MC1755A1 - Composes bicycliques - Google Patents

Description

RAN 4019/97

1

La présente invention concerne des dérivés de la pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine, un procédé pour leur fabrication et des médicaments contenant lesdits dérivés.

Les dérivés de la pyridazo[1,2-a ] [1,2 ]diazépine prévus par la présente invention sont des composés de formule générale

1

où R représente un hydroxy, un alkyle, un aralkyle,

un aralcoxy-alkyle, un hydroxy-alkyle, un amino-

alkyle, un acylamino-alkyle, un monoalkylamino-

alkyle, un dialkylamino-alkyle , un alcoxycarbony1-

amino-alkyle, un halo-alkyle, un carboxy-alkyle,

un alcoxycarbony1-alkyle, un alcoxy ou un aralcoxy; 2 3

R et R représentent chacun un hydrogène, un alkyle ou un aralkyle; R4 et R'"' représentent chacun un hydrogène ou R^ et R"* représentent ensemble un oxo; et X représente un atome d'oxygène ou le groupe -NR^- dans lequel R^ représente un hydrogène, un alkyle ou un aralkyle ou ~^'-'^2^n~ ^ans lecluel n représente zéro, 1 ou 2,

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Kbr/l8.06.86

2

Les composés de formule I contiennent deux atomes

1 2

de carbone asymétriques et, lorsque R et OR ont des significations différentes, un atome de phosphore chiral. Dans le cadre de la présente invention entrent 5 non seulement les formes optiquement uniformes de ces composés mais aussi les racémates diastéréoisomères et des mélanges de différents racémates disastéréo-isomères.

Tels qu'il est utilisé dans cette description, 1q le terme "alkyle", seul ou en combinaison, signifie un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée quicontient de 1 à 8, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone (par exemple, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert.butyle, pentyle, hexyle, etc.), 15 Le terme "aralkyle" signifie un groupe alkyle tel qu'il est défini plus haut dans lequel un atome d'hydrogène a été remplacé par un groupe phényle ou un groupe phényle portant un ou plusieurs substituants choisis entre halogène, alkyle, alcoxy, trifluorométhyle, 20 nitro, amino, iminoalkylamino, etc., des exemples de groupes aralkyle étant le benzyle, le phéné-thyle, le 3-phénylpropyle, le 4-chlorobenzyle, le 4-méthoxy-benzyle, le 3-(4-chlorophényl)propyle , le 3-(4-méthoxy-phényl)propyle, le 4-nitrophénéthyle , le 4-amino-25 phénéthyle, le 4-(1-iminoéthylamino)phénéthyle, etc.

Le terme "halogène" utilisé ici signifie fluor, chlore, brome ou iode. Des exemples de groupes hydroxy-alkyle sont 1'hydroxyméthyle, le 2-hydroxyéthyle, etc. Le groupe amino-alkyle peut être, par exemple, un amino-30 méthyle, un 2-aminoéthyle, etc. Le méthylaminométhyle , le 2-méthylaminoéthyle et le 2-éthylaminoéthyle sont

des exemples de groupes monoalkylamino-alkyle et le

2-diméthylaminoéthyle, le 2-diéthylaminoéthyle et le

3-diméthylaminopropyle sont des exemples de groupes dialkylamino-alkyle .. Le groupe acyle présent dans un groupe acylamino-alkyle peut provenir, par exemple, d'un acide carboxylique aliphatique saturé ou non saturé, d'un acide carboxylique cycloaliphatique, d'un acide carboxylique aromatique, d'un acide carboxylique araliphatique ou d'un acide carboxylique hétérocyclique, des exemples de tels acides étant l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide valérique, l'acide cyclopropanecarboxylique, l'acide cyclopentanecarboxylique, l'acide benzoïque, l'acide p-chlorobenzoïque, l'acide phénylacétique,

l'acide nicotinique, etc. Le terme "halo-alkyle" signifie un groupe alkylé portant un substituant halogéné, des exemples de groupes halo-alkyle. étant le chloro-méthyle, le 2-chloroéthyle, le 3-bromopropyle, etc. Des exemples de groupes carboxy-alkyle sont le carboxy-méthyle, le 2-carboxyéthyle, etc. Le terme "alcoxy",

seul ou en combinaison comme dans alcoxycarbonyle, signifie un groupe alkyle tel qu'il est défini ci-dessus qui est lié par un atome d'oxygène. Ainsi, des exemples de groupes alcoxy sont le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, 1 ' isopropoxy, le butoxy, le tert.butoxy, le pentyloxy, l'hexyloxy, etc. Des exemples de groupes alcoxycarbony lamino-alkyle sont le méthoxycarbonylamino-méthyle, le 2-éthoxycarbonylamino-éthyle , le 3-éthoxy-carbonylaminopropyle, etc. Le groupe alcoxycarbony1-alkyle peut être, par exemple, un méthoxycarbony1-méthyle, un 2-méthoxycarbonyléthyle, un 3-éthoxycabonyl-propyle, etc. Le terme "aralcoxy" signifie un groupe

4

aralkyle tel qu'il est défini ci-dessus qui est lié par un atome d'oxygène, des exemples de groupes aral-coxy étant le benzyloxy, le 4-chlorobenzyloxy, le 2-phényléthoxy, le 3-phénylpropoxy , etc.

5 Les composés de formule I qui sont acides forment des sels pharmaceutiquement acceptables avec des bases. Des exemples de tels sels sont des sels de métaux alcalins (par exemple, sels de sodium et de po tassium), des sels de métaux alcalino-terreux (par ig exemple, sels de calcium et de magnésium), des sels d'ammonium et des sels avec des aminés organiques (par exemple, sels de dicyclohexylamine). Les composés de fomule I qui sont basiques forment des sels pharmaceutiquement acceptables avec des acides. Des exemples 15 de tels sels sont des sels d'acides minéraux tels que halogénhydriques (par exemple, bromhydrates, chlorhydrates, etc.), sulfates, phosphates, nitrates, etc. et des sels d'acides organiques tels que les acétates, les maléates, les fumarates, les tartrates, les 20 citrates, les salicylates, les méthanesulfonates, les p-toluènesulfonates et autres.

1

R dans la formule I représente de préférence

2

un hydroxy, un alkyle, un aralkyle ou un alcoxy. R représente de préférence un hydrogène. De préférence, 25 R"5 représente un hydrogène. X représente de préférence un atome d'oxygène ou un groupe -NH- ou dans lequel n représente zéro ou 1.

De ce qui précède il sera évident que .les composés 30 particulièrement préférés de formule I ci-dessus sont

5

1

ceux dans lesquels R représente un hydroxy, un alkyle,

2

un aralkyle ou un alcoxy, R représente un hydrogène, R représente un hydrogène et X représente un atome d'oxygène ou le groupe -NH- ou - dans lequel

5 n représente zéro ou 1 .

Les composés de formule I ci-dessus spécialement préférés sont:

Acide octahydro-9(S)-phosphonométhyl-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique, IQ acide octahydro-9(S)-[[(hydroxy)méthylphosphiny1 ]

méthyl]-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2 — a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique}

acide octahydro-9(S)-phosphono-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique, 25 acide 9(S)-diéthoxyphosphinyl-octahydro-6,10-

dioxo-6H-pyridazo[l , 2 — a ] [ 1 ,2]diazépine-1 (S)car.boxylique,

acide octahydro-9(S)-[[hydroxy(méthoxy)phos-phinyl]méthyl]-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2] diazépine-1(S)-carboxylique,

2q acide octahydro-9(S)-phosphonométhy1-6,10-dioxo-

6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique acide 9(S)-[[hydroxy(3-phénylpropyl)phosphinyl) ] méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2] diazépine-1(S)-carboxylique,

25 acide 9(S)-[[hydroxy(phénéthyl ) phosphinyl]amino]-

octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S ) -carboxylique,

acide 9(S)-[[hydroxy(2-phénéthyl)phosphinyl]méthyl]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-30 carboxylique et

Ql

acide 9(S)-[hydroxy(4-phénylbutyl)phosphinyl]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique.

Des exemples d'autres composés intéressants de formule I sont:

9(S)-diméthoxyphosphinylméthyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle,

9(S)-diméthoxyphosphinylméthyl-octahydro-lO-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle,

octahydro-9(S)-phosphonométhyl-lO-oxo-6H-pyridazo [1,2-a ] [1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle,

9(S)-[[(éthoxy)méthylphosphinyl]méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S)carbo-xylate de méthyle,

9(S)-diéthoxyphosphinyl-octahydro-6,lO-dioxo-6H-pyridazo[l,2 — a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle,

9(S)-diéthoxyphosphinylméthyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2 — a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle,

9(S)— [[éthoxy(3-phénylpropyl)phosphinyl]méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle,

9(S)-[[benzyloxy(phénéthyl)phosphinyl]amino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de benzyle,

9(S)-(dibenzylphosphonoxy)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l ,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de ter.t. butyle,

9(S)-[benzyloxy(phénéthyl)phosphinyloxy]-octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazo[1 ,2 — a][1,2]diazépine-1(S)-carbo-xylate de tert. butyle,

9(S)-[(dibenzyloxyphosphinyl)amino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazépine-1(S)-carboxylate de benzyle et acide 9(S)—[(dibenzyloxyphosphinyl)amino]-octa-hydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1( S ) -carboxylique.

D'autres exemples d'autres composés intéressants de formule I sont:

9(S)-[benzyloxy(4-phénylbutyl)phosphinyloxy]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S )-carboxylate de tert. butyle,

acide 9(S)-[hydroxy(4-phénylbutyl)phosphinyloxy]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique,

9(S)-[[benzyloxy(benzyl)phosphinyl]amj.no ]- octa-hydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2 — a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de benzyle,

9(S)-[[benzyloxy(3-phénylpropyl)phosphinyl]amino]-octahydro-10-oxo-6H-[jyridazo[l , 2-a 3 [ 1 ,23diazépine-1(S )-carboxylate de benzyle,

_9(S)-[[benzyloxy(4-phénylbutyl)phosphinyl3amino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2 — a][1,2 3diazépine-1(S )-carboxylate de benzyle,

acide 9(S)-[[hy'droxy(benzyl)phosphinyl]amino3-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,23diazépine-1(S)-carboxylique,

8

acide 9(S)-[[hydroxy(3-phénylpropyl)phospbinyl] amino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][ 1 ,2]diazé-pine-1(S)-carboxylique,

acide 9(S)-[[hydroxy(4-phénylbutyl)phosphinyl] 5 amino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2 — a][ 1 ,2]diazé-

pine-1(S)-carboxylique,

9(S)-[(éthoxy)(5-phénylpentyl)phosphinyl]-octa-hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1 (S )-carboxylate de méthyle, 10 9(S)-[(éthoxy)(4-phénylbutyl)phosphinyl]-octa-

hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1 (S )-carboxylate de méthyle,

9(S)-[(éthoxy)(3-phénylpropyl)phosphinyl]-octa-hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2 — a][1,2]diazépine-15 1 (S )-carboxylate de méthyle,

9(S ) -[(éthoxy)(phénéthyl)phosphinyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle,

9(S)-[hydroxy(5-phénylpentyl)phosphinyl]-octa-20 hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-

1 (S)-carboxylique,

acide 9(S)-[hydroxy(4-phénylbutyl)phosphinyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine 1(S)-carboxylique,

25 acide 9(S)-[hydroxy(3-phény1propy1)phosphiny1 ] -

octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2 — a][1,2]diazépine 1 (S)-carboxylique,

acide 9(S)-[hydroxy(phénéthyl)phosphinyl]-octa-hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-30 1(S)-carboxylique,

9(S)-[[éthoxy(phénéthyl)phosphinyl]méthyl]-octa hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle,

acide 9(S)-[[hydroxy(phénéthyl)phosphinyl]méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique,

9(S)-[[éthoxy(phénéthyl)phosphinyl]méthyl]-octa-hydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S ) -carboxylate de méthyle,

9(S)-[[éthoxy(4-phénylbutyl)phosphinyl]-octa-hydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S ) -carboxylate de méthyle,

9(S)-[[(4-benzyloxybutyl)(éthoxy)phosphinyl] méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2] diazépine-1(S)-carboxylate d'éthyle,

acide 9(S)—[[(4-benzyloxybutyl)(hydroxy)phosphinyl] méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2] diazépine-1(S)-carboxylique,

acide 9(S)-[[(4-hydroxybutyl)(hydroxy)phosphinyl] méthyl]-octahydrp-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2] diazépine-1(S)-carboxylique,

9(S)-[[(4-aminobutyl)(éthoxy)phosphinyl]méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate,

acide 9(S)-[[(4-aminobutyl)(hydroxy)phosphinyl] méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2] diazépine-1(S)-carboxylique,

octahydro-9(S)-[[méthoxy(4-nitrophénéthyl)phos-phinyl]méthyl]-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazé~ pine-1(S)-carboxylate de tert. butyle,

acide octahydro-9(S)-[[méthoxy(4-nitrophénéthyl) phosphinyl]méthyl]-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1 ,2-a] [ 1 ,2] diazépine-1(S)-carboxylique,

acide octahydro-9(S)-[[hydroxy(4-nitrophénéthyl) phosphinyl]méthyl]-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1 ,2-a][1 ,2] diazépine-1(S)-carboxylique,

10

acide 9(S)-[[(4-aminophénéthyl)hydroxyphosphinyl] méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2] diazépine-1(S)-carboxylique,

acide 9(S)-[[(4-aminophénéthyl)méthoxyphosphinyl] méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l, 2-a ] [1,2] diazépine-1(5)-carboxy1ique et acide octahydro 9(S)-[[(hydroxy)[4-(1-iminoéthy1-amino)phénéthyl]phosphinyl]méthyl]-6,10-dioxo-6H-pyri-dazo[1,2 — a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique.

Conformément au procédé prévu par la présente invention, les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont fabriqués a) pour la fabrication d'un composé de formule I

1

dans laquelle R représente un alkyle, un aralkyle,

un aralcoxy-alkyle, un acylamino-alkyle, un dialkyl-

amino-alkyle , un alcoxycarbony lamino-alkyle , un alcoxy-

2 3

carbony1-alkyle, un alcoxy ou un aralcoxy, R et R

4

représentent chacun un alkyle ou un aralkyle, R et R"* représentent ensemble un oxo et X représente ~^^2^n~ dans lequel n a la valeur indiquée plus haut, en faisant réagir un composé de formule générale

O

Hal-(CH2)n 0

COOR

30

II

11

où n a la valeur indiquée plus haut, R30 représente un alkyle ou un aralkyle et Hal représente un atome d'halogène,

avec un composé de formule générale

O—R20

R10—

X0-R20

10 "*'

où R représente un alkyle, un aralkyle, un aralcoxy-alkyle, un acylamino-alkyle, un dialkyl-

amino-alkyle, un alcoxycarbonylamino-alkyle,

un alcoxycarbonyl-alkyle, un alcoxy ou un aralcoxy 20

et R représente un alkyle ou un aralkyle,

ou b) pour la fabrication d'un composé de formule I

1

dans laquelle R représente un alkyle, un aralkyle,

un aralcoxy-alkyle, un acylamino-alkyle, un' dialkyl-

amino-alkyle, un alcoxycarbonylamino-alkyle , un alcoxy-

2 3

carbonyl-alkyle, un alcoxy ou un aralcoxy, R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle, et X représente un atome d'oxygène ou le groupe -NR^- dans lequel R^ représente un hydrogène, un alkyle ou un aralkyle, en faisant réagir un composé de formule générale

12

où R , R5 et R^ ont la signification donnée plus haut et X représente un atome d'oxygène ou le groupe -NR^- dans lequel R^ a la signification donnée plus haut,

5 avec un composé de formule générale

R10— P— fiai

' 20 OR

10 20

où R , R et Hal ont la signification donnée plus haut,

ou c) pour la fabrication d'un composé de formule I

?

