MC1334A1 - Derives de triazolopyridazine - Google Patents

Description

-1-

La présente invention se rapporte aux dérivés de triazolopyridazine. Plus particulièrement, elle concerne des dérivés de triazolopyridazine, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les con-5 tenant.

Les dérivés de triazolopyridazine fournis par la présente invention sont des composés de la formule générale

0

1

dans laquelle A représente un groupe méthylène, éthy-lène ou propylène qui peut être substitué par un groupe

A ,

alcoyle inférieur, R représente un atome d'halogène ou 20 un groupe carboxyle, (alcoxy inférieur)carbonyle, amino-c arbonyle, hydroxyaminoc arb onyle, hydrazinocarb onyle, mercapto, (alcanoyl inférieur)thio ou aryl(alcoyl infé-rieur)thio, E2 représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou amino, et E^1" représentent chacun un atome 25 d'hydrogène ou un atome d'halogène ou E^ représente un atome d'hydrogène et R^" représente un groupe hydroxy et E^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle, carboxy, (alcoxy inférieur)carbonyle ou aminocarbonyle et la ligne formée de tirets indique 30 une liaison carbone-carbone éventuelle qui peut être

2 4 >

présente seulement quand Br et E représentent chacun un atome d'hydrogène,

et les sels des acides de formule I avec des bases phar-maceutiquement acceptables.

Telle qu'utilisée dans la présente description, l'expression "alcoyle inférieur", isolément ou en combinaison, désigne un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée qui de préférence contient de 1 à 6 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopro-pyle, butyle, tertiobutyle, pentyle et hexyle). L'expression "alcoxy inférieur", isolément ou en combinaison, désigne un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée qui de préférence contient de 1 à 6 atomes de carbone (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc). Des exemples de groupes (alcoxy inférieur)carbo-nyle sont les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbo-nyle., etc. La portion alcanoyle inférieur d'un groupe (alcanoyl inférieur)thio est dérivée d'un acide alca-noi'que à chaîne droite ou ramifiée qui de préférence contient jusqu'à 6 atomes de carbone comme l'acide acétique,. 1'acide propionique, 11 acide butyrique, 1'acide isobutyrique, l'acide valérique, l'acide pivalique, etc, des exemples de groupes (alcanoyl inférieur)thio étant ainsi les groupes acétylthio, propionylthio, etc. Le terme "aryle" isolément ou en combinaison, désigne le groupe phényle ou un groupe phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, les groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluoro-méthyle, nitro, etc. Un exemple d'un groupe aryl(alcoyl inférieur)thio est le groupe benzylthio. Le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.

Une classe préférée de composés de formule I comprend ceux dans lesquels A représente le groupe éthylène. D'autres composés préférés de formule I sont

A

ceux dans lesquels E représente un groupe carboxyle,

■'•vr*

" '0

*," -3-

.y- .

h'

hydroxyaminocarbonyle ou mercapto ainsi que ceux dans v ' 2

lesquels R représente un groupe hydroxy. Des composés de formule I dans lesquels une double liaison est pré-

':V

sente dans la position 6,7 sont également préférés. En

■■ ■■ c f 5 ce qui concerne R , il représente de préférence un

I

%

l- V"

atome d'hydrogène ou un groupe aryle, spécialement le groupe phényle.

Des exemples de composés préférés de la formule I ci-dessus sont les suivants :

10 acide 5-carboxy-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4— triazolo[1,2-ajpyridazine-2-acétique,

acide 5-cai?boxy-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4— tri azolo[1,2-a]pyri dazine-2-butyri que,

acide 2-(2-chloroéthyl)-2,3,5»8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-15 1,2,4—triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylique,

acide 2-(3~cb.loropropyl)-2,3,5 *8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4—triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylique, 5-carboxy-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4— triazolo-[l,2-a]pyridazine-2-propionate de méthyle, 20 acide 5-carboxy-2,3,5,8-tétrahydro-8-méthyl-1,3-dioxo-1H-1,2,4—triazolo(_1,2-a]pyridazine-2-propionique,

acide 2-(2-benzylthioéthyl)-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4—triazolo[1,2-a]pyridazine-3~carboxylique, 2-acétylthiométhyl-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-di oxo-1H-25 1,2,4—triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate de méthyle ,

2-(2-acétylthioéthyl)-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-di oxo-1H-1,2,4—triazolo[l,2-a]pyridazine-5-carboxylate de tertiobutyle,

30 acide tertiobutyl 2-[2-(H-hydroxycarbamoy1)éthy1]-

2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4—triazolo[l,2-a]-pyridazine-5-carboxylique,

acide 2-(2-carbamoyléthyl)-2,3,5î8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4—triazolo[l,2-a]pyridazine-5-carboxy-35 lique,

I

-4-

5-carbamoyl-2,3 ,5,8-té trahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-t ri az o 1 o [ 1,2 -a]pyridazine-2-propi onamide,

acide 2-£(2-hydrazinocarbonyl)éthyl]-2,3>5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[l,2-a]pyridazine-5-carboxy-5 lique,

acide 5-carboxy-2,3,5>6,7,8-hexahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[l,2-a]pyridazine~2-acétique,

acide 5-carboxy-2,3,5*6,7,8-hexahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-2-propionique,

10 acide 5-carboxy-2,3î5ï6,7?8-hexahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-2-butyrique, 2,3 » 5 ? 6,7,8-hexahydro-1,3-di oxo-1H-1,2,4-tri azol o-[1,2-a]pyridazine-2-propionate de méthyle,

acide 2-(2-chloroéthyl)-2,3»5,6,7»8-hexahydro-1,3-15 dioxo-1H-1,2,4-triazolo[l,2-a]pyridazine-5-carboxylique, 5-mé thoxycarbonyl-2,3 » 5 » 8-t é trahydr 0-1,3-di oxo-1H-1,2,4-triazolo[l,2-a]pyridazine~2-acétate de benzyle, 2-(2-chloroéthyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1,3-di oxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine~5-carboxylate de mé-20 thyle,

2-chlorométhyl-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate de méthyle,

acide 6,7-ûibromo-5-carboxy-hexahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-2-propionique,

25 acide 5-ca^t»oxy-hexahydro-7-hydroxy-1,3-dioxo-1ïï-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-2-propionique, 2-(2-chloroéthyl)-2,3 » 5 » 8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate de ter-tiobutyle,

30 2,3,5,8-tétrahydro-5-tert-butoxycarbonyl-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-2-propionate de méthyle et

2,3,5,8-tétrahydr0-5-mé thoxycarbonyl-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-2-propionate de méthyle. 35 D'autres exemples de composés préférés de la

'

formule I ci-dessus sont les suivants : . 2-(2-méthoxycarbonyléthyl)-2,3,5,8-tétrahydro~1 ,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5,8-dicarboxy-late de diméthyle,

5 acide 2-(2-carboxyéthyl)-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5,8-dicarboxylique, acide cis-2-(2-chloroéthyl)-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-8-phényl-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylique,

10 cis-2-(2-chloroéthyl)-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-8-phényl-1H-1,2,4-triazolo[l,2-a]pyridazine-5-carboxylate d1éthyle,

trans-2-(2-chloroéthyl)-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-8-phényl~1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate 15 d'éthyle,

acide trans-2-C2^chloroéthyl)-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-di oxo-8-phényl-1H-1,2,4-triazolo[l,2-a]pyridazine-5-carboxylique,

trans-2-(2-acétylthioéthyl)-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-20 dioxo-8-phényl-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate de méthyle,

ci s-2-(2-acétylthi o éthy1)-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-8-phényl-1H-1,2,4-triazolo[l,2-a]pyridazine-5-carboxy-late de méthyle,

25 acide trans-2,3,5,8-tétrahydro-2-(mercaptoéthyl)-1,3-dioxo-8-phényl-1ïï-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylique,

■ 2,3,5,6,7,8-hexahydro-2-(2-chloroéthy1)-1,3-dioxo-8-phényl-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxy-30 late d'éthyle,

2,3,5,6,7,8-hexahydro-2-(2-acétylthioéthyl)-1,3-dioxo-8-phényl-1H-1,2,4-triazolo[l,2-a]pyridazine-5-carboxy-lated'éthyle,

acide 2,3,5,6,7,8-hexahydro-2-(2-mercaptoéthyl)-1,3-35 dioxo-8-phényl-1H-1,2,4-triazolo[l,2-a]pyridazine-5-carboxylique,

-6-

2-(2-chloroéthyl)-2,3,5 » 8-tétrahydro-8-(4-chlorophényl) -1,3-dioxo~1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate d*éthyle,

2-(2-chloroéthyl)-2,3,5 » 6,7 ?8-hexahydro-8-(4-chloro-5 phényl)-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate d1éthyle,

2-C2-acétylthioéthyl)-2,3,5 >6,7,8-hexahydro-8-(4—chloro-phényl)-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate d1éthyle,

10 acide 8-(4-chlorophényl)-2,3,5,6,7>8-hexahydro-2-(2-mercaptoéthyl)-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-aJ-pyridazine-5-carboxylique,

cis 2-(2-chloroéthyl)-2î3,5,8-tétrahydro-8-(4-méthoxy-phényl)-1,3-dioxo-1ïï-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-15 carboxylate d1éthyle,

acide cis 2-(2-chloroéthyl)-2,3,5,8-tétrahydro-8-(4-méthoxyphényl)-1,3-dioxo-1H-1,2 4-triazolo[1,2-aJpyri-dazine-5^^boxyliçiue »

cis 2-(2-chloroéthyl)-2,3,5,8-tétrahydro-8-(4-nitro-20 phényl)-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate d*éthyle,

acide cis-2-(2-chloroéthyl)-2,3,5,8-tétrahydro-8-(4-nitrophényl)-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyrida-zine-5-carboxylique, 25 2-chlorométhyl-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-8-phényl-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate d'é-thyle,

2-chlorométhyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1,3-dioxo-8-phényl-1H-1,2,4-triazolo[l,2-a]pyridazine-5-carboxylate d'é-30 thyle,

2-acétylthiométhyl-2,3,5 ,6,7,8-hexahydro-1,3-dioxo-8-phényl-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate d1éthyle,

acide 2,3,5,6,7,8-hexahydro-2-mercaptométhyl-1,3-dioxo-35 8-phényl-1H-1,2,4-triazolo[l,2-a]pyridazine-5-carboxy-lique, Vv

-7-

acide 2,3^5,8*-tétrahydro-2-mercap t ométhyl-1,3-dioxo-1ff-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylique, 2,3,5,8-tétrahydro-2-(3-acétylthiopropyl) -1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate de méthyle, 5 acide 2,3,5»8-tétrahydro-2-(3-iaercaptopropyl)-1,3-dioxo-1H-1,2,4—triaz olo[ *1,2-a]pyridazine-5-carboxyli que, 2-chlorométhyl-2,3,5,6»7,8-hexahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo{1,2-a]pyridazine-5-carboxylate de méthyle, 2-acétylthiométhyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1,3-di oxo-1H-10 1,2,4-triazolo[l,2-aJpyridazine-5-carboxylate de méthyle et acide 2,3,5»6î7,8-hexahydro-2-mercaptométhyl-1,3-dioxo-1H-1,2,4—triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylique.

15 formule I ci-dessus sont les suivants :

acide 5-carboxy-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4— triazolo[1,2-a]pyridazine-2-propionique,

acide 5-carboxy-2,3,5,8-tétrahydro-8-phényl-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-2-propionique, 20 acide 2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-mercaptoéthyl)-1,3-dioxo-1ÏÏ-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylique et acide 2-[2-(lT-hydroxycarbamoyl)éthyl]-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-diOXO-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxy-lique.

