[go: up one dir, main page]

WO2025020886A1 - 氮杂喹唑啉环衍生物及其用途 - Google Patents

氮杂喹唑啉环衍生物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2025020886A1
WO2025020886A1 PCT/CN2024/103430 CN2024103430W WO2025020886A1 WO 2025020886 A1 WO2025020886 A1 WO 2025020886A1 CN 2024103430 W CN2024103430 W CN 2024103430W WO 2025020886 A1 WO2025020886 A1 WO 2025020886A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
mmol
alkyl
heteroaryl
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/CN2024/103430
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
蒋青云
周少青
李佩峰
肖越
李振虎
刘宁姝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
S Infinity Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
S Infinity Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by S Infinity Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical S Infinity Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to TW113127858A priority Critical patent/TW202509032A/zh
Publication of WO2025020886A1 publication Critical patent/WO2025020886A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a series of azaquinazoline ring derivatives and uses thereof, and in particular to compounds represented by formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the Cot (Osaka thyroid carcinoma) protein is a serine/threonine kinase that is a member of the MAP kinase kinase kinase (MAP3K) family. It is also known as “TPL2" (tumor progression locus), "MAP3K8” (mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8) or "EST" (Ewing sarcoma transformant). Cot was originally discovered as an oncogene in human thyroid cancer cell lines and has since been shown to play an important role in regulating inflammatory pathways.
  • Cot is located downstream of receptors such as TNF- ⁇ R, IL-1R, and TLR, and promotes the production and signal transduction of inflammatory factors such as TNF- ⁇ and IL-1 ⁇ by activating the MEK-ERK pathway.
  • TNF- ⁇ is a proinflammatory cytokine and plays an important role in immune-related diseases such as rheumatoid arthritis (RA), multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD), diabetes, sepsis, psoriasis, and transplant rejection.
  • RA rheumatoid arthritis
  • MS multiple sclerosis
  • IBD inflammatory bowel disease
  • diabetes sepsis
  • psoriasis psoriasis
  • transplant rejection transplant rejection
  • Cot can also promote the secretion of inflammatory mediators by neutrophils by activating p38 ⁇ and p38 ⁇ .
  • the present invention aims to provide a class of Osaka thyroid carcinoma (Cot) kinase inhibitor compounds with novel structure and excellent inhibitory activity, and also provides the use of the compounds in treating diseases or conditions mediated by Osaka thyroid carcinoma (Cot) kinase.
  • Cot Osaka thyroid carcinoma
  • the present invention provides a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, stereoisomer mixture or isotope substitution thereof,
  • X 1 is N or CR 15 ;
  • X2 and X3 are independently N or CH;
  • R 1 is hydrogen, C 1-9 alkyl, C 3-15 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; wherein each C 1-9 alkyl, C 3-15 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl may be optionally substituted with 1 to 4 Z 1 ;
  • R 2 is hydrogen, -C(O)-R 7 , -C(O)OR 7 , -C(O)N(R 7 ) 2 , C 1-9 alkyl, C 3-15 cycloalkyl;
  • R 3 is a heterocyclic group or a heteroaryl group, wherein each heterocyclic group or heteroaryl group optionally has 1 to 4 Z 3 ;
  • R 4 is aryl, heterocyclyl, or heteroaryl, wherein the aryl, heterocyclyl, or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 Z 4 ;
  • R 5 is hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OR 7 , -N(R 8 )(R 9 ), -S(O)-R 7 , -S(O) 2 R 7 , -S(O) 2 N(R 7 ) 2 , -C(O)R 7 , -OC(O)-R 7 , -C(O)OR 7 , -OC(O)OR 7 , -OC(O)N(R 10 )(R 11 ), -C(O)N(R 7 ) 2 , -N(R 7 )C(O)(R 7 ), C 1-9 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-9 alkylthio, C 1-6 haloalkyl, C 3-15 cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl; wherein each C 1-9 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 al
  • R 6 is hydrogen, -C(O)-R 7 , -C(O)OR 7 , -C(O)N(R 7 ) 2 , C 1-9 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-15 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; wherein each C 1-9 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-15 cycloalkyl, C 3-10 heterocyclyl, aryl or heteroaryl may be optionally substituted with 1 to 4 Z 6 ;
  • each R 7 is independently hydrogen, C 1-9 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-15 cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl; wherein each C 1-9 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-15 cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, and heteroaryl may be optionally substituted with 1 to 4 Z 7 ;
  • R 8 and R 9 are independently hydrogen, -S(O) 2 -R 10 , -C(O)-R 10 , -C(O)OR 10 , -C(O)N(R 10 )(R 11 ), C 1-9 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-15 cycloalkyl, aryl, heterocyclyl,
  • R 10 and R 11 are independently, at each occurrence, hydrogen, C 1-9 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-15 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; wherein each C 1-9 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-15 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl may be optionally substituted with 1 to 4 Z 9 ;
  • each of Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 , Z 7 , Z 8 and Z 9 is independently hydrogen, oxo, halogen, -NO 2 , -N 3 , -CN, thioxo, C 1-9 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-8 haloalkyl, C 3-15 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, -OR 12 , -C(O)R 12 , -C(O)OR 12 , -C(O)N(R 13 )(R 14 ), -N(R 13 )(R 14 ), -N(R 13 ) 2 (R 14 ) + , -N(R 12 )C(O)-R 12 , -N(R 12 )C(O)OR 12 , -N(R 12 )C(O)N(R 13 )(R 14
  • Each R 12 is independently hydrogen, C 1-9 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-15 cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl, wherein any alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl optionally has 1 to 4 Z 7 groups;
  • R 13 and R 14 are each independently hydrogen, C 1-9 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-15 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl at each occurrence; wherein any alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl is optionally substituted with 1 to 4 Z 8 groups; or R 13 and R 14 together with the nitrogen to which they are attached form a heterocyclyl, wherein the heterocyclyl is optionally substituted with 1 to 4 Z 8 groups;
  • Each R 15 is independently H, halogen, -CN, -NO 2 , -OR 7 , -N(R 8 )(R 9 ), -S(O)-R 7 , -S(O) 2 R 7 , -S(O) 2 N(R 7 ) 2 , -C(O)R 7 , -OC(O)-R 7 , -C(O)OR 7 , -OC(O)OR 7 , -OC(O)N(R 10 )(R 11 ), -C(O)N(R 7 ) 2 , -N(R 7 )C(O)(R 7 ), C 1-9 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-9 alkylthio, C 1-6 haloalkyl, C 3-15 cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl.
  • each of Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 , Z 7 , Z 8 and Z 9 is independently hydrogen, oxo, halogen, -NO 2 , -N 3 , -CN, thioxo, C 1-9 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-8 haloalkyl, C 3-15 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, -OR 12 , -C(O)R 12 , -C(O)OR 12 , -C(O)N(R 13 )(R 14 ), -N(R 13 )(R 14 ), -N(R 13 ) 2 (R 14 ) + , -N(R 12 )C(O)-R 12 , -N(R 12 )C(O)OR 12 , -N(R 12 )C(O)N(R 13 )(R 14
  • the compound of formula I has the structure shown in formula Ia:
  • the compound of formula I has the structure shown in formula Ib:
  • the compound of formula I is a mixture of formula Ia and formula Ib, preferably, formula Ia in the mixture
  • the proportion is >50%, better, ⁇ 75%, ⁇ 80%, ⁇ 85%, ⁇ 90%, ⁇ 95%, or even ⁇ 98% or ⁇ 99%.
  • one and only one of R 1 and R 2 is hydrogen.
  • the compound has a structure shown in Formula II:
  • X 1 , X 2 , X 3 , R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined herein.
  • the compound has a structure shown in Formula IIa:
  • X 1 , X 2 , X 3 , R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined herein.
  • R 2 is hydrogen
  • R 1 is selected from C 1-9 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-15 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; wherein each C 1-9 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-15 cycloalkyl, C 3-10 heterocyclyl, aryl or heteroaryl may be optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the following: halogen, -OH, -CN, -OR 12 , C 1-9 alkyl and aryl.
  • R 1 is selected from C 1-9 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6 aryl or 5-7 membered heteroaryl, wherein each C 1-9 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6 aryl or 5-7 membered heteroaryl may be optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the following: halogen, -OH, -CN, -OR 12 , C 1-9 alkyl and C 6 aryl.
  • R 1 is selected from the following group:
  • X 1 , X 2 and X 3 are independently N or CH, wherein at least one of X 1 , X 2 and X 3 is N.
  • R 15 is independently H, CN, halogen, OH, C 1-9 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl at each occurrence.
  • only one of X 1 , X 2 and X 3 is N, or two of X 1 , X 2 and X 3 are N.
  • X 3 is N.
  • the compound has a structure shown in Formula III-1, III-2 or III-3:
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 is independently as described herein.
  • the compound of formula I is represented by formula III-1a, III-2a and III-3a:
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are independently as described herein.
  • R 5 is selected from hydrogen, halogen, -CN, -OR 7 , -S(O)-R 7 , -S(O) 2 R 7 , -S(O) 2 N(R 7 ) 2 , -C(O)R 7 , -C(O)N(R 7 ) 2 , C 1-9 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-15 cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl; wherein each C 1-9 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-15 cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl may be optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the following: halogen, -CN, -OR 12 , C 1-9 alkyl and aryl.
  • R 5 is selected from F, Cl, Br or CN.
  • R 6 is selected from hydrogen, methyl, ethyl or cyclopropyl.
  • R 6 is hydrogen
  • R 3 is a heteroaryl group, wherein each heteroaryl group optionally has 1 to 4 Z 3 .
  • R3 is selected from the following group:
  • the compound has a structure shown in Formula IV-1, IV-2 or IV-3:
  • the compound has a structure shown in Formula IV-1a, IV-2a or IV-3a
  • Z 3 is C 1-9 alkyl, C 3-15 cycloalkyl and heterocyclyl; wherein any C 1-9 alkyl, C 3-15 cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted by 1 to 4 substituents selected from hydrogen, oxo, halogen, hydroxyl, thioxo, -NO 2 , -CN, -N 3 , C 1-9 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-15 cycloalkyl, C 1-9 alkoxy, C 1-9 alkylhydroxy, -COOH, -COOC 1-9 alkyl, amino, C 1-9 alkylamino, (C 1-9 alkyl) 2 amino, C 1-9 halogenated alkyl, C 1-9 alkylcarbonyl, -CONH 2 , -CON(C 1-9 alkyl) 1-2 , C 1-9 alkylsulfonyl, aryl, heteroaryl and
  • Z 3 is selected from
  • Z 3 is selected from
  • Z 3 is selected from
  • R3 is selected from
  • R 4 is a heterocyclic group or a heteroaryl group, and the heterocyclic group or the heteroaryl group is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the following: -CN, halogen, -OR 12 , -C(O)-R 12 , C 1-9 alkyl, C 1-9 haloalkyl and heterocyclic group.
