MC1515A1 - Composes bicycliques - Google Patents

Description

La présente invention concerne des composés bicycliques, un procédé pour leur préparation, les médicaments qui contiennent lesdits composés et l'application desdits composés.

Plus particulièrement, l'invention concerne les composés bicycliques de formule générale où B représente un groupe méthylène (-CH--), ethylene

1

(-ch2-ch2-) ou vinylène (—CH=CH-), R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, aralcoyle, amino-alcoyle, mono-alcoylamino-alcoyle, dialcoylamino-alcoyle, acylamino-alcoyle, phtalimido-alcoyle, alcoxycarbonylamino-alcoyle, aryloxycarbo-nylamino-alcoyle, aralcoxycarbonylamino-alcoyle, alcoylamino-carbonylamino-alcoyle, arylaminocarbonylamino-alcoyle, aral-

coylaminocarbonylamino-alcoyle, alcoylsulfonylamino-alcoyle

2

ou arylsulfonylamino-alcoyle, R représente un groupe carboxyle, alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle ou un groupe de formule o oh sp

1/ — c xoh n-k i7

(i)

01

R représente un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle

4 5

ou aralcoxycarbonyle, R et R représentent chacun un atome

45

d'hydrogène ou R et R représentent ensemble un groupe oxo, 6 7

R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe

6 7

alcoyle ou aralcoyle ou R et R représentent ensemble avec l'atome d', azote auquel ils sont fixés un noyau hétéro-monocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir un autre d'atome d'azote ou un atome d'oxygène ou de soufre, et n vaut zéro, 1 ou 2,

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

On appréciera que les composés de formule I contiennent des atomes de carbone asymétriques et peuvent donc exister sous forme de diastéréoisomères optiquement purs, sous de forme de racémates diastéréoisomériques ou sous forme de mélanges de diastéréomères. L'invention vise à comprendre toutes ces formes. Dans les composés de l'invention la configuration à chaque atome de carbone asymétrique est de préférence ( S) .

Tel qu'il est utilisé dans la présente description, le terme "alcoyle", seul ou en combinaison, désigne un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 8, de préférence de 1 à 4, atomes de carbone (p. ex. méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, pentyle et hexyle). Le groupe aryle présent dans un groupe aralcoyle, aryloxycarbonylamino-alcoyle, aralcoxycarbonylamino-alcoyle, arylaminocarbonylamino-alcoyle, aralcoylaminocarbonylamino-alcoyle ou arylsulfonylamino-alcoyle est le groupe phényle ou un groupe phényle portant un ou plusieurs substituants choisi parmi les halogènes (c'est-à-dire les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode), et les groupes alcoyle,

alcoxy, trifluorométhyle, phényle, etc. Comme exemples de groupes aryle on peut citer le phényle, le 4-chlorophényle, le p-tolyle, le biphénylyle, .etc, et comme exemples de groupes aralcoyle on peut citer le benzyle, le 4-chlorobenzyle, le 2-phényléthyle, le 3-phénylpropyle, le 3-(4-chlorophényl)-propyl

le 3-(4-méthoxyphényl)propyle, le 4-phénylbutyle, etc. Le groupe amino-alcoyle peut être, par exemple,1aminométhyle, le 2-aminoéthyle, etc. Le méthylamino-méthyle, le 2-méthyl-amino-éthyle, le 2-éthylamino-éthyle, etc, peuvent être mentionnés comme exemples de groupes monoalcoylamino-alcoyle , et le 2-diméthylamino-éthyle, le 2-diéthylamino-éthyle, le 3-diméthylamino-propyle, etc, peuvent être mentionnés comme exemples de groupes dialcoylamino-alcoyle. La fraction acyle d'un groupe acylamino-alcoyle peut être dérivée d'un acide carboxylique aliphatique saturé ou insaturé, d'un acide carboxylique cycloaliphatique, d'un acide carboxylique aromatique, d'un acide carboxylique araliphatique ou d'un acide carboxylique hétérocyclique, et l'on peut citer comme exemple de tels acides l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide valérique, l'acide cyclopropane-carboxyli-que, l'acide cyclopentane-carboxylique, l'acide benzoïque, l'acide p-chlorobenzoi'que, l'acide phénylacétique, l'acide nicotinique, etc. Un groupe alcoxy et la fraction alcoxy d'un groupe alcoxycarbonyle peut être à chaîne droite ou ramifiée et contient de 1 à 8, de préférence de 1 à 4, atomes de carbone. Comme exemples spécifiques de groupes alcoxycarbonyle on peut citer le méthoxycarbonyle et 1'éthoxycarbonyle.

6 7

Le noyau hétéromonocyclique dénoté par R et R avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés peut être, par exemple, un pyrrolidino, un pipéridino, un morpholino, un thiamorpholino, etc.

Une sous-classe intéressante de composés de formule I comprend ceux où R"'' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, aralcoyle, amino-alcoyle, monoalcoylamino-alcoyle, dialcoylamino-alcoyle, acylamino-alcoyle, alcoxy-carbonylamino-alcoyle; aryloxycarbonylamino-alcoyle, aralcoxy carbonylamino-alcoyle, aieoylaminocarbonylamino-alcoyle, arylaminocarbonylamino-alcioyle , aralcoylaminocar bony lamino-alcoyle, alcoylsulfonylamino-alcoyle ou arylsulfonylamino-alcoyle, R représente un groupe carboxyle ou alcoxycarbonyle

4

' 3

ou un groupe de formule (i) ci-dessus et R représente un groupe carboxyle ou alcoxycarbonyle.

Une classe préférée de composés fouris par l'invention comprendceux où B représente un groupe méthylène ou éthylène, R représente de préférence un groupe alcoyle, aralcoyle, acylamino-alcoyle, phtalimido-alcoyle, aralcoxy-

carbonylamino-alcoyle ou aralcoylaminocarbonylamino-alcoyle.

2

R représente de préférence un groupe carboxyle, alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle ou un groupe de formule (ii) ci-dessus. De préférence, R^ représente un groupe carboxyle. On préfère également les composés de formule I où n vaut 2.

D'après ce qui précède il est évident que les composés de formule I ci-dessus particulièrement appréciés sont ceux où B représente un groupe méthylène ou éthylène, R"*" représente un groupe alcoyle, aralcoyle, acylamino-alcoyle, phtalimido-alcoyle, aralcoxycarbonylamino-alcoyle ou aralcoylamino-

2

carbonylamino-alcoyle, R représente un groupe carboxyle,

alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonylamino ou un groupe de

3

formule (ii) ci-dessus, R représente un groupe carboxyle et n vaut 2.

Les composés de formule I particulièrement appréciés sont:

L' acide 9- ( 1-carboxy- 3-phénylpropylarnino ) -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-aj[l,2]diazépine-1-carboxylique, 1'acide 9-(l-éthoxycaroonyl-3-phénylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazoLl,2-a][l,2]diazépine-1-5 carboxylique,

1'acide 8-(1-carboxy-3-phénylpropylamino)-2,3,6,7, 8 , 9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2Jdiazépine-1-carboxylique,

L ' acide 9-(1-benzyloxycarbony1-3-phénylpropylamino)-10 octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazépine-l-

carboxylique,

l'acide 9-(l-carbamoyl-3-pnénylpropylamino)-octahydro-6 ,10-dioxo-6H-pyridazoLl,2-a][l,2 Jdiazépine-1-carboxylique ,

15 l'acide 9-(l-éthylcarbamoyl-3-phénylpropylamino)-

octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazépine-l-carboxylique,

1'acide 9-(1-carboxy-4-phénylbutylamino)-octahydro-6 ,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazépine-1-20 carboxylique,

l'acide 9-(l-carboxy-2-phényléthylamino)-octahydro-6 ,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazépine-l-carboxylique,

l'acide 9-(l-carboxy-4-méthylpentylamino)-octahydro-6 ,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-l-25 carboxylique,

1'acide 9-(1-éthoxycarbony1-4-méthylpentylamino ) -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazépine-l-carboxylique,

1'acide 9-[3-(4-chlorophényl)-l-éthoxycarbonyl-30 propylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]-

diazépine-l-carboxylique,

1'acide 9-[1-éthoxycarcony1-3-(4-méthoxyphényl)-propylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]-• diazépine-l-carboxylique,

•4

1•acide 9-[3-(4-biphénylyl)-1-éthoxycarbonylpropyl-amino ]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pvridazo[l,2-a][l,2]diazépine-1-carboxylique,

11 acide 9-(l-éthoxycarbonyl-5-phtalimidopentylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazépine-l-carboxylique,

1'acide 8-(1-éthoxycarbony1-3-phénylpropylamino)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][l,2]-diazépine-l-carboxylique,

1'acide 9-(1-éthoxycarbony1-3-phénylpropylamino)-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazépine-l-carboxy-lique, et

1'acide 9-(5-benzyloxyformamido-l-éthoxycarbonyl-pentylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]-diazépine-l-carboxylique.

On trouvera ci-dessous d'autres exemples de composés de formule I ci-dessus intéressants:

L1 acide 8-(1-éthoxycarbony1-3-phénylpropylamino)-octahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylique , le tert-butyl-8-(l-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl-amino)-octahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylate,

le méthyl-octahydro-8-(l-méthoxycarbonyl-3-phényl-propylamino)-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylate, 1'acide octahydro-8-(3-phényl-l-phosphonopropyl-amino >-6,9-dioxopyridazoC1,2-a]pyridazine-1-carboxylique,

r* acide 8-(1-carboxy-3-phénylpropylamino)-1,4,6,7, 8 , 9-hexahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylique,

11 acide 2-(l-carboxy-3-phénylpropylamino)hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylique,

le méthyl-8-(5-benzyloxyformamido-l-éthoxycarbonyl-pentylamino)-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylate, 5 l'acide 8-(5-benzyloxyformamido-l-carboxypentyl-

amino)octahydro-9-oxopyridazo[1,2-aJpyridazine-1-carboxylique,

11 acide 8-(5-amino-l-carboxypentylamino)-octahydro-9-oxo-pyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylique,

le méthyl-8-(1-méthoxycarbony1-4-phénylbutyl-10 amino)-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-aJpyridazine-1-

carboxylate,

1'acide 8-(l-carboxy-4-phénylbutylamino)-octahydro-9-oxo-pyridazoC1,2-a Jpyridazine-1-carboxylique,

le méthyl-8-(l-méthoxycarbonyl-4-méthylpentylamino )-15 octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylate,

1'acide 8-(l-carboxy-4-méthylpentylamino)-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylique,

le méthyl-octahydro-8-[l-méthoxycarbonyl-5-(3-phénylpropionamido)pentylamino]-9-oxopyridazo[1,2-a J-20 pyridazine-l-carboxylate,

1'acide 8-[l-carboxy-5-(3-phénylpropionamido)-pentylamino]-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]-pyridazine-l-carboxylique,

le méthyl-8-[5-(3-benzyluréido-1-éthoxycarbony1)-25 pentylamino]-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-aJpyridazine-1-

carboxylate,

4

I

11 acide 8— C 5—(3-benzyluréido-l-carooxy)pentylamino octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylique, le méthyl-octahydro-8-[l-méthoxycarbonyl-5-(p-toluènesulfonamido)pentylamino]-9-oxopyridazo[l,2-aj-pyridazine-l-carboxylate,

11 acide 8-C1-carboxy-5-(p-toluènesulfonamido)-pentylamino]-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylique,

le méthyl-8-[[5-(6-benzylformamidohexanamido)-1-éthoxycarbonyl]pentylamino]-octahydro-9-oxopyridazo-[1,2-a]-pyridazine-1-carboxylate,

1'acide 8-[[5-(6-benzyloxyformamidohexanamido)-1-carboxy]-pentylamino]-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a ]-pyridazine-l-carboxylique, et

1'acide 8-(1-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylique.

Autres exemples de composés de formule I intéressants :

tert-butyl-9-(1-éthoxycarbony1-3-phénylpropyl-amino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2 ]-diazépine 1-carboxylate,

tert-butyl-9-(1-benzyloxycarbonyl-3-phénylpropyl-amino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2 jdiazépine-1-carboxylate,

méthyl-9-(1-benzyloxycarbonyl-3-phénylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazépine-l-carboxylate,

méthyl-9-(1-carboxy-3-phénylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1-carboxylate, méthyl-9-(1-éthoxycarbony1-3-phénylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-aJ[1,2]diazépine-1-carboxylate,

éthyl-9-(1—éthoxycarbony1-3-phénylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2 jdiazépine-1-carboxylate,

tert-butyl-9-(l-carbamoyl-3-phénylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-l-carboxylate,

• tert-butyl-9-(1-éthylearbamoy1-3-phénylpropylamino) octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-l-carboxylate,

tert-butyl-9-(l-éthoxycarbonyl-4-méthylpentylamino) octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazépine-l-carboxylate,

tert-butyl-9-[3-(4-chlorophényl)-l-éthoxy-carbonylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]-[1,2]-diazépine-l-carboxylate,

10

I

tert-butyl-9-[1-éthoxycarbony1-3 -(4-méthoxyphényl)-propylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]~ diazépine-l-carboxylate,

tert-butyl-9-[3-(4-biphénylyl)-1-éthoxycarbonyl-propylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]-diazépine-l-carboxylate,

tert-butyl-9-(l-éthoxycarbonyl-5-phtalimidopenty1-amino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]~ diazépine-1-carboxylate,

tert-butyl-8-(1-éthoxycarbony1-3-phénylpropylamino) 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-1H,5H-pyrazolo[l,2-a][l,2]-diazépine-1-carboxylate,

benzyl-9-(1-éthoxycarbony1-3-phénylpropylamino)-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazépine-l-carboxylate, et tert-butyl-9-(5-benzyloxyformamido-1-éthoxycarbony1 pentylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]-diazépine-l-carboxylate.

. 11

Selon le procédé fourni par l'invention, on prépare les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables

(a) en faisant réagir un composé de formule générale r4. r5

(cri?) 1 >s i2 n i b ii ha^c^

ê r"

3 4 5

où B, R , R , R et n ont la signification donnée ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène,

avec un composé de formule générale

R1—CH—NH-, III

l2

R

1 2

où R et R ont la signification donnée ci-dessus, ou

(b) en alcoylant de façon réducttice un composé de formule générale r4 r5

(olj^V

11 IV

ch

H_N^ ^C

2 11 13

O R

3 4 5

où B, R , R , R et n ont la signification donnée ci-dessus,

avec un composé de formule générale

12

I

r1—c=0 v i2

1 2

où R et R ont la signification donnée plus haut, ou

2

(c) pour préparer un composé de formule I où R représente un groupe alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle ou un groupe

3

de formule (ii) et R represente un groupe alcoxycarbonyle

5 ou aralcoxycarbonyle, en faisant réagir un composé de

3

formule IV ci-dessus où R représente un groupe alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle avec un composé de formule générale r1—ch—q vi i20

1 - 20

où R a la signification donnée ci-dessus, R représente un

10 groupe alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle ou un groupe de formule (ii) et Q représente un atome ou groupe sortant, ou

2

(d) pour préparer un composé de formule I où R représente un groupe de formule (ii) et R3 représente un groupe carboxyle ou le groupe tert.butoxycarbonyle, en faisant

15 réagir un composé de formule I où R représente un groupe alcoxycarbonyle et R^ représente un groupe carboxyle ou le groupe tert.butoxycarbonyle avec un composé de formule générale hn

-r6 vii

•r7

où R et R ont la signification donnée ci-dessus, 20 (e) pour préparer un composé de formule I où B représente un groupe éthylène, en hydrogénant de façon catalytique un

13

I

composé de formule I où B représente un groupe vinylène,

ou

2 3

(f) pour préparer un composé de formule I où R et/ou R

représente un groupe alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle,

en estérifiant de façon appropriée un composé de formule I 2 3

où R et/ou R représente un groupe carboxyle, ou

2 3

(g) pour préparer un composé de formule I où R et/ou R

représente un groupe carboxyle, en traitant un composé de 2 3

formule I où R et/ou R représente un groupe alcoxycarbonyle avec un acide ou une base,

ou

(h) pour préparer un composé de formule I où B représente un

2 3

groupe méthylène ou éthylène et R et/ou R représente un groupe carboxyle, en soumettant un composé de formule I où 2 3

R et/ou R représente un groupe aralcoxycarbonyle à une hydrogénolyse, ou

(i) pour préparer un composé de formule I où R"*" représente un groupe amino-alcoyle, en séparant le groupe alcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle d'un composé de formule I correspondant où R"*" représente un groupe alcoxycarbonyl-aminoalcoyle, aryloxycarbonylamino-alcoyle ou aralcoxycarbonyl-amino-alcoyle, et

(j) si on le désire, en séparant un mélange de diastéréoiso-mères obtenu en les racémates diastéréoisomériques ou les diastéréoisomères optiquement purs,

et/ou

(k) si on le désire, en dédoublant un racémate obtenu en les deux antipodes, et

(1) si on le désire, en transformant un composé de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable.

La réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule III selon le mode de réalisa on (a) du procédé peut être conduite de façon classique. Il est commode de conduire la réaction dans un solvant organique inerte et

en présence d'un agent liant acide. Les solvants organiques inertes appropriés comprennent les hydrocarbures aromatiques (p. ex. le benzène, le toluène, e te), le diméthy lf ormarnide, etc. L'agent liant acide utilisé est de préférence une base organique et en particulier une base organique tertiaire comme la triéthylamine, etc. Cependant, on peut utiliser un excès de composé de formule III et ainsi s'en servir comme agent liant acide. La réaction est commodément conduite à une température élevée (p. ex. à une température allant d'environ 60°C à la température de reflux du mélange réac-tionnel).