25 Selon le procédé fourni par la présente inven tion, les dérivés de triazolopyridazine indiqués ci-dessus (c'est-à-dire les composés de formule I et les sels des acides de formule I avec des bases pharmaceu-tiquement acceptables) sont préparés comme suit : 30 (a) pour la préparation d'un composé de for mule I dans laquelle R*1 représente un atome d'halogène ou un groupe carboxyle ou (alcoxy inférieur)carbonyle, une double liaison est présente dans la position 6,7 et A, E2 et E^ ont les significations indiquées plus 35 haut, on fait réagir un composé de la formule générale

Des composés particulièrement préférés de la

•8-

10

15

20

25

30

II

dans laquelle R'w représente un atome d'halogène ou un groupe carboxyle ou (alcoxy inférieur)carbonyle, avec un composé de la formule générale

R5

III

GOR

dans laquelle R2 et R^ ont la signification indiquée plus haut, ou

(b) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle R^ représente un groupe (alcanoyl inférieur)thio ou aryl-(alcoyl inférieur)thio et A, R2, R^, r\ R^ et la ligne formée de tirets ont la signification indiquée ci-dessus, on fait réagir un composé de la formule générale

R"

r11—

BT

R

-H

la

R-

COR

dans laquelle A, R2, R^, r\ R^ et la ligne formée de

35 tirets ont la signification indiquée plus haut et R

11

-9-

10

représente un atome d'halogène, avec un composé de la formule générale

R6-SH IV

dans laquelle R représente un groupe alcanoyle inférieur ou aryl(alcoyle inférieur),

(c) pour la préparation d'un composé de for-

A

mule I dans laquelle R représente un groupe mercapto 2 3 4 5

et A, R , R , R , R^ et la ligne formee de tirets ont la signification indiquée plus haut, on élimine le groupe désigné par R dans un composé de la formule générale

15

20

25

30

35

r6-s-a-h

Ib dans laquelle A, R2, R^, R6 et la ligne formée de tirets ont la signification indiquée plus haut,

ou

(d) pour la préparation d'un composé de for-

A

mule I dans laquelle R représente un groupe amino-carbonyle, hydr oxyami noc arb onyle ou hydrazinocarbonyle et A, R2, R^, R21", R^ et la ligne formée de tirets ont la signification indiquée plus haut, on fait réagir un composé de la formule générale

R

12

-A-

le

-10-

10

f -

h*

15

20

25

dans laquelle A, E2, B^, E^, E^ et la ligne formée de

A O

tirets ont la signification indiquée plus haut et E représente un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle, avec un composé de la formule générale m.

V

dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou amino,

ou

(e) pour la préparation d'un composé de for-

si mule I dans laquelle E représente un atome d'halogène ou un groupe carboxyle, (alcoxy inférieur)carbonyle, aminocarbonyle, hydroxyaminocarbonyle ou hydrazinocarbonyle, E^ et E^ représentent chacun un atome d'hydrogène, une simple liaison est présente dans la position 6,7 et A, Efc et E-' ont la signification indiquée

2 .4. rô

plus haut, on hydrogène catalytiquement un composé correspondant de formule I dans lequel une double liaison es^résente dans la position 6,7,

ou

(f) on fait réagir un composé de la formule générale

E5

VI

50 dans laquelle E2, E5, E4, E^ et la ligne formée de tirets ont la signification indiquée plus haut, avec un composé de la formule générale

E1 A S VII

dans laquelle E^ et A ont la signification indiquée 35 plus haut et X représente un atome ou groupe qui part,

Vï

10

-11-

ou

(g) pour la préparation d'un composé de formule I dans lequel A représente un groupe méthylène,

1 2

E représente un atome d'halogène, R représente un

, 7. h. c groupe alcoxy inférieur ou amino et E , E , Br et la ligne formée de tirets ont la signification indiquée plus haut, on halogène de manière appropriée un composé de la formule générale

HO— CH2-

15 OOE20

VIII

7. ZI. C.

dans laquelle E^, E , R^ et la ligne formee de tirets on ont la signification indiquée plus haut et E représente un groupe alcoxy inférieur ou amino,

20 ou

(h) pour la préparation d'un composé de for-

X II

mule I dans laquelle R"^ et E représentent chacun un atome d'halogène, une simple liaison est présente dans

A O C

la position 6,7 et A, E , E et Br ont la signification 25 indiquée plus haut, on traite un composé de formule I dans laquelle une double liaison est présente dans la position 6,7 par un acide halogénhydrique en présence d'eau oxygénée,

ou

30 (i) pour la préparation d'un composé de for mule I dans laquelle B? représente un atome d'hydrogène, R4" représente un groupe hydroxy, une simple liai-

/• 12

son est présente dans la position 6,7 et A, R , R et

R^ ont la signification indiquée plus haut, on hydro-

35 lyse un composé de la formule générale

-12-

12 5

dans laquelle A, R , R et Br ont la signification indi-10 que e plus haut,

ou

(g*) pour la préparation d'un composé de for-

SI

mule I dans laquelle E représente un groupe (alcoxy p

inférieur)carbonyle et/ou E représente un groupe alcoxy 15 inférieur, on estérifie un composé correspondant de for-

A

mule I dans laquelle E représente un groupe carboxyle

2

et/ou R représente un groupe hydroxy, ou

(3c) pour la préparation d'un composé de for-*1

mule I, dans laquelle R représente un groupe carbo-

O

20 xyle et/ou R représente un groupe hydroxy, on traite

1

un composé correspondant de formule I dans laquelle R représente un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle et/ou R2 représente un groupe alcoxy inférieur, par un acide ou une base,

25 ou

(1) pour la préparation d'un sel d'un acide de formule I, on transforme un acide de formule I en un sel au moyen d'une base pharmaceutiquement acceptable.

La réaction d'un composé de formule II avec un 30 composé de formule III selon le mode de mise en oeuvre (a) du présent procédé est conduite commodément en présence d'un solvant organique inerte. Des solvants organiques inertes appropriés qui peuvent être utilisés sont, par exemple, des hydrocarbures aromatiques (par 35 exemple benzène, toluène, etc), des hydrocarbures chlo-

>

-13-

rés (par exemple dichlorométhane, chloroforme, chloro-benzène, etc), des éthers (par exemple oxyde d*éthyle, dioxanne, etc), l'acétate d1éthyle, etc. Le dioxanne est le solvant organique inerte préféré. La réaction 5 peut être conduite à une température comprise entre

-10°C environ et le point d'ébullition du mélange réac-tionnel, de préférence à la température ambiante environ. Selon un aspect préféré de ce mode de mise en oeuvre, on fait réagir le composé de -"formule II avec le 10 composé de formule III in situ; c'est-à-dire sans le séparer du milieu dans lequel il est préparé.

La réaction d'un composé de formule la avec un composé de formule IV selon le mode de mise en oeuvre (b) du présent procédé est conduite de préférence en 15 présence d'une base dans un solvant inerte. Parmi les bases qui peuvent être utilisées, se trouvent des hy-droxydes de métaux alcalins (par exemple hydroxyde de sodium et hydroxyde de potassium), des hydrures de métaux alcalins (par exemple hydrure de sodium et hydrure 20 de potassium), des alcoolates inférieurs de métaux alcalins (par exemple méthylate de sodium, éthylate de sodium, etc) et des carbonates de métaux alcalins (par exemple carbonate de sodium et carbonate de potassium). Quand R^ dans le composé de formule IV représente un 25 groupe alcanoyle inférieur, des solvants utilisables sont des di(alcoyl inférieur)cétones (par exemple l'a-~ cétone) et le diméthylformamide ou, quand un carbonate de métal alcalin est utilisé comme base, un mélange d'eau et d'un hydrocarbure chloré (par exemple chlo-30 rure de méthylène) ou un mélange d'eau et d'acétate

ÇL

d'éthyle.. Quand R dans le composé de formule IV représente un groupe aryl-(alcoyle inférieur), des solvants utilisables sont l'eau, le diméthylformamide, etc. Il peut être commode d'utiliser un composé de 35 formule III dans laquelle E représente un groupe aloa-

s

-14-

noyle inférieur sous la forme d'un sel de métal alcalin (par exemple, le sel de potassium) et de conduire la réaction en présence d'une quantité catalytique d'un iodure de métal alcalin (par exemple d'iodure de potas-5 sium). la réaction d'un composé de formule la avec un composé de formule IV peut être conduite à une température comprise entre 10°C environ et la température de reflux du mélange réactionne1. Il est préféré de conduire la réaction à la température de- reflux du mélange 10 réactionnel.

. l'élimination du groupe désigné par E6 dans un composé de formule Ib selon le mode de mise en oeuvre (c) du présent procédé peut être effectuée d'une manière en elle-même connue; la technique particulière

6

15 d'élimination utilisée dépendant de la nature de E . Par exemple, quand E représente un groupe alcanoyle inférieur, l'élimination peut être effectuée en utilisant un hydroxyde de métal alcalin aqueux (par exemple de 1'hydroxyde de sodium aqueux ou de 1'hydroxyde de 20 potassium aqueux), une solution aqueuse d'ammoniac, un alcanol inférieur (par exemple du méthanol) en présence de l'alcoolate inférieur de métal alcalin correspondant (par exemple du méthylate de sodium) ou un acide minéral comme l'acide chlorhydrique à 100°C environ. L'uti-25 lisation d'une solution aqueuse d'ammoniac est préférée. De plus, par exemple, quand E^ représente un groupe aryl-(alcoyle inférieur), l'élimination peut être effectuée en utilisant du sodium dans de l'ammoniac liquide .

30 Selon le mode de mise en oeuvre (b) du présent procédé, on fait réagir un composé de formule le avec un composé de formule V, à savoir avec l'ammoniac, 1'hydroxylamine ou l'hydrazine. la réaction est conduite commodément dans un solvant organique inerte tel 35 qu'un alcanol inférieur, spécialement le méthanol. Bien

-15-

que la réaction puisse être conduite à une température comprise entre environ 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel, elle est conduite de préférence à la température ambiante environ. L1hydroxylamine peut 5 être utilisée sous la forme d'un sel d'addition d'acide (par exemple le chlorhydrate), auquel cas une base appropriée (par exemple un hydroxyde de métal alcalin, en particulier de 1'hydroxyde de potassium) est incluse dans le mélange réactionnel.

10 Selon le mode de mise en oeuvre (e) du présent procédé, un composé de formule I dans laquelle une double liaison est présente dans la position 6,7 est hydrogéné cata.lytiquement. Des catalyseurs appropriés qui peuvent être utilisés sont des catalyseurs métaux no-15 bles tels que, par exemple, le palladium, le platine, le ruthénium, le rhodium et le nickel de Raney. Le catalyseur peut être déposé sur une matière de support appropriée (par exemple palladium-sur-carbone, rhodium-sur-aluminium, etc). L'hydrogénation catalytique peut 20 être conduite dans un solvant organique inerte classique tel que, par exemple,un hydrocarbure aromatique (par exemple benzène, toluène, xylène, etc), un alcanol inférieur (par exemple méthanol, éthanol, etc) ou un éther (par exemple dioxanne, etc). L'hydrogénation ca-25 talytique est conduite avantageusement à la température ambiante et à la pression atmosphérique.

un composé de formule VII peut être n'importe quel atome ou groupe qui part classique; par exemple un 30 atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe (al-coyl inférieur)suifonyloxy (par exemple mésyloxy) ou un groupe arylsulfonyloxy (par exemple tosyloxy). De préférence, X représente un atome de brome.

35 composé de formule VII selon le mode de mise en oeuvre

L'atome ou groupe qui part désigné par X dans

La réaction d'un composé de formule VI avec un

-16-

(f)'du présent procédé est conduite commodément en présence d'une base et dans un solvant organique inerte. Par exemple, on peut conduire la réaction en utilisant un alcoolate inférieur de métal alcalin comme du tert-5 butylate de potassium dans 1'alcanol inférieur correspondant tel que le tert-butanol ou en utilisant un carbonate de métal alcalin comme du carbonate de potassium ou un hydrure de métal alcalin comme de 1'hydrure de sodium-dans du diméthylformamide. La température à la-10 quelle cette réaction est conduite n'est pas critique, mais on préfère la température de reflux du mélange réactionnel.

L'halogénation d'un composé de formule VIII selon le mode de mise en oeuvre (g) du présent procédé 15 peut être conduite d'une manière en elle-même connue. Des agents d'halogénation préférés qui peuvent être utilisés sont le trichlorure de phosphore, le penta-chlorure de phosphore, le tribromure de phosphore et le chlorure de thionyle. Un agent de chloration, en 20 particulier le pentachlorure de phosphore, est spécialement préféré. L'halogénation est conduite commodément en présence d'un éther (par exemple 1'oxyde d1éthyle, etc) et à une température comprise entre -10°C et +30°C environ, spécialement au voisinage de la température 25 ambiante.

