MC1101A1 - COMPOSITION WITH DELAYED ACTIVITY - Google Patents
COMPOSITION WITH DELAYED ACTIVITYInfo
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Description
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La présente invention concerne une formulation pharmaceutique à libération retardée appropriée à la fabrication de préparations pharmaceutiques pour administration orale et équilibrée hydrodynamiquement de manière à ce que le poids spécifi-5 que de ladite formulation soit inférieur à 1 au contact avec le suc gastrique pour qu'elle flotte sur celui-ci jusqu'à ce que pratiquement toute la substance active contenue dans la formulation ait été libérée. Ladite formulation comprend un mélange homogène contenant une ou plusieurs substances actives, jusqu'à 80% en poids 10 d'adjuvant inerte, thérapeutiquement compatible, jusqu'à 6 0% en poids d'une substance grasse d'un poids spécifique inférieur à 1 et une quantité suffisante d'un hydrocollo'ide ou d'un mélange d'hydrocolloldes pour former, par contact avec le suc gastrique, une couche imperméable à l'eau à la surface dudit 15 mélange homogène. L'invention concerne en outre un procédé pour la préparation de ladite formulation, caractérisé en ce qu'on prépare un mélange homogène contenant une ou plusieurs substances actives, jusqu'à 80% en poids d'adjuvant inerte thérapeutiquement compatible, jusqu'à 60% en poids d'une substance 20 grasse d'un poids spécifique inférieur à 1 et une quantité suffisante d'un hydrocolloxde ou d'un mélange d'hydrocolloldes pour former par contact avec le suc gastrique une couche imperméable à l'eau- sur la surface dudit mélange homogène. The present invention relates to a delayed-release pharmaceutical formulation suitable for the manufacture of pharmaceutical preparations for oral administration and hydrodynamically balanced such that the specific gravity of said formulation is less than 1 upon contact with gastric juice, allowing it to float on the gastric juice until practically all of the active substance contained in the formulation has been released. Said formulation comprises a homogeneous mixture containing one or more active substances, up to 80% by weight of a therapeutically compatible inert adjuvant, up to 60% by weight of a fatty substance with a specific gravity less than 1, and a sufficient quantity of a hydrocolloid or a mixture of hydrocolloids to form, upon contact with gastric juice, a water-impermeable layer on the surface of said homogeneous mixture. The invention further relates to a process for preparing said formulation, characterized in that a homogeneous mixture is prepared containing one or more active substances, up to 80% by weight of a therapeutically compatible inert adjuvant, up to 60% by weight of a fatty substance with a specific weight of less than 1 and a sufficient quantity of a hydrocollox or a mixture of hydrocolloxes to form by contact with gastric juice a water-impermeable layer on the surface of said homogeneous mixture.
L'avantage de l'administration d'une dose unique d'un 25 médicament libérant la substance active sur une longue période de temps, par rapport à l'administration de plusieurs doses individuelles à certains intervalles, est reconnu depuis longtemps par l'art pharmaceutique. La présence d'un taux de substance active constant et uniforme dans le sang pendant une 30 période de temps assez longue a été également reconnue comme avantageuse pour le patient et le médecin. Dans la plupart des préparations à libération retardée connues en pharmacie, la substance active est soit recouverte de plusieurs épaisseurs de certaines substances relativement insolubles, soit 35 enrobée dans une couche de substance résineuse dure. Le but de telles préparations est de fournir en permanence de la substance active par absorption dans le courant sanguin pour The advantage of administering a single dose of a drug that releases the active substance over a long period of time, compared to administering several individual doses at certain intervals, has long been recognized in the art of pharmacy. The presence of a constant and uniform level of the active substance in the blood for a sufficiently long period of time has also been recognized as advantageous for both the patient and the physician. In most delayed-release preparations known in pharmacy, the active substance is either coated with several layers of certain relatively insoluble substances or embedded in a layer of hard resinous substance. The purpose of such preparations is to provide a continuous supply of the active substance by absorption into the bloodstream.
remplacer la quantité éliminée par passage dans le système gastro-intestinal du patient. replace the amount eliminated by passage through the patient's gastrointestinal system.
Les méthodes de préparation traditionnelles des formulations à libération retardée décrites brièvement ci-5 dessus peuvent être désavantageuses en ce que certaines classes de substances actives ne se prêtent pas à l'absorption lors du passage dans le système gastro-intestinal et/ou d'autres emplacements favorables à l'absorption de par leurs propriétés physio-chimiques. Par exemple, 10 la plupart des médicaments acides sont surtout absorbés par l'estomac, tandis que la plupart des médicaments basiques le sont surtout par les intestins. La solubilité de la plupart des médicaments variera lors du passage des conditions fortement acides de l'estomac aux conditions neutres et 15 mêmes alcalines des intestins. Par exemple, les sels de fer sont plus solubles dans l'estomac que dans les intestins. Enfin, certains médicaments, par exemple des antiacides, sont destinés à agir dans l'estomac et perdent par conséquent la plupart de leurs propriétés bénéfiques _ • 20 s'ils passent dans les intestins. Traditional methods of preparing delayed-release formulations, briefly described above, can be disadvantageous because certain classes of active substances are not well-suited for absorption during passage through the gastrointestinal system and/or other sites favorable to absorption due to their physicochemical properties. For example, most acidic drugs are primarily absorbed by the stomach, while most alkaline drugs are primarily absorbed by the intestines. The solubility of most drugs will vary when passing from the highly acidic conditions of the stomach to the neutral and even alkaline conditions of the intestines. For example, iron salts are more soluble in the stomach than in the intestines. Finally, some drugs, such as antacids, are intended to act in the stomach and therefore lose most of their beneficial properties if they pass into the intestines.
D'après ce qui précède, il est évident qu'un grand nombre de médicaments ne se prêtent pas aux formulations classiques à libération retardée qui ne sont pas retenues dans l'estomac et qui libèrent la substance active dans 25 les intestins. Il est aussi évident qu'une formulation à From the above, it is clear that many medications are not suitable for conventional delayed-release formulations, which are not retained in the stomach and release the active substance in the intestines. It is also clear that a formulation with
libération retardée, qui reste dans l'estomac et qui libère lentement la substance active dans l'estomac pendant une longue période de temps, est très appropriée à de telles substances actives. Une telle formulation à libération 30 retardée est l'objet de la présente invention. Delayed-release formulations, which remain in the stomach and slowly release the active substance over a long period of time, are very suitable for such active substances. Such a delayed-release formulation is the subject of the present invention.
. Le principe de libération retardée caractéristique de la formulation ' pharmaceutique de la présente invention est unique, c'est-à-dire que la formulation flotte pendant une longue période de temps sur le suc gastrique The delayed-release principle characteristic of the pharmaceutical formulation of the present invention is unique; that is, the formulation floats for a long period of time on the gastric juices.
35 durant laquelle pratiquement toute la substance active 35 during which practically all the active substance
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est libérée. Bien que plusieurs mécanismes de libération retardée soient connus et que l'idée d'une formulation flottante soit également connue, rien n'a encore été publié concernant l'application de l'effet de flottement à des formula-5 tions à libération retardée comme c'est le cas pour la présente invention. is released. Although several delayed release mechanisms are known and the idea of a floating formulation is also known, nothing has yet been published concerning the application of the floating effect to delayed release formulations as is the case for the present invention.
comprimé flottant. Toutefois, la flottabilité de ce comprimé ne sert qu'à aider à l'avaler, mais l'application de ce prin-10 cipe de flottement à des formulations à libération retardée n'apparait nulle part. En outre, les comprimés de Davis doivent avoir à l'origine une densité inférieure à 1, tandis qu'une telle limite restrictive n'existe pas pour les comprimés de' la'présente invention. floating tablet. However, the buoyancy of this tablet only serves to aid swallowing, but the application of this floating principle to delayed-release formulations is nowhere to be found. Furthermore, Davis tablets must originally have a density of less than 1, whereas no such restrictive limit exists for the tablets of the present invention.