10 dans laquelle R représente un alkyle ou un aralkyle, 4 5

R et R représentent ensemble un oxo et X représente -Ch^-, en faisant réagir un composé de formule générale

13

VI

COOR"

où R a la signification donnée plus haut, avec un composé de formule générale

.0 —R 7

R1— P

O—R

VII

1 20

où R et R ont lasignification donnée plus haut et R représente un alkyle, un aralkyle ou un un trialkylsilyle,

ou d) pour la fabrication d'un composé de formule I

1

dans laquelle R représente un alkyle, un aralkyle,

un aralcoxy-alkyle, un amino-alkyle, un acylamino-

alkyle, un monoalkylamino-alkyle, un dialkylamino-

alkyle, un alcoxycarbonylamino-alkyle, un alcoxycar-

2 3

bonyl-alkyle, un alcoxy ou un aralcoxy, R et R re-

4

présentent chacun un alkyle ou un aralkyle, et R et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène., en réduisant i

un composé de formule I dans laquelle R représente un alkyle, un aralkyle, un aralcoxy-alkyle, un amino-alkyle, un acylamino-alkyle, un monoalkylamino-alkyle,

14

un dialkylamino-alkyle, un alcoxycarbonylamino-alkyle,

un alcoxycarbonyl-alkyle, un alcoxy ou un aralcoxy, 2 3

R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle, 4 5

et R et R représentent ensemble un oxo, ou e) Pour la fabrication d'un composé de formule I

1

dans laquelle R représente un hydroxy, un alcoxy ou 2

un aralcoxy, R représente un hydrogène, un alkyle ou un aralkyle et/ou R*5 représente un hydrogène, un alkyle ou un aral.kyle, à condition que soit représente un hydroxy et/ou qu'au moins l'un des R2 et R^ représente un hydrogène, en désestérifiant de façon n . . 1

appropriée un composé de formule I dans laquelle- R

o représente un hydroxy, un alcoxy ou un aralcoxy, R.

représente un hydrogène, un alkyle ou un aralkyle et/ou représente un hydrogène, un alkyle ou un aralkyle, à condition que soit R représente autre

2

chpse qu'un hydroxy et/ou qu'au moins l'un des R et Rreprésente autre chose qu'un hydrogène, ou f) pour la fabrication d'un composé de formulé I

1 '

dans laquelle R représente un alkyle, un aralkyle,

un aralcoxy-alkyle, un hydroxy-alkyle, un amino-alkyle,

un acylamino-alkyle, un monoalkylamino-alkyle,, un di-

alkylamino-alkyle, un alcoxycarbonylamino-alkyle, un halo-alkyle, un carboxy-alkyle, un alcoxycarbonyl-

2 3

alkyle, un alcoxy ou un aralcoxy, R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle et X représente le groupe -NR^- dans lequel R^ représente un alkyle ou un aralkyle, en alkylant ou en aralkylant un composé

» A

de formule I dans laquelle R représente un alkyle, un aralkyle, un aralcoxy-alkyie, un hydroxy-alkyle,

15

un amino-alkyle, un acylamino-alkyle, un monoalkylamino-alkyle, un dialkylamino-alkyle, un alcoxycarbony lamino-alkyle , un halo-alkyle, un carboxy-

alkyle, un alcoxycarbonyl-alkyle, un alcoxy ou un 2 3

aralcoxy, R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle et X représente le groupe -NH-, ou g) pour la fabrication d'un composé de formule I

1

dans laquelle R représente un alkyle, un aralkyle, un aralcoxy-alkyle, un hydroxy-alkyle, un amino-alkyle, un acylamino-alkyle, un monoalkylamino-alkyle, un dialkylamino-alkyle, un alcoxycarbonylamino-alkyle,

un halo-alkyle, un carboxy-alkyle, un alcoxycarbony1-

2 ' '

alkyle, un alkyle ou un aralkyle, R représente un alkyle ou un aralkyle et R^ représente un alkyle ou un aralkyle, en estérifiant de façon appropriée un

1

composé de formule I dans laquelle R représente un alkyle, un aralkyle, un aralcoxy-alkyle, un hydroxy-alkyle, un amino-alkyle, un acylamino-alkyle, un monoalkylamino-alkyle, un dialkylamino-alkyle, un alcoxycarbony lamino-alkyle , un halo-alkyle, un carboxy-alkyle,

un alcoxycarbonyl-alkyle, un alkyle ou un aralkyle,

2 3

R représente un alkyle ou un aralkyle et R représente un hydrogène, ou h) pour la fabrication d'un composé de formule I

1 2

dans laquelle R représente un hydroxy-alkyle et R

et R^ représentent chacun un hydrogène ou un alkyle,

en hydrogénant par voie catalytique un composé de for-

1

mule I dans laquelle R représente un aryloxy-alkyle 2 3

et R et R représentent chacun un hydrogène ou un alkyle, ou

16

i) pour la fabrication d'un composé de formule I

1 2

dans laquelle R représente un halo-alkyle et R et

R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle, en i

halogénant un composé de formule I dans laquelle R

2 3

représente un hydroxy-alkyle et R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle, ou j) pour la fabrication d'un composé de formule I

1

dans laquelle R représente un amino-alkyle ou un mono-

2 3

alkylamino-alkyle et R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle, en transformant le groupe hydroxy-alkyle dans un composé de formule I dans laquelle

1 - 2 3

R représente un hydroxy-alkyle et R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle en un groupe amino-alkyle ou monoalkylamino-alkyle, ou k) pour la fabrication d'un composé de formule I

dans laquelle R représente un amino-alkyle ou un

2 3

monoalkylamino-alkyle et R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle, en faisant réagir un composé

1

de formule I dans laquelle R représente un halo-alkyle 2 3

et R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle avec de l'ammoniaque ou une monoal'ky lamine,

ou

1) pour la fabrication d'un composé de formule I

1

dans laquelle R représente un acylamino-alkyle et

2 3

R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle, en acylant un composé de formule I dans

1 2 3

laquelle R représente un amino-alkyle et R et R

représentent chacun un alkyle ou un aralkyle, ou

17

m) pour la fabrication d'un composé de formule I

1 ?

dans laquelle R représente un carboxy-alkyle et R

et R^ représentent chacun un alkyle ou un aralkyle,

en oxydant un composé de formule I dans laquelle R

2 3

5 représente un hydroxy-alkyle et R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle, et n) si on désire, en réduisant un groupe phényle

1

nitro-substitué présent en R dans un composé de formule I en un groupe phényle amino-substitué, et/ou

10 o) si on désire, un transformant un groupe phényle

- 1

amino-substitué présent en R dans un composé de formule I en un groupe iminoalkylamino par réaction avec un cyanure d'alkyle en présence d'un halogénure de' trialkylsilyle, et/ou

15 p) si on désire, en séparant un mélange de racémates diastéréoisomères obtenu en les différents racémates diastéréoisomères ou diastéréoisomères optiquement purs, et/ou q) si on désire, en résolvant un racémat'e obtenu 20 en antipodes optiques, et r) si on désire, en transformant un composé de formule I obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable.

La réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule III conformément à l'application 25 a) du procédé peut s'effectuer en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte. Lorsqu'un solvant a

»

18

organique inerte est utilisé, celui-ci peut être de façon appropriée, par exemple, un hydrocarbure tel que le benzène, le toluène, etc., un hydrocarbure halogéné tel que le dichlorométhane, le chlorobenzène, 5 etc., un amide tel que le diméthylformamide, etc. La réaction peut être menée de façon convenable à une température élevée, de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel. Dans certaines circonstances, il peut être avantageux d'effectuer la réaction sous 10 atmosphère d'un gaz inerte (par exemple, azote, argon,

etc.). Hal dans le composé de formule II représente de préférence un atome de brome.

La réaction d'un composé de formule IV avec un composé de formule V conformément à l'application b) 15 du procédé peut s'effectuer d'une façon connue en pré

sence d'une base et d'un solvant organique inerte environ à la température ambiante. Par exemple, lors-

1

qu'un composé de formule IV dans laquelle X représente un atome d'oxygène est utilisé, la réaction peut être 20 menée de façon appropriée en traitant d'abord ce composé avec un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium dans un solvant organique inerte tel qu'un éther cyclique (par exemple, tétrahydrofuranne et en ajoutant ensuite le composé de formule V, dissous com-25 modément dans le même solvant organique. De nouveau,

par exemple, lorsqu'un composé de formule IV dans la-

1 6

quelle X représente le groupe -NR - est utilisé,

la réaction peut être menée de façon appropriée en présence d'une aminé tertiaire notamment une tri(alkyl

30 inférieur)aminé (par exemple, triéthylamine, diiso-

propyléthylamine, etc.) et dans un solvant organique

19

inerte notamment un hydrocarbure halogéné (par exemple, dichlorométhane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, etc. )

La réaction d'un composé de formule VI avec un composé de formule VII conformément à l'application c) du procédé peut s'effectuer en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte. Lorsqu'un solvant est utilisé, il peut s'agir commodément d'un hydrocarbure halogéné (par exemple, dichlorométhane, chloroforme, chlorobenzène, etc.) ou d'un hydrocarbure aromatique (par exemple, benzène, toluène, un xylène, etc.). La réaction est menée de façon corivénablè_à une température entre environ 20°C et environ 159°C. De façon appropriée la réaction est menée sous atmosphère d'un gaz inerte tel que l'azote, l'argon, etc. Lorsqu'un composé de formule VII dans laquelle R représente un trialkylsilyle (par exemple, triméthylsilyle ) est . utilisé, ce composé peut être formé commodément in situ. Dans . certaines circonstances, suivant les conditions réactionnelles utilisées, lorsqu'on fait réagir un composé de formule VI dans laquelle R représente un hydrogène avec un composé de formule VII dans laquelle R représente un alkyle ou un aralkyle, on obtient un composé de formule I dans laquelle R"' représente un alkyle ou un aralkyle.

La réduction d'un composé de formule I dans la-

1

quelle R représente un alkyle, un aralkyle, un aralcoxy-alkyle, un amino-alkyle, un acylamino-alkyle, un monoalkylamino-alkyle, un dialkylamino-alkyle, un alcoxycarbonylamino-alkyle, un alcoxycarbonyl-alkyle,

20

2

un alcoxy ou un aralcoxy, R représente un alkyle ou un aralkyle, R"* représente un alkyle ou un aralkyle et R4 et R5

représentent ensemble un oxo, conformément à l'application d) du procédé, est menée de façon appropriée en utilisant un complexe de borane, tel que borane/tétrahydrofuranne,borane/sulfure de di-méthyle, borane/N-, N-diéthylaniline ou un complexe de même type. Cette réduction s.'èffectue de façon convenable dans un solvant organique inerte et à température ambiante ou à une-température inférieure à la température ambiante; par exemple, en utilisant un complexe borane/tétrahydrofuranne dans le tétrahydrofuranne entre environ 0°C et environ 20°C. - -

La désestérification d'un composé de formule I

1

dans laquelle R représente un alcoxy ou un aralcoxy,

2 3

R représente .un alkyle ou un aralkyle et/ou R représente un alkyle ou un aralkyle, conformément à l'application e) du procédé, peut s'effectuer selon des méthodes connues en soi. Par exemple, un composé, de

1

formule I dans laquelle R représente un alcoxy ou

2

un aralcoxy et R représente un alkyle ou un aralkyle peut être transformé en un composé correspondant de i

formule I dans laquelle R représente un hydroxy et 2

R représente un hydrogène par traitement avec le bromure de triméthylsilyle, de façon convenable environ à la température ambiante. Et encore, par exemple, un com-

1

posé de formule I dans laquelle R représente un alcoxy

2

ou un aralcoxy et R représente un alkyle ou un aralkyle peut être transformé en un composé corres-

1

pondant de formule I' dans laquelle R représente un

2

alcoxy ou un aralcoxy et R représente un hydrogène

21

par traitement avec le thiocyanate de lithium,de façon con-convenable dans un solvant organique inerte tel qu'une cétone aliphatique (par exemple, acétone, 2-butanone, etc.) et à une température élevée, par exemple à la température de reflux du mélange réactionnel. La transformation d'un composé de formule I dans laquelle représente un alkyle ou un aralkyle en un composé correspondant de formule I dans laquelle R"* représente un. hydrogène peut s'effectuer, par exemple, par traitement avec une base ou, là où le groupe alkyle est un tert.

butyle par traitement avec un acide. Les bases appropriées qui peuvent être utilisées sont des hydroxydes de métaux alcalins (par exemple, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, etc.) et l'hydroxyde d'ammonium, et le traitement peut être effectué à une température se situant entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel, de façon avantageuse à environ la température ambiante.

L'acide trifluor^-acétique anhydre est un acide qui convient particulièrement pour la désestérification d'un composé.de formule I dans laquelle R représente un tert. butyle., le traitement étant effectué dans ce cas avantageusement à environ la température ambiante. Un composé de formule I dans laquelle R représente un aralkyle peut également être transformé en un composé correspondant de formule I dans laquelle R"5 représente un hydrogène par hydrogénolyse d'une manière connue en soi.

L'alkylation ou 1 ' aralky lation d'un c.omposé

1

de formule I dans la.quelle R représente un alkyle, un aralkyle, uryaralcoxy-alkyle, un hydroxy-alkyle, un amino-alkyle, un acylamino-alkyle, un monoalkyl-

22

amino-alkyle, un dialkylamino-alkyle, un alcoxycarbony1-

amino-alkyle, un halo-alkyle, un carboxy-alkyle, un

2

alcoxycarbonyl-alkyle, un alcoxy ou un aralcoxy, R représente un alkyle ou un aralkyle, R"' représente un alkyle ou un aralkyle et X représente le groupe -NH-, conformément à l'application f) du procédé,

peut être effectuée d'une manière connue en soi. Par exemple, on peut faire réagir le composé de formule I avec un halogénure d'alkyle approprié (par exemple, bromure de méthyle, chlorure d'éthyle, etc.) ou un halogénure d'aralkyle approprié (par exemple, bromure de benzyle, etc.) en présence d'une base.

L'estérification conformément à l'application g) du procédé peut être effectuée selon des méthodes connues en soi. Par exemple, 1'estérification peut se faire par réaction avec un alcool approprié (par exemple, méthanol, éthanol, alcool benzylique, etc.) en présence d'un acide minéral (par exemple, acide chlorhydrique, etc.) ou avec un diazoalcane approprié (par exemple, diazométhane, phényldiazométhane, etc.). Une autre méthode pour la formation d'un ester tert. butylique consiste à effectuer 1'estérification en utilisant l'isobutène en présence d'acide sulfurique.

L'hydrogénation catalytique conformément à l'application h) du procédé peut être effectuée d'une manière connue; par exemple, en présence d'un catalyseur en métal précieux tel qu'un catalyseur au palladium dans un solvant organique inerte (par exemple, un alcanol tel que l'éthanol, etc.), de façon convenable à environ la température ambiante et sous pression atmosphérique.

23

Des méthodes..classiques peuvent être utilisées pour 1 ' halogénation conformément à l'application i) du procédé. Par exemple, 1 ' halogénation peut être effectuée par traitement avec un agent halogénant approprié tel qu'un halogénure de thionyle (par exemple, chlorure de thionyle, etc.), un halogénure de phosphore (par exemple, trichlorure de phosphore, pentachlorure de phosphore, etc.) ou un agent de même type. Ou encore, 1 ' halogénation peut être effectuée en transformant en premier lieu le composé de formule I dans laquelle

1 2 3

R représente un hydroxy-alkyle et R et R représentent chacun un alkyle ou un aryle en r'alkylsulfonate correspondant (par exemple, mésylate) ou en • arylsulfo-nate (par exemple, tosylate) et en faisant ensuite réagir celui-ci avec un halogénure de métal alcalin (par exemple, fluorure de sodium, chlorure de sodium, chlorure de lithium, etc.) dans l'acétone ou avec un halogénohydrate de pyridine à une température entre 0°C et 100°C.