L'alcoylation réductrice d'un composé de formule IV avec un composé de formule V selon le mode de réalisation (b) du procédé peut être conduite de façon classique. Dans un procédé, on peut conduire la réaction en présence de cyano-

o borohydrure de sodium dans un solvant approprié comme l'eau, un mélange d'eau et d'un alcanol (p. ex. l'éthanol aqueux), etc. Il est commode de conduire cette réaction dans des conditions neutres et aux environs de la température ambiante. Dans un autre procédé, on fait réagir un composé de formule IV avec un composé de formule V et on hydrogène catalytique-ment in situ la base de Schiff formée. Dans cette hydrogénation catalytique, on réduit de façon concomitante un groupe vinylène B en un groupe éthylène. L'hydrogénation catalytique est conduite dans les conditions habituelles; par exemple en utilisant un catalyseur -en métal noble (p. ex. le palladium sur charbon) ou le nickel de Raney dans un solvant organique inerte (p. ex. un alcool comme l'éthanol) à la température ambiante et à une pression de 1-10 atmosphères.

Il est commode de conduire la réaction d'un composé 3

de formule IV où R représente un groupe alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle avec un composé de formule VI selon le mode de réalisation (c) du présent procédé en présence d'un solvant organique inerte (p. ex. le diméthylformarnide, le

15

1

diméthylsulfoxyde, 1'acétonitrile, etc) à une température allant d'environ 0°C à 100°C et en présence d'un agent liant acide comme un carbonate de métal alcalin (p. ex. le carbonate de sodium), une base organique tertiaire (p. ex. la triéthylamine) ou une résine échangeuse d'ions basique. Le groupe sortant ou groupe dénoté par Q dans un composé de formule VI peut être, par exemple, un atome d'halogène comme un atome de brome ou un groupe sulfonate de formule -O-SC^Y où Y représente un groupe méthyle, trifluorométhyle, p-tolyle, etc.

2

La réaction d'un composé de formule I où R repré-

3

sente un groupe alcoxycarbonyle et R représente un groupe carboxyle ou le groupe tert.butoxycarbonyle avec un composé de formule VII selon le mode de réalisation (d) du présent procédé peut être conduite selon des procédés classiques; par exemple, dans l'eau ou dans un milieu alcoolique à basse température (p. ex. à environ 0°C) ou dans un tube scellé à une température élevée.

•L'hydrogénation catalytique d'un composé de formule I où B représente un groupe vinylène selon le mode de réalisation (e) du présent procédé peut être conduite de manière généralement connue. Les catalyseurs appropriés que l'on peut utiliser sont des catalyseurs en métal noble (p. ex. le palladium, le platine, le ruthénium ou le rhodium)

et le nickel de Raney. Le catalyseur en métal noble peut être porté sur un support approprié (p. ex. le palladium sur charbon, le rhodium sur alumine, etc). L'hydrogénation catalytique peut être conduite dans un solvant organique inerte classique comme, par exemple, un hydrocarbure aromatique (p. ex. le benzène, le toluène, le xylène, etc), un alcanol (p. ex. le méthanol, l'éthanol, etc) ou un éther (p. ex. le dioxanne, etc). Il est intéressant de conduire l'hydrogénation catalytique à la température ambiante et à la pression atmosphérique, bien qu'on puisse la conduire à une température et/ou à une

16

pression élevées. '

2

L'estérification d'un composé de formule I où R

3

et/ou R représente un groupe carboxyle selon le mode de réalisation (f) du présent procédé peut être conduite selon des procédés classiques. Par exemple, on peut faire

2 3

réagir un composé de formule I où R et/ou R représente un groupe carboxyle avec un alcanol approprié (p. ex. le méthanol, l'éthanol, etc) en présence d'un acide (p. ex. d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, etc) ou avec un diazoalcane approprié (p. ex. le diazométhane ou le phényl-

diazométhane). On peut également transformer un composé de 2 3

formule I où R et/ou R représente un groupe carboxyle de façon classique (p. ex. par traitement avec du chlorure de thionyle, du trichlorure de phosphore ou du pentachlorure .

de phosphore) en un chlorure d'acide correspondant que l'on fait alors réagir, également de façon classique, avec un alcanol approprié. On peut faire réagir un composé de formule 2 3

I où R et/ou R représente un groupe carboxyle avec de 1'isobutène en présence d'acide sulfurique pour donner un composé

2 3

de formule I correspondant où R et/ou R représente un groupe tert-butoxycarbonyle.

2 3

On transforme un composé de formule I où R et/ou R

représente un groupe alcoxycarbonyle en un composé de formule

2 3

I correspondant où R et/ou R représente un' groupe carboxyle selon le mode de réalisation (g) du présent procédé par traitement avec un acide ou une base. Ce mode de réalisation du procédé est conduit de façon classique par exemple par traitement avec un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, commodément à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange ou, lorsque le groupe alcoxycarbonyle est le groupe tert-butoxycarbonyle, par traitement avec de l'acide anhydre.

2

L'hydrogénolyse d'un composé de formule I où R

et/ou R représente un groupe aralcoxycarbonyle pour donner

%

un composé de formule I ou B represente un groupe methylene

2 3

ou éthylène et R et/ou R représente un groupe carboxyle selon le mode de réalisation (h) du présent procédé peut être conduite de façon classique. Dans cette hydrogénolyse on réduit de façon concomittente un groupe vinylène B en un groupe éthylène.

Le clivage selon le mode de réalisation (i) du procédé peut être conduit de façon classique, le procédé particulier de clivage choisi dépendant de la nature du groupe à séparer. Ainsi, on peut séparer un groupe aralcoxycarbonyle (p. ex. benzyloxycarbonyle) par hydrogénolyse ou hydrolyse.

La séparation des mélanges diastéréoîs omériques pour donner les racémates diastéréoisomériques ou les dia-stéréoisomères optiquement purs selon le mode de réalisation (j) de l'invention et le dédoublement des racémates pour donner les deux antipodes selon le mode de réalisation (k) du présent procédé peuvent être conduites selon des procédés classiques.

Selon le mode de réalisation (1) du présent procédé on peut transformer les composés de formule I en sels pharmaceutiquement acceptables par traitement avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. Comme exemples d'acides pharmaceutiquement acceptables on peut citer des acides inorganiques comme des acides halohydriques (p. ex. l'acide bromhydrique ou l'acide chlorhydrique), l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et ,l'acide nitrique, et des acides organiques comme l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide méthanesulfonique et l'acide paratoluènesulfonique. Comme exemples de bases pharmaceutiquement acceptables on peut cite les hydroxydes de métaux alcalins (p. ex. l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium), les hydroxydes de métaux alcalino-terreux (p. ex. l'hydroxyde de calcium ou 1'hydroxyd de magnésium), l'hydroxyde d'ammonium et les bases organiques (p. ex. la dicyclohexylamine).

18

Les produits de départ de formule II utilisés dans le mode de réalisation (a) du présent procédé où B représente

3

un groupe éthylène ou vinylène, R represente un groupe

4 5

carboxyle ou alcoxycarbonyle, R et R représentent ensemble un groupe oxo et n vaut 1 sont des composés généralement connus. On peut préparer des représentants spécifiques qui n'ont pas été décrits jusqu'à présent comme il est dit dans les exemples suivants ou par analogie avec eux.

Les autres produits de départ de formule II sont nouveaux et font également l'objet de l'invention. On peut les préparer , par exemple, en cyclisant un composé de formule générale où R4 , R^ , n, B et Hal ont la signification donnée ci-dessus, X représente un atome d'halogène et R^ représente un groupe alcoxycarbonyle,

et, si nécessaire, en transformant le groupe alcoxycarbonyle 30

R dans le produit en un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle différent ou un groupe aralcoxycarbonyle.

La cyclisation d'un composé de formule VIII peut être conduite de façon classique; par exemple en présence d'un solvant organique inerte approprié (p. ex. le diméthyl-formarnide ou le tétrahydrofuranne) et le cas échéant en présence d'une-base comme un carbonate de métal alcalin {p. ex. le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc) ou d'une base organique tertiaire (p. ex. la triéthylamine, la N-méthylmorpholine, etc) à une température appropriée

19

I

comprise entre 0 et 80°C. La cyclisation s'effectue commodément in situ, autrement dit sans isoler le composé de formule VIII du milieu où on le prépare.

30

La transformation du groupe alcoxycarbonyle R

dans le produit, c'est-à-dire un composé de formule II où

3

R représente un groupe alcoxycarbonyle, en un groupe carboxyle, peut s'effectuer de manière analogue à ce qui est décrit plus haut en liaison avec le mode de réalisation (g) du procédé de l'invention. Le composé de formule II ainsi obtenu où R représente un groupe carboxyle peut alors, si on le désire, être estérifié et de manière analogue à ce qui est décrit dans le mode de réalisation (f) du présent procédé.

On peut également transestérifier un composé de formule II 3

où R représente un groupe alcoxycarbonyle selon des procédés

3

connus pour donner un composé de formule II où R représente un groupe alcoxycarbonyle différent ou un groupe aralcoxycarbonyle.

On peut préparer les composés de formule VIII où

4 5,

R et R représentent chacun un atome d'hydrogène par exemple en faisant réagir un composé de formule générale avec un composé de formule générale

X-CH2—(CH2)n—CH-COCl X

Hal et en enlevant- le groupe benzyloxycarbonyle du composé obtenu de formule générale

20

I

CH_-X

i 2

(CH-) ZN , 2 n i

/ ^ / xi

Hal C

II O

30

formules dans lesquelles B, R , n, X et Hal ont la signification donnée ci-dessus, et Z représente un groupe benzyloxycarbonyle.

La réaction d'un composé de formule IX, qui est un composé connu ou un analogue d'un composé connu, avec un composé de formule X, qui est de même un composé connu ou un analogue d'un composé connu, peut être conduite de façon généralement connue; par exemple, en présence d'un solvant organique inerte (p. ex. un hydrocarbure halogéné comme le dichloionéthane ) et en présence d'un agent liant acide comme un carbonate de métal alcalin (p. ex. le carbonate de sodium) ou un bicarbonate de métal alcalin (p. ex. le bicarbonate de sodium) aux environs de la température ambiante.

La séparation du groupe benzyloxycarbonyle d'un composé de formule XI peut être conduite, par exemple, par traitement avec de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial aux environs de la température ambiante ou en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur selon des techniques connues.

On peut préparer les composés de formule VIII où 4 5 , ■

R et R représentent ensemble un groupe oxo, par exemple en faisant réagir un composé de formule IX ci-dessus avec un composé de formule générale

BzO^

.C —(CH„) —CH —COCl XII

c/ 2 M

U Hal

H

21

I

où n et Hal ont la signification donnée ci-dessus et Bz représente un groupe benzyle,

en enlevant les groupes benzyle et benzyloxycarbonyle du composé obtenu de formule générale

O /OBz

«k'n Z1 \

Ha » Tbo o R

30

où B, R , n, Hal, Bz et Z ont la signification donnee ci-dessus,

et en transformant l'acide obtenu de formule générale

O. ^OH

i

(CH_) HN £ n

B XIV

'è

où B, R^ , n et Hal ont la signification donnée ci-dessus, en un halogénure d'acide correspondant. 10 La réaction d'un composé de formule IX avec un composé de formule XII, qui est un composé connu ou un analogue d'un composé connu, peut être conduite de manière analogue à ce qui est décrit plus haut en liaison avec la réaction d'un composé de formule IX avec un composé de 15 formule X.

L'enlèvement des groupes benzyle et benzyloxycarbonyle d'un composé de formule XIII peut s'effectuer selon

22

I

des procédés généralement connus; par exemple, en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme un catalyseur en métal noble (p. ex. le palladium sur charbon) ou, lorsque 30

R est différent d'un groupe tert-butoxycarbonyle, en utilisant de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial.

On peut de même conduire la transformation d'un acide de formule XIV en un halogénure d'acide correspondant de formule VIII selon des procédés classiques; par exemple, en utilisant un agent halogénant approprié comme le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore, etc.

Les produits de départ de formule III utilisés dans le mode de réalisation (a) du procédé sont des composés connus ou des analogues de composés connus que l'on peut préparer de manière analogue aux composés connus.

Les composés de formule IV utilisés comme produits de départ dans le mode de réalisation (b) du présent procédé sont nouveaux et font également l'objet de l'invention.

On peut préparer les composés de formule IV par ejenple en faisant réagir un composé de formule II avec un azide de métal alcalin et en réduisant l'azide obtenu de formule générale

3 4 5

où B, R , R , R et n ont la signification donnée ci-dessus.

La réaction d'un composé de formule II avec un azide de métal alcalin, de préférence l'azide de sodium, peut être conduite de façon connue; par exemple, en présence d'un solvant organique inerte (p. ex. une cétone comme

%

23

I

l'acétone) à une température élevée (p. ex. la température de reflux du mélange réactionnel).

On peut utiliser un procédé classique pour la réduction d'un azide de formwC.e XV pour donner un composé de 5 formule ,ÏV. Un procédé préféré implique de traiter un azide de formule XV avec de la triphénylphosphine dans un solvant organique inerte approprié comme le dioxanne aux environs de la température ambiante puis d'effectuer une hydrolyse a-cide (p. ex. en utilisant de l'acide chlorhydrique) .

10 On peut également préparer les composés de formule

IV par exemple en cyclisant un composé de formule générale r"

R

I

<ÇH2>nHj'

B

XVI

R

30

15

30 4 5

où B, R , R , R , n et X ont la signification donnée

8

ci-dessus et R représente un groupe phtaloylamino,

et en enlevant le groupe phtaloyle du composé obtenu de formule générale ch n d8/ \ /

r c

XVII

. _ 30 n4 . 5 n8 ^ .

ou B, R , R , R , R et n ont la signification donnee ci-dessus ;

24

le groupe alcoxycarbonyle R"^ étant éventuellement transformé en un groupe carboxyle, en un groupe alcoxycarbonyle différent ou en un groupe aralcoxycarbonyle avant ou après l'enlèvement du groupe phtaloyle selon les besoins.

La cyclisation d'un composé de formule XVI peut s'effectuer de façon généralement connue; par exemple, pratiquement de la même manière que ce qui est décrit ci-dessus en liaison avec la cyclisation d'un procédé de formule VIII. Les composés de formule XVI sont de préférence cyclisés in situ.

L'enlèvement du groupe phtaloyle d'un composé de formule XVII peut s'effectuer de façon classique en utilisant de l'hydrazine, ce qui s'effectue commodément dans un solvant organique inerte comme un alcanol (p. ex. l'éthanol) à la température ambiante ou à une température élevée (p. ex. à la température de reflux du mélange).

La transformation éventuelle d'un groupe alcoxy-30

carbonyle R en un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle différent ou un groupe aralcoxycarbonyle peut s'effectuer de manière analogue à ce qui est décrit ci-dessus en liaison avec la préparation des produits de départ de formule II.

On peut préparer les composés de formule XVI où 45,

R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, par exemple en faisant réagir un composé de formule IX ci-dessus avec un composé de formule générale x— CH0 — (CH0) — CH —COCl XVIII

2. /ni r8

8

Où R , n et X ont la signification donnée ci-dessus,

et en enlevant le groupe benzyloxycarbonyle du composé obtenu de formule générale

25

I

ru -y

30 8

où B, R , R , n, X et Z ont la signification donnée ci-dessus .

La réaction d'un composé de formule IX avec un composé de formule XVIII, qui est un composé connu ou un analogue d'un composé connu, peut être conduite de la même manière que ce qui est dit ci-dessus en liaison avec la réaction d'un composé de formule IX avec un composé de formule X.

L'enlèvement du groupe benzyloxycarbonyle d'un composé de formule XIX peut s'effectuer de la même manière que ce qui est dit ci-dessus en liaison avec l'enlèvement du groupe benzyloxycarbonyle d'un composé de formule XI.

On peut préparer les composés de formule XVI où 4 5,

R et R représentent ensemble un groupe oxo, par exemple en faisant réagir un composé de formule IX ci-dessus avec un composé de formule générale

BzO •

.C—(CH0) —CH—COCl XX

S 2 n l

0x R8

8

où R , n et Bz ont la signification donnée ci-dessus, en enlevant les groupes benzyle et benzyloxycarbonyle du composé obtenu de formule générale

26

I

10

O. OBz i

(CH_) ZN

I 2 11 I B XXI

CH

8^ ^ /

R C

II

O

8 30

où B, R , R , n, Z et Bz ont la signification donnée ci-dessus ,

et en transformant l'acide obtenu de formule générale

XXII

8 30

où B, R , R et n ont la signification donnée ci-dessus, en un halogénure d'acide correspondant.

La réaction d'un composé de formule' IX avec un composé de formule XX, qui est un composé connu ou un analogue d'un composé connu, peut être conduite de la même manière que ce qui est décrit ci-dessus en liaison avec la réaction d'un composé de formule IX avec un composé de formule X.

L'enlèvement des groupes benzyle et benzyloxycarbonyle d'un composé de formule XXI peut s'effectuer de la même manière que ce qui est dit ci-dessus en liaison avec l'enlèvement de ces groupes d'un composé de formule XIII.

La transformation d'un acide de formule XXII en un halogénure d'acide correspondant de formule XVI peut s'effectuer de manière analogue à celle décrite ci-dessus en

°k

27

I

liaison avec la transformation d'un acide de formule XIV en un halogénure d'acide correspondant.

Les produits de départ de formules V et, VI utilisés dans les modes de réalisation (b) et (c) du procédé sont des composés connus bu des analogues de composés connus qui peuvent être préparés de manière semblable aux procédés connus.

Les produits de départ de formule VII utilisés dans le mode de réalisation (d) du procédé sont des composés connus.

Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme agents antihyperten-seurs. Ils inhibent l'enzyme de conversion d'angiotensine (ACE) qui provoque la transformation de 1'angiotensine I en angiotensine II et sont donc utiles pour réduire ou soulager l'hypertension liée à 1'angiotensine.