15 L'idée d'un comprimé gonflant par contact avec le suc gastrique est également connue. Par exemple, Johnson et coll., dans le brevet U.S. No. 3 574 820, décrivent des comprimés qui gonflent au contact du suc gastrique jusqu'à une taille ne leur permettant pas de passer le pylore et qui sont ainsi retenus dans 20 l'estomac. Il est clair que de tels comprimés ne flottent pas,car s'ils flottaient, leur taille n'aurait aucune influence sur le passage du pylore. 15 The idea of a tablet that swells upon contact with gastric juice is also known. For example, Johnson et al., in U.S. Patent No. 3,574,820, describe tablets that swell upon contact with gastric juice to a size that prevents them from passing through the pylorus and are thus retained in the stomach. 20 It is clear that such tablets do not float, because if they did float, their size would have no influence on their passage through the pylorus.
primé à libération retardée est également connue. Dans le bre-25 vet U.S. No. 3 147 187, Playfair mentionne l'incorporation d'une gomme gonflante ou d'une substance protéinique à un comprimé à libération retardée pour faciliter la désintégration du comprimé et exposer ainsi une plus grande surface à la digestion. Toutefois, rien ne laisse supposer que les com-30 primés décrits sont destinés à flotter. Ceci est confirmé par le fait que tous les composants sont combinés en phase fondue, laquelle est ensuite refroidie et granulée. L ' hydrocollo'ide est par conséquent formulé de la même manière qu'un agent liant de comprimés classiques, contrairement à la présente 35 invention, oû 1'hydrocolloide est ajouté à la formulati Delayed-release primers are also known. In U.S. Patent No. 3,147,187, Playfair mentions the incorporation of a swelling gum or protein substance into a delayed-release tablet to facilitate tablet disintegration and thus expose a larger surface area to digestion. However, there is no indication that the described primers are intended to float. This is confirmed by the fact that all the components are combined in a molten phase, which is then cooled and granulated. The hydrocolloid is therefore formulated in the same way as a binding agent for conventional tablets, unlike the present invention, where the hydrocolloid is added to the formulation.
Le brevet U.S. No. 3 418 999 mentionne par exemple un U.S. Patent No. 3,418,999, for example, mentions a
L'incorporation d'un hydrocollo'ide gonflable à un com- The incorporation of an inflatable hydrocolloid into a com-
sous forme sèche et homogène ,1a flottabilité du comprimé étant ainsi facilitée. in dry and homogeneous form, the buoyancy of the tablet is thus facilitated.
Enfin, Christenson et coll., dans le brevet U.S. No. 3 065 143, décrivent l'utilisation d'un hydrocollo'ide dans un comprimé à libération retardée formant une couche imperméable à l'eau sur la face extérieure du comprimé, qui s'érode petit à petit,et libère ainsi la substance active sur une longue période de temps. Toutefois, aucune indication ne permet de conclure que ce phénomène nourrait être utilisé pour préparer un comprimé hydrodynamiquement équilibré, flottant sur le suc gastrique pendant une longue période de temps,comme c'est le cas dans la présente invention. Finally, Christenson et al., in U.S. Patent No. 3,065,143, describe the use of a hydrocolloid in a delayed-release tablet that forms a water-impermeable layer on the outer surface of the tablet, which gradually erodes, thus releasing the active substance over a long period of time. However, there is no indication that this phenomenon could be used to prepare a hydrodynamically balanced tablet that floats on gastric juices for an extended period, as is the case in the present invention.
Selon la présente invention, on fabrique des formulations destinées à préparer des formes de dosages à libération retardée pour administration orale, équilibrées hydrodynamiquement pour avoir un poids spécifique inférieur à 1 lors du contact avec le suc gastrique et qui par conséquent flottent sur celui-ci,lequel a un poids spécifique compris entre 1,004 et 1,010. Les formulations à libération retardée de la-présente invention contiennent un mélange homogène d'une ou plusieurs substances actives et d' un ou plusieurs hydrocolloldes hydrophiles lesquels, au contact du suc gastrique à la température du corps, According to the present invention, formulations are manufactured for preparing delayed-release dosage forms for oral administration, hydrodynamically balanced to have a specific gravity of less than 1 upon contact with gastric juice and which consequently float on it, the latter having a specific gravity between 1.004 and 1.010. The delayed-release formulations of the present invention contain a homogeneous mixture of one or more active substances and one or more hydrophilic hydrocolloids which, upon contact with gastric juice at body temperature,
forment une masse gélatineuse molle à la surface du mélange, le faisant ainsi augmenter de volume et atteindre un poids spécifique inférieur à 1. La substance active est libérée lentement de la surface de la masse gélatineuse,laquelle, de par sa propriété de flottabilité, continue de flotter à la surface du suc gastrique. Enfin, lorsque pratiquement toute la substance active a été libérée, la masse gélatineuse disparaît. La formulation à libération retardée de cette invention est administrée oralement sous forme de comprimés ou de capsules, par exemple de capsules de gélatine dure ou souple . They form a soft, gelatinous mass on the surface of the mixture, causing it to increase in volume and reach a specific gravity of less than 1. The active substance is slowly released from the surface of the gelatinous mass, which, due to its buoyancy, continues to float on the surface of the gastric juice. Finally, when virtually all of the active substance has been released, the gelatinous mass disappears. The delayed-release formulation of this invention is administered orally in the form of tablets or capsules, for example, hard or soft gelatin capsules.
Après l'ingestion orale de formes de dosage pharmaceutiques solides préparées à partir des formulations de la présente invention, l'enveloppe de la capsule,ou un éventuel film, recouvrant le comprimé se dissolvent, mettant le contenu 5 en contact avec le suc gastrique. Après contact avec le suc gastrique, le colloïde hydrophile extérieur est hydrogéné et forme une couche extérieure conservant en gros la forme de la capsule ou du comprimé et empêchant ainsi la désagrégation de la masse. Cette couche hydratée se dissout 10 ensuite lentement en libérant la substance active. Une libération de substance active se produit également par lixiviation à la surface de la masse ou près de celle-ci. Lorsqu'une nouvelle surface est exposée au suc gastrique, After oral ingestion of solid pharmaceutical dosage forms prepared from the formulations of the present invention, the capsule shell, or any film covering the tablet, dissolves, bringing the contents into contact with gastric juice. Upon contact with gastric juice, the outer hydrophilic colloid is hydrogenated and forms an outer layer that largely retains the shape of the capsule or tablet, thus preventing the mass from disintegrating. This hydrated layer then dissolves slowly, releasing the active substance. Release of the active substance also occurs by leaching from or near the surface of the mass. When a new surface is exposed to gastric juice,
elle est hydratée et maintient ainsi l'intégrité de la cou-15 che. Le processus est répété continuellement jusqu'à It is hydrated and thus maintains the integrity of the layer. The process is repeated continuously until
l'extraction quasi totale de la substance active. Ensuite, la matrice résiduelle, qui flotte toujours sur le suc gastrique, se dissout lentement et est éliminée. the almost total extraction of the active substance. Then, the residual matrix, which still floats on the gastric juice, dissolves slowly and is eliminated.
On a découvert que le mécanisme de libération et 20 les taux sanguins résultants obtenus avec la formulation de 'libération retardée de l'invention comportaient des avantages par rapport à d'autres mécanismes de libération retardée connus, particulièrement lorsque la substance active contenue est en majeure partie absorbée et/ou 25 exerce son activité thérapeutique dans l'estomac ou le duodénum. Les formulations à libération retardée préparées selon l'invention provoquent la formation de taux sanguins étonnamment hauts avec certaines substances actives, par exemple le chlorodiazépoxyde. Les résultats obtenus avec le 30 chlorodiazépoxyde sont supérieurs à ceux des formulations à libération retardée testées précédemment, qui n'avaient pas pu donner des taux sanguins suffisants. De plus, la formulation à libération retardée de l'invention fournit un excellent moyen d'administrer des substances anti-acides 35 pendant une période de temps prolongée. It was discovered that the release mechanism and the resulting blood levels obtained with the delayed-release formulation of the invention offered advantages over other known delayed-release mechanisms, particularly when the active substance contained is largely absorbed and/or exerts its therapeutic activity in the stomach or duodenum. Delayed-release formulations prepared according to the invention result in the formation of surprisingly high blood levels with certain active substances, for example, chlorodiazepoxide. The results obtained with chlorodiazepoxide are superior to those of previously tested delayed-release formulations, which had failed to produce sufficient blood levels. Furthermore, the delayed-release formulation of the invention provides an excellent means of administering antacids over a prolonged period of time.
