MC1442A1 - Imidazodiazepines - Google Patents

Description

-1-

La présente invention concerne des inidazo— diazépines. Elle concerne spécialement des inidazodia-zépines tétracycliques de formule générale

10

15

20

25

3C

35

COCCfCH,)-,

dans laquelle A représente, avec les deux atones de carbone marqués a et [3, le groupe

a

P

a a.

E

ÎT

(a)

ou

(d)

, (b) , (c)

B représente un groupe diméthylène, triméthylène ou propénylène, R représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle, anino, nitro, cyano ou alkyle inférieur et S représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle, amino, nitro, cyano, alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, alkyl-thio inférieur, alkylsulfinyle inférieur ou alkyl-sulfonyle inférieur,

et l'atome de carbone marqué Y présente la configuration (S) ou (H,S),

et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique.

Ces composés sont nouveaux et se distinguent a

-2-

par des propriétés pharmacodynaraiques intéressantes. Ils peuvent être utilisés pour le traitement ou la prévention de maladies.

La présente invention a pour objets les con-5 posés de formule générale I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique en tant que tels et en tant que substances actives pharmaceutiques, la préparation de ces composés, des médicaments contenant un composé de formule 10 générale I ou un sel d'un tel composé acceptable pour l'usage pharmaceutique, et la préparation de ces médicaments..

Les expressions "alkyle inférieur", "groupe alkyle inférieur" et analogues s'appliquent à des res-15 tes hydrocarbonés saturés qui peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et contiennent au maximum 7? de préférence au maximum 4 atomes de carbone, comme méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyles-butyle, t-butyle et analogues. L'expression "alkyloxy inférieur" 20 désigne des groupes alkyles inférieurs reliés par 1*intermédiaire d'un atome d'oxygène, et par exemple métho-xy,.éthoxy, isopropoxy et analogues. L'expression "alkylthio inférieur" désigne des groupes alkyles inférieurs reliés par l'intermédiaire d'un atome de soufre, 25 et par exemple méthylthio, éthylthio, isopropylthio et analogues. L'expression "alkylsulfinyle inférieur" désigne des groupes alkyles inférieurs reliés par 3'intermédiaire d'un groupe suifoxyde, et par exemple méthyl-sulfinyle, éthylsulfinyle, isopropylsulfinyle et ana-30 logues. L'expression 11 alkylsulfonyle inférieur" désigne-des groupes alkyles inférieurs reliés par l'intermédiaire d'un groupe suifone, et par exemple méthylsulfo-nyler éthylsulfonyle, isopropylsulfonyle et analogues. L'expression "halogène" s'applique au fluor, au chlore, 35 au brome ou à l'iode.

a

Dans un mode de réalisation spécial, la présente invention comprend les composés de formule I ci-

dessus- dans laquelle À et B ont les significations in-

* 1 ,

diquées et R représente l'hydrogène, un groupe amino ou un halogène et R représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur, cyano, nitro, amino, alkyloxy inférieur, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur ou alkylsulfonyle inférieur, et l'atome de carbone marqué Y présente la configuration (S) ou (R,S).

Le symbole A représente de préférence le groupe (a) et de préférence R représente l'hydrogène

2-

ou un halogène et R uii halogène, un groupe trifluorométhyle ou alkyle inférieur. Le symbole B représente de préférence un groupe diméthylène ou triméthylène- L'atome de carbone marqué Y présente de préférence la configuration (S).

Les composés suivants sont plus particulièrement appréciés dans le cadre de la présente invention : (S)-12,12a-dihydro-9-oxo-8-(trifluoromé thyl)-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l ,5^-a][l ,4-]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle,

(S)-12,12a-dihydro-8-mé thyl-9-oxo«9H, 11H-azéto[2,1-c]imidazo[l ,5-a][l ,4-]b enzodiazépine-1-carbo-xylate de tert.-butyle,

(S)-8-chloro-7~f luoro-11,12,13,13a-tétrahydro 9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4-]benzodiazé-pine-1-carboxylate de tert.-butyle,

(S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4-]benzodiazépine-1-carbo xylate de tert.-butyle,

(S)-8-éthyl-11,12,13,13a-tétrshydro-9--oxo-93î-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4-]benzodiazépine-1-car-boxylate de tert.-butyle,

(S)-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo~£-(tri-*

-4-

fluorométhyl)-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4-]-benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle,

(S)-8-bromo-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4-]benzodiazépine-1 -5 carboxylate de tert.-butyle,

(S)-11 ,12,13,13a-tétrah.ydro-8-iodo-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4-]"benzodiazépine-1—carboxylate de tert.-butyle,

(S ) -8-chloro-12 ,*12a-dihydro -9-oxo -9H, 11H-10 azéto[2,1-c]imidazo[l ,5-a][l ,4-]benzodiazépine-1-carbo-xylate de tert.-butyle et

(S)-11,12,13,13a-tétrahydro-8-méthyl-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4-]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle.

15 Parmi les autres composés de formule générale

I qu'on'apprécie, on citera les suivants :

8-chloro-11 ,-13a-dihydro-9-oxo-9H~imidazo-[l ,5-a]pyrrolo[2 ,1-c] [1 ,4-] benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle, 20 (S)-10 ,11,12,12a-tétrahydro-8-oxo-8H-iinidazo-

[5,1-c]pyrrolo[l ,2-a]thiéno[3,2-e][l ,4-]diazépine-1-carboxylate de tert.-butyle,

(S)-11,12 v13,13a-tétrah.ydro-9-oxo-9H-imidazo-[1 ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4-]benzodiazépine-1-carboxylate 25 de tert.-butyle,

(S)-7-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][1 ,4-]benzodiazépine-1-carboxy1ate de tert **»buty 1e,

(S)-8-amino-11,12,1p,13a-tétrahydro-9-oxo-30 9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4-]benzodiazépine-1-carboxylate de tert ..-butyle,

(S)-11 ,12,13,13a-té trahydro-8-nitro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4-]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle, 35 (S)-8-cyano-11,12 ,13 ,l3a-tétrahydr-o~9-oxo-

<V

-5-

9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1 -c][l ,4-]benzodiazépine-1 -carboxylate de tert.-butyle,

(S ) -11,12,13,13&-té trahydro -8- (mé thylthio ) -9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4-]benzodiazé-5 pine-1-carboxylate de tert.-butyle,

(S)-11,12,13,13a-t é trahydro-8- (mé thylsulf o -nyl)-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4-]benzo-diazépine-1-carboxylate de tert.-butyle,

(S)-7-fluoro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-10 9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[.2,1-c] [1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle, et

( S )-8-chl o r o-13,13 a-d ihy dr o-9-oxo-9H-id a z o-[1, 5-a]pyrrolo[ 2,1-c][l-,4-]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle.

15 Comme autres exemples représentatifs de la classe de composés définie par la formule générale I, or peut citer , :

(S)-8-bromo-12,12a-dihydro-9-oxo-9H ,11R-azéto[2,1-c]imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazépine-1--carcc-20 xylate de tert.-butyle,

(S)-12,12à-dihydro-8-iodo-9-oxo-SH,11H-azétc-[2,1-c]imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle,

(S ) -8-é tiiyl-12,12a-dihydro -9-oxo-9H, 11H-25 azéto[2,1-c]imidazo[l ,5-a][l ,4-]benzodiazépxne-1-carboxylate de tert.-butyle,

(S)-8-chloro-7-f luoro-12,12a-dihydro-9*-oxo-.9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l ,5-a][l ,4]bensodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle,

30 (S)~11 ,12 ,13,13a-tétrahydro-8-(aéthylsulf ir.yl)

-9-oxo-9H-imidazo[l ,3-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4-]bensodiazé-pine-1-carboxylate de tert.-butyle,

(S)-11 ,12 ,13,13a-tétrahydro-8-méthoj^y-9-cxc-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2 ,1-c][l ,4-]benzodiazépine-1 -35 carboxylate de tert.-butyle, CL

-6-

5

10

15

11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[5j^-c]pyrido[3,2-e]pyrrolo[l,2-a][l,4-]diazépine-1-carboxylate de tert.-butyle,

11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[5,1-c]pyrido[4,3-e]pyrrolo[l ,2-a][l ,4]diazépine-1-carboxylate de tert.-butyle,

(S)-7-amino-11,12,13,13a-tétrahydro-9~oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle, et

(S)-7-amino-8-bromo-11 ,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4-]benzodiazé-pine-1-carboxylate de tert.-butyle.

Les imidazodiazépines de formule I ci-dessus et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être préparés conformément à l'invention :

a) en faisant réagir un composé de formule générale

20

25

30

II

dans laquelle A et B ont les significations indiquées ci-dessus, et X représente un groupe éliminablev en présence d'une base, avec 1'isocyanacétate de tert.-butyle, ou bien b) en convertissant un acide carboxylique de formule générale

<*■

-7-

COGH

III

10 dans laquelle A et B ont les significations indiquées ci-dessus, sous réserve que et/ou R^ ne peuvent représenter un groupe amino lorsque A représente le groupe (a),

en l'ester tert.-butylique correspondant, ou bien 15 c) en remplaçant dans un composé de formule générale -

20

25

^ \^C00C(CÏÏ3)5

la dans laquelle B a la signification indiquée ci-dessus,

11 x 21

et ou bien R représente un halogène et R l'hydrogène, un groupe trifluoronéthyle, amino, nitro, cyano 30 ou alkyle inférieur, ou bien R représente l'hydrogène,

un groupe trifluorométhyle, amino, nitro, cyano ou al-

* 21

kyle inférieur et R représente un halogène,

l'atome d'halogène par le groupe cyano ou bien égale-

21

ment," lorsque R représente un halogène, par un groupe 35 alkylthio inférieur, ou bien a,.

-8-

d) en remplaçant dans un composé de formule générale

10

COCC(CH5)5

Ib dans laquelle B-a la signification indiquée ci-dessus,

12 y 22

et ou bien R représente un. groupe amino et R l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle, ni-

12

15 tro, cyano ou alkyle inférieur, ou bien R représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trif luorométhyle,

2?

nitro, cyano ou alkyle inférieur et R " un groupe ami-, no,

le groupe amino par un atome d'hydrogène ou d'halogène 20 ou un groupe cyano ou nitro,

. ou bien e) en halogénant un composé de formule générale

25

30

COOCtCH^)^

le

35

dans laquelle B a la signification indiquée ci—dessus

13 23

et l'un des symboles R et R représente un groupe amino et l'autre l'hydrogène,

a

-9-

10

20

25

30

35

en position a. du groupe amino, ou bien f) en oxydant le groupe alkylthio inférieur en groupe alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle inférieur ou bien le groupe alkylsulfinyle inférieur en groupe alkylsulfonyle inférieur dans un composé de formule générale cogc(ch5)5

Id

15 dans laquelle E représente l'hydrogène, un halogène,

un groupe trifluorométhyle, nitro, cyano ou alkyle in-24-

férieur et E représente un groupe alkylthio inférieur ou alkylsulfinyle inférieur, B ayant la signification indiquée ci-dessus, et g) si on le désire, en convertissant, un composé obtenu, de formule générale I, en un sel formé par addition avec ion acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.