Selon le mode de mise en oeuvre (h) du présent procédé, un composé de formule I dans laquelle une double liaison est présente dans la position 6,7 es"t: traité par un acide halogénhydrique en présence d'eau 30 oxygénée. Dans ce mode de mise en oeuvre, l'acide halogénhydrique est utilisé de préférence» en solution aqueuse, l'acide bromhydrique agueux étant préféré. Ge traitement est conduit avantageusement à une température comprise entre -10 et +10°0 environ, de préfé-35 rence à +5°0 environ.

-17-

Selon le mode de mise en oeuvre (i) du présent procédé, on hydrolyse un composé de formule XI. On peut conduire l'hydrolyse en utilisant un acide ou une base d'une manière en elle-même connue; par exemple en uti-5 lisant de l'acide chlorhydrique à une température élevée (par exemple à 100°C).

L'estérification d'un acide de formule I dans

1 p laquelle R représente un groupe carboxyle et/ou R

représente un groupe hydroxy pour donner un ester de 10 formule I dans laquelle r'1 représente un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle et/ou R représente un groupe alcoxy inférieur selon le mode de mise en oeuvre (3) du présent procédé peut être conduite d'une manière en elle-même connue. Par exemple, on peut conduire l'esté-15 rification en faisant réagir un acide de formule I avec un alcanol inférieur (pa£ exemple le méthanol, l'étha-nol, etc) en présence d'un acide approprié (par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique) ou avec un diazoalcane approprié (par exemple le diazométhane). 20 En variante, un acide carboxylique de formule I peut

être transformé d'abord d'une manière en elle-même connue (par exemple par traitement par un agent de chloration comme le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore) en un chlo-25 rure d'acide correspondant qui est ensuite mis à réagir, également d'une manière en elle-même connue, avec un alcanol inférieur. On peut aussi obtenir un ester de tertiobutyle en faisant réagir un acide de formule I avec 1'isobutène en présence d'acide sulfurique. 30 Selon le mode de mise en oeuvre (k) du présent

A

procédé, un ester de formule I dans laquelle R représente un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle et/ou R2 représente un groupe alcoxy inférieur est transformé en

A

un acide de formule I dans laquelle R représente un 35 groupe carboxyle et/ou R représente un groupe hydroxy.

-18-

On peut conduire ce mode de mise en oeuvre d'une manière en elle-même connue, par exemple par traitement avec un hydroxyde de métal alcalin aqueux comme de 1'hydroxyde de sodium ou de l1hydroxyde de potassium ou un acide minéral aqueux comme de l'acide chlorhydrique, commodément à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange, ou, quand l'ester est un ester de tertiobutyle, par traitement par un acide anhydre.

Les acides de formule I peuvent être transformés en sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables selon le mode de mise en oeuvre (1) du présent procédé. Ainsi, par exemple, des acides de formule I peuvent être transformés en sels par traitement par des hydroxydes de métaux alcalins (par exemple 1'hydroxyde de sodium et 1'hydroxyde de potassium), des hydroxydes de métaux alcalino-terreux (par exemple 1'hydroxyde de calcium et 1'hydroxyde de magnésium), des bases organiques (par exemple la dicyclohexylamine, etc), des amino-acides basiques (par exemple la lysine et l'argi-nine), etc.

On comprendra que les composés de formule I ci-dessus peuvent exister dans une forme racémique ou dans une forme optiquement active et que la présente invention comprend non seulement les racémates, mais aussi les ênantiomères optiques. On peut dédoubler un racémate pour obtenir les ênantiomères optiques selon des techniques classiques; par exemple par chromatogra-phie ou par cristallisation fractionnée de sels formés avec une base optiquement active telle que l'a-méthyl-bensylamine.

■Les matières de départ de formule II ci-dessus sont nouvelles et peuvent être préparées en faisant réagir d'abord un isocyanate de la formule générale

R10-A-N=C=0 XII

-19-

10

dans laquelle A et E ont la signification indiquée plus haut avec un (alcoxy inférieur)carbonylhydrazide tel que 11éthoxycarbonylhydrazide.

La réaction d'un isocyanate de formule XII 5 avec (alcoxy inférieur)carbonylhydrazide de formule XII est conduite commodément dans un solvant organique inerte (par exemple un hydrocarbure aromatique comme du benzène, du toluène, etc) et à la température ambiante.

La réaction précédente donne un semicarbazide 10 de la formule générale

E-A-KH-CO-HH-KH-CO^7 XIII

dans laquelle E et A ont la signification indiquée plus haut et B? représente un groupe alcoyle inférieur, qui est ensuite cyclisé pour donner un composé de la formule 15 générale

0

20

E1— A H

/ 1®

V

0

XIV

*10

dans laquelle A et E ont la signification indiquée plus haut.

25 La cyclisation d'un semicarbazide de formule

XIII pour donner un composé de formule XIV peut être conduite par traitement avec un hydroxyde de métal alcalin comme 1'hydroxyde de sodium ou, de préférence, 1'hydroxyde de potassium, à une température comprise 30 entre 20 et 100°C environ, de préférence à 100°C environ, suivi d'une acidification (par exemple avec un acide minéral comme l'acide chlorhydrique ou avec une résine échangeuse d'ions acide) et, quand c'est nécessaire, une re-estérification d'une manière en elle-même 35 connue (par exemple en utilisant de l'acide chlorhydrique méthanolique).

-20-

Finalement, un composé de formule XIV est transformé par oxydation en un composé de formule II. Des agents oxydants appropriés qui peuvent être utilisés sont, par exemple, 1'hypochlorite de tertiobutyle, 5 le peroxyde d'azote, le tétra-acétate de plomb, etc. Cette oxydation est conduite commodément dans l'un des solvants mentionnés plus haut à propos du mode de mise en oeuvre (a) du procédé et à une température comprise entre -10 et +30°C, de préférence à la température am-10 biante. Comme mentionné plus haut, le composé résultant de formule II est utilisé de préférence dans le mode de mise en oeuvre (a) du présent procédé sans être séparé du milieu dans lequel il a été préparé.

Les matières de départ de formule III ci-dessus 15 sont des composés connus ou des analogues de composés connus qui peuvent être préparés d'une manière analogue aux composés connus.

Les matières de départ des formules IV, V et VII ci-dessus sont des composés connus. 20 La matière de départ de formule VI dans la-

O

quelle K représente un groupe hydroxy, une double liaison est présente dans la position 6,7 "sP représente un atome d'hydrogène est un composé connu. Les autres matières de départ de formule VI dans laquelle 25 une double liaison est présente dans la position 6,7

peuvent être préparés d'une manière analogue au composé connu. Les matières de départ de formule VI dans laquelle une simple liaison est présente dans la position 6,7 peuvent être préparées à partir de composés de for-30 mule VI dans laquelle une double liaison est présente dans la position 6,7 conformément aux modes de mise en oeuvre (e), (h) ou (i) du présent procédé.

Les matières de départ de formule VIII ci-dessus sont nouvelles et peuvent être préparées en 35 traitant un composé de formule VT par le formaldéhyde.

-21-

10

15

20

25

0e traitement est effectué de préférence en utilisant du formaidéhyde aqueux et à une température élevée, commodément à 100°G environ.

Les matières de départ de formule ZI sont nouvelles et peuvent être préparées en faisant réagir un composé de formule I dans laquelle une double liaison est présente dans la position 6,7 avec l'acétate mercu-rique. Cette réaction est conduite de préférence en présence d'un acétate de métal alcalin tel que l'acétate de sodium et dans l'acide acétique glacial, bien que l'on puisse utiliser aussd^m mélange de tétrahydro-furanne et d'eau ou un alcanol inférieur tel que le méthanol. Cette réaction est conduite avantageusement à une température élevée, commodément à la température de reflux du mélange. Le mercure formé dans cette réaction peut être éliminé par des méthodes physiques comme par décantation, etc, ou par traitement par un borohydrure de métal alcalin comme le borohydrure de sodium. Cette réaction donne un .mélange de composés des formules générales

Ri— À-

OCOCH,

IZ

30

35

et

R'— A N

OCOCH,

Z

12 S

dans lesquelles A, E , E et Br ont la signification indiquée plus haut.

Dans l'étape suivante, le mélange de composés des formules IZ et Z est hydrogéné catalytiquement.

Cette hydrogénation catalytique peut être conduite d'une manière analogue à celle décrite plus haut à propos du mode de mise en oeuvre (e). Toutefois, l'utilisation d'un catalyseur rhodium-sur-alumine dans de l'acide acétique glacial est préférée. Cette hydrogénation catalytique donne le composé de la formule ZI.

Les composés de formule II,vies composés de formule VI (avec la condition que quand une double liai-son est présente dans la position 6,7 et E représente un groupe hydroxy, alors R-? représente autre chose qu'un atome d'hydrogène), les composés de formule VIII, les composés de formule ZI et les composés de formule XIV font aussi partie de la présente invention.

Les dérivés de triazolopyridazine fournis par la présente invention sont utiles comme agents anti-hypertensifs. Ils inhibent l'enzyme transformant l'angiotensine (ACE) qui cause la transformation de l'angiotensine I en angiotensine II et sont donc utiles pour réduire ou atténuer l'hypertension en relation ave c 1'angi otensine.

L'activité des présents dérivés de triazolo-pyridazine pour inhiber l'enzyme transformant l'angiotensine in vitro peut être déterminée par l'essai suivant.

La méthode utilisée est basée sur la méthode de Cushman et Cheung (Biochem. Pharmacol., 20, 1637-1648) en y incorporant les modifications introduites par .Hayakari et autres (Anal. Biochem., 84, 361-369). Le substrat (hippuryl-histidyl-leucine, 2mM) est mis à incuber avec l'enzyme transformant l'angiotensine en présence ou en l'absence de diverses concentrations de

-23-

la substance essayée dans un tampon phosphate de potassium (pH 8,3; 100 mM) contenant du chlorure de sodium (300 mM) pendant 25 minutes à 37° C. (quantité totale 500^ul). On arrête la réaction par l'addition de 3 cm^ 5 de tampon phosphate de potassium (pH 8,3 ; 200 mM) à 0°C....On ajoute de la 2,4,6-trichloro-s-triazine (3 %) dans 1,5 cm^ de dioxanne et on agite le mélange jusqu'à ce que le chromophore jaune soit complètement développé. On centrifuge ensuite les échantillons de ma-10 nière à éliminer tout précipité qui s'est formé. Le chromophore jaune formé par la réaction de la 2,4,6-trichloro-s-triazine avec l'acide hippurique libre est mesuis spectrophotométriquement à 382 nm. Les valeurs 1^50 sont définies comme la concentration de la subs-15 tance essayée qui réduit de 50 % de clivage de l'hip-puryl-histidyl-leucine' par l'enzyme transformant l'angiotensine dans les conditions mentionnées ci-dessus.

Les résultats obtenus dans l'essai ci-dessus en utilisant des composés représentatifs de la formule 20 I ci-dessus comme substance essayée sont rapportés dans le Tableau suivant.

Composé A.: acide 5-carboxy-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-

dioxo-1H-1,2,4-triaz olo[1,2-a]pyridazine-2-propionique.

25 Composé B : acide 2-(2-carbamoyléthyl)-2,3,5,8-tétrahydro-1 ,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]-pyridazine-5-carboxylique.

Composé C î acide 2-[2-(îT-hyâroxycarbamoyl)éthyl]-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-30 triazolo-[1,2-a]pyridazine-5-carboxylique.

Composé D : acide 2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-mercapto-

éthyl)-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]-pyridazi ne-5-c arb oxyli que.