L'activité des présents composés pour inhiber l'enzyme de conversion d1angiotensine in vitro peut être déterminée par le test suivant.

Le procédé utilisé se fonde sur le procédé de Cushmàn et Cheung (Biochem. Pharmacol. _20, 1637-1648) incorporant les modifications introduites par Hayakari et coll. (Anal. Biochem, 84, 361-369). On fait incuber le substrat (hippuryl-histidyl-leucine, 2 mM) avec de l'enzyme de conversion d1angiotensine en présence ou en 1'absente de diverses concentrations de substance expérimentale dans un tampon au phosphate de potassium (pH 8,3; 100 mM) contenant du chlorure de sodium (300 mM) pendant 24 minutes à 37°C (valeur totale 500 y.1 ) . (Si la substance expérimentale est un ester, il est convenable de le séparer au moyen d'estérase de foie de porc avant de conduire l'expérience). La réaction est terminée par addition de 3 ml de tampon au phosphate de potassium (pH 8,3; 200 mM) à 0°C. On ajoute de la 2,4,6-trichloro-s-triazine (3%) dans 1,5 ml de dioxanne et on agite le mélange jusqu'à ce que le chromophore jaune se soit pleinement développé. On centrifuge alors les échantillons pour enlever tout précipité éventuellement formé. On mesure le chromophore jaune formé

28

par la réaction de la 2,4,6-trichloro-s-triazine avec l'acide hippurique libre par spectrophotométrie à 382 nrn. Les valeurs de CIj-q sont définies comme la concentration de substance expérimentale qui réduit de 50% le clivage de l'hippuryl-5 histidyl-leucine par l'enzyme de conversion d'anqiotensine dans les conditions mentionnées ci-dessus.

Les résultats obtenus dans le test précédent en utilisant des composés représentatifs de formule I comme substance expérimentale sont rassemblés au tableau suivant. 10 Composé A: acide 9(S)-(1-carboxy-3-phénylpropylamino)-octa hydro-6 , 10-dioxo-6H-pyridazo-[1, 2-a][1,2 jdiazépine-1(S)-carboxylique; isomère A (voir exemple 1).

Composé B: acide 8(S)—(1-carboxy-3-phénylpropylamino)-

octahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]-pyridazine-1-15 carboxylique; isomère 2 (voir exemple 4).

Composé C: acide 8-(l-carboxy-3-phénylpropylamino)-

octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]-pyridazine-1-carboxylique; racémate B (voir exemple 9).

Composé D: acide 9(S)-[1(R et S)-carboxy-4-phény1-butylamino]-20 octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]-

diazépine-l(S)-carboxylique; (voir exemple 48).

Composé E: acide 9(S)-[1(R et S)-carboxy-2-phenyl-éthylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][l,2J-diazépine-l(S)-carboxylique; (voir exemple 49).

25 Composé F: acide 9(S)-[1(R et S)-carboxy-4-méthylpentylaminoJ-

octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-[l,2-a][l,2]-diazépine-l(S)-carboxylique (voir exemple 50).

q.

29

I

Tableau

Composé

o

H Ul O

A

4,2

x

10"9

M

B

2,2

X

10" 8

M

C

5,5

X

10"8

M

D

1,1

X

H O

1

00

M

E

2,6

X

10"8

M

F

1.2

X

10"8

M

Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés comme médicaments sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent en association avec un support pharmaceutique compatible. Ce support peut être un support organique ou inorganique qui convient à l'administration entérale (p. ex. orale) ou paren-térale, les exemples de tels supports étant l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylène-glycols, la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent être constituées sous forme solide (p. ex. sous forme de comprimés, de dragées, de suppositoires ou des capsules) ou sous forme liquide (p. ex. sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions). Les préparations pharmaceutiques peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques classiques comme une stérilisation et/ou peuvent contenir des adjuvants comme des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou des agents émulsifiants ,

91

30

des sels pour faire varier la pression osmotique ou des tampons. Les préparations pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances thérapeutiquement intéressantes.

Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés aux adultes selon une dose quotidienne allant d'environ 0,1 mg à 100 mg, de préférence d'environ 1 à 50 mg par kg de poids corporel. La dose quotidienne peut être administrée sous la forme d'une dose unique ou en doses fractionnées.

On appréciera que l'intervalle posologique mentionné ci-dessus est donné à titre d'exemple seulement et qu'on peut le faire varier en plus ou en moins en fonction de facteurs tels que le composé ou sel particulier administré, le mode d'administration, la gravité de l'indication traitée et l'état du malade tel que déterminé par le médecin traitant.

Les exemples suivants précisent l'invention.

a

Exemple 1

On dissout 1,25 g d'acide 9(S )-amino-octahydro-6 ,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazépine-l(S)-carboxylique monohydraté et 1,8 g d'acide 2-oxo-4-pnénylbutyrique dans 6 ml de solution 2 N d'hydroxyde de sodium à la température ambiante. On ajoute 0,3 g de cyanoborohydrure de sodium et on agite le mélange pendant 50 minutes. On ajoute encore 0,3 g de cyanoborohydrure de sodium puis, après encore 85 minutes, on ajoute encore 0,3 g de cyanoborohydrure de sodium et 0,9 g d'acide 2-oxo-4-phénylbutyrique. On ajuste le pH à 7,5-8 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium et on laisse reposer le mélange pendant 3 jours. On ajoute 100 ml de diéthyléther, 20 ml d'eau et 30 g de résine échangeuse d'ions Duolite C225 (forme H+) et on agite bien le mélange pendant 100 minutes. On enlève le phase éthérée et on versa la phase aqueuse contenant la résine dans une colonne remplie de 10 g supplémentaires de la résine mentionnée ci-dessus. On lave la colonne avec 80 ml d'eau puis on l'élue avec 200 ml d'eau contenant 2% de pyridine. On fait évaporer l'éluat et il donne 1,1 g d'acide 9(S)-[1(R et S)-carboxy-3-phénylpropy1-amino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazépine-1(S)-carboxylique brut.

On sépare le mélange d'isomères sur-des colonnes de résine polystyrène Amberlite XAD-2 en utilisant de l'ammoniaque 0,1 M contenant du méthanol à 5% pour l'élution. On élue le produit diastéréomère A avant le produit diastéréomère B; le diastéréomère A a également le Rf le plus élevé sur des plaques de chromatographie en couche mince de silice éluées avec du butan-l-ol/eau/acide acétique (4:1:1). On obtient 0,32 g de diastéréomère A et 0,35 g de diastéréomère B sous forme de sels d'ammonium, à partir de quoi on recueille de l'ammoniac au moyen d'une résine Duolite C225 en utilisant de l'eau contenant 2% de pyridine pour l'élution.

L'acide 9( S )-am'ino-octahydro-6 ,10-dioxo-6H-pyridiazo [1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylique monohydraté utilisé comme produit de départ est préparé comme suit.

(A) On agite 16 g de ^-benzylester de l'acide L-glutamique et 11 g d'anhydride phtalique, tous deux en poudre fine, dans 20 ml de toluène à la température de reflux pendant 2 h.

On ajoute 50 ml de toluène et on fait évaporer le mélange. On ajoute alors encore 80 ml de toluène et on laisse le mélange se cristalliser. La recristallisation à partir du toluène donne 15 g d'acide S ) - ( 2-benzy loxycarbonyléthyl )-1, 3-dihydro 1, 3-dioxo-2-isoindoleacétique de P,. 96-98°C;

[©l]D = -50,4° (c = 1 dans le méthanol).

(B) On agite 56 g d'acide c<(S)-(2-benzyloxycarbonyléthyl)-1,3-dihydro-l,3-dioxo-2-isoindoleacétique dans 500 ml de diéthyléther sec avec 40 g de pentachlorure de phosphore à la température ambiante pendant 2 h. On ajoute encore 2 g de pentachlorure de phosphore, on agite le mélange pendant

30 minutes, on sépare par filtration le solide non dissous et on fait évaporer le filtrat. On fait évaporer deux fois le résidu avec du toluène, puis on dissout dans 262 ml de dichlo-rométhane et on refroidit dans un mélange d'eau et de glace. On agite le mélange tout en ajoutant 262 ml de dichloromé-thane contenant 44 g de tert-butyl-l-(benzyloxycarbonyl)-hexahydro-3-pyridazine-carboxylate, suivis immédiatement par 420 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé. On agite le mélange pendant la nuit à la température ambiante, puis on dilue avec de l'acétate d'éthyle et on fait partiellement évaporer jusqu'à ce que l'émulsion se sépare. On lave la phase organique avec du phosphate diacide de sodium aqueux, du carbonate de sodium aqueux et du chlorure de sodium en solution, on sèche et on fait évaporer. On dissout le résidu dans 1040 ml de méthanol et on hydrogène à la pression atmosphérique sur 7,4 g de palladium à 10% sur charbon de bois jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On retire

33

I

le catalyseur et on fait évaporer le filtrat pour donner 61 g d1 acide gamma(S)-(6-tert-butoxycarbonyl-hexahydro-l-pyridazi-

nyl)carbonyl-l,3-dioxo-2-isoindolinebutyrique brut (2 diasté-

réomères). La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/

diéthyléther donne 19 g de l'isomère S, S, 132-134°C;

25

[c*JD = _54f4° (c = 0,5 dans le méthanol). La chromatographie sur gel de silice en utilisant du diéthyléther pour l'élution donne l'isomère S,R , 134-137°C (à partir de l'acétate d ' éthyle/diéthyléther ) ; = -6,2°

(c = 0,5 dans le méthanol).

(C) On agite 2,2 g d'acide gamma(S)-6S-tert-butoxycarbonyl-hexahydro-l-pyridazinyl)carbonyl-l,3-dioxo-2-isoindoline-butyrigue dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec à 0°C avec 1,1 ml de N-éthylmorpholine et 1,1 g de pentachlorure de phosphore. Au bout d'I h, on ajoute encore 0,2 ml de N-éthylmorpholine et 0,2 g de pentachlorure de phosphore et, après encore 5 h, on ajoute encore 0,15 ml de N-éthylmorpholine et 0,15 g de pentachlorure de phosphore. On laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant' la nuit, on fait évaporer, on dilue le résidu avec 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave la solution avec de l'acide chlorhydrigue

1 N et une solution de chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant donne 2,4 g de tert-butyl-octahydro-6,10-dioxo-9(S)-phtalimido-6H-pyridazot1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylate. Après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant du diéthyléther pour l'élution et cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/diéthyléther, le produit fond à 182-185°C; = -80,0° (c = 0,5 dans le méthanol).

(D) On dissout 2,4 g de tert-butyl-octahydro-6,10-dioxo-

9(S)-phtalimido-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazépine-1(S)-carboxylate dans 20 ml d'acide trifluoracétigue. Au bout de 80 minutes, on fait évaporer le mélange et on refait évaporer le

résidu 2 fois avec du toluène. On triture le résidu avec de l'acétate d'éthyle pour donner 1,7 g d'acide octahydro-6,10-dioxo-9(S)-phtalimido-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazépine-l(S)-carboxylique. Un échantillon recristallisé à partir de l'acétone/eau fond à 307-310°C (déc.); ~ -139° (c =

0,5 dans le diméthylformarnide ) .

(E) On chauffe 4,9 g d'acide octahydro-6,10-dioxo-9(S)-phta-limido-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazépine-l(S)-carboxylique à 70°C pendant 40 minutes dans 80 ml d'éthanol avec 1,4 ml d'hydrazine hydratée. On laisse, reposer le mélange à la température ambiante pendant la nuit puis on fait évaporer. On ajoute 100 ml d'acide acétique 2 N, on agite le mélange à la température ambiante pendant 70 minutes puis on filtre. On fait évaporer le filtrat et on refait évaporer le résidu avec de l'eau. On dissout alors le résidu dans 60 ml d'eau chaude, on filtre, on concentre le filtrat, on dilue le résidu avec 30 ml d'éthanol et on le laisse se cristalliser. On obtient 2,65 g d'acide 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazoC1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique monohydraté de pf 195-200°C (déc.); [<*.]£ = -174,6° (c = 0,5 dans l'acide chlorhydrique 2 N).

Exemple 2

On agite 2,3 g d'acide 9( S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylique monohydraté à la température ambiante dans 25 ml d'éthanol et 5 ml d'eau avec 1,1 g de 2-oxo-4-phénylbutyrate d'éthyle et 0,3 g de cyanoborohydrure de sodium. Pendant les 48 h suivantes, on ajoute, encore 8 g de 2-oxo-4-phénylbutyrate d'éthyle et 1,5 g de cyanoborohydrure de sodium en 5 fractions au mélange agité qu'on laisse alors reposer pendant 3 jours. On fait évaporer le mélange, on dilue le résidu avec 120 ml d'acétate d'éthyle etcn extrait la solution avec 2 fractions de 50 ml d'eau et avec 5 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé.

, 35

On lave l'extrait aquewavec 30 ml de diéthyléther, puis on acidifie à pH 3-4 et on extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle puis avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques réunis avec une solution de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer. On obtient 3,7 g d'acide 9(S)-[1(R et S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylaminoJ-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-aj-C1,2]diazépine-l(S)-carboxylique brut sous la forme d'un mélange diastéréomérique que l'on peut séparer sur des plaques de chromatographie en couche mince de silice en utilisant do diéthyléther contenant 10% d'acide acétique pour l'élution. On réalise la séparation des diastéréomères par chromatographie sur une colonne de silice en utilisant du diéthyléther contenant de 5 à 15% d'acide acétique pour l'élution. On dissout le diastéréomère ayant le plus faible Rf (isomère B) dans le toluène et on le traite avec de l'acide chlorhydrique sec. On recristallise le solide obtenu à partir de 1'éthanol/acétate d'éthyle pour donner le chlorhydrate de l'acide 9(S)-[1(R ou S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a 3-[1,2Jdiazépine-1(S)-carboxylique de 202-207°C (déc.).

Exemple 3

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 1, à partir de 1,13 g d'acide 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[1,2-a]-[1,2]diazépine-l(S)-carboxylique et 2,7 g d'acide 2-oxo-4-phénylbutyrique on obtient 350 mg d'acide 8(S)-(1-carboxy-3-phénylpropylamino)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazoloC1,2-a][1,2jdiazépine-1(S)-carboxylique sous la forme d'un mélange lyophilisé.

On prépare l'acide 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][l,2]diazépine-l(S)-carboxylique utilisé comme produit de départ de la façon suivante:

(A) On traite 17,2 g d'acrylate de tert-butyle avec une solution de diazométhane dans le diéthyléther jusqu'à ce qu'une coloration jaune persiste 2 minutes après l'addition. On retire le solvant par évaporation, on dissout l'huile obtenue dans 300 ml d'éthanol et on hydrogène la solution obtenue sur du palladium à 10% sur charbon. On retire le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat.

On dissout l'huile obtenue dans 260 ml d'acétate d'éthyle puis on ajoute une solution de 24 g de bicarbonate de sodium dans 260 ml d'eau. On refroidit le mélange agité à 0°C et on le traite goutte à goutte avec une solution de 18,76 g de chloroformiate de benzyle dans 50 ml d'acétate d'éthyle. Au bout d'1 h, on sépare la couche organique, on la lave avec de l'acide chlorhydrique 2 N et une solution de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer. On chromatographie l'huile obtenue sur gel de silice. L'élution avec de l'acétate d'éthyle/n-hexane (1:1) donne 10,81 g (25%) de l-benzyl-3-tert-butyl-l,3-pyrazolidine-dicarboxylate sous la forme d'un solide blanc de 55-57°C (à partir du diéthyléther/n-hexane).

(B) On agite 22,02 g d'acide c<£ S ) - ( 2-benzyloxycarbonyléthyl ) -1, 3-dihydro-l,3-dioxo-2-isoindoleacétique (préparé comme il est dit dans l'exemple 1) dans 210 ml de diéthyléther sec avec 15,01 g dè pentachlorure de phosphore pendant 2 h £$.

On filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat. On absorbe le résidu 2 fois"dans le toluène et on fait évaporer

à chaque fois, puis on dissout dans 110 ml de dichloro-méthane et on refroidit la solution à 0°C. On agite la solution à 0°C tout en ajoutant une solution de 15,3 g de 1-benzyl-3-tert-butyl-1,3-pyrazolidinedicarboxylate dans 110 ml de dichlorométhane. On ajoute alors 170 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 h. On retire le solvant organique par évaporation et on extrait le résidu

avec de l'acétate d'étnyle. On lave l'extrait avec une solution de chlorure de sodiurr., on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer. On chromatographie l'huile obtenue sur gel de silice. L'élution avec de l'acétate d'éthyle/n-hexane (1:1) donne 25,62 g (78%) de tert-butyl-l-benzyloxycarbony1-2-(5-benzyloxycarbony1-2-pntalimidobutyryl)-3-pyrazolidine-carboxylate (2 diastéréomères) sous la forme d'une huile incolore).

(C) On dissout 24,97 g de tert-butyl-l-benzyloxycarbony1-2-(5-benzyloxycarbonyl-2-phtalimidobutyryl)-3-pyrazolidine-carboxylate dans 250 ml de méthanol et on hydrogène sur 2 g de palladium à 10% sur charbon. On retire le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 16 g (98%) de tert-butyl-2-(5-carboxy-2-phtalimidobutyryl)-3-pyra-zolidinecarboxylate (2 diastéréomères) sous la forme d'une gomme.