D'après la variante opératoire a), on peut donc préparer les composé s de formule générale I à partir des composés de formule générale II et de l'iso-cyanacétate de tert.-butyle. Le groupe éliminable représenté par X daris la formule II est par exemple un groupe phosphinyle facile à élininer, par exemple un groupe de formule

0

li

-0p(cito ou

" U- R -0P(NE^E-?)2

•z dans laquelle E^ représente un groupe alkyle inféri 4- 5

et E et E • représentent chacun -un groupe alkyle ur nré-

-10-

rieur, allyle, phényle ou phényle substitué ou bien forment ensemble et avec l'atome d'azote un noyau hété-rocyclique substitué ou non contenant de 3 à 8 chaînons, (comme le noyau de la morpholine),

5 un atome d'halogène, un groupe alkylthio, un groupe aralkylthio, un groupe N-nitroso-alkylamino, un groupe alkyloxy, un groupe mercapto ou analogue (lorsque X représente un groupe mercapto, le composé correspondant de- formule II constitue la forme iminothiol du thio-10 lactame correspondant). La réaction d'un composé de formule générale II avec 1'isocyanacétate de tert.-butyle est effectuée dans un solvant inerte comme le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne ou un autre sol-15 vant organique quelconque approprié et en présence d'bae base suffisamment forte pour former l'anion de 1'isocyanacétate de tert.-butyle. Parmi les bases qui conviennent, on citera les alcoolates de métaux alcalins comme le méthylate de sodium ou le tert.-butylate de 20 potassium,, les hydrures de métaux alcalins comme l'hy-drure de sodium, les amidures de métaux alcalins comme l'amidure de lithium ou le diisopropylamidure de lithium, les aminés tertiaires comme la triéthylamine et les bases analogues. La température de réaction se situe 25 avantageusement entre -40°G environ et le voisinage de la température ambiante.

préparer les composés de formulegénérale I en convertissant des acides carboxyliques de formule générale III 30 en les esters tert.-butyliques correspondants. Cette estérification peut être effectuée de manière connue en soi et courante pour tous les techniciens en la matière; toutefois, on tiendra compte du fait que les composés de formule I possédant un groupe amino en tant qu'élé-35 ment de structure ne peuvent pas être préparés de cette

D'après la variante opératoire b) , on peut

-11-

manière. On peut convertir par exemple un acide carboxylique de formule III, à l'aide d'un réactif approprié, par exemple le chlorure de thionyle, 1 ' oxychlorure de phosphore, le chlorure d'oxalyle ou un réactif analogue 5 en le chlorure d'acide carboxylique correspondant qu'on fait réagir avec le tert.-butanol en présence d'un agent fixant les acides. Parmi les agents qui conviennent pour fixer les acides, on citera en premier lieu des aminés tertiaires comme la triéthylamine, la pyri-10 dine, la quinuclidine et les aminés analogues. Dans certains cas, la présence d'une quantité catalytique de 4-diméthylaminopyridine ou d'une aminé réactive analogue peut être avantageuse. Cette estérification peut être effectuée en deux stades opératoires séparés, à 15 savoir la formation du dérivé réactif d'acide carboxylique et la réaction de ce dernier avec le tert.-buta-noï, ou par un mode opératoire dit en un seul récipient, lequel constitue le mode opératoire préféré =. Parmi les solvants qui conviennent, on citera par exemple des 20 hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-dichloréthane et les solvants analogues, des éthers comme l'éther éthylique, l'oxyde de méthyle et de tert.-butyle, le tétrahydrofuranne, et les éthers analogues, 1'acétonitrile, le diméthyl-25 formamide, etc. La température de réaction se situe de préférence dans l'intervalle allant d'environ -10°C jusqu'à la température d'ébullition du mélange de réaction.

30 tert.-butylate de sodium ou de potassium un chlorure d'acide carboxylique obtenu corr_r:e décrit ci-dessus ou un imidazolide d'acide carboxylique facile à préparer par réaction de l'acide corborylique libre de formule III avec le îî ,ÎT' -carbonyldiimidazole. Les solvants qui 35 conviennent sont en particulier lec éthers comme le

Toutefois, on peut aussi faire réagir avec le

-12-

tétrahydrofuranne et le dioxanne, le diméthylf ormamide et les solvants analogues. Selon le solvant utilisé, on opère dans un intervalle de température allant d'environ 0 à 100°C et de préférence cependant à température 5 ambiante.

D'après la variante opératoire c), on peut préparer les composés de formule I dans laquelle A représente le groupe (a) et ou bien représente un

2

groupe cyano et R l'hydrogéné, un groupe trifluoro-

10 néthyle, amino, nitro, cyano ou alkyle inférieur, ou 1

bien R représente l'hydrogène, un groupe trifluoro-

méthyle, amino, nitro, cyano ou alkyle inférieur et 2 ,

R représente un graupe cyano ou alkylthio inférieur,

en remplaçant dans des composés de formule générale la

15 l'atome d'halogène par le groupe cyano ou bien encore,

•21

lorsque R représente un halogène, par un groupe alkylthio inférieur. On utilise de préférence en tant que produit de départ un composé bromé ou iodé correspondant de formule générale la. La réaction peut être ef-20 fectuée par exemple de la manière suivante : on fait réagir le composé de formule la dans un solvant organique inerte avec le cyanure cuivreux ou un alkyl— mercaptan inférieur en présence d'une base suffisamment forte pour former, à partir du mercaptan, l'anion cor-25 respondant. Les solvants qui conviennent sont par exemple le diméthylformamide et les solvants analogues. La température de réaction se situe avantageusement dans un intervalle allant du voisinage de la température ambiante jusqu'à la température d'ébullition du mélange 30 de réaction. Les bases qui conviennent pour la préparation de l'anion.à partir d'un alkylmercaptan inférieur sont par exemple les alcoolates de sodium ou de potassium comme l'othanolate de sodium ou le tert.-butano-late de potassium, l'hydrure de sodium et les alcoolates 35 analogues. «

H-

-13-

D'après la variante opératoire d), on peut remplacer dans un composé de formule Ib le groupe amino par un atome d'hydrogène ou d'halogène ou par un groupe cyano ou nitro. Pour remplacer par un atome 5 d'halogène ou un groupe cyano ou nitro, on peut opérer de la manière suivante : on convertit le composé aminé de formule Ib en le sel de diazonium correspondant et on fait réagir ce dernier, le cas échéant sans l'isoler, avec un nitrite tel que le nitrite de sodium ou 10 avec un halogénure, par exemple un chlorure ou un bromure, ou un cyanure, en présence d'un sel cuivreux.

Pour la préparation des iodures correspondants, la présence d'un sel cuivreux .n'.est .pas. indispensable., les fluorures correspondants sont avantageusement préparés 13 en passant par l'intermédiaire des tétrafluoborates de diazonium correspondants, par exemple par irradiation à la lumière ultraviolette. Ces réactions sont effectuées dans des solutions aqueuses à des températures allant d'environ -10°C jusqu'au voisinage de la température 20 ambiante.

Toutefois, on peut encore remplacer un groupe amino par le groupe nitro dans un composé de formule Ib en oxydant un composé de formule Ib. Les agents oxy-. dants qui conviennent sont par exemple des peracides 25 comme l'acide peracétique, l'acide trifluoroperacétique, l'acide m-chloroperbenzoïque et l'acide perbenzoïque et les peracides analogues. Selon l'agent oxydant utilisé, 'on utilise comme solvants des acides carboxyliques comme l'acide acétique, etc., des hydrocarbures halo-30 génés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1 ,.2-dichloréthane, etc., ou des solvants analogues. En général, on opère à des températures allant de G°C environ jusqu'au voisinage de la température ambiante.

Pour remplacer le groupe amino par un atome . 35 d'halogène, on peut opérer par exemple en réduisant un

-14-

sel de diazonium correspondant, par exemple par chauffage dans un éther cyclique corme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, ou dans le diméthylformamide; on opère de préférence à la température d'ébullition du mélange 5 de réaction. Toutefois, dans un .mode de réalisation particulièrement apprécié,on fait réagir une aminé de formule Ib, dans un éther cyclique comme le tétrahydro-furanne ou le dioxanne, avec le nitrite de tert.-butyle, en opérant de préférence à la température d'ébullition 10 du mélange de réaction»

D'après la variante opératoire a), on peut halogéner un composé de formule le en position a du groupe amino ^ Les agents halogénants qui conviennent sont par exemple le N-chlorosuccinimide, le N-bromo-15 succinimide, le ÎT-chloracétamide, le îT-bromacétamide et les agents chlorants analogues. On utilise de pré-• .férence comme solvants des solvants organiques inertes, par exemple des hydrocarbures haiogénés comme le chlorure de méthylène, le 1,2-dichloréthar.e, le chloroforme 20 et les solvants analogues, le diméthylformamide, le diméthylacétamide , 1 ' acétonitrile,, des éthers comme l1éther éthylique^ le tétrahydrofuranne, le dioxanne - et les éthers analogues, etc. L'halogénation peut être effectuée dans un intervalle de température allant de 25 0°C environ jusqu'à la température d'ébullition du mélange de réaction et on opère de préférence dans l'intervalle allant du voisinage de la température ambiante .jusqu'à 100°C environ»

D'après la variante opératoire f), on peut 50 oxyder le groupe alkylthio inférieur ou alkylsulfinyle inférieur dans un composé de formule Id, A l'oxydation d'un groupe alkylthio inférieur, selon les conditions de réaction obrer-vées, on obtiens un composé correspondant à groupe alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle- Les

35 agents oxydants qui conviennent son- nar exeiole des

"

-15-

peracides comme l'acide peracéticue, l'acide trifluoro-peracétique, l'acide m-chloroperbenzoîque et l'acide perbenzoïque, des hydroperoxydes d'alkyle comme l'hydroperoxyde de tert.-butyle, le peroxyde d'hydrogène 5 et les composés peroxydés analogues. Selon l'agent oxydant mis en oeuvre, on peut utiliser comme solvants des acides carboxyliques comme l'acide acétique, etc., des hydrocarbures halogènes comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1",2-dichloréthane, etc., des 10 hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et le xylène ou des solvants analogues. Sn général, on opère à des températures allant d'environ 0°G jusqu'à la température d'ébullition du mélange de réaction.

L'introduction d'un groupe alkylsulfinyle 15 conduit à l'apparition d'un centre supplémentaire d'activité optique; la présente invention comprend tous les diastéréoisomères possibles et leurs mélanges.

• D'après la variante opératoire g), on peut convertir conformément à l'invention les composés de 20 formule I en sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. La préparation de 'ces sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique est réalisée selon des modes opératoires généraux usuels. On peut préparer 25 des sels d'acides minéraux et des sels d'acides organiques et par exemple des chlorhydrates, des bromhy-drates, des sulfates, des méthane-suifonates, des p-toluène-sulfonates, des oxalates et des sels analogues.

30 Les composés de formule II utilisés comme produits de départ peuvent être préparés à partir des comuosés de formule générale

0

0

dans laquelle A et B ont les significations indiquées ci-dessus, par des procédés connus en soi : cf« par exemple "brevets belges n° 802.233, B33-249 et 865-653, brevet américain n° . 3.0.681.341 et J.. Crg. Chemistry 29, 231 (1964).

■Plusieurs indications détaillées contenues dans les exeraples qui suivent concerner-!; la préparâtio des composés de formule II à partir des ccraposés de formule IV»

Les composés de formule 17 sont eux-nêmes connus ou peuvent être préparés facilement par des pro cédés connus en soi. Les composés répondant à la formule IV dans laquelle A représente le groupe (a) ou le groupe (b) peuvent être préparés par exemple par réaction d'un anhydride d'acide carboxylique correspondant de "formule générale

H

0

dans laquelle A' représenta le ^roupe (a) ou le groupe s\ <2*

(b), étant spécifié que S' et/ou P."" ne peuvent représenter un groupe amino lorsque A' représente le groupe

4,

-17-

(a),

avec un aminoacide de formule générale

HOOG

VI

1C

15

dans laquelle B a la signification indiquée ci-dessus.

Les composés de -formule IV dans laquelle A représente le groupe (a) ou le groupe (d) peuvent cependant être préparés également au départ de composés de formule générale

COCR*

VII

dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur et A' a la signification indiquée ci-dessus, par exemple.en faisant .réagir un tel composé avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule générale

IIOOC

25

30

vu:

:dans laquelle T représente un groupe protecteur et B a la signification indiquée ci-dessus,

par exemple un chlorure d'acide carboxylique ou composé analogue.

Lorsqu'on a éliminé le groupe protecteur représenté par Y dans le composé ainsi obtenu, répondant à la formule générale

. 4-

-18-

0

,NH - c- c:ï Y\

coos-

IX

dans laquelle A', B, R? et Y ont les significations indiquées ci-dessus, et cyclisé, par exemple par un 10 court chauffage de la substance obtenue à des températures d'environ 100 à 300°C, on obtient le composé de formule IV recherché.

Les composés de .formule IT'dàns laquelle A

représente le groupe (b) ou le groupe (c) peuvent être 15 préparés en faisant réagir un composé de formule générale

20

X

cooii dans laquelle A" représente le groupe (b) ou le groupe

(c),

25 dans un solvant organique inerte comme le diméthyl-formamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou un solvant analogue, en présence du IT,î-î'-carbonyldiimida-:zole, avec un composé de formule générale

30

R^OCG

t>3

xi dans laquelle b et R ont les significations indiquées 35 ci-dessus «

et

-19-

10

15

Cette réaction est de préférence effectuée par un mode opératoire "en un seul récipient" c'est-à-dire qu'on n'isole pas 1'imidazolide d'acide carboxylique formé dans un premier stade : on le fait réagir directement avec un composé de formule XI et on cyclise la substance- obtenue, par exemple par un court chauffage à des températures d'environ 100 à 5CC°C.

Les composés de formule générale

IVa dans laquelle A a la signification indiquée ci-dessus»

peuvent également être préparés en éliminant de manière connue en soi, dans un composé de formule générale

20

25

55

XII

dans laquelle A a la signification indiquée ci-dessus et X' représente un groupe élininable,

ce groupe éliminable représenté par X'. Les groupes éliminables qui conviennent sont par exemple des groupes acides sulfoniques comme méthme-sulfonyloxy, p-toluène-sulfonyloxy et les groupes analogues, les atomes d'halogènes comme le chlore, le brome e'; l'iode ou les groupes analogues. L'élimination esc réalisée à l'aide

%

-20-

d'une base connue l'hydrure de sodium dans un solvant organique inerte comme le diméthylformamide.