  • R 4 is: pyrimidinyl, pyridinyl, pyrazolyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, isoquinolinone, phthalazinone, indazolyl, benzopyrimidinyl, pyridopyridinyl and imidazopyridinyl;
  • H atoms on the structure are independently optionally substituted by a substituent selected from the group consisting of -CN, halogen, -OR 12 , -C(O)-R 12 , C 1-9 alkyl, C 1-9 haloalkyl and heterocyclyl.
  • R4 is selected from
  • R4 is selected from
  • the compound has a structure of formula IV-1 or IV-1a, wherein Z 3 is selected from R5 is halogen or cyano;
  • R1 is selected from the following group:
  • R4 is selected from the following group: and
  • R6 is selected from hydrogen, methyl, ethyl or cyclopropyl.
  • X1 and X2 are CH, X3 is N, and R5 is F, Cl and CN.
  • each of X 1 , X 2 , X 3 , R 1 -R 6 and R 15 is independently a corresponding group in the compounds described in the following table.
  • the compound is selected from:
  • the isotope substitute is a deuterated substitute.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition.
  • It comprises the compound as described in the first aspect of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, stereoisomer mixture or isotope substitution thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition further comprises another therapeutic agent, such as an anti-inflammatory agent or an anti-cancer agent.
  • the third aspect of the present invention provides the use of the compound as described in the first aspect of the present invention, or its pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, stereoisomer mixture or isotope substitution thereof, or the pharmaceutical composition as described in the second aspect of the present invention in the preparation of a medicament for preventing or treating diseases or conditions mediated by Osaka thyroid carcinoma (Cot) kinase.
  • Osaka thyroid carcinoma (Cot) kinase Osaka thyroid carcinoma
  • the disease or condition is selected from the following group: cancer, diabetes, and inflammatory diseases.
  • the disease or condition is selected from the following group: type 1 and type 2 diabetes, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis (RA), multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD), sepsis, psoriasis, dysregulated TNF expression and transplant rejection; acute gout and ankylosing spondylitis, allergic diseases, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), amyotrophic lateral sclerosis and multiple sclerosis, atherosclerosis, bacterial infection, bone cancer pain and endometriosis caused pain; BRAF-resistant melanoma, colon cancer, brain stem glioma or pituitary adenoma, burns, bursitis, cancer of the anal region, cancer of the endocrine system, cancer of the kidney or ureter (e.g., renal cell carcinoma, renal pelvis cancer), cancer of the penis, cancer of the small intestinal ,
  • the fourth aspect of the present invention provides the use of the compound as described in the first aspect of the present invention, or its pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, stereoisomer mixture or isotope substitution thereof in the preparation of Osaka thyroid carcinoma (Cot) kinase inhibitors.
  • the present invention provides an intermediate compound represented by formula M1:
  • R 16 is Cl, Br, I, OTf or NH 2 ;
  • X 1 , X 2 , X 3 , R 1 , R 2 and R 5 are as defined in the first aspect of the present invention.
  • the intermediate compound has a structure shown in formula M1a:
  • R 16 is Cl, Br, I, OTf or NH 2 ;
  • R 1 , R 2 and R 5 are as defined in the first aspect of the present invention.
  • a method for inhibiting Cot activity comprising contacting a cell with at least one compound described in the first aspect of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, stereoisomer mixture or an isotopic substitute thereof or the pharmaceutical composition, wherein the contact is in vitro, ex vivo or in vivo.
  • a method for treating a disease or condition mediated by Osaka thyroid carcinoma (Cot) kinase in a human patient in need thereof comprising the steps of administering to the patient a compound as described in the first aspect of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, stereoisomer mixture or isotope thereof, or a composition as described in the second aspect of the present invention.
  • a compound as described in the first aspect of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, stereoisomer mixture or isotope thereof, or a composition as described in the second aspect of the present invention.
  • the present inventors have conducted extensive and in-depth research, and through a large number of screening and testing, have provided a class of novel structural and excellent Osaka thyroid carcinoma (Cot) kinase inhibitor compounds with inhibitory activity, on which the present invention was completed.
  • Cot Osaka thyroid carcinoma
  • the term “comprising” or “including (comprising)” may be open, semi-closed and closed. In other words, the term also includes “consisting essentially of” or “consisting of”.
  • C uv indicates that the following group has from u to v carbon atoms.
  • C 1-9 alkyl indicates that the alkyl group has 1 to 9 carbon atoms.
  • C uv includes all positive integers of C atoms between u and v, such as 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 carbon atoms.
  • Alkyl refers to a non-branched or branched saturated hydrocarbon chain.
  • an alkyl group or a part thereof as part of another group has 1 to 20 carbon atoms (i.e., C 1-20 alkyl), 1 to 9 carbon atoms (i.e., C 1-9 alkyl), 1 to 6 carbon atoms (i.e., C 1-6 alkyl), or 1 to 4 carbon atoms (i.e., C 1-4 alkyl).
  • alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, 2-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, and 3-methylpentyl.
  • butyl includes n-butyl (i.e., -( CH2 ) 3CH3 ), sec-butyl (i.e., -CH( CH3 ) CH2CH3 ), isobutyl ( i.e.
  • Alkenyl refers to an alkyl group containing at least one carbon-carbon double bond and having 2 to 20 carbon atoms (i.e., C2-20 alkenyl), 2 to 8 carbon atoms (i.e., C2-8 alkenyl), 2 to 6 carbon atoms (i.e., C2-6 alkenyl), or 2 to 4 carbon atoms (i.e., C2-4 alkenyl).
  • alkenyl groups include ethenyl, propenyl, butadienyl (including 1,2-butadienyl and 1,3-butadienyl).
  • Alkynyl refers to an alkyl group containing at least one carbon-carbon triple bond and having 2 to 20 carbon atoms (i.e., C2-20 alkynyl), 2 to 8 carbon atoms (i.e., C2-8 alkynyl), 2 to 6 carbon atoms (i.e., C2-6 alkynyl), or 2 to 4 carbon atoms (i.e., C2-4 alkynyl).
  • alkynyl also includes those groups having one triple bond and one double bond.
  • Alkoxy refers to the group “alkyl-O-" where alkyl is as defined above. Examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy, and 1,2-dimethylbutoxy.
  • Haloalkoxy means an alkoxy group as defined above wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen.
  • Alkylthio refers to the group “alkyl-S-.”
  • acyl refers to the group -C(O)R, where R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroalkyl, or heteroaryl; each of which may be optionally substituted as defined herein.
  • R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroalkyl, or heteroaryl; each of which may be optionally substituted as defined herein.
  • Examples of acyl include formyl, acetyl, cyclohexylcarbonyl, cyclohexylmethyl-carbonyl, and benzoyl.
  • Acylamino refers to a "C-acylamino” group (which refers to the group -C( O ) NRyRz ) and an "N-acylamino” group (which refers to the group -NRyC (O) Rz ) where Ry and Rz are independently selected from hydrogen, alkyl, aryl, haloalkyl or heteroaryl; Each of may be optionally substituted.
  • Amino refers to the group -NRyRz , wherein Ry and Rz are independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, aryl, or heteroaryl; each of which may be optionally substituted.
  • Aryl refers to an aromatic carbocyclic group having a single ring (e.g., monocyclic) or polycyclic (e.g., bicyclic or tricyclic) (including fused systems).
  • the aryl used herein has 6 to 20 ring carbon atoms (i.e., C 6-20 aryl), 6 to 12 carbon ring atoms (i.e., C 6-12 aryl), or 6 to 10 carbon ring atoms (i.e., C 6-10 aryl).
  • Examples of aryl include phenyl, naphthyl, fluorenyl, and anthracenyl. However, aryl does not include heteroaryl defined below or overlaps with heteroaryl defined below in any way. If one or more aryl is fused with heteroaryl, the resulting ring system is heteroaryl. If one or more aryl is fused with heterocyclic radical, the resulting ring system is heterocyclic radical.
  • Carbamoyl refers to an “O-carbamoyl” group (which refers to the group —OC(O)NR y R z ) and an “N-carbamoyl” group (which refers to the group —NR y C(O)OR z ) where R y and R z are independently selected from hydrogen, alkyl, aryl, haloalkyl or heteroaryl; each of which may be optionally substituted.
  • Carboxy refers to -C(O)OH.
  • Carboxy ester refers to -OC(O)R and -C(O)OR, wherein R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroalkyl or heteroaryl; each of which may be optionally substituted as defined herein.
  • Cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated cyclic alkyl having a monocyclic or polycyclic ring (including fused, bridged, and spirocyclic ring systems).
  • cycloalkyl includes cycloalkenyl (i.e., the cyclic group has at least one double bond).
  • Cycloalkyl used herein has 3 to 20 ring carbon atoms (i.e., C 3-20 cycloalkyl), 3 to 15 ring carbon atoms (i.e., C 3-15 cycloalkyl), 3 to 12 ring carbon atoms (i.e., C 3-12 cycloalkyl), 3 to 10 ring carbon atoms (i.e., C 3-10 cycloalkyl), 3 to 8 ring carbon atoms (i.e., C 3-8 cycloalkyl), or 3 to 6 ring carbon atoms (i.e., C 3-6 cycloalkyl).
  • Examples of cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • Hydrazino refers to -NHNH2 .
  • Imino refers to the group -C(NR)R, where each R is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroalkyl, or heteroaryl; each of which may be optionally substituted as defined herein.
  • Halogen or halogenated includes fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • Haloalkyl refers to an unbranched or branched alkyl group as defined above, in which one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen. For example, when a residue is substituted with more than one halogen, it may be referred to by using a prefix corresponding to the number of halogen moieties attached. Dihaloalkyl and trihaloalkyl refer to alkyl groups substituted with two ("di") or three (“tri") halogen groups, which may be, but need not be, the same halogen. Examples of haloalkyl groups include difluoromethyl ( -CHF2 ) and trifluoromethyl ( -CF3 ).