-24-

TABLEAÏÏ

Composé

IC50 . (M)

A

1,8 x 10~5

B-

6,5 x 10-5

C

5,3 x 10"5

D

4,8 x 10~7

Les dérivés de triazolopyridazine fournis par la présente invention peuvent être utilisés comme médicaments sous la forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent en association avec un véhicule pharmaceutique compatible. Ce véhicule peut être une matière organique ou inorganique qui est utilisable pour administration intestinale (par exemple orale) ou parentérale, des exemples de tels véhicules étant l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des polyalcoylène-glycols, la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent être présentées dans une forme solide (par exemple des comprimés, des dragées, des suppositoires ou des capsules) ou dans une forme liquide (par exemple des solutions, des suspensions ou des émulsions). Les préparations pharmaceutiques peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques normales telles qu'une stérilisation et/ou elles peuvent contenir des adjuvants tels que des conservateurs, des stabilisants, des agents mouillants ou émulsionnants, des sels pour faire varier la pression osmotique ou des tampons. Les préparations pharmaceutiques peuvent aussi contenir d'autres substances thé-rapeutiquement intéressantes.

Les dérivés de triazolopyridazine fournis par la présente invention peuvent être administrés à des

-25-

adultes à une dose journalière comprise entre 0,1 mg et 100 mg environ, de préférence entre 1 et 50 mg environ, par kilogramme de poids du corps. La dose journalière peut être administrée en une seule fois ou en doses 5 divisées. Il y a lieu de comprendre que la plage de dosage indiquée ci-dessus est donnée seulement à titre d'exemple et qu'on peut la faire varier vers le haut ou vers le bas suivant des facteurs tels que la sévérité de l'indication que l'on traite et l'état du pa-10 tient comme déterminé par le- médecin traitant.

Les exemples suivants illustrent le procédé fourni par la présente invention :

Exemple 1 >

(A) Une solution de 19,72 g (0,17 mole) d'iso-15 cyanate de méthoxycarbonylméthyle dans 70 cm^ de toluène anhydre est ajoutée goutte à goutte à la température ambiante à une solution agitée de 18,00 g (0,17 mole) d'éthoxycarbonylhydrazine dans 400 cm^ de toluène anhydre. On agite le mélange à la température ambiante 20 toute une nuit et on le filtre. La matière solide incolore est lavée au toluène, séchée et recristallisée à partir d'acétate d'éthyle pour donner 28,54 g (76 %) de 1-éthoxycarbonyl-4-méthoxycarbonylméthyl-semicarba-zide d'un point de fusion de 116-121°C. 25 (B) On dissout 27,47 g (0,125 mole) de 1-

é thoxyc arb onyl-4-méthoxycarb0nylmé thy1-semicarbazide dans 95 cm^ (0,38 mole) de solution 4 M d'hydroxyde de potassium et on chauffe au bain-marie pendant 1,5 heure. La solution résultante est refroidie à la température 30 ambiante, acidifiée au pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et évaporée sous vide pour donner une matière solide incolore* Cette matière solide est trai-tée par extraction avec trois portions de 90 cnr de méthanol bouillant. On filtre les extraits, on les com-35 bine et on les ajoute à 400 cm^ d'acide chlorhydrique

-26-

méthanolique. On abandonne le mélange à la température ambiante toute une nuit et ensuite on l'évaporé sous vide pour obtenir une matièré solide incolore. On recristallise cette matière solide à partir de méthanol pour obtenir 7»50 g (35 %) de 3,5-dioxo-1,2,4-triazoli-dine-4-acétate de méthyle d'un point de fusion de 215-218°C.

(C) On agite 0,5 g (2,9 mmoles) de 3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine-4-acétate de méthyle à la température ambiante pendant 2 heures avec 8,7 cm^ (8,7 mmoles) de solution 1 M d'hydroxyde de sodium. On acidifie la solution résultante avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'évaporé à sec. On traite le résidu solide par extraction à 1'acétonitrile chaud. Les extraits à

1'acétonitrile sont évaporés et on recristallise la matière solide incolore résiduelle à partir d'acétonitrile; on obtient ainsi 0,15 S (33 %) d'acide 3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine-4-acétique d'un point de fusion de 220-223°C (à partir d'acétonitrile).

(D) On met en suspension 1,69 S (0,011 mole) d'acide 3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine-4-acétique dans 20 cm^ de dioxanne anhydre et on agite la suspension à la température ambiante sous un courant d'azote. On ajoute goutte à goutte en une période de 15 minutes une solution de 1,32 g (0,012 mole) d'hypochlorite de tertiobutyle dans 4 cm^ de dioxanne anhydre. On continue l'agitation pendant 45 minutes, on filtre la solution rouge résultante et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir une matière solide rouge. On dissout cette matière solide rouge dans 30 cm^ de dioxanne et on ajoute la solution par portions à une solution agitée de 1,25 g (0,013 mole) d'acide penta-2,4-diénoique dans 20 cm^ de dioxanne. On laisse passer la couleur rouge entre les additions. Après la fin de l'addition et quand il ne persiste pas de couleur rouge, on agite

-27-

la solution à la température ambiante pendant 1 heure et on l'évaporé sous vide pour obtenir une matière solidô incolore. On recristallise cette matière solide à partir d'acétonitrile pour obtenir 1,17 S (43 %) 5 d'acide 5-carboxy-2,3i5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[l,2-a]pyridazine-2-acétique d'un point de fusion de 209 -211° C (décomposition).

Exemple 2 .

. (A) D'une manière analogue à celle décrite 10 dans l'exemple 1(A), à partir d'isocyanate de 2-méthoxy-carbonyléthyle, on obtient avec un rendement de 70 % le 1-éthoxycarbonyl-4-(2-méthoxycar1?onyléthyl)-semicarbazide d'un point de fusion de 105-107°C.

(B) D'une manière analogue à celle décrite 15 dans l'exemple 1(B), à partir de 1-éthoxycarbonyl-4-(2-méthoxycarbonyléthyl)-semicarbazide, on obtient avec un rendement de 42 % du 3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine-4-propionate de méthyle d'un point de fusion de 150-153°C.

(0) D'une manière analogue à celle décrite dans 20 l'exemple 1(C), à partir de 3,5-dioxo-1 ^^-triazoli-dine-^-propionate de méthyle, on obtient l'acide 3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine-4-propionique d'un point de fusion de 180-183°C (à partir d*acétonitrile).

(D) D'une manière analogue à celle décrite 25 dans l'exemple 1(D), à partir d'acide 3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine-4-propionique, on obtient avec un rendement de 63 °/o l'acide 5-carboxy-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[l,2-a]pyridazine-2-propionique d'un point de fusion de 172-175°C (à partir d'acéto-30 nitrile).

Exemple 3

(A) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (A), à partir d'isocyanate de 3-méthoxy-carbonylpropyle, on obtient avec un rendement de 76 % 35 le 1-éthoxycarbonyl-4-(3-méthoxycarbonylpropyl)semi-

-28-

carbazide d'un point de fusion de 95-96°C.

(B) On dissout 494 mg (2 mmoles) de 1-éthoxy-carbonyl-4-(3-méthoxycarbonylpropyl)-semicarbazide dans 1,5 cm^ (6 mmoles) de solution 4 M d'hydroxyde

5 de potassium et on chauffe la solution résultante au bain-marie bouillant pendant 1 heure. On applique la solution résultante à une résine échangeuse d'ions (Dowex 50X-8, forme H+) et on l'élue avec de l'eau. On évapore l'éluat sous vide pour obtenir, une matière so-

10 lide incolore qui est recristallisée à partir d'acétonitrile pour donner 120 mg (32 %) d'acide 3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine-4-butyrique d'un point de fusion de 168-170°C.

(C) D'une manière analogue à celle décrite

15 dans l'exemple 1(D), à partir d'acide 3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine-4-butyrique, on obtient avec un rendement de 44 % l'acide 5-carboxy-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-2-butyrique d'un point de fusion de 130°C (à partir d'acétonitrile).

20 Exemple 4

(A) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(A), à partir d'isocyanate de 2-chloro-éthyle, on obtient avec un rendement de 73 % le 4-(2-chloroéthyl)-1-éthoxycarbonyl-semicarbazide d'un point

25 de fusion de 118-120°C.

(B) On agite- ensemble 23,9 S (0,114 mole) de 4-(2-chloroéthyl)-1-éthoxycarbonyl-semicarbazide et 57 cm^ (0,228 mole) de solution 4 M d'hydroxyde de potassium à la température ambiante pendant 2 heures.

30 On dilue le mélange avec 100 cm^ d'eau, on l'applique à une colonne échangeuse d'ions (Dowex 50X-8, forme H+) et on l'élue avec de l'eau. On évapore l'éluat sous vide pour obtenir une matière solide incolore qui est recristallisée à partir d'eau pour donner 7,97 S (4-3 %)

35 de 4-(2-chloroéthyl)-1,2,4-triazolidine-3,5-dione d'un

*

-29-

point de fusion.de 192-193°C.

(C) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(D), à partir de 4-(2-chloroéthyl)-1,2,4-triazolidine-3,5-dione, on obtient avec un rendement de 5 85 % l'acide 2-(2-chloroéthyl)-2,3,5»8-tétrahydro-1,3-di oxo-1H-1,2,4-triazolo[l,2-a]pyridazine-5-carboxylique d'un point de fusion de 150-151°C.

Exemple 5

(A) D'une manière analogue à celle décrite dans 10 l'exemple 1(A), à partir d'isocyanate de 3-chloropro-

pyle, on obtient avec un rendement de 78 % le 4—(3-chloropropyl)-1-éthoxycarbonyl-semicarbazide d'un point de fusion de 105-106°C.

(B) D'une manière analogue à celle décrite dans 15 l'exemple 4-(B), à partir de 4— (3-chloropropyl)-1-éthoxy-

carbonyl-semicarbazide, on obtient avec un rendement de 14 % la 4-(3-chloropropyl)-1,2,4-triazolidine-3,5-dione d'un point de fusion de 168-170°C.

(C) D'une manière analogue à celle décrite 20 dans l'exemple 1(D), à partir de 4-(3-chloropropyl)-

1,2,4-triazolidine-3,5-dione, on obtient l'acide 2-(3-chloropropyl)-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylique.

Exemple 6

25 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(D), à partir de 3,5-dioxo-1,2,4-triazoli-dine-4-propionate de méthyle, préparé comme décrit dans l'exemple 2(B), on obtient avec un rendement de 50 % le 5-carboxy-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxd-IH-1,2,4-30 triazolo[1,2-a]pyridazine-2-propionate de méthyle d'un point de fusion de 150-153°0 (à partir d*acétonitrile).

Le5-carboxy-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1î2,4-triazolo[1.,2-a]pyridazine-2-propionate de méthyle racémique peut être dédoublé en passant par ses sels 35 d'a-méthylbenzylamine pour donner 1'énantiomère (+)

-30-

d'un point de fusion de 180-181 °C [(a)2^ = +1184-° (c = 0,3 dans le méth.anol)] et 11 énantiomère (-) d'un point de fusion de 180-181°C [(a)2^ = -1181° (c = 0,5 dans le méthanol)].

Exemple 7

d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(d), à partir d'acide 3,5-dioxo-1,2,4— triazolidine-4-propionique, préparé comme décrit dans l'exemple 2(C), et d'acide hexa-2,4—diénoîque, on obtient avec un rendement de 76 % l'acide 5-carboxy-2,3»5>8-tétrahydro-8!-méthyl-1,3-di oxo-1H-1,2,4—tria-zolô[1,2—ajpyridazine—2—propionique d'un point de fusion de 184—186°C (à partir d'acétonitrile).

Exemple 8

D'une manière, analogue à celle décrite dans l'exemple 1(D), à partir d'acide 3,5-dioxo-1,2,4— triazolidine-4-propionique, préparé comme décrit dans l'exemple 2(C), et d'acide 5-phényl-penta-2,4—diénoîque, on obtient avec un rendement de 23 % l'acide 5-carboxy-2,3,5,8-tétrahydro-8-phényl-1,3-dioxo-1H-1,2,4—triazolo [1,2-a]pyxidazine-2-propionique d'un point de fusion de 177-178°0 (à partir d'acétonitrile).