La transformation du groupe hydroxy dans un com-

1

posé de formule I dans laquelle R représente un hydroxy-2 3

alkyle et R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle en un groupe amino-alkyle ou monoalkylamino-alkyle conformément à l'application j) du procédé peut être effectuée selon des méthodes connues en soi. Par exemple, un tel composé peut d'abord être transformé en alkylsulfonate correspondant (par exemple, mésylate) ou en arylsulfonate (par exemple, tosylate) que l'on fait ensuite réagir avec l'ammoniaque ou une monoalkylamine appropriée (par exemple, méthylamine,

24

éthylamine, etc.). Ou encore, on peut faire réagir 11alkylsulfonate ou 1'arylsulfonate avec un azide de métal alcalin (par exemple, azide de sodium) d'une manière connue, par exemple dans un solvant organique inerte tel que le 2-butanone et à température élevée (par exemple, à la température de reflux du mélange, réactionnel) pour donner le composé azido-alkyle correspondant qui peut ensuite être transformé en composé amino-alkyle désiré par hydrogénation catalytique d'une manière connue en soi.

La réaction d'un composé de formule I

1 2

dans laquelle R représente un halo-alkyle et R et

R^ représentent chacun un alkyle ou un aralkyle avec l'ammoniaque ou une monoalkylamine (par exemple, méthyl-

amine, éthylamine, etc.) conformément à l'application k) dù procédé peut être menée selon des méthodes classiques par'exemple dans un solvant organique inerte et en présence d'un agent liant les acides approprié.

Des méthodes classiques peuvent être utilisées pour l'acylation d'un composé de formule I dans laquelle

1 2 3

R représente, un âmino-alkyle et R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle conformément à l'application 1) du procédé. Par exemple, l'acylation peut être effectuée en utilisant un halogénure d'acyle approprié (par exemple, un chlorure d'acyle tel qu'un chlorure d'acétyle) en présence d'un agent liant les acides approprié.

25

L'oxydation conformément à l'application m) du procédé peut être effectuée selon des méthodes connues en soi; par exemple, par traitement avec un agent oxydant approprié tel qu'un dichromate de métal alcalin (par exemple, dichromate de potassium, etc.).

La réduction d'un groupe phényle nitro-substitué en un groupe phényle amino-substitué conformément à l'application n) du procédé peut être effectuée d'une manière connue en soi; par exemple par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur en métal précieux tel qu'un catalyseur au palladium (par exemple, palladium / charbon dans un solvant organique inerte (par exemple, un alcanol tel que le méthanol, l'éthanol, etc. ) .

La transformation d'un groupe phényle amino-sub-stitué en un groupe iminoalkylamino conformément à l'application o) du procédé est effectuée de façon convenable en utilisant un excès de cyanure d'alkyle (par exemple, acétonitrile, propionitrile, etc.), celui-ci servant également de solvant. L'halogénure de trialkylsilyle préféré est le bromure de triméthyl-silyle, bien que d'autres halogénures de trialkylsilyle tels que le chlorure de triméthylsilyle, etc. puissent également être utilisés. La réaction est menée de façon appropriée à environ la température ambiante.

La séparation de mélanges de diastéréoisomères en racémates diastéréoisomères ou en disatéréoisomères optiquement purs conformément à l'application p) du procédé peut être effectuée selon des méthodes connues

26

en soi; par exemple, par chromatographie (par exemple, sur gel de silice) en utilisant un système de solvants approprié (par exemple, acétate d1éthyle/n-hexane ) .

La résolution d'un racémate en antipodes optiques 5 conformément à l'application q) du procédé peut égale ment s'effectuer selon des méthodes connues en soi; par exemple, par traitement avec un acide optiquement actif approprié ou une base optiquement active appropriée suivant le cas, en séparant les sels optique-10 ment actifs obtenus (par exemple, par cristallisation fractionnée) et, en cas de besoin, en libérant les composés optiquement uniformes à partir de ces sels par des méthodes classiques.

La transformation d'un composé de formule I en 15 un sel pharmaceutiquement acceptable conformément à l'application r) du procédé peut s'effectuer d'une façon connue en soi. Par exemple, un composé de formule I qui est acide peut être transformé en un sel pharmaceutiquement acceptable par traitement avec une base 20 appropriée telle qu'un hydroxyde de métal alcalin

(par exemple, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, etc.), un hydroxyde de métal alcalino-terreux (par exemple, hydroxyde de calcium, hydroxyde de magnésium, etc.), l'hydroxyde d'ammonium ou une aminé 25 organique (par exemple, dicyclohexylamine, etc.); et encore, par exemple, un composé de formule I qui est basique peut être transformé en un sel pharmaceutiquement acceptable par traitement avec un acide tel qu'un acide minéral (par exemple, un acide halogénohydrique, 30 tel que l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique,etc.,

27

l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, etc.) ou un acide organique tel que l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide salicylique, ^ l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique,

etc. ).

Les composés de formule II dans laquelle n représente zéro, qui sont utilisés comme substances de départ dans l'application a) du procédé, sont des 10 composés connus.

Les composés de formule II dans laquelle n représente 1 ou 2, qui sont également utilisés comme substances de départ dans l'application a) du procédé, sont des composés nouveaux. Ils peuvent être préparés, 15 par exemple, en faisant réagir un composé de formule générale

31

où R représente un alkyle et Bz représente un benzyle,

avec un composé de formule générale

28

BzOOC— CH — CH_

1 1 \

CH—COC1

Hal—(CH.) 1 T v

2 n 1A

où Bz et Hal ont la signification donnée plus haut et n représente 1 ou 2,

en éliminant les groupes benzyle et benzylocycarbonyle du composé résultant de formule générale

BzOOC\ N

BzOOC —CH2—CH2 j

Hal—(CH2)nl 0 COOR

31

31 1

où R , Bz, Hal et n ont la signification donnée plus haut,

et en cyclisant l'acide résultant de formule générale

HN

HOOC-CH2—CH2 I

m

Hal—(CH2)/1 o CoOR

31

XI

31 1

où R , Hal et n ont la signification donnée plus haut,

29

et, là où un composé de formule II dans laquelle n représente 1 ou 2 et R"^ représente un aralkyle est nécessaire, en désestérifiant le composé résultant de formule II dans laquelle n représente 1 ou 2 et R^ représente un alkyle et en estérifiant l'acide résultant pour donner l'ester aralkylique correspondant.

La réaction d'un composé de formule VIII avec un composé de formule IX peut être menée d'une manière 10 classique; par exemple, dans un solvant organique inerte (par exemple, un hydrocarbure halogéné tel que le dichlorométhane) et en présence d'une base (par exemple, un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium ou un bicarbonate de métal alcalin 15 tel que le bicarbonate de sodium), de façon convenable

à environ la température ambiante.

L'élimination des groupes benzyle et benzyloxy-

carbonyle d'un composé de formule X peut s'effectuer selon des méthodes généralement connues; par exemple,

20 en utilisant l'hydrogène en présence d'un catalyseur en métal précieux (par exemple, palladium/charbon)

30

ou, lorsque R représente autre chose que le tert. butyle en utilisant le bromure d'hydrogène dans l'acide acétique glacial.

25 La cyclisation d'un acide de formule XI peut s'effectuer d'une manière connue en soi. Dans un procédé préféré, la cyclisation est effectuée en transformant un acide de formule XI par traitement d'une manière connue avec un agent halogénant approprié tel 30 qu'un penta-halogénure de phosphore (par exemple,

30

pentachlorure de phsophore, etc.) ou un halogénure de thionyle (par exemple, chlorure de thionyle, etc.) en halogénure d'acide correspondant (par exemple, chlorure d'acide) qui se cyclise spontanément en composé de formule II dans laquelle n représente 1 ou 2 et représente un alkyle.

La désestérification d'un composé de formule II dans laquelle n représente 1 ou 2 et R représente un alkyle pour donner l'acide correspondant, c'est-à-dire un composé correspondant à la formule II, mais dans laquelle R"50 représente un hydrogène, peut s'effectuer, par exemple, par traitement avec une base ou,

là où le groupe alkyle est un tert. butyle par traitement avec un acide. Les bases appropriées qui peuvent être utilisées sont les hydroxydes de métaux alcalins (par exemple, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, etc.) et l'hydroxyde d'ammonium, et le traitement peut être effectué à une température se situant entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel, de façon avantageuse à environ la température ambiante. L'acide tri-fluoracétique anhydre est un acide particulièrement approprié pour la désestérification d'un composé de formule II dans laquelle R"^ représente un tert. butyle,le traitement étant effectué dans ce cas de façon convenable à environ la température ambiante.

L'estérification de l'acide ainsi obtenu peut être effectuée selon des méthodes connues en soi; par exemple, par réaction avec un alcool approprié

31

(par exemple, alcool benzylique, etc.) ou avec un diazoalcane approprié (par exemple, phényldiazométhane, etc. ) .

Les composés de formule II dans laquelle n représente 1 peuvent également être préparés, par exemple, en séparant le groupe benzyloxycarbonyle d'un composé de formule VIII ci-dessus, en faisant réagir le composé résultant de formule générale

HN

HN

XII

COOR

31

10

31

où R a la signification donnée plus haut,

avec l'anhydride a-méthylène-glutarique, en cyclisant le composé résultant de formule générale

COOR"

Xlll

31

où R a la signification donnée plus haut,

31

en remplaçant un groupe tert. butyle R par un groupe alkyle différent dans le composé résultant de formule générale

32

0

31

où R a la signification donnée plus haut,

en traitant le composé de formule Via dans laquelle 31

R représente un alkyle autre que le tert. butyle avec un hàlogénure 'd'hydrogène et, là où un composé de formule II dans laquelle R représente un tert.butyle ou un aralkyle est nécessaire, en désestérifiant le composé résultant de formule II dans laquelle n représente 1 et R"^ représente un alkyle autre que le tert. butyle et en estérifiant l'acide résultant pour donner l'ester tert.butylique ou aralkylique correspondant.

La séparation du groupe benzyloxycarbonyle d'un composé de formule VIII peut être effectuée selon des procédés connus, par exemple en utilisant l'hydrogène d'un catalyseur tel qu'un catalyseur.en métal préciejjx (par exemple, palladium/ charbon)e.t en présence d'un solvant organique inerte (par exemple, un alcanol tel que le méthanol, etc. ) .

La réaction d'un composé ainsi obtenu de formule XII avec l'anhydride a-méthylène-glutarique pour donner un composé de formule XIII est menée de façon convenable dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné (par exemple, dichlorométhane, etc.)

33

ou un éther (par exemple, dioxanne,tétrahydrofuranne, etc.) à une température entre environ la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à environ la température ambiante.

La cyclisation d'un composé de formule XIII peut être effectuée d'une manière connue en soi. Dans un. procédé préféré, la cyclisation se fait en transformant un composé de formule XIII par traitement d'une manière connue avec un agent halogénant approprié tel qu'un penta-halogénure de phosphore (par exemple, penta-chlorure de phosphore, etc.) ou un halogénure de thionyle (par exemple, chlorure de thionyle, etc.) en halogénure d'acide correspondant (par exemple,chlorure d'acide) qui se cyclise spontanément pour donner un composé de formule Via.

31

Lorsque R dans le produit de cyclisation de formule Via représente un tert. butyle, celui-ci est remplacé par un groupe alkyle différent avant le traitement avec un halogénure d'hydrogène. Ce remplacement se fait par traitement avec l'acide trifluoracétique anhydre pour donner l'acide .libre qui est ensuite estérifié pour donner un ester alkylique autre que l'ester tert. butylique.

Un composé ainsi obtenu, c'est-à-dire un composé

31

de formule Via dans laquelle R ne représente pas un tert. butyle est ensuite traité avec un halogénure d'hydrogène pour donner un composé de formule II dans laquelle n représente 1 et R^ représente autre chose qu'un

34

tert. butyle. Le bromure d'hydrogène est 1'halogénure d'hydrogène préféré. Le traitement est effectué de préférence dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné (par exemple, dichlorométhane, etc.) à environ 5 la température ambiante.

La désestérification d'un composé de formule II dans laquelle n représente 1 et représente autre chose qu'un tert. butyle peut s'effectuer de façon connue par traitement avec une base. Les bases appropriées sont les hydroxydes de métaux alcalins (par exemple, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, etc.) et l'hydroxyde d'ammonium. Le traitement est effectué de façon appropriée à une température se situant entre la température ambiante et le point d'ébulli-tion du mélange réactionnel, de façon avantageuse à environ la température ambiante.

La transformation d'un acide résultant en ester tert.butylique peut s'effectuer d'une manière connue en soi: par exemple, par réaction avec l'isobutène en présence d'acide sulfurique. L'estérification d'un acide résultant pour donner un ester aralylique peut s'effectuer de façon analogue à celle décrite précédemment.

Les composés de formule II dans laquelle n représente 1 ou 2 font l'objet de la présente invention.

Les composés de formule III, qui sont- utilisés comme substances de départ dans l'application a) du procédé, sont des composés connus.

10

15

35

1

Les composés de formule IV dans laquelle X représente un atome d'oxygène, qui sont utilisés comme substances de départ dans l'application b) du procédé, sont nouveaux et constituent aussi un objet de la p r é -

5 sente invention. Les composés de formule IV dans la-

1 30

quelle X représente un atome d'oxygène et R représente un alkyle peuvent être préparés, par exemple, en faisant réagir un composé de formule VIII avec un composé de formule générale

BzOOC — CH2 — CH2

CH— COC1

r8

R U XV

où Bz a la signification indiquée plus haut et g

R représente un groupe alcanoyle (par exemple, acétyle ) ,

en éliminant les groupes benzyle et benzyloxycarbonyle du composé résultant de formule générale

BzOOC^

BzOOC-CH -CH. ? |

2 1 XVI

a WV31

R ' — O O COOR

15 où R8, R31 et Bz ont la signification indiquée plus haut,

36

en cyclisant l'acide résultant de formule générale

HN

HOOC—CH2—CH2v I

XVII

COOR31

8 31

où R et R ont la signification indiquée plus haut,

et en séparant le groupe alcanoyle des composés ainsi obtenus de formule générale

R

1 f

8— O O COOR

XVIII ,31

8 31

où R et R ont la signification indiquée plus haut,

i ou, là où un composé de formule IV dans laquelle X

4 5

représente un atome d'oxygène et R et R représentent chacun un hydrogène est nécessaire, en réduisant le composé résultant de formule XVIII et en séparant ensuite le groupe alcanoyle.

La réaction d'un composé de formule VIII avec un composé de formule XV peut s'effectuer d'une manière classique: par exemple, dans un solvant organique inerte (par exemple, un hydrocarbure tel que le toluène) et en présence d'une base (par exemple, un

37

carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium ou un bicarbonate de métal alcalin tel que le bicarbonate de sodium), de façon convenable à environ la température ambiante.

5 L'élimination des groupes benzyle et benzyloxy-

carbonylcd'un composé de formule XVI peut s'effectuer d'une manière connue en soi: par exemple, en utilisant l'hydrogène en présence d'un catalyseur en métal précieux (par exemple, palladium/charbon).

10 La cyclisation d'un acide de formule XVII peut s'effectuer d'une manière connue en soi. Dans un procédé préféré, la cyclisation se fait en transformant un acide de formule XVII par traitement d'une manière connue avec un agent halogénant approprié tel qu'un 15 penta-halogénure de phosphore (par exemple, pentachlo-

rure de phosphore, etc.) ou un halogénure de thionyle (par exemple, chlorure de thionyle,etc.) en halogénure d'acide correspondant (par exemple, chlorure d'acide) qui se cyclise spontanément en composé de formule XVIII.