  • Heteroalkyl refers to an alkyl group in which one or more carbon atoms (and any associated hydrogen atoms) are each independently replaced by the same or different heteroatom groups.
  • the term “heteroalkyl” includes unbranched or branched saturated chains having carbon and heteroatoms. By way of example, 1, 2, or 3 carbon atoms may be independently replaced by the same or different heteroatom groups.
  • Heteroatom groups include, but are not limited to, -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O) 2- , etc., where R is H, alkyl, aryl, cycloalkyl, Heteroalkyl, heteroaryl or heterocyclyl, each of which may be optionally substituted.
  • Examples of heteroalkyl include -OCH 3 , -CH 2 OCH 3 , -SCH 3 , -CH 2 SCH 3 , -NRCH 3 and -CH 2 NRCH 3 , wherein R is hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroalkyl or heteroaryl, each of which may be optionally substituted.
  • heteroalkyl may contain 1-10 carbon atoms, 1-8 carbon atoms, or 1-4 carbon atoms; and 1-3 heteroatoms, 1-2 heteroatoms, or 1 heteroatom.
  • Heteroaryl refers to an aromatic group having a monocyclic, multiple or multiple fused rings, wherein one or more ring heteroatoms are independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • heteroaryl may include 5 to 20 ring atoms (i.e., 5-20 heteroaryl), 5 to 12 ring atoms (i.e., 5-12 heteroaryl), or 6 to 10 ring atoms (i.e., 6-10 heteroaryl); wherein, 1 to 5 heteroatoms, 1 to 4 heteroatoms, 1 to 3 ring heteroatoms, 1 to 2 ring heteroatoms, or 1 ring heteroatom, the ring heteroatoms being independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • heteroaryl examples include pyrimidinyl, purinyl, pyridinyl, pyridazinyl, benzothiazolyl and pyrazolyl.
  • fused heteroaromatic rings include, but are not limited to, benzo[d]thiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzo[b]thienyl, indazolyl, benzo[d]imidazolyl, pyrazolo[1,5-a]pyridinyl, and imidazo[1,5-a]pyridinyl, wherein the heteroaromatic group may be attached via any ring of the fused system.
  • heteroaromatic group Any aromatic ring having single or multiple fused rings containing at least one heteroatom is considered a heteroaromatic group, regardless of attachment to the rest of the molecule (i.e., via any of the fused rings).
  • Heteroaromatic groups do not include or overlap with aryl groups as defined above.
  • Heterocyclic radical refers to a saturated or unsaturated cycloalkyl radical having one or more ring heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • heterocyclic radical includes heterocycloalkenyl (i.e., heterocyclic radicals having at least one double bond), bridged heterocyclic radicals, fused heterocyclic radicals and spiral-heterocyclic radicals.
  • the heterocyclic radical can be a monocyclic or polycyclic ring, wherein the polycyclic ring can be fused, bridged or spirocyclic.
  • any non-aromatic ring containing at least one heteroatom is considered to be a heterocyclic radical, regardless of connection (i.e., it can be combined by carbon atoms or heteroatoms).
  • heterocyclic radical is intended to include any non-aromatic ring containing at least one heteroatom, which ring can be fused with an aryl or heteroaryl ring, regardless of the connection with the rest of the molecule.
  • the heterocyclic group used in this article may have 3 to 20 ring atoms (i.e., 3-20 heterocyclic groups), 4 to 12 ring atoms (i.e., 4-12 heterocyclic groups), 5 to 10 ring atoms (i.e., 5-10 heterocyclic groups), 6 to 7 ring atoms (i.e., 6-8 heterocyclic groups), or 3 to 6 ring atoms (i.e., 3-6 heterocyclic groups); wherein, there may be 1 to 5 ring heteroatoms, 1 to 4 ring heteroatoms, 1 to 3 ring heteroatoms, 1 to 2 ring heteroatoms, or 1 ring heteroatom, and the ring heteroatoms are independently selected from nitrogen, sulfur or oxygen.
  • the heterocyclic group may include one or more oxo and/or thio groups.
  • heterocyclic groups include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxetanyl, dioxolanyl, azetidinyl, and morpholinyl.
  • bridged-heterocyclic radical used herein refers to a 4 to 10-ring moiety, which is connected to a 4 to 10-ring moiety having at least one heteroatom at two non-adjacent atoms of a heterocyclic radical with one or more (e.g., 1 or 2), wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • “Bridged-heterocyclic radical” used herein includes bicyclic and tricyclic ring systems.
  • spiro-heterocyclic radical used herein refers to a ring system in which a 3- to 10-membered heterocyclic radical has one or more other rings, wherein the one or more other rings are 3- to 10-membered cycloalkyl or 3- to 10-membered heterocyclic radicals, wherein the single atom of the one or more other rings is also an atom of the 3- to 10-membered heterocyclic radical.
  • spiro-heterocyclyl rings include bicyclic and tricyclic ring systems, such as 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octyl, and 6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptyl.
  • fused heterocyclyl rings include, but are not limited to, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, 1-oxo-1,2-dihydroisoquinolyl, 4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridinyl, indolinyl and isoindolinyl, wherein the heterocyclyl may be attached via any ring of the fused system.
  • Hydrox or “hydroxyl” refers to the radical -OH.
  • Hydroxyl refers to an unbranched or branched alkyl radical as defined above in which one or more hydrogen atoms are replaced by a hydroxy radical.
  • Niro refers to the radical -NO2 .
  • “Sulfonyl” refers to the group -S(O) 2R , where R is alkyl, haloalkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heteroaryl, or aryl. Examples of sulfonyl are methylsulfonyl, ethylsulfonyl, phenylsulfonyl, and toluenesulfonyl. "Alkylsulfonyl” refers to the group -S(O) 2R , where R is alkyl.
  • Alkylsulfinyl refers to the group -S(O)R where R is alkyl.
  • Thiocyanate refers to -SCN.
  • Mercapto refers to the group -SR, where R is alkyl, haloalkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heteroaryl, or aryl.
  • divalent groups such as divalent “alkyl”, divalent “aryl”, etc. may also be referred to as “alkylene” or “alkylenyl”, “arylene” or “arylenyl”, respectively.
  • alkylene or “alkylenyl”
  • arylene or “arylenyl”
  • 1 to n may refer to any positive integer from 1 to n, such as 1, 2, 3, 4, ..., n.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a designated atom or group are replaced by a portion other than hydrogen, provided that the normal valence of the designated atom is not exceeded.
  • the one or more substituents include, but are not limited to, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, amino, amide, amidino, aryl, azido, carbamoyl, carboxyl, carboxyl ester, cyano, guanidino, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, heteroalkyl, heteroaryl, heterocyclic, hydroxyl, hydrazine, imino, oxo, nitro, alkylsulfinyl, sulfonic acid, alkylsulfonyl, thiocyanate, thiol, thioketone, or a combination thereof.
  • polymers or similar indefinite structures obtained by further defining substituents indefinitely with attached substituents (e.g., substituted aryl with substituted alkyl, the substituted alkyl itself substituted with substituted aryl, the substituted aryl further substituted with substituted heteroalkyl, etc.).
  • substituents indefinitely with attached substituents e.g., substituted aryl with substituted alkyl, the substituted alkyl itself substituted with substituted aryl, the substituted aryl further substituted with substituted heteroalkyl, etc.
  • the maximum number of consecutive substitutions in the compounds described herein is 3.
  • the continuous substitution of substituted aryl by 2 other substituted aryl is limited to substituted aryl (substituted aryl) substituted aryl.
  • substituted can describe other chemical groups defined herein. Unless otherwise stated, when a group is described as optionally substituted, any substituent of the group is itself unsubstituted.
  • substituted alkyl refers to an alkyl with one or more substituents, including hydroxyl, halogen, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl.
  • the one or more substituents may also be further substituted by halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl, and each of the above groups is substituted.
  • the substituents may be further substituted with halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is unsubstituted.
  • the present invention provides a compound of formula I:
  • the compounds of the present invention are capable of forming acid and/or base salts due to the presence of amino and/or carboxyl groups or similar groups.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” or “physiologically acceptable salts” include, for example, salts formed with inorganic acids or with organic acids.
  • the free base can be obtained by alkalizing the acid salt solution.
  • an addition salt specifically a pharmaceutically acceptable addition salt, can be produced according to the conventional procedures for preparing acid addition salts from basic compounds by dissolving the free base in a suitable organic solvent and treating the solution with an acid.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be prepared from inorganic acids and organic acids.
  • Inorganic acids from which salts can be derived include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Organic acids from which salts can be derived include acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, and the like.
  • pharmaceutically acceptable base addition salts can be prepared from inorganic and organic bases.
  • salts derived from inorganic bases include sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, and magnesium salts.
  • Salts derived from organic bases include, but are not limited to, salts of primary, secondary, and tertiary amines, such as alkylamines (i.e., NH2 (alkyl)), dialkylamines (i.e., HN(alkyl) 2 ), trialkylamines (i.e., N(alkyl) 3 ), substituted alkylamines (i.e., NH2 (substituted alkyl)), di(substituted alkyl)amines (i.e., HN(substituted alkyl) 2 ), tri(substituted alkyl)amines (i.e., N(substituted alkyl) 3 ), alkenylamines (i.e., NH2 (alkenyl)), dialkenylamines (i.e., HN(alkenyl) 2 ), trialkenylamines (i.e., N(alkenyl) 3
  • cycloalkyl HN(cycloalkyl) 2 , N(cycloalkyl) 3
  • mono-, di- or tri-arylamine i.e., NH 2 (aryl), HN(aryl) 2 , N(aryl) 3
  • suitable amines include, by way of example only, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, tri(isopropyl)amine, tri(n-propyl)amine, ethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, piperazine, piperidine, morpholine, N-ethylpiperidine, and the like.
  • Tautomers are in equilibrium with each other.
  • compounds containing amides can exist in equilibrium with imidic acid tautomers. No matter which tautomer is shown, and no matter how the nature of the balance between the tautomers is, it is understood by those of ordinary skill in the art that the compound comprises amides and imidic acid tautomers. Therefore, compounds containing amides are understood to include their imidic acid tautomers. Similarly, compounds containing imidic acid are understood to include their amide tautomers.