Exemple Q

On dissout 1,3 S (0,005 mole) d'acide 2-(2-chloroéthyl)-2,3,5>8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4— triazolo[1,2-a]-pyridazine-5-carboxylique dans 10 cm^ (0,10 mole) de solution 1 M d'hydroxyde de sodium. On traite la solution avec 1 cm^ (0,008 mole) de benzyl mercaptan et on agite le mélange à 100°C pendant 3 heures. On acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique concentré et on le traite par extraction avec deux portions de 20 cm^ d'acétate d'éthyle. On traite

*

la couche organique par extraction avec 50 cor de solution saturée de bicarbonate de sodium. On acidifie l'extrait aqueux avec de l'acide chlorhydrique concen-

h

-31-

tré et on le traite par extraction de nouveau avec deux portions de 25 d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques sur du sulfate, de magnésium et on les évapore pour obtenir de l'acide 2-(2-benzylthio-5 éthyl)-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo-[1,2-a]pyridazine-5-carboxylique sous la forme d'une huile incolore.

On dissout cette huile dans 10 cur' d'acétonitrile et on traite la solution avec 2 cïïP de dicyclo-10 hexylamine. Une matière solide incolore précipite.

Cette matière solide est séparée par filtration et. recristallisée à partir d'acétonitrile pour donner 1,83 g (69 %) du sel de dicyclohexylamine d'acide 2-(2-benzylthi oéthyl)-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-15 triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylique fondant à 201-203°C.

Exemple 10

On chauffe ensemble au reflux 3,24 g (0,01123 mole) de 2-chlorométhyl-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-20 1H-1,2,4-triazolo[l,2-a]pyridazine-5-carboxylate de méthyle et 2,29 g (0,02 mole) de thioacétate de potassium dans 400 cm^ d'acétone avec une quantité catalytique d'iodure de sodium pendant 19 heures. On élimine l'acétone par évaporation et on partage le résidu 25 entre 250 cm^ d'acétate d'éthyle et 200 cm^ de solution saturée de chlorure de sodium. On sépare la couche organique, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir une huile jaune. On chromâto-graphie cette huile sur du gel de silice en utilisant 30 un mélange chloroforme/acétate d'éthyle (1:1) pour l'élution, pour obtenir 2,19 S (39 %) de 2-acétyl-thiométhyl-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate de méthyle sous la forme d'une matière solide incolore d'un point 35 de fusion de 110-111°C (à partir de chloroforme/hexane).

-32-

Exemple 11

.D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 10, à partir de 2-(2-chloroéthyl)-2,3>5,8-té trahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyrida-5 zine-5-carhoxylate.de tertiobutyle et d'acétate de potassium, on obtient le 2-(2-acétylthioéthyl)-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[l ,2-a]pyridazine-5-carboxylate de tertiobutyle d'un point de fusion de 102-103°C.

10 Exemple 12

On dissout 1,75 g (0,005 mole) de 2-(2-acétyl-thioéthyl)-2,3,5»8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-tria-zolo[l,2-a]pyridazine-5-carboxylate de tertiobutyle dans 20 cm^ d'acide trifluoroacétique. Après 1 heure, 15 l'acide trifluoroacétique est éliminé par évaporation pour donner du 2-(2-acétylthioéthyl)-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-lH-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxy-late. On dissout cet acide dans 60 cnr* d'eau et on traite la solution avec une solution 0,88 d'ammoniac 20 sous une atmosphère d'azote. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, on..1'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré, on le sature de chlorure de sodium et on le traite par extraction avec trois portions de 150 cm^ de chloroforme. Les 25 extraits chloroformiques sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner une matière solide incolore. On cristallise cette matière solide à partir d'acétate d'éthyle/hexane pour obtenir 0,92 g (73 %) d'acide 2,3,5,8-tétrahydro-2-(2-mercaptoéthyl)-1,3-30 dioxo-1H-1,2,4-triazolo[l,2-ajpyridazine-5-carboxylique d'un point de fusion de 156-158°C.

Exemple 13

On dissout 5 g (0,0147 mole) de 2,3*5s8-tétra-hydro-5-tert-butoxycarbonyl-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo-35 [1,2-a]pyridazine-2-propionate de méthyle dans 30 cm^

-33-

de méthanol et la solution obtenue est traitée avec 8,24 g (0,118 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 6,41 g (0,118 mole) d'hydroxyde. de potassium. On agite la suspension résultante à la température ambiante 5 toute une nuit. On ajoute 4,12 g (0,059 mole) de chlorhydrate d'hydroxylaminé et 5,20 g (0,059 mole) d'hydro-xyde de potassium et on agite le mélange à la température ambiante pendant encore 88 heures. On évapore le mélange à sec, on dissout le résidu dans 80 cm^ d'eau, 10 on alcalinise la solution avec une solution 4 M d'hydroxyde de potassium et on la traite par extraction avec deux portions de 150 cm^ d'éther. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide sulfurique 1 M, on la sature de chlorure de sodium et on la traite par extraction 15 avec quatre portions de 100 cm^ de chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques sur du sulfate de magnésium et on les évapore pour obtenir une huile jaune. On cristallise cette huile à partir de 100 cm^ d'éther contenant quelques gouttes d'eau pour obtenir 3,81 g 20 (76 °/o) d'acide tertiobutyl 2 - [ 2 - ( ÎT -hydr oxy c arb amoy 1 ) -éthyl]-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo-[1,2-a]pyridazine-5-carboxylique d'un point de fusion de 75-78°C.

On dissout l'ester ci-dessus dans de l'acide 25 bromhydrique à 55 % dans l'acide acétique et on abandonne la solution à la température ambiante pendant 1 heure, l'addition d'éther cause la précipitation du produit qui est séché par congélation; on obtient de 1 'acide 2-[2-(F-hydroxycarbamoyl-éthyl_j-2,3,5,8-30 tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyrida-zine-5-carboxylique avec un rendement de 80 %,

Exemple 14

On dissout 2,83 g (0,01 mole) de 5-carboxy-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a}-35 pyridazine-2-propionate de méthyle dans 50 cm^ de mé-

-34-

thanol. On sature la solution d'ammoniac et on l'agite pendant 72 heures. On évapore le mélange à sec et on le dissout dans l'eau. On passe la solution aqueuse à travers une colonne échangeuse d'ions (Zerolit 225, forme 5 H+) et on évapore l'éluat pour obtenir une matière solide incolore. On recristallise cette matière solide à partir de méthanol pour obtenir 2,26 g (85 %) d'acide 2-(2-carbamoyléthyl)-2,3 *5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylique d'un 10 point de fusion de 218-220°C (décomposition).

D'une manière analogue, à partir de 5-méthoxy-carbonyl-2,3»5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo-[1,2-a]pyridazine-2-propionate de méthyle et d'ammoniac méthanolique, on obtient avec un rendement de 50 % du 15 monohydrate de 5-carbamoyl-2,3)5î8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-2-propionamide d'un point de fusion de 240-243°C (séché par congélation). Exemple 15

On dissout 283 mg (1 mmole) de 5-carboxy-20 2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4—triazolo[1,2-a]-pyridazine-2-propionate de méthyle dans 5 cm^ de métha-■ nol et on traite la solution avec 1,5 cm^ (25 mmoles) d'hydrate d'hydrazine à 85 %. On agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. Le précipité 25 incolore est séparé par filtration et recristallisé à partir d'alcool dénaturé pour donner 50 mg (18 %) d'acide 2—£(2-(hydrazinocarbonyl)éthylj-2,3 »5 » 8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxy-lique d'un point de fusion de 165-170°C (décomposition). 30 Exemple 16

On dissout 0,75 g d'acide 5-carboxy-2-,3 î5»8-tétrahydro-1,3-dioxo-IH-1,2,4-triazolo[1,2-aJpyridazine-2-acétique dans 50 cm^ de dioxanne et on hydrogène cet acide en présence d'un catalyseur à 10 % de palladium 35 sur charbon de bois à la température ambiante pendant

-35-

3 heures. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat pour obtenir une matière solide incolore. On recrisballise cette matière solide à partir d*acétonitrile pour obtenir 0,50 g (67 %) d'acide 5~ 5 carboxy-2,3î5»6,7 »8-hexahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-

triazolo[l,2-a]pyridazine-2-acétique d'un point de fusion de 224-226°C (à partir d'acétonitrile).

On prépare les composés suivants d'une manière analogue :

10 acide 5-carboxy-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1,3-dioxo-1H-

1,2,4-triazolo[l,2-a]pyridazine-2-propionique d'un point de fusion de 189-192°C,

acide 5-carboxy-2,3r5»6,7,8-hexahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-2-butyrique d'un point 15 de fusion de 147-148°C,

2,3 > 5 »6 » 7,8-hexahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo-[1,2-a]pyridazine-;2-prQpionate de méthyle d'un point de fusion de 147-148°0 et acide 2-(2-chloroéthyl)-2,3»5>6,7,8-hexahydro-l,3-20 dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a Jpyridazine-5-carboxylique d'un point de fusion de 151-152°C.

Exemple 17

On chauffe au reflux 7,25 g (0,036 mole) d'acide hexahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyri-

•Z

25 dazine-5-carboxylique pendant 2 heures dans 250 cnr d'acide chlorhydrique méthanolique. On élimine le solvant par évaporation et on cristallise le résidu à partir de méthanol pour obtenir 5»05 g (65 %) d'hexa-hydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-30 carboxylate de méthyle d'un point de fusion de 215-216°C.

On dissout 1,50 g (0,007 mole) d'hexahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxy-late de méthyle dans 40 cm^ de tert-butanol absolu. Ou y ajoute une solution de 0,87 g (0,008 mole) de tert-35 butylate de potassium dans 50 cm^ de tert-butanol ab-

-36-

solu et on agite le mélange en le chauffant au reflux sous une atmosphère d'azote pendant 4 heures. On ajoute 1j61 g (0,007 mole) de bromoacétate de benzyle et on continue à chauffer pendant encore 4 heures. On filtre 5 le mélange et on évapore le filtrat à sec. On chromâto-graphie le résidu sur du gel de silice en utilisant du chloroforme pour l'élution, pour obtenir 1,32 g (52 %) de 5~méthoxycarbonyl-2,3j5j6,7,8-hexahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-2-acétate de benzyle 10 d'un point de fusion de 103-106°C (à partir de dichlo-rométhane/hexane).

L'alcoylation d'hexahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[l ,2-a]pybidazine-5-carboxylate de méthyle avec du 1-bromo-2-chloroéthane d'une manière analogue à celle 15 décrite dans le paragraphe précédent donne du 2-(2-

chloroéthyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo(l,2-a]pyridazine-5-carboxylate de méthyle d'un point de fusion de 94-95°C.

Exemple 18

20 D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 17, à partir d'acide 2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-aJ-pyridazine-5-carboxylique et d'acide chlorhydrique mé-thanolique, on obtient avec un rendement de 74- % le 25 2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]-pyridazine-5-carboxylate de miéthyle d'un point de fusion de 210-213°C (à partir de méthanol).

On chauffe 7»02 g (0,033 mole) de 2,3î5j8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H~1,2,4-triazolo[l,2-a]pyridazine-30 5-carboxylate de méthyle et 9 cm^ de solution aqueuse à 40 % de formaldéhyde au bain-marie bouillant pendant 4,5 heures. On évapore le mélange sous vide pour obtenir une huile incolore qui est cristallisée à partir de dichlorométhane/hexane; on obtient 3,97 g (50 %) 35 de 2-hydroxyméthyl-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-di oxo-1H-

-37-

1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate de méthyle d'un point de fusion de 123-125°C.

En variante, le 2-hydroxyméthyl-2,3,5,8-tétra-hydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[l,2-a]pyridazine-5-5 carboxylate de méthyle peut être préparé comme suit :

On fait réagir de l'acide 2,3,5,8-tétrahydro-1,3-diOXO-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxy-lique avec du formaldéhyde d'une manière analogue à celle décrite dans le paragraphe précédent pour obtenir 10 avec un rendement de 44 % l'acide 2,3,5,8-tétrahydro-2-hydroxyméthyl-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyri-dazine-5-carboxylique d'un point de fusion de 175-178°C (à partir d'isopropanol). On estérifie cet acide en utilisant du diazométhane dans de l'éther pour obtenir 15 le 2-hydroxyméthyl-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[l,2-a]pyridazine-5-carboxylate de méthyle d'un point de fusion de 123-125°C.