Les hydrocolloldes propres à l'utilisation dans les formulations à libération retardée de la présente invention contiennent une ou plusieurs gommes hydrophiles, naturelles, totalement ou partiellement synthétiques, anioniques ou, 5 de préférence, non-ioniques, des substances contenant de la cellulose modifiée ou des substances protéiniques, comme par exemple les gommes d'accacia, d'adragante, de robinier, de guar, de karaya, l'agar, la pectine, le carrathen, des alginates solubles et non-solubles, la méthylcellulose, 10 1'hydroxypropyl-méthylcellulose, 1'hydroxypropy1-cellulose, 1'hydroxyéthy1-cellulose, la carboxyméthy1-cellulose de sodium, le carboxy-polyméthylène (Carbopol-Cabot Corporation), la gélatine, la caséine, la zéine, la bentonite, le Veegum (R.T. Vanderbilt Co.) etc. L'hydroxypropy1-méthyl-15 cellulose est un hydrocolloïde préféré selon l'invention. L'utilisation de telles substances dans des formulations pharmaceutiques est connue. L'utilisation de tels hydro-colloïdes dans des préparations anti-acides à libération ratardée est par exemple décrite par Kaplan et coll. dans 20 le brevet U.S. No. 3 555 151. The hydrocolloids suitable for use in the delayed-release formulations of the present invention contain one or more hydrophilic gums, natural, totally or partially synthetic, anionic or, preferably, non-ionic, substances containing modified cellulose or protein substances, such as acacia, tragacanth, robinia, guar, karaya gums, agar, pectin, carrathen, soluble and insoluble alginates, methylcellulose, 1'hydroxypropyl-methylcellulose, 1'hydroxypropyl-1-cellulose, 1'hydroxyethyl-1-cellulose, sodium carboxymethyl-1-cellulose, carboxy-polymethylene (Carbopol-Cabot Corporation), gelatin, casein, zein, bentonite, Veegum (R.T. Vanderbilt Co.) etc. Hydroxypropy-1-methyl-15 cellulose is a preferred hydrocolloid according to the invention. The use of such substances in pharmaceutical formulations is known. The use of such hydrocolloids in delayed-release antacid preparations is, for example, described by Kaplan et al. in U.S. Patent No. 3,555,151.
Afin de mettre en oeuvre avec succès la présente invention, les hydrocolloïdes utilisés doivent être hydratés en milieu acide, par exemple dans du suc gastrique d'un pH équivalent à celui de l'acide chlorhydrique 0,IN, c'est-à-25 dire environ 1,2. Bien que le poids spécifique initial de la formulation selon l'invention puisse être supérieur à 1, il est en outre essentiel que la formulation soit équilibrée hydrodynamiquement pour donner un poids spécifi-crue inférieur à 1, de façon à assurer le flottement lors In order to successfully implement the present invention, the hydrocolloids used must be hydrated in an acidic medium, for example in gastric juice with a pH equivalent to that of hydrochloric acid 0.IN, i.e., approximately 1.2. Although the initial specific gravity of the formulation according to the invention may be greater than 1, it is further essential that the formulation be hydrodynamically balanced to give a raw specific gravity less than 1, so as to ensure flotation during
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30 du contact avec le suc gastrique. Il existe un certain nombre de méthodes d'après lesquelles on peut fixer le taux de libération de la substance active de la formulation à libération retardée de la présente invention. D'abord, le choix de 1'hydrocolloïde ou de mélange d'hydrocolloïdes peut influen-35 cer le taux de libération. Des hydrocolloïdes très visqueux, par exemple la méthylcellulose 6 0 HG, 400 0 cps, s'hydratent plus lentement que des hydrocolloïdes à faible vis- 30 of contact with gastric juice. There are several methods by which the release rate of the active substance in the delayed-release formulation of the present invention can be determined. First, the choice of hydrocolloid or mixture of hydrocolloids can influence the release rate. Highly viscous hydrocolloids, for example methylcellulose 60 HG, 400 0 cps, hydrate more slowly than low-viscosity hydrocolloids.
cosité, par exemple la méthylcellulose 60 HG, 10 cps ,et maintiennent une masse molle pendant plus longtemps. De plus, on peut incorporer à la formulation des substances comestibles, grasses, thërapeutiquement inertes d'un poids spé-5 cifique inférieur à 1, afin de diminuer les propriétés hydrophiles de la formulation et d'accroître ainsi sa flottabilité. Comme exemples de telles substances on peut citer : la cire d'abeilles purifiée, des acides gras, des alcools gras à longues chaînes car exemple les alcools 10 cétylique , myristylique et stéarylique , des glycérides tels que les esters glycéryliques d'acides gras ou aliphatiques hydrogénés, par exemple le mono et le di-stéarate de glycéryle, les esters glycéryliques d'huile de ricin hydrogénée etc., des huiles telles que l'huile 15 minérale etc. cosity, for example methylcellulose 60 HG, 10 cps, and maintain a soft mass for longer. In addition, edible, fatty, therapeutically inert substances with a specific gravity of less than 1 can be incorporated into the formulation to decrease the hydrophilic properties of the formulation and thus increase its buoyancy. Examples of such substances include: purified beeswax, fatty acids, long-chain fatty alcohols such as cetyl, myristyl, and stearyl alcohols, glycerides such as glyceryl esters of fatty acids or hydrogenated aliphatic acids, for example glyceryl mono- and distearate, glyceryl esters of hydrogenated castor oil, etc., oils such as mineral oil, etc.
On peut également incorporer aux formulations à libération retardée de l'invention d'autres ingrédients comestibles non toxiques connus en pharmacie,tels que des excipients, des agents do conservation et de stabi-20 lisation, des lubrifiants pour la mise en comprimés etc. Le choix et la quantité des substances à employer sont du ressort du spécialiste. On notera cependant que de tels adjuvants pharmaceutiques classiques pouvant affecter de différentes manières l'équilibre hydrodynamique de la 25 formulation à libération retardée de l'invention ne se prêtent pas aux buts de cette dernière. Other non-toxic, edible ingredients known in pharmaceuticals, such as excipients, preservatives and stabilizers, lubricants for tableting, etc., can also be incorporated into the delayed-release formulations of the invention. The choice and quantity of substances to be used are a matter for the specialist. It should be noted, however, that such conventional pharmaceutical adjuvants, which can affect the hydrodynamic equilibrium of the delayed-release formulation of the invention in various ways, are not suitable for the purposes of the latter.
La quantité de substance active ou de mélanges de substances actives contenue dans la formulation à libération retardée de la présente invention peut varier dans de 30 larges mesures, par exemple entre environ 0,1% et 90% en poids. La quantité de substance active présente est habituellement comprise entre environ 5 et 50% en poids. Les facteurs déterminant la quantité de substance active comprise dans ces formulations à libération retardée pour 35 atteindre le dosage thérapeutique total, sont par exemple son poids spécifique ses propriétés hydrophiles ou hydrophobes, The amount of active substance or mixtures of active substances contained in the delayed-release formulation of the present invention can vary considerably, for example, from about 0.1% to 90% by weight. The amount of active substance present is usually between about 5% and 50% by weight. Factors determining the amount of active substance included in these delayed-release formulations to achieve the total therapeutic dosage include, for example, its specific gravity and its hydrophilic or hydrophobic properties.
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sa stabilité etc. Ces propriétés sont connues ou peuvent être constatées facilement par le spécialiste. Les règles de formulation à respecter lors de l'incorporation d'une substance thérapeutiquement active à une formulation à 5 libération retardée sont laissées à l'appréciation du spécialiste. La quantité d1 hydrocollo'ide présente dans la formulation à libération retardée de l'invention peut également varier dans de larges limites, par exemple entre environ 5 et 99,9% en poids. De nouveau, la quan-10 tité d'hydrocolloïde à utiliser variera selon les quantités et les propriétés de la substance active et des adjuvants thérapeutiquement inertes employés. En général, la quantité d1 hydrocollo'ide sera comprise entre environ 20 et 75% en poids. Its stability, etc. These properties are known or can be easily observed by the specialist. The formulation rules to be followed when incorporating a therapeutically active substance into a delayed-release formulation are left to the specialist's discretion. The amount of hydrocolloid present in the delayed-release formulation of the invention can also vary within wide limits, for example, between approximately 5 and 99.9% by weight. Again, the amount of hydrocolloid to be used will vary according to the amounts and properties of the active substance and the therapeutically inert adjuvants used. In general, the amount of hydrocolloid will be between approximately 20 and 75% by weight.
15 Quand une substance grasse ou un mélange de subs tances grasses est présent dans les formulations à libération retardée de l'invention, cette substance constitue environ 60% en poids de la formulation totale. En général, lorsque les formulations contiennent une substance grasse, 20 ladite substance est présente à raison d'environ 5 à 30% en poids. La quantité de substance grasse employée sera choisie, selon la quantité et les caractéristiques physiques de la substance active et de 1 ' hydrocollo'ide, de façon à ce que la formulation soit hydrodynamiquement équilibrée, c'est-à-25 dire que sa densité de masse (poids spécifique) dans le suc gastrique soit inférieure à 1. 15 When a fatty substance or a mixture of fatty substances is present in the delayed-release formulations of the invention, this substance constitutes approximately 60% by weight of the total formulation. In general, when the formulations contain a fatty substance, 20 said substance is present at a rate of approximately 5 to 30% by weight. The quantity of fatty substance used will be chosen, according to the quantity and physical characteristics of the active substance and the hydrocolloid, so that the formulation is hydrodynamically balanced, that is to say, 25 that its mass density (specific gravity) in gastric juice is less than 1.
