MC1101A1

MC1101A1 - Composition a activite retardee

Info

Publication number: MC1101A1
Application number: MC761182A
Authority: MC
Inventors: J Tossounian; P Sheth
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1975-03-17
Filing date: 1976-03-15
Publication date: 1977-02-04
Also published as: GR60341B; PT64907B; DK148344C; DK148344B; NL7602776A; AT353415B; GB1546448A; NZ180321A; AR222624A1; ES446075A1; FR2304354B1; JPS51115910A; ATA192276A; PH14927A; JPS638084B2; LU74558A1; NL190313B; CH630257A5; AU505355B2; SE433804B

Description

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La présente invention concerne une formulation pharmaceutique à libération retardée appropriée à la fabrication de préparations pharmaceutiques pour administration orale et équilibrée hydrodynamiquement de manière à ce que le poids spécifi-5 que de ladite formulation soit inférieur à 1 au contact avec le suc gastrique pour qu'elle flotte sur celui-ci jusqu'à ce que pratiquement toute la substance active contenue dans la formulation ait été libérée. Ladite formulation comprend un mélange homogène contenant une ou plusieurs substances actives, jusqu'à 80% en poids 10 d'adjuvant inerte, thérapeutiquement compatible, jusqu'à 6 0% en poids d'une substance grasse d'un poids spécifique inférieur à 1 et une quantité suffisante d'un hydrocollo'ide ou d'un mélange d'hydrocolloldes pour former, par contact avec le suc gastrique, une couche imperméable à l'eau à la surface dudit 15 mélange homogène. L'invention concerne en outre un procédé pour la préparation de ladite formulation, caractérisé en ce qu'on prépare un mélange homogène contenant une ou plusieurs substances actives, jusqu'à 80% en poids d'adjuvant inerte thérapeutiquement compatible, jusqu'à 60% en poids d'une substance 20 grasse d'un poids spécifique inférieur à 1 et une quantité suffisante d'un hydrocolloxde ou d'un mélange d'hydrocolloldes pour former par contact avec le suc gastrique une couche imperméable à l'eau- sur la surface dudit mélange homogène.

L'avantage de l'administration d'une dose unique d'un 25 médicament libérant la substance active sur une longue période de temps, par rapport à l'administration de plusieurs doses individuelles à certains intervalles, est reconnu depuis longtemps par l'art pharmaceutique. La présence d'un taux de substance active constant et uniforme dans le sang pendant une 30 période de temps assez longue a été également reconnue comme avantageuse pour le patient et le médecin. Dans la plupart des préparations à libération retardée connues en pharmacie, la substance active est soit recouverte de plusieurs épaisseurs de certaines substances relativement insolubles, soit 35 enrobée dans une couche de substance résineuse dure. Le but de telles préparations est de fournir en permanence de la substance active par absorption dans le courant sanguin pour

remplacer la quantité éliminée par passage dans le système gastro-intestinal du patient.

Les méthodes de préparation traditionnelles des formulations à libération retardée décrites brièvement ci-5 dessus peuvent être désavantageuses en ce que certaines classes de substances actives ne se prêtent pas à l'absorption lors du passage dans le système gastro-intestinal et/ou d'autres emplacements favorables à l'absorption de par leurs propriétés physio-chimiques. Par exemple, 10 la plupart des médicaments acides sont surtout absorbés par l'estomac, tandis que la plupart des médicaments basiques le sont surtout par les intestins. La solubilité de la plupart des médicaments variera lors du passage des conditions fortement acides de l'estomac aux conditions neutres et 15 mêmes alcalines des intestins. Par exemple, les sels de fer sont plus solubles dans l'estomac que dans les intestins. Enfin, certains médicaments, par exemple des antiacides, sont destinés à agir dans l'estomac et perdent par conséquent la plupart de leurs propriétés bénéfiques _ • 20 s'ils passent dans les intestins.

D'après ce qui précède, il est évident qu'un grand nombre de médicaments ne se prêtent pas aux formulations classiques à libération retardée qui ne sont pas retenues dans l'estomac et qui libèrent la substance active dans 25 les intestins. Il est aussi évident qu'une formulation à

libération retardée, qui reste dans l'estomac et qui libère lentement la substance active dans l'estomac pendant une longue période de temps, est très appropriée à de telles substances actives. Une telle formulation à libération 30 retardée est l'objet de la présente invention.

. Le principe de libération retardée caractéristique de la formulation ' pharmaceutique de la présente invention est unique, c'est-à-dire que la formulation flotte pendant une longue période de temps sur le suc gastrique

35 durant laquelle pratiquement toute la substance active

\

3

est libérée. Bien que plusieurs mécanismes de libération retardée soient connus et que l'idée d'une formulation flottante soit également connue, rien n'a encore été publié concernant l'application de l'effet de flottement à des formula-5 tions à libération retardée comme c'est le cas pour la présente invention.

comprimé flottant. Toutefois, la flottabilité de ce comprimé ne sert qu'à aider à l'avaler, mais l'application de ce prin-10 cipe de flottement à des formulations à libération retardée n'apparait nulle part. En outre, les comprimés de Davis doivent avoir à l'origine une densité inférieure à 1, tandis qu'une telle limite restrictive n'existe pas pour les comprimés de' la'présente invention.