  • Certain compounds of the invention possess asymmetric carbon atoms (optical centers) or double bonds; racemates, diastereomers, geometric isomers, Isomers, regioisomers and individual isomers (e.g., isolated enantiomers) are all intended to be included within the scope of the present invention.
  • compounds provided herein have defined stereochemistry (denoted as R or S, or indicated by dashed or wedge-shaped bonds)
  • those compounds will be understood by those skilled in the art to be substantially free of other isomers (e.g., at least 80%, 90%, 95%, 98%, 99% and up to 100% free of other isomers).
  • any general formula or structure provided in the present application are also intended to be represented as the non-labeled form of compound and the isotope-labeled form.
  • Isotope-labeled compound has the structure described by the general formula provided in the present application, except that one or more atoms are replaced by the atom with the atomic mass or mass number of selection.
  • the isotopic example that can be incorporated into the compounds of this invention comprises the isotope of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine, for example, but not limited to 2 H (deuterium, D), 3 H (tritium), 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F, 31 P, 32 P, 35 S, 36 Cl and 125 I.
  • the present invention includes multiple isotope-labeled compounds of this invention, for example those radioactive isotopes such as 3 H, 13 C and 14 C are incorporated into compounds therein.
  • isotopically labeled compounds are useful in metabolic studies, reaction kinetic studies, detection or imaging techniques, such as nuclear magnetic resonance imaging (NMR), positron emission tomography (PET), or single photon emission computed tomography (SPECT), including drug or substrate tissue distribution assays or in radiotherapy of patients.
  • NMR nuclear magnetic resonance imaging
  • PET positron emission tomography
  • SPECT single photon emission computed tomography
  • the present disclosure also includes "deuterated analogs" of compounds of Formula I in which 1 to n (where n is the number of hydrogens in the molecule) hydrogens attached to carbon atoms are replaced by deuterium.
  • deuterated analogs of compounds of Formula I in which 1 to n (where n is the number of hydrogens in the molecule) hydrogens attached to carbon atoms are replaced by deuterium.
  • Such compounds exhibit enhanced resistance to metabolism and are therefore useful for increasing the half-life of any compound of Formula I (when administered to a mammal, particularly a human).
  • Such compounds are synthesized by methods known in the art, for example, by using starting materials in which one or more hydrogen atoms have been replaced by deuterium.
  • Deuterium-labeled or substituted therapeutic compounds of the invention may have improved DMPK (drug metabolism and pharmacokinetics) properties, which relate to distribution, metabolism and excretion (ADME). Substitution with heavier isotopes (e.g., deuterium) may provide some therapeutic advantages based on greater metabolic stability, such as increased in vivo half-life, reduced dosage requirements and/or improved therapeutic index. 18 F-labeled compounds may be used in PET or SPECT studies. Isotope-labeled compounds of the invention and prodrugs thereof are typically prepared by utilizing the synthetic routes described below or the steps described in the examples and preparations, wherein non-isotope-labeled reagents are replaced with readily available isotope-labeled reagents. It is understood that deuterium in the present application may be considered as a substituent of a compound of formula I.
  • the concentration of such heavier isotopes can be defined by an isotopic enrichment factor.
  • any atom that is not specifically designated as a particular isotope is meant to represent any stable isotope of the atom.
  • H hydrogen
  • hydrophilic hydrogen
  • deuterium D
  • the present invention also provides the compound or its pharmaceutically acceptable hydrate, solvate, polymorph, active metabolite and prodrug.
  • Solvates are formed by the interaction of a solvent and a compound. Also provided are solvates of the salts of the compounds described herein. Also provided are hydrates of the compounds described herein.
  • prodrugs of the compounds described herein are provided.
  • Prodrug refers to any compound that produces a drug substance or active ingredient due to a spontaneous chemical reaction, an enzyme-catalyzed chemical reaction, photolysis, and/or a metabolic chemical reaction when administered to a biological system. Prodrugs are therefore covalently modified analogs or latent forms of therapeutically active compounds.
  • Non-limiting examples of prodrugs include ester moieties, quaternary ammonium moieties, ethylene glycol moieties, and the like.
  • Such products can be, for example, The oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, esterification, etc. of the substances are mainly caused by enzymatic processes.
  • the compounds of the present invention can specifically inhibit Osaka thyroid carcinoma (Cot) kinase, and thus can be used to prevent or treat diseases or symptoms mediated by Osaka thyroid carcinoma (Cot) kinase.
  • treatment refers to the use of obtaining beneficial or desired results (including clinical results).
  • beneficial or desired clinical results may include one or more of the following: a) inhibiting a disease or condition (e.g., reducing one or more symptoms caused by the disease or condition and/or alleviating the severity of the disease or condition); b) slowing down or preventing the development of one or more clinical symptoms associated with the disease or condition (e.g., stabilizing the disease or condition, preventing or delaying the deterioration or progression of the disease or condition, and/or preventing or delaying the spread of the disease or condition (e.g., metastasis)); and/or c) alleviating the disease, that is, causing clinical symptoms to subside (e.g., improving the disease state, providing partial or complete relief of the disease or condition, enhancing the effects of other drug therapies, delaying disease progression, improving quality of life and/or prolonging survival).
  • a disease or condition e.g., reducing one or more symptoms caused by the disease or condition and/or alleviating
  • prevention refers to any treatment of a disease or condition so that clinical symptoms of the disease or condition do not appear.
  • the compound can be administered to a subject (including a human) at risk for a disease or condition or with a family history of the disease or condition.
  • a therapeutically effective amount refers to an amount sufficient to achieve treatment when administered to a subject, to provide a therapeutic benefit, such as improving symptoms or slowing disease progression.
  • a therapeutically effective amount may be an amount sufficient to reduce the symptoms of a disease or condition that is responsive to inhibition of Cot activity.
  • the therapeutically effective amount may vary depending on the subject and the disease or condition being treated, the subject's weight and age, the severity of the disease or condition, and the mode of administration, which can be readily determined by one of ordinary skill in the art.
  • inhibitortion indicates a decrease in the baseline activity of a biological activity or process.
  • Inhibition of the activity of COT or variants thereof refers to a decrease in the activity of COT in direct or indirect response to the presence of a compound of the invention relative to the activity of COT in the absence of a compound of the invention.
  • Inhibition of COT refers to a decrease in the activity of COT in direct or indirect response to the presence of a compound described herein relative to the activity of COT in the absence of a compound described herein.
  • the inhibition of COT activity can be compared to the same subject before treatment, or compared to other subjects not receiving the treatment.
  • ex vivo cell populations can be applied to in vivo or ex vivo cell populations.
  • “In vivo” means in a living individual, such as in an animal or human body. In this case, the methods described herein can be used therapeutically in an individual.
  • "Ex vivo” means outside a living individual.
  • Examples of ex vivo cell populations include in vitro cell cultures and biological samples, including fluids or tissue samples obtained from individuals. Such samples can be obtained by methods well known in the art. Exemplary biological fluid samples include blood, cerebrospinal fluid, urine, and saliva. Exemplary tissue samples include tumors and biopsies thereof.
  • the compounds and compositions described herein can be used for various purposes, including therapeutic and experimental purposes.
  • the compounds and compositions described herein can be used ex vivo to determine the optimal dosing schedule and/or dosage of Cot selective inhibitors for specified indications, cell types, individuals, and other parameters.
  • the information collected from such uses can be used for experimental purposes or in the clinic to set an in vivo treatment regimen.
  • Other ex vivo uses that the compounds and compositions described herein can be suitable for are described below or should be clear to those skilled in the art.
  • the selected compound can be further characterized to check the safety or tolerable dose in humans or non-human subjects. Such properties can be examined using methods generally known to those skilled in the art.
  • the compounds disclosed herein can be used to prepare a medicament for preventing or treating a disease or condition mediated by Cot kinase, or a method for treating a disease or condition mediated by Cot.
  • diseases or conditions mediated by Cot include, but are not limited to, cancer, diabetes, and inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis (RA), multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD), sepsis, psoriasis, dysregulated TNF expression, and transplant rejection.
  • the disease or condition mediated by Cot is a solid tumor.
  • the solid tumor is selected from pancreatic cancer, bladder cancer, colorectal cancer, breast cancer, prostate cancer, kidney cancer, hepatocellular carcinoma, lung cancer, ovarian cancer, cervical cancer, gastric cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, melanoma, neuroendocrine cancer, CNS cancer, brain tumor (e.g., glioma, anaplastic oligodendroglioma, adult glioblastoma multiforme, and adult anaplastic astrocytoma), bone cancer, or soft tissue sarcoma.
  • the solid tumor is selected from non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, colon cancer, CNS cancer, melanoma, ovarian cancer, kidney cancer, prostate cancer, or breast cancer.
  • the disease or condition mediated by Cot is diabetes, which includes any metabolic disorder characterized by impaired insulin production and glucose tolerance.
  • diabetes includes type 1 and type 2 diabetes, gestational diabetes, prediabetes, insulin resistance, metabolic syndrome, impaired fasting glucose and glucose intolerance.
  • Type 1 diabetes is also known as insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM).
  • IDDM insulin-dependent diabetes mellitus
  • NIDDM non-insulin-dependent diabetes mellitus
  • the disease or illness mediated by Cot is an inflammatory disease or LPS-induced endotoxic shock.
  • the disease is an autoimmune disease.
  • the autoimmune disease is systemic lupus erythematosus (SLE), myasthenia gravis, rheumatoid arthritis (RA), acute disseminated encephalomyelitis, idiopathic thrombocytopenic purpura, multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD), sepsis, psoriasis, Sjögren's syndrome, autoimmune hemolytic anemia, asthma, or chronic obstructive pulmonary disease (COPD), ankylosing spondylitis, acute gout and ankylosing spondylitis, reactive arthritis, monoarticular arthritis, osteoarthritis, gouty arthritis, juvenile arthritis, juvenile onset rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis or psoriatic
  • the disease or condition mediated by Cot is inflammatory bowel disease (IBD).
  • IBD inflammatory bowel disease
  • IBD is a general term describing inflammatory conditions of the gastrointestinal tract, the most common forms of which are ulcerative colitis and Crohn's disease.