(D) On refroidit à 0°C une solution agitée de 3,45 g de tert-butvl-2-(5-carboxy-2-phtalimidobutyryl)-3-pyrazolidinecarboxy-late et 0,92 g de N-éthylmorpholine dans 50 ml de tétrahydro-furanne sec et on traite avec 1,66 g de pentachlorure de phosphore. Au bout d'1 h, on ajoute encore 0,92 g de N-éthylmorpholine et 1,66 g de pentachlorure de phosphore et, au bout d'1 h supplémentaire, on ajoute encore 0,92 g de N-éthylmorpholine. On retire le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre l'eau et l'acétate d'éthyle. On lave la coucheorganique avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer. On chromatographie l'huile obtenue sur gel de silice. L'élution avec du diéthyléther donne tout d'abord

1,1 g (33%) de tert-butyl-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-8(S)-phtalimido-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][l,2]diazépine-1(S)-carboxylate sous la forme d'une mousse blanche puis 0,52 g (15%) de tert-butyl-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-8(S)-phtalimido-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][l,2]diazépine-l(R)-

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carboxylate sous la forme d'un solide blanc de Pf 180-181°C (à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane).

(E) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(D), à partir de 3,72 g de tert-butyl-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-8(S)-phtalimido-1H,5H-pyrazolo[l,2-a][l,2]diazépine-

(1S)(carboxylate et de 30 ml d'acide trifluoracétique on obtient 2,09 g (65%) d'acide 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-8(S)-phtalimido-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][l,2]diazépine-l(S)-carboxylique sous la forme d'un solide blanc de 232-233°C (à partir de 11acétonitrile).

(F) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(E), mais en effectuant le traitement avec de l'hydrazine hydratée à la température ambiante au lieu d'opérer à 70°C, à partir de 3,57 g d'acide 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-8(S)-phtalimido-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][l,2]diazépine-l(S)-carboxylique on obtient 2,0 g (88%) d'acide 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-1H,5H-pyrazolo[l,2-a][l,2j-diazépine-l(S)-carboxylique sous la forme d'un solide lyophilisé.

Exemple 4

On met en suspension 0,9 g d'acide octahydro-8(S)-amino-6,9-dioxopyridazo-[1,2-a]pyridazine-1-carboxylique (isomère B) et 3,5 g d'acide 2-oxo-4-phénylbutanoïque dans 25 ml d'eau et on ajuste le pH à 7 avec de l'hydroxyde de sodium. On ajoute 0,72 g de cyanoborohydrure de sodium et on agite la solution à 20°C pendant 24 h. L'élution à partir d'une résine échangeuse d'ions acide sulfonique avec 2% de pyridine dans l'eau suivie par une évaporation donne 0,8 g d'un solide blanc que l'on chromatographie sur Amberlite XAD 2 en utilisant de l'hydroxyde d'ammonium 0,1 N dans l'eau contenant 5% de méthanol pour l'élution pour donner l'acide 8(S)-(l-carboxy-3-phénylpropylamino)-octahydro-6,9-dioxo-pyridazot1,2-a]pyridazine-l-carboxylique sous la forme de

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deux diastéréomères: l'isomère 1 (240 mg) élue en premier et formant un hydrate à partir de l'eau et l'isomère 2 (320 mg) élué en second et formant un hémihydrate à partir de l'eau de P^ 214°C (déc.). On obtient également 200 mg du produit de départ acide aminé à partir de la chromatographie.

pyridazot1,2-a]-pyridazine-l-carboxylique (isomère B) utilisé comme produit de départ de la façon suivante:

(A) On traite une solution de 29,5 g de fj-benzylester de l'acide N-phtaloyl-S-aspartigue dans 550 ml d'éther sec à 0°C avec 16,7 g de pentachlorure de phosphore. On agite le mélange à 0°C pendant 1 h ^ puis on fait évaporer. On dissout l'huile résiduelle dans 250 ml de dichlorométhane et on l'ajoute lentement à 0°C à un mélange agité de 26,8 g de tert-butylester de l'acide 1-benzyloxycarbonylpipérazique dans 500 ml de dichlorométhane et 380 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On agite le mélange à 20°C pendant 17 h et on sépare les couches. On lave la couche organique avec une solution de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer. A partir du résidu on isole, après chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/n-hexane(1:2, v/v pour l'élution), 16,8 g (31%) de benzyl-tert-butyl-hexa-hydro-2-[3-benzyloxycarbonyl-2(S)-phtalimidopropionyl]-l,3-pyridazinedicarboxylate huileux (diastéréomère A) et 21,4 g (39%) de benzyl-tert-butyl-hexahydro-2[3-benzyloxycarbonyl-2(S)-phtalimidopropionyl]-l,3-pyridazinedicarboxylate huileux (diastéréomère B).

(B) On hydrogène une solution de 11,1 g de benzyl-tert-butyl-hexahydro-2-[3-benzyloxycarbonyl-2(S)-phtalimidopropionyl ]-

1,3-pyridazinecarboxylate (diastéréomère B) dans 220 ml de méthanol sur 1,1 g de palladium à 10% sur charbon pendant 18 h. On enlève le catalyseur par filtration et on fait

On prépare l'acide octahydro-8(S)-amino-6,9-dioxo-

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évaporer le filtrat pour donner 6,9 g (94%) de tert.butyl-hexahydro-2-L 3-carboxy-2( S)-phtalimido-propiony 1 ]-3-pyrida-zinecarboxylate (diastéréomère B) sous la forme d'une gomme.

(C) On traite une solution glacée de 6,9 g de tert.butyl-hexahydro-2-[3-carboxy-2(S)-phtalimidopropionyl]-3-pyridazine-carboxylate (diastéréomère B) dans 270 ml de tétrahydrofuranne avec 3,4 ml de N-éthylmorpholine et 3,4 g de pentachlorure de phosphore et on agite le mélange à 20°C pendant 1 h V On retire le solvant sous vide et on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'acide chlorhydrique 0,5 N. On lave la couche organique successivement avec une solution de chlorure de sodium, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium," et après évaporation elle donne 6,6 g (99%) de tert.butyl-octahydro-6,9-dioxo-8(S)~phtalimidopyridazo[1,2-aJpyridazine-1-carboxylate (diastéréomère B) sous forme de cristaux blancs de 131°C (à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane).

(D) On laisse reposer 6,6 g de tert.butyl-octahydro-6,9-dioxo-8(S)-phtalimidopyridazoC1,2-a]pyridazine-1-carboxylate (diastéréomère B) pendant 1 h à la température ambiante avec 30 ml d'acide trifluoracétique. Après évaporation on recristallise le résidu à partir de l'acide acétique/diéthyléther pour donner 4,1 g (72%) d'acide octahydro-6,9-dioxo-8(S)-phtalimidopyridazo[1,2-ajpyridazine-1-carboxylique (diastéréomère B) sous forme de cristaux blancs de P^ 275-277°C (avec décomposition).

(E) On traite une suspension de 7,5 g d'acide octahydro-6,9-dioxo-8(S)-phtalimidopyridazoC1,2-a Jpyridazine-1-carboxyliqu dans 290 ml d'éthanol avec 3 ml d'hydrazine hydratée et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h. On laissé refroidi le mélange puis on filtre. On agite le résidu avec 160 ml d'acide acétique 2 N à 20°C pendant 1 h et on filtre le mélange. On fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité et on

lave le résidu avec 4 fractions de 10 ml d'éthanol. On obtient ainsi 3,4 g (71%) d'acide octahydro-B(S)-amino-6,9-dioxopyridazoC1,2-a]-pyridazine-1-carboxylique (diastéréomère B) sous la forme d'un solide blanc de 263-265°C (avec décomposition).

Exemple 5

On ajoute une solution de 3,0 g de cyanoborohydrure de sodium dans 40 ml d'éthanol aqueux à 50% à. une suspension -agitée de 9,3 q d' éthyl-2-oxo-4-phénylbutanoate et de 3,4 g d'acide octahydro-8(S)-amino-6,9~dioxopyridazo[l,2-a]-pyri-dazine-l-carboxylique (diastéréomère B) dans 90 ml d'éthanol aqueux à 50%. On ajoute encore deux fractions de 3,1 g d'éthyl-2-oxo-4-phénylbutanoate à des intervalles de 1 h et on agite le mélange à 20°C pendant 18 h. L'élution à partir d'une résine échanqeuse d'ions acide sulfonique avec de l'eau contenant 2% de pyridine puis 1'évaporation donne un solide blanc que l'on répartit entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On recueille à partir delà couche aqueuse 1,2 g de produit de départ acide aminé n'ayant pas réagi. On isole 1,8 g d'acide 8(S)-[1-(R,S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl-amino ]-octahydro-6,9-dioxo-pyridazo[l,2-aJpyridazine-1-carboxylique delà couche organique sous la forme d'un solide blanc de P^ 193-195°C (à partir de l'acétate d'éthyle), le rendement étant de 45% par rapport au produit de départ acide aminé ayant réagi.

Exemple 6

On hydrogène une solution de 0,6 g de tert-butyl-8(S) amino-octahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-aJpyridazine-l-carboxyla-te et 2,4 g d'éthyl-2-oxo-4-phénylbutanoate dans 30 ml d'éthanol sur 0,5 q de palladium à 10% sur charbon en présence d'un tamis moléculaire pendant 65 h. On retire le catalyseur par filtration. On fait évaporer le filtrat et on chromatographie le résidu sur gel de silice pour donner deux

diastéréomères de tert-butyl-8(S)-(l-éthoxycarbonyl-3-phényl-propylamino)-octahydro-6,9-dioxopyridazoLl,2-a]pyridazine-l-carboxyiate; l'isomère 1 (180 mg) étant élué en premier et formant des cristaux blancs de Pf 122-123°C (à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane) et l'isomère 2 (100 mg)

étant élué en second et formant des cristaux blancs de P_£ 96-99°C (à partir du n-hexane) .

On prépare le tert-butyl-8(S)-amino-octahydro-6 , 9-dioxo-pyridazoLl,2-a]pyridazine-l-carboxylate utilisé comme produit de départ delà façon suivante:

On traite une solution de 1,0 g de tert-butyl-octahydro-6 ,9-dioxo-8(S)-phtalimidopyridazo[l,2-a]pyridazin-l-carboxylate (diastéréomère B) dans 50 ml d'éthanol avec 0,25 ml d'hydrazine hydratée et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 4 h. On retire le solvant sous vide et on agite le résidu avec 40 ml d'acide acétique 2 N pendant 1 h. Après filtration, on rend le filtrat basique avec du carbonate de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle- A partir de l'extrait d'acétate d'éthyle on obtient 0,6 g de tert-butyl-8 ( S)-amino-octahydro-6., 9-dioxo-pyridazoC1,2-a]pyridazine-l-carboxylate (diastéréomère B)

sous la forme d'une huile.

Exemple 7

On agite 1,6 g de méthyl-8-bromo-octahydro-9-oxo-pyridazo-[l,2-a]pyridazine-l-carboxylate (racémate A), 1,27 g de méthyl-2-amino-4-phénylbutancate et 0,55 g de triéthyl-amine dans 10 ml de diméthylformarnide à 60°C pendant 24 h puis à la température ambiante pendant 48 h. On retire les solvants par évaporation et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer. On chromatographie l'huile obtenue sur gel de silice. L'élution avec l'acétate d'éthyle donne tout d'abord 0,52 g (23%) de méthyl-octahydro-8-(1-

méthoxycarbony1-3-phénylpropylamino)-9-oxopyridazo[1,2-a ]-pyridazine-l-carboxylate (racémate A) sous la forme d'une huile jaune pâle, puis 0,9 g (40%) de méthyl-octahydro-8-(1-méthoxycarbony1-3-phényl-propylamino)-9-oxopyridazo[1,2-a]-

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pyridazine-l-carboxylate (racémate B) sous la forme d'une huile jaune pâle.

On prépare le méthyl-8-bromo-octahydro-9-oxopyri-dazo[l,2-a]-pyridazine-l-carboxvlate (racémate A) utilisé comme produit de départ de la façon suivante:

(A) On agite une solution de 10 g de tert-butylester de l'acide 1-benzyloxycarbonylpipérazique et 16,5 g de chlorure de 2,4-dibromobutyryle dans 50 ml de dichlorométhane à la température ambiante pendant 3 h avec 100 ml de solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. On sépare alors la couche aqueuse, on lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer. On chromatographie l'huile obtenue sur gel de silice en utilisant du diéthyléther pour l'élution, et on obtient 12,38 g (73%)

de l-benzyl-3-tert-butyl-2-(2,4-dibromobutyryl)-hexahydro-1,3-pyridazinedicarboxylate (2 racémates) sous la forme d'un solide blanc de 81-82°C (à partir du diéthyléther/

éther de pétrole).

(B) On agite 4 g de l-benzyl-3-tert-butyl-2-(2,4-dibromobutyryl ) -hexahydro-1 , 3-pyridazinedicarboxylate (2 racémates) à la température ambiante pendant 1 h avec 25 ml d'acide trifluoracétique puis on fait évaporer le mélange. On dissout l'huile obtenue dans 20 ml de méthanol et on estérifie en utilisant une solution de diazométhane dans le diéthyléther.

L'évaporation du mélange donne 3,2 g (87%) de l-benzyl-3-méthy1-2-(2,4-dibromobutyryl)-hexahydro-1,3-pyridazine- . carboxylate (2 racémates) sous la forme d'un solide blanc de P^ 76-76, 5°C (à partir du diéthyléther).

(C) On agite 11 g de l-bénzyl-3-méthyl-2-(2,4-dibromobutyryl)-hexahydro-1,3-pyridazinedicarboxylate (2 racémates) à la température ambiante pendant 1 h avec 35 ml de solution à 45% d'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial et on fait alors évaporer le mélange. On lave le solide huileux obtenu avec du diéthyléther et on le répartit entre le dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On dissout l'huile obtenue dans 50 ml de diméthylformarnide et on agite à 80°C pendant 2 h avec 3 g de carbonate de potassium anhydre. On fait alors évaporer le mélange et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice. L'élution avec du tert-butylméthyléther donne tout d'abord 3,57 g (30%) de méthyl-8-bromo-octahydro-9-oxopyridazot1,2-a]pyridazine-l-carboxylate (racémate A)

sous la forme d'un solide blanc de Pf 95-96°C (à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane) puis 2,1 g (33%) de méthyl-8-br omo-octahydro-9-oxopyridazoC1,2-a]-pyridazine-1-carboxylate (racémate B) sous la forme d'un solide blanc de Pf 102-103°C (à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane) .

Exemple 8

On ajoute une solution de 160 mg d'hydroxyde de sodium dans 8 ml d'eau à une solution de 403 mg de méthyl-octahydro-8-(1-méthoxycarbony1-3-phénylpropylamino)-9-oxo-pyridazo[l,2-a]pyridazine-l-carboxylate (racémate A) dans 8 ml de méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 h. On applique la solution obtenue à 8 ml de résine échangeuse d'ions Zerolit 225 (forme H+). L'élution avec de l'eau contenant 2% de pyridine donne 112 mg (30%) d'acide 8-(1-carboxy-3-phénylpropylamino)-octahydro-9-oxo-pyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylique (racémate A) sous

la forme d'un solide blanc qui, après cristallisation à partir de l'eau, fond à 203-204°C (avec décomposition).

Exemple 9

On ajoute une solution de 120 mg d'hydroxyde de sodium dans 6 ml d'eau à une solution de 240 mg de méthyl-octahydro-8-(1-méthoxycarbony1-3-phénylpropylamino) -9-oxo-pyridazoCl,2-a]pyridazine-l-carboxylate (racémate B) dans 6 ml de méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 h. On applique la solution obtenue à 6 ml de résine échangeuse d'ions Zerolit 225 (forme H+) . L'élution avec de l'eau contenant 2% de pyridine donne 173 mg (77%) d'acide 8-(l-carboxy-3-phénylpropylamino)-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a jpyridazine-1-carboxylique (racémate B) sous la forme d'un solide blanc qui, après recristallisation à partir de l'eau, fond à 208-210°C (avec déc.).

Exemple 10

On titre à pH 7 une solution d'environ 3,7 g d'acide (3-phénylpropionyl)-phosphonique dans 100 ml d'eau avec 15,5 ml d'hydroxyde de sodium 2 N. On ajoute 0,8 g d'acide octahydro-8(S)-amino-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylique (diastéréomère B) tout en agitant et on ajuste à pH 7,5 la solution obtenue avec 1,5 ml d'hydroxyde de sodium 2 N. On ajoute 0,67 g de cyanoborohydrure de sodium et on agite le mélange pendant la nuit à la température ambiante. L'élution à partir d'une résine échangeuse d'ions acide sulfonique avec de l'eau donne, après évaporation, 0,295 g d'acide octahydro-8(S)-[3-phény1-1-(R,S)-phosphono-propylamino 3-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l(S)-carboxy-ligue sous la forme d'un.solide blanc de 165-185°C. Le rendement est de 40% par rapport au produit de départ acide aminé ayant réagi. L'élution de la résine avec de l'ammoniaque

2 N donne 0,4 g (50%) du produit de départ acide aminé.

On prépare l'acide (3-phénylpropionyl)-phosphonique utilisé comme produit de départ de la façon suivante:

(A) On ajoute goutte à goutte 10,7 g de bromure de triméthyl-silyle à la température ambiante pendant une période d'1 h

à 8,5 g de diméthyl-(3-phénylpropionyl)phosphonate. On agite alors le mélange pendant encore 1 h puis on fait évaporer à 30°C sous 0,1 mm Hg pour donner 12,5 g de bis(triméthyl-silyl)-(3-phénylpropionyl)phosphonate sous la forme d'une huile jaune pâle. On utilise cette huile dans l'étape suivante sans autre purification.

(B) On agite 6,3 g de bis(triméthylsilyl)-(3-phénylpropionyl )-phosphonate dans 100 ml d'eau à la température ambiante pendant 1 h. On extrait le mélange huileux obtenu avec 2 fractions de 50 ml de diéthyléther et on utilise la couche aqueuse contenant environ 3,7 g d'acide (3-phényIpropionyl)-phosphonique sans autre purification dans le procédé décrit au premier paragraphe de cet exemple.