15 L'idée d'un comprimé gonflant par contact avec le suc gastrique est également connue. Par exemple, Johnson et coll., dans le brevet U.S. No. 3 574 820, décrivent des comprimés qui gonflent au contact du suc gastrique jusqu'à une taille ne leur permettant pas de passer le pylore et qui sont ainsi retenus dans 20 l'estomac. Il est clair que de tels comprimés ne flottent pas,car s'ils flottaient, leur taille n'aurait aucune influence sur le passage du pylore.

primé à libération retardée est également connue. Dans le bre-25 vet U.S. No. 3 147 187, Playfair mentionne l'incorporation d'une gomme gonflante ou d'une substance protéinique à un comprimé à libération retardée pour faciliter la désintégration du comprimé et exposer ainsi une plus grande surface à la digestion. Toutefois, rien ne laisse supposer que les com-30 primés décrits sont destinés à flotter. Ceci est confirmé par le fait que tous les composants sont combinés en phase fondue, laquelle est ensuite refroidie et granulée. L ' hydrocollo'ide est par conséquent formulé de la même manière qu'un agent liant de comprimés classiques, contrairement à la présente 35 invention, oû 1'hydrocolloide est ajouté à la formulati

Le brevet U.S. No. 3 418 999 mentionne par exemple un

L'incorporation d'un hydrocollo'ide gonflable à un com-

sous forme sèche et homogène ,1a flottabilité du comprimé étant ainsi facilitée.

Enfin, Christenson et coll., dans le brevet U.S. No. 3 065 143, décrivent l'utilisation d'un hydrocollo'ide dans un comprimé à libération retardée formant une couche imperméable à l'eau sur la face extérieure du comprimé, qui s'érode petit à petit,et libère ainsi la substance active sur une longue période de temps. Toutefois, aucune indication ne permet de conclure que ce phénomène nourrait être utilisé pour préparer un comprimé hydrodynamiquement équilibré, flottant sur le suc gastrique pendant une longue période de temps,comme c'est le cas dans la présente invention.

Selon la présente invention, on fabrique des formulations destinées à préparer des formes de dosages à libération retardée pour administration orale, équilibrées hydrodynamiquement pour avoir un poids spécifique inférieur à 1 lors du contact avec le suc gastrique et qui par conséquent flottent sur celui-ci,lequel a un poids spécifique compris entre 1,004 et 1,010. Les formulations à libération retardée de la-présente invention contiennent un mélange homogène d'une ou plusieurs substances actives et d' un ou plusieurs hydrocolloldes hydrophiles lesquels, au contact du suc gastrique à la température du corps,

forment une masse gélatineuse molle à la surface du mélange, le faisant ainsi augmenter de volume et atteindre un poids spécifique inférieur à 1. La substance active est libérée lentement de la surface de la masse gélatineuse,laquelle, de par sa propriété de flottabilité, continue de flotter à la surface du suc gastrique. Enfin, lorsque pratiquement toute la substance active a été libérée, la masse gélatineuse disparaît. La formulation à libération retardée de cette invention est administrée oralement sous forme de comprimés ou de capsules, par exemple de capsules de gélatine dure ou souple .

Après l'ingestion orale de formes de dosage pharmaceutiques solides préparées à partir des formulations de la présente invention, l'enveloppe de la capsule,ou un éventuel film, recouvrant le comprimé se dissolvent, mettant le contenu 5 en contact avec le suc gastrique. Après contact avec le suc gastrique, le colloïde hydrophile extérieur est hydrogéné et forme une couche extérieure conservant en gros la forme de la capsule ou du comprimé et empêchant ainsi la désagrégation de la masse. Cette couche hydratée se dissout 10 ensuite lentement en libérant la substance active. Une libération de substance active se produit également par lixiviation à la surface de la masse ou près de celle-ci. Lorsqu'une nouvelle surface est exposée au suc gastrique,

elle est hydratée et maintient ainsi l'intégrité de la cou-15 che. Le processus est répété continuellement jusqu'à

l'extraction quasi totale de la substance active. Ensuite, la matrice résiduelle, qui flotte toujours sur le suc gastrique, se dissout lentement et est éliminée.

On a découvert que le mécanisme de libération et 20 les taux sanguins résultants obtenus avec la formulation de 'libération retardée de l'invention comportaient des avantages par rapport à d'autres mécanismes de libération retardée connus, particulièrement lorsque la substance active contenue est en majeure partie absorbée et/ou 25 exerce son activité thérapeutique dans l'estomac ou le duodénum. Les formulations à libération retardée préparées selon l'invention provoquent la formation de taux sanguins étonnamment hauts avec certaines substances actives, par exemple le chlorodiazépoxyde. Les résultats obtenus avec le 30 chlorodiazépoxyde sont supérieurs à ceux des formulations à libération retardée testées précédemment, qui n'avaient pas pu donner des taux sanguins suffisants. De plus, la formulation à libération retardée de l'invention fournit un excellent moyen d'administrer des substances anti-acides 35 pendant une période de temps prolongée.

Les hydrocolloldes propres à l'utilisation dans les formulations à libération retardée de la présente invention contiennent une ou plusieurs gommes hydrophiles, naturelles, totalement ou partiellement synthétiques, anioniques ou, 5 de préférence, non-ioniques, des substances contenant de la cellulose modifiée ou des substances protéiniques, comme par exemple les gommes d'accacia, d'adragante, de robinier, de guar, de karaya, l'agar, la pectine, le carrathen, des alginates solubles et non-solubles, la méthylcellulose, 10 1'hydroxypropyl-méthylcellulose, 1'hydroxypropy1-cellulose, 1'hydroxyéthy1-cellulose, la carboxyméthy1-cellulose de sodium, le carboxy-polyméthylène (Carbopol-Cabot Corporation), la gélatine, la caséine, la zéine, la bentonite, le Veegum (R.T. Vanderbilt Co.) etc. L'hydroxypropy1-méthyl-15 cellulose est un hydrocolloïde préféré selon l'invention. L'utilisation de telles substances dans des formulations pharmaceutiques est connue. L'utilisation de tels hydro-colloïdes dans des préparations anti-acides à libération ratardée est par exemple décrite par Kaplan et coll. dans 20 le brevet U.S. No. 3 555 151.