Les composés de formule XII peuvent être préparés par exemple par des modes opératoires analogues à ceux utilisés pour préparer les composés de formule XV à partir des composés de formules V et VI ou à partir des composés de formules X et XI.

Les composés de formule IV dans laquelle A

"12

représente le groupe (a), l'un des symboles E et E représente un halogène et l'autre l'hydrogène, un groupe trifluorométhyle, amino, nitro, cyano ou alkyle inférieur, peuvent être convertis par traitement à l'aide du cyanure cuivreux ou d'un alkylmercaptan inférieur, en présence d'une base, en les composés correspondants à groupe cyano ou alkylthio. Les composés correspondants à groupe alkylsulfinyle inférieur et alkylsulfonyle inférieur peuvent être obtenus par oxydation des composés correspondants à groupe alkylthio inférieur. Une autre possibilité de conversion des composés de formule IV dans laquelle A représente le groupe (a) consiste à -halogéner en position a du groupe amino -un e "12

tel composé dans lequel l'un des symboles E et S —-

présente un groupe amino et 1Tautre 1?hydrogène« En outre, dans un composé de formule IV dans laquelle A

1 2

représente le groupe (a), l'un des symboles E et E représente un groupe amino et l'autre l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle, nitro, cyano ou 'alkyle inférieur, on peut éliminer le groupe amino par exemple en réduisant un sel de diazonium correspondant, ou remplacer le groupe amino, en passant par l'intermédiaire d'un sel de diazonium correspondant, par un atome d'halogène ou le groupe cyano ou nitro, ou encore oxyder le groupe amino en groupe nitro. Finalement, on peut aussi nitrer un composé de formule IV dans laquelle A représente le groupe (a) et E et E- représentent l'hy

V

-21-

drogène et on obtient un conposé correspondant de for-

mule IV dans laquelle E représente un groupe nitro et 2

R l'hydrogène, ou bien réduire un composé correspon-

12,

dant dans lequel l'un des symboles R et R représente un groupe nitro, en le composé aminé correspondant.

Les composés de formule III utilisés couine produits de départ peuvent être préparés facilement par hydrolyse du groupe ester dans des composés de for mule générale dans laquelle A, B et ont les significations ci-dessus ,

selon des modes opératoires connus en soi et courants pour tous les spécialistes.

Les composés de formule XIII peuvent être préparés en faisant réagir un conposé de formule générale II en présence d'une "base avec un ester isocyan-acétique de formule générale

CN-CHo-C0GE5 XIV

3 r dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus selon un mode opératoire analogue à la variante opératoire (a).

Gomme on 1'a indiqué en introduction, les composés de formule I sont nouveaux et possèdent des propriétés pharmacodynamiques extrêmement intéressante Ils ne présentent qu'une faible toxicité et on a constaté qu'ils possédaient une activité anticonvulsive et

01-

-22-

anxiolytique marquée. L'activité anxiolytique peut être mise en évidence dans les expériences sur animaux décrites ci-après.

L'appareil d'essai est une "skinnerbox" à touche avec distributeur de boulettes de nourriture.

Pendant 3 essais préalables df1 iieure (3 jours différents), on entraîne des rats femelles pesant 180 à 230 g, affamés, à presser sur la touche du distributeur de boulett'es de nourriture pour obtenir des boulettes de nourriture de 45 mg chacune (chaque pression sur la touche est récompensée); lors du troisième essai préalable, les rats arrivent à une cadence de 150 à 200 manoeuvres de la touche à"'l'heure.

Dans, un quatrième essai préalable, chaque délivrance de boulette provoquée par pression sur la touche est associée à un court choc électrique (1,0 mA) sur les pieds. Les rats qui se trouvent confrontés à certe situation de conflit manoeuvrent encore au début la touche environ 5 à 10 fois puis cessent totalement, par peur.

Dans un cinquième essai préalable, les rats peuvent à nouveau presser sur la touche du distributeur de boulettes de nourriture sans choc sur les pieds; ils retrouvent alors une cadence de 150 à 200 manoeuvres de la touche à l'heure.

Dans, un sixième essai préalable, on procède à une sélection des animaux d'expérience. A ces animaux d'expérience, une demi-heure avant le début de cet essai préalable, on administre par voie perorale 10 mg/kg de Chlordiazepoxid; chaque délivrance de boulette est à nouveau accompagnée d'un choc sur les pieds (conflit). Seuls les rats qui atteignent darc cet essai préalable une cadence de 20 à 50 manoeuvres de la touche (comparer les 5 à 10 manoeuvres de la Touche dans le quatrième essai préalable) sont retenus en tant qu'animaux

d'expérience appropriés pour l'essai d'anxiolytiques potentiels. Le taux d'élimination dans cet essai préalable est de 5 %•

Dans l'essai préalable pour l'étude des anxiolytiques potentiels, on utilise en règle générale 8 rats par substance et par dose. Il n'est pas nécessaire de prévoir un groupe témoin non traité car chaque animal constitue son propre témoin.

Les substances soumises aux essais qui sont dissoutes ou en suspension dans un mélange de 1G ml d'eau distillée et 2 gouttes de Tween 80 (mono-oléate de sorbitanne polyoxyéthyléné) sont administrées aux animaux à l'aide d'une sonde oesophagienne 1/2 heure avant l'essai principal d'1 heure. Durant l'essai principal dans lequel chaque pression sur la touche provoque à la fois l'arrivée de la boulette et un choc sur les pieds (conflit), on note la cadence à l'heure des manoeuvres de la touche.

La première dose présentant une activité anxiolytique signifiante est déterminée par le test de Wilcoxon (comparaison de paires), par comparaison directe du nombre des manoeuvres de la touche dans l'essai principal (choc sur les pieds après traitement préalable par la substance soumise aux essais) avec le nombre des manoeuvres de la touche dans l'essai té — .moin (choc sur les pieds après traitement préalable par une solution de chlorure de sodium).

Le tableau ci-après rapporte la première dose possédant une activité anxiolytique signifiante (PDS) obtenue dans l'essai ci-dessus pour des représentants typiques de la classe de composés définis par la formule générale I, ainsi que des indications sur leur toxicité aiguë en une seule administration orale à des souris (DL(-q en mg/kg). ~

Tableau

Composé

s de formule

I dans laquelle

PDS en

DL^q en

A

Rk

R^

B

Configuration mg/kg mg/kg p.o.

(a)

H

Cl

-C°H2)3-

(S)

0,625

1250

(a)

H

II

-(ch2)5-

(S)

10

2500

(a)

lï

Cl

-(OH2)2-

(S)

0,625

5000

(a)

?

H

-(ch2)3-

(S)

5

(a)

II

-S0oCHx —

-(ch2)3-

(3)

5 •

(a)

II

-SCH,

-(cii2)3

(S)

1,25

(a)

H

-Cil, 0

-(OH2)3

(S)

1,25

2500

(d)

-

-

-(ch2)5

(S)

10

(s)

II

Cl

-cii=ch-ch~-V a

-(ch2)2-

(R,S)

10

(a)

H

-CH, 5

(S)

2,5

(a)

II

I

-(cs2)5-

(S)

<0,625

>4000

-25-

Les composés de formule I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, par exemple sous la forme de comprimés, de comprimés revêtus, de dragées, de capsules de gélatine dure et molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions. Toutefois, on peut aussi envisager une administration rectale, par exemple sous forme de suppositoires, ou parentérale, par exemple sous la forme de solutions pour injections.

ceutiques, on peut utiliser les produits selon l'invention avec des véhicules minéraux ou organiques pharmaceutiques inertes» Parmi ces véhicules, on peut utiliser peur les comprimés, les comprimés revêtus, les dragées et les capsules de gélatine dure, par exemple du lactose, de l'amidon de maïs ou ses dérivés, du talc, de l'acide stéarique ou ses sels. Les véhicules qui conviennent pour les capsules de gélatine molle sont par exemple des huiles végétales, des cires, des matières grasses, des polyols semi-solides et liquides et des véhicules analogues; toutefois, selon la forme physique de la substance active, on peut supprimer tout véhicule dans le cas des capsules de gélatine molle. Pour préparer des solutions et des sirops, on peut utiliser comme véhicules par exemple l'eau, des polyols, du saccharose, du sucre inverti, du glucose et des véhicules analogues. Les véhicules qui conviennent pour les solutions pour injections sont par exemple l'eau, des alcools, des polyols, la glycérine, des huiles végé taies et des véhicules analogues. Pour les suppositoire on peut utiliser par exemple comme véhicules des huiles naturelles et hydrogénées, des cires, des matières

Pour la préparation des compositions pharma-

-26-

V...

10

15

20

25

3C

grasses, des polyols semi-liquides ou liquides et des véhicules analogues.

outre contenir des préservateurs, des agents solubilisants, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, des agents édulcorants, des colorants, des agents aromatisants, des sels pour modifier la pression osmotique, des tarpons, des produits de revêtement ou des antioxydants. Zlles peuvent également contenir d'autres substances présentant un intérêt en thérapeutique»

Comme on l'a précisé en introduction* les me • dicaments contenant un composé de formule I ou un sel d'un tel composé formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique constituent également un ob^et de l'invention et il en est de même d'un procédé de préparation de ces médicaments_ procédé qui se caractérise en ce que l'on met sous une forme d'administration galénique un ou plusieurs composés de formule I ou leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique et le cas échéant une ou plusieurs autres substances présentant un intérêt en thérapeutique. Comme on l'a dit précédemment, les composés de formule I et leurs sels fermés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être utilisés pour le traitement ou la prévention de maladies, et en particulier pour le traitement des convulsions et des états d'angoissec Le dosage peut varier dans des limites étendues et doit être adapté naturellement aux circonstances individuelles dans chaque cas particulier. D'une manière générale, en administration orale, une posologie quotidienne d'environ 0,1 à 100 mg■devrait convenir.

Les exemples qui suivent illustrent plus complètement la présente invention sans toutefois limiter

Les compositions pharmaceutiques peuvent en

V

-27-

sa portée. Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius.

Exemple 1

a) On agite 10 g (50,6 millimoles) d'anhy-

5 dride 6-chloro-isatoîque avec 5,82 g (50,6 millimoles) de L-proline dans 80 ml de diméthylformamide pendant 2 heures à 110°C. On évapore la solution et on recristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient la (S)-6-chloro-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][l ,4-] 10 henzodiazépine-5,11(10H)-dione fondant à 271-276°C.

b) A une suspension de 1,3 g (29,8 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile) dans 40 ml de diméthylformamide sec, on ajoute à 20-30°C, sous agitation, 6,8 g (27,1 millimoles) de

■15 (S)-6-chloro-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazépine-5,11(ICH)-dione, on agite encore pendant 45 minutes dans le même intervalle de température puis on ajoute goutte à goutte, à -35°, 4,4 ml (27,1 -millimoles) de chlorophosphate de dicthyle. 20 _ Entre-temps, on dissout 3,0 g (27,1 milli moles) de tert.-but3-1 ate de potassium dans 9,0 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/ glace carbonique, on ajoute 3,9 g (27,1 millimoles) d1 isocyanacé.tate de tert.-butyle et on ajoute goutte 25 à goutte la solution obtenue, à -15°, au mélange de réaction ci-dessus. On laisse revenir à 15° * on neutralise par 1,5 ml d'acide acétique glacial, on coule dans :100 ml d'eau et on extrait 4 fois par le chlorure de méthylène. On lave la solution chlorométhylénique deux 30 fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on

évapore et on chromatograplvie le produit brut sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle. Par recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/n-hexane, on obtient le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-35 oxo-9H-inidazo[l ,5-a]pyrrolo[2 ,^-c][l ,4]benzodiazépine-

-28-

1-carboxylate de tert.-butyle fondant à 15"!-152° (une seconde modification fond à 216-217°)°

Exemple 2

a) On agite un mélange de 4,8 g (24,3 milli-

5 moles) d'anhydride 6-chloro-isatoïque, 2,83 g (25 millimoles) de (L)-3,4-déshydroproline et 20 ml de dinéthyl-sulfoxyde pendant 1,25 heure à 100° , on coule ensuite dans 200 ml d'eau et on extrait trois fois par l'acétate d'éthyle. On lave la "solution dans l'acétate d'é-10 thyle une fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice et on cristallise dans l'acétate d'éthyle; on obtient la (S)-6-chloro-3s11a-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][l ,4]bensodiazépine-5 ,11 (107d!)-dione 15 fondant à 254-256°.

d'hydrure de sodium (dispersion à 55 c/° dans l'huile)

dans 80 ml de diméthylforiaamide sec, on ajoute sous agitation, à -10°, 10,0 g (40,2 millimoles) de (S)-6-20 chloro-3', 11 a-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][l ,4]benz-odiazé-pine-5,11 (10H)-dionev on agite pendant 1 heure puis on ajoute goutte à goutte, à -35° -> 7,7 m] (44,6 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle.

