NO801843L - Nye kinazolinderivater og farmasoeytiske preparater - Google Patents
Nye kinazolinderivater og farmasoeytiske preparaterInfo
- Publication number
- NO801843L NO801843L NO801843A NO801843A NO801843L NO 801843 L NO801843 L NO 801843L NO 801843 A NO801843 A NO 801843A NO 801843 A NO801843 A NO 801843A NO 801843 L NO801843 L NO 801843L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- imidazo
- tautomers
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye kinazolinderivater i D-form eller som racemater med formel
• 1
hvori R er brom og R metyl eller klor, eller R me--
2
toksy og R klor,
og deres tautomerer, samt salter av slike forbindelser med mineralsyrer.
Gruppen av forbindelser med formel I består av
7-brom-l, 5-dihydro-3', 6-dimetyl-imidazo [2 ,1-b] kinazolin-2 (3H) - on
7-brom-6-klor-l,5-dihydro-3-metyl-imidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on og
6-klor-l,5-dihydro-7-metoksy-3-metyl-imidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on.
Under gruppen av forbindelser med formel I er
D, L-7-brom-l, 5-dlhydro-3., 6-dimetyl-imidazo [ 2 ,1-b] kinazolin-2(3H)-on og spesielt-D-7-brom-l,5-dihydro-3,6-dimetyl-imidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on
og deres tautomerer samt salter av slike forbindelser med mineralsyrer foretrukket.
Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåte véd fremstilling
av nevnte forbindelser samt farmasøytiske preparater på bas-
is av de nevnte forbindelser.
Forbindelsene med formel I kan foreligge i forskjellige tautomere former. Oppfinnelsen er derfor ikke begrenset til forbindelser av de ovenfor viste med formel I, men omfatter også de. tautomerer, eksempelvis sådanne med formel
Forbindelsene med formel I og deres tautomerer, f.eks. la og Ib, kan videre foreligge i form av racemater éller i optisk aktiv form, hvorunder racematene og forbindelsene i D-form er gjenstand for oppfinnelsen.
Eksempler på fysiologisk fordragelige salter med mineralsyrer er hydroklorider, hydrobromider, sulfater og fosfater.
Forbindelsene med formel I, deres tautomerer og salter av slike forbindelser med mineralsyrer kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man
a) bromerer en forbindelse med formel
2]
hvori R er metyl eller klor,
i 7-stilling, eller
b) omsetter en forbindelse med formel
123
hvori R og- R har ovenfor nevnte betydning og R er lavere-alkyl med bromcyan, eller
c) behandler en forbindelse med formel
hvori R 1 -R 3 har ovenfor nevnte betydning,
med ammoniakk, og
isolerer en erholdt forbindelse med formel I eller en tauto-
mer derav i denne form eller i form av et salt med en mineralsyre.
Bromeringen av en forbindelse med formel II i 7-stilling utføres hensiktsmessig i eddiksyre ved ca. romtemperatur.'
Omsetningen av en forbindelse med formel III med bromcyan utføres hensiktsmessig under oppvarmning i et løsningsmiddel så som en lavere alkanol, f.eks. etanol. Omsetningen av en forbindelse med formel IV med ammoniakk utføres hensiktsmessig under oppvarming i et løsningsmiddel så som en lavere alkanol, f.eks. etanol og vann.
Forbindelsene med formlene II, III og IV tilhører en al-minnelig kjent giruppe av forbindelser og kan fremstilles analogt kjente forbindelser, f.eks. ifølge de metoder, som er beskrevet i DOS 2.832.138.
Forbindelsene med formel l i D-form eller som racemater • deres tautomerer og. fysiologisk fordragelige salter av slike forbindelser med mineralsyrer skal finne anvendelse som legemidler. De hemmer blodplateaggregering og kan derfor anvendes for å forhindre tromboser.