Afin de mettre en oeuvre avec succès la présente invention, les hydrocolloïdes utilisés doivent être hydratés en milieu acide, par exemple dans du suc gastrique d'un pH équivalent à celui de l'acide chlorhydrique 0,IN, c'est-à-25 dire environ 1,2. Bien que le poids spécifique initial de la formulation selon l'invention puisse être supérieur à 1, il est en outre essentiel que la formulation soit équilibrée hydrodynamiquement pour donner un poids spécifi-crue inférieur à 1, de façon à assurer le flottement lors

— * a

30 du contact avec le suc gastrique. Il existe un certain nombre de méthodes d'après lesquelles on peut fixer le taux de libération de la substance active de la formulation à libération retardée de la présente invention. D'abord, le choix de 1'hydrocolloïde ou de mélange d'hydrocolloïdes peut influen-35 cer le taux de libération. Des hydrocolloïdes très visqueux, par exemple la méthylcellulose 6 0 HG, 400 0 cps, s'hydratent plus lentement que des hydrocolloïdes à faible vis-

cosité, par exemple la méthylcellulose 60 HG, 10 cps ,et maintiennent une masse molle pendant plus longtemps. De plus, on peut incorporer à la formulation des substances comestibles, grasses, thërapeutiquement inertes d'un poids spé-5 cifique inférieur à 1, afin de diminuer les propriétés hydrophiles de la formulation et d'accroître ainsi sa flottabilité. Comme exemples de telles substances on peut citer : la cire d'abeilles purifiée, des acides gras, des alcools gras à longues chaînes car exemple les alcools 10 cétylique , myristylique et stéarylique , des glycérides tels que les esters glycéryliques d'acides gras ou aliphatiques hydrogénés, par exemple le mono et le di-stéarate de glycéryle, les esters glycéryliques d'huile de ricin hydrogénée etc., des huiles telles que l'huile 15 minérale etc.

On peut également incorporer aux formulations à libération retardée de l'invention d'autres ingrédients comestibles non toxiques connus en pharmacie,tels que des excipients, des agents do conservation et de stabi-20 lisation, des lubrifiants pour la mise en comprimés etc. Le choix et la quantité des substances à employer sont du ressort du spécialiste. On notera cependant que de tels adjuvants pharmaceutiques classiques pouvant affecter de différentes manières l'équilibre hydrodynamique de la 25 formulation à libération retardée de l'invention ne se prêtent pas aux buts de cette dernière.

La quantité de substance active ou de mélanges de substances actives contenue dans la formulation à libération retardée de la présente invention peut varier dans de 30 larges mesures, par exemple entre environ 0,1% et 90% en poids. La quantité de substance active présente est habituellement comprise entre environ 5 et 50% en poids. Les facteurs déterminant la quantité de substance active comprise dans ces formulations à libération retardée pour 35 atteindre le dosage thérapeutique total, sont par exemple son poids spécifique ses propriétés hydrophiles ou hydrophobes,

«

sa stabilité etc. Ces propriétés sont connues ou peuvent être constatées facilement par le spécialiste. Les règles de formulation à respecter lors de l'incorporation d'une substance thérapeutiquement active à une formulation à 5 libération retardée sont laissées à l'appréciation du spécialiste. La quantité d1 hydrocollo'ide présente dans la formulation à libération retardée de l'invention peut également varier dans de larges limites, par exemple entre environ 5 et 99,9% en poids. De nouveau, la quan-10 tité d'hydrocolloïde à utiliser variera selon les quantités et les propriétés de la substance active et des adjuvants thérapeutiquement inertes employés. En général, la quantité d1 hydrocollo'ide sera comprise entre environ 20 et 75% en poids.

15 Quand une substance grasse ou un mélange de subs tances grasses est présent dans les formulations à libération retardée de l'invention, cette substance constitue environ 60% en poids de la formulation totale. En général, lorsque les formulations contiennent une substance grasse, 20 ladite substance est présente à raison d'environ 5 à 30% en poids. La quantité de substance grasse employée sera choisie, selon la quantité et les caractéristiques physiques de la substance active et de 1 ' hydrocollo'ide, de façon à ce que la formulation soit hydrodynamiquement équilibrée, c'est-à-25 dire que sa densité de masse (poids spécifique) dans le suc gastrique soit inférieure à 1.

La quantité d'adjuvant comestible thérapeutiquement inerte pouvant être présent dans les formulations à libération retardée de l'invention variera également selon les 30 quantités et les propriétés physiques des autres composants. Les substances qui ont elles-mêmes un poids spécifique inférieur à 1 faciliteront la flottabilité de la formulation. Ce qui importe est qu'il soit possible de modifier le taux de libération de la formulation par le choix 35 des adjuvants pharmaceutiques inertes. Des excipients solubles, par exemple le lactose, la mannitol etc.,

augmenteront le taux de libération tandis que des excipients insolubles, par exemple le phosphate dicalcique, la terra alba etc., feront diminuer la solubilité. Lorsque de tels adjuvants pharmaceutiques sont incorporés aux formulations 5 de l'invention, ils peuvent constituer jusqu'à 80% en poids de la formulation finale. En général, de tels adjuvants pharmaceutiques classiques constituent d'environ 5 à 60% en poids de la formulation. L'utilisation et le choix de cette substance est également laissé au choix du spécia-10 liste appliquant les principes de la présente invention.

Les formulations à libération retardée hydrodynamique ment équilibrées de la présente invention sont préparées selon des techniques bien connues. Lorsque les formulations de l'invention sont administrées sous forme de capsules, 15 l'important est de mélanger homogènement tous les composants et de les moudres ou de les broyer pour former un mélange homogène de particules relativement fines. Toutefois, à l'occasion, les techniques classiques de mises en lingots, granulation humide ou extrusion peuvent être appliquées 20 pour atteindre un poids de remplissage approprié de la capsule. Le mélange résultant est ensuite mis dans des capsules pharmaceutiques appropriées, les capsules de gélatine dure étant préférées. La capsule doit être complètement remplie. Le spécialiste fera toutes les mises au point 25 nécessaires pour parvenir à ce but.