La quantité d'adjuvant comestible thérapeutiquement inerte pouvant être présent dans les formulations à libération retardée de l'invention variera également selon les 30 quantités et les propriétés physiques des autres composants. Les substances qui ont elles-mêmes un poids spécifique inférieur à 1 faciliteront la flottabilité de la formulation. Ce qui importe est qu'il soit possible de modifier le taux de libération de la formulation par le choix 35 des adjuvants pharmaceutiques inertes. Des excipients solubles, par exemple le lactose, la mannitol etc., The amount of therapeutically inert, edible adjuvant that may be present in the delayed-release formulations of the invention will also vary depending on the quantities and physical properties of the other components. Substances that themselves have a specific gravity less than 1 will facilitate the buoyancy of the formulation. What is important is that it be possible to modify the release rate of the formulation by selecting the inert pharmaceutical adjuvants. Soluble excipients, for example lactose, mannitol, etc.,
augmenteront le taux de libération tandis que des excipients insolubles, par exemple le phosphate dicalcique, la terra alba etc., feront diminuer la solubilité. Lorsque de tels adjuvants pharmaceutiques sont incorporés aux formulations 5 de l'invention, ils peuvent constituer jusqu'à 80% en poids de la formulation finale. En général, de tels adjuvants pharmaceutiques classiques constituent d'environ 5 à 60% en poids de la formulation. L'utilisation et le choix de cette substance est également laissé au choix du spécia-10 liste appliquant les principes de la présente invention. will increase the release rate, while insoluble excipients, for example dicalcium phosphate, terra alba, etc., will decrease solubility. When such pharmaceutical adjuvants are incorporated into the formulations of the invention, they can constitute up to 80% by weight of the final formulation. In general, such conventional pharmaceutical adjuvants constitute about 5 to 60% by weight of the formulation. The use and choice of this substance is also left to the discretion of the specialist applying the principles of the present invention.
Les formulations à libération retardée hydrodynamique ment équilibrées de la présente invention sont préparées selon des techniques bien connues. Lorsque les formulations de l'invention sont administrées sous forme de capsules, 15 l'important est de mélanger homogènement tous les composants et de les moudres ou de les broyer pour former un mélange homogène de particules relativement fines. Toutefois, à l'occasion, les techniques classiques de mises en lingots, granulation humide ou extrusion peuvent être appliquées 20 pour atteindre un poids de remplissage approprié de la capsule. Le mélange résultant est ensuite mis dans des capsules pharmaceutiques appropriées, les capsules de gélatine dure étant préférées. La capsule doit être complètement remplie. Le spécialiste fera toutes les mises au point 25 nécessaires pour parvenir à ce but. The hydrodynamically balanced delayed-release formulations of the present invention are prepared using well-known techniques. When the formulations of the invention are administered in capsule form, the important thing is to homogeneously mix all the components and grind or crush them to form a homogeneous mixture of relatively fine particles. However, on occasion, conventional techniques such as ingot molding, wet granulation, or extrusion may be applied to achieve a suitable capsule filling weight. The resulting mixture is then placed in suitable pharmaceutical capsules, hard gelatin capsules being preferred. The capsule must be completely filled. The specialist will make all necessary adjustments to achieve this.
Lorsque les formulations de la présente invention sont administrées sous forme de comprimés, ces comprimés sont préparés selon des techniques classiques. Dans la plupart des cas, il est nécessaire d'employer la technique 30 de granulation humide suivie de compression en comprimés. Toutefois, lorsque les propriétés physiques des composants le permettent, les comprimés peuvent être préparés par compression directe d'un mélange homogène des composants. De tels comprimés contiennent des lubrifiants de comprimage 35 classiques et peuvent aussi contenir d'autres adjuvants pharmaceutiques selon les critères exposés précédemment. When the formulations of the present invention are administered in tablet form, these tablets are prepared using conventional techniques. In most cases, it is necessary to employ the wet granulation technique followed by tablet compression. However, when the physical properties of the components permit, the tablets may be prepared by direct compression of a homogeneous mixture of the components. Such tablets contain conventional compression lubricants and may also contain other pharmaceutical excipients according to the criteria set forth above.
On notera que bien des hydrocolloldes utilisés dans cette invention sont couramment employés dans les composés pharmaceutiques comme agents liants de comprimés et incorporés en tant que tels à la formulation pour comprimés sous forme 5 de solution ou de dispersion dans un solvant approprié. It should be noted that many of the hydrocolloids used in this invention are commonly used in pharmaceutical compounds as tablet binders and incorporated as such into the tablet formulation in the form of a solution or dispersion in a suitable solvent.
Selon la pratique de cette invention, on incorpore toutefois 11 hydrocollo'ide à la formulation sous forme sèche, l'excluant ainsi de la granulation humide, dans la mesure où celle-ci est appliquée. Lorsqu'un tel hydrocollolde est 10 employé de manière classique comme agent liant de comprimés et est combiné à la formulation sous forme de solution, un tel hydrocolloïde ne facilite pas la flottabilité des comprimés ainsi préparés. According to the practical application of this invention, however, a hydrocolloid is incorporated into the formulation in dry form, thus excluding it from wet granulation, insofar as this is applied. When such a hydrocolloid is used conventionally as a tablet binder and is combined with the formulation in solution form, such a hydrocolloid does not facilitate the buoyancy of the tablets thus prepared.
Les compriméa de l'invention peuvent être fabriqués 15 sur des machines à comprimer traditionnelles. Toutefois, il faut éviter un degré de dureté ne donnant plus au comprimé un poids spécifique de ^1 au contact avec le suc gastrique. Selon l'invention, les comprimés qui ont une densité initiale supérieure à 1 flotteront également sur le suc gastrique. 20 Cette flottabilité résulte de la combinaison, d'une part, de l'augmentation du volume de masse du comprimé lorsqu'il est au contact avec le suc gastrique à cause de l'hydratation et du gonflement des particules d'hydrocolloïde à la surface du comprimé et, d'autre part, du fait que les failles 25 internes se formant à l'intérieur du comprimé sont protégées de l'humidité par la couche formée par les particules d'hydrocolloïde. Par conséquent, il est important que les comprimés ne soient pas pressés à un degré de dureté tel que la porosité soit matériellement réduite et que les particules 30 d'hydrocollo'ide à la surface du comprimé soient si serrées qu'une hydratation rapide est retardée. On notera que la dureté maximum nécessaire pour obtenir un comprimé d'une densité initiale supérieure à 1 dépendra de la densité initiale du comprimé et de la taille de 35 celui-ci. La dureté d'un comprimé est comprise entre le maximum auquel un comprimé flottable peut The tablets of the invention can be manufactured on conventional tablet presses. However, it is necessary to avoid a degree of hardness that would prevent the tablet from having a specific gravity of 1 upon contact with gastric juice. According to the invention, tablets with an initial density greater than 1 will also float on gastric juice. This buoyancy results from a combination of factors: firstly, the increase in the tablet's mass volume upon contact with gastric juice due to the hydration and swelling of the hydrocolloid particles on the tablet's surface; and secondly, the fact that the internal fissures forming within the tablet are protected from moisture by the layer formed by the hydrocolloid particles. Therefore, it is important that the tablets are not pressed to such a degree of hardness that the porosity is materially reduced and the hydrocolloid particles on the tablet surface are so tightly packed that rapid hydration is delayed. It should be noted that the maximum hardness required to obtain a tablet with an initial density greater than 1 will depend on the tablet's initial density and its size. The hardness of a tablet is between the maximum at which a floating tablet can
11 11
être préparé- selon .os indications de la présente invention et un minimum déterminé car des tests pharmaceutiques de stabilité durant le transport etc. Des limites de dureté peuvent être facilement déterminées par des mensurations 5 pharmaceutiques classiques combinées avec des tests de flottabilité d'échantillons de comprimés de différentes duretés dans du suc gastrique. De tels tests peuvent être effectués directement par le spécialiste. to be prepared according to the indications of the present invention and a minimum determined by pharmaceutical stability tests during transport, etc. Hardness limits can be easily determined by conventional pharmaceutical measurements combined with buoyancy tests of tablet samples of different hardnesses in gastric juice. Such tests can be carried out directly by the specialist.