Forbindelsene med formel I i D-form eller som racemater og deres tautomerer kan finne anvendelse som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater, hvilke inneholder dem eller deres salter i blanding med et.for enteral eller parenteral applikasjon egnet farmasøytisk, organisk eller uor-ganisk inert bæremateriale så som vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum-, planteoljer, polyalkylenglykoler, vaseliner. De farmasøy-tiske preparatene kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, drageer, suppositorier, kapsler eller i flytende form, f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er disse sterilisert og henholdsvis eller inneholder hjelpestoffer så som konserverings-, stabiliserings-, fukte-eller emulgeringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk eller puffer. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer. Den orale administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er foretrukket. For voksne kommer en oral dagsdose på 0,5 - 30 mg/kg og en parenteral dagsdose på 0,0 5 10 mg/kg på tale.
Den aggregeringshemmende virkningen ble påvist ifølge aggre-gometermetoden til BORN [Nature 194 , 92.7 (1962)] og MICHAL und BORN [Nature 2 31,. '220 (1971)]. Den maksimale aggreger-ingshastighet ble tatt som forsøksparameter og den effek-tive konsentrasjon (EC^q) målt fra doserings-virkningskurver.
Humant blodplaterikt plasma erholdtes fra sitratbehandlet veneblod ved sentrifugering. Forsøkene ble utført med suspensjoner av' forsøkssubstansene i 0,9% NaCl eller .med løs-, ninger .av forsøkssubstansene i DMSO.
A. Suspensjoner av forsøkssubstansene i 0,9% NaCl.
0,18 ml sitratplasma ble blandet med 10 ul suspensjon av forsøksforbindelsene, inkubert 10 min. ved 37°C hvorpå aggregeringen ble utløst ved tilsetning av 10 ul av en suspensjon av kollagen-fibriller.
B. Løsninger av forsøkssubstansene i DMSO.
0,5 ml sitratplasma ble blandet med 5 ul løsning av forsøks-forbindelsen, inkubert 10 min. ved 37°C, hvorpå.■ aggregeringen ble utløst ved tilsetning av. 5 ul av en' suspensjon av kollagen-fibriller eller 5 ul av en 10 -4M adenosinfosfat-(ADP)-løsning. Som kontrollverdi tjente plasma inkubert med
DMSO.
Blodplaterikt kaninplasma erholdtes fra arterieblod blandet med sitrat (9 mil) ved sentrif ugering. 0,6 ml plasma ble blandet med 5 p. 1 løsning av forsøkssubstansen og inkubert 10 min. ved 37°C, hvorpå aggregeringen ble utløst ved tilsetning av, 5 pl av en suspensjon av kollagen-fibriller eller .
— 4 5 ul ay en 10 M ADP-løsning. Som kontrollverdi tjente plasma inkubert med dimetylsulfoksyd.
Resultatene er gjengitt i den nedenstående tabell.
EKSEMPEL 1
En løsning av 52 g brom i 200 ml iseddik tilsettes under rør-ing en suspensjon av 64 g D-l,.5-dihydro-3 , 6-dimetyl-imidazo-[2,1-b]klnazolin-2(3H)-on i 400 ml iseddik. Etter 2 timer filtreres blandingen og fellingen (97,4 g, smp. 250-255°C) vaskes med iseddik, tørkes og omkrystalliseres fra metanol og dietyleter. Man får 64,8 g D-7-brom-l,5-dihydro-3,6-dimetyl-imidazo [2,1-b]kinazolin-2(3H)-on-hydrobromid, smp. 277-279°C (spaltning) , . [a]^5 = -21,3° (c = 1%, DMSO). 25 g av dette saltet pulveriseres og suspenderes i 2 liter vann. Suspensjonen røres 5 timer og filtreres så, resten vaskes med vann og tørkes. Man får 17,2 5 g av den frie base, smp. over 300°c, [alp^"38° (i trifluoreddiksyre).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En løsning av 302 g 3-nitro-o-xylen i 200 ml karbontetra-klorid tilføres under røring en suspensjon av 391. g N-brom-succin.i.mid og 10 g dibenzoylperoksyd i 1000 ml karbontetra-klorid. Blandingen oppvarmes.3 til 4 timer ved tilbakeløps-temperatur, og kjøles så til romtemperatur og filtreres. Filtratet inndampes til tørrhet. Man får 4 80 g av en blanding av isomerer, 2-metyl-6-nitrobenzylbromid og 2-metyl-3-nitrobenzylbromid. ■
En løsning av 900 ml trietylamin ill etanol tildryppes en løsning av 380 g D-alaninetylester-hydroklorid i 1,5 1 etanol. Reaksjonsblandingen som er oppvarmet til 70° blandes med en løsning av den ovenfor nevnte' 4 80 g isomerblanding ill etanol. Blandingen behandles 3 til 4 timer ved til-bakeløpstemperatur og inndampes til tørrhet. Produktet blandes med 1/5 1 vann og ekstraheres med vann og metylen-klorid. Ekstraktene vaskes med vann, tørkes og inndampes. Man får 534 g av en blanding av isomerene N-(2-metyl-6-nitrobenzyl)- og N-(2-metyl-3-nitrobenzyl)-D-alanin-etyl-ester.