  • IBD forms of IBD that can be treated with the compounds, compositions, and methods disclosed herein include diversion colitis, ischemic colitis, infectious colitis, chemical colitis, microscopic colitis (including collagenous colitis and lymphocytic colitis), atypical colitis, pseudomembranous colitis, fulminant colitis, autistic enterocolitis (autistic enterocolitis), indeterminate colitis, Behcet's disease, gastroduodenal CD, jejunoileitis, ileitis, ileocolitis, Crohn's (granulomatous) colitis, irritable bowel syndrome, mucositis, radiation-induced enteritis, short bowel syndrome, celiac disease, gastric ulcer, diverticulitis, pouchitis, proctitis, and chronic diarrhea.
  • diversion colitis ischemic colitis, infectious colitis, chemical colitis, microscopic colitis (including collagenous colitis and lymphocytic colitis), atypical colitis, pseudomembranous
  • Treatment or prevention of IBD also includes improving or alleviating one or more symptoms of IBD.
  • symptoms of IBD refers to detected symptoms, such as abdominal pain, diarrhea, rectal bleeding, weight loss, fever, loss of appetite and other more serious complications, such as dehydration, anemia and malnutrition.
  • a variety of these symptoms are subjected to quantitative analysis (e.g., weight loss, fever, anemia, etc.). Some symptoms are easily determined based on blood tests (e.g., anemia) or tests that detect the presence of blood (e.g., rectal bleeding).
  • Diagnosis refers to a qualitative or quantitative reduction of detectable symptoms, including, but not limited to, a detectable effect on the rate of recovery from the disease (e.g., rate of weight gain). Diagnosis is usually by endoscopy of the mucosa. Determined by observation and pathological examination of endoscopic biopsy specimens.
  • IBD The course of IBD varies and is generally associated with intermittent periods of disease remission and disease exacerbation.
  • a variety of methods have been described to characterize the disease activity and severity of IBD and the response to treatment of subjects with IBD. Treatment according to the methods of the invention is generally applicable to subjects with IBD of any disease activity grade or degree.
  • diseases or conditions treated by administering a compound of the compositions described herein include acute gout and ankylosing spondylitis, allergic diseases, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), amyotrophic lateral sclerosis and multiple sclerosis, atherosclerosis, bacterial infections, bone cancer pain and pain caused by endometriosis, BRAF-resistant melanoma, brain stem glioma or pituitary adenoma, burns, bursitis, cancer of the anal region, cancer of the endocrine system, cancer of the kidney or ureter (e.g., renal cell carcinoma, renal pelvis cancer), penile cancer, small intestine cancer, thyroid cancer, urethral cancer, blood cancer such as acute myeloid leukemia, tongue cancer, cervical cancer, endometrial cancer, fallopian tube cancer, renal pelvis cancer, vaginal cancer or vulvar cancer, chronic myeloid leukemia, chronic or acute leukemia, chronic pain,
  • ALS
  • the Cot-mediated disease or condition is alcoholic hepatitis.
  • Alcoholic hepatitis is a clinical syndrome characterized by jaundice and liver failure in subjects with chronic and active alcohol abuse (see Akriviadis E. et al., Ann Gastroenterol. 2016 Apr-Jun; 29(2): 236-237). Alcoholic hepatitis can cause cirrhosis and hepatocellular fibrosis.
  • Glucocorticoids e.g., prednisolone
  • phosphodiesterase inhibitors e.g., pentoxifylline
  • the compounds herein can be used as a single therapy or in combination with current alcoholic hepatitis treatments.
  • the Cot-mediated disease or condition is systemic lupus erythematosus (SLE), lupus nephritis, lupus-related or other autoimmune diseases or SLE symptoms.
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • Symptoms of systemic lupus erythematosus include joint pain, joint swelling, arthritis, fatigue, hair loss, mouth ulcers, swollen lymph nodes, sensitivity to sunlight, rash, headache, numbness, tingling, seizures, vision problems, personality changes, abdominal pain, nausea, vomiting, abnormal heart rhythm, coughing up blood and difficulty breathing, patchy skin color and Raynaud's phenomenon.
  • Subject refers to an animal, such as a mammal (including a human), that has been or will be the subject of treatment, observation, or experiment. The methods described herein can be used for human treatment and veterinary applications.
  • the subject is a mammal. In one embodiment, the subject is a human.
  • the compounds disclosed herein can be used in combination with other drugs currently being used and/or developed to treat inflammatory disorders (e.g.
  • the one or more additional therapeutic agents may be an ⁇ 4 ⁇ 7 inhibitor, a steroid, an MMP-9 antibody, an S1P1 agonist, a TNF biologic, or any combination thereof.
  • the one or more other therapeutic agents may be an ⁇ 4 ⁇ 7 integrin inhibitor, or an agent that inhibits the expression and/or activity of the ⁇ 4 ⁇ 7 integrin.
  • the inhibitor may be a small molecule or a biologic.
  • the ⁇ 4 ⁇ 7 integrin inhibitor may be natalizumab or vedolizumab.
  • the one or more other therapeutic agents may be a TNF inhibitor, or an agent that inhibits the expression and/or activity of TNF.
  • the inhibitor may be a small molecule or a biologic.
  • the TNF inhibitor may be golimumab.
  • a pharmaceutical composition which comprises one or more compounds described herein or their pharmaceutically acceptable salts, tautomers, stereoisomers, stereoisomer mixtures, prodrugs or their isotope substitutions, and one or more pharmaceutically acceptable vehicles selected from carriers, adjuvants and excipients.
  • Suitable pharmaceutically acceptable carriers may include, for example, inert solid diluents and fillers, diluents (including sterile aqueous solutions and a variety of organic solvents), penetration enhancers, solubilizers and adjuvants.
  • Such compositions are prepared in a manner known to the pharmaceutical field.
  • “Pharmaceutically acceptable” or “physiologically acceptable” refers to compounds, salts, compositions, dosage forms, and other materials that are suitable for use in preparing pharmaceutical compositions for veterinary or human medical use.
  • the pharmaceutical composition can be administered in single dose or multiple dose form.
  • the pharmaceutical composition can be administered by various methods, including, for example, rectal, buccal, intranasal, and transdermal routes.
  • the pharmaceutical composition can be administered by intra-arterial injection, intravenous, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutaneous, oral, topical, or inhalant form.
  • Oral administration can be another route for administering the compounds described herein.
  • oral administration can be via capsules or enteric-coated packets.
  • the active ingredient is typically diluted with an excipient and/or enclosed in a carrier which may be in the form of a capsule, sachet, paper or other container.
  • a carrier which may be in the form of a capsule, sachet, paper or other container.
  • an excipient When used as a diluent, it may be in the form of a solid, semisolid or liquid material (as described above) which acts as a vehicle, carrier or medium for the active ingredient.
  • the composition may be in the form of tablets, pills, powders, lozenges, sachets, cachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (in solid form or in a liquid medium), ointments containing, for example, up to 10% by weight of the active compound, soft and hard gelatin capsules, sterile injectable solutions, and sterile packaged powders.
  • excipients include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum arabic, calcium phosphate, alginate, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, cellulose, sterile water, syrup and methylcellulose.
  • the formulation may additionally include: lubricants such as talc, magnesium stearate and mineral oil; wetting agents; emulsifiers and suspending agents; preservatives such as methyl and propyl hydroxybenzoates; sweeteners; and flavoring agents.
  • compositions including at least one compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, mixture of stereoisomers, prodrug or deuterated analog thereof can be formulated so as to provide rapid, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to a subject by using procedures known in the art.
  • Controlled release drug delivery systems for oral administration include osmotic pump systems and dissolution systems containing polymer-coated reservoirs or drug-polymer matrix formulations.
  • Another formulation used in the methods disclosed herein uses a transdermal delivery device ("patch"). Such transdermal patches can be used to provide compounds described herein for continuous or discontinuous infusion in controlled amounts.
  • the main active ingredient can be mixed with a pharmaceutical excipient to form a solid preformulation composition containing a homogeneous mixture of a compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, stereoisomer mixture, prodrug or deuterated analog thereof.
  • a pharmaceutical excipient for the preparation of solid compositions such as tablets, the main active ingredient can be mixed with a pharmaceutical excipient to form a solid preformulation composition containing a homogeneous mixture of a compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer, stereoisomer mixture, prodrug or deuterated analog thereof.
  • the active ingredient can be evenly dispersed throughout the composition so that the composition can be easily subdivided into equally effective unit dosage forms such as tablets, pills and capsules.
  • tablet or pill of compound described herein can be coated or otherwise compounded to provide dosage form, which has the advantage of prolonged action time or protection from the effect of acidic conditions of the stomach.
  • tablet or pill can include inner dose and outer dose component, the latter is in the form of encapsulation on the former.
  • the two components can be separated by an enteric coating layer to resist disintegration in the stomach and allow the inner component to enter the duodenum intact or delay release.
  • Many materials can be used as the enteric coating layer or coating, and the material includes many polymeric acids, and a mixture of polymeric acids and materials such as shellac, cetyl alcohol and cellulose acetate.
  • compositions for inhalation or insufflation may include solutions and suspensions in pharmaceutically acceptable aqueous or organic solvents or mixtures thereof, and powders.
  • Liquid or solid compositions may contain suitable pharmaceutically acceptable excipients as described herein.
  • the compositions are administered by oral or nasal respiratory routes for local or systemic effects.
  • the compositions in pharmaceutically acceptable solvents may be atomized by the use of inert gases.
  • the atomized solution may be inhaled directly from an atomizing device or the atomizing device may be connected to a mask support or an intermittent positive pressure breathing machine.
  • the solution, suspension or powder composition may preferably be administered orally or nasally from a device for delivering the formulation in an appropriate manner.
  • the specific dosage level of the compounds of the present application for any particular subject will depend on a variety of factors, including Including the activity of the specific compound used in the subject undergoing therapy, age, body weight, overall health, sex, diet, administration time, route of administration and excretion rate, drug combination and the severity of the specific disease.
  • the dosage can be expressed as milligrams of the compound described herein per kilogram of subject body weight (mg/kg).
  • a dosage of about 0.1 to 150 mg/kg may be appropriate.
  • about 0.1 to 100 mg/kg may be appropriate.
  • a dosage of 0.5 to 60 mg/kg may be appropriate.
  • the daily dose can also be described as the total amount of the compound described herein administered per dose or per day.
  • the daily dose of the compound of Formula I can be about 1 mg to 4,000 mg, about 2,000 to 4,000 mg/day, about 1 to 2,000 mg/day, about 1 to 1,000 mg/day, about 10 to 500 mg/day, about 20 to 500 mg/day, about 50 to 300 mg/day, about 75 to 200 mg/day, or about 15 to 150 mg/day.