Exemple 11

De manière analogue à ce qui est décrit au premier paragraphe de l'exemple 4, à partir de 90 mg d'acide 8-amino-1,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazoC1,2-a]pyridazine-1-carboxylique on obtient l'acide 8-(l-carboxy-3-phényl-pr opyl amino )-l,4,6,7,8,9-hexahydro-6, 9-dioxopyr idazo [ 1, 2-a ]-* pyridazine-l-carboxylique sous la forme d'un mélange lyophilisé de diastéréomères.

On prépare l'acide 8-amino-l,4,6,7,8,9-hexahydro-6 , 9-dioxopyridazoC1,2-a]pyridazine-l-carboxylique utilisé comme produit de départ de la façon suivante:

(A) On ajoute 6,3 ml d'nypochlorite de tert-butyle à -20°C à une suspension agitée de 10 g de 4-bromo-3,6-dioxo-1, 2,3,6-tétrahydropyridazine et 5,83 g de pentadiénoate de méthyle dans 150 ml de dichlorométhane. On agite la suspension

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à -20°C sous azote pendant 8 h puis à 20°C pendant encore 17 h. On enlève par filtration 5,7 g de 4-bromo-3,6-dioxo-1,2,3,6-tétrahydropyridazine n'ayant pas réagi et on fait évaporer le filtrat. On obtient 2,5 g de méthyl-8-bromo-1,4,6,9-tétrahydro-6,9-dioxopyridazo-[1,2-a]pyridazine-1-carboxylate sous la forme de cristaux blancs de P^ 201-203°C (à partir de l'acétone). La chromatographie de la liqueur-mère sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/ n-hexane (1:1 v/v) pour l'élution donne 1,2 g de méthyl-7-bromo-1,4,6,9-tétrahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-ajpyridazine-1-carboxylate sous la forme de cristaux blancs de P^ 137-141°C (à partir du toluène).

(B) On chauffe au reflux 2,1 g de méthyl-8-bromo-l,4,6,9-tétrahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a jpyridazine-1-carboxylate et 0,9 g d'azide de sodium dans 50 ml d'acétone pendant

8 h. On retire le solvant sous vide et on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'eau. A partir de la couche organique on obtient, après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane, 1,06 g de méthyl-8-azido-1,4,6,9-tétrahydro-6,9-dioxopyridazoC1,2-a jpyridazine-1-carboxylate de P^ 123-126°C (décomposition).

(C) On agite à 20°C pendant 2 h une solution de 1 g de méthyl-8-azido-l,4,6,9-tétrahydro-6,9-dioxopyridazot1,2-a]-pyridazine-l-carboxylate et 1 g de triphénylphosphine dans 15 ml de dioxanne. Après évaporation, on agite le résidu à 20°C avec 40 ml d'acide chlorhydrique 2 N pendant 1 h. On retire par filtration l'oxyde de triphénylphosphine et on éature le filtrat avec du chlorure de sodium et on l'extrait dans le chloroforme. A partir de l'extrait de chloroforme on isole 0,74 g de méthyl-8-amino-l,4,6,9-tétrahydro-6,9-dioxopyridazoC1,2-aJpyridazine-l-carboxylate sous la forme de cristaux jaune pâle de P^ 193-194°C (à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane).

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(D) On dissout 100 mg de méthyl-8-amino-1,4,6,9-tétrahydro-6,9-dioxopyridazot1,2-a]pyridazine-l-carboxylate dans 4 ml de méthanol sec et on ajuste le pH à 4 avec de l'acide chlorhydri-que dans le méthanol. On ajoute 26 mg de cyanoborohydrure de sodium et on agite le mélange à 20°C pendant 24 h. On ajoute encore 26 mg de cyanoborohydrure de sodium et on agite le mélange pendant encore 24 h. Dans toute la réaction on maintient le pH à 4 en ajoutant de temps en temps de l'acide chlorhydrique dans le méthanol. On fait évaporer la solution jusqu'à siccité et on répartit le résidu entre l'acide chlorhydrique dilué et le chloroforme, et l'on obtient à partir de la couche organique 75 mg de produit de départ n'ayant pas réagi. On rend basique la couche aqueuse avec du bicarbonate de sodium et on extrait avec du chloroforme. L'évaporation des extraits de chloroforme donne 25 mg de méthy1-8-amino-1,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]-pyridazine-l-carboxylate sous la forme de cristaux blancs de 174-175°C (déc.) (à partir de l'acétate d'éthyle).

(E) On agite 120 mg de méthyl-8-amino-l,4,6,7,8,9-hexahydro-6 , 9-dioxopyridazoC1,2-a]pyridazine-l-carboxylate avec 10 ml de méthanol et 0,32 ml de solution 2 N d'hydroxyde de sodium

à 0°C pendant 45 minutes. On fait évaporer la solution obtenue. On absorbe le résidu dans l'eau et on l'introduit dans une colonne de 10 g d'une résine échangeuse d'ions acide sulfoni-que. On lave la colonne avec de l'eau, puis l'élution avec de l'hydroxyde d'ammonium 2 N donne 100 mg d'acide 8-amino-1,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazol1,2-a]pyridazine-1-carboxylique sous la forme d'un lyophilisât blanc.

Exemple 12

On dissout 0,896 g d'acide 2-amino-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo-[1,2-a]pyridazine-5-carboxylique (racémate A) dans 6 ml d'eau. On ajoute 2,4 g d'acide 2-oxo-4-phénylbutyrique et on ajuste le mélange à pH 6 avec une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium. On ajoute alors 0,504 g de cyanoboro-

hydrure de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 22 h. On introduit la solution obtenue dans une résine échangeuse d'ions Zerolit 225 (forme H+). L'élution avec de l'eau contenant 2% de pyridine donne 0,98 g d'un produit diastéréomérique brut. La cristallisation à partir de l'eau donne un solide que l'on recristallise à partir du méthanol pour donner 0,36 g {22%) d'acide 2-(l-carboxy-3-phényl-propylamino)-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo-[1,2-a]pyridazine-5-carboxylique (racémate A) sous la forme d'un solide blanc de Pf 233-235°C (déc.).

On chromatographie le produit brut restant sur une résine polystyrène Amberlite XAD-2. L'élution avec de l'hydroxyde d'ammonium 0,1 N dans 1'eau/méthanol (95:5 v/v)

donne alors tout d'abord encore 0,09 g (6%) du racémate A précédent et en second lieu 0,16 g (10%) d'acide 2-(1-carboxy-3-phénylpropylamino)-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[1,2-ajpyri-dazine-5-carboxylique (racémate B) qui cristallise à partir de l'éthanol aqueux sous la forme d'un solide blanc de 200-202°C (déc.).

On dissout 0,51 g d'acide 2-amino-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo-[1,2-a]pyridazine-5-carboxylique (racémate B)

dans 4 ml d'eau. On ajoute 1,37 g d'acide 2-oxo-4-phényl-butyrigue et on ajuste le mélange à pH 6 en utilisant une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium. On ajoute alors 0,33 g de cyanoborohydrure de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 22 h. On absorbe le produit sur une résine échangeuse d'ions fortement acide puis on élue avec de l'eau contenant 2% de pyridine pour donner 0,62 g de produit brut. La cristallisation à partir de l'eau donne 0,3 g (32%) d'acide 2-(l-carboxy-3-phénylpropylamino)-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[1,2-a jpyridazine-5-carboxylique (2 racémates: racémates C et D) sous la forme d'un solide blanc.

On prépare l'acide 2-amino-hexahydro-3-oxo-1H-pyrazoloC1,2-a]-pyridazine-5-carboxylique (racémates A et B) utilisé comme produit de départ comme suit:

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(A) On agite une solution de 3,2 g de tert-butylester de l'acide 1-benzyloxycarbonylpipérazique et 5,01 g de chlorure de 2,3-dibromopropionyle dans 50 rr.l de dichlorométhane pendant 1 h à la température, ambiante avec 50 ml de solution aqueuse "saturée de carbonate de sodium. On sépare alors la couche organique, on la lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer. La cristallisation à partir du diéthyléther/éther de pétrole donne 3,7 g (69%) de tert-butyl-l-ber.zvloxycarbonyl-2-( 2, 3-dibromopropionyl)-hexahydro-3-pyridazine-carboxylate (2 racémates) sous la forme d'un solide blanc de Pf 105-106°C.

(B) On agite 1,0 g de tert-butyl-l-benzyloxycarbonyl-2-(2,3-dibromopropionyl)-hexahydro-3-pyridazinecarboxylate (2 racémates) pendant 1 h à la température ambiante avec 15 ml d'acide trifluoracétique puis on fait évaporer le mélange.

On dissout l'huile obtenue dans 10 ml d'éthanol et on estéri-fie en utilisant une solution de diazométhane dans le diéthyléther pour donner 0,89 g (95%) de rnéthyl-l-benzyl-oxy-carbony1-2-(2,3-dibromopropionyl)-hexahydro-3-pyridazine-carboxylate (2 racémates) sous la forme d'un solide blanc de 132-134°C (à partir de 1'éthanol/diéthyléther ) .

(C) On agite 5,8 g de méthyl-l-benzyloxycarbonyl-2-(2,3-dibromopropionyl)-hexahydro-3-pyridazinecarboxylate (2 racémates) pendant 1 h à la, température ambiante avec 15 ml de solution à 45% d'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial puis on fait évaporer le mélange. On lave le solide huileux résultant avec du diéthyléther puis on le répartit entrele dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice. L'élution avec du tert-butyl-méthyléther donne tout d'abord 0,4 g (12%) de méthyl-2-bromo-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2-a]pyridazine-5-carboxylate

(racémate A) sous la forme d'un solide blanc de 115-117°C (à partir de l'acétate d'éthyle/hexane) et en second lieu 2,54 g (78%) de méthyl-2-bromo-hexahydro-3~oxo-lH-pyrazolo-[1,2-aJpyridazine-5-carboxylate (3) sous la forme d'un solide blanc de 109-112°C (à partir de l'acétate d'éthyle/ n-hexane).

(D) On agite et on chauffe au reflux pendant 48 h 4,5 g cfe méthyl-2-bromo-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo-[1,2-a jpyridazine-5-carboxylate (2 racémates) et 1,58 g d'azide de sodium dans 30 ml d'acétone. On fait évaporer le mélange et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et l'eau. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice. L'élution avec du diéthyléther/méthanol (19:1 v/v) donne tout d'abord 2,5 g (65%) de méthyl-2-azido-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[1,2-a]pyridazine-5-carcoxylate (racémate A) sous la forme d'un solide blanc de P^ 92-93° (à partir de l'acétate d ' éthyle/n-hexane ) et en second lieu 1,08 g (28%) de méthyl-2-azido-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[1,2-aJpyridazine-5-car-boxylate (racémate B) sous la forme d'un solide blanc de P^ 70-71,5°C (à partir du diéthyléther/n-hexane ) .

(E) On agite à la température ambiante pendant 1 h 1,19 g de méthyl-2-azido-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[1,2-aJpyridazine-5-carboxylate (racémate A) et 1,31 g de triphénylphosphine dans 25 ml de dioxanne et on fait évaporer le mélange. On traite le résidu avec 40 ml d'ammoniaque 2 N à 50°C pendant

2 h h et on retire par filtration l'oxyde de triphénylphosphine précipité. L'évaporation donne alors 0,756 g (76%) d'acide 2-amino-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[1,2-a J-pyridazine-5-carboxylique (racémate A) sous la forme d'un solide blanc qui, après recristallisation à partir du méthanol aqueux,

fond à 245-246°C (déc.).-

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(F) On agite à la température ambiante pendant 1 h 0,95 g de méthyl-2-azido-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo-[l,2-a]pyridazine-5-carboxylate (racémate B) et 1,05 g de triphénylphosphine dans 20 ml de dioxanne puis on fait évaporer le mélange.

^ On traite le résidu avec 40 ml d'ammoniaque 2 N à 50°C pen dant 2 h ^ et on retire par filtration l'oxyde de triphénylphosphine précipité. L'évaporation donne alors 0,53 g (66%) d'acide 2-amino-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylique (racémate B) sous la forme d'un.solide blanc 10 Qui» après recristallisation à partir du méthanol aqueux, fond

à 228-230°C (déc.).

Exemple 13

On agite à 60°C pendant 16 h 0,873 g de méthyl-8-bromo-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylate 15 (racémate A), 1,016 g d 1 éthyl-\'e-benzyloxycarbonyl-L-lysinate et 0,303 g de triéthylamine dans 5 ml de diméthylformarnide. On retire le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la couche organi-20 <3ue» on sèche sur sulfate de magnésium, et on fait évaporer.

On chromatographie l'huile obtenue sur gel de silice. L'élution avec du diéthyléther/méthanol (19:1) donne 0,933 g (60%) de méthyl-8-(5-benzyloxyformamido-1-éthoxycarbony1-pentylamino)-octahydro-9-oxopvridazo[l,2-a]pyridazine-l-25 carboxylate (2 diastéréomères) sous la forme d'une huile jaune pâle.

Exemple 14

On ajoute une solution de 160 mg d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau à une solution de 1,04 g de méthyl-30 8-(5-benzyloxyformamido-1-éthoxycarbonylpentylamino)-octa-

hydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylate (2 diastéréomères) dans 10 ml de méthanol et on agite le mélange à la

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température ambiante pendant 3 h. On ajoute alors encore 80 mg d'hydroxyde de sodium dans 5 ml d'eau et on agite le mélange pendant 2 h.On introduit la solution obtenue dans 10 ml de résine échangeuse d'ions Zerolit 225 (forme H+). L'élution avec de l'eau contenant 2% de pyridine donne 600 mg (63%) d'acide 8-(5-benzyloxyformamido-1-carboxypentylamino)-octahydro~9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylique (2 diastéréomères) sous la forme d'un solide blanc (à partir du métha.nol/acétonitrile ) .

Exemple 15

On hydrogène 250 mg d'acide 8-(5-benzyloxyformamido-1-carboxypentylamino)-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a Jpyridazine-1-carboxylique (2 diastéréomères) dans 25 ml de méthanol sur 50 mg de palladium à 10% sur charbon pendant 2 h h-On retire le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 80 mg (45%) d'acide 8-(5-amino-l-carboxy-pentylamino)-octahydro-0-oxopyridazo[1,2-a Jpyridazine-1-carboxylique (2 diastéréomères) sous la forme d'un solide blanc (à partir de 11acétonitrile ) .

Exemple 16

On agite à 60°C pendant 18 h 2,91 g de méthyl-8-bromo-octahydro-9-oxopyridazo-[1,2-a]pyridazine-l-carboxylate, 2,48 g de méthyl-2-amino-5-phénylpentanoate et 1,01 g de triéthylamine dans 20 ml de diméthylformarnide. On retire les solvants par évaporation et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer. La chromatographie extensive de l'huile obtenue sur gel de silice donne tout d'abord 0,97 g (23%) de méthyl-8-(l-méthoxycarbonyl-4-phénylbutylamino)-octahydro-9-cxopyridazo[l,2-aJpyridazine-l-carboxylate (racémate A) sous la forme d'une huile jaune pâle

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et en second lieu 1,77 g (42%) de méthyl-8-(1-méthoxy-carbonyl-4-phénylbutylamino)-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]-pyridazine-1-carboxylate (racémate B) sous la forme d'une huile jaune pâle -

Exemple 17

On ajoute une solution de 210 mg d'hydroxyde de sodium dans 13 ml d'eau à une solution de 740 mg de méthyl-8-(1-méthoxycarbony1—4-phénylbutylamino)-octahydro-9-oxo-pyridazot1,2-a]pyridazine-l-carboxylate (racémate A) dans 13 ml de méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 13 h. On applique la solution obtenue dans 25 ml de résine échangeuse d'ions Zerolit 225 (forme H+). L'élution avec de l'eau contenant 2% de pyridine donne 0,48 g (69%) d'acide 8-( l-carboxy-4-phénylbutylamino ) - octahydro-9-oxo-pyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylique (racémate A)

sous la forme d'un solide blanc qui, après cristallisation à partir du méthanol aqueux, fond à 192-194°C (en se décomposant ) .

Exemple 18 •

On ajoute une solution de 240 mg d'hydroxyde de sodium dans 15 ml d'eau à une solution de 83,4 mg de méthyl-8-(1-méthoxycarbony1-4-phénylbutylamino)-octahydro-9-oxo-pyridazo[l,2-a]pyridazine-l-carboxylate (racémate B) dans 15 ml de méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 h. On introduit la solution obtenue dans une résine échangeuse d'ions Zerolit 225 (forme H+) . L'élution avec del'eau contenant 2% de pyridine donne 0,48 g (61%) d'acide 8-(l-cârboxy-4-phénylbutylamino)-octahydro-9-oxo-pyridazot1,2-a]pyridazine-l-carboxylique (racémate B) sous la forme d'un solide blanc qui, après cristallisation à partir

du méthanol aqueux, fond à 213°C (avec décomposition).

Exemple 19

On agite 2,04 g de méthvl-3-oromo-octahydro-9-oxo-pyridazot1,2-a ]pyridazine-l-carboxylate, 1,23 g de méthyl-2-amino-5-méthylhexanoate et 0,71 g de triéthylamine dans 15 ml de diméthylformarnide à 60°C pendant 24 h puis à la température ambiante pendant 48 h. On retire les solvants par évaporation et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer. Une chromatographie extensive de l'huile obtenue sur gel de silice donne tout d'abord 0,35 g (14%) de méthyl-8-(1-méthoxycarbonyl-4-méthylpentylamino)-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylate (racémate A) sous la forme d'un solide blanc de 81-84°C (à partir de l'acétate d1éthyle/n-hexane) et en second lieu 0,15 g (6%) de méthyl-8-(1-méthcxycarbonyl-4-méthylpentyl-amino)-octahydro-9-oxopyridazot1,2-a]pyridazine-l-carboxylate (racémate B) sous la forme d'une huile jaune pâle.