En løsning av denne blandingen ill etanol hydrogeneres over 50 g av en Pd/C-katalysator. Etter fullstendig hydro-genering frafiltreres katalysatoren. Filtratet som inneholder N-(2-amino-6-metylbenzyl)- og N-(2-amino-3-metylben-zyl)-D-alaninetylester, tilsettes 186 g brqmcyan. Blandingen røres 48 timer, gjøres så alkalis.k ved tilsetning av 300 ml konsentrert ammoniakk og røres 1-2 timer. Felling-, en' filtreres,, vaskes med vann og tørkes. Man får 54,4 g D-1,5-dihydro-3,6-dimetyl-imidazo[2,1-b]kiriazolin-2(3H)-on.
EKSEMPEL 2
På analog måte med eksempel 1 fremstilles følgende forbindelser: D,L-7-brom-l,5-dihydro-3,6-dimetyl-imidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on, smp. 305°C (spaltning), smp. av hydrobromidet 272-276°C, smp. av hydrokloridet: over 300°C? D-7-brom-6-klor-l,5-dihydro-3-metyl-imidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on, smp. 310-312°C, smp. av hydrokloridet 290°C (spaltning) .
EKSEMPEL 3
N- (2-amino-6-klor-5-metoksy-benzyl)-D-alaninetylester, frem-stilt ut fra 2-klor-3-metoksy-6-nitrotoluen og 2-klor-3-metoksy-6-nitrobenzylbromid og N-(6-klor-5-metoksy-2-nitroben-zyl)-D-alaninetylester, overføres ved den i eksempel 1 be-skrevne overføring av N-(2-amino-6-metylbenzyl)-D-alaninetyl-. ester i D-l,5-dihydro-3,6-dimetyl-imidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on i D-6-klor-l, 5-dihydro-7-metoksy-3-metyl-.imidazo-[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on, smp. av hydrokloridet 280°C.
EKSEMPEL 4
På vanlig måte fremstilles tabletter med følgende sammensetning:
EKSEMPEL 5
På vanlig måte fremstilles gelatin-stikkapsler med følgende sammensetning:
EKSEMPEL 6
På vanlig måte fremstilles en injeksjonsløsning med følgende sammensetning:
Claims (4)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et kinazolinderivat
i D-form eller som racemat og med formel
1 2 1 hvori R er brom og R metyl eller klor, eller R met-
2
oksy og R klor,
og deres tautomerer samt av salter av slike forbindelser med mineralsyrer,karakterisert,.ved at man a) bromerer en forbindelse med formel 21
hvori R er metyl eller klor,
i 7-stilling, eller b) omsetter en forbindelse med formel 12 3 .hvori R og R har ovenfor angitte betydning bg R er.
lavere-alkyl,
med bromcyan, eller c) behandler en forbindelse- med formel 13
hvori R -R har ovennevnte betydning,
med ammoniakk og
isolerer en erholdt .forbindelse med formel I eller en tau-tomer derav i denne form eller i form av et salt med en mineralsyre.
2. Fremgangsmåte ifølge' krav 1,karakterisert vedat man fremstiller DL-7-brom-l,5-dihydro-3,6-dimetyl-imidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on, dennes tautomerer eller salter derav med mineralsyrer. .