Lorsque les formulations de la présente invention sont administrées sous forme de comprimés, ces comprimés sont préparés selon des techniques classiques. Dans la plupart des cas, il est nécessaire d'employer la technique 30 de granulation humide suivie de compression en comprimés. Toutefois, lorsque les propriétés physiques des composants le permettent, les comprimés peuvent être préparés par compression directe d'un mélange homogène des composants. De tels comprimés contiennent des lubrifiants de comprimage 35 classiques et peuvent aussi contenir d'autres adjuvants pharmaceutiques selon les critères exposés précédemment.

On notera que bien des hydrocolloldes utilisés dans cette invention sont couramment employés dans les composés pharmaceutiques comme agents liants de comprimés et incorporés en tant que tels à la formulation pour comprimés sous forme 5 de solution ou de dispersion dans un solvant approprié.

Selon la pratique de cette invention, on incorpore toutefois 11 hydrocollo'ide à la formulation sous forme sèche, l'excluant ainsi de la granulation humide, dans la mesure où celle-ci est appliquée. Lorsqu'un tel hydrocollolde est 10 employé de manière classique comme agent liant de comprimés et est combiné à la formulation sous forme de solution, un tel hydrocolloïde ne facilite pas la flottabilité des comprimés ainsi préparés.

Les compriméa de l'invention peuvent être fabriqués 15 sur des machines à comprimer traditionnelles. Toutefois, il faut éviter un degré de dureté ne donnant plus au comprimé un poids spécifique de ^1 au contact avec le suc gastrique. Selon l'invention, les comprimés qui ont une densité initiale supérieure à 1 flotteront également sur le suc gastrique. 20 Cette flottabilité résulte de la combinaison, d'une part, de l'augmentation du volume de masse du comprimé lorsqu'il est au contact avec le suc gastrique à cause de l'hydratation et du gonflement des particules d'hydrocolloïde à la surface du comprimé et, d'autre part, du fait que les failles 25 internes se formant à l'intérieur du comprimé sont protégées de l'humidité par la couche formée par les particules d'hydrocolloïde. Par conséquent, il est important que les comprimés ne soient pas pressés à un degré de dureté tel que la porosité soit matériellement réduite et que les particules 30 d'hydrocollo'ide à la surface du comprimé soient si serrées qu'une hydratation rapide est retardée. On notera que la dureté maximum nécessaire pour obtenir un comprimé d'une densité initiale supérieure à 1 dépendra de la densité initiale du comprimé et de la taille de 35 celui-ci. La dureté d'un comprimé est comprise entre le maximum auquel un comprimé flottable peut

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être préparé- selon .os indications de la présente invention et un minimum déterminé car des tests pharmaceutiques de stabilité durant le transport etc. Des limites de dureté peuvent être facilement déterminées par des mensurations 5 pharmaceutiques classiques combinées avec des tests de flottabilité d'échantillons de comprimés de différentes duretés dans du suc gastrique. De tels tests peuvent être effectués directement par le spécialiste.

10 actives propres à être employées dans les formulations à

libération retardée de l'invention comprennent toutes celles qui se prêtent à l'administration orale et pour lesquelles un traitement à libération retardée est recommandé médicalement. Il est évident que la présente invention ne se limite 15 pas à certaines substances actives ou classes de substances actives. En outre, la formulation à libération retardée de la présente invention ne se restreint pas aux substances actives qui sont en majeure partie absorbés par 11 estomac,car on a-découvert qu'elle avait la même efficacité avec des substances 20 actives qui étaient absorbées par les intestins, par exemple le maléate de chlorophéniramine. La formulation à libération retardée de l'invention ne peut évidemment pas être employée avec des substances actives sensibles à l'acide. Parmi les différentes classes de substances actives qui sont 25 administrées avantageusement dans un dosage à libération retardée, on peut par exemple citer les antibiotiques, par exemple les pénicillines, céphalosporines et tétracyclines; des catécholamines, par exemple 1'épinéphrine et les amphétamines ; des analgésiques, par exemple l'aspirine; 30 des sédatifs, par exemple les barbituriques; les anticonvulsifs, antivomitifs, relaxants musculaires, hypotensifs, vitamines etc. On signale en littérature que l'irritation de l'estomac provoquée par l'aspirine est due au contact de cette substance très acide avec les parois de l'estomac. Pour 35 cette raison, la formulation de la présente invention est particulièrement appropriée à l'administration de l'aspirine, car la formulation flotte sur le suc gastrique.

La substance active ou la combinaison de substances

Comme classe de médicaments particulièrement appro- .

priés à la formulation à libération retardée de la présente invention, on peut par exemple citer les benzodiazépines, par exemple chlorodiazépoxyde, diazépame, oxazépame,

bromazépame, etc. On notera, qu'après de nombreux essais infructueux avec des mécanismes à libération retardée connus, de très bons résultats ont été obtenus avec du chlorodiazépoxyde au moyen de la formulation selon la présente invention. Avec les benzodiazépines, la formulation de l'invention sera mise de préférence sous forme de capsules.

La formation à libération retardée de la présente invention est aussi particulièrement appropriée à l'administration de substances actives qui ne sont absorbées que par l'estomac ou la partie supérieure des intestins, par exemple les sels ferreux, tels que le fumarate de fer, ou qui exercent un effet thérapeutique sur l'estomac, par exemple des antiacides tels que les oxydes, hydroxydes et carbonates d'hydroxydes de magnésium-aluminium, le trisilicate de magnésium etc. Dans la mesure ou de telles substances produisent du gaz carbonique, les bulles sont absorbées par la couche extérieure hydratée et la flottabilité de la formulation est ainsi améliorée. Des bases formant du gaz carbonique peuvent aussi être utilisées dans des formulations n'étant pas anti-acides pour améliorer la flottabilité. L'administration d'une formulation hydrodynamiquement équilibrée selon la présente invention comme couche d'un comprimé à deux couches fait également partie de la présente invention. L'autre couche contient une substance active dans une formulation conventionnelle exempte des composants à libération retardée. Après injestion de cet unique comprimé, il se produit une libération immédiate de la substance active, ainsi que là formation d'une couche flottante contenant la substance active à libérer et restant pendant un certain temps dans l'estomac. Un tel comprimé à deux couches est particulièrement approprié à l'administration d'anti-acides.