2o La séparation du groupe alcanoyle d'yn composé

de formule XVIII peut s'effectuer d'une manière classique: par exemple, par traitement avec une base appropriée telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple, hydroxyde de sodium, etc.) dans un solvant 25 organique inerte (par exemple, un alcanol tel que le méthanol, l'éthanol, etc.), de façon convenable à environ la température ambiante*

Ofj

38

Lorsqu'un composé de formule IV dans laquelle représente un atome d'oxygène et R4 et R^ représentent chacun un hydrogène est désiré, un composé de formule XVIII est réduit et le groupe alcanoyle est séparé du produit obtenu. La réduction est effectuée de façon appropriée en utilisant un complexe de borane tel que borane/tétrahydrofuranne, borane/sulfure de diméthyle, borane/N,N-diéthylaniline ou un complexe de même type. Cette réduction est effectuée de façon convenable dans un solvant organique inerte et à température ambiante ou à une température inférieure à la température ambiante; par exemple, en utilisant un complexe borane/tétrahydrofuranne dans le tétrahydrofuranne à une température entre 0°C et environ 20°C. La séparation du groupe alcanoyle s'effectue de la manière décrite précédemment.

i

Les composés de formule IV dans laquelle X

représente un atome d'oxygène et R"^ représente un aralkyle peuvent être préparés, par exemple, en désesté-

1

rifiant un composé de formule IV dans laquelle X

30

représente un atome d'oxygène et R représente un alkyle et en estérifiant l'acide résultant'pour donner l'ester aralkylique correspondant.

La désestérification d'un composé de formule

-j

25 IV dans laquelle X représente un atome d'oxygène et R^ représente un alkyle pour donner l'acide correspondant, c'est-à-dire un composé de formule IV dans laquelle R^ représente un hydrogène, peut s'effectuer, par exemple, par traitement avec une base ou, là où

C

39

le groupe alkyle est un tert. butyle, par traitement avec un acide. Les bases appropriées qui peuvent être utilisées, sont les hydroxydes de métaux alcalins (par exemple, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, etc.) et l'hydroxyde d'ammonium, et le traitement peut s'effectuer à une température se situant entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel, de façon avantageuse environ à la température ambiante. L'acide trifluoracétique anhydre est un acide particulièrement approprié pour la désestérification d'un composé de formule IV dans laquelle R"^ représente un tert. butyle, le traitement étant effectué avec avantage dans ce cas environ à la température ambiante.

L'estérification de l'acide ainsi obtenu peut être effectuée selon des méthodes connues en soi: par exemple, par réaction avec un alcool approprié (par exemple, alcool benzylique, etc.) en présence d'un acide minéral (par exemple^ acide chlorhydrique, etc.) ou avec un diazoalcane approprié (par exemple, phényldiazométhane, etc.).

'j

Les composés de formule IV dans laquelle X représente le groupe -NH-, qui sont utilisés comme substances de départ dans l'application b) du procédé, sont des composés connus.

i

Les composés de formule IV dans laquelle X re-

61 61

présente le groupe -NR - dans lequel R représente

40

un alkyle ou un aralkyle, qui sont utilisés comme substances de départ dans l'application b) sont nouveaux et ainsi font partie de la présente invention. Ils peuvent être préparés, par exemple, en alkylant 5 ou en aralkylant de façon appropriée un composé corres-pondant de formule IV dans laquelle X représente le groupe -NH-. L'alkylation ou 1'aralkylation peut être effectuée d'une façon connue en soi. Par exemple,

on peut faire réagir le composé de formule IV dans

-j

10 laquelle X représente le groupe -NH- avec un halogénure d'alkyle approprié (par exemple, chlorure de méthyle, bromure d'éthyle, etc.) ou un halogénure d'aralkyle approprié (par exemple, bromure de benzyle, etc.) en présence d'une base.

^ Les composés de formule V qui sont utilisés comme substances de départ dans l'application b) du procédé sont des composés connus ou des analogues de composés connus qui peuvent être préparés de façon analogue aux composés connus.

20 Les composés de formule VI qui sont utilisés comme substances de départ dans l'application c) du procédé sont des composés connus ou des analogues de composés connus qui peuvent être préparés de façon analogue aux composés connus. Ceux dans les-

25 quels représente un alkyle correspondent aux composés de formule Via donnée plus haut. Les composés de formule VI dans laquelle R représente un hydrogène peuvent être préparés à partir des composés de formule Via de façon connue en soi par traitement avec

31

3Q une base ou là où R dans la formule Via représente

C

41

un tert. butyle, par traitement avec l'acide trifluor-acétique. Les composés de formule VI dans laquelle représente un aralkyle peuvent être préparés à partir des composés de formule VI dans laquelle R^ représente un hydrogène par estérification de façon connue en soi: par exemple, en utilisant un alcool approprié (par exemple, alcool benzylique, etc.) en présence d'un acide minéral (par exemple, acide chlor-hydrique, etc.) ou en utilisant un diazoalcane approprié (par exemple, phényldiazométhane, etc.).

Les composés de formule VII qui sont également utilisés comme substances de départ dans l'application c) du procédé sont des composés connus ou des analogues de composés connus qui peuvent être préparés de façon analogue aux composés connus.

Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables mentionnés précédemment sont intéressants en tant qu'agents anti-hyper tenseurs. Ils inhibent l'enzyme transformant 1'angiotensine (ACE) qui provoque la transformation d'angiotensine I en angiotensine II et sont par conséquent utiles pour réduire ou soulager l'hypertension liée à 1'angiotensine.

L'activité des présents composés en ce qui concerne l'inhibition in vitro de l'enzyme transformant 1'angiotensine peut être établie par le test suivant.

42

La méthode utilisée est basée sur la méthode de Cushman et Cheung (Biochem. Pharmacol., 2_0, 1 637-1648) comprenant les modifications apportées par Hayakari et al. Anal. Biochem. , £34, 361-369). Le substrat (hippuryl-histidyl-leucine, 2mM) est incubé avec l'enzyme transformant 1 ' angiotensine en présence ou en l'absence de différentes concentrations de la substance à l'épreuve dans un tampon de phosphate de potassium (pH 8,3; 100 mM) contenant du chlorure de sodium (300 mM) pendant 24 minutes à 37°C (valeur totale 500 jjI). (Si la substance à l'épreuve est un ester, il est approprié de le séparer à l'aide d'esté-rase de foie de porc avant d'effectuer le test). La réaction est arrêtée par l'addition de 3 ml de tampon de phosphate de potassium (pH 8,3; 200 mM) à 0°C.

De la 2,4,6-trichloro-s-triazine (3%) dans 1,5 ml de dioxanne est ajoutée et le mélange est agité jusqu'à ce que le chromophore jaune se soit complètement développé. Les échantillons sont ensuite centrifugés pour éliminer tout précipité s'étant formé. Le chromophore jaune formé par la réaction de la 2,4,6-trichloro-s-triazine avec l'acide hippurique libre est mesuré par spectrphotométrie à 382 nm. Les valeurs de sont définies en tant que concentration de substance à l'épreuve qui réduit de 50% le clivage de l'hippuryl-histidy1-leucine par l'enzyme transformant l'angioten-sine dans les conditions mentionnées précédemment.

Les résultats obtenus dans le test ci-dessus en utilisant des composés représentatifs prévus par l'invention en tant que substance de test sont résumés dans le tableau suivant:

43

Tableau

Composé

ci50 (nM)

A

9,6

B

5,0

C

2,4

D

O

<3*

H

Composé A = Acide octahydro-9(S)-phosphonométhyl-10-

oxo-6H-pyridazo[1,2 — a]C1,2]diazépine-1(S)-carboxylique

Composé B = Sel disodique de l'acide 9(S)-[[hydroxy (phénéthyl)]amino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2 — a][1,2]diazépine-1(S)-carbo-xylique

Composé C = Sel dipotassique de l'acide 9(S)-[hydroxy (4-phénylbutyl)phosphinyl]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S) carboxylique

Composé D = Acide 9(S)-[[(hydroxy)[4-

phénéthyl]phosphinyl]méthyl]-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique

44

Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables mentionnés précédemment peuvent être utilisés comme médicaments sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent en association 5 avec un excipient pharmaceutique compatible. Ce véhicule peut être un excipient organique ou inorganique qui convient pour l'administration par voie digestive (par exemple, orale) ou parentérale, des exemples de tels excipients étant l'eau, la gélatine, 10 la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les poly-alkylène glycols, la vaseline, etc.. Les préparations pharmaceutiques peuvent être réalisées sous forme solide (par exemple, comprimés, dragées, suppositoires 15 ou gélules) ou sous forme liquide (par exemple, solu tions, suspensions ou émulsions). Les préparations pharmaceutiques peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques standard telles que stérilisation et/ou elles peuvent contenir des adjuvants tels que 20 des agents conservateurs, stabilisants, mouillants ou émulsifiants, des sels pour modifier la pression osmotique ou des tampons. Les préparations pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres .substances thérapeutiquement précieuses.

25

30

Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables mentionnés précédemment peuvent être administrés aux adultes à une posologie journalière d'environ 0,1 mg à 100 mg, de préférence d'environ 1 mg à 50 mg par kilogramme de poids corporel. La posologie journalière peut être administrée en

C

45

une dose unique ou en doses fractionnées. On notera que l'éventail des doses mentionné plus haut n'est donné qu'à titre d'exemple et que les doses peuvent être modifiées en les augmentant ou en les diminuant 5 compte tenu de facteurs tels que le type de composé ou de sel particulier administré, la voie d'administration, la gravité de l'indication traitée et l'état du patient tels qu'ils sont établis par le médecin traitant.

Les exemples suivants illustrent la présente 10 invention:

Exemple 1

1 g de 9(S)-bromométhy1-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle a été dissous dans 3 ml de triméthylphosphite 15 et la solution a été chauffée à reflux pendant 20 heures.

L'excès de triméthylphosphite a été éliminé sous vide et le résidu a été chromatographié sur gel de silice en utilisant le système méthanol/acétate d'éthyle pour l'élution. On a obtenu 720 mg de 9(S)-diméthoxyphos-20 phinylméthyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a]

[1 , 2 ] diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle sous forme d'huile jaune pâle.

25

RMN: 6(300 MHz, CDC13): 5,45 (1H, m); 4,6 (1H, m); 3,75 (9H, s et deux t); 3,4 (1H, m); 3,1 (1H, m); 2,85 (1H, m); 2,25-2,55 (4H, m); 1,65-1,95 (5H, m).

46

Le 9(S)-bromométhyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a ] [ 1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle utilisé comme substance de départ a été préparé de la façon suivante:

Une solution de 10 g (0,0313 mol) d'ester tert. butylique de l'acide 1-benzyloxycarbony1-S-pipérazique dans 100 ml de méthanol a été hydrogénée à température ambiante et sous pression atmosphérique sur 5% de palladium/charbon. Le catalyseur a été éliminé par filtration et le filtrat a été évaporé à sec. L'ester tert. butylique de l'acide pipérazique brut résultant a été repris dans 100 ml de dioxanne et la solution a été refroidie à 0°C et traitée avec une solution de 3,94 g (0,0313 mol) d'anhydride a-méthylène-gluta-rique dans 100 ml de dioxanne. Le mélange a été agité à 20°C pendant 18 heures et le solvant a été éliminé par évaporation. Le résidu a été partagé entre ie méthyl ter. butyl éther et une solution concentrée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse a été acidifiée avec l'acide chlorhydrique et extraite avec le dichlorométhane pour donner 8,34 g (85%) d'acide 3(S)-tert.butoxycarbonyl-hexahydro-a-méthylène-6-oxo-1-pyridazinepentanoïque sous forme de cristaux blancs de point d'ébullition à 96-99°C. 5,0 g (16 mmol) de cet acide ont été repris dans 350 ml de tétrahydro-furanne et la solution a été refroidie à 0°C. 3,75 g (18 mmol) de pentachlorure de phosphore ont été ajoutés et le mélange a été agité à 0°C pendant 1 heure et à 20°C pendant 18 heures. Le solvant a été éliminé par évaporation et le résidu a été partagé entre l'acétate d'éthyle et une solution saturée de bicarbo-

47

nate de sodium. La phase organique a été évaporée et le résidu a été chromatographié sur gel de silice en utilisant le système acétate d ' éthyle/n-hexane pour l'élution. On a obteniu 3,7 g {13%) d'octahydro-9-5 méthylène-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2 — a][1,2]diazépine -1(S )-carboxylate de tert. butyle sous forme de solide blanc de point de fusion à 105-106°C (dans l'hexane).

10 g d'octahydro-9-méthylène-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de tert. ig butyle ont été agités avec 40 ml d'acide trifluoracéti-que à 20°C pendant 3 heures. Le mélange a été évaporé et l'huile obtenue a été traitée avec l'éther diéthy-lique pour obtenir 7,6 g d'acide octahydro-9-méthylène-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-(S)-15 carboxylique sous forme de solide blanc de point de fusion â T69-Î72?C.

7,6 g d'acide octahydro-9-méthylène-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique ont été mis en suspension dans 200 ml d'acétate d'éthyle 20 et la suspension a été agitée à 0°C pendant l'addition de 100 ml de solution éthérée de diazométhane. Après 30 minutes l'excès de diazométhane a été détruit par l'addition goutte-à-goutte d'acide acétique. Le mélange a été lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate 25 de sodium, séché sur sulfate de sodium et évaporé pour donner 5,17 g d'octahydro-9-méthylène-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle sous forme de solide blanc de point de fusion à 73-75°C (dans le n-hexane).

48

On a fait passer du bromure d'hydrogène dans une solution agitée de 5 g d ' octahydro-9-méthylène-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2 — a][1,2]diazépine-1 (S)-carbo-xylate de méthyle dans 125 ml de dichlorométhane pen-5 dant 4 heures à 20°C. Le mélange a été lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium,

séché et évaporé. Le résidu a été chromatographié sur gel de silice en utilisant le système acétate d'éthyle/n-hexane pour l'élution. On a obtenu 5,03 g de 9(5)— 10 bromométhyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]

[1,2 ] diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle sous forme de solide blanc de point de fusion à 82-83°C (dans acétate d'éthyle/n-hexane).

Exemple 2

700 mg de 9(S)-diméthoxyphosphinylméthy1-octa-hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2 — a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle ont été dissous dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec et la solution a été agitée à 0°C sous atmosphère d'azote pendant l'addition goutte-à-goutte sur une période de 5 minutes de 4 ml d'une solution 0,5 molaire de borane dans le tétrahydro f uranne . L'agitation a été poursuivie pendant 30 minutes à 0°C et pendant encore 3 heures à température ambiante. Le mélange a été dilué avec 75 ml de dichlorométhane et refroidi tout en ajoutant avec précaution 40 ml d'acide chlorhydrique 2N. L'agitation a été poursuivie pendant encore 30 minutes, le pH du mélange a été ajusté à 9 avec du carbonate de sodium et les phases ont été séparées. La phase aqueuse a

15

20

25

49

été lavée avec du dichlorométhane et les extraits organiques rassemblés ont été séchés sur sulfate de sodium anhydre et évaporés. Le résidu a été chromato-graphié sur gel de silice en utilisant le système 5 méthanol/acétate d'éthyle pour l'élution. On a obtenu 510 mg de 9(S)-diméthoxyphosphinylméthy1-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle sous forme d'huile incolore.

Analyse pour 4.^25^2^6^ :

10 Calculé: C, 48,27; H, 7,23; N, 8,04!S

Trouvé: C, 48,47; H, 7,38; N, 7,89?^

Exemple 3

470 mg de 9(S)-diméthoxyphosphinylméthy1-octa-hydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-15 carboxylate de méthyle ont été traités avec 2 ml de bromure de triméthylsilyle à température ambiante pendant 17 heures. Après évaporation le résidu a été repris dans l'acétone et de l'eau a été ajoutée. L'éva-poration a donné 490 mg de bromhydrate d'octahydro-20 9(S)-phosphonométhyl-10~oxo-6H-pyridazol[l,2-a][1,2] diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle sous forme de solide cireux.