  • the total daily dose for a human subject can be 1 mg to 1,000 mg, about 1,000-2,000 mg/day, about 10-500 mg/day, about 50-300 mg/day, about 75-200 mg/day, or about 100-150 mg/day.
  • the compounds of the present application or their compositions can be administered once, twice, three times or four times a day using any suitable mode described above.
  • the administration or treatment of the compound can be continuous for multiple days; for example, for a treatment cycle, the treatment will generally last for at least 7 days, 14 days or 28 days.
  • Treatment cycles are well known in cancer chemotherapy and are often alternating with rest periods of about 1 to 28 days, usually about 7 days or about 14 days, between multiple cycles. In other embodiments, the treatment cycle can also be continuous.
  • the method comprises administering to a subject an initial daily dose of about 1 to 800 mg of a compound described herein and increasing the dose in increments until clinical efficacy is achieved.
  • the dose may be increased in increments of about 5, 10, 25, 50, or 100 mg.
  • the dose may be increased daily, every other day, twice a week, or once a week.
  • the compounds of the present invention have no special requirements for the preparation method and can be prepared according to their chemical structures by referring to the commonly used organic synthesis methods in the art, or by referring to the methods described below in the present invention.
  • the present invention also provides a key intermediate that can be used to prepare the compound of the present invention:
  • R 16 is Cl, Br, I, OTf or NH 2 ;
  • the present invention provides a class of novel Osaka thyroid carcinoma (Cot) kinase inhibitors.
  • the compounds of the present invention have excellent Osaka thyroid carcinoma (Cot) kinase inhibitory activity and can specifically inhibit Osaka thyroid carcinoma (Cot) kinase, thereby preventing or/treating related diseases.
  • the compounds of the present invention have good drugability and are very suitable for preparing drugs for preventing or/treating diseases or symptoms mediated by Osaka thyroid carcinoma (Cot) kinase.
  • Step A shows that compound 2 can be provided by reacting an appropriately substituted aldehyde 1 with an acetylene Grignard reagent and then acylating the resulting alcohol with acetic anhydride.
  • step A describes the treatment of appropriately substituted amine 3 with a diazo transfer agent (e.g., imidazole-1-sulfonyl azide hydrochloride) to give the corresponding compound 4.
  • a diazo transfer agent e.g., imidazole-1-sulfonyl azide hydrochloride
  • step B shows that appropriately substituted triazole 5 can be obtained by reacting compound 4 with methyl propiolate via standard 1,3-dipolar cycloaddition conditions.
  • Step C describes the hydrolysis of compound 5 in a suitable inorganic base (e.g., NaOH, etc.) in a suitable solvent (e.g., THF, H 2 O, etc.) to give compound 6.
  • a suitable inorganic base e.g., NaOH, etc.
  • a suitable solvent e.g., THF, H 2 O, etc.
  • Step D describes the reaction of compound 6 with an inorganic base (e.g., sodium acetate, etc.) in a solvent (e.g., H 2 O, etc.) at an elevated temperature (e.g., about 75° C.) in the presence of a brominating agent (e.g., NBS, etc.) to give compound 7.
  • Step E shows that compound 8 is prepared by the method of the following step, reacting compound 7 with compound 1 in a solvent (e.g., THF, etc.) in the presence of an organometallic reagent (e.g., isopropylmagnesium chloride lithium chloride complex, etc.) to give compound 8.
  • an organometallic reagent e.g., isopropylmagnesium chloride lithium chloride complex, etc.
  • Step F shows that compound 8 is treated with an oxidizing agent (e.g., Dess-Martin reagent, etc.) to obtain compound 9.
  • an oxidizing agent e.g., Dess-Martin reagent, etc.
  • Step G describes the reaction of compound 9 with tert-butylsulfenamide in the presence of a titanium- or zirconium-based reagent in a suitable solvent (e.g., toluene, etc.) at a suitable temperature (e.g., about 75° C.) to obtain compound 10.
  • Step H describes the treatment of compound 10 with a reducing agent (e.g., LTBA, etc.) to obtain compound 11.
  • a reducing agent e.g., LTBA, etc.
  • Step I shows that compound 11 is reacted with an acid (e.g., concentrated hydrochloric acid, etc.) in a suitable solvent (e.g., methanol, etc.) at a suitable temperature (e.g., about 50° C.) to obtain compound 12.
  • an acid e.g., concentrated hydrochloric acid, etc.
  • a suitable solvent e.g., methanol, etc.
  • a suitable temperature e.g., about 50° C.
  • step A describes the reaction of compound 13 in the presence of a halogenating agent (e.g., NCS, etc.) in a suitable solvent (e.g., DMF, etc.) to obtain compound 14.
  • a halogenating agent e.g., NCS, etc.
  • a suitable solvent e.g., DMF, etc.
  • step B shows the solvolysis reaction of compound 14 in a suitable ammonia solution (e.g., ammonia-methanol, etc.) to obtain compound 15.
  • step C describes the condensation reaction of compound 15 with DMF ⁇ DMA at a suitable temperature (e.g., 100°C) and a suitable solvent (e.g., 1,4-dioxane, etc.) to obtain compound 16.
  • Step D describes the intramolecular cyclization reaction of compound 16 at a suitable temperature (e.g., 100°C), a suitable base (e.g., cesium carbonate, etc.) and a suitable solvent (e.g., 1,4-dioxane, etc.) to obtain compound 17.
  • a suitable temperature e.g., 100°C
  • a suitable base e.g., cesium carbonate, etc.
  • a suitable solvent e.g., 1,4-dioxane, etc.
  • Step E shows the condensation reaction of compound E with an amine in a suitable condensing agent (e.g., PyBOP, etc.), a suitable base (e.g., DIPEA, etc.) and a suitable solvent (e.g., DMF, etc.) to obtain compound 18.
  • a suitable condensing agent e.g., PyBOP, etc.
  • a suitable base e.g., DIPEA, etc.
  • Buchwald coupling can be carried out in a suitable solvent (e.g., 1,4-dioxane) at a suitable temperature (e.g., about 120°C) using a suitable catalyst (e.g., Xantphos Pd G2, etc.) and a suitable base (e.g., sodium tert-butoxide, etc.) to react compound 18 with compound 12 to obtain compound 19.
  • a suitable solvent e.g., 1,4-dioxane
  • a suitable temperature e.g., about 120°C
  • a suitable catalyst e.g., Xantphos Pd G2, etc.
  • a suitable base e.g., sodium tert-butoxide, etc.
  • I001 (4g, 15.6mmol) and copper sulfate pentahydrate (390mg, 1.56mmol), sodium ascorbate (1.54g, 7.8mmol) were added to 2-methyltetrahydrofuran (100mL), and then the acetonitrile solution of I002b was added, and the mixture was reacted at 75°C for 24 hours under nitrogen protection.
  • compound I005c (1.50 g, 4.55 mmol) was dissolved in anhydrous THF (12 mL), and then an aqueous solution (2 mL) of lithium hydroxide monohydrate (191 mg, 9.10 mmol) was added dropwise to the reaction solution. The reaction was stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, the pH of the reaction mixture was adjusted to 7-8 with 1.0 M hydrochloric acid solution. Water (10 mL) was added and extracted with EA (30 mL).
  • 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine (44.1 g, 313 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (150 mL), and n-butyl lithium (125 mL, 313 mmol) was added dropwise at -60°C, and the temperature was maintained and stirred for 1 hour.
  • a solution of I016a (30.0 g, 149 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise to the reaction solution, and the reaction was continued for 1 hour.
  • DMF 46 mL, 596 mmol
  • XantPhos Pd-G2 53 mg, 0.06 mmol
  • sodium tert-butoxide 115 mg, 1.2 mmol
  • a solution of compound I003 200 mg, 0.6 mmol
  • compound I002 9 mg, 0.3 mmol
  • 1,4-dioxane 10 mL
  • compound I005 120 mg, 0.418 mmol
  • compound I003 275 mg, 0.835 mmol
  • XantPhos PdG2 74.2 mg, 0.0835 mmol
  • sodium tert-butoxide 160 mg, 1.67 mmol
  • XantPhos Pd-G2 (9.96 mg, 0.0112 mmol) and zinc cyanide (26.2 mg, 0.224 mmol) were added to a solution of E003 (60 mg, 0.112 mmol) in dioxane (10 mL), and then the temperature was raised to 120°C and reacted for 16 hours under nitrogen protection.
  • reaction solution was filtered and concentrated, and then purified by preparative HPLC (Waters 2767/Qda, column type: XBridge C18 19*250 mm and 10 ⁇ m; mobile phase A: 0.05% FA/H 2 O, mobile phase B: MeCN; flow rate: 20 mL/min; gradient: 40%-52%; retention time: 7.3-9.2 min, a total of 16 min) to obtain yellow solid compound E010 (6.78 mg, yield 12.78%).
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product, which was purified and separated by preparative HPLC (Waters 2767/Qda, column type: XBridge C18 19*250 mm and 10 ⁇ m; mobile phase A: 0.05% NH 3 H 2 O/H 2 O, mobile phase B: MeCN; flow rate: 20 mL/min; gradient: 54% to 61%; retention time: 8.5-8.9 min, 16 min in total) to obtain a yellow solid compound E011 (7.84 mg, yield 20.1%).
  • preparative HPLC Waters 2767/Qda, column type: XBridge C18 19*250 mm and 10 ⁇ m; mobile phase A: 0.05% NH 3 H 2 O/H 2 O, mobile phase B: MeCN; flow rate: 20 mL/min; gradient: 54% to 61%; retention time: 8.5-8.9 min, 16 min in total
  • Test Example 1 High-throughput Cot biochemical assay
  • the human Cot enzyme activity was measured using PhosphoSens (AssayQuant) (based on the chelation enhanced fluorescence (ChEF) principle).
  • AssayQuant based on the chelation enhanced fluorescence (ChEF) principle.
  • Cot catalyzes the phosphorylation of peptide substrates containing 8-hydroxyquinoline derivative side chains. After the peptide substrate is phosphorylated, the phosphate group is chelated with the 8-hydroxyquinoline side chain near the phosphorylation site by magnesium ions, and the chelated state can be detected by fluorescence.
  • Purified recombinant human Cot catalytic domain (30-397 amino acids) was purchased from Carna Biosciences.