On met en suspension 3>97 S (0,017 mole) de 2-hydroxyméthyl-2,3»5»8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-20 triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate de méthyle à 0°0 dans 300 cwP d'éther anhydre. On ajoute par portions 3,49 g (0,017 mole) de pentachlorure de phosphore et on agite le mélange à la température ambiante pendant 22 heures. La solution claire résultante est éva-25 porée sous vide et on chromâtographie le résidu sur du gel de silice en utilisant un mélange chloroforme/acétate d'éthyle (1:1) pour l'élution. On obtient 3,24 g (76 %) de 2-chlorométhyl-2,3»5»8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1»2,4-triazolo[l,2-a]pyridazine-5-carboxylate de mé-30 thyle d'un point de fusion de 164-165°C.

Exemple 1Q

On ajoute goutte à goutte 23 cm^ (environ 0,23 mole) d'eau oxygénée à 30 % à une solution agitée froide (0°C) de 6,19 g (0,023 mole) d'acide 5-carboxy-35 2,3,5,8-tétrahydro-1,3-di oxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]-

-38-

pyridazine-2-propionique dans 115 cm^ d'acide bromhy-drique aqueux à 4-0 %. Après agitation à 5°C environ pendant 2 heures, on évapore le mélange à sec. On cristallise le résidu à partir d'acétone/éther pour obtenir 5 3»63 g (37 d'acide 6,7-dibromo-5-carboxy-hexahydro-1,3-dioxo-IH-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-2-propio-nique d'un point de fusion de 221-222°C.

Exemple 20

On traite 7,14- S (C,024 mole) de 5-méthoxycar-10 bonyl-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo-[1,2-a]pyridazine-2-propionate de méthyle avec 7,63 g { (0,024 mole) d'acétate mercurique et 3,94 g (0,048 mole) d'acétate de sodium anhydre dans 60 cm^ d'acide acétique glacial à 100°0 pendant 5 heures. On décante la solu-15 tion résultante pour la séparer du mercure précipité et on l'évaporé à sec. La matière solide restante est traitée par extraction plusieurs fois au dichlorométhane. Les extraits au dichlorométhane sont évaporés à sec pour donner 7»8 g (91 %) d'un mélange de 7-acétoxy-20 2,3,5,8-1é trahydro-5-méthoxyc arb onyl-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolofl,2-a]pyridazine-2-propionate de méthyle et de 7-acétoxy-2,3,7,8-tétrahydro-3-méthoxycarbonyl-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[l ,2-a]pyridazine-2-propionate de méthyle sous la forme d'une huile jaune pâle. 25 On dissout 2,8 g (0,0078 mole) du mélange pré

cédent d'acétates dans 20 crnP d'acide acétique glacial et on l'hydrogène sur 400 mg de catalyseur rhodium-sur-alumine. Le traitement de la manière usuelle suivi d'une chromatographie sur gel de silice en utilisant un mé-30 lange chloroforme/méthanol (95:5) pour l'élution donne 1 >35 g (48 °/à) de 7-acétoxyhexahydro-5-méthoxycarbonyl-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-2-propio-nate de méthyle sous la forme d'une huile jaune.

Le composé obtenu selon le paragraphe précé-35 . dent est hydrolyse dans 20 cm^ d'acide chlorhydrique

-39-

6 M à 100°C pendant 1 heure. L1évaporation et la cristallisation du résidu à partir d'acétone donnent 0,82 g (69 %) d'acide 5-carboxy-hexahydro-7-hydroxy-1,J-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-2-propionique d'un 5 point de fusion de 182-183°C.

Exemple 21

. (A) On dissout 0,1 mole d'acide 2-(2-chloro-éthyl)-2,3v5?8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo-[1,2-a]pyridazine-5-carboxylique dans 500 cm^ de dio-10 xanne ou de dichlorométhane. On ajoute 12 cm^ d'acide chlorhydrique concentré et on traite ensuite le mélange avec 500 cm^ d'isobutène. Après agitation à la température ambiante pendant 4 jours, on dilue le mélange avec de l'eau et on le traite par extraction à l'éther. 15 Les extraits éthérés sont lavés avec une solution à 10 °/o de carbonate de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner du 2-(2-chloroéthyl)-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[l,2-a]-pyridazi ne-5-carboxylate de tertiobutyle d'un point de 20 fusion de 87-88°Ce

(B) On met en suspension 5 mmoles d'acide 2-(2-chloroéthyl)-2,3,3,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolô[1,2-a]pyridazine-3-carboxylique dans 40 cm^ d'éther anhydre et on agite la suspension à la tempé-23 rature ambiante pendant 3 heures avec 1,18 g (5i5

mmoles) de pentachlorure de phosphore. On évapore ensuite le mélange pour obtenir le chlorure d'acide. On dissout le chlorure d'acide dans 35 cm^ de tert-butanol et on le traite avec 2 cm^ (15 mmoles) de N,N-diméthyl-30 aniline. On agite le mélange à la température ambiante toute une nuit et ensuite on 1'évapore. On partage le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique 2 M. On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on la lave avec une solution saturée de chlorure de so-35 dium et ensuite avec une solution saturée de bicarbo-

-40-

nate de sodium, on la sèchè sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir du 2-(2-chloroéthyl)-2,3>5»8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazoloj_1 ,2-a]-pyridaz i n e-5-c arboxylate de tertiobutyle d'un point 5 de fusion de 87-88°C.

D'une manière analogue à celle décrite dans les paragraphes précédents, à partir de 5-carboxy-2,3»5>8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]-pyridazine-2-propionate de méthyle, on peut obtenir du 10 2,3î5îS-tétrahydro-5-tert-butoxycarbonyl-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-2-propionate de méthyle d'un point de fusion de 77-78°C. t

(0) D'une manière analogue à celle décrite dans le premier paragraphe de l'exemple 17, à partir d'acide 15 5-carboxy-2,3»5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazo-1o[1,2-aJpyridazine-2-propionique, on obtient du 2,3,5,8-tétrahydro-5-méthoxycarbonyl-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-2-propionate de méthyle d'un point de fusion de 91-92°C.

20 (D) On met en suspension de l'acide 5-carboxy-

2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]-pyridazine-2-propionique dans de l'éther anhydre et on traite la suspension avec un léger excès d'une solution éthérée de diazométhane. On abandonne le mélange à la 25 température ambiante pendant 2 heures, on le lave avec une solution à 10 % de carbonate de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir un résidu qui, après recristallisation à partir de méthanol, donne du 2,3,5,8-tétrahydro-5-méthoxycarbo-30 nyl-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyriàazine-2-pro-pionate de méthyle d'un point de fusion de 91-92°C. Exemple 22

On dissout du 5-carboxy-2,3?5»8-tétrahydro-1,3-di0X0-1H-1,2,4-triazolo[l,2-a]pyridazine-2-propio-35 nate de méthyle dans du méthanol et on agite la solu

-41-

tion à la température ambiante pendant 2 heures avec une solution 1 M d'hydroxyde de sodium (1,1 équivalent mo-•• laire). On acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique concentré et ensuite on l'évaporé à sec. On 5 traite le résidu par extraction à 11acétonitrile et on évapore les extraits pour obtenir de l'acide 5-carboxy-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-aJ-pyridazine-2-propionique d'un point de fusion de 172-175°C (à partir d'acétonitrile).

10 On prépare les acides suivants d'une manière analogue par saponification des esters correspondants : acide (+)-$-carboxy-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-2-propionique d'un point de fusion de 172-175°C [Ca)|g5 = +1243° (c = 0,5 15 dans méthanol)].

acide (-)-5-carboxy-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-lH-1,2,4-triazolo[l,2-a]pyridazine-2-propionique d'un point de fusion de 172-175°C [CoOf^ = -1245° (e = 0,5 dans méthanol)],

20 acide 2-(2-chloroéthyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[l,2-a]pyridazine-5-carboxylique d'un point de fusion de 151-152°C et acide 5-carboxy-2,3>5*6,7i8-hexahydro-1>3-dioxo-1H-

1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-2-acétique d'un point 25 de fusion de 224-226°0.

Exemple 25

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(D), à partir de 3,5-dioxo-1,2,4-triazoli-dine-4-propionate de méthyle et d'hexa-2,4-diénoate de 30 diméthyle, en utilisant un mélange de chloroforme et de dioxanne comme solvant, on obtient avec un rendement de 44 °/o du 2-(2-méthoxycarbonyléthyl)-2,3>5>8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5,8-dicarboxylate de diméthyle d'un point de fusion de 35 139-141°C (à partir de méthanol).

-42-

On hydrolyse le composé ci-dessus dans de l'acide chlorhydrique 6 M à 100°C pendant 4 heures. L'é-vaporation partielle donne alors avec un rendement de 72 % de l'acide 2-(2-carboxyéthyl)-2,3,5,8-tétrahydro-5 1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]-pyridazine-5,8-dicarboxylique sous la forme d'une matière solide hy-groscopique.

Exemple 24

d'une manière analogue à celle décrite dans 10 l'exemple 1(d), à partir de 4-(2-chloroéthyl)-1,2,4-triazolidine-3,5-dione et d'acide 5-phénylpenta-2,4-diénoi'que, on obtient avec un rendement de 75 % de l'acide cis-2-(2-chloroéthyl)-2,3>5»8-tétrahydro-1,3-dio-xo-8-phényl-1H-1,2,4-triazolo[l,2-a]pyridazine-5-carbo-15 xylique d'un point de fusion de 204-205°C (à partir d 'acétonitrile).

Exemple 25 .

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(D), à.-partir de 4-(2-chloroéthyl)-1,2,4-20 triazolidine-3,5-dione et de 5-phénylpenta-2,4-diénoate d1éthyle, on obtient avec un rendement de 83 % du cis-2-( 2-chloro é thyl)-2,3,518-tétrahydro-1,3-dioxo-8-phényl-1H-1»2»4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate d'é-thyle d'un point de fusion de 130-131°C (à partir d'é-25 thanol).

. On chauffe au reflux 12,72 g (0,035 mole) du composé ci-dessus et 2,87 S (0,035 mole) d'acétate de sodium anhydre dans 100 cm^ d'acétone pendant 4 heures. On élimine 1'acétone par évaporation et on partage le 30 résidu entre du chloroforme et de l'eau. On sépare la couche organique, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir avec un rendement de 81 % du trans-2-(2-chloroéthyl)-2,3î5i8-tétrahydro-1,3-dioxo-8-phényl-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-35 carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 117-119°C

-43-

(à partir de toluène).

On hydrolyse le composé ci-dessus dans de l'acide chlorhydrique 6 M à 100°C pendant 4 heures. Une évaporation partielle donne alors avec un rendement 5 de 80 % de l'acide trans-2-(2-chloroéthyl)-2,3,55 8-

tétrahydro-l ,3-dioxo-8-phényl-1ïï-1 ,2,4-triazolo[l,2-a]-pyridazine-5-carboxylique d'un point de fusion de 141-143°C.

Exemple 26

10 Une solution refroidie de 12,08 g (0,036 mole)

d'acide cis-2-(2-chloroéthyl)-2,3»5,8-tétrahydro-1,3-diQX0-8-phényl-1H-1,2,4-triazol.o[l ^-ajpyridazine^-carboxylique dans 180 cm^ de méthanol est traitée avec une solution de 2,37 g (0,036 mole) d'hydroxyde de po-15 tassium dans 15 owP de méthanol. On élimine le méthanol

7.

par évaporation et on dissout le résidu dans 150 cnr de diméthylsuifoxyde. On traite la solution avec 4,90 g (0,043 mole) de thioacétate de potassium et on agite le mélange à 80°C pendant 20 heures. On dilue le résidu 20 refroidi avec 150 cm^ d'eau, on l'acidifie avec de l'a-: cide chlorhydrique 2 M et on le traite par extraction à l'éther. Les extraits combinés sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner une huile jaune qui est traitée au diazométhane de la manière 25 usuelle. On chromâtographie l'huile jaune résultante sur du gel de silice en utilisant un mélange chloroforme/acétate d*éthyle (4:1) pour l'élution, pour obtenir 3,8 g (27 %) de trans-2-(2-acétylthioéthyl)-2,3?5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-8-phényl-1H-1,2,4-triazolo[1,2-aJ-30 pyridazine-5-carboxylate de méthyle d'un point de fusion de 101-102°0 (à partir d'acétate d'éthyle) et 0,1 g (1 %) de cis-2-(2-acétylthioéthyl)-2,3>5,8-tétra-hydro-1,3-dioxo-8-phényl-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyri-dazine-5-carboxylate de méthyle sous la forme d'une 35 huile incolore.