10 actives propres à être employées dans les formulations à 10 active ingredients suitable for use in formulations with
libération retardée de l'invention comprennent toutes celles qui se prêtent à l'administration orale et pour lesquelles un traitement à libération retardée est recommandé médicalement. Il est évident que la présente invention ne se limite 15 pas à certaines substances actives ou classes de substances actives. En outre, la formulation à libération retardée de la présente invention ne se restreint pas aux substances actives qui sont en majeure partie absorbés par 11 estomac,car on a-découvert qu'elle avait la même efficacité avec des substances 20 actives qui étaient absorbées par les intestins, par exemple le maléate de chlorophéniramine. La formulation à libération retardée de l'invention ne peut évidemment pas être employée avec des substances actives sensibles à l'acide. Parmi les différentes classes de substances actives qui sont 25 administrées avantageusement dans un dosage à libération retardée, on peut par exemple citer les antibiotiques, par exemple les pénicillines, céphalosporines et tétracyclines; des catécholamines, par exemple 1'épinéphrine et les amphétamines ; des analgésiques, par exemple l'aspirine; 30 des sédatifs, par exemple les barbituriques; les anticonvulsifs, antivomitifs, relaxants musculaires, hypotensifs, vitamines etc. On signale en littérature que l'irritation de l'estomac provoquée par l'aspirine est due au contact de cette substance très acide avec les parois de l'estomac. Pour 35 cette raison, la formulation de la présente invention est particulièrement appropriée à l'administration de l'aspirine, car la formulation flotte sur le suc gastrique. The delayed-release formulation of the invention includes all those suitable for oral administration and for which delayed-release treatment is medically recommended. It is evident that the present invention is not limited to certain active substances or classes of active substances. Furthermore, the delayed-release formulation of the present invention is not restricted to active substances that are largely absorbed by the stomach, as it has been found to have the same efficacy with active substances that are absorbed by the intestines, for example, chloropheniramine maleate. The delayed-release formulation of the invention obviously cannot be used with acid-sensitive active substances. Among the various classes of active substances that are advantageously administered in a delayed-release dosage, examples include antibiotics, such as penicillins, cephalosporins, and tetracyclines; catecholamines, such as epinephrine and amphetamines; Analgesics, for example aspirin; 30 sedatives, for example barbiturates; anticonvulsants, antiemetics, muscle relaxants, hypotensives, vitamins, etc. It is reported in the literature that stomach irritation caused by aspirin is due to contact between this highly acidic substance and the stomach lining. 35 For this reason, the formulation of the present invention is particularly suitable for administering aspirin, as the formulation floats on the gastric juices.
La substance active ou la combinaison de substances The active substance or combination of substances
Comme classe de médicaments particulièrement appro- . As a class of drugs particularly suited.
priés à la formulation à libération retardée de la présente invention, on peut par exemple citer les benzodiazépines, par exemple chlorodiazépoxyde, diazépame, oxazépame, Examples of delayed-release formulations of the present invention include benzodiazepines, for example chlorodiazepoxide, diazepam, oxazepam,
bromazépame, etc. On notera, qu'après de nombreux essais infructueux avec des mécanismes à libération retardée connus, de très bons résultats ont été obtenus avec du chlorodiazépoxyde au moyen de la formulation selon la présente invention. Avec les benzodiazépines, la formulation de l'invention sera mise de préférence sous forme de capsules. bromazepam, etc. It should be noted that, after numerous unsuccessful trials with known delayed-release mechanisms, very good results were obtained with chlorodiazepoxide using the formulation according to the present invention. With benzodiazepines, the formulation of the invention is preferably in capsule form.
La formation à libération retardée de la présente invention est aussi particulièrement appropriée à l'administration de substances actives qui ne sont absorbées que par l'estomac ou la partie supérieure des intestins, par exemple les sels ferreux, tels que le fumarate de fer, ou qui exercent un effet thérapeutique sur l'estomac, par exemple des antiacides tels que les oxydes, hydroxydes et carbonates d'hydroxydes de magnésium-aluminium, le trisilicate de magnésium etc. Dans la mesure ou de telles substances produisent du gaz carbonique, les bulles sont absorbées par la couche extérieure hydratée et la flottabilité de la formulation est ainsi améliorée. Des bases formant du gaz carbonique peuvent aussi être utilisées dans des formulations n'étant pas anti-acides pour améliorer la flottabilité. L'administration d'une formulation hydrodynamiquement équilibrée selon la présente invention comme couche d'un comprimé à deux couches fait également partie de la présente invention. L'autre couche contient une substance active dans une formulation conventionnelle exempte des composants à libération retardée. Après injestion de cet unique comprimé, il se produit une libération immédiate de la substance active, ainsi que là formation d'une couche flottante contenant la substance active à libérer et restant pendant un certain temps dans l'estomac. Un tel comprimé à deux couches est particulièrement approprié à l'administration d'anti-acides. The delayed-release formulation of the present invention is also particularly suitable for administering active substances that are absorbed only by the stomach or the upper part of the intestines, for example, ferrous salts such as ferrous fumarate, or that exert a therapeutic effect on the stomach, for example, antacids such as magnesium-aluminum oxides, hydroxides, and carbonates of magnesium-aluminum hydroxide, magnesium trisilicate, etc. Insofar as such substances produce carbon dioxide, the bubbles are absorbed by the hydrated outer layer, and the buoyancy of the formulation is thus improved. Carbon dioxide-forming bases can also be used in non-antacid formulations to improve buoyancy. Administering a hydrodynamically balanced formulation according to the present invention as a layer of a two-layer tablet is also part of the present invention. The other layer contains an active substance in a conventional formulation free of the delayed-release components. After ingestion of this single tablet, the active substance is released immediately, and a floating layer containing the active substance to be released forms and remains in the stomach for a certain time. This two-layered tablet is particularly suitable for administering antacids.
On a découvert que la formulation à libération retardée de la présente invention flottait sur le suc gastrique en dépit de la présence de surfactants ou de nourriture. On a également découvert que l'efficacité 5 d'une substance active contenue dans une formulation à libération retardée selon l'invention était indépendante du lieu d'absorption de la substance active. It was discovered that the delayed-release formulation of the present invention floated on gastric juices despite the presence of surfactants or food. It was also discovered that the efficacy of an active substance contained in a delayed-release formulation according to the invention was independent of the site of absorption of the active substance.
Chez des chiens qui avaient absorbé des capsules contenant du sulfate de baryum selon la présente invention, on a pu 10 constater par radiographie que la formulation flottait sur le suc gastrique et ne collait pas aux parois de 11 estomac. In dogs that had ingested capsules containing barium sulfate according to the present invention, it was observed by radiography that the formulation floated on the gastric juice and did not stick to the walls of the stomach.
14 14
Exemple 1 Example 1
On prépare de la manière suivante des capsules à libération retardée contenant du chlorodiazépoxyde. Delayed-release capsules containing chlorodiazepoxide are prepared in the following manner.
Composition mg/capsule Composition mg/capsule
10 10
5 5
chlorodiazépoxyde hydroxypropy 1-méthylcellulose, 4000 cps lactose anhydre Sterotex K* Chlorodiazepoxide, hydroxypropyl 1-methylcellulose, 4000 capsules, anhydrous lactose, Sterotex K*
talc stéarate de magnésium talc magnesium stearate
30,6 100,4 30,0 58,0 50,0 6,0 30.6 100.4 30.0 58.0 50.0 6.0
total total
275,0 275.0
* huile de graine de coton hydrogénée fabriquée par Capital City Products, Colubus, Ohio. * Hydrogenated cottonseed oil manufactured by Capital City Products, Colubus, Ohio.
15 lactose sont mélangés homogènement dans un mélangeur approprié, puis le mélange est passé dans un broyeur tournant rapidement muni de grilles No. 2B, couteaux en avant. Le Sterotex K, le talc et la stéarate de magnésium sont ensuite ajoutés à un mélange et le tout est mélangé pendant 20 encore 5 minutes. Le mâlange est ensuite passé dans un broyeur tournant rapidement, muni d'un plateau No. 0,_ couteaux en avant. Les opérations de mélangeage et de broyage sont répétées et le mélange est mis sous capsules opaques roses de taille No. 2. 15% lactose is homogeneously mixed in a suitable mixer, then the mixture is passed through a high-speed rotating mill equipped with No. 2B screens, knives facing forward. Sterotex K, talc, and magnesium stearate are then added to the mixture, and the whole is mixed for another 20 to 5 minutes. The mixture is then passed through a high-speed rotating mill equipped with a No. 0 plate, knives facing forward. The mixing and grinding operations are repeated, and the mixture is placed in opaque pink capsules, size No. 2.
25 On teste ces capsules pour connaître les taux de libération in vitro dans de l'acide gastrique artificiel par la technique de la "bouteille tournante". Les résultats de ces tests sont exposés au tableau I. 25 These capsules are tested to determine their in vitro release rates into artificial gastric acid using the "rotating bottle" technique. The results of these tests are shown in Table I.
Le chlorodiazépoxyde, la méthylcellulose et le Chlorodiazepoxide, methylcellulose and the
Tableau I Table I
Pourcentage de substance active libérée Percentage of active substance released
Durée (heures) Duration (hours)
0 0
1 1
2 2
3,5 3.5
5 5
7 7
suc gastrique (pH 1,2) 0 39 61 86 94 100 gastric juice (pH 1.2) 0 39 61 86 94 100
10 Des tests de stabilité chimique accélérés à 55° dans une chambre claire et à 37°/85% d'humidité relative, dans des bouteilles d'ambre et de polyéthylêne munies d'un bouchon en silice montrent que les capsules ont une stabilité acceptable. 10 Accelerated chemical stability tests at 55° in a clear chamber and at 37°/85% relative humidity, in amber and polyethylene bottles fitted with a silica stopper, show that the capsules have acceptable stability.