  • % inhibition (maximum signal - compound signal) / (maximum signal - minimum signal) ⁇ 100
  • Test Example 2 Cot monocyte TNF ⁇ cell-based assay
  • TPCS human monocytes
  • the cells were then stimulated with 50pg/mL of LPS (Sigma), excluding the outer columns of the plate for unstimulated cell control wells.
  • the cells were incubated at 37°C for another 4 hours, and then the cells were centrifuged to take 15 ⁇ L of cell supernatant, and the TNF ⁇ content was analyzed using the ELISA human TNF ⁇ detection system (R&D).
  • compounds of Formula I are inhibitors of Cot (Osaka thyroid carcinoma) kinase.
  • the pharmacokinetic characteristics of rodents after intravenous and oral administration of the compound were tested by standard protocols.
  • the candidate compound was formulated into a clear solution and administered to mice by single intravenous injection (IV) and single oral administration (PO).
  • the solvent was 5% DMSO + 10% Solutol + 85% ddH 2 O.
  • the animals in the oral administration group were fasted overnight (10-14 hours) before administration.
  • Whole blood samples were collected within 24 hours after administration (oral: 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24h, intravenous injection: 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24h), respectively.
  • the blood was collected by submandibular vein or other appropriate methods.
  • the compounds disclosed in the present invention have good exposure, in vivo clearance and bioavailability.
  • the in vivo clearance CL of compound E019 is 8.97mL/min/kg, which is significantly better than the in vivo clearance CL of Comparative Example 1 (27.05mL/min/kg);
  • the blood drug exposure of compounds E018 and E019 are 7660.90hr*ng/mL and 13343.43hr*ng/mL, respectively, which are 3.5 times and 6 times higher than the blood drug exposure of Comparative Example 1, respectively;
  • the oral bioavailability of compounds E018 and E019 is also more than 2 times higher than that of Comparative Example 1. Therefore, this shows that the compounds disclosed in the present invention have good in vivo pharmacokinetic properties and are significantly better than Comparative Example 1.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种氮杂喹唑啉环衍生物及其用途。具体地，本发明提供了式I的化合物，或其药学上可接受的盐，互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物或其同位素取代物。所述化合物具有优异的大阪甲状腺癌(Cot)激酶抑制活性，因而可用于预防或治疗大阪甲状腺癌(Cot)激酶介导的疾病或者病症。

Description

氮杂喹唑啉环衍生物及其用途 技术领域
本发明涉及一系列氮杂喹唑啉环衍生物及其用途，具体涉及式I所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
Cot(大阪甲状腺癌)蛋白是丝氨酸/苏氨酸激酶，其是MAP激酶激酶激酶(MAP3K)家族的成员。它也被称为“TPL2”(肿瘤进展基因座)，“MAP3K8”(促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶8)或“EST”(尤因肉瘤转化体)。Cot最初被发现是人类甲状腺癌细胞系中的一种癌基因，后来逐渐发现其在调节炎症通路中的重要作用
Cot位于TNF-αR、IL-1R、TLR等受体下游，通过激活MEK-ERK通路促进TNF-α、IL-1β等炎症因子的产生和信号传导。TNF-α是促炎细胞因子，并且在类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、炎性肠病(IBD)、糖尿病、败血症、牛皮癣、移植排斥等免疫相关疾病中起重要作用。Cot还能通过激活p38α和p38δ促进中性粒细胞分泌炎症介质。
因此，本领域急需提供活性更优、代谢稳定性更佳和安全性更好的能够治疗Cot活性相关的疾病的药物。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖、抑制活性优异的大阪甲状腺癌(Cot)激酶抑制剂化合物，还提供了其在治疗大阪甲状腺癌(Cot)激酶介导的疾病或者病症中的应用。
本发明第一方面，提供了一种式I的化合物，或其药学上可接受的盐，互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物或其同位素取代物，
其中，
X1为N或CR15；
X2和X3独立地为N或CH；
其中X1、X2和X3至少有一个为N；
R1为氢、C1-9烷基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中每一C1-9烷基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基可任选取代有1至4个Z1；
R2为氢、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)N(R7)2、C1-9烷基、C3-15环烷基；
R3为杂环基或者杂芳基，其中每一杂环基或者杂芳基任选取有1至4个Z3；
R4为芳基，杂环基，或杂芳基，其中所述芳基、杂环基或杂芳基任选取代有1至4个Z4；
R5为氢、卤素、-CN、-NO2、-O-R7、-N(R8)(R9)、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-C(O)R7、-OC(O)-R7、-C(O)O-R7、-OC(O)O-R7、-OC(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(R7)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或者杂芳基；其中每一C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基可任选取代有1至4个Z5；
R6为氢、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)N(R7)2、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基，杂环基，芳基或者杂芳基；其中每一C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C3-10杂环基、芳基或者杂芳基可任选取代有1至4个Z6；
每一R7独立地为氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基，或者杂芳基；其中每一C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基可任选取代有1至4个Z7；R8和R9在每次出现时独立地为氢，-S(O)2-R10、-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-C(O)N(R10)(R11)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中每一C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、杂环基，芳基或者杂芳基可任选取代有1至4个Z8；
R10和R11在每次出现时独立地为氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中每一C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、杂环基，芳基或者杂芳基可任选取代有1至4个Z9；
每一Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8和Z9独立地为氢、氧代、卤素、-NO2、-N3、-CN、硫代、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-8卤代烷基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R13)(R14)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-P(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-CH2P(O)(OR12)2、-OCH2P(O)(OR12)2、-C(O)OCH2P(O)(OR12)2、-P(O)(R12)-(OR12)、-OP(O)(R12)(OR12)、-CH2P(O)(R12)(OR12)、-OCH2P(O)(R12)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)-(R12)(OR12)、-P(O)(N(R12)2)2、-OP(O)(N(R12)2)2、-CH2P(O)(N(R12)2)2、-OCH2P(O)(N(R12)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、-P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OP(O)(N(R12)2)(OR12)、-CH2P(O)(N(R12)2)-(OR12)、-OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-P(O)(R12)(N(R12)2)、-OP(O)(R12)(N(R12)2)、-CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-C(O)OCH2P(O)-(R12)(N(R12)2)、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R13)(R14)；其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选被1至4个选自下组的取代基取代：氧代、卤素、硫代、羟基、-NO2、-CN、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-9烷氧基、C1-9烷基羟基、-COOH、-COOC1-9烷基、氨基、C1-9烷基氨基、(C1-9烷基)2氨基、C1-8卤代烷基、C1-9烷基羰基、-CONH2、-CON(C1-9烷基)1-2、C1-9烷基磺酰基、芳基、杂芳基、杂环基；
每一R12独立地为氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂环基，或者杂芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取有1至4个Z7基团；
R13和R14在每次出现时各自独立地为氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取有1至4个Z8基团；或者R13和R14与它们所连接的氮一起形成杂环基，其中所述杂环基任选取代有1至4个Z8基团；
每一R15独立地为H、卤素、-CN、-NO2、-O-R7、-N(R8)(R9)、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-C(O)R7、-OC(O)-R7、-C(O)O-R7、-OC(O)O-R7、-OC(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(R7)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或者杂芳基。
每一Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8和Z9独立地为氢、氧代、卤素、-NO2、-N3、-CN、硫代、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-8卤代烷基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R13)(R14)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-P(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-CH2P(O)(OR12)2、-OCH2P(O)(OR12)2、-C(O)OCH2P(O)(OR12)2、-P(O)(R12)-(OR12)、-OP(O)(R12)(OR12)、-CH2P(O)(R12)(OR12)、-OCH2P(O)(R12)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)-(R12)(OR12)、-P(O)(N(R12)2)2、-OP(O)(N(R12)2)2、-CH2P(O)(N(R12)2)2、-OCH2P(O)(N(R12)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、-P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OP(O)(N(R12)2)(OR12)、-CH2P(O)(N(R12)2)-(OR12)、-OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-P(O)(R12)(N(R12)2)、-OP(O)(R12)(N(R12)2)、-CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-C(O)OCH2P(O)-(R12)(N(R12)2)、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R13)(R14)；其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选被1至4个选自下组的取代基取代：氧代、卤素、硫代、-NO2、-CN、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-9烷氧基、氨基、C1-9烷基氨基、(C1-9烷基)2氨基、C1-8卤代烷基、C1-9烷基羰基、C1-9烷基磺酰基、芳基、杂芳基、杂环基。