Analyse pour C^2H21N2^6P'H^r:

25 Calculé: C, 35 , 93; H, 5,52; N, 6,98?i

Trouvé: C, 36, 26; H, 5,30; N, 6,92?^

50

Exemple 4

450 mg de bromhydrate d'octahydro-9CS)-phosphono-méthyl-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1( S ) -carboxylate de méthyle ont été repris dans 6 ml d'eau contenant 350 mg d'hydroxyde de sodium et le mélange 5 a été laissé au repos à 20°C pendant 4 heures. La solu tion a été lavée avec du dichlorométhane, la phase aqueuse a été diluée avec un volume égal de méthanol et chargée sur une colonne de résine Amberlite CG 120. L'élution avec du méthanol aqueux- et 1'évaporation 10 de l'éluat ont donné 360 mg de bromhydrate d'acide octahydro-9(S)-phosphonométhyl-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazépine-1(S)-carboxy1ique sous forme de poudre amorphe après trituration avec de l'éther diéthylique.

Analyse pour C^H^^OgP.HBr:

15 Calculé: C, 34,13; H, 5,21; N, 7,248

Trouvé: C, 33,91; H, 5,14; N, 7,04%

Exemple 5

515 mg de 9(S)-bromométhyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de 20 méthyle ont été dissous dans 1,5 ml de diéthoxy-mé-thylphosphine et la solution a été chauffée à 120°C sous atmosphère d'azote pendant 7 heures. Après évaporation le résidu a été chromatographie sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle pour l'élution. On 25 a obtenu 480 mg de 9(S)-[(éthoxy)méthylphosphiny1]

51

méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1 ,2-a] [ 1 ,2] diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle sous forme de gomme incolore.

SM: m/e 360 (M+).

Exemple 6

5 470 mg de 9(S)-[[(éthoxy)méthylphosphiny1]méthy1 ] -

octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1 , 2-a ] [.1 ,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle ont été agités à 20°C avec 2 ml de bromure de triméthylsilyle pendant 17 heures. Après évaporation le résidu a été repirs dans l'acétone, 10 traité avec de l'eau et évaporé à nouveau. Le résidu a été repirs dans 6 ml d'eau contenant 350 mg d'hydroxyde de sodium et la solution a été laissée au repos à 20°C pendant 3 heures, puis lavée avec du dichlorométhane. La couche aqueuse a été diluée avec un volume égal 15 de méthanol et chargée sur une colonne de résine Amber-

lite CG 120. L'élution avec du méthanol aqueux a donné 250 mg d'acide octahydro-9(S)-[[(hydroxy)méthylphos-phinyl]méthyl]-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l , 2 - a,] [ 1 ,2]diazé-pine-1(S)-carboxylique sous forme de lyophilisât blanc.

20 Analyse pour C12H19N2°6P:

Calculé: C, 45,3; H, 6,0; N, 8,8 %

Trouvé: C, 45,4; H, 5,6; N, 8,55%

q

52

Exemple 7

2,5 g de 9(RS)-bromo-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle ont été chauffés à reflux avec 15 ml de tri-5 éthylphosphite pendant 12 heures. L 1 évaporation suivie de chromatographie sur gel de silice en utilisant le système méthanol/acétate d'éthyle pour l'élution a donné 1,4 g de 9(S)-diéthoxyphosphinyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate 10 de méthyle sous forme d'huile jaune pâle.

RMN: 6300 MHz, CDClj): 5,4 (1H, m); 4,6 (1H, m); 4,3 (2H, m); 4,1 (2H, m); 3,75 (3H, m); 3,45 (1H, m); 3,25 (1H, m); 2,8 (1H, m); 2,45 (3H, m); 2,25 (1H, m); 1,9 (1H, m); 1,65 (2H, m); 1,3 (6H, m).

15 Exemple 8

330 mg de 9(S)-diéthoxyphosphinyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle ont été traités avec 2 ml de bromure de triméthylsilyle et le mélange a été agité à 20°C pendant 20 17 heures. La solution a été évaporée à sec et le résidu a été repris dans l'acétone et traité avec de l'eau. Après évaporation le résidu a été dissous dans 5 ml d'eau contenant 200 mg d'hydroxyde de sodium et la solution a été laissée au repos à 20°C pendant 4 heures. 25 Après lavage avec du dichlorométhane, la phase aqueuse a été chargée sur une colonne de résine Amberlite CG 120

53

qui a été éluée ensuite avec de l'eau. L'éluat a été évaporé et le résidu a été trituré avec de l'éther di-éthylique pour donner 110 mg d'acide octahydro-9(S ) -phosphono-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2 — a][1,2]diazépine-5 1 ( S )-carboxylique sous forme de poudre amorphe.

RMN: 6(400 MHz, . CD^OD): 5,4 (1H, m); 4,55 (1H, m); 3,55 (1H, m); 3,25 (1H, m); 2,95 (1H, m); 2,4 (2H, m); 2,3 (2H, m); 1,95 (1H, m); 1,6-1,8 (2H, m).

Exemple 9

10 2,8 g de 9(S)-diéthoxyphosphinyl-octahydro-6,10-

dioxo-6H-pyridazo[l,2 — a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle ont été dissous dans 40 ml d'éthanol et la solution a été traitée avec une solution de 305 mg d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau. Après 30 minutes 15 à 20DC la solution a été évaporée. Le résidu a été repris dans de l'eau salée, lavé avec de l'éther diéthylique, acidifié avec l'acide chlorhydrique 2N et extrait avec le dichlorométhane. Les extraits au dichlorométhane ont été séchés sur sulfate de sodium 20 anhydre et évaporés. Le résidu a été cristallisé dans le système éthanol/éther diéthylique/n-hexane pour donner 1,4 g d'acide 9(S)-diéthoxyphosphinyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carbo-xylique sous forme de solide blanc de point de fusion 25 à 187-189°C (décomposition).

Analyse pour C14H23N-2°7P:

Calculé: C, 46,41; H, 6,4 ; N, 7,73%

Trouvé: C, 46,7 ; H, 6,42; N, 7,79%

54

Exemple 10

700 mg de 9(S)-diméthoxyphosphinylméthy1-octa-

hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l, 2-a ] [1,2]diazépine-

1(S)-carboxylate de méthyle ont été dissous dans 10 ml de'2-butanone et 320 mg de thocyanate de lithium sous forme de monohydrate ont été ajoutés. Le mélange a \

été chauffé a' reflux pendant 24 heures, puis évaporé. Le résidu a été dissous dans 5 ml de méthanol et 3,9 ml de solution d'hydroxyde de sodium 1N ont été ajoutés. Après 5 minutes à 20°C la solution a été chargée sur une colonne de résine Amberlite CG 120. L'élution avec du méthanol aqueux a donné 620 mg d'acide octahydro-9(S)-[[hydroxy(méthoxy)phosphinyl]méthyl]-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carbo-xylique sous forme de solide blanc de point de fusion à 80°C (décomposition) (après trituration avec de l'éther diéthylique).

Analyse pour ^1 2^1 9^2*^7^ :

Calculé: C, 43,12; H, 5,73; N, 8,388

Trouvé (exempt d'eau): C, 43,31; H, 5,57; N, 8,208

Exemple 11

De manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 1, à partir de 500 mg de 9(S)-bromométhy1-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxy-late de méthyle et 1 ml de triéthylphosphite, on a

55

obtenu 300 mg de 9(S)-diéthoxyphosphinylméthy1-octa-hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S )-carboxylate de méthyle qui a été isolé sous forme de gomme incolore.

RMN: $CDC13, 300 MHz): 5,45 (1H, m); 4,6 (1H, m); 4,1 (4H, m); 3,8 (3H, s); 3,4 (1H, m); 3,1 (1H, m); 2,85 (1H, m); 2,25-2,55 (4H, m); 1,6-2,0 (5H, m); 1,3 (6H, m).

Exemple 12

10 De manière analogue à celle décrite dans l'Exem ple 8, à partir de 300 mg de 9(S)-diéthoxyphosphinyl-méthyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2] diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle on a obtenu 250 mg d'acide octahydro-9(S)-phosphonométhyl-6,10-15 dioxo—6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique sous forme de lyophilisât blanc.

RMNs 6(D90, 300 MHz) 5,35 (1H, m); 4,4 (1H, m); 3,3

z <-

( 1H, m); 3,1 (2H, m); 2,45 (1H, m); 2,3 (2H, m); 2,15 (1H, m); 1,95 (2H, m); 1,75 (3H, m).

Exemple 13

De manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 5, à partir de 200 mg de 9 ( S )-bromorriéthyl-octa-hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle et 700 mg de

56

diéthoxy-(3-phénylpropyl)phosphine, on a obtenu 110 mg de 9(S)-[[éthoxy(3-phénylpropyl)phosphinyl]méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S )-carboxylate de méthyle sous forme de gomme in-5 colore.

SM: m/e E.I. 464 (M+).

Exemple 14

100 mg de 9(S)-[éthoxy(3-phényIpropy1)phosphiny1] méthyl-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2 — a][1,2] ig diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle ont été dissous dans 1 ml de méthanol et la solution a été traitée avec 1 ml d'eau contenant 50 mg d'hydroxyde de sodium. La solution a été laissée au repos à 20°C pendant 5 heures, puis chargée sur une colonne de résine Am-15 berlite CG 120. L'élution avec du méthanol aqueux et l'évaporation de l'éluat ont donné une gomme qui a été dissoute dans 1 ml d ' acétonitrile. 0,5 ml de bromure de triméthylsilyle ont été ajoutés à la solution qui a été ensuite agitée à 20°C pendant 17 heures et éva-20 porée. Le résidu a été dissous dans l'acétone et traité avec de l'eau. L'évaporation a donné 60 mg d'acide 9(S)-[[hydroxy(3-phénylpropyl)phosphinyl]méthyl]-octa-hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique sous forme de mousse jaune pâle. 25 RMN : <5(CD30D, 300 MHz) 7,2 (5H, m); 5,3 (1H, m);

4,45 (1H, m); 3,5 (1H, m); 3,1 (1H, m); 2,9 (1H, m); 2,7 (2H, t); 2,35 (2H, m); 2,2 (2H, m); 1,85 (4H, m); 1,7 (5H, m).

57

Exemple 15

1,2 g de 9(S )-amino-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo C1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de benzyle ont été dissous dans 25 ml de dichlorométhane. On a ajouté 0,56 ml de triéthylamine, suivie d'une solution de 0,79 g de benzyl phényléthylphosphochlorate dans 5 ml de dichlorométhane. Le mélange a été agité à 20°C pendant 4 heures, lavé avec de l'eau, séché sur sulfate de sodium anhydre et évaporé. Le résidu, a été chromatographié sur gel de silice en utilisant le système acétate d'éthyle/n-hexane pour l'élution. On a obtenu 550 mg de 9 ( S.)-[ [benzyloxy ( phénéthyl ) phos-phinyl]amino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][1 ,2] diazépine-1(S)-carboxylate de benzyle sous forme de gomme jaune pâle.

SM: m/e 576 (M+H)+.

Exemple 16

250 mg de 9(S)-[[benzyloxy(phénéthy1)phosphiny1 ] amino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazé-pine-1(S)-carboxylate de benzyle et 73 mg d'hydrogéno-carbonate de sodium ont été dissous dans 100 ml de solution aqueuse d'éthanol à 25?o et le mélange a été hydrogéné sur 10?o de palladium/charbon sous pression atmosphérique pendant 17 heures. Le catalyseur a été éliminé par filtration et le filtrat a été évaporé. Le résidu a été repris dans l'eau et lyophilisé pour

58

donner 145 mg de sel disodique de l'acide 9 ( 5 )-[[ hydroxy ( phénéthyl ) phosphiny1]amino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo-[1 , 2-a ][1,2]diazépine-1(S)-carboxy1ique sous forme de lyophilisât blanc.

Analyse pour C^ gH2^N3PNa2 . 2^0 :

Calculé: C, 43,82; H, 6,12; N, 8,518

Trouvé: C, 43,69; H, 5,9 ; N, 8,6 8

Exemple 17

30 mg d'hydrure de sodium à 808 ont été ajoutés 10 à une solution agitée de 298 mg d'octahydro-9(S)-hydroxy-6, 10-dioxo-6H-pyridazo[1,2 — a][1,2]diazépine-1(S)-car-boxylate de tert. butyle dans 4 ml de tétrahydrofuranne et le mélange a été agité à température ambiante pendant 5 minutes. Une solution de 297 mg de chlorophos-25 phonate de dibenzyle dans 3 ml de tétrachlorure de carbone a été ajoutée, la solution a été agitée à température ambiante pendant 1 heure et les solvants ont ensuite été éliminés par évaporation. Le résidu a été chromatographié sur gel de silice en Utilisant 2q le système éther diéthylique/méthanol (19:1) pour l'élution pour donner 95 mg de 9(S)-(dibenzylphosphon-oxy)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2] diazépine-1(S)-carboxylate de tert. butyle sous forme de gomme jaune pâle.

25 Analyse pour C28H35N2°8P:

Calculé: C, 60,2; H, 6,3; N, 5,08

Trouvé: C, 59,9; H, 6,2; N, 4,98

59

L'octahydro-9(S)-hydroxy-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de tert. butyle utilisé comme substance de départ peut être préparé de la façon suivante:

5 9,6 g d'hexahydropyridazine-1,3(S)-dicarboxylate de 1-benzyle 3-tert. butyle ont été agités à 8-10°C avec 50 ml de toluène et 70 ml de solution aqueuse à 108 de bicarbonate de sodium pendant l'addition d'une solution dans 45 ml de toluène du chlorure d'acide 10 formé à partir de 89,1 d'acide 2-acétoxy-4-benzyloxy-carbonylbutanoïque.Le mélange a été agité à température ambiante pendant 1 heure et la couche organique a été séparée. La chromatographie sur Florisil en utilisant le toluène pour l'élution a donné 15,3 g 15 de 2-[2(S)-acétoxy-4-(benzy 1oxycarbony1)butyry1]-hexa-

hydro-1,3(S)-pyridazine dicarboxylate de 1-benzyle 3-tert. butyle sous forme de gomme incolore.

14,5 g de 2-[2(S)-acétoxy-4-(benzyloxycarbony1) butyryl]-hexahydro-1,3(S)-pyridazine dicarboxylate 20 de 1-benzyle 3-tert. butyle dans 150 ml de diméthyl-

formamide ont été hydrogénés sur 0,5 g De 10?o de palladium/charbon à température ambiante et sous pression atmosphérique. Le catalyseur a été éliminé par filtra-tion et les solvants ont ensuite élé éliminés par éva-25 poration. Le résidu a été repris dans 150 ml de dichlorométhane et la solution a été refroidie et agitée sous un lent courant d'azote pendant l'addition de 2,97 g de chlorure de thionyle. La solution a été agitée à température ambiante pendant 2 heures, puis 30 lavée avec une solution aqueuse à 108 de bicarbonate

60

de potassium et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu a été chromatographié sur gel de silice en utilisant le système éther diéthylique/acétate 5 d'éthyle (1:1) pour l'élution. On a obtenu 5,7 g de

9(S)-acétoxy-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de tert. butyle sous forme de solide blanc de point de fusion à 80-81°C (dans l'éther diéthylique/n-hexane ) .

10 Une solution de 0,68 g de 9(S)-acétoxy-octahydro-

6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de tert. butyle dans 5 ml d'éthanol a été traitée avec 10 ml de solution aqueuse 0,4N d'hydro-xyde de sodium à température ambiante pendant 1 heure.

15 Le solvant a été éliminé par évaporation et le résidu a été partagé entre l'eau et le dichlorométhane. La phase organique a été séparée et évaporée pour donner 0,52 g d'octahydro-9(S)-hydroxy-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxy 1 ate de tert. butyle

20 sous forme de solide blanc de point de fusion à 137—

138°C (dans l'éther diéthylique) .