25 moles) de tert.-butylate de potassium dans 15 elI de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/ glace carbonique, on ajoute 6,31 g (44,6 millimoles) d'isocyanacétate de tert.-butyle et on ajoute la solution obtenue goutte à goutte, à -15°, au mélange de 30 réaction ci-dessus. On laisse revenir à 15° , on neutralise par 2,5 ml d'acide acétique glacial, on coule dans 150 ml d'eau et on extrait trois fois par le chlorure de méthylène. On lave le's extraits organiques deux fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on 35 évapore- On chromatographie le produit brut sur gel de b) A une suspension de 1,9 g (44,6 nillimoles)

Entre-temps, on dissout 4,9 g (44,4 nilli-

-29-

silice en éluant par l'acétate d'éthyle. Après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/n-hexane, on obtient le 8-chloro~11 ,13a-dihydro-9-oxo-9H-inidazo-[1 ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]b enzodiazépine-1-carboxylate 5 de tert.-butyle fondant à 227-229°.

Exenple 3

a) On chauffe pendant 2 heures à 125° 11,3 g (0,057 mole) d'anhydride 6-chloroisatoxque et 5,78 g (0,057 mole) d'acide 1-azétidine-carboxylique dans

10 50 ml de diméthylsulfoxyde. On évapore ensuite à sec sous haut vide puis on chauffe le résidu pendant 2 heures à 150°C. Par chronatographie sur gel de silice avec élution par l'acétate d'éthyle, on obtient la (S)-5-chloro-1,1Ga-dihydroazéto[2,1-c][l,4]benzodiazépine-15 4,10(2H,9H)-dione fondant à 225-228°.

b) A une suspension de 0,47 g (10,8 millimoles) d'hydrure de .sodium (dispersion à 55 dans l'huile) dans 10 ml de dim-Sthylformanide sec, on ajoute sous agitation à -15° 2,12 g (9,0 millimoles) de (S)-5-

20 chloro-1',l0a-dihydroazéto[2,1-c][l,4]benzodiazépine-

4,10(2H,9H)-dione, on agite encorë pendant 1 heure puis on"ajoute goutte à goutte à -35°, 1,8 ml (10,8 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle»

Entre-temps, on dissout 1,18 g (10,8 milli-25 moles) de tert.-butylate de potassium dans 8 ni de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/ glace carbonique, on ajoute 1,52 g (10,8 millimoles) ;d'isocyanacétate de tert.-butyle puis on ajoute goutte à goutte la solution obtenue à -15° au mélange de réac-30 tien ci-dessus. On laisse revenir à 10°, on neutralise par 0,6 ml d'acide acétique glacial, or. coule dans 80.ml-d'eau et on extrait trois fois par le chloroforme-. On lave la solution chloroforr.ique deux fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. 35 On chromatographie le produit brut: sur gel de silice en

^7 <

-30-

éluant par l'acétate d'éthyle, on recristallise dans l'acétate d'éthyle; on obtient le (S)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[1,5-a][l ,4]-benzodiazépine-1-carboxylate de tert*-butyle fondant à 5 235-236°.

Exemple 4

a) On chauffe un mélange de 175 g (C-,93 mole) de chlorhydrate du 3-amino-2-thiophène--carboxylate de méthyle, 1,8 litre de n-butanol et 77 g de lessive de

10 . soude pendant 30 minutes à l'ébullition au reflux et on concentre la suspension. Au mélange de sel de sodium de l'acide 3-amino-2-thiophène-carboxylique et de chlorure de sodium ainsi obtenu, on ajoute 800 ml d'eau, 280 ml d'acide chlorhydrique concentré et 230 ml de 15 tétrahydrofuranne et on fait passer dans ce mélange, à une température de 15 à 25°, du phosgène pendant 2,5 heures puis de l'air pendant 15 minutes. On essore le corps solide qui a précipité, on le lave à lleau et on le "sèche- On obtient la 2H-thiéno[3,2-d][l,3joxazine-20 2,4(1Iî)-dione fondant à 220-221°.

b) On agite une solution de 34,3 g (202 millimoles) de 2H-thiénof.3»2-d][l ,3]oxazine 2,4(1H)--dione et 23,3 g (202 millimoles) de L proline dans 200 ml de diméthylsuifoxyde pendant 1 heure à 110°, on coule la 25 solution brune dans 2 litres d'eau et on agite pendant une nuit à température ambiante. On essore le précipité, on le sèche sous vide et on le lave avec 200 ml d'acétate d'éthyle bouillant. On obtient ainsi la (S)-5a,6, 7,8-tétrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e][1,4]diazé-30 pine-5,10(4H)-dione fondant à 244-24-7°»

c) A une suspension de 6,66 g (30 millimoles) ■ de (S)-5a,6,7,8-tétrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]thiéno-

[3,2-e][l ,4]diazépine-5,10(4lï)-dione dans 30 ml de diméthylformamide sec, on ajoute à 0°, sous agitation, 35 1,15 g (30 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion.

V

-31-

à 55 % dans l'huile), on agite ensuite pendant 1 heure à la mène température puis on ajoute goutte à goutte, à -30°, 4,3 ml (30 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle.

Entre-temps, on dissout 3,37 g (30 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 10 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/glace carbonique, on ajoute 4,23 g (30 millimoles) d'isocyanacé-tate de tert.-butyle et on ajoute goutte à goutte la solution obtenue, à -15°, au mélange de réaction ci-dessus. On laisse revenir à 10°, on neutralise par 3,3 ml d'acide acétique glacial, on coule dans 300 ml d'eau et on extrait trois fois par le chloroforme. On lave la solution chlorofcrmique 4 fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Le résidu cristallisé en partie est recristallisé deux fois dans l'acétate d'éthyle; on obtient le (S)-10,11,12,12a-tétrahydro-S-oxo-8;i-inida zo [ 5 ,1 -c ]pyrro 1 o[ 1 ,2-a J th iéno[ 3,2-e] [ 1 ,4] -diazépine-1-carboxylate de tert.-butyle fondant à 226-227° «

Exemple 5

A une suspension de 10,8 g (50,0 millimoles) de (S)-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c3[l ,4]-"benzodiazépine-5,11 (lOH)-dione dans 50 ml de diméthylformamide sec, on ajoute sous agitation à 0° 1,92 g (50 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55- % dans l'huile), on agite encore pendant 40 minutes à la .même température puis on ajoute goutte à goutte, à -25°. 7,3 ml (50 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle.

de tert.-butylate de potassium dans 15 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/glace carbonique, on ajoute 7,0 g (50 millimoles) d'isocyanacéta-te de tert.-butyle et on ajoute goutte à goutte la solution obtenue, à -15°, au mélange de réaction ci-dessus.

Entre-temps, on dissout 5,6 g (50 millimoles)

-32-

On laisse revenir à 10°, on neutralise par 5,0 ml d'acide acétique glacial, on coule dans 500 ml d'eau et on agite pendant 1/2 heure. On essore le précipité, on lave à l'eau, on sèche sous vide et on recristallise

5 dans l'acétate d'éthyle. On obtient le (S)-11,12,13, 13a-tétrahydro-9-oxo-9H-inidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c]-

lution de 13,6 g (0,0768 mole) d'anhydride 6-méthyl-isatoïque et 8,8 g (0,0768 mole) de L-proline dans 75 ml de diméthylsuifoxyde. On évapore ensuite à sec sous haut vide et on recristallise le résidu dans 15 l'acétate d'éthyle en traitant par le charbon actif» On obtient la (S)-1 ,2,3,11a-tétrahydro--6-méthyl~5H-pyrrolo[2,1~c][l ,4]benzodiazépine-5 ,11 (10H)-dione fondant à 212-214°.

20 moles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile) dans 80 ml de diméthylformamide sec, on ajoute à -20°, sous agitation, 11,5 g (50 millimoles) de ÇS)~ 1,2,3s11a-tétrahydro-6-méthyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1 ,4]--benzodiazépine-5,11(10H)-dione, on agite pendant 1 heure 25 et on ajoute à la solution goutte à goutte, à -40°,

8,6 ml (57,5 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle.

.moles) de tert.-butylate de potassium dans 15 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/ 30 glace carbonique, et on ajoute 8,12 g (57,5 millimoles) d'isocyanacétate de tert.-butyle puis on ajoute la solution obtenue, goutte à goutte, à -15°, au mélange de réaction ci-dessus. On laisse revenir A 10°, on neutralise par 3,3 ml d'acide acétique glacial, on coule dans 35 300 ml d'eau et on extrait 4 fois par le chlorure de

10

b) A une suspension de 2,51 g (57»5 nilli-

Entre-temps, on dissout 6,45 g (57,5 milli-

méthylène. On lave la solution chlorométhylénique deux fois à l'eau," on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromâtographie le résidu sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle à 25 de n-hexane.

Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient le (s)-11,12,13,13a-tétrahydrc-8-méthyl-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]py"rrolo[2,1-c][l ,4]benzodiazépine-1-carboxylate de'tert.-butyle fondant à 192-194°.

Exemple 7

A une suspension de 2,40 g (55 nillirioles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile)

dans 80 ml de diméthylformamide sec, on ajoute à -10°, sous agitation, 12,0 g (47,9 millimoles) de (S)-7-chloro-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][l ,4] -benzodiazépine-5,11(10H)-dione, on agite pendant 1 heure puis on ajoute à la solution, goutte à goutte, à -40°, 9,2 ml (55 millimoles) de chlorcphosphate de diéthyle.

Sntre-temps, on dissout 6,C g (55 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 15 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au "bain d'acétone/glace carbonique, on ajoute 7?74 g (.55 millimoles) d'iso-cyanacétate de tert»-butyle et on ajoute goutte à goutte la solution obtenue, à -15°, au mélange de réaction ci-dessus. On retire le bain réfrigérant, on agite pendant encore 1 heure, on neutralise par 3,1 ml d'acide acétique glacial, on coule dans 150 ni d * 6s"u 0 L» on ex-• trait 4 fois par le chlorure de méthylène. On lave la solution organique deux fois à l'eau, on sèche sur sulfate. de magnésium et on distille le solvant. Cn chroma-tographia le résidu sur gel de silice en éluant par le chlorure de méthylène à 5 d'acétate d'éthyle et on re— cristallise dans l'acState d'éthyle. On obtient le (S)-7-chloro-11 ,12 ,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-aJ pyrrolo[2 ,1 -c] [l ,4]benzodip.zépine-1-carboxylate de tert.-

-34-

butjrle fondant à 157-158°.

Exemple 8

a) On chauffe 9,2 g (C,C3S noie) d'anhydride 6-bromo-isatoïque et 4,6 g (0,040 mole) de L-proline

5 dans 55 ml de diméthyl suif oxyde pendant 1 heure à 70° , on -élimine le solvant sous haut vide et on chauffe l'huile obtenue pendant 15 minutes à 170°. On purifie le produit brut par chronatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chloroforae/métha-10 nol, 20:1. On obtient la (S)-6-bromo-1<,2,3,11a-tétra-hydro-5H-pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzodiazépine-5,H(10H)~ dione qui fond à 221-224° après recristallisation dans le mélange chloroforme/hexane.

b) A une solution de 9,94 g (33,7 nillimoles) 15 de (S)-6-bromo-1 ,2 ,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolô[2,1-c]-

[l ,4j"benaodiazépine-5,11 (10K)-dione dans 30 cil de di-méthylicrmamide sec, on ajoute entre -20 et -10°, sous agitation, 1,62 g (37 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite pendant en-20 core 1 ,25 heure dans le même intervalle de température puis on ajoute à -40° 5,5 ni (37 millimoles) de chlorcphosphate de diéthyle.

Entre-temps, on dissout 4,15 g (37 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 10 ml de 25 diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/ glace carbonique, on ajoute 5,22 g (37 millimoles) d'isocyanacétate de tert.-butyle puis on ajoute goutte à goutte la solution obtenue, à -15°, au mélange de réaction ci—dessus. On laisse revenir à 1C°, on neutralise 30 par 2,1 ml d'acide acétique glacial, on coule dans

150 ml-d'eau et on extrait trois fois par le chlorure de méthylène. On lave la solution chlorométhylénique deux fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatorrsphie le produit brut sur 35 gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle- Pai' re

-35-

cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient le (S)-8-bromo-11 ,12,13,13&-"fcétrahydro-9-oxo-9H-imida-zo[1 ,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1 ,4]benzodiazépine-1-carboxy-late de tert.-butyle fondant à 205-208°.