3. Fremgangsmåte.ifølge krav 1, karakteri-'sert ved at man fremstiller D-7-brom-l,5-dihydro-3,6-dimetyl-imidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on, dennes tautomerer eller salter derav med mineralsyrer.
4. Fremgangsmåte ved- fremstilling av legemidler, spesielt for anvendelse som midler for hemning av blodplateaggregering,karakterisert vedat man bringer en forbindelse ifølge ett av kravene 1 - 3.i en galenisk administreringsform.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/050,395 US4256748A (en) | 1977-07-25 | 1979-06-20 | Imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-ones and pharmaceutical compositions for treatment and prophylaxis of cardiac insufficiency and cardiac failure |
| CH360080 | 1980-05-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO801843L true NO801843L (no) | 1980-12-22 |
Family
ID=25693404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801843A NO801843L (no) | 1979-06-20 | 1980-06-19 | Nye kinazolinderivater og farmasoeytiske preparater |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0021338B1 (no) |
| AU (1) | AU538119B2 (no) |
| CA (1) | CA1131631A (no) |
| DE (1) | DE3065273D1 (no) |
| DK (1) | DK259380A (no) |
| ES (3) | ES8105321A1 (no) |
| FI (1) | FI66870C (no) |
| IL (1) | IL60325A (no) |
| MC (1) | MC1332A1 (no) |
| NO (1) | NO801843L (no) |
| NZ (1) | NZ194046A (no) |
| PH (1) | PH16369A (no) |
| PT (1) | PT71411B (no) |
| YU (1) | YU161580A (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0054180A3 (de) * | 1980-12-16 | 1982-12-01 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung eines Imidazochinazolinonderivates |
| US4783467A (en) * | 1985-06-05 | 1988-11-08 | Pfizer Inc. | Tetrahydroimidazoquinazolinone inotropic agents |
| US6388073B1 (en) * | 2000-07-26 | 2002-05-14 | Shire Us Inc. | Method for the manufacture of anagrelide |
| US7700608B2 (en) | 2004-08-04 | 2010-04-20 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia |
| US8436006B2 (en) | 2004-08-06 | 2013-05-07 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
| US8383637B2 (en) | 2004-08-06 | 2013-02-26 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
| US8426429B2 (en) | 2004-08-06 | 2013-04-23 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
| GB0623750D0 (en) * | 2006-11-28 | 2007-01-10 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| US8304420B2 (en) | 2006-11-28 | 2012-11-06 | Shire Llc | Substituted quinazolines for reducing platelet count |
| US7910597B2 (en) | 2006-11-28 | 2011-03-22 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE794964A (fr) * | 1972-02-04 | 1973-08-02 | Bristol Myers Co | Nouveaux agents hypotenseurs et procede pour les preparer |
| US3932407A (en) * | 1973-11-19 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones |
| US3988340A (en) * | 1975-01-23 | 1976-10-26 | Bristol-Myers Company | 6-Alkoxymethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones and 7-alkoxymethyl-6-[H]-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| NL7807507A (nl) * | 1977-07-25 | 1979-01-29 | Hoffmann La Roche | Tricyclische verbindingen. |
| US4146718A (en) * | 1978-04-10 | 1979-03-27 | Bristol-Myers Company | Alkyl 5,6-dichloro-3,4-dihydro-2(1h)-iminoquinazoline-3-acetate hydrohalides |
-
1980
- 1980-06-06 CA CA353,659A patent/CA1131631A/en not_active Expired
- 1980-06-13 NZ NZ194046A patent/NZ194046A/xx unknown
- 1980-06-13 FI FI801910A patent/FI66870C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-06-16 IL IL60325A patent/IL60325A/xx unknown
- 1980-06-17 AU AU59339/80A patent/AU538119B2/en not_active Ceased
- 1980-06-17 DK DK259380A patent/DK259380A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-06-18 PT PT71411A patent/PT71411B/pt unknown