Analyse pour ^29^37^2^7^:

Calculé: C, 56,4; H, 7,4; N, 9,4 8

Trouvé: C, 56,2; H, 7,5; N, 9,358

25 Exemple 18

0,15 g d'hydrure de sodium à 808 ont été ajoutés à une solution agitée de 1,49 g d ' octahydro-9(S)-hydroxy-

61

6, 10-dioxo-6H-pyridazo[l ,2 — a][1,2]diazépine-1(S)-car-boxylate de tert. butyle dans 20 ml de tétrahydro-furanne et le mélange a été agité à température ambiante pendant 5 minutes. Une solution de 1,47 g de benzyl phényléthylphosphochlorate dans 10 ml de tétrahydrofuranne a été ajoutée, le mélange a été agité à température ambiante pendant 1 heure et les solvants ont ensuite été éliminés par évaporation. Le résidu a été chromatographié sur gel de silice en utilisant le système éther diéthylique/méthanol (19:1). On a obtenu 1,44 g de 9(S)-[benzyloxy(phénéthy1)phos-phinyloxy]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a] [1 , 2 ] diazépine-1(S)-carboxylate de tert. butyle sous forme de gomme incolore.

Analyse pour C^0yP :

Calculé: C, 62,6; H, 6,7; N, 5,0%

Trouvé: C, 62,7; H, 6,7; N, 5,18

Exemple 19

0,1 g de triéthylamine et 0,35 g de dibenzylchloro-phosphonate dans 3,6 ml de tétrachlorure de carbone ont été ajoutés à une solution agitée, refroidie à 0°C, de 0,32 g de 9(S)-amino-octahydro-10-oxo-6H-pyri-dazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de benzyle dans 5 ml de dichlorométhane. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 16 heures et les solvants ont ensuite été éliminés par évaporation. Le résidu a été chromatographié sur gel de silice en utilisant le système acétate d'éthyle/n-hexane (2:1)

62

pour l'élution. On a obtenu 0,25 g de 9(S)-[(dibenzy1-oxyphosphinyl)amino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a ] [1,2]diazépine-1(5) -carboxylate de benzyle sous forme de gomme incolore.

5 RMN 5 ÔH(CDC13, 300 MHz): 1,3-1,9 (6H, m); 2,0 (1H,m);

2,34 (1H, large); 2,41 (1H, m); 2,88 (1H, large); 2,98 (1H, m); 3,13 (1H, m); 4,03 (1H, m); 4,71 (1H, m); 5,0-5,1 (5H, m); 5,14 (1H, d); 5,20 (1H, d); 7,2-7,5 (15H, m).

10 Exemple 20

Une solution de 1,88 g de 9(S)-[(dibenzyloxyphos-phinyl)amino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2] diazépine-1(S)-carboxylate de benzyle dans 20 ml de méthanol a été traitée avec 4,9 ml de solution aqueuse

15 1N d'hydroxyde de sodium à température ambiante pendant 16 heures. La solution a été diluée avec 50 ml d'eau et le volume a ensuite été réduit à 20 ml. Le pH a été ajusté à 3,5 et la solution a été extraite au dichlorométhane. La solution organique a été é-vaporée

20 et le résidu a été chromatographié sur gel de silice pour donner 1,42 g d'acide 9(S )-[(dibenzyloxyphos-phinyl)amino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a] [1,2 ] diazépine-1(S)-carboxy1ique sous forme de lyophilisât (dans le benzène).

25 Analyse pour ^24^30^3^6P:

Calculé: C, 59,1 ; H, 6,2; N, 8,68

Trouvé(exempt d'eau): C, 58,95; H, 5,9; N, 8,38

63

Exemple 21

De manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 18, à partir de 1,1 g d'octahydro-9(S)-hydroxy-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2 — a][1,2]diazépine-1(S)-car-5 boxylate de tert. butyle et de 1,21 g de benzyl 4-

phéuyl-butylphosphochlorate, on a obtenu 0,90 g de 9(S)-[benzyloxy(4-phénylbutyl)phosphinyloxy]-octa-hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(5)-carboxylate de tert. butyle sous forme de gomme 10 incolore.

SM: m/e 584 (M+).

Exemple 22

Une solution de 0,4 g de 9(S ) — [benzyloxy(4-phénylbutyl)phosphinyloxy]-octahydro-15 6,10-dioxo-6H-pyridazo[1 , 2 — a] [ 1 ,2]diazépine-1 (S)-car-boxylate de tert. butyle dans 4 ml d'isopropanol a été hydrogénée sur 10 8 de palladium/charbon sous pression atmosphérique pendant 16 heures. Le catalyseur a été éliminé par filtration et le filtrat a été évaporé. 20 La gomme résultante a été dissoute dans 10 ml d'acide trifluoracétique, la solution a été laissée au repos à 20°C pendant 1 heure, puis évaporée pour donner 0,24 g d'acide 9(S)-[hydroxy(4-phénylbutyl)phosphinyl-oxy]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][ 1 ,2]diazé-?1- pine-1 ( S )-carboxy lique sous forme de gomme incolore.

SM: m/e (M + H )+.

64

Exemple 23

De manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 15, à partir de 0,8 g de 9(S)-amino-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de benzyle et 0,49 g de benzyl benzylphospho-chlorate, on a. obtenu 0,127 g de 9(S)-[[benzyloxy (benzyl)phosphinyl]amino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carbox ylate de benzyle sous forme de gomme incolore.

SM: m/e 561 (M+).

Exemple 24

De manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 15, à partir de 1,15 g de 9(5 )-amino-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxy-late de benzyle et 0,73 g de benzy1-3-phényl-phosphochlorate, on a obtenu 0,31 g de 9(S)— [[benzyloxy(3-phénylpropyl)phosphinyl]amino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carbo-xylate de benzyle sous forme de gomme incolore.

SM: m/e 589 (M+).

Exemple 25

De manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 15, à partir de 1,13 g de 9(S)-amino-octahydro-

65

10-oxo-6H-pyridazo[1,2 — a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de benzyle et 0,83 g de benzyl 4-phényl-butylphosphochlorate , on a obtenu 0,33 g de 9(S)-[[benzyl(4-phénylbutyl)phosphinyl]amino]-octa-5 hydro-10-oxo-6H-pyridazo[l , 2 - a ] [ 1 ,2]diazépir*f-1 ( S ) -

carboxylate de benzyle sous forme de gomme incolore.

SM: m/e 603 (M+).

Exemple 26

De manière analogue à celle décrite dans l'Exem-10 pie 16, à partir de 260 mg de 9(S)-[[benzyloxy(benzy1)

phosphinyl]amino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a] [1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de benzyle, on a obtenu 190 mg de sel disodique de l'acide 9(S)-[[hydroxy (benzyl)phosphinyl]amino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo 15 [1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxy1ique sous forme de lyophilisât blanc.

SM: m/e 426 (M + H)+.

Exemple 27

De manière analogue à celle décrite dans l'Exem-20 pie 16, à partir de 290 mg de 9(S)-[[benzyloxy(3-phényl-

propyl)phosphinyl]amino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [ 1 ,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxy1ate de benzyle, on a obtenu 230 mg de sel disodique de l'acide

66

9(S)-[[hydroxy(3-phénylpropyl)phosphinyl]amino]-octa-hydro-10-oxo-pyridazo[1,2 — a][1,2]diazépine-1(S)-car-boxylique sous forme de lyophilisât blanc.

Analyse pour 9^26^3^5'3 ^a2^O:

De manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 16, à partir de 280 mg de 9(S )-[[benzyloxy(4-phény1-butyl)phosphinyl]amino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [ 1 , 2-a ][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de benzyle, on a obtenu 200 mg de sel disodique de l'acide 9(5)-[[hydroxy(4-phénylbutyl)phosphinyl]amino]-octahydro-1o-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carbo-xylique sous forme de lyophilisât blanc.

Calculé :

C, 46,29; H, 6,21; N, 8,52; P, 6,28; H20 8,048

C, 46,15; H, 6,40; N, 8,20; P, 6,30; H20 8,008

Trouvé

Exemple 28

Analyse pour Calculé : Trouvé :

C, 47,54; H, 6,42; N, 8,32; H20 7,488 C, 47,40; H, 6,30; N, 8,10; H20 7,558

Exemple 29

3 g de 9(RS)-bromo-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de

67

méthyle et 8,1 g de diéthyl 5-phénylpentylphosphonite ont été chauffés ensemble à 150°C pendant 12 heures. L'évaporation suivie de chromatographié sur gel de silice en utilisant le système méthanol/acétate d'éthyle pour l'élution ont donné 1,3 g de 9(S)-[(éthoxy)(5-phénylpentyl)phosphinyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle sous forme de gomme incolore.

SM: m/e 479 (M + H)+

Exemple 30

De manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 29, à partir de 1 g de 9(RS)-bromo-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxy-late de méthyle et 3 g de diéthyl 4-phénylbutylphos-phonite, on a obtenu 350 mg de 9(S)-[(éthoxy)(4-phény1-buty1)phosphinyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle sous forme de gomme.

RMN : 5(CDC1 300 MHz): 7,20 SH, m); 5,38 (1 H,dd, J=3,7 Hz); 4,56 (1H, m); 4,08 (2H, m); 3,74 (3H, s); 3,45 ( 1H, m); 3,20 (1H, m); 2,80 (1H, m); 2,63 (2H, t, J=7 Hz); 2,44 (2H, m); 2,25 (3H, m); 1,90-1,55 (8H, m); 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz) .

68

Exemple 51

De manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 29, à partir de 1 g de 9(RS)-bromo-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxy-late de méthyle et 2,25 g de diéthyl 3-phényIpropy1-phosphonite, on a obtenu 220 mg de 9(S)-[(éthoxy)(3-phénylpropyl)phosphinyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle sous forme de gomme.

RMN: ô(CDCl3, 400 MHz); 7,24 (5H, m); 5,40 (1H,dd, 3=3,7 Hz); 4,60 (1H, m); 4,17-3,99 (2H, m); 3,76 (3H,s) 3,44 (1H, m); 3,20 (1H, m); 2,86 (1H, m); 2,72 (2H,m); 2,40 (2H, m); 2,24 (3H, m); 2,10 (1H, m); 1,91 (3H,m); 2,70 (2H? m); 1,30 (3H,t,J=7,5 Hz).

Exemple 32

De manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 29, à partir de 1 g de 9(RS )-bromo-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridaz[l,2 — a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle et 2,6 g de diéthyl 2-phénéthylphosphonite, on a obtenu 410 mg de 9(S )-[(éthoxy)(phénéthy1)phos-phinyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2] diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle sous forme de gomme.

SM: m/e 436 (M+).

69

Exemple 33

1,2 g de 9(S)-[(éthoxy)(5-phénylpenty1)phosphiny1]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][ 1 ,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle ont été traités avec une solution de 1 g d'hydroxyde de sodium dans 15 ml d'eau et le mélange a été agité à 20°C pendant 24 heures. Le mélange a été déposé sur une résine échangeuse d'ions d'acide sulfonique et éluée avec le méthanol à 508/eau. L'éluat a été évaporé et le résidu a été chromatographié sur gel de silice en utilisant le système chloroforfle/méthanol/acide acétique/eau (120: 14:3:2) pour l'élution. Le produit a été dissous ' dans 20 ml d'acétonitrile et la solution a été traitée avec 5 ml de bromure de triméthylsilyle. La solution a été agitée à 20°C pendant 17 heures, puis évaporée. Le résidu a été dissous dans 30 ml d'acétone et 20 ml d'eau ont été ajoutés. Après 2 heures le mélange a été évaporé et le résidu a été traité avec l'éther diéthylique pour donner 520 mg "d'acide 9(5)-[hydroxy (5-phénylpenty1)phosphiny1]-oc tahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2 — a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique sous forme de solide blanc de point de fusion à 218-220°C (dans le méthanol).

Analyse pour C21H2gN206P :

Calculé: C, 57,79; H, 6,70; N, 6,425

Trouvé: C, 57,85; H, 6,68; N, 6,525

70

Exemple 34

De manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 6, à partir .de 300 mg :de- 9(S)-[(éthoxy)(^-phénylbatyî)phos— phinyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2] diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle, on a obtenu 150 mg d'acide 9(S)-[hydroxy(4-phénylbuty 1)phosphiny1 ] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S )-carboxylique sous forme de lyophilisât blanc.

RMN: ô(CD30D, 300 MHz): 7,20 (5H, m); 5,30 (1H, m); 4,45 (1H, m); 3,48 (1H, m); 3,20 (1H, m); 2,82 (1H,m); 2,61 (2H, m); 2,30 (4H, m); 2,10-1,50 (9H, m).

Exemple 35

De manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 6, à partir de 210 mg de 9(S)-[(éthoxy)(3-phény1-propyl)phosphiny1]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxy1ate de méthyle, on a obtnu 80 mg d'acide 9(S)-[hydroxy(3-phényIpropy1 ) phosphinyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a] [1,2]diazépine-1(S)-carboxylique sous forme de solide blanc amorphe.

Analyse pour c-j 9H25N2°6P :

Calculé: C, 55,88; H, 6,17; N, 6,868

Trouvé: C, 55,66; H, 6,00; N, 6,698.

71

Exemple 36

De manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 33, à partir de 340 mg de 9(S)-[(éthoxy)(phénéthyl ) phosphiny1]-octahydro-6,10-dioxo-6H-py ri dazo[1,2-a] [1 , 2 ]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle, on a obtenu 100 mg d'acide 9(S)-[hydroxy(phénéthyl)phosphiny1 ] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S )-carboxylique sous forme de lyophylisat de couleur havane.

RMN : ô(CD30D, 300 MHz): 3,24 (5H, m); 5,32 (1H, m); 4,46 (1H, m); 3,50 (1H, m); 3,15 (1H, m); 2,90 (3H,m); 2,50-2,15 (6H, m); 1,90 (1H, m); 1,65 (2H, m).

Exemple 37

De manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 5, à partir de 1 g de 9(S)-bromométhy1-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-car-boxylate de méthyle et 2 g de diéthyl 2-phénéthylphos-phonite, on a obtenu 630 mg de 9(S)-[[éthox7(phénéthyl) phosphinyl]méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle sous forme de gomme jaune pâle.

RMN: ô(CDC13> 300 MHz): 7,26 (5H, m); 5,42 (1H, dd, J=3,7 Hz); 4,60 (1H, m); 4,05 (2H, m); 3,73 (2H, s); 3,40 (1H, m); 3,18 (1H, m); 2,90 (3H, m); 2,35 (4H,m); 2,05 (2H, m); 1,87 (2H, m); 1,65 (3H, m); 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz) .

72

Exemple 38

De manière analogue à celle décrite dans l'Exem pie 6, à partir de 630 mg de 9(S)-[[éthoxy(phénéthyl ) phosphinyl]méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a][1,2] diazépine-1(5)-carboxylate de méthyle, on a obtenu 430 mg d'acide 9(S)-[[hydroxy(phénéthy1 ) phosphinyl]méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique. sous forme de lyophilisât blanc.

Analyse pour C^ ^H^N^OgP . 0 , 5H20 :

Calculé: C, 54,67; H, 6,27; N, 6,71; H20 2,168

Trouvé: C, 54,55; H, 6,12; N, 6,40; H20 1,988.

Exemple 39

De manière analogue à celle décrite dans l'Exem pie 2, à partir de 1,34 g de 9(S )-[[éthoxy(phénéthyl) phosphinyl]méthyl]-octahydr0-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxy1ate de méthyle, on a obtenu 350 mg de 9(S)-[[éthoxy(phénéthyl)phos-phinyl]méthyl]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l, 2-a] [1,2]diazépine-1(S)-carboxy1ate de méthyle sous forme d'huile incolore.

SM: m/e 436 (M+).

73

Exemple 40

De manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 6, à partir de 330 mg de 9(S)-[[éthoxy(2-phénéthy1 ) phosphinyl]méthyl]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazépine-1(S)-carboxy1 ate de méthyle, on a obtenu 240 mg d'acide 9(S)-[[hydroxy(2-phénéthy1)phos-phinyl]méthyl}octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2] diazépine-1(S)-carboxy1ique sous forme de lyophilisât jaune pâle dans l'acide acétique.