On a découvert que la formulation à libération retardée de la présente invention flottait sur le suc gastrique en dépit de la présence de surfactants ou de nourriture. On a également découvert que l'efficacité 5 d'une substance active contenue dans une formulation à libération retardée selon l'invention était indépendante du lieu d'absorption de la substance active.

Chez des chiens qui avaient absorbé des capsules contenant du sulfate de baryum selon la présente invention, on a pu 10 constater par radiographie que la formulation flottait sur le suc gastrique et ne collait pas aux parois de 11 estomac.

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Exemple 1

On prépare de la manière suivante des capsules à libération retardée contenant du chlorodiazépoxyde.

Composition mg/capsule

10

5

chlorodiazépoxyde hydroxypropy 1-méthylcellulose, 4000 cps lactose anhydre Sterotex K*

talc stéarate de magnésium

30,6 100,4 30,0 58,0 50,0 6,0

total

275,0

* huile de graine de coton hydrogénée fabriquée par Capital City Products, Colubus, Ohio.

15 lactose sont mélangés homogènement dans un mélangeur approprié, puis le mélange est passé dans un broyeur tournant rapidement muni de grilles No. 2B, couteaux en avant. Le Sterotex K, le talc et la stéarate de magnésium sont ensuite ajoutés à un mélange et le tout est mélangé pendant 20 encore 5 minutes. Le mâlange est ensuite passé dans un broyeur tournant rapidement, muni d'un plateau No. 0,_ couteaux en avant. Les opérations de mélangeage et de broyage sont répétées et le mélange est mis sous capsules opaques roses de taille No. 2.

25 On teste ces capsules pour connaître les taux de libération in vitro dans de l'acide gastrique artificiel par la technique de la "bouteille tournante". Les résultats de ces tests sont exposés au tableau I.

Le chlorodiazépoxyde, la méthylcellulose et le

Tableau I

Pourcentage de substance active libérée

Durée (heures)

0

1

2

3,5

5

7

suc gastrique (pH 1,2) 0 39 61 86 94 100

10 Des tests de stabilité chimique accélérés à 55° dans une chambre claire et à 37°/85% d'humidité relative, dans des bouteilles d'ambre et de polyéthylêne munies d'un bouchon en silice montrent que les capsules ont une stabilité acceptable.

15 Des échantillons des capsules ci-dessus sont testés in'" vivo et" comparés' avec 3' capsules'du commerce' 'contenant chacunes 10 mg de chlorodiazépoxyde et administrées à 0, 4 et 8 heures. Les résultats sont exposés au tableau II.

Tableau II

, - . . niveau de plasma surface totale sous cour-

duree du niveau '• c de plasma (h.) maxima (gamma/ml.) be du niveau de plasma capsule à libération retardée (30 mg)

moyenne limites nombre de sujets

9,6 (4-15) 6 '

1,06

(0,64-1,87) 6

27,2

(20,2-34,0) 6

capsules du commerce de 10 mg administration à 0, 4 et 8

heures.

moyenne limites nombre de sujets

9,4

(5,5-15) 17

1,04

(0 f64-1,73) 17

24,5

(10,1-60,6) 17

17

Du tableau ci-dessus, il ressort que les capsules à libération retardée peuvent très bien remplacer les capsules à dose unique.

Exemple 2

Des capsules antianémiques à libération retardée 5 préparées comme suit :

Composition mg/capsule

Fumarate de fer 150

hydroxypropy 1-méthylcellulose, 4000 cps 100

lactose 100

10 talc 40

stéarate de magnésium 10

total 400

Le fumarate de fer, 11hydroxypropy1-méthylcellulose et le lactose sont mélangés homogènement et passés dans un 15 broyeur muni d'une plaque No. 0, vitesse moyenne, couteaux en avant. Le talc et le stéarate de magnésium sont mélangés avec une petite partie du mélange initial, passés à travers un tamis (60 mailles), puis ajoutés au reste du mélange poudreux initial. La formulation est ensuite mélangée 20 pendant encore 15 minutes et mise sous capsules No. 1.

Le taux de dissolution des capsulés est déterminé dans le liquide gastrique selon la méthode "NF modifiée" au moyen de bouteilles tournant à 40 tours/minutes. Les résultats sont exposés au tableau III.

xo

Tableau III

Pourcentage de substance active libérée durée (heures)

liquide gastrique (pH 1,2)

5

0

1

2

3

0 45

85,7 98,6

Les capsules restent flottantes pendant toute la durée du test. La libération du ..fumarate de fer hors des capsules testées .10 . dans un milieu de pH différent est très faible à cause de la faible solubilité du fumarate de fer dans les milieux de pH relativement élevé . Les résultats de ce test montrent l'effet du fumarate de fer dans des formulations à libération retardées conventionnelles qui ne sont pas retenues 15 dans l'estomac.