- 1980-06-18 EP EP80103396A patent/EP0021338B1/de not_active Expired
- 1980-06-18 DE DE8080103396T patent/DE3065273D1/de not_active Expired
- 1980-06-18 MC MC801454A patent/MC1332A1/fr unknown
- 1980-06-19 NO NO801843A patent/NO801843L/no unknown
- 1980-06-19 YU YU01615/80A patent/YU161580A/xx unknown
- 1980-06-19 ES ES492573A patent/ES8105321A1/es not_active Expired
- 1980-06-20 PH PH24171A patent/PH16369A/en unknown
-
1981
- 1981-02-16 ES ES499455A patent/ES8206524A1/es not_active Expired
- 1981-02-16 ES ES499454A patent/ES8201164A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES499454A0 (es) | 1981-12-01 |
| YU161580A (en) | 1983-04-30 |
| IL60325A (en) | 1983-06-15 |
| EP0021338A1 (de) | 1981-01-07 |
| IL60325A0 (en) | 1980-09-16 |
| ES499455A0 (es) | 1982-08-16 |
| ES8201164A1 (es) | 1981-12-01 |
| PT71411A (en) | 1980-07-01 |
| CA1131631A (en) | 1982-09-14 |
| AU5933980A (en) | 1981-01-08 |
| DE3065273D1 (de) | 1983-11-17 |
| EP0021338B1 (de) | 1983-10-12 |
| ES492573A0 (es) | 1981-06-01 |
| ES8105321A1 (es) | 1981-06-01 |
| FI66870B (fi) | 1984-08-31 |
| NZ194046A (en) | 1982-05-25 |
| DK259380A (da) | 1980-12-21 |
| FI66870C (fi) | 1984-12-10 |
| ES8206524A1 (es) | 1982-08-16 |
| PH16369A (en) | 1983-09-14 |
| MC1332A1 (fr) | 1981-04-21 |
| AU538119B2 (en) | 1984-08-02 |
| FI801910A7 (fi) | 1980-12-21 |
| PT71411B (en) | 1981-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4256748A (en) | Imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-ones and pharmaceutical compositions for treatment and prophylaxis of cardiac insufficiency and cardiac failure | |
| PT93823B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| NO159272B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive dihydropyridiner. | |
| DD297819A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidinderivaten | |
| DE68925270T2 (de) | Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| HU187357B (en) | Process for producing isoquinoline derivatives | |
| NO801843L (no) | Nye kinazolinderivater og farmasoeytiske preparater | |
| DE69330272T2 (de) | 4-imidomethyl-1-[2'-phenyl-2-oxoethyl]-piperidine als serotonin-5ht2-antagonisten, ihre herstellung und therapeutische anwendung | |
| US6103724A (en) | 2-methoxyphenylpiperazine derivatives | |
| JPS6322082A (ja) | １―（ヒドロキシスチリル）―５ｈ―２，３―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤 | |
| NO163597B (no) | Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey. | |
| NO161220B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 7-piperidin-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazolin-2-on. | |
| EP0124893A2 (de) | Neue Pyrimidonderivate | |
| NO812766L (no) | Imidazokinazolinderivater. | |
| JP6301474B2 (ja) | 癌および炎症性疾患を処置するための新規化合物 | |
| NO851066L (no) | Pyridinyl-2-pyrimidinaminer egnet som kardiotoniske midler samt fremstilling derav | |
| US3794637A (en) | Pyrido(2,3-d)pyrimidin-4(3h)-ones | |
| EP0682523A1 (de) | Verwendung von trizyklischen isoindolinonen als antivirale arzneimittel und neue, optisch aktive isoindolinone | |
| EP0180833B1 (de) | 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel | |
| NO761537L (no) | ||
| US4612317A (en) | Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases | |
| NO150280B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidinderivater | |
| US3711505A (en) | 2-(2-imidazolin-2-ylthio)-acetanilides | |
| SE463154B (sv) | 6-fenetylaminoalkyl-furo(3,4-c)pyridinderivat,framstaellning daerav och terapeutiska kompositioner innehaallande dem | |
| PL79758B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing a tricyclic heterocyclic amide of a diallylamino-alkanoic acid [us3749785a] |