15 Des échantillons des capsules ci-dessus sont testés in'" vivo et" comparés' avec 3' capsules'du commerce' 'contenant chacunes 10 mg de chlorodiazépoxyde et administrées à 0, 4 et 8 heures. Les résultats sont exposés au tableau II. 15 Samples of the above capsules were tested in vivo and compared with 3 commercial capsules, each containing 10 mg of chlorodiazepoxide and administered at 0, 4 and 8 hours. The results are shown in Table II.
Tableau II Table II
, - . . niveau de plasma surface totale sous cour- , - . . total plasma surface level under current-
duree du niveau '• c de plasma (h.) maxima (gamma/ml.) be du niveau de plasma capsule à libération retardée (30 mg) duration of plasma level (h.) maximum (gamma/ml.) plasma level delayed release capsule (30 mg)
moyenne limites nombre de sujets average limits number of subjects
9,6 (4-15) 6 ' 9.6 (4-15) 6'
1,06 1.06
(0,64-1,87) 6 (0.64-1.87) 6
27,2 27.2
(20,2-34,0) 6 (20.2-34.0) 6
capsules du commerce de 10 mg administration à 0, 4 et 8 commercially available 10 mg capsules administered at 0, 4 and 8
heures. hours.
moyenne limites nombre de sujets average limits number of subjects
9,4 9.4
(5,5-15) 17 (5.5-15) 17
1,04 1.04
(0 f64-1,73) 17 (0 f64-1,73) 17
24,5 24.5
(10,1-60,6) 17 (10.1-60.6) 17
17 17
Du tableau ci-dessus, il ressort que les capsules à libération retardée peuvent très bien remplacer les capsules à dose unique. From the table above, it appears that delayed-release capsules can very well replace single-dose capsules.
Exemple 2 Example 2
Des capsules antianémiques à libération retardée 5 préparées comme suit : Delayed-release antianemic capsules 5 prepared as follows:
Composition mg/capsule Composition mg/capsule
Fumarate de fer 150 Iron fumarate 150
hydroxypropy 1-méthylcellulose, 4000 cps 100 hydroxypropyl 1-methylcellulose, 4000 capsules 100
lactose 100 lactose 100
10 talc 40 10 talc 40
stéarate de magnésium 10 magnesium stearate 10
total 400 total 400
Le fumarate de fer, 11hydroxypropy1-méthylcellulose et le lactose sont mélangés homogènement et passés dans un 15 broyeur muni d'une plaque No. 0, vitesse moyenne, couteaux en avant. Le talc et le stéarate de magnésium sont mélangés avec une petite partie du mélange initial, passés à travers un tamis (60 mailles), puis ajoutés au reste du mélange poudreux initial. La formulation est ensuite mélangée 20 pendant encore 15 minutes et mise sous capsules No. 1. Iron fumarate, 11-hydroxypropyl 1-methylcellulose, and lactose are homogeneously mixed and passed through a mill equipped with a No. 0 plate, at medium speed, with the blades facing forward. Talc and magnesium stearate are mixed with a small portion of the initial mixture, passed through a 60-mesh sieve, and then added to the remainder of the initial powder mixture. The formulation is then mixed for another 15 minutes and encapsulated in No. 1 capsules.
Le taux de dissolution des capsulés est déterminé dans le liquide gastrique selon la méthode "NF modifiée" au moyen de bouteilles tournant à 40 tours/minutes. Les résultats sont exposés au tableau III. The dissolution rate of the capsules is determined in gastric fluid using the modified NF method with bottles rotating at 40 rpm. The results are shown in Table III.
xo xo
Tableau III Table III
Pourcentage de substance active libérée durée (heures) Percentage of active substance released, duration (hours)
liquide gastrique (pH 1,2) gastric fluid (pH 1.2)
5 5
0 0
1 1
2 2
3 3
0 45 0 45
85,7 98,6 85.7 98.6
Les capsules restent flottantes pendant toute la durée du test. La libération du ..fumarate de fer hors des capsules testées .10 . dans un milieu de pH différent est très faible à cause de la faible solubilité du fumarate de fer dans les milieux de pH relativement élevé . Les résultats de ce test montrent l'effet du fumarate de fer dans des formulations à libération retardées conventionnelles qui ne sont pas retenues 15 dans l'estomac. The capsules remained afloat throughout the test. The release of iron fumarate from the tested capsules in a medium of different pH was very low due to the low solubility of iron fumarate in media of relatively high pH. The results of this test demonstrate the effect of iron fumarate in conventional delayed-release formulations that are not retained in the stomach.
Exemple 3 Example 3
On prépare de la manière suivante des capsules anti-acides à libération retardée : Delayed-release antacid capsules are prepared as follows:
Composition mg/capsule Composition mg/capsule
20 FMA-11* 20 FMA-11*
254,7 127,0 20,3 63,0 31,0 24,0 5,0 254.7 127.0 20.3 63.0 31.0 24.0 5.0
Oxyde de magnésium, léger Lactose hydrate Magnesium oxide, light lactose hydrate
Hydroxypropy1-méthylcellulose, 4000 cps Gomme Karaya, Stein Hall Hydroxypropyl 1-methylcellulose, 4000 capsules Karaya Gum, Stein Hall
25 Talc pour comprimés Stéarate de magnésium total 25 Talc for tablets Total magnesium stearate
525,0 525.0
* Co-précipité d'hydroxyde d'aluminium et de carbonate de magnésium - Reheis Co., Berkley Heights, New Jersey. * Co-precipitate of aluminum hydroxide and magnesium carbonate - Reheis Co., Berkley Heights, New Jersey.
ki ki
Le FMA-11, l'oxyde de magnésium léger, le lactose et le stéarate de magnésium sont mélangés dans un mélangeur approprié pendant 10 minutes, puis passés dans un broyeur muni d'une plaque No. 1 tournant à vitesse moyenne, les 5 couteaux en avant. Le mélange est ensuite mis en lingots dans une presse appropriée munie de poinçons de 3/4" et les lingots passés dans un broyeur tournant à vitesse moyenne, muni d'une plaque No. 1, couteaux en avant. Les granulés résultants sont bien mélangés avec les composants 10 restan-tg et mis sous capsules No. 0 de la manière usuelle. FMA-11, light magnesium oxide, lactose, and magnesium stearate are mixed in a suitable mixer for 10 minutes, then passed through a mill equipped with a No. 1 plate rotating at medium speed, with the 5 knives facing forward. The mixture is then ingotted in a suitable press equipped with 3/4" punches, and the ingots are passed through a mill rotating at medium speed, equipped with a No. 1 plate, with the knives facing forward. The resulting granules are thoroughly mixed with the remaining 10 components and placed in No. 0 capsules in the usual manner.
spéciales pour tester une préparation anti-acide à libération retardée, les capsules sont testées de la manière suivante. On met une capsule dans 300 ml d'acide chlorhydrique 15 0,IN dans un récipient bouché tournant à 40 tours/minutes. A un certain moment, on prélève un échantillon de 50 ml et le titre avec de 1'hydroxyde de sodium 0,IN jusqu'à pH 3,5,qui est le point de neutralisation de l'acide donné dans le Registre Fédéral. Le? quantité d'acide utilisée 20 est calculée à partir de l'échantillon. Les résultats trouvent dans le tableau IV. Les capsules continuent de flotter pendant toute la durée du test. For specific tests of delayed-release antacids, the capsules are tested as follows. One capsule is placed in 300 ml of 15% hydrochloric acid (0.15 IN) in a stoppered container rotating at 40 rpm. At a certain time, a 50 ml sample is taken and titrated with 0.15 IN sodium hydroxide to pH 3.5, which is the neutralization point of the acid as given in the Federal Register. The amount of acid used is calculated from the sample. The results are shown in Table IV. The capsules continue to float throughout the test.
Comme le Registre Fédéral n'indique pas de méthodes Since the Federal Register does not indicate any methods
Tableau IV Table IV
Temps libération anti-acide Acid release time
25 25
1ère heure 2ème heure 3ème heure 1st hour 2nd hour 3rd hour
42,1% 96,7% 104,0% 42.1% 96.7% 104.0%
z u z u
Exemple 4 Example 4
On prépare de la manière suivante des capsules d'aspirine à libération retardée : Delayed-release aspirin capsules are prepared as follows:
Composants mg/capsule Components mg/capsule
5 acide acétylsalicylique micronisé 400 5 micronized acetylsalicylic acid 400
phosphate dicalcique anhydre 20 anhydrous dicalcium phosphate 20
hydroxypropylcellulose 40 hydroxypropylcellulose 40
gomme adragante 100 tragacanth gum 100
total 560 total 560
10 Tous les composants à l'exception de la gcrane adragante sont bien mélangés et passés dans un broyeur muni d'une plaque No 00, couteaux en avant. Le mélange est granulé avec de l'éthanol anhydre, séché et moulu. La garnie adragante est ensuite ajoutée au mélange et le tout est mis sous 15 capsules No.0. On constate que les capsules continuent de flotter dans le r.-suc gastrique. 10. All components except the tragacanth grain are thoroughly mixed and passed through a grinder fitted with a No. 00 plate, knives facing forward. The mixture is granulated with anhydrous ethanol, dried, and ground. The tragacanth grain is then added to the mixture, and the whole is placed under 15 No. 0 capsules. It is observed that the capsules continue to float in the gastric juices.