Exemple 3

On prépare de la manière suivante des capsules anti-acides à libération retardée :

Composition mg/capsule

20 FMA-11*

254,7 127,0 20,3 63,0 31,0 24,0 5,0

Oxyde de magnésium, léger Lactose hydrate

Hydroxypropy1-méthylcellulose, 4000 cps Gomme Karaya, Stein Hall

25 Talc pour comprimés Stéarate de magnésium total

525,0

* Co-précipité d'hydroxyde d'aluminium et de carbonate de magnésium - Reheis Co., Berkley Heights, New Jersey.

ki

Le FMA-11, l'oxyde de magnésium léger, le lactose et le stéarate de magnésium sont mélangés dans un mélangeur approprié pendant 10 minutes, puis passés dans un broyeur muni d'une plaque No. 1 tournant à vitesse moyenne, les 5 couteaux en avant. Le mélange est ensuite mis en lingots dans une presse appropriée munie de poinçons de 3/4" et les lingots passés dans un broyeur tournant à vitesse moyenne, muni d'une plaque No. 1, couteaux en avant. Les granulés résultants sont bien mélangés avec les composants 10 restan-tg et mis sous capsules No. 0 de la manière usuelle.

spéciales pour tester une préparation anti-acide à libération retardée, les capsules sont testées de la manière suivante. On met une capsule dans 300 ml d'acide chlorhydrique 15 0,IN dans un récipient bouché tournant à 40 tours/minutes. A un certain moment, on prélève un échantillon de 50 ml et le titre avec de 1'hydroxyde de sodium 0,IN jusqu'à pH 3,5,qui est le point de neutralisation de l'acide donné dans le Registre Fédéral. Le? quantité d'acide utilisée 20 est calculée à partir de l'échantillon. Les résultats trouvent dans le tableau IV. Les capsules continuent de flotter pendant toute la durée du test.

Comme le Registre Fédéral n'indique pas de méthodes

Tableau IV

Temps libération anti-acide

25

1ère heure 2ème heure 3ème heure

42,1% 96,7% 104,0%

z u

Exemple 4

On prépare de la manière suivante des capsules d'aspirine à libération retardée :

Composants mg/capsule

5 acide acétylsalicylique micronisé 400

phosphate dicalcique anhydre 20

hydroxypropylcellulose 40

gomme adragante 100

total 560

10 Tous les composants à l'exception de la gcrane adragante sont bien mélangés et passés dans un broyeur muni d'une plaque No 00, couteaux en avant. Le mélange est granulé avec de l'éthanol anhydre, séché et moulu. La garnie adragante est ensuite ajoutée au mélange et le tout est mis sous 15 capsules No.0. On constate que les capsules continuent de flotter dans le r.-suc gastrique.

Exemple 5

On prépare de la manière suivante des capsules à libération retardée contenant de riboflavine.

20 Composants mg/capsule riboflavine, type S* 15

hydroxypropyl-méthylcellulose 110

lactose 120

talc 30

25 stéarate de magnésium 5

total 280

* Type de riboflavine moins soluble et plus cristallisé que le phosphate de riboflavine.

Tous les composants sont mélangés homogènement et mis sous capsules de gélatine No. 2. Le taux de libération dans le SUc gastrique est déterminé par la méthode "NF modifiée", à une vitesse de 40 tours/minute. Les résultats sont exposés au tableau V.

Tableau V

durée (heures) % de substance active libérée

1/2 34

1 45,3

2 62,6

3 1/2 84,7 5 92,6

Les capsules continuent de flotter pendant toute 11 expérience.

Exemple 6

Les capsules de libération retardée contenant de la riboflavine sont préparées comme suit :

Composants riboflavine, type S gomme Guar mannitol en poudre amidon de mais gomme adragante total

Tous les composants à l'exception de la gemme adragante sont mélangés ensemble dans un mélangeur approprié. Le mélange obtenu est granulé'avec un mélange à 50% d'eau et d'alcool ëthylique. Les granulés humides sont passés dans une broyeuse munie d'une plaque No. 3, couteaux en avant. Les granulés sont ensuite sèches à environ 60° et de nouveau passés dans mg/capsule 15 100 75 60 30 280

une broyeuse Fitzpatrick munie d'une plaque No. 0, couteaux en avant. La gemme adragante est ajoutée à l'état sec aux granulés, le tout est mélangé homogènement et mis sous capsules de gélatine No. 2. Le taux de libération des 5 capsules est déterminé par la méthode "NF modifiée", à une vitesse de 40 tours/minutes. Les résultats sont exposés au tableau VI.

Tableau VI

Temps (heures) % substance active libérée

10 1/2 54,5

1 59,5

2 65,6

3 1/2 78,5 5 88,8

15 Les capsules continuent de flotter pendant toute

11 expérience.

Exemple 7

On prépare des comprimés de riboflavine de la manière suivante :

20 Composants mg/comprimé

5'-phosphate sodique de riboflavine * 21,4

méthylcellulose, 4000 cps 70,0

mannitol 25,0 carboxyméthylcellulose de sodium,

25 .très visqueux 110,0

hydroxypropy1-méthyIcellulose, 4000 cps 60,0

polyvinylpyrrolidone 20,0

éthylcellulose, 10 cps 80,6

talc 10,0

30 stéarate de magnésium 3,0

total 400,0

* contenant un excès de 2% en poids.

La riboflavine et la carboxyméthylcellulose de sodium sont mélangées homogènement et granulées avec le polyvinyl-pyrrolidone pour donner une solution à 10% en poids dans 5 l'alcool. Les composants restants, à l'exception du talc et du stéarate de magnésium,sont mélangés homogènement et passés dans un broyeur muni d'un tamis No. 1, marteau en avant. On ajoute les granulés au mélange et mélange homogènement. Le talc et le stéarate de magnésium sont ensuite 10 ajoutés et tout le mélange est mélangé homogènement et compressé en comprimés au moyen de poinçons concaves standards. Les comprimés sont compressés à une dureté de 4 à 6 s.c.u., (unités Strong-Cobb), la dureté ne devant pas dépasser 10 s.c.u..On constate que les comprimés d'une dureté de 4 s.c.u, 15 flottent instantanément sur le suc gastrique artificiel, tandis que les comprimés d'une dureté de 6 s.c.u. coulent puis remontent à la surface. Les comprimés d'une dureté de 10 s.c.u. ne flottent pas.

A des fins de contrôle, on emplit des capsules de 20 gélatine avec la formulation suivante :

Composants mg/capsule

5'-phosphate sodique de riboflavine -21,4

amidon de mais 73,6

lactose hydraté 150,0

25 talc 30,0

stéarate de magnésium 5,0

total 280,0

Des tests de libération in vitro sont effectués selon la méthode "NF modifiée, dans le suc gastrique à une 30 vitesse de 40 t/m. Les résultats se trouvent dans le tableau VII.