RMN: ô(CD30D), 300 MHz): 7,20 (5H, m); 4,95 (1H, m); 3,82 (1H, m); 3,48 (1H, m); 3,10 (2H, m); 2,87 (2H, m); 2,65 (1H, m); 2,34 (2H, m); 1,95 (4H, m); 1,70 (4H, m); 1,40 (2H, m) .

Exemple 41

De manière analogue à celle décrite dans 1'Exemple 2, à partir de 2,5 g de 9(S)-[(éthoxy)(4-phény1-buty1) phosphinyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a ][1,2]diazépine-1(S)-carboxy1ate de rrféthyle, on a obtenu 820 mg de 9(S)-[(éthoxy)(4-phénylbutyl ) phosphinyl]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2] diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle sous forme d'huile visqueuse jaune pâle.

SM: m/e 450 (m+).

74

Exemple 42

De manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 6, à partir de 670 mg de 9(S)-[(éthoxy)(4-phény1-butyl)phosphiny1]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de méthyle, on a obtenu 270 mg de sel dipotassique de l'acide 9(5)— [(hydroxy)(4-phénylbutyl)phosphinyl]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique sous forme de lyophilisât blanc.

RMN: <5(CD3OD, 400 MHz): 7,15 (5H, m); 4,70 (1H, m); 3,70 ( 1H, m); 3,60 (1H, m); 3,00 (2H, m); 2,60 (3H,m); 2,38 ( 1H, m); 1,97 (2H, m); 1,82 (2H, m); 1,60 (8H,m); 1,26 (1 H, m).

Exemple 43

Un mélange de 1,2 g d'acide 9-méthylène-octa-hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2 — a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique et 4,3 g de diéthyl 4-benzyloxy-butylphosphonite dans 25 ml de xylène a été chauffé à 110°C sous azote pendant 24 heures. Le solvant a été éliminé sous vide et le résidu a été chromatographié sur gel de silice en utilisant 5% de méthanol dans l'acétate d'éthyle pour l'élution. On a obtenu 2,0 g de 9(S)-[[(4-benzy1oxybuty 1)(éthoxy)phosphiny1] méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2 — a][1,2] diazépine-1(S)-carboxylate d'éthyle sous forme d'huile visqueuse.

SM: m/e 523 (M + H)+.

75

L1 acide 9-méthylène-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique utilisé comme substance de départ a été préparé de la façon suivante :

5 10 g d'octahydro-9-méthylène-6,10-dioxo-6H-pyri-

dazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de tert. butyle, préparé comme décrit dans l'Exemple 48, ont été agités avec 40 ml d'acide trifluoracétique à 20°C pendant 3 heures. Le mélange a été évaporé et l'huile 1Q obtenue a été traitée avec de l'éther diéthylique pour donner 7,6 g d'acide 9-méthylène-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l ,2-a ] [1,2]diazépine-S)-carboxylique sous forme de solide blanc de point de fusion à 169-1 72 0 C.

Exemple 44

De manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 6, à partir de 700 mg de 9(S)-[[(4-benzyloxybuty 1 ) (éthoxy)phosphinyl]méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1 , 2-a ] [ 1 ,2]diazépine-1 (S)-carboxyl'ate d'éthyle, 20 on a obtenu 400 mg d'acide 9(S)-[[(4-benzyloxybutyl) (hydroxy)phosphinyl]méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique sous forme de gomme incolore.

RMN: ô(CD30D, 300 MHz): 7,28 (5H, m); 5,32 (1H, dd, 25 J=3,7 Hz); 4,49 (2H, s); 4,47 (1H, m); 3,50 (3H, m);

3,12 (1H, m); 2,92 (1H, m); 2,35 (2H, m); 2,20 (2H,m); 1 ,90 (2H, m); 1,70 (9H, m) .

76

Exemple 45

275 mg d* acide 9(S)-[[(4-benzyloxybuty 1)(hydroxy) phosphinyl]méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1 , 2-a ][1,2]diazépine-1(S)-carboxy1ique ont été dissous dans 30 ml d'éthanol contenant 3 ml d'acide acétique et la solution a été hydrogénée sur 10% de palladium/ charbon pendant 16 heures. La catalyseur a été éliminé par filtration et le filtrat a été évaporé. Le résidu a été repris dans l'eau et le pH a été ajusté à 7 avec du bicarbonate de potassium. L'évaporation et le traitement avec l'acétone ont donné 190 mg de sel dipotassique de l'acide 9(S)-[[(4-hydroxybuty 1)(hydroxy)phosphiny1 ] méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l ,2-a ] [1 ,2] diazépine-1(S)-carboxy 1ique sous forme de solide hygroscopique blanc.

RMN: ô(D20, 300 MHz): 5,00 (1H, m); 4,35 (1H, m); 3,58 (3H, m); 3,08 (2H, m); 2,45 (1H, m); 2,22 (3H, m); 2,07 (2H, m); 1,93 (2H, m); 1,74-1,40 (7H, m).

Exemple 46

350 mg de 9(S)-[[(benzy1oxybuty 1)(éthoxy)phos-phinyl]méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazépine-1(S)-carboxylate d'éthyle ont été dissous dans un mélange de 20 ml d'éthanol et 2 ml d'acide acétique et la solution a été hydrogénée sur 108 de palladium/charbon pendant 16 heures. Le catalyseur a été éliminé par filtration et le filtrat a été évaporé. Le résidu a été repris dans 5 ml de

77

dichlorométhane et agité à 20°C tout en ajoutant 0,18 ml de triéthylamine et ensuite une solution de 0,075 ml de chlorure de méthanesulfonyle dans 4 ml de dichlorométhane. L'agitation a été poursuivie pen-5 dant 2 heures et le mélange a ensuite été lavé successi vement avec l'acide chlorhydrique 2N, une solution de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique a été séchée sur sulfate de mangésium anhydre et évaporée. Le résidu 10 a été repris dans 20 ml de 2-butanone et 60 mg d'azide de sodium ont été ajoutés. Le mélange a été chauffé à reflux pendant 20 heures, puis évaporé.

Le résidu a été partagé entre l'acétate d'éthyle et l'eau. La couche organique a été évaporée et le résidu 15 a été chromatographié sur gel de silice en utilisant

108 de méthanol dans l'acétate d'éthyle pour l'élution, en obtenant 130 mg de 9(S )-[[(4-azidobuty1)(éthoxy) phosphinyl]méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1 , 2-a ][1,2 ] diazépine-1(S)-carboxylate d'éthyle sous 20 forme de gomme. Cette gomme a été reprise dans 15 ml d'éthanol et la solution a été hydrogénée sur 108 de palladium/charbon pendant 3 heures. La filtration et l'évaporation du filtrat ont donné 120 mg de 9(S)— [[(4-aminobutyl)(éthoxy)phosphinyl]méthyl]-octahydro-25 6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazépine-1(S)-car-boxylate d'éthyle sous forme de gomme.

SM: m/e 431 (M+).

a

78

Exemple 47

De manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 6, à partir de 120 mg de 9(S)-[[(4-aminobuty1) (éthoxy)phosphinyl]méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-5 pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate d'éthyle,

on a obtenu 55 mg d'acide 9 ( S ) - [ [ ( 4-aminobuty 1 ) ( hydroxy ) phosphinyl]méthy1]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1 , 2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique sous forme de gomme jaune pâle.

10 Analyse pour C,j .-H^N^OgP . 1 , 1 H^O

Calculé: C, 45,59; H, 7,19; N, 10,63; H2o 5,018

Trouvé: C, 45,72; H, 6,87; N, 10,54; H20 5,128.

Exemple 48

Une solution de 2,8 g de 1-[2-(méthoxyphosphinyl) 15 éthy1 ]-4-nitrobenzène et 3,6 g d ' octahydro-9-méthy-

lène-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S ) -carboxylate de tert. butyle dans 80 ml de toluène a été traitée sous azote avec 2,49 g de N, 0-bis(tri-méthylsilyle)acétamide. Après chauffage à 60°C pendant 20 65 heures la solution a été diluée avec 100 ml de di chlorométhane, lavée avec de l'eau et évaporée. Le résidu a été chromatographié sur gel de silice en uti-lisant 108 de méthanol dans l'acétate d'éthyle pour l'élution et on a obtenu ainsi 1,0 g d'octahydro-9(S)'-25 [[méthoxy(4-nitrophénéthyl)phosphinyl]méthyl]-6,10-

dioxo-6H-pyridazo[l,2 — a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de tert. butyle sous forme de mousse jaune pâle.

79

RMN: 6(DCC13, 300 MHz): 8,16 (2H, d, J=8 Hz); 7,40

(2H, dd, J = 3,8 Hz); 5,30 (1H, m); 4,60 (1H, m); 3,72

(1,5H, d, 3 = 9 Hz); 3,68 (1,5H, d, 3 = 9 Hz); 3,49 (1H,m);

3,05 (4H, m); 2,50-1,65 ( 1 1H, m); 1,48 (9H, s).

L'octahydro-9-méthylène-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylate de tert. butyle utilisé comme substance de départ a été préparé de la façon suivante:

Une solution de 10 g (0,0313 mol) d'ester tert. butylique de l'acide 1-benzyloxycarbony1-S-pipérazique dans 100 ml de méthanol a été hydrogénée à température ambiante et sous pression atmosphérique sur 5% de palladium/charbon. Le catalyseur a été éliminé par filtration et le filtrat a été évaporé à sec. L'ester tert. butylique de l'acide pipérazique brut a été repris dans 100 ml de dioxanne et la solution a été refroidie à 0°C et traitée avec une solution de 3,94 g (0,0313 mol) d'anhydride a-méthylène-glutarique dans 100 ml de dioxanne. Le mélange a été agité à 20°C pendant 18 heures et le solvant a été éliminé par évaporation. Le résidu a été partagé entre le -méthyl tert. butyl éther et une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse a été acidifiée avec l'acide chlorhydrique et extraite au dichlorométhane pour donner 8,34 g (85?o) d'acide 3(S)-tert.butoxycarbonyl-hexa-hydro-a-méthylène-<5-oxo-1-pyridazinepentanoïque sous forme de cristaux blancs de point de fusion à 96-99°C. 5,0 g (16 mmol) de cet acide ont été repris dans 350 ml de tétrahydrofuranne et la solution a été refroidie à 0°C. 3,75 g (18 mmol) de pentachlorure de phosphore

80

ont été ajoutés et le mélange a été agité à 0°C pendant

1 heure et à 20°C pendant 18 heures. Le solvant a été éliminé par évaporation et le résidu a été partagé entre l'acétate d'éthyle et une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique a été évaporée et le résidu a été chromatographié sur gel de silice en utilisant le système acétate d ' éthyle/n-hexane pour l'élution. On a obtenu 3,7 g {13%) d'octahydro-9-méthy-lène-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2 — a][1,2]diazépine-1( S ) -carboxylate de tert. butyle en tant que solide blanc de point de fusion à 105-106°C (dans l'hexane).

Le 1-[2-(méthoxyphosphinyl)éthyl]-4-nitrobenzène mentionné dans le premier paragraphe de cet Exemple a été préparé de la façon suivante:

0,665 g d'acide hypophosphoreux cristallisé a été traité sous azote avec 1,73 g d'orthoformiate de triméthyle et le mélange a été agité à 20°C pendant

2 heures. La solution résultante de méthylhypophosphite brut a été ajoutée goutte-à-goutte à 0°C à une solution de 1 g de 4-nitrostyrène et 0,43 g de diiso-propyléthylamine dans 5 ml de méthanol. Après 65 heures à 20°C la même quantité de méthylhypophosphite a de nouveau été ajoutée et le mélange a été agité à 20°C pendant 24 heures supplémentaires. Le mélange a été dilué avec 30 ml d'eau et le pH a été ajusté à 7 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Après extraction au dichlorométhane et chromatographié sur gel de silice en utilisant 108 de méthanol dans l'acétate d'éthyle pour l'élution, on a obtenu 0,5 g de 1-[2-(méthoxyphosphinyl)éthyl]-4-nitrobenzène sous forme de liquide jaune.

81

Exemple 49

0,48 g d ' octahydro-9(S)-[[méthoxy(4-nitrophén-éthyl)phosphinyl]méthyl]-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazépine-1(S)-carboxy1 ate de tert. butyle ont été agités dans 2 ml d'acide trifluoracétique à 20°C pendant 1 heure. Le mélange a été évaporé et le résidu a été partagé entre une solution de bicarbonate de sodium et le dichlorométhane. La phase aqueuse a été acidifiée avec l'acide chlorhydrique 2N, puis extraite au dichlorométhane. L'évaporation de l'extrait a donné 0,29 g d'acide octahydro-9(S)-[[méthoxy(4-nitrophén-éthyl)phosphinyl]méthyl]-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a] [1,2]diazépine-1(S)-carboxy1ique sous forme de mousse blanche.

RMN: <5(CD3OD, 300 MHz): 8,19 (2H, dd, Jr8 Hz); 7,53 ( 2H, dd, J = 3,8 Hz); 5,36 (1H, m); 4,51 (1H, m); 3,73 ( 1 , 5H, d, j = 9 Hz); 3,69 (1,5H, d, 3 = 9 Hz); 3,50 (1H,m); 3,05 (4H, m); 2,5-1,6 (11 H, m).

Exemple 50

Une solution de 0,1 g d'acide octahydro-9(S)-[[méthoxy(4-nitrophénéthyl)phosphinyl]méthyl]-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique dans 1 ml d'acétonitrile a été traitée sous azote avec 1 ml de bromure de triméthylsilyle. La solution a été agitée à 20°C pendant 30 minutes, puis évaporée. Le résidu a été dissous dans l'acétone aqueuse et la solution a été agitée pendant 30 minutes, puis évaporée.

82

Le résidu a été traité avec l'éther diéthylique pour donner 0, 075 g d'acide octahydro-9 ( S )-[^[hydroxy (4-nitrophénéthyl)phosph iny if] mé thy l] - 6 , 10-dioxo-6H-pyri-dazo jj , 2-âl [j , 2j diazépine-1 ( S )-c arb oxy 1 ique sous forme -5 de solide amorphe.

RMN : S (CD30D, 400 MHz) ; 8,19 (2H, d, J = 8 Hz) ; 7,52 (2H, d, J = 8 Hz) ; 5,35 (1H, m) ; 4,50 (1H, m) ; 3,52 (1H, m) ; 3,15 (1H, m) ; 2,98 (3H, m) ; 2,40 (2H, m) ; 2,24 (2H, m) ; 2,07 (2H, m) ; 1,90 (2H, m) ; 1,70 (3H, m).

10 EXEMPLE 51

0,12 g d'acide octahydro-9(S)-Qhydroxy(4-nitro-phényléthy1)-phos ph iny l]méthyl]-6,10-dioxo-6H-pyridazo [j , 2-a] [j , 2] di-azépine-1 (S)-carboxy 1 ique dans 50 ml de méthanol a été hydrogéné sur 10 % de palladium-charbon 15 pendant 5 heures. Le totaliseur a été éliminé par filtration et le filtrat a été évaporé. Après traitement du résidu par du diéthyléther, on obtient 0,1 g d'acide de 9 ( S ) - Qj[4-aminophénéthy 1 ) -hydroxypho sphiny Q mé thy 1 -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[j , 2-a] 0,2]diazépine-20 1(S)-carboxy1ique sous la forme d'un solide amorphe

RMN: ô(D20, 300 MHz): 7,43 (2H, d, J = 8 Hz); 7,36 (2H, d, J=8 Hz); 5,23 (1H, m); 4,40 (1H, m); 3,39 (1H, m); 3,08 (2H, m); 2,90 (2H, m); 2,26 (4H, m); 1,91 (4H,m); 1,70 (2H, m); 1,58 (1 H, m).