Exemple 20

On ajoute une solution de 156 mg d'hydroxyde de sodium dans 8 ml d'eau à une solution de 490 mg de rnéthyl-

8-(1-méthoxycarbony1-4-méthylpentylamino)-octahydro-9-oxo-pyridazot1,2-a]pyridazine-l-carboxylate (racémate A) dans

8 ml de méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 h. On introduit la solution obtenue dans 20 ml de résine échangeuse d'ions Zerolit 225 (forme H+) . L'élution avec de l'eau contenant 2% de pyridine donne 210 mg (47%) d'acide 8-(l-carboxy-4-métnylpentylamino)-octahydro-

9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylique (racémate A)

sous la forme d'un solide blanc qui, après cristallisation à partir de 1'eau/acétonitrile, fond à 181-1846C (déc.).

Exemple 21

'On ajoute une solution de 48 mg d'hydroxyde de sodium dans 3 ml d'eau à une solution de 150 mg de méthyl-8-(1-méthoxycarbonyl-4-méthylpentylamino)-octahydro-9-oxo-pyridazot1,2-a]pyridazine-l-carboxylate (racémate B) dans 3 ml de méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h On introduit la solution obtenue dans 8 ml de résine échangeuse d'ions Zerolit 225 (forme H+). L'élution avec de l'eau contenant 2% de pyridine donne 66 mg (48%) d'acide 8-(l-carboxy-4-méthylpentylamino)-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylique (racémate B) sous la forme d'un solide blanc qui, après cristallisation à partir de 1'eau/acétonitrile, fond à 190-191°C (déc.).

Exemple 22

Oxi agite à 60°C pendant 18 n 2,91 g de méthyl-8-bromo-octahydro-9-oxopyridazo[1, 2-a jpyridazine-1-carboxyla te,

g

3,5 g de méthyl-N -(3-phénylporpiony1)-L-lysinate et 1,01 g de triéthylamine dans 10 ml de diméthylformarnide. On enlève les solvants par évaporation et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer. On chromatographie l'huile obtenue sur gel de silice. L'élution avec du diéthyléther/méthanol (19:1) donne 2,6 g (52%) de méthyl-octahydro-8-[1-méthoxycarbonyl-5-(3-phénylpropionamido)pentylamino J- 9-oxopyr idazo [ 1,2-aj-pyridazine-1-carboxylate (2 diastéréomères) sous la forme d'une huile jaune pâle.

Exemple 23

On ajoute une solution de 480 mg d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau à une solution de 2,08 g de méthyl-octahydro-8-[1-méthoxycarbony1-5-(3-phénylpropionamido)pentylamino J-9-oxopyridazo[1,2-ajpyridazine-l-carboxylate (2 diastéréomères) dans 20 ml de méthanol et on agite le mélange à la

température ambiante pendant 3 h. On introduit la solution obtenue dans 40 ml de résine échangeuse d'ions Zerolit 225 "t* '

(forme H ). L'élution avec de l'eau contenant 2% de pyridine donne 920 mg (48%) d'acide 8-[l-carboxy-5-(3-phénylpropionamido )pentylamino]-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a Jpyridazine-1-carboxylique (2 diastéréomères) sous la forme d'un solide blanc (à partir de 1'eau/acétonitrile ) .

Exemple 24

On agite 1,75 g de méthyl-8-bromo-octahydro-9-oxopyridazo-[1,2-aJpyridazine-l-carboxylate, 2,46 g d'éthyl-N^-benzylcarbamoyl-L-lysinate et 0,61 g de triéthylamine dans 10 ml de diméthylformarnide à 60°C pendant 24 h puis à la température ambiante pendant 16 h. On retire les solvants par évaporation et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer. On chromatographie l'huile obtenue sur gel de silice. L'élution avec du dichloro-méthane/méthanol (9:1) donne 1,14 g (37%) de méthyl-8-[5-(3-benzyluréido-1-éthoxycarbony1)pentylaminoj-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-aJpyridazine-l-carboxylate (2 diastéréomères) sous la forme d'une huile jaune pâle.

Exemple 25

On ajoute une solution de 80 mg d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau à une solution de 775 mg de méthyl-8-[5-(3-benzyluréido-1-éthoxycarbony1)pentylamino]octahydro-9-oxopyridazoC1,2-aJpyridazine-l-carboxylate (2 diastéréomères) dans 10 ml de méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h. On ajoute alors encore 40 mg d'hydroxyde de sodium dans 5 m 1 d'eau et on agite le mélange pendant 2 h. On introduit la solution obtenue dans 30 ml de résine échangeuse d'ions Zerolit 225 (forme H"1"). L'élution

avec de l'eau contenant 2% de pyridine donne 370 rng (52%) d ' acide 8-[5-(3-benzyluréido-1-carboxy)pentylamino]-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylique sous la forme d'un mélange lyophilisé de diastéréomères.

Exemple 26

On agite à 60°C pendant 18 h 2,91 g de méthyl-8-bromo-octahydro-9-oxopyridazo-t1,2-a]pyridazine-1-carboxylate,

2

3,77 g de méthyl-N -tolyl-sulfonyl-L-lysinate et 1,01 g de triéthylamine dans 20 ml de diméthylformarnide . On retire les solvants par évaporation et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer. Or. chromatographie l'huile obtenue sur gel de silice. L'élution avec du diéthyléther/ méthanol (19:1) donne 3,63 g (69%) de méthyl-octahydro-8-C1-méthoxycarbony1-5-(p-toluènesulfonamido)pentylamino]-9-oxo-pyridazoC1,2-ajpyridazine-l-carboxylate (2 diastéréomères)

sous la forme d'une huile jaune pâle.

Exemple 27

On ajoute une solution de 160 mg d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau à une solution de 1,^05 g de méthyl-octahydro-8- [1-méthoxycarbony1-5-(p-toluènesulfonamido)pentyl-amino]-9-oxopyridazo[l,2-ajpyridazine-1-carboxylate (2 diastéréomères) dans 15 ml de méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h On ajoute alors encore 80 mg d'hydroxyde de sodium dans 5 ml d'eau et on agite le mélange pendant 1 h. On introduit la solution obtenue dans 40 ml de résine échangeuse d'ions Zerolit 225 (forme H+). L'élution avec de l'eau contenant 2% de pyridine donne 552 mg (56%) d'acide 8-[ l-carboxy-5-( p-toluènesu'lf onamido )-pentylamino J-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a jpyridazine-1-carboxylique (2 diastéréomères) sous forme de solide blanc.

59

Exemple 28

On agite à 70°C pendant 18 h 1,05 g de méthyl-8-bromo-octahydro-9-oxopyridazo-C1,2-a jpyridazine-l-carboxylate,

g

1,81 g d'éthyl-N -(6-benzyloxyformamidohexanoyl)-L-lysinate et 0,61 g de triéthylamine dans 8 ml de diméthylformarnide. On retire les solvants par évaporation et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer. On chromatographie l'huile obtenue sur gel de silice. L'élution avec du dichlorométhane/métnanol (9:1) donne 1,21 g (53%) de méthyl-8-[[5-(6-benzyloxyformamidohexanamido)-l-éthoxycarbony1jpentylamino j-octahydro-9-oxo-pyridazo[1,2-a]-pyridazine-l-carboxylate (2 diastéréomères) sous la forme d'une huile jaune pâle.

Exemple 29

On ajoute une solution de 115 mg d'hydroxyde de sodium dans 8 ml d'eau à une solution de 900 mg de méthyl-8 [ C 5-(6benzyloxyformamidohexanamido)-1-éthoxycarbony1jpentyl-amino]-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a J-pyridazine-l-carboxy-late (2 diastéréomères) dans 12 ml de méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h On ajoute alors encore 57 mg d'hydroxyde de sodium dans 4 ml d'eau et on agite le mélange pendant 2 h On introduit la solution obtenue dans 30 ml de résine échangeuse d'ions Zerolit 225 (forme H+). L'élution avec de l'eau contenant 2% de pyridine donne 320 mg (38%) d'acide 8-[[5-(6-benzyloxyformamidohexanamido ) -1-carboxy jpentylamino J-octahydro-9-oxopyridazo-C1,2-a j-pyridazine-l-carboxylique (2 diastéréomères) sous la forme d'un solide blanc.

-4s

Exemple 30

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 5, à partir de 1,73 g d'acide 8-amino-l,4,5,7,8,9-hexa-hydro-6,9-dioxopyridazoL1,2-a jpyridazine-1-carboxylique on obtient avec un rendement de 30% (sur la base du produit de départ acide aminé ayant réagi) 0,54 g d'acide 8(S)-[1-(R,S)-éthoxycarbonyl-3-phényl-propylamino j-1,4,6,7,8, 9-hexahydro-6 , 9 dioxopyridazoC1,2-aJ-pyridazine-l-carboxylique sous la forme d'une huile. On sépare les diastéréomères par chromatographie sur gel de silice (en éluant avec de l'acide acétique à 5%

dans le diéthyléther) pour donner 2 solides de 166-167°C et 183-184°C (à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane).

Exemple 31

On dissout 5,94 g de tert-butyl-9(S)-amino-octahydro 6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazépine-l(S)-carboxylate, 5,42 g d'éthyl-2-bromo~4-phénylbutanoate et 2,0 g de triéthyl-amine dans 65 ml d'acétonitrile et on fait bouillir la solution au reflux pendant 17 h. Après évaporation, on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On lave la couche organique successivement avec de l'acide acétique aqueux 2 N et une solution aqueuse de carbonate de sodium puis on fait évaporer. A partir du résidu on isole , après chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant du diéthyléther/n-hexane pour l'élution, 3,1 g de tert-butyl-9(S)-[1(R)-éthoxy-carbony1-3-phénylpropy1amino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo C1,2-aJ[1,2jdiazépine-l(S)-carboxylate sous la forme d'une gomme et 3,25 g de tert-butyl-9(S)-[1(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-aj-C1,2jdiazépine-1(S)-carboxylate sous la forme de cristaux blancs de P^ 55-58°C après traitement avec de l'hexane.

On prépare le tert-butyl-9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-aj[l,2jdiazépine-l(S)-carboxylate utilisé comme produit de départ comme suit:

61

On met en suspension 8,54 g de tert-butyl-octahydro-

10

15

20

25

6 ,10-dioxo-9(S)-phtalimido-6H-pyridazotl,2-a][l,2]diazépine-1(S)-carboxylate dans 85 ml d'éthanol et on ajoute 2 ml d'hy-drazine hydratée. On agite le mélange à 20°C pendant 2 h ^

puis on fait évaporer. On agite le résidu à 20°C pendant 1 h avec de l'acide acétique aqueux 2 N puis on filtre. On rend basique le filtrat avec du carbonate de sodium solide et on extrait avec du dichlorométhane. On sèche l'extrait organique et on fait évaporer pour donner 5,9 g de tert-butyl-9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-[l,2-a][l,2]diazépine-1(S)-carboxylate sous la forme d'une gomme.

Exemple 32

On dissout 131,8 g de tert-butyl-9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazépine-l(S)-carboxylate et 61,6 ml de triéthylamine dans 2,8 1 d'acétonitrile. On traite la solution avec 150,9 g d'éthyl-2(R)-trifluorométhane-sulf onyloxy-4-phénylbutanoate [préparé par des procédés classiques à partir de l'acide 2(R)-hydroxy-4-phénylbutanoïque ]

et on agite le mélange à 20°C pendant 90 minutes. On fait évaporer la solution et on répartit l'huile résiduelle entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On sèche la couche organique et on fait évaporer et on filtre le résidu à travers une colonne courte de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/n-hexane (3:1) pour l'élution. L'évaporation de l'éluat donne 187,5 g de tert-butyl-9(S)-[1(S)-éthoxycarbony1-3-phénylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]-[1,2]diazépine-l(S)-carboxylate.

Exemple 33

On agite 13,7 g de tert-butyl-9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazépine-l(S)-carboxylate et 29 g d'éthyl-2-oxo-4-phénylbutanoate à 20°C pendant 17 h dans 200 ml de tétrahydrofuranne en présence de 15 g de tamis moléculaire 4A en poudre. On ajoute 5 fractions de

1,5 g de cyanoborohydrure d<e sodium à des intervalles d'1 h et on continue d'agiter pendant encore 2 h. On retire le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de carbonate de sodium. On fait évaporer la couche organique et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du diéthyléther /n-hexane pour l'élution, et on obtient 4,8 g de tert-butyl-9 ( S )-[ 1( R.)-ét hoxy car bonyl-3-phénylpropylamino ]-octahydr 6 ,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1{S)-carboxylate et 4,1 g de tert-buty1-9(S)-C1(S)-éthoxycarbony1-3-phénylpropylamino ] -oc tahydro- 6 , 10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]-diazépine-l(S)-carboxylate.

Exemple 34

On dissout 2,0 g de tert-butyl-9(S)-amino-octahydro 6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylate et 4,2 g d'éthyl-2-oxo-4-phénylbutanoate dans 50 ml d'éthanol contenant 5 ml d'acide acétique. On ajoute 4 g de tamis moléculaire en poudre et on hydrogène le mélange sur palladium à 10% sur charbon à 20°C et sous 4 atm pendant 40 h. La filtration suivie par une évaporation donne un résidu huileux que l'on chromatographie sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/n-hexane pour l'élution. On obtient 950 mg de tert-butyl-9(S)-[l(R)-éthoxycarbony1-3-phénylpropylamino3-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylate et 870 mg de tert-butyl-9(S)-[1(S)-éthoxycarbonyl 3-phénylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]-Cl,2]diazépine-l(S)-carboxylate.

Exemple 35

On dissout 860 mg de tert-butyl-9(S)-C1(S)-éthoxycar bony 1-3-phénylpr opyl amino 3 -oc tahydro- 6 , 10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,23diazépine-l{S)-carboxylate dans 1 ml d'acide acétique et on traite la solution avec 4 ml d'acide bromhydrique à 45% dans l'acide acétique. On laisse la

63

l solution reposer à 20°C pendant 1 h puis on fait évaporer. On agite le résidu avec du diéthyléther et on filtre pour donner 840 mg de bromhydrate de l'acide 9(S)-[1(S)-éthoxy-carbonyl-3-phénylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyrida-5 zo[1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylique de P^ 216-218°C

(à partir de 1'éthanol/acétate d'éthyle).

Exemple 36

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 35, à partir de 5,4 g de tert-butyl-9(S)-[1(R)-10 éthoxycarbony1-3-phénylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-

pyridazot1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylate on obtient 4,41 g de bromhydrate de l'acide 9(S)-[1(R)-éthoxycarbony1-3-phénylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]-[1,2]diazépine-l(S)-carboxylique de P 201-203°C (à partir de 15 1'éthanol/acétate d'éthyle).

Exemple 3 7

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 34, à partir de 5,34 g d'acide 2-oxo-4-phényIbutanoïque et de 2,97 g de tert-butyl-9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-[1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylate on obtient 1,7 g de tert-butyl-9(S)-[1(R)-carboxy-3-phénylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazépine-l(S)-carboxylate et 1,75 g de tert-butyl-9(S)-[1(S)-carboxy-3-phénylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]C1,2 ]-diazépine-l(S)-carboxylate, les deux diastéréomères étant isolés sous la forme de gommes après chromatographie sur gel de silice.

Exemple 38

On dissout 500 mg de tert-butyl-9(S)-[l-(S)-carboxy-30 3-phényl-propylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]-

C1,2]-diazépine-l(S)-carboxylate dans le diéthyléther et on traite à 20°C avec une solution de phényldiazométhane dans le

^tt

20

25

64

I

diéthyléther. On lave la solution avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche et on fait évaporer- On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/n-hexane (1:1) pour l'élution pour donner 5 430 mg de tert-butyl-9(S)-C1(S)-benzyloxycarbonyl-3-phényl propylamino ] -oc tahydro- 6 , 10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]-diazépine-l(S)-carboxylate sous la forme d'une gomme.

Exemple 39

On traite 410 mg de tert-butyl-9(S)-[1(S)-benzyloxy-10 carbony1-3-phénylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-

[1,2-a][1,2]-diazépine-l(S)-carboxylate avec 3 ml d'acide tri-fluoracétique, on laisse reposer la solution à 20°C pendant 1 h h. puis on fait évaporer. On absorbe la mousse résiduelle dans l'acétate d'éthyle et on ajoute une solution d'acide 15 chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On sépare par filtra tion le solide précipité, et on obtient 330 mg de chlorhydrate de l'acide 9(S)-C1(S)-benzyloxycarbonyl-3-phényl-propylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazot1,2-a][l,2]-diazépine-1(S)-carboxylique sous la forme d'un solide blanc 20 de Pf 198-202°C.

Exemple 40

On dissout 260 mg d'acide 9(S)-[1(S)-benzyloxycar-bony 1-3-phény 1-propylamino ]-octahydro-6 ,10-dioxo-6H-pyridazo-[1,2-a][1,2]-diazépine-l(S)-carboxylique dans le diéthyléther 25 et on traite la solution à 20°C avec une solution de diazo-

méthane dans le diéthyléther. Au bout de 10 minutes, on lave la solution avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche et on fait évaporer. La chromatographie de la gomme résiduelle sur gel de silice en utilisant de l'acétate 30 d1éthyle/hexane (1:1) pour l'élution donne 180 mg de mëthyl-

9(S)-[1(S)-benzyloxycarbonyl-3-phénylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-[l,2-a][1,2]-diazépine-1(S)-carboxylate sous la forme d'une gomme incolore.