Z. 1

Tableau VII

% substance active libérée

; (heures)

moyenne limites

1/2

32

27-40

1

49

39-59

2

76

55-87

3 1/2

91

87-95

5

104

95-108

100% de la riboflavine contenue dans la capsule 10 standard est libérée en l'espace de 1/2 heure.

Un test in vivo est effectué sur 5 cobayes. Les dosages sont administrés environ 1 1/2 heure après le petit-déjeuner. Des échantillons d'urine sont analysés périodiquement afin de constater la présence de riboflavine 15 qui est un indice d'absorption. Les résultats se trouvent dans le tableau VIII suivant :

• •• * ^

Tableau VIII

20.

25

Intervalles (heures)

% de la dose excrétée 30 en 25 heures

Mg de riboflavine excrétée. Dose moyenne correspondante

Contrôles

44'

comprimés à libé-

ration retardée

CN 1

O

2,03

0,98

2-4

2,11

1,79

4-6

0,84

1,14

00 1

0,47

1,14

8-12

0,84

3,23

12-24

0,38

1,86

6,87

10,14

67 ,5%

Les résultats de cette expérience montrent clairement que le comprimé à libération retardée contenant de la riboflavine est retenu dans l'estomac puisque l'absorption de \j.a

.J

riboflavine ne se fait que dans la partie proche de l'intestin grêle. Les résultats montrent clairement que la riboflavine est présente en permanence pendant une longue période de temps entre le comprimé à libération retardée et l'endroit 5 propre à l'absorption. Le second pic de riboflavine pourrait être dû à la circulation entérohépatique laquelle, selon la littérature,peut être attribuée à une concentration de riboflavine dans le foie.

Exemple 8

10 On prépare des comprimés d'aspirine à libération-

retardée contenant 0,49 g d'aspirine à partir des granulés suivants:

Granulé A: mg acide acétylsalicylique 500

15 hydroxypropy1-méthylcellulose, 400 cps 125

hydroxypropy1-méthylceïlulose, 15 cps ' J L

total 628

Granulé B:

carbonate de calcium précipité 65

20 'carbonate de magnésium • ' ' 20'

mannitol 10

carboxyméthylcellulose 2_

total 97

Les deux granulés sont mélangés homogènement avec 25 5 mg de talc et comprimés au moyen de poinçons ayant la taille d'une capsule,à une dureté de 5 à 6 s.c.u., la dureté de devant pas excéder 11 s.c.u. pour que le comprimé flotte.

Exemple 9

On prépare de la manière suivante des comprimés antiacides à libération retardée à deux couches :

Couche A - libération immédiate

5 Composants mg

FMA-11* 160,0

méthylcellulose 5,8

oxyde de magnésium 80,0

Primojel ** 10,0

10 stéarate de magnésium 2,5

total 258,3

* Co-précipité d'hydroxyde d'aluminium et de carbonate de magnésium - Reheis Co.

** Amidon de carboxyméthyle sodigue - E. Mendel & Co., Carmel, 15 New York.

Le FMA-11 et l'oxyde de magnésium sont mélangés 'dans un mélangeur approprié. Le mélange obtenu est granulé avec une solution de méthylcellulose à 2,5% en poids dans un mélange d'eau et d'alcool éthylique à 50%. Le granulé est 20 séché pendant la nuit à 60°. Le granulé sec est ensuite moulu, combiné avec ie Primojel et le stéarate de magnésium, et mélangé pendant 5 minutes. Le mélange homogène résultant est ensuite compressé sur une presse classique à comprimés à deux couches.

^ /

Couche B - libération retardée

Composants FMA-11

oxyde de magnésium mg/comprimé

10 Stéarate de magnésium

5 méthylcellulose 4000 cps (sec) méthylcellulose^ 4000 cps (humide) éthylcellulose amidon pour compression directe Syloide *

170 85 90 6 90 35 30 23

total

529

* dioxyde de silicone purifié - W. R. Grâce & Co., Baltimore, Maryland.

Le FMA-11 et l'oxyde de magnésium sont mélangés dans 15 un mélangeur approprié. Le mélange résultant est granulé

avec une solution de méthylcellulose humide dans un mélange d'alcool éthylique et d'eau à 50% et le granulé est séché pendant la nuit à 60°. Le granulé obtenu est combiné avec la méthylcellulose (sèche), 1'éthylcellulose, l'amidon pour 20 compression directe et le Sylo'ide et mélangé homogènement pendant environ 10 minutes. Le stéarate de magnésium est ajouté et le mélange est mélangé pendant encore 5 minutes. Ce mélange est ensuite compressé sur une machine à comprimer à deux couches usuelle, la couche A ayant la forme d'une 25 capsule concave standard de 3/4" X 5/16". La dureté des comprimés doit être comprise entre 12 et 14 s.c.u. et ne pas dépasser 16 s.c.u.

Un échantillon de comprimé anti-acide à deux couches ainsi préparé est placé dans un becher contenant du suc 30 gastrique et muni d'un agitateur magnétique tournant à

petite vitesse. On remarque que la couche a libération immédiate se sépare et tombe au fond du Becher sous forme de fines particules. La couche à libération retardée continue de flotter pendant 2 heures en libérant lentement la subs-35 tance active.

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé pour la préparation d'une formulation pharmaceutique à libération retardée appropriée à la préparation de formes de dosages solides pour administration orale, équi-

. librée hydrodynamiquement de manière que par contact 5 avec le suc gastrique le poids spécifique de ladite formulation soit inférieur à 1, ladite formulation flottant sur le suc gastrique jusqu'à ce que la quasi totalité de la substance active contenue dans celle-ci ait été libérée, caractérisé en ce qu'on

10 prépare un mélange homogène contenant une ou plusieurs substances actives, et jusqu'à 80% en poids d'adjuvant inerte thérapeutiquement compatible, jusqu'à 60% en poids d'une substance grasse d'un poids spécifique inférieur à 1 et une quantité suffisante d'un hydrocolloide ou d'un mélange 15 d'hydrocolloldes pour former, par contact avec le suc gastrique, une . couche imperméable à l'eau à la surface dudit mélange homogène.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la formulation est mise sous forme de comprimés.