2 5 Exemple 52

De manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 51, à partir de 0,125 g d'acide octahydro-9(S)-[[méthoxy(4-nitrophénéthyl)phosphinyl]méthyl]-6,10-

83

dioxo-6H-pyridazo[1, 2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxy-lique, on a obtenu 0,112 g d'acide 9(S )-[[(4-amino-

phénéthyl)méthoxyphosphinyl]méthyl]-octahydro-6,10-

dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxyli-5 que sous forme de gomme.

SM: m/e 437 (M+).

Exemple 53

0,11 g d'acide 9(S)-[[(4-aminophénéthy1)méthoxy-phosphinyl]méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo 10 [1 , 2-a ][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique ont été

dissous dans 3 ml d'acétonitrile et 3 ml de bromure de triméthylsilyle ont été ajoutés. La solution a été agitée à 20°C pendant 90 heures. L'évaporation et le traitement du résidu avec une solution aqueuse d'acé-15 tone suivi d'une nouvelle évaporation ont donné, après chromatographié liquide à haute pression préparative, 0,025 g d'acide octahydro-9(S)-[[(hydroxy)[4-(1-imino-éthylamino)phénéthyl]phosphinyl]méthyl]-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique 20 sous forme de solide amorphe.

RMN: ô(CD30D, 300 MHz): 7,45 (2H, d, J=8 Hz); 7,26

(2H, d, J = 8 Hz); 5,35 (1H, m); 4,50 (1H, m); 3,49 (1H,m) ;

3,15 (1H, m); 2,97 (3H, m); 2,39 (3H, m); 2,38 (2H,m);

2,24 (2H, m); 2,05 (2H, m); 1,89 (2H, m); 1,70 (3H,m).

25 Les Exemples suivants illustrent des préparations pharmaceutiques contenant les composés prévus par la présente invention:

C

84

Exemple A

Des comprimés contenant les constituants suivants peuvent être préparés d'une manière classique:

Constituant Par comprimé

Composé de formule I 10,0 mg

Lactose 125,0 mg

Amidon de maïs 75,0 mg

Talc 4,0 mg

Stéarate de magnésium 1,0 mg

Poids du comprimé 215,0 mg

Exemple B

Des gélules contenant les constituants suivants peuvent être préparées d'une manière classique:

Constituant Par gélule

Composé de formule I 25,0 mg

Lactose 150,0 mg

Amidon de maïs 20,0 mg

Talc 5,0 mg

Poids de la charge d'une gélule 200,0 mg

85

RAN 4019/97

Claims (20)

REVENDICATIONS:

1. Procédé pour la fabrication de composés de formule générale

1

où R représente un hydroxy, un alkyle,.un aralkyle,

un aralcoxy-alkyle, un hydroxy-alkyle, un amino-

alkyle, un acylamino-alkyle, un monoalkylamino-

alkyle, un dialkylamino-a.lky le , un alcoxycarbony1-

amino-alkyle, un halo-alkyle, un carboxy-alkyle,

un alcoxycarbonyl-alky le,. un alcoxy o,u un aralcoxy; 2 3

R et R représentent chacun un hydrogène, un alkyle ou un aralkyle; R4 et R5 représentent chacun u° hydrogène ou R et R représentent ensemble un oxo; et X représente un atome d'oxygène ou le groupe -NR^- dans lequel R^ représente un hydrogène, un alkyle ou un aralkyle ou dans lequel n représente zéro, 1

ou 2,

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, procédé qui s'applique

86

a) pour la fabrication d'un composé de formule I

1

dans laquelle R représente un alkyle, un aralkyle, un aralcoxy-alkyle, un acylamino-alkyle, un dialkylamino-alkyle, un alcoxycarbonylamino-alkyle, un alcoxy-

2 3

carbony1-alkyle, un alcoxy ou un aralcoxy, R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle, R4 et R^ représentent ensemble un oxo et X représente -(CH2^n~ dans lequel n a la valeur indiquée plus haut, en faisant réagir un composé de formule générale

O

où n a la valeur indiquée plus haut, R^ représente un alkyle ou un aralkyle et Hal' représente un atome d'halogène,

avec un composé de formule générale

O—R20

Rl°-< ,n

O—R

87

1 0

où R représente un alkyle, un aralkyle, un aralcoxy-alkyle, un acylamino-alkyle, un dialkylamino-alkyle, un alcoxycarbonylamino-alkyle,

un alcoxycarbonyl-alkyle, un alcoxy ou un aralcoxy 20

et R représente un alkyle ou un aralkyle,

ou b) pour la fabrication d'un composé de formule I

1 '

dans laquelle R représente un alkyle, un aralkyle, un aralcoxy-alkyle, un acylamino-alkyle, un dialkylamino-alkyle, un alcoxycarbonylamino-alkyle, un alcoxy-

2 3

carbony1-alkyle, un alcoxy ou un aralcoxy, R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle, et X représente un atome d'oxygène ou le groupe -NR^- dans lequel R représente un hydrogène, un alkyle ou un aralkyle, en faisant réagir un composé de formule générale

88

ou R , R et R ont la signification donnée plus

1

haut et X représente un atome d'oxygène ou le groupe -NR - dans lequel R^ a la signification donnée plus haut,

avec un composé de formule générale

0

10 II

R1 — P—Hal

1 20 V

OR

10 20-!

où R , R 'et Hal ont la signification donnée pl haut,

ou c) pour la fabrication d'un composé de formule I

2

dans laquelle R représente un alkyle ou un aralkyle,

5

R et R représentent ensemble un oxo et X représente -CH2-, en faisant réagir un composé de formule générale

O

89

où R"^ a la signification donnée plus haut,

avec un composé de formule générale

.0 —R 7

«1-p/

X0-R20 VI1

1 20

où R et R ont lasignification donnée plus haut et R ^ représente un alkyle, un aralkyle ou un un trialkylsilyle,

ou d) pour la fabrication d'un composé de formule I

1

dans laquelle R représente un alkyle, un aralkyle,

un aralcoxy-alkyle, un amino-alkyle, un acylamino-

alkyle, un monoalkylamino-alkyle, un dialkylamino-

alkyle, un alcoxycarbonylamino-alkyle, un alcoxycar-

2 3

bonyl-alkyle, un alcoxy ou un aralcoxy, R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle, et R^ et représentent chacun un atome d'hydrogène, en réduisant i

un composé de formule I dans laquelle R représente un alkyle, un aralkyle, un aralcoxy-alkyle, un amino-alkyle, un acylamino-alkyle, un monoalkylamino-alkyle,

90

un dialkylamino-alkyle, un alcoxycarbonylamino-alkyle,

un alcoxycarbonyl-alkyle, un alcoxy ou un aralcoxy, 2 3

R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle, 4 5

et R et R représentent ensemble un oxo, ou e) Pour la fabrication d'un composé de formule I

1

dans laquelle R représente un hydroxy, un alcoxy ou 2

un aralcoxy, R représente un hydrogène, un alkyle ou un aralkyle et/ou R"* représente un hydrogène, un alkyle ou un aralkyle, à condition que soit R re-

. % 2 3

présente un hydroxy et/ou qu'au moins l'un des R et R

représente un hyd-rogène, en désestéri fiant de façon f* 4

appropriée un composé de formule I dans laquelle- R représente un hydroxy, un alcoxy ou un aralcoxy, R2 représente un hydrogène, un alkyle ou un aralkyle et/ou R"' représente un hydrogène, un alkyle ou un aralkyle, à condition que soit R représente autre o

chpse qu'un hydroxy et/ou qu'au moins l'un des R et R^ représente autre chose qu'un hydrogène, ou f) pour la fabrication d'un composé de formule I

1

dans laquelle R représente un alkyle, un aralkyle,

un aralcoxy-alkyle, un hydroxy-alkyle, un amino-alkyle,

un acylamino-alkyle, un monoalkylamino-alkyle,v un di-

alkylamino-alkyle, un alcoxycarbonylamino-alkyle, un halo-alkyle, un carboxy-alkyle, un alcoxycarbony1-

2 3

alkyle, un alcoxy ou un aralcoxy, R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle et X représente le

61 61

groupe -NR - dans lequel R représente un alkyle ou un aralkyle, en alkylant ou en aralkylan.t un composé

1

de formule I dans laquelle R représente un alkyle, un aralkyle, un aralcoxy-alkyie, un hydroxy-alkyle,

91

un amino-alkyle, un acylamino-alkyle, un monoalkylamino-alkyle, un dialkylamino-alkyle, un alcoxy-carbonylamino-alkyle, un halo-alkyle, un carboxy-

alkyle, un alcoxycarbonyl-alkyle, un alcoxy ou un 2 3

aralcoxy, R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle et X représente le groupe -NH-, ou g) pour la fabrication d'un composé de formule I

1

dans laquelle R représente un alkyle, un aralkyle, un aralcoxy-alkyle, un hydroxy-alkyle, un amino-alkyle, un acylamino-alkyle, un monoalkylamino-alkyle, un dialkylamino-alkyle, un alcoxycarbonylamino-alkyle,

un halo-alkyle, un carboxy-alkyle, un alcoxycarbony1-

2

alkyle, un alkyle ou un aralkyle, R représente un alkyle ou un aralkyle et R"* représente un alkyle ou un aralkyle, en estérifiant de façon appropriée un

1

composé de formule I dans laquelle R représente un alkyle, un aralkyle, un aralcoxy-alkyle, un hydroxy-alkyle, un amino-alkyle, un acylamino-alkyle, un monoalkylamino-alkyle, un dialkylamino-alkyle, un alcoxy-carbonylamino-alkyle, un halo-alkyle, un carboxy-alkyle,

un alcoxycarbonyl-alkyle, un alkyle ou un aralkyle,

2 J

R représente un alkyle ou un aralkyle et R représente un hydrogène, ou h) pour la fabrication d'un composé de formule I

1 2

dans laquelle R représente un hydroxy-alkyle et R

et R"* représentent chacun un hydrogène ou un alkyle,

en hydrogénant par voie catalytique un composé de for-

1

mule I dans laquelle R représente un aryloxy-alkyle 2 3

et R et R représentent chacun un hydrogène ou un alkyle, ou

92

i) pour la fabrication d'un composé de formule I

1 2

dans laquelle R représente un halo-alkyle et R et

R"^ représentent chacun un alkyle ou un aralkyle, en

1

halogénant un composé de formule I dans laquelle R

2 3

5 représente un hydroxy-alkyle et R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle, ou j) pour la fabrication d'un composé de formule I

1

dans laquelle R représente un amino-alkyle ou un mono-

2 3

alkylamino-alkyle et R et R représentent chacun un 10 alkyle ou un aralkyle, en transformant le groupe hydroxy-alkyle dans un composé de formule I dans laquelle

1 2 3 R représente un hydroxy-alkyle et R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle en un groupe amino-alkyle ou monoalkylamino-alkyle, ou k) pour la fabrication d'un composé de formule I

1

dans laquelle R représente un amino-alkyle ou un

2 3

monoalkylamino-alkyle et R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle, en faisant réagir un composé

-]

de formule I dans laquelle R représente un halo-alkyle 2 3

et R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle avec de l'ammoniaque ou une monoalkylamine,

ou

1) pour la fabrication d'un composé de formule I

-]

dans laquelle R représente un acylamino-alkyle et

2 3

R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle, en acylant un composé de formule I dans

1 2 3

laquelle R représente un amino-alkyle et R et R

représentent chacun un alkyle ou un aralkyle, ou

15

20

93

m) pour la fabrication d'un composé de formule I

1 ?

dans laquelle R représente un carboxy-alkyle et R

et R"5 représentent chacun un alkyle ou un aralkyle,

en oxydant un composé de formule I dans laquelle R

: 2 3

represente un hydroxy-alkyle et R et R représentent chacun un alkyle ou un aralkyle, et n) si on désire, en réduisant un groupe phényle

1

nitro-substitué présent en R dans un composé de formule I en un groupe phényle amino-substitué, et/ou

0) si on désire, un transformant un groupe phényle

• -|

amino-substitué présent en R dans un composé de formule I en un groupe iminoalkylamino par réaction avec un cyanure d'alkyle en présence d'un halogénure de trialkylsilyle, et/ou p) si on désire, en séparant un mélange de racémates diastéréoisomères obtenu en les différents racémates diastéréoisomères ou diastéréoisomères optiquement purs, et/ou q) si on désire, en résolvant un racémate obtenu en antipodes optiques, et r) si on désire, en transformant un composé de formule I obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable.

2. Procédé selon la revendication 1,caractérisé en ce que les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont fabriqués selon les applications a), b), d), e), f), g), h), i), j), k),

1) , m), p), q) et/ou r) .

94

3. Procédé selon la revendication 1 ou la reven-

1

dication 2, caractérisé en ce que R représente un hydroxy, un alkyle, un aralkyle ou un alcoxy.

4. Procédé selon l'une quelconque des revendica-

2

tions 1 à 3, caractérisé en ce que R représente un hydrogène.

5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R"^ représente un hydrogène.

6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que X représente un atome d'oxygène ou le groupe -NH- ou -('-•'"^n c'ans lequel n représente zéro ou 1 .

7. Procédé selon l'une quelconque des revendica-

-]

tions 1 à 6, caractérisé en ce que R représente un

2

hydroxy, un alkyle, un aralkyle ou un alcoxy, R représente un hydrogène, R^ représente un hydrogène et X représente un atome d'oxygène ou le groupe -NH- ou — (C H 2)— dans lequel n représente zéro ou 1.'

8. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide octahydro-9(S)-phosphonométhy1-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique est préparé.

9. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide octahydro-9(S)-[[(hydroxy)méthyl-phosphinyl]méthyl]-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][ 1 ,2] diazépine-1(S)-carboxylique est préparé.

95

10. Procédé selon la revendication 2, caractérisé

en ce que l'acide octahydro-9(S)-phosphono-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxylique est préparé.

11. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide 9(S)-diéthoxy-phosphinyl-octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S)-car-boxylique est préparé.

12. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide octahydro-9(S)-[[hydroxy(méthoxy) phosphinyl]méthyl]-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2] diazépine-1(S)-carboxy1ique est préparé.

13. Procédé selon la revendication 2, caractérisé

en ce que l'acide octahydro-9(S)-phosphonométhy1-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazépine-1(S)-carboxy-lique est préparé.

14. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide 9(S )-[[hydroxy(3-phénylpropy1)phos-phinyl]méthyl]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazépine-1(S)-carboxylique est préparé.

15. Procédé selon la revendication 2, caractérisé

en ce que-l'acide 9(S )-[[hydroxy(phénéthy1)phosphiny1 ] amino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazé-pine-1(S)-carboxylique est préparé.

96

16. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide 9(S)-[[hydroxy(2-phénéthy1)phosphiny l]méthyl]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a]

[1,2]diazépine-1(S)-carboxylique est préparé.

17. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide 9(S)-[hydroxy(4-phénylbutyl)phos-phinyl]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2 — a][1,2]diazépine-1 ( S )-carboxylique est préparé.

97

18. Procédé pour la préparation d'un médicament, destiné en particulier à être utilisé comme anti-hypertenseur, procédé qui consiste à transformer un composé de formule I présentée dans la revendication 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé en une présentation galénique.

98

19. Emploi d'un composé de formule I présentée dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutique ment acceptable de ce composé pour la fabrication d'un anti-hypertenseur.

99

20. L'invention telle qu'elle est décrite dans ce qui précède.

100

Composés de formule générale

O

Ha

Hal-(CH2)'nl o COOR

30

où R"50 représente un alkyle ou un aralkyle,

1

Hal représente un atome d'halogène et n représente 1 ou 2.

Composés de formule générale où R^ et R"* représentent chacun un hydrogène ou R^ et R^ représentent ensemble un oxo; R^

2

représente un alkyle ou un aralkyle et X représente un atome d'oxygène ou le groupe

61 6 1

-NR - dans lequel R représente un alkyle ou un aralkyle.