5 Exemple 9

a) On chauffe 14,6 g (C,G5C noie) d'anhydride 6-iodo-isatoïque et 6,6 g (0,058 noie) de 1-proline dans 50 ml de diméthylsuifoxyde pendant 30 minutes à 70°, on élimine le solvant sous haut vide et on chauffe

10 l'huile obtenue pendant 15 minutes à 170°. On purifie le produit brut par chronatographie sur gel de silice en utilisant comme éluants le chlorure de méthylène et un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle. On obtient le (S)-1,2,3,11a-tétrahydro-5-iodo-15 5H-pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzodiazépine-5,11 (ICH)-dione qui fond à 212-215° après recristallisation dans le méthanol.

b) A une solution de 10,0 g (29,2 nillimoles) de (S)—1,2,3,11a-tétrahydro-6-iodo-5H-pyrrolo[2,1-c]-

20 [l ,4]benzodiazépine-5,11 (ICH)-dione dans 30 ml de diméthylformamide sec, on ajoute à -20°, sous agitation, ^>4- g (32,1 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite encore 1 heure à la même température puis on ajoute goutte à goutte, à -45°, 25 4,8 ml (32,1 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle.

Entre-temps, on dissout 3,5 g (32,1 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 8 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/ . glace carbonique, on ajoute 4,5 g (32,1 nillimoles) 30 d'isocyanacétate de tert.-butyle et on ajoute goutte

à goutte la solution obtenue, à -2C° , au mélange de réaction ci-dessus. On agite pendant encore 15 minutes à -20°, on neutralise par 1,9 ml d'acide acétique glacial, on coule dans 150 ml d'eau et on extrait trois fois par 35 le chlorure de 'méthylène. Cn lave les extraits orga-

4-

-36-

niaues deux fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chronatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle à 30 % de n-hexane et on recristallise dans l'acétate 5 d'éthyle. On obtient le (S)-11,12,l3,13a-tétrahydro-8-iodo-9~oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzo-diazépine-1-carboxylate de tert.-butyle fondant à 241-24-2°.

Exemple 10

10 a) On chauffe 10,6 g (30,9 millimoles) d'an hydride 6-nitro-isatoïque et 6,1 g (50,9 millimoles) de 1-proline dans 70 ml de diméthylsulfoxyde pendant 45 minutes à 90°, on évapore sous haut vide et on chauffe le résidu pendant 4 heures à 140°. On reprend 15 le produit brut cristallisé dans 100 ml d^thanol bouillant, on abandonne au froid pendant laiie nuit, on essore la substance obtenue en lavant avec de l'éthanol froid et on la sèche jusqu'à poids constante On obtient la (S)-1 ,2,3,Ha-tétrahydro-6-nitro-5H-pyrxolo[2 ,1-c]-20 [l ,4]benzodiazépine-5,11(lOII)-dione qui se décompose à 235-237°.

b) On hydrogène à température ambiante et pression normale 57,3 g (219,3 millimoles) de (S)-

1,2,3,11a-tétrahydro-'6-nitro-5H-pyrrolo[2,1-c][ 1 ,4]-25 behzodiazépine-5,11(10H)-dione dans 1,2 litre de méthanol sur 3 g de palladium à 10 % sur charbon, lorsque l'absorption d'hydrogène cesse, on chauffe à l'ébulli-tion et on essore le catalyseur puis on évapore le filtrat. Par recristallisation dans le méthanol, on ob-30 tient la (S)-6-aniro-1,2 ,3 ,11 a-t é tr^-hydre-5H-pyrrolo-[2 ,1-c] [1 ,4]benzodiazépine-5,11 (10:I)-dione fondant à 246-248°. .

c) A une suspension de 25.8 g (115,9 millimoles) de (S)-6-amino-1 ,2,3,11 a-tétrahydro-5-ï-pyrrolo-

35 [2,1-c][l,4]benzodiazépine-5,11(IC'I)-dione dans 80 ml

V

-37-

de diméthylformamide sec, on ajoute entre -20 et -10°, sous agitation, 5,56 g (127,4 nillimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite pendant encore 1 heure dans le même intervalle de tempéra-5 ture et on ajoute goutte à goutte à -14-5° 19 ml (127,4 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle.

Entre-temps, on dissout 16,5 g (127,4 millimoles) de terti-butylate de potassium, dans 23 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/ 10 ' glace carbonique, on ajoute 18 g (127,4 millimoles)

d'isocyanacétate de tert.-butyle et on ajoute la solution obtenue goutte à goutte, à -2GC, au mélange de réaction ci-dessus. On laisse revenir à 5°, on neutralise par 7,3 ml d'acide acétique glacial, on coule dans 15 -500 ml d'eau et on extrait trois fois par le chlorure de méthylène. On lave la solution chlorométhylénique une fois à l'eau et une fois à la saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium et or. évapore. On x*e-cristaliise le produit brut dans le mélange acétate 20 d'.éthyle/éther éthylique. Par une nouvelle recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/n-hexane, on obtient le (S)-8-amino-11,12,13,l3a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1~ carboxylate de tert.-butyle qui se décompose à 223-25 224°.

Exemple 11

On dissout 4,06 g (21,1 millimoles) d'acide m-chloroperbenzoïque à 90 environ dans 50 ml de chlorure de méthylène, on refroidit à 0°, et on ajoute 30 à la suspension obtenue, par portions, 2,5 g (7,1 millimoles) de (S)-S-amino-H,12,13,13a-tétrshydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carbo-xylate de tert.-butyle et on agite encore 1 heure sans refroidir. On coule dans 7C ml d'eau glacée environ, 35 on alcalinise par une solution saturée de bicarbonate

-38-

de sodium, on lave la solution chlorométhylénique 3 fois par une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le résidu sur 3 gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-8-nitro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-al pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle fondant à 231-233°. 10 Exemple 12

On dissout 1 ,4 g (5,6 millimoles) de sulfate de cuivre à 53^0 à 50-60° dans 5 cil d'eau, on ajoute goutte à goutte, successivement, une solution de 0,353 g (2,8 millimoles) de sulfite de sodium anhydre 15 dans 2 ml d'eau et 0,411 g (8,4 millimoles) de cyanure de sodium dans 1,5 ni d'eau et on agite pendant encore 10 minutes à la même température. On refroidit au bain dë glace, on essore le précipité et on le lave à 111 eau puis on le reprend dans une solution de 0,74 g (1j?31 20 millimoles)de cyanure de sodium dans 3,5 ml d'eau„

Entre-temps, on dissout 1,5 g (4,2 nillimoles) de (S)-8-amino-11 ,12,1.3 ,l3a~tétrahydro -9-oxo--9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazépine-1--car-boxylate de tert.-butyle dans un mélange de 1,04 ml 25 d'acide chlorhydrique concentré et 2,1 mi d'eau et on ajoute goutte à goutte, à 0-5°, une solution de 0,3 g (4,3 millimoles) de nitrite de sodium dans 1,7 ni d'eau. 'On ajoute la solution de sel de diazonium obtenue goutte à goutte, à 0°, à la solution de cyanure cui-30 vreux ci-dessus, on chauffe ensuite lentement à 70° et on agite pendant 1 heure à cette température. Cn refroidit au bain de glace et on extrait le mélange de réaction deux fois par l'acétate d'éthyle. Cn lave les extraits organiques successive:!ent une fois par de la 55 lessive de toude 2Ii, une fois à l'eau et une fois par

une saumure saturée, on sèche sur sulfata de magnésium et on évapore. On chronatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le chloroforme à 1,5% de nstha-nol. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-8-cyano-11,12,13,13a-t5trahydro-9-oxo-SH-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2 ,1 -c] [l ,4]benzodiazépine— 1-carboxylate de tert.-"butyle qui se décompose à 249°.

Exemple 13

a) On chauffe 11,55 g (C',05 mole) d'anhydride 6-(trifluorométhyl)-isatoxque et 5,75 g (0,05 mole) de L-proline dans 100 ml de dinéthylsulfoxyde pendant 1 heure à 70°, on élimine le solvant sous haut vide et on chauffe l'huile résiduelle pendant 15 -minutes à 170°. On purifie le produit brut par chronatographie sur gel de silice en utilisant comme éluants le chlorure de méthylène et des mélanges de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (5 %, 10 1> %), La recristallisation du produit brut dans le mélange acétate d'éthyle/éther éthylique donne la (S)-1,2s3,

11 a-tétrahydro-6-(trifluor orné thy1)-5H-pyrrolo[2,1 -c ] -[1,4]benzodiazépine-5,11 (10Il)-dione pure fondant à 176-178°.

b) A une solution de 9,15 g (32,2 millimoles) de (S)-1,2,3,11a-tétrahydro-6-(trifluoronéthyl)~5H-pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzodiazépine-5,11 (10H)-dione dans 30 ml de diméthylformamide sec, on ajoute entre -20 et -10°, sous agitation, 1,54 g (35,4 millimoles) d'hy--drure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite pendant encore 1 heure dans le même intervalle de température puis on ajoute goutte à goutte, à -40°, 5,3 ml (35,4 nillimoles) le chlorophosphate de diéthyle -

Entre-temps, on dissout 3,97 g (35,4 Biilli--moles) de tert.-butylate de potassium dans 9 ml de diméthjrlfornamide sec, on refroidit au bain d'acétone/

^7 '

-40-

glace carbonique et on ajoute 4,99 g (35/1- millimoles) d'isocyanacétate de tert.-butyle» On ajoute la solution obtenue goutte à goutte, à -20°, au mélange de réaction ci-dessus. On laisse revenir à 10°, on neutra-5 lise par 2,0 ml d'acide .acétique glacial, on coule dans 150 ml d'eau et on extrait trois fois par le chlorure de méthylène. On lave la solution chlorométhylénique une fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on l'évaporé et on chromât o graphie le produit brut sur 10 gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle» La cristallisation subséquente dans 1'éther éthylique donne le (S)-11 ,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-8-(trifluo-rométhyl)-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-cj[l ,4-]benzo-diazépine-1-carboxylate de tert»-butyle fondant à 15 201-203°.

Exemple "14

a) Partant de la 3-éthyl-aniline, on obtient par la méthode de synthèse des isatines de Sandneyer [ï. Sandmeyer, Helv. 2, 234 (1919)] la 4-éthyl-isatine-

20 La séparation des isomères comme décrit par P.77., Sadler. O", Org. Ghemistry 21_, 169 (1956) donne après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/éther éthylique la 4-éthyl-isatine pure fondant à 138-140°»

b) On met en suspension 20 g (0,114 mole) de 25 4-éthyl-isatine dans 75 ni d'acide acétique à 100

on ajoute par portions 26 g (0,137 mole) d'acide m-chloroperbenzoïque en veillant à ce que la température de réaction ne dépasse pas 50° et on agite encore pendant 15 minutes à la même température. On coule le 30 mélange dans l'eau glacée et on filtre- On reprend le produit brut dans l'acétate d'éthyle et on extrait avec précautions par un mélange de lessive de soude 2IT et de glace. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration de la phase acétate d'éthyle, on obtient 35 l'anhydride 6-éthyl-isato~c.ue brut oui fond à 202-204°

* a-

-41-

après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.

c) On met en suspension 7,65 g (0,04 mole) d'anhydride 6-éthyl-isatoîque et 4,6 g (0,04 mole) de L-proline dans 40 ml de diméthylsuifoxyde, on chauffe

5 pendant 2,5 heures à 70°, on élimine le solvant sous haut vide et on chauffe l'huile obtenue pendant 15 minutes à 170°o On purifie le produit brut par chroma-tographie sur gel de silice en éluant par le chloroforme. On obtient la (S)-é-éthyl-l,2,3,11a-tétrahydro-10 5H-pyrrolo[2,1-c][l ,4-]benzodiazépine-5,11 (10H)-dione.

d) A une solution de 7,45 g (30,5 millimoles) de (S)-6-éthyl-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2 ,1-c]-[1,4]benzodiazépine-5,11(10H)-dione dans 25 ml de diméthylformamide sec, on ajoute à -20°, sous agitation,

15 1,46 g (33,55 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite pendant encore 1 heure à la mène température puis on ajoute goutte à goutte, à -45°, 5,0 ml (33,55 millimoles) de chloro-phosphate de diéthyle.

20 Entre-temps, on dissout 3,76 g (33,55 milli moles) de tert.-butylate de potassium dans 9 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/ glace carbonique, on ajoute 4-,7 g (33*55 millimoles) d'isocyanacétate de tert»-butyle et on agite goutte à 25 goutte, à -25°, la solution obtenue au mélange de réaction ci-dessus. On agite encore 15 minutes sans refroidir, on neutralise par 1,9 ml d'acide acétique glacial, on coule dans 100 ml d'eau et on extrait trois fois par le chlorure de méthylène. On lave les extraits 30 organiques deux fois à l'eau et une fois par la saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle à 50 % de n-hexane. La recristallisation dans le mélange acétate 35 d'éthyle/n-hexane donne le (S)-8-éthyl-11,12,13 ,13a-

■

-42-

10

15

20

25

50

tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]-benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle fondant à 155-156°.

butylate de potassium dans 50 ml de diméthylformamide, on refroidit au bain d'acétone/glace carbonique et on injecte 2,7 S (56 millimoles) de méthylmercaptano A la solution obtenue, on ajoute 10 g (26,75 millimoles) de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1 ,4-]benzodiazépine-1-car-boxylate de tert.-butyle et on chauffe pendant 1 heure à 80°. On coule ensuite la solution dans 250 ml d'eau, On essore le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide. On obtient le (S)-11,12,13,13a~tétra-hydro-8-(mé thylthio ) -9-oxo -9H-imida zo [ 1 ,5-a] pyrro lo -[2,1-c][1 ,4-]benzodiazépine-1-carboxylate de tert-butyle fondant à 236°.