20 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la formulation est mise sous forme de capsules.

4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on emploie d'environ 5 à 99,9% en poids desdits hydrocolloldes.

1

5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on emploie d'environ 20 à 75% en poids desdits hydrocolloldes.

6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3,

5 caractérisé en ce qu'on emploie d'environ 5 à 30% en poids de ladite substance grasse.

caractérisé en ce qu'on utilise de la méthylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropy1-méthylcellulose,

10 hydroxyméthylcellulose, carboxyméthylcellulose sodique ou des mélanges de celles-ci comme hydrocolloldes.

8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on utilise de 1'hydroxypropy1-méthylcellulose corme hydrocolloide.

15 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3,

caractérisé en ce qu'on utilise une benzodiazépine comme substance active.

10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on utilise du chlorodiazépoxyde, du diazépame,

20 de loxazépame ou du bromazépame comme benzodiazépine.

11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé

en ce que le chlorodiazépoxyde, est utilisé comme benzodiazépine.

12. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on emploie un ou plusieurs anti-acides comme substances

25 actives dans lesdits comprimés.

ce qu'on prépare un comprimé à deux couches, composé d'une première couche contenant une ou plusieurs substances actives et des adjuvants inertes thérapeutiquement compatibles, 30 exempts d'ingrédients à libération retardée, et une seconde

7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3,

13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en

couche contenant un comprimé préparé selon la revendication 2.

14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on utilise des substances anti-acides comme subs-

5 tances actives.

15. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise une benzodiazépine comme substance active dans lesdites capsules.

16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé 10 en ce qu'on utilise du chlorodiazépoxyde, diazépame,

oxazépame ou bromazépame comme benzodiazépine.

17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé

en ce qu'on utilise du chlorodiazépoxyde comme benzodiazépine.

18. Les produits obtenus selon le procédé des re-15 vendications 1 à 17.

19. Formulation pharmaceutique à libération retardée appropriée à la préparation de formes de dosages solides pour administration orale, équilibrée hydrodynamiquement de manière que par contact avec le suc gastrique le poids spéci-

20 fique de ladite formulation so.it inférieur à 1 pour qu'elle flotte sur le suc gastrique jusqu'à ce que la quasi totalité de la substance active contenue dans celle-ci ait été libérée, caractérisée en ce qu'elle contient un mélange homogène composé 25 d'une ou plusieurs substances actives, jusqu'à 80% en poids d'adjuvant inerte ,thérapeutiquement compatible, jusqu'à 60% en poids d'une substance grasse d'un poids spécifique inférieur à 1 et une quantité suffisante d'un hydrocolloide ou d'un mélange d1hydrocolloldes pour former, par contact 30 avec le suc gastrique, une couche imperméable à l'eau à la-surface dudit mélange homogène.

20. Formulation pharmaceutique à libération retardé selon la revendication 19, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés.

21. Formulation pharmaceutique à libération retardée selon la revendication 19, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de capsules.

22. Formulation à libération retardée selon l'une des revendications 19 à 21, caractérisée en ce qu'elle contient environ 5 à 99,9% en poids d'hydro-collo'ides.

23. Formulation à libération retardée selon l'une des revendications 19 a 21, caractérisée en ce qu'elle contient environ 20 à 7 5% en poids d'hydrocolloldes .

24. Formulation à libération retardée selon l'une de revendications 19 à.21, caractérisée en ce • •

qu'elle contient environ 5 à 30% en poids de substances grasses.

25. Formulation à libération retardée selon l'une de revendications 19 à 21, caractérisée en ce que ledit hydrocollo'ide est choisi parmi le groupe composé de méthylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl-méthy1-cellulose, hydroxyéthylcellulose, carboxyméthylcellulose de sodium et de mélanges de ceux-ci.

26. Formulation à libération retardée selon la revendication 25, caractérisée en ce que ledit hydrocolloxde est 1'hydroxypropy1-méthylcellulose.

27. Formulation à. libération retardée selon l'une de revendications 19 à 21, caractérisée en ce qu'elle contient une benzodiazépine comme substance active.

28. Formulation à libération retardée selon la revendication 27, caractérisée en ce que ladite benzodiazépine est choisie parmi le groupe composé de chlorodiazépoxyde diazépame, oxazépame et bromazépame.

5 29. Formulation à libération retardée selon la reven dication 28, caractérisée en ce que ladite benzodiazépine est le chlorodiazépoxyde.

30. Comprimés à libération retardée selon la revendication 20, caractérisés en ce qu'ils contiennent un ou plusieurs

10 composés anti-acides.

31. Formulation à libération retardée selon la revendication 19, consistant en un comprimé à deux couches comprenant une première couche contenant une ou plusieurs substances actives et des adjuvants inertes thérapeutiquement

15 compatibles, exempts d' ingrédients à libération retardée, et une seconde couche comprenant un comprimé selon la revendi-.....cation 20 : . . •

32. Comprimés à deux couches selon la revendication 31, caractérisés en ce que lesdites substances actives sont

20 des substances anti-acides.

33. Capsules à libération retardée selon la revendication 21, caractérisées en ce que la substance active est une benzodiazépine.

34. Capsules à libération retardée selon la revendica-

25 tion 33, caractérisées en ce que ladite benzodiazépine est choisie parmi le groupe composé de chlorodiazépoxyde,

diazépame, oxazépame et bromazépame.

35. Capsules à libération retardée selon la revendication 34, caractérisées en ce que ladite benzodiazépine est 30 le chlorodiazépoxyde.