Exemple 5 Example 5
On prépare de la manière suivante des capsules à libération retardée contenant de riboflavine. Delayed-release capsules containing riboflavin are prepared in the following manner.
20 Composants mg/capsule riboflavine, type S* 15 20 Components mg/capsule riboflavin, type S* 15
hydroxypropyl-méthylcellulose 110 hydroxypropyl-methylcellulose 110
lactose 120 lactose 120
talc 30 talc 30
25 stéarate de magnésium 5 25 magnesium stearate 5
total 280 total 280
* Type de riboflavine moins soluble et plus cristallisé que le phosphate de riboflavine. * A type of riboflavin that is less soluble and more crystalline than riboflavin phosphate.
Tous les composants sont mélangés homogènement et mis sous capsules de gélatine No. 2. Le taux de libération dans le SUc gastrique est déterminé par la méthode "NF modifiée", à une vitesse de 40 tours/minute. Les résultats sont exposés au tableau V. All components are homogeneously mixed and placed under No. 2 gelatin capsules. The release rate into gastric juice is determined by the modified NF method at a speed of 40 rpm. The results are shown in Table V.
Tableau V Table V
durée (heures) % de substance active libérée duration (hours) % of active substance released
1/2 34 1/2 34
1 45,3 1 45.3
2 62,6 2 62.6
3 1/2 84,7 5 92,6 3 1/2 84.7 5 92.6
Les capsules continuent de flotter pendant toute 11 expérience. The capsules continue to float throughout the entire 11th experiment.
Exemple 6 Example 6
Les capsules de libération retardée contenant de la riboflavine sont préparées comme suit : Delayed-release capsules containing riboflavin are prepared as follows:
Composants riboflavine, type S gomme Guar mannitol en poudre amidon de mais gomme adragante total Components: Riboflavin, type S; Guar gum; Powdered mannitol; Corn starch; Total tragacanth gum
Tous les composants à l'exception de la gemme adragante sont mélangés ensemble dans un mélangeur approprié. Le mélange obtenu est granulé'avec un mélange à 50% d'eau et d'alcool ëthylique. Les granulés humides sont passés dans une broyeuse munie d'une plaque No. 3, couteaux en avant. Les granulés sont ensuite sèches à environ 60° et de nouveau passés dans mg/capsule 15 100 75 60 30 280 All components except for the tragacanth gum are mixed together in a suitable mixer. The resulting mixture is granulated with a 50/50 mixture of water and ethyl alcohol. The moist granules are then passed through a mill equipped with a No. 3 plate, knives facing forward. The granules are then dried at approximately 60°C and passed again through a mill. (mg/capsule 15 100 75 60 30 280)
une broyeuse Fitzpatrick munie d'une plaque No. 0, couteaux en avant. La gemme adragante est ajoutée à l'état sec aux granulés, le tout est mélangé homogènement et mis sous capsules de gélatine No. 2. Le taux de libération des 5 capsules est déterminé par la méthode "NF modifiée", à une vitesse de 40 tours/minutes. Les résultats sont exposés au tableau VI. A Fitzpatrick grinder equipped with a No. 0 plate, knives facing forward. The tragacanth resin is added in its dry state to the granules, the mixture is homogeneously blended, and the granules are placed in No. 2 gelatin capsules. The release rate of the 5 capsules is determined by the modified NF method at a speed of 40 rpm. The results are shown in Table VI.
Tableau VI Table VI
Temps (heures) % substance active libérée Time (hours) % active substance released
10 1/2 54,5 10 1/2 54.5
1 59,5 1 59.5
2 65,6 2 65.6
3 1/2 78,5 5 88,8 3 1/2 78.5 5 88.8
15 Les capsules continuent de flotter pendant toute 15 The capsules continue to float throughout
11 expérience. 11 experiences.
Exemple 7 Example 7
On prépare des comprimés de riboflavine de la manière suivante : Riboflavin tablets are prepared as follows:
20 Composants mg/comprimé 20 mg/tablet components
5'-phosphate sodique de riboflavine * 21,4 Riboflavin 5'-phosphate sodium * 21.4
méthylcellulose, 4000 cps 70,0 methylcellulose, 4000 capsules 70.0
mannitol 25,0 carboxyméthylcellulose de sodium, mannitol 25.0 sodium carboxymethylcellulose,
25 .très visqueux 110,0 25. Very viscous 110.0
hydroxypropy1-méthyIcellulose, 4000 cps 60,0 hydroxypropyl-methylcellulose, 4000 cps 60.0
polyvinylpyrrolidone 20,0 polyvinylpyrrolidone 20.0
éthylcellulose, 10 cps 80,6 ethylcellulose, 10 tablets 80.6
talc 10,0 talc 10.0
30 stéarate de magnésium 3,0 30 magnesium stearate 3.0
total 400,0 total 400.0
* contenant un excès de 2% en poids. * containing an excess of 2% by weight.
La riboflavine et la carboxyméthylcellulose de sodium sont mélangées homogènement et granulées avec le polyvinyl-pyrrolidone pour donner une solution à 10% en poids dans 5 l'alcool. Les composants restants, à l'exception du talc et du stéarate de magnésium,sont mélangés homogènement et passés dans un broyeur muni d'un tamis No. 1, marteau en avant. On ajoute les granulés au mélange et mélange homogènement. Le talc et le stéarate de magnésium sont ensuite 10 ajoutés et tout le mélange est mélangé homogènement et compressé en comprimés au moyen de poinçons concaves standards. Les comprimés sont compressés à une dureté de 4 à 6 s.c.u., (unités Strong-Cobb), la dureté ne devant pas dépasser 10 s.c.u..On constate que les comprimés d'une dureté de 4 s.c.u, 15 flottent instantanément sur le suc gastrique artificiel, tandis que les comprimés d'une dureté de 6 s.c.u. coulent puis remontent à la surface. Les comprimés d'une dureté de 10 s.c.u. ne flottent pas. Riboflavin and sodium carboxymethylcellulose are homogeneously mixed and granulated with polyvinylpyrrolidone to give a 10% wt. solution in 5% alcohol. The remaining components, except for talc and magnesium stearate, are homogeneously mixed and passed through a mill fitted with a No. 1 sieve, hammer-first. The granules are added to the mixture and blended homogeneously. Talc and magnesium stearate are then added, and the entire mixture is homogeneously blended and compressed into tablets using standard concave punches. The tablets are compressed to a hardness of 4 to 6 s.c.u. (Strong-Cobb units), with a maximum hardness of 10 s.c.u. Tablets with a hardness of 4 s.c.u. float instantly on the artificial gastric juice, while tablets with a hardness of 6 s.c.u. sink and then rise to the surface. Tablets with a hardness of 10 s.c.u. do not float.
A des fins de contrôle, on emplit des capsules de 20 gélatine avec la formulation suivante : For control purposes, 20-gelatin capsules are filled with the following formulation:
Composants mg/capsule Components mg/capsule
5'-phosphate sodique de riboflavine -21,4 5'-riboflavin sodium phosphate -21.4
amidon de mais 73,6 corn starch 73.6
lactose hydraté 150,0 hydrated lactose 150.0
25 talc 30,0 25 talc 30.0
stéarate de magnésium 5,0 magnesium stearate 5.0
total 280,0 total 280.0
Des tests de libération in vitro sont effectués selon la méthode "NF modifiée, dans le suc gastrique à une 30 vitesse de 40 t/m. Les résultats se trouvent dans le tableau VII. In vitro release tests are performed according to the modified NF method, in gastric juice at a speed of 40 rpm. The results are shown in Table VII.
Z. 1 Z. 1
Tableau VII Table VII
% substance active libérée % active substance released
; (heures) ; (hours)
moyenne limites average limits
1/2 1/2
32 32
27-40 27-40
1 1
49 49
39-59 39-59
2 2
76 76
55-87 55-87
3 1/2 3 1/2
91 91
87-95 87-95
5 5
104 104
95-108 95-108
100% de la riboflavine contenue dans la capsule 10 standard est libérée en l'espace de 1/2 heure. 100% of the riboflavin contained in the standard 10 capsule is released within 1/2 hour.