Exemple 16

On dissout 4,0 g (10,38 millimoles) de (S)--11,12 ,l3,13a-tétrahydro-8-(méthylthio)-9-oxo-9H-imidazo-[1,5~a]pyrrolo[2,1-c][l ,4-]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle dans 25 ml de chlorure de méthylène et on ajoute à température ambiante, par portions, 2,0 g (environ 10,4- millimoles) d'acide m-chloroperbenzoïque à 90 % environ^ puis- on laisse reposer une nuit à température ambiante. On coule la solution dans la lessive de soude 2N, on sépare la phase chlorométhylénique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé.

Après recristallisation dans le mélange acétate d'é-thyle/hexane, on obtient le (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-8-(méthylsulfinyl)-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4-]benzodiazépine-1 -carboxylate de tert.-butyle fondant à 224-225°, à l'état de mélange de dia-stéréoisomères.

Exemple 15

On dissout 3»37 S (30 millimoles) de tert.-

-43-

Exemple 17

On dissout 4 g (10,38 millimoles) de (S)-

11,12,13,13a-té trahydro-8-(mé thylthio)-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-5 carboxylate de tert.-butyle dans 30 ml de chlorure de méthylène et on ajoute à température ambiante, par portions, 4,0 g (environ 20,8 millimoles) d'acide m-chloroperbenzoîque à 90 % environ. On chauffe ensuite pendant 2,5 heures à l'ébullition au reflux, on coule 10 dans la lessive de soude 2N et on sépare la solution chlorométhylénique. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore. La recristallisation dans le mélange chloroforme/hexane donne le (S)~ 11,12,13,13a-té trahydro-8-(méthylsulfonyl)-9~oxo-9H-15 imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle fondant à 244°.

6-méthoxy-isatoïque et 3,0 g (0,026 mole) de L-proline 20 dans 40 ml de diméthylsulfoxyde pendant 2 heures à 70° , on élimine le solvant sous haut vide et on chauffe 1"huile résiduelle pendant 15 minutes à 170°. Après traitement par le charbon actif, le produit brut est recristallisé dans le méthanol; on obtient la (S)-25 1,2,3,11a-tétrahydro-6-méthoxy-5H-pyrrolo[2,1-c][l ,4j-benzodiazépine-5,11(10H)-dione fondant à 247-251°-

d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile) dans 30 ml de diméthylformainide sec, on ajoute à —10°, 30 sous agitation, 4,7 g (19,1 millimoles) de (S)-1,2,3, 11a-tétrahydro-6-méthoxy-5H-pyrrolo[2,1-c][1 ,4] benzo-diazépine-5,11 (10H)-dione., on agite pendant encore 50 minutes à la même température puis on ajoute goutte à goutte, à -35°, 3,7 ml (22 millimoles) de chloro-35 phosphate de diéthyle.

Exemple 18

a) On chauffe 4,8 g (0,025 mole) d'anhydride b) A une suspension de 0,96 g (22 millimoles)

-44-

Entre-temps, on dissout 2,4 g (22 millimoles)

de tert.-butylate de potassium dans 6,0 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/glace carbonique, on ajoute 3,1 g (22 millimoles) d'isocyan-5 acétate de tert.-butyle et on ajoute goutte à goutte la solution obtenue, à -15°, au mélange de réaction ci-dessus. On agite encore 20 minutes sans refroidir, on neutralise par 1,3 ml d'acide acétique glacial, on coule dans 80 ml d'eau et on extrait 4 fois par le 10 chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques une fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromâtographie le résidu sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle à 5 % de méthanol. La recristallisation dans le mélange acétate 15. d'éthyle/n-hexane donne le (S)~11,12, ^j^a-tétrahydro-S-méthoxy^-oxo^H-imidazoCl ,5~a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]~ benzodiazépine-1-carboxylate de tert„ -"butyle fondant à

(S)-7-fluor0-1,2,3,11a-té trahydro-5H-pyrrolo[2,1-c]« [1,4]benzodiazépine-5,11 (lOH)-dione dan.s 50 ml de diméthylformamide sec, on ajoute à -25°, sous agitation, 1,5^ g (34,5 millimoles) d'hydrure de sodium 25 (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite pendant

1 heure à la même température puis on ajoute goutte à goutte, à -40°, 5,1 cil (34,5 millimoles) de chloro— phosphate de diéthyle.

30 moles) de tert ..-butylate de potassium dans 10 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/ glace carbonique, on ajoute 4,86 g (34,5 millimoles) d1isocyanacétate de terto-butyle et on ajoute la solution obtenue goutte à goutte, à -15°, au mé.lange de 35 réaction ci-dessus. On laisse revenir à 5°, on neutra-

200-201°,

20

Exemple 19

A une solution de 7,03 g (30 millimoles) de

Entre-temps, on dissout 3,86 g (34,5 milli

-45-

lise par 3,9 ml d'acide acétique glacial, 011 coule dans 250 ml d'eau et on extrait trois fois par le chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques deux fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on éva-5 pore. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle. la recristallisation dans l'éthanol donne le (S)-7-fluoro-11 ,"12/13» 13a-té trahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a]pyrrolo[ 2,1 -c] -[1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle fon-10 dant è 154-155°.

Exemple 20

a) Partant de la 3-chloro-4-fluoro-aniline.. on obtient par la méthode de synthèse des isatines selon Sandmeyer [T. Sandmeyer, Helv. 2, 234 (1919)]

15 la 4-chloro-5-fluoro-isatine. La séparation des isomères selon P.Wo Sadler, J. Org. Chemistry 21_, 169 (1956) donne après recristallisation la 4--chloro-5-fluoro- isatine pure fondant à 249-251°»

b) On met en suspension 7,8 g (0,039 mole) 20 de- 4-chloro-5-fluoro-isatine dans 50 ml daacide acétique à 100 %, on ajoute 0,25 ml d'acide sulfurique concentré puis goutte à goutte, à 30° , 4,4 ml (0,045 mole) de peroxyde d'hydrogène à 30 On chauffe ensuite le mélange de réaction pendant 2,5 heures à 70°

25 puis on refroidit à 10° et on filtre» On recristallise le produit brut dans le mélange acétone/hexane ; on obtient l'anhydride 6-chloro-5-fluoro-isatoïque fondant à 275-278° (déc.).

c) On chauffe 3,3 g (0,015 mole) d'anhydride 30 6-chloro-5-*fluoro-isatoïque et 2 g (0,017 mole) de

L-proline dans 7,5 ml de diméthylformamide pendant 2 heures à 120°, on ajoute après refroidissement 12 ml d'eau distillée et on filtre les cristaux bruns qui ont précipité. La recristallisation du produit "brut dans le 35 mélange acétone/hexane donne la (S)-5-chloro-~7-fluoro-

4,.

-46-

1 ,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzodiazé-pine-5,11 (10H)-dione fondant à 217-219°.

d) A une solution de 7,16 g (26,6 millimoles) de (S)-6-chloro-7-fluoro-1 ,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrro-5 lo[2,1-c][l ,4]benzodiazépine-5,11 (10H)-dione dans 25 ml de diméthylformamide sec, on ajoute entre -20 et -10°, sous agitation, 1,27 S (29,26 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite encore 1,25 heure dans le même intervalle de température 10 puis on ajoute goutte à goutte, à -40°, 4,4 ml (29,26 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle.

Entre-temps, on dissout 3,28 g (29,3 millimoles) de tert.-"butylate de potassium dans 8 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d*acétone/ 15 glace carbonique, on ajoute 4,13 g (29,3 millimoles)

d'isocyanacétate de tert.-butyle et on ajoute la solution obtenue, goutte à goutte, entre -20 et -1C0, au mélange de réaction ci-dessus. On laisse revenir à 10°v on neutralise par 1,7 ml d'acide acétique glacial, on 20 coule dans 150 ml d'eau et on extrait trois fois par le chlorure de méthylène. On lave la solution chlorométhylénique une fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on évapore et on chronatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par l'acétate d'é-25 thyle. La recristallisation dans l'éther éthylique donne le (S)-8-chloro~7-fluoro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]"benzodiazé— pine-1-carboxylate de tert.-butyle fondant à 211-212°.

Exemple 21

30 a) On chauffe 37,0 g (187,3 millimoles) d'an hydride 6-chloro-isatoïque et 24,6 g (187,3 millimoles) de L-4-hydroxy-proline dans 180 ml de dimefchylsulfoxyde pendant 2 heures à 100°, on évapore à sec sous haut vide et on chauffe le résidu pendant 2 heures à 130°. 35 La recristallisation dans l'éthanol donne la (2R, 11aS)-

4.

-47-

6-chloro-1,2,3,11a-tétrahydro-2-hydroxy-5H-pyrrolo-[2,1-c][l ,4]benzodiazépine-5,11 (10H)-dione fondant à 284-287°•

b) A une suspension de 4,0 g (15 millimoles) 5 de (2R, 11aS)-6-chloro-1 ,2T3,11 a-t.étrahydro-2-hydroxy-

5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-5,11 (10H)-dione dans 20 ml de pyridine, on ajoute sous agitation 1,4 ml (18 millimoles) de méthane-sulfochlorure, on agite pen-" dant encore 1,25 heure à température ambiante, on éva-10 pore la solution et on partage le résidu entre 100 ml de chloroforme et 70 ml d'eau. On lave la solution chloroformique deux fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La recristallisation du résidu dans l'éthanol donne le méthane-sulfonate de 15 (2R,11aS)-6-chloro-2,3,5510,11,11a-hexahydro-5,11—

dioxo-1H-pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzodiazépine-2-yle fondant à 213-215°.

c) A une solution de 17,0 g (49,3 millimoles) de méthane-sulfonate de (2R,11aS)-6-chloro-2,3,5,10,11,

20 11a-hexahydro-5,11--dioxo-1H-pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzo-diazépine-2-yle dans 80 ml de diméthylformamide sec, on ajoute 4,3 g (98,6 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite pendant encore 2 heures à 45°, on coule dans 300 ml d'eau gla-25 cée, on neutralise par 5,6 ml d'acide acétique glacial et on extrait 4 fois par le chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques une fois à la saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La recristallisation dans l'éthanol donne la (S)-6-30 chloro-1,11a-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazé-pine-5,11(10H)-dione fondant à 249-251°-

d) A une solution de 8,59 g (34,5 millimoles) de (S)-6-chloro-1,11a-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][l ,4]-benzodiazépine-5,11(10H)-dione dans 35 ml de diméthyl-

35 formamide sec, on ajoute entre -20 et -10°, sous agita—

V

-48-

tion, 1,66 g (38 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite pendant encore 1 heure dans le même intervalle de température et on ajoute ensuite goutte à goutte, à -40°, 5,5 ml (38 miX-5 . limoles) de chlorophosphate de diéthyle.

de tert.-butylate de potassium dans 7 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/glace ' carbonique, on ajoute 6,0-g (38 millimoles) d'isocyan-10 acétate de tert.-butyle à 90 % environ et on ajoute la. solution obtenue, goutte à goutte, à -20°, au mélange de réaction ci-dessus. On laisse revenir à 10°, on neutralise par 2,2 ml d'acide acétique glacial, on coule dans 200 ml d'eau et on extrait 4 fois par le 15 chlorure de méthylène. On lave la solution chlorométhylénique une fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle chaud, on laisse pendant la nuit à la glacière et on essore le précipité qu'on lave à l'acé— 20 tate d'éthyle froid. La recristallisation du produit brut dans l'éthanol donne le (S)-8-chloro-13,13a-dihydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]-benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle fondant à

235-237°-

de diméthyl suif oxyde pendant 3 heures à 95° , on éva— 30 pore à sec sous haut vide et on chauffe le résidu pendant 2,25 heures à 140°. La cristallisation dans l'acétate d'éthyle donne la-(S)-1,1Ga-dihydro-5-méthyl-2H— ' azéto[2,1-c][1,4]"benzodiazépine-4,10(9H)-dione fondant à 159-160°.

35 b) A une solution de 13,8 g (63,8 millimoles)

Entre-temps, on dissout 4,3 g (38 millimoles)

25

Exemple 22 a).On chauffe 13,0 g (128,4 millimoles) d'acide L-azétidine-2-carboxylique et 22,7 g (128,4 millimoles) d'anhydride 6-méthyl-isatoïque dans 150 ml

-49-

de (S)-1,10a-difiydro-5-méthyl-2H-azéto[2,1-c][1 ,4]-benzodiazépine-4,10(9H)-dione dans 55 ml de diméthylformamide sec, on ajoute entre -20 et -10°, sous agitation, 3,06 g (70,2 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite pendant encore 40 minutes à la même température puis on ajoute goutte à goutte, à -35°, 10,5 ml (70,2 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle.