-44-

Oïl hydrolyse'du trans-2-(2-acétylthioéthyl)-2,3 »5i 8-té trahydro-1,3-di oxo-8-phényl-1H-1,2,4-triazolo-[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate de. méthyle dans de l'acide chlorhydrique 2 M à 100°C pendant 3,5 heures. Une 5 évaporation partielle donne alors avec un rendement de 43 °/o de l'acide trans-2,3,5î8-tétrahydro-2-(2-mercapto-éthyl)-1,3-dioxo-8-phényl-1H-1,2,4-triazolo[1,2-aJ-pyridazine-3-carboxylique d'un point de fusion de 153-154°C.

10 Exemple 27

(A) On dissout 4,73 g (0,013 mole) de cis-2-

(2-chloroéthyl)-2,3,5»8-tétrahydro-1,3-dioxo-8-phényl-1H-1,2,4-triazolo[l,2-aJpyridazine-5-carboxylate d'éthyle dans 300 cm^ d'éthanol et on hydrogène la solu-15 tion en présence d'un catalyseur à 10 % de palladium sur charbon de bois à la température ambiante. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat pour obtenir 3,13 g (66 %) de 2,3,5>6,7î8-hexa-hydro-2-(2-chlroéthyl)-1,3-dioxo-8-phényl-1H-1,2,4-20 triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 87-89°C (à partir d'éthanol).

(B) On chauffe au reflux 3,6 g (0,01 mole) du composé précédent et 1,37 S (0,012 mole) de thio-acétate de potassium dans 160 cnr* d'acétone pendant

25 30 heures. On élimine l'acétone par évaporation et on partage le résidu entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir 3,5 S (85 %) de 2,3,5,6,7,8-hexahydro-2-(2-acétylthioéthyl)-1,3-30 dioxo-8 -phényl-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate d'éthyle sous la forme d'une huile jaune.

(C) On hydrolyse le composé ci-dessus dans de l'acide chlorhydrique 2 M à 100°C pendant 4 heures et on obtient ainsi avec un rendement de 77 % de l'a-

35 cide 2,3,5»6,7»8-hexahydro-2-(2-mercaptoéthyl)-1,3-

I*

>

-45-

dioxo-8-phényl-1H-1,2,4-triazolo[l,2-aJpyridazine-5-carboxylique d'un point de fusion de 172-175°C.

Exemple 28'

D'une manière analogue à celle décrite dans 5 l'exemple 1(D) à partir de 4-(2-chloroéthyl)-1,2,4-triazolidine-5,5-dione et de 5-(4-chlorophényl)penta-2,4-diénoate d'éthyle, on obtient avec un rendement de 85 % du 2-(2-chloroéthyl)-2,3,5,8-tétrahydro-8-(4-chlorophényl)-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-aJpyri-10 dazihe-5-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 126-127°C (à partir de chloroforme).

On hydrogène le composé précédent d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 26(A)

pour obtenir avec un rendement de 80 % le 2-(2-chloro-15 éthyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro-8-(4-chlorophényl)-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 111-112°C (à partir d'éthanol).

On traite le composé ci-dessus par le thio-20 acétate de potassium d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 26(B) pour obtenir un rendement de 46 % en 2-(2-acétyl-thioéthyl)-2,3,5>6,7»8-hexa-hydro-8-(4-chlorophényl) -1,3-di oxo-1H-1,2,4-triazolo-[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate d'éthyle sous la forme 25 d'une huile jaune pâle.

L'hydrolyse du composé ci-dessus dans de l'acide chlorhydrique 21 à 100°C pendant 12 heures donne un rendement de 80 % en acide 8-(4-chlorophényl)-2,3î5» 6,7,8-hexahydro-2-(2-mercaptoéthyl)-1,3-di oxo-1H-1,2,4-30 triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylique d'un point de fusion de 189-190°0.

Exemple 29

D'une: manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(D), à partir de 4-(2-chloroéthyl)-1,2,4-35 triazolidine-3,5-dione et de 5-(4-méthoxyphényl)penta-

-46-

2,4-diénoate, on obtient avec un rendement de 70 % du cis-2~(2-chloroéthyl)-2,3,5i8-tétrahydro-8-(4-méthoxyphényl)-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[l ,2-aJ-pyridazine-5-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion 5 de 110-112°C. (à partir d'éthanol).

On hydrolyse le composé ci-dessus dans de l'acide chlorhydrique 6 M à 100°C pendant 10 heures pour obtenir avec un rendement de 30 % de l'acide cis-2-(2-chloroéthyl)-2,3 î5 ï8-tétrahydro-8-(4-méthoxyphényl)-1,3-10 dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-ajpyridazine-5-carboxylique d'un point de fusion de 158-161°C (à partir d'acétate d'é thyle/hexane).

Exemple 30

D'une manière analogue à celle décrite dans 15 l'exemple 1(D), à partir de 4-(2-chloroéthyl)-1,2,4-trlazolidine-3,5-dione et de 5-(4-nitrophényl)penta-2,4-diénoate d'éthyle, on obtient avec un rendement de 75 % du ci s-2-(2-chloro é thyl)-2,3,5 î 8-tétrahydro-8-(4-nitrophényl)-1,3-di0X0-1H-1,2,4-triazolo[l,2-a]pyrida-20 zine-5-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 142-143°0 (à partir de toluène).

L'hydrolyse du composé ci-dessus dans de l'acide chlorhydrique 6 M à 100°C pendant 12 heures donne avec un rendement de 34 % de l'acide cis-2-(2-chloro-25 éthyl)-2,3,5,8-tétrahydro-8-(4-nitrophényl)-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[l,2-ajpyridazine-5-carboxylique d'un point de fusion de 192-194°C (a partir d'acétate d'éthyle).

Exemple 51

30 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(D), à partir de 1,2,4-triazolidine-3,5-dione et de 5-phénylpenta-2,4-diénoate d'éthyle, on obtient avec un rendement de 81 % du 2,3,5>8-tétrahydro-1,3-dioxo-8-phény1-1H-1,2,4-triaz olo[1,2-a]pyridazine-35 5-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 196-197°0

s

-47-

(à partir d'éthanol).

On traite le composé ci-dessus par le formal-déhyde d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 18 pour obtenir un rendement de 60 % en 2-5 hydroxyméthyl-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-8-phényl-1H-1,2î4-triaziolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate'd'éthyle d'un point de fusion de 129-133°C (à partir d'acétate d1éthyle/hexane).

D'une manière analogue à celle décrite dans 10 l'exemple 18, on fait réagir le composé ci-dessus avec du pentachlorure de phosphore pour obtenir, avec un rendement de 73 %, du 2-chlorométhyl-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-dioxo-8-phényl-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 145-15 146°C (à partir d'acétate d'éthyle).

On hydrogène le composé ci-dessus d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 26(A)

pour obtenir, avec un rendement de 64 %, du 2-chloro-méthyl-2,3 »5 j6,7,8-hexahydro-1,3-dioxo-3-phényl-1H-20 1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 104-106°C (à partir d'acétate d'éthyle/hexane).

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 10, on fait réagir le composé ci-dessus avec 25 du thioacétate de potassium pour obtenir avec un rendement de 80 % du 2-acétyl-thiométhyl-2,3î5j6î7,8-hexa-hydro-1,3-dioxo-8-phényl-1H-1,2,4-triazolo[l,2-a]pyri-dazine-5-carboxylate d'éthyle sous la forme d'une huile jaune pâle.

30 On hydrolyse le composé ci-dessus dans de l'a cide chlorhydrique 2 M à 100°C pendant 2,5 heures. Une évaporation partielle donne ensuite avec un rendement de 81 % de l'acide 2,3,5î6,7,8-hexahydro-2-mercapto-méthyl-1,3-dioxo-8-phényl-1ïï-1,2,4-triazolo[l,2-aJ-35 pyridazine-5-carboxylique d'un point de fusion de 85-86°C (décomposition).

*

—4-8 —

Exemple 52 -

On agite 440 mg de 2-acétylthiométhyl-2,3,5,8-tétrahydro-1,3-di oxo -1H-1,2,4—triazolo[1,2-a]pyrida-zine-5-carboxylate de méthyle, préparé comme décrit 5 dans l'exemple 10, dans un mélange de 3 cm^ de méthanol et d'hydroxyde de sodium 1 M à 20°C pendant 2 heures sous azote. La solution obtenue est acidifiée, saturée de chlorure de sodium et traitée par extraction au chloroforme. Les extraits chloroformiques sont séchés 10 sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner, après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle/ hexane, 220 mg (62 %) d'acide 2,3î5>8-tétrahydro-2-mercaptométhyl-1,3-dioxo-1H-1,2,4—triazolo[1,2-a]-pyridazine-5-carboxylique d'un point de fusion de 15 185-187°0.

Exemple 55

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 10, à partir de 2,3>5»8-tétrahydro-2-(3-chlorophényl)-1,3-dioxo-1H-1,2,4—triazolo[1,2-a]pyri-20 dazine-5-carboxylate de méthyle, on obtient, avec un rendement de 4-8 %, du 2,3,5,8-tétrahydro-2-(3-acétyl-thiopropyl)-1,3-dioxo-1H-1,2,4—triazolo[1,2-a]pyrida-zine-5-carboxylate de méthyle sous la forme d'une huile. D'une manière analogue à celle décrite dans 25 l'exemple 32, à partir de 2,3,5»8-tétrahydro-2-(3-

acétylthiopropyl)-1,3-dioxo-1H-1,2,4—triazolo[l,2-a]-pyridazine-5-carboxylate de méthyle, on obtient avec un rendement de 35 % de l'acide 2,3,5î8-tétrahydro-2-(3-mercaptopropyl)-1,3-dioxo-1H-1,2,4—triazolo[1,2-a]-30 pyridazine-5-carboxylique d'un point de fusion de 119-121°C (à partir d'acétate d'éthyle/hexane).

Exemple 54- •

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 16, du 2-chlorométhyl-2,3î5»8-tétrahydro-1,3-35 dipxo-1H-1,2,4—triazolo[l,2-a]pyridazine-5-carboxylate

-49-

de méthyle, préparé comme décrit dans l'exemple 18, est transformé en 2-chlorométhyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro 1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxy late de méthyle d'un point de fusion de 125-127°C.

5 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 10, à partir de 2-chlorométhyl-2,3>5>6,7>8-hexahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine 5-carboxylate de méthyle, on obtient avec un rendement de 37 % du 2-acétylthiométhyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-10 1,3-dioxo-lH-1,2,4—triazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxy late de méthyle d'un point de fusion de 100-102°C (à partir d'acétate d'éthyle/hexane).

D'une manière analogie à celle décrite dans l'exemple 32, à partir de 2-acétylthiométhyl-2,3,5>6,7 15 8-hexahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4—triazolo[1,2-a]pyrida-zine-5-carboxylate de méthyle, on obtient avec un rendement de 29 % de l'acide 2,3,5,6,7,8-hexahydro-2-mercaptométhyl-1,3-dioxo-1H-1,2,4—triazolo[l,2-a]pyri-dazine-5-carboxylique d'un point de fusion de 157>5-20 158,5°C (à partir d'acétate d'éthyle/hexane).