Exemple 41

On dissout 170 mg de méthyl-9(S)-[1-(S)-benzyloxycarbonyl- 3-phénylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-[l,2-a][l,2]diazépine-l(S)-carboxylate dans 5 ml d'acide acétique et on hydrogène sur palladium à 10% sur charbon à 20°C et à la pression atmosphérique pendant 17 h. On retire le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat. On absorbe le résidu dans l'acétate d'éthyle et on ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On sépare par filtration le solide précipité pour donner 85 mg de 9(S)-[1(S)-carboxy-3-phénylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylate sous la forme d'un solide blanc ayant un point de fusion diffus.

Exemple 42

On dissout 715 mg d'acide 9(S)-[1(R et S)-éthoxy-carbonyl-3-phénylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-[1,2-a][l,2]diazépine-l(S)-carboxylique dans le diéthyléther et on traite la solution avec une solution de diazométhane dans le diéthyléther. On sépare les diastéréomères par chromatographie sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/n-hexane (1:1) pour l'élution et on les isole sous la forme de leurs sels de chlorhydrate cristallins à partir de l'acétate d'éthyle, et on obtient le chlorhydrate de 9(S)-[1(R)-éthoxycarbony1-3-phénylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylate de 161-163°C (décomposition) et le chlorhydrate de 9(S)-[1(S)-éthoxycarbony1-3-phénylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylate de 175-178°C (décomposition).

Exemple 43

On dissout 500 mg d'acide 9(S)-[1(S)-éthoxycar bony 1-3-phénylpr opyl amino ]-octahydro-6,10-dioxo-6H-

pyridazoC1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylique dans 30 ml d'éthanol et on sature la solution avec de l'acide chlorhydrique sec. Après avoir laissé reposer à 20°C pendant 17 h , on fait évaporer la solution et on traite avec du diéthyléther. La filtration donne le chlorhydrate d'éthyl-9(S)-C1(S)-éthoxycarbony1-3-phényl-propylamino]-octahydro-G,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]-diazépine-l(S)-carboxylate sous la forme d'un solide blanc de Pf 187-189°C (décomposition).

Exemple 44

On absorbe 487 mg de tert-butyl-9(S)-C1(S)-éthoxy-carbony1-3-phénylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazot1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylate dans le méthanol et on sature la solution avec de l'ammoniac. On laisse le mélange reposer à 0°C pendant 15 jours puis on fait évaporer. La chromatographie du résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/n-hexane (3:1) pour l'élution donne 340 mg de tert-butyl-9(S)-[1(S)-carbamoyl-3-phényl-propylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]-diazépine-l(S)-carboxylate sous la forme d'une gomme.

Exemple 45

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 35 , à partir de 260 mg de tert-butyl-9(S) — C1(S)-carbamoy1-3-phénylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazotl,2-a][l,2]diazépine-l(S)-carboxylate on obtient 250 mg de bromhydrate de l'acide 9(S)-[l(S)-carbamoyl-3-phényl propylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazé pine-l(S)(carboxylique sous la forme de cristaux blancs de

170-190°C (décomposition) (à partir de l'ébhanol/

acétate d1éthyle) .

Exemple 46

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 44, à partir de 487 mg de tert-butyl-9(S)-[1(S)-éthoxycar bonyl-3-phénylpropylamino ]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-[l,2-a][l,2]diazépine-l(S)-carboxylate en utilisant de l'éthylamine éthanolique on obtient 260 mg de tert-butyl-9(S)-[1(S)-éthy1-carbamoy1-3-phénylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]C1,2]diazépine-l(S)-carboxylate sous la forme d'une gomme.

Exemple 47

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 35, à partir de 210 mg de tert-butyl-9(S)-[1(S)-éthyIcarbamoy1-3-phénylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazot1,2-a]C1,2]diazépine-l(S)-carboxylate on obtient 180 mg d'acide 9(S)— E1(S)-éthylcarbamoyl-3-phényl-propylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]-diazépine-l(S)-carboxylique sous la forme d'un solide blanc qui se décompose au-dessus de 170°C après cristallisation à partir de léthanol/acétate d'éthyle.

Exemple 48

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1, à partir de 241 mg d'acide 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-[1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylique et de 576 mg d'acide 2-oxo-5-phénylpentanoi'que on obtient 100 mg d'acide 9(S)-[1(R et S)-carboxy-4-phénylbutylamino ]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazoC1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylique sous la forme d'un solide blanc.

Exemple 49

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1, à partir de 241 mg d'acide 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazépine-l(S)-carboxylique

68

10

15

20

25

et de 612 mg de phénylpyruvate de sodium monohydraté on obtient 110 mg d'acide 9(S)-[1(R et S)-carboxy-2-phényléthyl-amino ]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazépine-1(S)-carboxylique sous la forme d'un solide blanc.

Exemple 50

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1, à partir de 241 mg d'acide 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo- 6 H-pyr idazo- [ 1 ,2-a][l,2]diazépine-l(S)-carboxylique et de 432 mg d'acide 2-oxo-5-méthylhexanoi'que on obtient 68 mg d'acide 9(S)-[1(R et S)-carboxy-4-méthylpentylamino]-octahy-dro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique sous la forme d'un solide blanc.

Exemple 51

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 31, à partir de 2,97 g de tert-butyl-9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazépine-l(S)-carboxylate et de 2,6 g d'éthyl-2-bromo-5-méthylhexanoate on obtient 1,5 g (33%) de tert-buty1-9(S)-[1(R)-éthoxycarbonyl-4-méthy1-penty1amino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]-diazépine-1(S)-carboxylate et 1,6 g (35%) de tert-butyl-9(S)-[1(S)-éthoxycarbony1-4-méthylpentylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate, tous deux sous la forme d'huiles jaune pâle.

Exemple 52

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 35, à partir de 1,0 g de tert-butyl-9(S)-[l(R)-éthoxycarbonyl-4-méthylpentylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazoC1,2-a][1,2jdiazépine-1(S)-carboxylate on obtient 0,4 g (38%) de bromhydrate de l'acide 9(S)-[l(R)-éthoxycarbonyl-4-méthylpentylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]-[1,2]diazépine-l(S)-carboxylique sous la forme d'un solide blanc de 220-221°C (à partir de l1 éthanol/acétate d'éthyle).

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25

Exemple 53

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 35, à partir d'1 g de tert.butyl-9(S)-[1(S)-éthoxy-carbonyl-4-méthylpentylamino ]-octahydro-6 ,10-dioxo-6H-*pyri-dazo[l,2-a][l,2 ]diazépine-l(S)-carboxylate on obtient 0,74 g (70%) de bromhydrate de l'acide 9(S)-[1(S)-éthoxycarbony1-4-méthylpentylamino ]-octahydro-6 , 10-dioxo-6H-pyridazot1,2-a]-[1,2]diazépine-l(S)-carboxylique sous la forme d'un solide blanc de 209-210°C (à partir de 1'éthanol/acétate d'éthyle).

Exemple 54

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 33, à partir de 4,45 g de tert-butyl-9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylate et de 7,21 g d1éthyl-4-(4-chlorophényl)-2-oxo-butanoate on obtient 2,13 g (27%) de tert-butyl-9(S)-[3-(4-chlorophényl)-1(R)-éthoxycarbonylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyrida-zo[l,2-a ][l,2]diazépine-l(S)-carboxylate sous la forme de cristaux blancs de P^ 82-83°C (à partir du diéthyléther/n-hexane) et 1,49 g (19%) de tert-butyl-9(S)-[3-(4-chlorophényl )-1(S)-éthoxycarbonylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]-diazépine-l(S)-carboxylate sous la forme de cristaux blancs de P^ 86-88°C (à partir du diéthyléther /n-hexane ) .

Exemple 55

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 35, à partir de 1,28 g de tert-butyl-9(S)-[3-(4-chlorophényl )-1(S)-éthoxycarbonylpropylamino]-octahydro-6,lO-dioxo-ôH-pyridazoC 1 , 2-a ][ 1, 2 ]diazépine-l ( S ) -carboxylate on obtient 0,78 g (57%) d'acide 9(S)-[3-(4-chlorophényl)-1(S)-éthoxycar bony lpr opyl amino ]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazot1,2-a]-[1,2]diazépine-l(S)-carboxylique sous la forme de cristaux blancs de P^ 224-225°C (à partir de l'éthanol/acétate d'éthyle).

Exemple 56

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 33, à partir de 4,45 g de tert-butyl-9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazépine-1(S)-carboxylate et de 5,66 g d'éthyl-4-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-butanoate on obtient 1,21 g (16%) de tert-butyl-9(S)-[1-(R ) -éthoxycarbony1-3-(4-méthoxyphényl)-propylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate sous la forme de cristaux blancs de Pf 73-74°C (à partir du diéthyléther/n-hexane) et 0,81 g (10%) de tert-butyl-9(S)-C1(S)-éthoxycarbony1-3- ( 4-méthoxyphényl)-propylamino]-octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]-diazépine-l(S)-carboxylate sous la forme d'aiguilles blanches de Pf 100-101,5°C (à partir du diéthyléther/n-hexane).

Exemple 57

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 35, à partir de 0,71 g de tert-butyl-9(S)-[1-(S)-éthoxycarbonyl-3-(4-méthoxyphényl)propylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylate on obtient 0,49 g (66%) de bromhydrate de l'acide 9(S)-Cl(S)-éthoxycarbony1-3-(4-méthoxyphényl)propylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique sous la forme d'un solide blanc de P^ 123-127°C (à partir de 1'éthanol/acétate d'éthyle).

Exemple 58

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 33, à partir de 4,45 g de tert-butyl-9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylate et de 8,46 g d'éthyl-4-biphénylyl-2-oxo-butanoate on obtient 1,83 g '22%) de tert-butyl-9(S)-[3~(4-biphénylyl)-1(R)-éthoxycarbonylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazot1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylate sous la forme

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de cristaux blancs de 136-139°C (à partir du diéthyléther) et 1,56 g (18%) de tert-butyl-9(S)-C3-(4-biphénylyl)-1 ( S )-éthoxycar bony lpr opyl arnino ]-oc tahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazoC1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylate sous la forme de cristaux blancs de P^ 101-103°C (à partir du diéthyléther).

Exemple 59

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 35, à partir de 1,36 g de tert-butyl-9(S)-[3-(4-biphénylyl)-1(S)-éthoxycarbonylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazoC1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylate on obtient 0,63 g (45%) de bromhydrate de l'acide 9(S)-[3-(4-biphénylyl)-1(S)-éthoxycarbonylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazoC1,2-a]C1,2]diazépine-1(S)-carboxylique sous la forme d'un solide blanc hygroscopique.

Exemple 60

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 32, à partir de 1,78 g de tert-butyl-9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazoCl,2-a][l,2]diazépine-l(S)-carboxylate et de 2,62 g d'éthyl-2(R,S)-trifluorométhane-sulf onyloxy-6-phtalimidohexanoate on obtient 1,62 g (46%) de tert-butyl-9(S)-[1(R)-éthoxycarbonyl-5-phtalimidopentyl-amino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazépine-1(S)-carboxylate et 1,58 g (45%) de tert-butyl-9(S)-[l(S)-éthoxycarbony1-5-phtalimidopentylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylate, et tous deux sous forme d'huiles jaune pâle.

Exemple 61

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 35, à partir de 1,9 g de tert-butyl-9(S)-tl(R)-éthoxycarbonyl-5-phtalimidopentylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazoC1,2-a]C1,2]diazépine-1(S)-carboxylate on obtient 1,36 g (69%) de bromhydrate de l'acide 9(S)-C1(R)-éthoxy-

carbony1-5-phtalimidopentylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylique sous la forme d'un solide blanc de 207-208°C (à partir de l'éthanol/

acétate d'éthyle).

Exemple 62

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 35, à partir de 1,79 g de tert-butyl-9(S)-[1(S)-éthoxycar bonyl- 5-pht al imidopenty lamino ] -oc tahydro- 6 , 10-dioxo-6H-pyridazo-[1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylate on obtient 1,36 g (74%) de bromhydrate de l'acide 9(S)-[1(S)-éthoxy-carbony1-5-phtalimidopentylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]-diazépine-l(S)-carboxylique sous la forme d'un solide blanc de Pf 227-229°C (à partir de 1'éthanol/acétate d'éthyle).

Exemple 63

On hydrogène une solution de 1,15 g de tert-butyl-8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo-[1,2-a][1,2]-diazépine-l{S)-carboxylate et de 3,10 g d'éthyl-2-oxo-4-phénylbutanoate dans 50 ml d'éthanol sur 1,0 g de palladium à 10% sur charbon en présence d'un tamis moléculaire sous 4 atm'pendant 48 h. On retire le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat. On chromatographie le résidu sur gel de silice pour donner 0,18 g de tert-butyl-8(S) — C1(R)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino]-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-1H,5H-pyrazolo[l,2-a][l,2]-diazépine-l(S)-carboxylate sous la forme d'une huile jaune pâle puis 0,19 g de tert-butyl-8(S)—[1(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino]-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylate sous la forme d'une huile jaune pâle.

On prépare le tert-butyl-8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-1H,5H-pyrazolo[l,2-a][l,2jdiazépine-l(S)-carboxylate utilisé comme produit de départ de la façon suivante

73

i

On agite 2,48 g de tert-butyl-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5, 9-dioxo-8(S)-phtalimido-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate [préparé comme il est dit dans l'exemple 3(D)] à la température ambiante pendant ^ h dans 80 ml d'éthanol avec 0,3 g d'hydrazine hydratée et on fait évaporer le mélange. On ajoute 90 ml d'acide acétique 2 N, on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 h puis on filtre. On rend le filtrat basique avec du carbonate de sodium solide puis on extrait 2 fois avec du dichlorométhane. On sèche les extraits de dichlorométhane réunis sur sulfate de magnésium et on fait évaporer pour donner 1,58 g (93%) de tert-butyl-8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,SH-pyrazoloC 1 , 2-a ] [ 1 , 2 ]diazépine-l ( S ) -carboxylate sous la forme d'une gomme.

Exemple 64

On traite une solution de 0,15 g de tert-butyl-8(S)-[1(S)-éthoxycarbony1-3-phénylpropylamino]-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylate dans 0,3 ml d'acide acétique à la température ambiante pendant h h avec 1,3 ml de solution à 45% d'acide bromhydrique dans l'acide acétique. On fait alors évaporer le mélange et on triture le solide huileux obtenu avec du diéthyléther pour donner 0,11 g (65%) de bromhydrate de 1'acide 8(S) — [1(S)-éthoxycarbony1-3-phénylpropylamino]-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-1H,5H-pyrazolo[1,2-a][l,2]-diazépine-l(S)-carboxylique sous la forme d'un solide coloré en fauve clair de 207-210°C.

Exemple 65

On agite à la température ambiante pendant 16 h 1,27 g de benzyl-9(S)-amino-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo-[l,2-a][l,2]-diazépine-l(S)-carboxylate, 1,36 g d'éthyl-2(R)-trifluorométhanesulfonyloxy-4-phénylbutanoate et 0,4 g

de triéthylamine dans 10 ml d'acétonitrile. On retire le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre l'eau et l'acétate d'éthyle. On sèche la solution organique sur sulfate de magnésium et on fait évaporer. Après purification par chromatographie sur gel de silice.en utilisant de l'acétate d1éthyle/n-hexane (1:1) pour l'élution on obtient 1,55 g de benzyl-9(S)-[1(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino]-octahydro 10-oxo-6H-pyridazoC1, 2-a]Cl,2]diazépine-l(S)-carboxylate sous la forme d'une huile incolore.

On prépare le benzyl-9(S)-amino-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo-C1,2-a]Cl,2]-diazépine-l(S)-carboxylate utilisé comme produit de départ de la façon suivante:

(A) On agite 2 g d'acide a(S)-(3-bromopropyl)-1,3-dioxo-2-isoindoline-acétique dans 15 ml de diéthyléther sec avec

1,34 g de pentachlorure de phosphore à la température ambiante pendant 1 h ^ On retire le solvant par évaporation et on refait évaporer le résidu 2 fois avec du toluène puis on dissout dans 25 ml de dichlorométhane. On agite la solution tout en ajoutant 1,64 g de tert-butyl-l-benzyloxycarbonyl-hexahydro-3-pyridazinecarboxylate dans 10 ml de dichlorométhane suivis par 25 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 h puis on sépare les couches. On lave la phase organique avec une solution de chlorure de sodium, on sèche sur. sulfate de magnésium et on fait évaporer. Après purification par chromatographie sur gel- de silice en utilisant du toluène/ acétonitrile (4:1) pour l'élution, on obtient 2,4 g (75%) de l-benzyl-3-tert-butyl-2-(5-bromo-2-phtalimido-valéry1)-1,3-pyridazinedicarboxylate (2 diastéréomères) sous la forme d'une huile.

(B) On dissout 2,37 g de l-benzyl-3-tert-butyl-2-(5-bromo-2-phtalimidovaléryl)-1,3-pyridazinedicarboxylate (2 diastéréomère dans 25 ml d'éthanol et on hydrogène la solution à la pression atmosphérique sur 50 mg de palladium à 10% sur charbon jusqu'à

75

10

15

20

25

ce que cesse l'absorption d'hydrogène. On retire le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 1,79 g (96%) de tert-butyl-2-(5-bromo-2-phtalimido-valéryl)-3-pyridazinecarboxylate (2 diastéréomères) sous la forme d'une huile.