Entre-temps, on dissout 7,88 g (70,2 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 12 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/ glace carbonique, on ajoute 11 g (70,2 millimoles) d'isocyanacétate de tert.-butyle à 90 % environ et on coule la solution obtenue, goutte à goutte, entre -20 et -15°, dans le mélange de réaction ci-dessus- On laisse revenir à 0°, on neutralise par 4 ml d'acide acétique glacial, on coule dans 300 ml d'eau et on extrait trois fois par le chlorure de méthylène- On lave la solution chlorométhylénique deux fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore* On chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle à 50 % de n-hexane0 La recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/ n-hexane donne le (S)-12,12a-dihydro-8-méthyl-9—oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle fondant à 191-192°.

Exemple 25

On chauffe pendant 45 minutes à 105° 11,0 g (47,5 millimoles) d'anhydride 6-(trifluorométhyl)-isatoïque et 4,8 g (47,5 millimoles) d'acide L-azéti~ dine-2-carboxylique dans 50 ml de diméthyl suif oxyde pendant 45 minutes à 105°- On évapore ensuite à sec sous haut vide et on chauffe le résidu pendant 2 heures à 150o* On purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice en éluant par le chlorure de méthy-

-50-

lène à 7 % d'acétate d'éthyle.

On reprend 7*3 S de l'huile obtenue dans 30 ml de diméthylformamide sec, on ajoute à la solution à -20°, 1,26 g (29 millimoles) d'hydrure de sodium 5 (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite encore pendant 50 minutes à la même température puis on ajoute goutte à goutte, à -25° »une solution de 7,38 g (29 millimoles) de chlorure de l'acide dimorpholinophosphoni-que dans 10 ml de diméthylformamide sec. 10 Entre-temps, on dissout 3 >25 g (29 millimoles)

de tert.-butylate de potassium dans 8 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/glace carbonique, on ajoute 4,09 g (29 millimoles) d'isocyanacétate de tert.-butyle et on ajoute la solution 15 obtenue goutte à goutte, à -20°, au mélange de réaction ci-dessus. On agite encore pendant 20 minutes sans refroidir, on neutralise par 1,6 ni d'acide acétique glacial, on coule dans 100 ml d'eau et on extrait 4- fois par le chlorure de méthylène. On lave la solution chlo-20 rométhylénique une fois à l'eau et une fois à la saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/ n-hexane, 3:2, puis par l'acétate d'éthyle. La recris-25 tallisation dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-12,12a-dihydro-9-oxo-8-(trifluorométhyl)-9H,11H-azéto[2,1 -c] -imidazo[l ,5-a][l ,4-]benzodiazépine-1 -carboxylate de tert.-butyle qui se décompose à 217-219°.

Exemple 24

30 a) On agite 36 g (0,26 mole) d'acide 3-amino-

pyridine-2-carboxylique,. 46,6 g (G,29 mole) de îî,N'-carbonyldiimidazole et 200 ml de diméthylformamide à température ambiante jusqu'à la fin du dégagement de gaz carbonique, on ajoute 26,3 g (0,26 mole) de tri-35 éthylamine et 43,1 g (0,26 mole) de chlorhydrate de

4. '

-51-

1'ester méthyliaue de la L-proline et on agite pendant encore 1,5 heure à température ambiante. On coule ensuite la solution de réaction dans l'eau, on extrait 4 fois par la chloroforme, on sèche les extraits 5 chloroformiques combinés sur sulfate de magnésium et on les évapore sous vide. Au résidu huileux, on ajoute 500 ml d'acide acétique glacial, on chauffe pendant 1 heure à l'ébullition au reflux et on évapore à sec. La recristallisation dans'1'éthanol donne la 6a,7,8,9--10 tétrahydro-6H-pyrido[3,2-e]pyrrolo[l ,2-a][l ,4]diazé-pine-6,11(5H)-dione fondant à 249-250°»

de 6a,7»8,9-tétrahydro-6H-pyrido[3,2-e]pyrrolo[l ,2-a]-[1,4]diazépine-6,11(5H)-dione dans 20 ml de diméthyl-15 formamide sec, on ajoute à 0°, sous agitation, 1,4 g (29,1 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite pendant encore 1 heure à la même température puis on ajoute goutte à goutte, à -30°, 4,2 ml. (29,1 millimoles) de chlorophosphate de 20 diéthyle.

moles) de tert«-butylate de potassium dans 5 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/ glace carbonique, on ajoute 4,1 g (29,1 millimoles) 25 d'isocyanacétate de tert.-butyle et on coule la solution obtenue goutte à goutte, entre -20 et -10°, dans le mélange de réaction ci-dessus. On agite encore ■1 heure sans refroidir, on neutralise par 1,7 ml d'acide acétique glacial, on coule dans 200 ml d'eau et on 30 extrait trois fois par le chloroforme. On lave la solution chlorofornique trois fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chronatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange chloroforme/méthanol, 9^i et on recristallise ensuite 35 dans l'acétate d'éthyle. On obtient le 11,12,13,13a-

b) A une solution de 6,33 g (29,1 millimoles)

Entre-temps, on dissout 3,3 g (29,1 milli-

-52-

té trahydro -9-oxo-9H-imidazo[ 5,1 -c ] pyrido[ 3,2-e] pyrro loti ,2-a][l,4]diazépine-1-carboxylate de tert.-butyle fondant à 230-231°.

aminopyridine-3-carboxylique, 24,3 g (0,15 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole et 130 ml de diméthylformamide pendant 4 heures à 55°, on ajoute à la solution obtenue 10,2 g de triéthylamine et 16,5 g (0,1 mole) de chlor-10 hydrate de l'ester méthylique de la L-proline, on chauffe encore pendant 3 heures à 85° puis on évapore sous haut vide. Au résidu, on ajoute 125 ml d'acide acétique glacial, on chauffe pendant 1/2 heure à l'é-bullition au reflux et on évapore. On reprend le rési-15 du dans le chloroforme, on lave la solution à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La chronatographie sur gel de silice avec élution par le mélange acétate d'éthyle/méthanol donne la (S)-6a,7,S<, 9-tétrahydro-6H-pyrido[4,3-a]pyrrolo[l ,2-a][l ,4]diazé-20 pine-6,11(5H)-dione fondant à 266-268°o

. de (S)-6a,7,8,9-tétrahydro-6H-pyrido[4,3~e]pyrrolo-[1,2-a][l ,4]diazépine-6,.11 (5H)-dione dans 30 ml de diméthylformamide sec, on ajoute à -10°, sous agita-25 tion, 1,53 g (35 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans* l'huile), on agite encore 30 minutes à la même température puis on ajoute goutte à ' goutte, à -30°, 5 ml (35 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle.

30 Entre-temps, on dissout 3,92 g (35 milli moles) de tert.-butylate de potassium dans 6 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/ glace carbonique, on ajoute 4,8 g (34 millimoles) d'isocyanacétate de tert.-butyle et on coule la solution 35 obtenue goutte à goutte, entre -20 et -10°, dans le

Exemple 25

a) On chauffe 13,8 g (0,1 mole) d'acide 4-

b) A une solution de 7,15 g (33 millimoles)

-53-

mélange de réaction ci-dessus.

On laisse revenir à température ambiante, on neutralise par 3,5 ni d'acide acétique glacial, on coule dans 300 ml d'eau et on extrait trois fois par 5 le chloroforme. On lave les extraits organiques trois fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le 11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[5î1-c]pyrido[4,3-e]pyrrolo[l ,2-a][l ,4]diazépine-1-10 carboxylate de tert.-butyle fondant à 217-218°.

Exemple 26

a) A 15 g (4-3,4 millimoles) de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo-[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle et 15 .1»85 g (46,3 millimoles) d'hydroxyde de sodium, on ajoute 60 ml d'éthanol et 10 ml d'eau, on chauffe pendant 45 minutes à l'ébullition au reflux, on distille ensuite l'éthanol sous vide, on ajoute finalement 46,5 ml d'acide chlorhydrique N et on maintient 20 2 heures au bain-marie. On essore le précipité, on lave à l'eau et on sèche jusqu'à poids constante Coi obtient l'acide (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydrO'~9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]"benzodiazépine-1-car-boxylique qui se décompose à 265°. 25 b) On agite 9,54 g (30 millimoles) d*acide

(S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H--imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzodiazépine-1-carboxylique et 6,32 g (39 millimoles) de N,î7'-carbonyldiimidazole dans 50 ml de diméthylformamide sec pendant 1 heure à 30 ' température ambiante et pendant 1 heure à 50°. On coule ensuite dans 300 ml d'eau environ, on essore le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche jusqu'à poids constant. On obtient le (tî)-1-[ (c-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]-35 benzodiazépine-1~yl)-carbonyl]-inidazole fondant à

Q-i .

-54-

240-241,5°.

c) A une suspension de 1,1 g (5 milliiaoles)

de (S)-1-[(8-chloro-11,l2,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][1 ,4]benzodiazépine-1-yl)-5 carbonyl]-imidazole dans 10 ml de diméthylformaislde sec, on ajoute sous agitation 0,34 g (3 millimoles) de tert.-butylate de potassium, on agite encore pendant 30 minutes à température ambiante, on coule dans 200 ml d'eau et on extrait trois fois par le chloro-10 forme. On lave la solution chloroformique trois fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, et on évapore. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle doime le 8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[1 ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzodiazépine-1-carboxylate 15 de tert.-butyle fondant à 223-225°.

(S)~1,2,3)11a-tétrahydro-7-nitro-5H-pyrrolo[2,1--c]]i1 ,4] benzodiazépine-5,11(10H)-dione dans 1,3 litre de métha-20 nol sur 3 g de palladium à 10 % sur charbon, à température ambiante et pression normale. Lorsque 1'absorption d'hydrogène cesse, on essore le catalyseur; on évapore le filtrat sous vide et on recristallise le résidu dans l'isopropanol. On obtient la (S)-7-amino-25 1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzodiazé-pine-5,11(10H)-dione fondant à 237,5-238,5°•

de (S)-7-amino-1,2,3,11a-tétrah3/dro-5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazépine-5>11(10H)-dione dans 25 ml de 30 diméthylformamide sec, on ajoute sous agitation, en refroidissant au bain de glace/méthanol 0,9ô g (20 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite encore pendant 20 minutes à température ambiante puis on ajoute à -30° une solution de 35 5,1 g (20 millimoles) de chlorure de l'acide dimorpho--

Exemple 27

a) On hydrogène 57,3 g (219 millimoles) de b) A une solution de 4,61 g (20 millii2oles)

-55

linophosphonique dans 15 ml de diméthylformamide sec.

Entre-temps, on dissout 2,4-7 g (20 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 5 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/

d1isocyanacétate de tert.-butyle et on coule la solution obtenue goutte à goutte, à -20°, dans le mélange de réaction ci-dessus. On agite encore 30 minutes sans refroidir, on neutralise par 1,1 ml d'acide acétique glacial, on coule dans 300 ml d'eau et on extrait trois fois par le chloroforme. On lave la solution chloroformique trois fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromât o graphie le résidu sur gel de silice en éluant par le chloroforme à 3,6 % de méthanol. La recristallisation de la substance dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-7-amino-11,12,13513&-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l , 5-a]pyrrolo[2<,1-c][l ,4]-benzodiazépine-1-carboxylate de tert* • hutyle fondant à 223-224-°.

Exemple 28

On agite 1,5 g (4,2 millimoles) de (S)-7-amino-11,12 „13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H- im:'i.dazo[i s5-a] pyrrolo[2,1-c][l ,4-]benzodiazépine-1-carboxylate de tertc-butyle et 0,783 g (4,4- millimoles) de N-bromo-succinimide dans 15 ml de diméthylformamide pendant 45 minutes à température ambiante, on coule ensuite dans 250 ml d'eau et on extrait trois fois par le •chloroforme. On lave la solution chloroformique trois fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On chromât o graphie le résidu sur gel de silice en éluant par le chloroforme à 4 % de méthanol o La recristallisation du produit brut dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-7-amino-8-bromo-11,12,13 ,1 3a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[.2..1-c][l ,4]-benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle fondant à

glace carbonique, on ajoute 2,82 g (20 millimoles)

-56-

245-246°.