Un test in vivo est effectué sur 5 cobayes. Les dosages sont administrés environ 1 1/2 heure après le petit-déjeuner. Des échantillons d'urine sont analysés périodiquement afin de constater la présence de riboflavine 15 qui est un indice d'absorption. Les résultats se trouvent dans le tableau VIII suivant : An in vivo test was performed on 5 guinea pigs. Dosages were administered approximately 1.5 hours after breakfast. Urine samples were analyzed periodically to detect the presence of riboflavin 15, an indicator of absorption. The results are shown in Table VIII below:
• •• * ^ • •• * ^
Tableau VIII Table VIII
20. 20.
25 25
Intervalles (heures) Intervals (hours)
% de la dose excrétée 30 en 25 heures % of the dose excreted 30 in 25 hours
Mg de riboflavine excrétée. Dose moyenne correspondante Mg of riboflavin excreted. Corresponding average dose
Contrôles Controls
44' 44'
comprimés à libé- tablets with release
ration retardée delayed ration
CN 1 CN 1
O O
2,03 2.03
0,98 0.98
2-4 2-4
2,11 2.11
1,79 1.79
4-6 4-6
0,84 0.84
1,14 1.14
00 1 00 1
0,47 0.47
1,14 1.14
8-12 8-12
0,84 0.84
3,23 3.23
12-24 12-24
0,38 0.38
1,86 1.86
6,87 6.87
10,14 10.14
67 ,5% 67.5%
Les résultats de cette expérience montrent clairement que le comprimé à libération retardée contenant de la riboflavine est retenu dans l'estomac puisque l'absorption de \j.a The results of this experiment clearly show that the delayed-release tablet containing riboflavin is retained in the stomach since the absorption of \j.a
.J .J
riboflavine ne se fait que dans la partie proche de l'intestin grêle. Les résultats montrent clairement que la riboflavine est présente en permanence pendant une longue période de temps entre le comprimé à libération retardée et l'endroit 5 propre à l'absorption. Le second pic de riboflavine pourrait être dû à la circulation entérohépatique laquelle, selon la littérature,peut être attribuée à une concentration de riboflavine dans le foie. Riboflavin is only absorbed in the portion of the intestine closest to the small intestine. The results clearly show that riboflavin is present continuously for a long period of time between the delayed-release tablet and the site of absorption. The second riboflavin peak could be due to enterohepatic circulation, which, according to the literature, can be attributed to a concentration of riboflavin in the liver.
Exemple 8 Example 8
10 On prépare des comprimés d'aspirine à libération- 10. We prepare aspirin tablets with release-
retardée contenant 0,49 g d'aspirine à partir des granulés suivants: delayed-release containing 0.49 g of aspirin from the following granules:
Granulé A: mg acide acétylsalicylique 500 Granule A: 500 mg acetylsalicylic acid
15 hydroxypropy1-méthylcellulose, 400 cps 125 15-hydroxypropyl 1-methylcellulose, 400 capsules 125
hydroxypropy1-méthylceïlulose, 15 cps ' J L hydroxypropyl 1-methylceilulose, 15 tablets ' J L
total 628 total 628
Granulé B: Granule B:
carbonate de calcium précipité 65 precipitated calcium carbonate 65
20 'carbonate de magnésium • ' ' 20' 20 'magnesium carbonate • ' ' 20'
mannitol 10 mannitol 10
carboxyméthylcellulose 2_ carboxymethylcellulose 2_
total 97 total 97
Les deux granulés sont mélangés homogènement avec 25 5 mg de talc et comprimés au moyen de poinçons ayant la taille d'une capsule,à une dureté de 5 à 6 s.c.u., la dureté de devant pas excéder 11 s.c.u. pour que le comprimé flotte. The two granules are homogeneously mixed with 255 mg of talc and compressed using punches the size of a capsule, to a hardness of 5 to 6 s.c.u., the hardness not to exceed 11 s.c.u. for the tablet to float.
Exemple 9 Example 9
On prépare de la manière suivante des comprimés antiacides à libération retardée à deux couches : Two-layered delayed-release antacid tablets are prepared as follows:
Couche A - libération immédiate Layer A - immediate release
5 Composants mg 5 mg Components
FMA-11* 160,0 FMA-11* 160.0
méthylcellulose 5,8 methylcellulose 5.8
oxyde de magnésium 80,0 magnesium oxide 80.0
Primojel ** 10,0 Primozel ** 10.0
10 stéarate de magnésium 2,5 10 magnesium stearate 2.5
total 258,3 total 258.3
* Co-précipité d'hydroxyde d'aluminium et de carbonate de magnésium - Reheis Co. * Co-precipitate of aluminium hydroxide and magnesium carbonate - Reheis Co.
** Amidon de carboxyméthyle sodigue - E. Mendel & Co., Carmel, 15 New York. ** Sodium carboxymethyl starch - E. Mendel & Co., Carmel, 15 New York.
Le FMA-11 et l'oxyde de magnésium sont mélangés 'dans un mélangeur approprié. Le mélange obtenu est granulé avec une solution de méthylcellulose à 2,5% en poids dans un mélange d'eau et d'alcool éthylique à 50%. Le granulé est 20 séché pendant la nuit à 60°. Le granulé sec est ensuite moulu, combiné avec ie Primojel et le stéarate de magnésium, et mélangé pendant 5 minutes. Le mélange homogène résultant est ensuite compressé sur une presse classique à comprimés à deux couches. FMA-11 and magnesium oxide are mixed in a suitable mixer. The resulting mixture is granulated with a 2.5% (w/w) methylcellulose solution in a 50% water and ethyl alcohol mixture. The granules are dried overnight at 60°C. The dried granules are then ground, combined with Primojel and magnesium stearate, and mixed for 5 minutes. The resulting homogeneous mixture is then compressed on a conventional two-layer tablet press.
^ / ^ /
Couche B - libération retardée Layer B - delayed release
Composants FMA-11 FMA-11 Components
oxyde de magnésium mg/comprimé magnesium oxide mg/tablet
10 Stéarate de magnésium 10 Magnesium stearate
5 méthylcellulose 4000 cps (sec) méthylcellulose^ 4000 cps (humide) éthylcellulose amidon pour compression directe Syloide * 5 methylcellulose 4000 cps (dry) methylcellulose^ 4000 cps (wet) ethylcellulose starch for direct compression Syloid *
170 85 90 6 90 35 30 23 170 85 90 6 90 35 30 23
total total
529 529
* dioxyde de silicone purifié - W. R. Grâce & Co., Baltimore, Maryland. * Purified silicon dioxide - W. R. Grace & Co., Baltimore, Maryland.
Le FMA-11 et l'oxyde de magnésium sont mélangés dans 15 un mélangeur approprié. Le mélange résultant est granulé FMA-11 and magnesium oxide are mixed in a suitable mixer. The resulting mixture is granulated.
avec une solution de méthylcellulose humide dans un mélange d'alcool éthylique et d'eau à 50% et le granulé est séché pendant la nuit à 60°. Le granulé obtenu est combiné avec la méthylcellulose (sèche), 1'éthylcellulose, l'amidon pour 20 compression directe et le Sylo'ide et mélangé homogènement pendant environ 10 minutes. Le stéarate de magnésium est ajouté et le mélange est mélangé pendant encore 5 minutes. Ce mélange est ensuite compressé sur une machine à comprimer à deux couches usuelle, la couche A ayant la forme d'une 25 capsule concave standard de 3/4" X 5/16". La dureté des comprimés doit être comprise entre 12 et 14 s.c.u. et ne pas dépasser 16 s.c.u. with a solution of moist methylcellulose in a 50% mixture of ethyl alcohol and water, and the granule is dried overnight at 60°C. The resulting granule is combined with dry methylcellulose, ethylcellulose, starch for direct compression, and Syloid, and mixed homogeneously for approximately 10 minutes. Magnesium stearate is added, and the mixture is mixed for another 5 minutes. This mixture is then compressed on a standard two-layer tablet press, with layer A in the shape of a standard concave capsule measuring 3/4" x 5/16". The tablet hardness should be between 12 and 14 SCU and not exceed 16 SCU.
Un échantillon de comprimé anti-acide à deux couches ainsi préparé est placé dans un becher contenant du suc 30 gastrique et muni d'un agitateur magnétique tournant à A sample of the two-layered antacid tablet thus prepared is placed in a beaker containing gastric juice and equipped with a magnetic stirrer rotating at
petite vitesse. On remarque que la couche a libération immédiate se sépare et tombe au fond du Becher sous forme de fines particules. La couche à libération retardée continue de flotter pendant 2 heures en libérant lentement la subs-35 tance active. At low speed, the immediate-release layer separates and falls to the bottom of the beaker as fine particles. The delayed-release layer continues to float for 2 hours, slowly releasing the active substance.
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