Les exemples suivants illustrent des préparations pharmaceutiques contenant les dérivés de triazolopyridazine forunis par la présente invention : Exemple A

25 Des comprimés contenant les ingrédients sui vants sont produits d'une manière classique ï

Ingrédient Par comprimé

Dérivé de triazolopyridazine 10,0 mg

Lactose 125»0 mg

30 Amidon de mai's 75 >0 mg

Talc 4,0 mg

Stéarate de magnésium 1^0 mp;

Poids total 215,0 mg

Exemple B

35 Des capsules contenant les ingrédients sui-

S

-50-

vants sont produites d'une manière

Ingrédient Dérivé de triazolopyridazine Lactose

Amidon de mai*s (Talc

Poids total classique :

Par capsule 25,0 mg 150,0 mg 20,0 mg

200,0 mg

Claims (1)

1. -51-

   - REVENDICATIONS -

   1 - Un procédé pour la préparation de dérivés de triazolopyridazine de la formule générale

   10

   R — A'

   dans laquelle A représente un groupe méthylène, éthy-lène ou propylène qui peut être substitué par un groupe

   A

   15 alcoyle inférieur, R représente un atome d'halogène ou un groupe carboxyle, (alcoxy inférieur)carbonyle, amino-carbonyle, hydroxyaminocarbonyle, hydrazinocarbonyle, mercapto, (alcanoyl inférieur)thio ou aryl-(alcoyl in-

   p férieur)thio, R représente un groupe hydroxy, alcoxy , 3 4 ,

   20 inférieur ou amino, Br et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou atome d'halogène ou R^ représente un atome d'hydrogène - et R^ représente un groupe hydroxy et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle, carboxy, (alcoxy inférieur)car-25 bonyle ou aminoearbo-nyle et la ligne formée de tirets indique une liaison carbone-carbone éventuelle qui peut être présente seulement quand R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène,

   et des sels des acides de formule I avec des bases 30 pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que (a) pour la préparation d'un composé de for-

   SI

   mule I dans laquelle R représente un atome d'halogène ou un groupe carboxyle ou (alcoxy inférieur)carbonyle, une double liaison est présente dans la position 6,7 et 35 A, et Ir ont la signification indiquée dans la reran-

   » -52-

   10

   15

   20

   dication 1, on fait réagir un composé de la formule générale

   0

   r19—A— N

   •N II

   ✓JQ

   dans laquelle R représente un atome d'halogène ou un groupe carboxyle ou (alcoxy inférieur)carbonyle, avec un composé de la formule générale

   R5

   2

   III

   COR

   p c ,

   dans laquelle R et ~Sr ont la signification indiquée dans la revendication 1,

   ou

   25 (b) pour la préparation d'un composé de for mule I dans laquelle r'1 représente un groupe ( alcanoyl-r

   O

   inférieur)thio ou aryl-(alcoyl inférieur)thio et A, R , R^, R^, R^ et la ligne formée de tirets ont la signification indiquée dans la revendication 1, on fait réa-30 gir un composé de la formule générale

   -53-

   R

   11

   A

   XX •

   la

   10

   15

   20

   dans laquelle A, E4", R^, R"1", R"7 et la ligne formée de tirets ont la signification indiquée dans la revendi-11

   cation 1 et R représente un atome d'halogène, avec un composé de la formule générale

   R6 Sïï IV

   dans laquelle R^ représente un groupe alcanoyle inférieur ou aryl-(alcoyle inférieur),

   ou

   (c) pour la préparation d'un composé de for-

   A

   mule I dans laquelle R représente un groupe mercapto et A, R^, R^, R^j R^ et la ligne formée de tirets ont la signification indiquée dans la revendication 1, on élimine le groupe représenté par R^ dans un composé de la formule générale

   R4,

   25

   30

   35

   R

   •A—N

   0

   ïï'

   0

   R-

   COR

   R

   R-

   Ib dans laquelle A, R^, R^ et la ligne formée de tirets ont la signification indiquée dans la revendication 1,

   ou

   f

   -54-

   (d) pour la préparation d'un composé de for-

   A

   mule I dans laquelle E représente un groupe aminocarbonyle, hydroxyaminocarbonyle ou hydrazinocarbonyle P 3 4 ■ 5

   et A, R , R , R , Br et la ligne formee de tirets ont la signification indiquée plus haut, on fait réagir un composé de la formule générale

   10

   20

   25

   30

   35

   R

   12

   A—N

   le

   15 dans laquelle A, R2, B?, E^, E^ et la ligne formée de

   12

   tirets ont la signification indiquée plus haut et E représente un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle, avec un composé de la formule générale

   -m.

   v dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou amino,

   ou

   (e) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle E^ représente un atome d'halogène ou un groupe carboxyle, (alcoxy inférieur)carbonyle, aminocarbonyle, hydroxyaminocarbonyle ou hydrazinocarbonyle, B? et B^ représentent chacun un atome d'hydrogène, une simple liaison est présente dans la position 6,7 et A, E2 et E^ ont la signification indiquée plus haut, on hydrogène catalytiquement un composé correspondant de formule I dans laquelle une double liaison est présente dans la position 6,7»

   ou

   (f) on fait réagir un composé de la formule générale

   9

   -55-

   VI

   10

   15

   20

   25

   30

   2 5 4 5

   dans laquelle E , R , H , Br et la ligne formee de tirets ont la signification indiquée plus haut, avec un composé de la formule générale

   R'1-—A X VII

   A

   dans laquelle R et A ont la signification indiquée plus haut et Z représente un atome ou groupe qui part, ou

   (g) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle A représente un groupe méthylène,

   1 p ✓

   R représente un atome d'halogène, R represente un

   •x f\ c groupe alcoxy inférieur ou amino et R3, R , Br et la ligne formée de tirets ont la signification indiquée plus haut, on halogène de manière appropriée un composé de la formule générale .

   >5

   HO— CH.

   VIII

   35

   dans laquelle R^, R21', R^ et la ligne formée de tirets

   20

   ont la signification indiquée plus haut et R représente un groupe alcoxy inférieur ou amino,

   ou

   (h) pour la préparation d'un composé de for-

   ■56-

   5 4

   mule I dans laquelle Br et E représentent chacun un atome d'halogène, une simple liaison est présente dans

   12 5

   la position 6,7 et A, R , R et B/ ont la signification indiquée plus haut, on traite un composé de formule I 5 dans laquelle une double liaison est présente dans la position 6,7 avec un-âcide halogénhydrique en présence d'eau oxygénée,

   ou

   (i) pour la préparation d'un composé de for-

   10 mule I dans laquelle B? représente un atome d'hydrogène,

   R^ représente un groupe hydroxy, une simple liaison est

   12 5

   présente dans la position 6,7 et A, R , R et R^ ont

   15

   20

   •la signification indiquée plus haut, on hydrolyse un composé de la formule générale

   OCOCH^

   R1 A—H XI

   12 5

   dans laquelle A, R , R et B^ ont la signification indiquée plus haut,

   25 ou

   (j) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle r"1 représente un groupe (alcoxy p ,

   inférieur)carbonyle et/ou R représente un groupe alcoxy inférieur, on estérifie un composé correspondant de

   30 formule I dans laquelle R1 représente un groupe carbo-

   o xyle et/ou R& représente un groupe hydroxy,

   ou

   (k) pour la préparation d'un composé de for-mule I dans laquelle R représente un groupe carboxyle 35 et/ou R2 représente un groupe hydroxy, on traite un h

   -57-

   ✓i composé correspondant de formule I, dans laquelle R

   représente un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle et/ou P ✓

   R représente un groupe alcoxy inférieur, avec un acide ou une base,

   ou

   (1) pour la préparation d'un sel d'un acide de formule I, on transforme un acide de formule I en un sel avec une base pharmaceutiquement acceptable.

   2 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A représente le groupe éthylène.

   3 - Un procédé selon la revendication 1 ou la si revendication 2, caractérisé en ce que R représente un groupe carboxyle, hydroxyaminocarbonyle ou mercapto.

   4 - Un procédé selon la revendication 1, la revendication 2 ou la revendication 3, caractérisé en ce que R représente un groupe hydroxy.

   3 - Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'une double liaison est présente dans la position 6,7.

   6 - Un procédé selon l'une quelconque des re-

   \ ^ * Il ,

   vendications 1 a 5, caractérise en ce que R represente un atome d'hydrogène ou un groupe aryle.

   7 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 2,3,5»8-tétra-hydro-2-(2-mercaptoéthyl)-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo-[1,2-a]pyridazine-5-carb oxyli que.

   8 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 5_carboxy-2,3>5>8-tétrahydro-1,3-dioxo-1H-1,2,4-triazolo[1,2-a]pyridazine-2-propi onique.

   9 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 2-[2-(lT-hydroxy-carbamoyl)é thyl]-2,3» 5 îô-té trahydro-1,3-di oxo-1H-1,2,4-triazoloj_1,2-a]pyridazine-5-carboxylique.

   *

   -58-

   10 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 5-carboxy-' 2,3,5,8-tétrahydro-S-phényl-1,3-dioxo-1H-1,2,4—triazolo-[1,2-a]pyridazine-2-propionique.

   5 11 - Un procédé pour la préparation d'un médi cament, en particulier pour utilisation comme anti-hypertensif, caractérisé en ce qu'on incorpore un dérivé de triazolopyridazine de la formule I donnée dans la revendication 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable 10 d'un acide d'un tel dérivé dans une forme de dosage ga-lénique.

   t l

   - 59 -

   12 - L'invention telle que décrite ci-dessus,

   13 - Des composés de la formule générale

   10

   15

   20

   E™— A— N

   II

   dans laquelle. A représente un groupe méthylène, éthy-

   lène ou propylène qui peut être substitué par un groupe

   >10

   alcoyle inférieur et R représente un atome d'halogène ou un groupe carboxyle ou (alcoxy inférieur)carbonyle. 14 - Des composés de la formule générale 0 R5

   VI

   o dans laquelle R représente un groupe hydroxy, alcoxy

   7, h

   25 inférieur ou amino, R^ et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou R? représente un atome d'hydrogène et R^ représente un groupe hydroxy et R^ représente un atome d'hydrogène oU un groupe alcoyle inférieur, aryle, carboxy, (alcoxy infé-30 rieur)carbonyle ou aminocarbonyle et la ligne formée de tirets indique une liaison carbone-carbone éventuelle qui peut être présente seulement quand R? et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, avec la condition que quand une double liaison est présente dans la posi-

   2 5

   35 tion 6,7 et R représente un groupe hydroxyle, alors Rr représente autre chose qu'un atome d'hydrogène.

   -60-

   1#- Des composés de la formule générale

   10

   HO — CH2— N

   0

   R-

   VIII

   dans laquelle R représente un groupe hydroxy, alcoxy

   , 7. h inférieur ou amino, R-^ et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou R^ repré-15 sente un atome d'hydrogène et R^ représente un groupe hydroxy et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle, carboxy, (alcoxy inférieur) carbonyle ou aminocarbonyle et la ligne formée de tirets indique une liaison carbone-carbone éventuelle

   7. h.

   20 qui peut être présente seulement quand R*^ et R représentent chacun un atome d'hydrogène.

   t! - Des composés de la formule générale

   25

   30

   R

   0C0CH-

   XI

   dans laquelle A représente un groupe méthylène, éthy-lène ou propylène qui peut être substitué par un groupe alcoyle inférieur, r"' représente un atome d'halogène ou 35 un groupe carboxyle, (alcoxy inférieur)carbonyle, amino-

   -61-

   t-

   carbonyle, hydroxyaminocarbonyle, hydrazinocarbonyle, mercapto, (alcanoyl inférieur)thio ou aryl-(alcoyl in-férieur)thic, E représente un groupe hydroxy, alcoxy

   7. 4.

   inférieur ou amino, E^ et E représentent chacun un t

   5 atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou 2? représente un atome d'hydrogène et E^ représente un groupe hydroxy et E-^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, aryle, carboxy, (alcoxy inférieur) carbonyle ou aminocarbonyle et la ligne formée de 10 tirets indique une. liaison carbone-carbone éventuelle qui peut être présente seulement quand E et E représentent chacun un atome d'hydrogène.

   1*t - Des composés de la formule générale

   15

   20

   i;

   Çi-'y

   -10

   E A-r:IÏ XIV

   dans laquelle, ijreprésente un grqupey méthylène, éthy-lène ou propylène qui peut être substitué par un groupe alcoyle inférieur >et".e''9 représente un atome d'halogène 25 ou un groupe carboxyle ou (alcoxy inférieur)carbonyle.