Exemple 29

Cn chauffe $80 mg (0,9 millimole) de (8)-7

amino-8-bromo-11 ,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzodiazépine-1-^carboxylate de tert.-butyle et 109 mg (1,05 minimale) de nitrite de tert.-butyle dans 10 ml de tétrahydrofuxanne à l'é-bullition au reflux pendant une nuit puis on évapore à sec sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle. recristal— lisation dans l'acétate d'éthyle donne finalement le (S ) -8-bromo-11,12,13,13a-té t rahydr o -9-oxo-9H-imidazo -[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzodiazépine-1~earboxylate de tert.-butyle fondant à 204-203°.

oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][1 ,4]ben.zodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle peut être utilisé dans la préparation de compositions pharmaceutiques en tant que substance active comme indiqué dans les exemples A -à C ci-api-ès :

Exemple A

On prépare de la manière habituelle les comprimés à la composition ci-après :

mg pour un comprimé substance active 5

lactose 4-3

amidon de maïs , 15

cellulose microcristalline 34

stéarate de magnésium 1

Le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrsLhydro-9-

poids du comprimé Exemple B

100

On prépare des capsules à la composition suivante' :

I

-57-

mg pour une capsule substance active 10

lactose 155

amidon de maïs 30

5 talc 5

poids de remplissage de la capsule 200

On mélange la substance active, le lactose et l'amidon de maïs d'abord dans un mélangeur puis dans une machine de fragmentation. On ramène le mélange dans 10 le mélangeur, on ajoute le talc et on mélange avec soin0 Le mélange est introduit à la machine dans des capsules de gélatine dure.

Exemple G

On prépare des suppositoires à la composition

15 suivante :

mg pour un suppositoire substance active 15

masse pour suppositoires 1285

Total 1300

20 La massé pour suppositoires est fondue dans un récipient en verre ou en acier, mélangée avec soin et refroidie à 45°® On ajoute alors la substance active finement broyée et on agite jusqu'à dispersion complète. On coule le mélange dans des moules pour suppositoires 25 de dimension appropriée, on laisse refroidir, on retire les suppositoires des moules et on les emballe individuellement dans du papier sulfurisé ou des feuilles métalliques.

Les composés de formule I énumérés ci—après 30 peuvent être utilisés comne substances actives comme décrit dans les exemples A à G ci-dessus à la place du (S)-8-chloro~11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[1 ,5-a]pyrrolo[2,1-c] l 1 ,4-] benzociiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle :

35 (S)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]-

«>■

-58-

imidazo[l ,5-a][l ,4-]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle,

(S)-11,12,13 ,13a-tétrahydro-8-méthyl-9-oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzodiazépine-1-car"boxylate 5 de tert.-butyle,

(S)-8-bromo-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-inidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylatô de tert.-butyle,

(S)-11,12,13,13a-tétrahydro-8-iodo-9-oxo-9H-imidazo-10 [1,5-a]pyrrolo[2 ,1-c][1 ,4]benzodiazépin.e-1-carboxylate de tert.-butyle,

(S)—11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-8-(trifluorométhyl )-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodia^épiiie-1-carboxylate de tert.-butyle, 15 (S)-8-éthyl-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[1 ,5-a]pyrrolo[2 ,1-c][l ,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle,

(S)-8-chloro-7-fluoro-11 ,12,13 ,1 3a-té Lx-ahydro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-20 carboxylate de tert.-butyle,

(S)-12,12a-dihydro-8-méthyl-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]-imidazo[l ,5-a][l ,4-]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle et

(S)-12,12a-dihydro-9-oxo-8-(trifluororné thyl)-9H, 11 ïï-25 azéto[2,1-c]imidazo[l ,5-a][l ,4-]ben.zodiazépine-1-carbo— xylate de tert.-butyle.

Q,-

Claims (1)

1. -59-

   - REVENDICATIONS -1 - Procédé de préparation d'imidazodiazé-pines de formule générale

   10

   C00C(CH5)5

   15

   20

   25

   30

   dans laquelle-A représente avec les- deux- atomes de carbone marqués a et p le groupe

   O

   <

   P

   (a)

   (b)"

   (c)

   ou

   (d) ,

   B représente un groupe diméthylène , triméthylène ou propénylène, S représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle, amino, nitro, cyano ou f O

   alkyle inférieur et R représente l'hydrogène, rua halogène, un groupe trifluorométhyle, amino, nitro, cyano, alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur ou alkylsulfonyle inférieur, et l'atome de carbone marqué Y* présente la configuration (S) ou (R,S),

   et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, caractérisé en ce que

   -60-

   a) on fait réagir un composé de formule générale

   10

   15

   II

   dans laquelle A et B ont les significations indiquées ci-dessus, et X représente un groupe éliminât»le, en présence d'une "base avec l1isocyanacétate de tert.-butyle , ou bien b) on convertit un acide carboxylique de formule générale

   20

   GOOH

   III

   25 dans laquelle A et B ont les significations indiquées

   1 2

   ci-dessus, étant spécifié que R et/ou S ne peuvent représenter un groupe amino lorsque A représente le groupe (a),

   en l'ester tert.-butylique correspondant, ou bien $0 c) dans un composé de formule générale

   61-

   ^X.COOCCGH.).

   v ï

   la

   10

   15

   dans laquelle B a la signification indiquée ci-dessus,

   11 * 21

   et ou bien H représente un halogène et R l'hydrogène, un groupe trifluorométhyle, amino, nitro, cyano

   11

   ou alkyle inférieur, ou;"bien R représenté l'hydrogène,

   un groupe trifluorométhyle, amino, nitro, cyano ou al-

   21

   kyle inférieur et R un halogène,

   on remplace l'atome d'halogène par le groupe cyano ou

   21

   bien encore, lorsque R représente un halogène, par un groupe alkylthio inférieur, ou bien d) dans, un composé de formule générale

   20

   ^5

   R

   12^

   C00C(CHj)j

   Ib

   30 dans laquelle B a la signification indiquée ci-dessus,

   12 - 22

   et ou bien R représente un groupe amino et R l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle, nitro,

   12

   cyano ou alkyle inférieur, ou bien R représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle, nitro,

   22

   35 cyano ot^âlkyle inférieur et R représente un groupe

   -62-

   amino,

   on remplace le groupe amino par un atome d'hydrogène ou d'halogène ou par un groupe cyano ou nitro, ou "bien e) on halogène un composé de formule générale

   10

   COOCCCH^)^

   le

   15

   20

   dans laquelle B a la signification indiquée ci-dessus,

   13 23

   et l'un des symboles- E et E représente un groupe amino et l'autre l'hydrogène,

   en position et du groupe amino, ou bien f) dans un composé de formule générale

   25

   ^ ^ COOC(CH5)5

   Id

   14

   30 dans laquelle R représente l'hydrogène, un halogène,

   un groupe trifluorométhyle, nitro, cyano ou alkyle in-24

   férieur et R représente un groupe alkylthio inférieur ou alkylsulfinyle inférieur, B ayant la signification indiquée ci-dessus,

   35 on oxyde le groupe alkylthio inférieur en groupe alkjrl-

   0,

   -63-

   sulfinyle inférieur ou alkylsulfonyle inférieur ou le groupe alkylsulfinyle inférieur en groupe alkylsulfonyle inférieur et g) si on le désire, on convertit un composé obtenu de formule générale I en un sel formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.

   2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I définie dans la revendication 1 dans laquelle A représente le groupe (a) défini dans la revendication 1,

   1 2 ✓

   l'un des symboles R et R représente l'hydrogène et l'autre un groupe nitro .ou cyano v et B _ r epr é_s e n t e_ un groupe diméthylène, triméthylène ou propénylène, et l'atone de carbone marqué Y présente la configuration (S) ou (R,S), par les procédés a), b) ou c) définis dans la revendication 1.

   3 - Procédé selon la revendi.cation 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I définie dans la revendication 1 dans laquelle À représente le groupe (a) ou (d) définis dans la revend!-cation 1, B représente un groupe diméthylène, R représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe trifluoro-

   2 /

   méthyle et R représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou alkyle inférieur, et l'atome de carbone marqué Y présente la configuration (S) ou (R,S), et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, par les procédés a), b) ou g) définis dans la revendication 1.

   4- - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I définie dans la revendication 1 dans laquelle A représente le groupe (a) ou le groupe (d) définis dans la revendication 1 , B représente un groupe triméthylène ou propénylène, R représente l'hydrogène, un halogène ou

   -64-

   2

   un groupe trifluoroiaéthyle et S représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluoroiaéthyle ou alkyle inférieur, et l'atome de carbone marqué f présente la configuration (S) ou (H,S) par le procédé a) défini 5 dans la revendication 1.

   5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I définis dans la revendication 1 dans laquelle A représente le groupe (b) ou*(c) définis dans la revendi-10 cation 1 et B représente ungroupe diméthylène, triméthylène ou propénylène, et 1'atome de carbone marqué V présente la configuration (S) ou (R,S), et leurs sels formés par,., addition, avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, par les procédés a), b) ou g) 15 définis dans la revendication 1.

   . 6 -Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I définie dans la revendication 1 dans laquelle A représente le groupe (a) défini dans la revendication 1,

   20 B représente un groupe diméthylène, triméthylène ou

   1

   propénylène, et ou bien S représente un groupe alkyle inférieur et R l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle, nitro, cyano ou alkyle inférieur,

   1 2

   ou bien l'un des symboles R et R représente un groupe 25 nitro ou cyano et l'autre un halogène, un groupe tri-fluor ométhyle, nitro, cyano ou alkyle inférieur, et l'atome de carbone marqué y présente la configuration (S) ou (R,S), çt leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, par 30 les procédés a), b), c) ou g) définis dans la revendication 1.

   7 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I définis dans la revendication 1 dans laquelle A repré-35 sente le groupe (a) ou (d) défini dans la revendication a,.

   -65-

   1, B représente tin groupe triméthylène ou propénylène, R représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe trifluoroiaéthyle et R représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle, et l'atome de carbone marqué i présente la configuration (S) ou la configuration (R,S) et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, par les procédés b) ou g) définis dans la revendication 1.

   8 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I définie dans la revendication 1 dans laquelle A représente le groupe (*aj, (b), (c) ou (d) défini dans la

   1

   revendication 1, R représente l'hydrogène, un groupe

   2

   amino ou un halogène et R représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluoroiaéthyle, alkyle inférieur, cyano, nitro, amino, alkyloxy inférieur, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur ou alkylsulfonyle inférieur.

   9 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I définie dans la revendication 1 dans laquelle A représente le groupe (a) défini dans la revendication 1, R représente l'hydrogène ou un halogène et R"" représente un halogène, un groupe trifluorométhyle.ou alkyle inférieur.

   10 - Procédé selon l'une des revendications 1, 8 et 9, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I définie dans la revendication 1 dans laquelle B représente un groupe diméthylène ou triméthylène.

   11 - Procédé selon l'une des revendications

   1 et 8 à 10, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule I définie dans la revendication 1, dans laquelle l'atome de carbone marqué y présente la confi-

   ^7 1

   -66-

   guration (S).

   12 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (S)-12,12a-dihydro-9-oxo-8-(trifluorométhyl)-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo-

   5 [1,5-a][l ,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle .

   13 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (S)-12,12a-dihydro-8-méthyl-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]inidazo[l,5-a][l ,4]-

   10 benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle.

   14 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (S)-8-chloro-7-fluoro-11,12,13»13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo-

   • [2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-15 butyle.

   15 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (S)-8-chloro-

   11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-iiaidazo[l ,5-a]pyrrolo-[2,1-cj[l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert-— 20 butyle.

   16 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (S)-8-éthyl-

   11 ,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5— a]pyrrolo-[2,1-c][l,4]benzodiazépine~1-carboxylate de tert.-25 butyle.

   17 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (S)-11,12,13s13a-tétraliydro-9-oxo-8-(trifluorométhyl)-9H-iiriidazo[l ,5-a]-pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de

   30 tert.-butyle.

   18 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (S)-8-bromo-

   11 ,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo-[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-

   35 butyle.

   -67-

   19 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (S)-11 .,12,13,13a-tétrahydro-8-iodo-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2 ,1-c] [1,4-]benzodiazépine-1 -carboxylate de tert.-butyle. 5 20 - Procédé selon la revendication 1, ca ractérisé en ce que l'on prépare le (S)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l ,5-a]-[1,4-]benzodiazépine-1 -carboxylate de tert.-butyle.

   .21 - Procédé selon la revendication 1, carac-10 térisé en ce que l'on prépare le (S)-11,12,13*13a-t é trahydro -8 -mé thy 1 -9 -oxo -9H-imida z o [ 1,5-a] pyrro lo -[2,1-c][1,4-]benzodiazépine-1 -carboxylate de tert.-butyle. -I

   22.- Procédé de préparation de médicaments 15 pouvant être utilisés en particulier pour prévenir ou traiter les convulsions et les états d'angoisse, caractérisé en ce que l'on met sous une forme d'administration galéniaue un ou plusieurs composés de formule I définie dans la revendication 1 ou leurs sels formés 20 par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique et éventuellement une ou plusieurs autres substances présentant un intérêt thérapeutique.

   original

   ©n M pages

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   Conseil en Prophète in-'.u Arielle 26bls, Boul. Princesse Charlotte MONTE-CARLO

   Par procura?rc-i ce n , f .-x [j

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