(C) On dissout 15 g de tert-butyl-2-(5-bromo-2-phtalimidova— léryl)-3-pyridazinecarboxylate (2 diastéréomères) dans 200 ml de diméthylformarnide sec et on agite la solution à 80°C pendant 60 h. On retire le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre l'eau et le dichlorométhane. On sèche la solution organique sur sulfate de magnésium et on fait évaporer. Après purification du résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant du toluène/acide acétique (4:1)

pour l'élution on obtient 3,6 g (33%) d'acide octahydro-10-oxo-9(S)-phtalimido-6H-pyridazo[1,2-a][1,2 jdiazépine-1(S)-carboxylique sous la forme de cristaux blancs de P 256-258°C (à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane) et 1,4 g (13%)

d'acide octahydro-10-oxo-9(S)-phtalimido-6H-pyridazo[1,2-a]-[1,2 ]diazépine-l(R)-carboxylique sous la forme de cristaux blancs de P^ 241-244°C (à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane).

(D) On dissout 3,57 g d'acide octahydro-10-oxo-9(S)-phtalimi-do-6H-pyridazo[1,2-a][l,2 ]diazépine-l(S)-carboxylique dans

25 ml de solution éthanolique 0,4 M d'hydroxyde de sodium et on ajoute 0,5 g d'hydrazine hydratée dans 25 ml d'éthanol . On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 h puis on fait évaporer. On ajoute 80 ml d'acide acétique 2 N, on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 h puis on filtre. On fait évaporer le filtrat et on introduit le résidu dans une colonne de 40 g de résine échangeuse d'ions Duolite C 225 (forme H+). On élue la colonne avec de l'eau contenant 2% de pyridine et on fait évaporer l'éluat pour donner 1,7 g (75%) d'acide 9(S)-amino-octahydro-10-oxo-6H-pyridazoCl,2-a]Cl,2]diazépine-l(S)-carboxylique sous

la forme d'un solide blanc. Après cristallisation à partir de 1'eau/acétonitrile, cet acide fond à 247-249°C (décompo-o n sition); Ca]D = -121,9° (c = 0,675 dans l'eau).

(E) On traite 1,6 g d'acide 9(S)-amino-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo-C 1, 2-a][ 1, 2 ]diazépine-l (.S ) -carboxylique dans 5 ml de méthanol avec une solution de phényldiazométhane dans le diéthyléther jusqu'à ce qu'il ne reste plus de produit de départ. On retire les solvants par évaporation et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et l'acide chlorhydrique

2 N. On rend basique la solution aqueuse en utilisant du carbonate de potassium et on extrait avec du dichlorométhane. On lave la solution organique avec une solution de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer pour donner 1,36 g de benzyl-9(S)-amino-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazépine-l(S)-carboxylate brut sous la forme d'une huile que l'on utilise sans autre purification.

Exemple 66

On dissout 1,35 g de benzyl-9(S)-[1(S)-éthoxycar-bonyl-3-phénylpropylamino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazoC1,2-a][1,2]-diazépine-l(S)-carboxylate dans 20 ml d'éthanol et on hydrogène la solution à la pression atmosphérique sur 50 mg de palladium à 10% sur charbon jusqu'à ce que cesse l'absorption d'hydrogène. On retire le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 1,02 g d'acide 9(S)-C1(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazoC1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylique sous la forme d'une huile incolore. On dissout cette huile dans 10 ml d'acétate d'éthyle, et on ajoute 2 ml d'acide chlorhydrique 2,5 N dans l'acétate d'éthyle. On ajoute alors 100 ml de diéthyléther et on agite le mélange pendant 1 h. On sépare par filtration le solide, obtenu, et on obtient 0,72 g (60%) de chlorhydrate de l'acide 9(S)-[1(S)-éthoxycarbonyl-3-phényl-propylamino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazoCl,2-a]Cl,2]diazépine-

77

l

1(S)-carboxylique sous la forme d'un solide hygroscopique;

Ccx3d = -69,1° (c = 1 dans l'eau).

Exemple 6 7

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 31, à partir de 1,10 g de tert-butyl-9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazoC1,2-a][1,2]diazépine-l(S)-carboxylate, 1,40 g d'éthyl-2-bromo-6-benzyloxyformamidohexanoate et 0,37 g de triéthylamine on obtient 0,4 g de tert-butyl-9(S)-5-benzyloxyformamido-1(R)-éthoxycarbonylpentylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazoC1,2-a]C1,2]diazépine-1(S)-carboxylate sous la forme d'une huile jaune pâle et 0,33 g de tert-butyl-9(S)-C 5-benzyloxyformamido-l(S)-éthoxycarbonyl-pentylamino ]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo Cl,2-a]Cl,2]-diazépine-1(S)-carboxylate sous la forme d'une huile jaune pâle.

Exemple 68

En traitant le tert-butyl-9(S)-C5-benzyloxyformamido 1(S)-éthoxycarbonylpentylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazoCl,2-a]Cl,2]diazépine-l(S)-carboxylate avec de l'acide trifluoracétique on peut obtenir l'acide 9(S)-C5-benzyloxyformamido-l(S)-éthoxycarbonylpentylamino ]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazoC1,2-a]C1,2]diazépine-l(S)-carboxylique.

Les exemples suivants présentent des préparations pharmaceutiques contenant les composés fournis par l'invention

Exemple A

On peut produire de façon classique des comprimés contenant les ingrédients suivants:

78

Ingrédient par comprimé

Composé de formule I 10,0 mg

Lactose 125,0 mg

Amidon de maïs 75,0 mg

Talc 4,0 mg

Stéarate de magnésium 1,0 mg

Poids total 215,0 mg

Exemple B

On produit de façon classique des capsules conte-10 nant les ingrédients suivants:

Ingrédient par comprimé

Composé de formule I 25,0 mg

Lactose 150,0 mg

Amidon de maïs 20,0 mg

15 Talc 5,0 mg

Teneur totale de la capsule 200,0 mg

<n

79

I

Claims (31)

REVENDICATIONS (Monaco)

1. Procédé de préparation de composés de formule générale r

4

r'

5

r1— ch—nh

I

où B représente un groupe méthylène ne , éthylène

, R^" représente un atome d'hy-

ou vinylène drogène ou un groupe alcoyle, aralcoyle, amino-alcoyle, monoalcoylamino-alcoyle, dialcoylamino-alcoyle, acylamino-alcoyle, phtalimido-alcoyle, alcoxycarbonylamino-alcoyle, aryloxycarbonylamino-alcoyle, aralcoxycarbonylamino-alcoyle, alcoylamino-carbonylamino-alcoyle, arylaminocarbonylamino-alcoyle~, aral-coylaminocarbonylamino-alcoyle, alcoylsulfonylamino-alcoyle

2

ou arylsulfonylamino-alcoyle, R représente un groupe carboxyle, alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle ou un groupe de formule o oh

X

oh

O

ou

6

n—r r

7

(i)

(ii)

80

I

3

R représente un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle

4 5

ou aralcoxycarbonyle, R et R représentent chacun un atome

4 5

d'hydrogène ou R et R représentent ensemble un groupe oxo, 6 7

R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe

6 7

alcoyle ou aralcoyle ou R et R représentent ensemble avec l'atome d' azote auquel ils sont fixés un noyau hétéro-monocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir un autre atome d'azote ou un atome d'oxygène ou de soufre, et n vaut zéro, 1 ou 2,

et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables,

procédé dans lequel on procède

<n

81

l

(a) en faisant réagir un composé de formule générale

R

r'

i1

B

II

r"

3 4 5

ou B, R , R , R et n ont la signification donnee ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène,

avec un composé de formule générale

■CH—NH.

III

R

10

1 2

où R et R ont la signification donnée ci-dessus, ou

(b) en alcoylant de façon réductrice un composé de formule générale r r"

.ch n HnN^ "^C^

2 II

O

IV

r"

O A C

où B, R , R , R et n ont la signification donnée ci-dessus,

avec un composé de formule générale

. 82

R1—C—0 V

i2

12

où R et R ont la signification donnée ci-dessus, ou

2

(c) pour préparer un composé de formule I où R représente un groupe alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle ou un groupe

3

de formule (ii) et R représente un groupe alcoxycarbonyle

5 ou aralcoxycarbonyle, en faisant réagir un composé de

3

formule IV donnée plus haut dans cette revendication où R représente un groupe alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle avec un composé de formule générale

R1—CH—Q VI

R20

1 ' 20

où R a la signification donnée ci-dessus, R représente un groupe alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle ou un groupe de formule (ii)

10 donnée ci-dessus et Q représente un atome ou groupe sortant, ou

2

(d) pour préparer un composé de formule I où R représente un groupe de formule (ii) et R3 représente un groupe carboxyle ou le groupe tert.butoxycarbonyle, 'en faisant

2

15 réagir un composé de formule I où R représente un groupe

3

alcoxycarbonyle et R représente un groupe carboxyle ou le groupe tert.butoxycarbonyle avec un composé de formule générale

HN

R

-R VII

où R et R ont la signification donnée ci-dessus, ou 20 (e) pour préparer un composé de formule I où B représente un groupe éthylène, en hydrogénant de façon catalytique un

<3*

83

I

composé de formule I où B représente un groupe vinylène,

ou

2 3

(f) pour préparer un composé de formule I où R et/ou R

représente un groupe alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle,

en estérifiant de façon appropriée un composé de formule I 2 3

où R et/ou R représente un groupe carboxyle, ou

2 3

(g) pour préparer un composé de formule I où R et/ou R

représente un groupe carboxyle, en traitant un composé de 2 3

formule I où R et/ou R représente un groupe alcoxycarbonyle avec un acide ou une base,

ou

(h) pour préparer un composé de formule I où B représente un

2 3

groupe méthylène ou éthylène et R et/ou R représente un groupe carboxyle, en soumettant un composé de formule I où 2 3

R et/ou R représente un groupe aralcoxycarbonyle à une hydrogénolyse, ou

(i) pour préparer un composé de formule I où R"*" représente un groupe amino-alcoyle, en séparant le groupe alcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle d'un composé de formule I correspondant où R^" représente un groupe alcoxycarbonyl-aminoalcoyle, aryloxycarbonylamino-alcoyle ou aralcoxycarbonyl-amino-alcoyle, et

(j) si on le désire, en séparant un mélange de diastéréoiso-mères obtenu en les racémates diastéréoisomériques ou les diastéréoisomères optiquement purs,

et/ou

(k) si on le désire, en dédoublant un racémate obtenu en les deux antipodes, et

(1) si on le désire, en transformant un composé de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable.

^<Sl

84

2. Procédé selon la revendication 1 où l'on prépare un composé de formule I où représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, aralcoyle, amino-alcoyle, monoalcoylamino-alcoyle, dialcoylamino-alcoyle, acylamino-alcoyle, alcoxycarbonylamino-alcoyle, aryloxycarbonylamino-alcoyle, aralcoxycarbonylamino-alcoyle, alcoylaminocarbonylamino-alcoyle, arylaminocarbonylamino-alcoyle, aralcoylamino-

carbonylamino-alcoyle, alcoylsulfonylamino-alcoyle ou

2

arylsulfonylamino-alcoyle, R représente un groupe carboxyle

3

ou alcoxycarbonyle ou un groupe de formule (i) et R représente un groupe carboxyle ou alcoxycarbonyle ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon le mode de réalisation (a), le mode de réalisation (b), le mode de réalisation (e), le mode de réalisation (f), le mode de réalisation (g), le mode de réalisation (i), le mode de réalisation (j), le mode de réalisation (k) et/ou le mode de réalisation (1).

3. Procédé selon la revendication 1, où B représente un groupe méthylène ou éthylène.

4. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 3, où R^ représente un groupe alcoyle, aralcoyle, acylamino-alcoyle, phtalimido-alcoyle, aralcoxycarbonylamino-alcoyle ou aryl-aminocarbonylamino-alcoyle.

2

5. Procédé selon l'une des revendications 1, 3 ou 4 , où R représente un groupe carboxyle, alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle ou un groupe de formule (ii).

6. Procédé selon la revendication 1 ou l'une quelconque des

3

revendications 3 à 5 , où R représente un groupe carboxyle.

7. Procédé selon la revendication 1 ou l'une quelconque des revendications 3 à 6,où n vaut 2.

85

I

8. Procédé selon lâ revendication 1 ou l'une quelconque des revendications 3 à 7, où B représente un groupe méthylène ou éthylène, R"*" représente un groupe alcoyle, aralcoyle,

acylamino-alcoyle, phtalimido-alcoyle, aralcoxycarbonylamino-

2

alcoyle ou arylaminocarbonylamino-alcoyle, R représente un groupe carboxyle, alcoxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle

3

ou un groupe de formule (ii), R représente un groupe carboxyle et n vaut 2.

9. Procédé selon la revendication 2 où l'on prépare l'acide 9-(l-carboxy-3-phénylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazoCl,2-a][l,2]diazépine-1-carboxylique.

10. Procédé selon la revendication 2 où l'on prépare

1'acide 9-(1-éthoxycarbony1-3-phénylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazoCl,2-a][l,2]diazépine-l-carboxylique.

11. Procédé selonla revendication 2 où l'on prépare

1'acide 8-(1-carboxy-3-phénylpropylamino)-2,3,6,7, 8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazoloCl,2-a]C1,2jdiazépine-1-carboxylique.

12. Procédé selon la revendication 1 où l'on prépare r 'acide 9-(1-benzyloxycarbonyl-3-phénylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazoC1,2-a]Cl,2]diazépine-l-carboxylique.

13. Procédé selon la revendication 1 où l'on prépare

1'acide 9-(1-carbamoy1-3-phénylpropylamino)—octa—

hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazoCl,2-a]C1,2]diazépine-l-carooxylique .

86

14. Procédé selon la revendication 1 où l'on prépare l'acide 9-(l-éthylcarbamoyl-3-phénylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a]Cl,2]diazépine-l-carboxylique.

15. Procédé selon la revendication 1 où l'en prépare

1•acide 9-(1-carboxy-4-phénylbutylamino)-octahydro-6 , 10-dioxo-6H-pyridazoC1,2-a]Cl,2]diazépine-1-carboxylique.

16. Procédé selon la revendication 1 où l'on prépare

1'acide 9-(1-carboxy-2-phénylethylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazoC1,2—a]Cl,2]diazépine-1-carboxylique.

17. Procédé selon la revendication 1 où l'on prépare

11 acide 9-(1-carboxy-4-méthylpentylamino)-ccta-hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazoCl,2-a][l,2jdiazépine-l-carboxylique.

18. Procédé selon la revendication 1 où l'on prépare

11 acide 9-(1-éthoxycarbonyl-4-méthylpentylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazoC1,2-a][1,2]diazépine-l-carboxylique.

19. Procédé selon la revendication 1 où l'on prépare l'acide 9-C3-(4-chlorophényl)-1-éthoxycarbonyl-propy1amino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazoC1,2-a][l,2]~ diazépine-l-carboxylique.

20. Procédé selon la revendication 1 où l'ai prépare

1'acide 9-C1-éthoxycarbony1-3-(4-méthoxyphényl ) -propylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]Cl,2]-diazépine-l-carboxylique.

, 87

21. Procédé selon la revendication 1 où l'on prépare

1 1 acide 9-[3-(4-biphénylyl)-1-éthoxycarbonylpropy1-amino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazépine-1-carboxylique.

22. Procédé selon la revendication 1 où l'on prépare

1'acide 9-(1-éthoxycarbonyl-5-phtalimidopentylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-l-carboxylique.

23. Procédé selon la revendication 1 où l'on prépare

1'acide 8-(1-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][l,2]-diazépine-l-carboxylique.

24. Procédé selon la revendication 1 où l'on prépare

11 acide 9-(1-éthoxycarbonyl-3-phénylpropylamino)-octahydro-10-oxo-6H-pyrid azo[l,2-a][l,2]diazépine-l-carboxy-lique.

25. Procédé selon la revendication 1 où l'on prépare

1'acide 9-(5-benzyloxyformamido-l-éfchoxycarbonyl-pentylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]-diazépine-l-carboxylique.

26. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à

25 , où la configuration à chaque atome de carbone asymétrique est (S).

27. Procédé de préparation d'un médicament, devant en particulier être utilisé comme agent antihypertenseur, procédé dans lequel on amène sous une forme posologique galénique un ou plusieurs composés de formule générale I donnée dans la revendication 1 ou un ou plusieurs de leurs sels pharma-

*

88

l ceutiquement acceptables et, si on le désire, une ou plusieurs autres substances thérapeutiquement utiles.

28. Composé de formule générale ou b représente un groupe méthylène, éthylène ou vinylène,

3

R représente un groupe carboxyle, alcoxycarbonyle ou

4 5

aralcoxycarbonyle, R et R représentent chacun un atome

4 5

d'hydrogène ou R et R représentent ensemble un groupe oxo, Hal représente un atome d'halogène et n vaut zéro, 1 ou 2,

avec la précision que B représente un groupe méthylène

4 5 3

lorsque R et R représentent ensemble un groupe oxo, R

représente un groupe carboxyle ou alcoxycarbonyle et n vaut 1.

29. Composé de formule générale où B représente un groupe méthylène, éthylène ou vinylène,

3

R représente un groupe carboxyle, alcoxycarbonyle ou

4 5

aralcoxycarbonyle, R et R représentent chacun un atome

4 5

d'hydrogène ou R et R représentent ensemble un groupe oxo et n vaut zéro, 1 ou 2.

89

30. Azide de formule générale r4 r5

-c

(C?9> I

1 n i

„CH^ .N

XV

ou B represente un groupe méthylène, éthylène ou vinylène,

3

R représente un groupe carboxyle, alcoxycarbonyle ou

4 5

aralcoxycarbonyle, R et R représentent chacun un atome

4 5

d'hydrogène ou R et R représentent ensemble un groupe oxo et n vaut zéro, 1 ou 2.

31. Composé de formule générale où B représente un groupe méthylène, éthylène ou vinylène,

3

R représente un groupe carboxyle, alcoxycarbonyle ou aral-

4 5

coxycarbonyle, R et R représentent chacun un atome d'hydr

4 5 8

gène ou R et R représentent ensemble un groupe oxo, R

représente un groupe phtaloylamino et n vaut zéro, 1 ou 2.