在另一优选例中，所述式I化合物具有式Ia所示的结构：
其中X1、X2、X3、R1-R5和R6如本文中所述。
在另一优选例中，所述式I化合物具有式Ib所示的结构：
其中X1、X2、X3、R1-R5和R6如本文中所述。
在另一优选例中，所述式I化合物为式Ia和式Ib的混合物，较佳的，式Ia在混合物 中占比＞50％，更佳的，≥75％，≥80％，≥85％，≥90％，≥95％，甚至≥98％或≥99％。
在另一优选例中，其中R1和R2中有且只有一个为氢。
在另一优选例中，所述化合物具有式II所示的结构：
其中X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5和R6如本文中所限定。
在另一优选例中，所述化合物具有式IIa所示的结构：
其中X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5和R6如本文中所限定。
在另一优选例中，R2为氢。
在另一优选例中，R1选自C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中每一C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C3-10杂环基、芳基或者杂芳基可任选取代有1至4个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-CN、-O-R12、C1-9烷基和芳基。
在另一优选例中，R1选自C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6芳基或者5-7元杂芳基，其中每一C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6芳基或者5-7元杂芳基可任选取代有1至4个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-CN、-O-R12、C1-9烷基和C6芳基。
在另一优选例中，R1选自下组：
在另一优选例中，X1、X2和X3独立地为N或CH，其中X1、X2和X3至少有一个为N。
在另一优选例中，R15在每次出现时各自独立地为H、CN、卤素、OH、C1-9烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
在另一优选例中，X1、X2和X3中有且只有一个为N，或X1、X2和X3有两个为N。
在另一优选例中，X1、X2和X3中有且只有X3为N。
在另一优选例中，所述化合物具有式III-1、III-2或III-3所示的结构：
其中各R1、R3、R4、R5和R6独立地如本文中所述。
在一些实施方案中，所述式I化合物通过式III-1a、III-2a和III-3a表示：
其中R1、R3、R4、R5和R6独立地如本文中所述。
在另一优选例中，R5选自氢、卤素、-CN、-O-R7、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-C(O)R7、-C(O)N(R7)2、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或者杂芳基；其中每一C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或者杂芳基可任选取代有1至4个独立选自以下的取代基：卤素、-CN、-O-R12、C1-9烷基和芳基。
在另一优选例中，R5选自F、Cl、Br或CN。
在另一优选例中，R6选自氢、甲基、乙基或环丙基。
在另一优选例中，R6为氢。
在另一优选例中，R3为杂芳基，其中每一杂芳基任选取有1至4个Z3。
在另一优选例中，R3选自下组：
在另一优选例中，所述化合物具有式IV-1、IV-2或IV-3所示的结构：
其中各Z3、R1、R4、R5和R6独立地如本文中所述。
在另一优选例中，所述化合物具有式IV-1a、IV-2a或IV-3a所示的结构
其中Z3、R1、R4、R5和R6独立地如本文中所限定。
在另一优选例中，Z3为C1-9烷基、C3-15环烷基和杂环基；其中任何C1-9烷基、C3-15环烷基和杂环基任选被选自氢、氧代、卤素、羟基、硫代、-NO2、-CN、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-9烷氧基、C1-9烷基羟基、-COOH、-COOC1-9烷基、氨基、C1-9烷基氨基、(C1-9烷基)2氨基、C1-9代烷基、C1-9烷基羰基、-CONH2、-CON(C1-9烷基)1-2、C1-9烷基磺酰基、芳基、杂芳基、杂环基中的1至4个取代基所取代。
在另一优选例中，Z3选自
在另一优选例中，Z3选自
在另一优选例中，Z3选自
在另一优选例中，R3选自
在另一优选例中，R4为杂环基或杂芳基，且所述杂环基或杂芳基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：-CN、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、C1-9烷基、C1-9卤代烷基和杂环基。
在另一优选例中，R4为：嘧啶基、吡啶基、吡唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉酮基、酞嗪酮基、吲唑基、苯并嘧啶基、吡啶并吡啶基和咪唑并吡啶基；
且所述结构上的H原子独立任选地被选自下组的取代基取代：-CN、卤素、-O-R12、-C(O)-R12、C1-9烷基、C1-9卤代烷基和杂环基。
在另一优选例中，R4选自
进一步地，R4选自
在另一优选例中，述化合物具有式IV-1或式IV-1a结构，其中，Z3选自 R5为卤素或氰基；
R1选自下组：R4选自下组： 和R6选自氢、甲基、乙基或环丙基。
在另一优选例中，X1和X2为CH，X3为N，且R5为F、Cl和CN。
在另一优选例中，各X1、X2、X3、R1-R6和R15独立地为下表中所述化合物中对应的基团。
在另一优选例中，所述化合物选自：






在另一优选例中，所述同位素取代物为氘代物。
本发明第二方面，提供了一种药物组合物，
其包含如本发明第一方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐，互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物或其同位素取代物，和药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物还包括另外的治疗剂，例如抗炎剂、抗癌剂。
本发明第三方面，提供了如本发明第一方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐，互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物或其同位素取代物，或如本发明第二方面所述的药物组合物在制备预防或治疗大阪甲状腺癌(Cot)激酶介导的疾病或者病症的药物中的用途。
在另一优选例中，其中所述疾病或者病症选自下组：癌症、糖尿病、炎性疾病。
在另一优选例中，其中所述疾病或者病症选自下组：1型和2型糖尿病，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和炎性疾病如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、炎性肠病(IBD)、脓毒症、牛皮癣、失调的TNF表达和移植排斥；急性痛风和强直性脊柱炎、变应性疾病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化、动脉粥样硬化、细菌感染、骨癌疼痛和子宫内膜异位症导致的疼痛；BRAF耐药性黑色素瘤、结肠癌、脑干神经胶质瘤或者垂体腺瘤、烧伤、滑囊炎、肛门区域癌症、内分泌系统癌症、肾或者输尿管癌症(例如,肾细胞癌、肾盂癌)、阴茎癌症、小肠癌症、非小细胞肺癌、甲状腺癌症、尿道癌症、血液癌症如急性髓性白血病、舌癌、宫颈癌、子宫内膜癌、输卵管癌、肾盂癌、阴道癌或者外阴癌、慢性髓性白血病、慢性或者急性白血病、慢性疼痛、典型巴特综合征(classic Bartter syndrome)、普通感冒结膜炎、冠状动脉心脏病、皮肤或者眼内黑色素瘤、皮炎、痛经、湿疹、子宫内膜异位症、家族性腺瘤性息肉病、纤维肌痛、真菌感染、痛风、 妇科肿瘤、子宫肉瘤、输卵管癌、头痛、血友病性关节病、帕金森病、AIDS、带状疱疹、霍奇金病、亨廷顿病、高前列腺素E综合征、流行性感冒、虹膜炎、幼年型关节炎、幼年型发作型类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、腰背部和颈部疼痛、淋巴细胞性淋巴瘤、肌筋膜障碍、肌炎、神经痛、神经变性障碍如阿尔茨海默病、神经炎性障碍、神经性疼痛、外阴癌、帕金森病、儿科恶性肿瘤、肺纤维化、直肠癌、鼻炎、结节病、软组织肉瘤、巩膜炎、皮肤癌、儿童实体瘤、脊髓肿瘤、扭伤和拉伤、胃癌、中风、亚急性和慢性肌肉骨骼疼痛综合征如滑囊炎、外科或者牙科操作、与流行性感冒或者其它病毒感染相关的症状、滑膜炎、牙痛、溃疡、子宫癌、子宫肉瘤、葡萄膜炎、血管炎、病毒感染、病毒感染(例如，流行性感冒)和伤口愈合。
本发明第四方面，提供了如本发明第一方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐，互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物或其同位素取代物在制备大阪甲状腺癌(Cot)激酶抑制剂中的用途。
本发明第五方面，提供了一种式M1所示的中间体化合物：
其中，R16为Cl，Br，I、OTf或NH2；
且X1、X2、X3、R1、R2和R5如本发明第一方面中所限定。
在另一优选例中，所述中间体化合物具有式M1a所示的结构：
其中，R16为Cl，Br，I、OTf或NH2；
且R1、R2和R5如本发明第一方面中所限定。
本发明第六方面，提供了一种抑制Cot活性的方法，所述方法包括将细胞与至少一种本发明第一方面所述化合物或其药学上可接受的盐，互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物或其同位素取代物或所述药物组合物接触，其中所述接触是体外、离体或体内。
本发明第七方面，提供了用于治疗在有需要的人类患者中的由大阪甲状腺癌(Cot)激酶介导的疾病或者病症的方法，其包括步骤：给予所述患者如本发明第一方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐，互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物或其同位素取代物，或如本发明第二方面所述的组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不 再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，提供了一类结构新颖、抑制活性的优异大阪甲状腺癌(Cot)激酶抑制剂化合物。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
前缀“Cu-v”表示后面的基团具有从u到v个碳原子。例如，“C1-9烷基”表示烷基为具有1至9个碳原子。“Cu-v”包括u到v之间所有正整数个C原子情况，如具有1、2、3、4、5、6、7、8、9个碳原子。
“烷基”是指非支化或者支化的饱和烃链。本文中使用的烷基或其作为其他基团的一部分具有1至20个碳原子(即，C1-20烷基)、1至9个碳原子(即，C1-9烷基)、1至6个碳原子(即，C1-6烷基)，或者1至4个碳原子(即，C1-4烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基，和3-甲基戊基。当具有特定碳原子数的烷基残基通过化学名称命名或由分子式确定时，可以包括具有该碳原子数目的所有位置的异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即，-(CH2)3CH3)、仲丁基(即，-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即，-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即，-C(CH3)3)；以及“丙基”包括正丙基(即，-(CH2)2CH3)和异丙基(即，-CH(CH3)2)。
“烯基”是指烷基，其含有至少一个碳-碳双键和具有2至20个碳原子(即，C2-20烯基)、2至8个碳原子(即，C2-8烯基)、2至6个碳原子(即，C2-6烯基)，或者2至4个碳原子(即，C2-4烯基)。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指烷基，其含有至少一个碳-碳三键和具有2至20个碳原子(即，C2-20炔基)、2至8个碳原子(即，C2-8炔基)、2至6个碳原子(即，C2-6炔基)，或者2至4个碳原子(即，C2-4炔基)。所述术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基，和1,2-二甲基丁氧基。
“卤代烷氧基”是指如上所定义的烷氧基，其中一个或者多个氢原子被卤素替代。
“烷基硫基”是指基团“烷基-S-”。
“酰基”是指基团-C(O)R，其中R为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或者杂芳基；其中的每个可为任选取代的，如本文中所定义。酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基，和苯甲酰基。
“酰氨基”是指“C-酰氨基”基团(其是指基团-C(O)NRyRz)和“N-酰氨基”基团(其是指基团-NRyC(O)Rz)，其中Ry和Rz独立地选自氢、烷基、芳基、卤代烷基或者杂芳基；其 中的每个可为任选取代的。
“氨基”是指基团-NRyRz，其中Ry和Rz独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基，或者杂芳基；其中的每个可为任选取代的。
“脒基”是指-C(NH)(NH2)。
“芳基”是指芳族碳环基团，其具有单个环(例如，单环)或者多环(例如，二环或者三环)(包括稠合体系)。本文中使用的芳基具有6至20个环碳原子(即，C6-20芳基)、6至12个碳环原子(即，C6-12芳基)，或者6至10个碳环原子(即，C6-10芳基)。芳基的实例包括苯基、萘基、芴基，和蒽基。然而，芳基不包括下面定义的杂芳基或以任何方式与下面定义的杂芳基重叠。如果一个或者多个芳基与杂芳基稠合，那么所得环系为杂芳基。如果一个或者多个芳基与杂环基稠合，那么所得环系为杂环基。
“叠氮基”是指-N3。
“氨基甲酰基”是指“O-氨基甲酰基”基团(其是指基团-O-C(O)NRyRz)和“N-氨基甲酰基”基团(其是指基团-NRyC(O)ORz)，其中Ry和Rz独立地选自氢、烷基、芳基、卤代烷基或者杂芳基；其中的每个可为任选取代的。
“羧基”是指-C(O)OH。
“羧基酯”是指-OC(O)R和-C(O)OR，其中R为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或者杂芳基；其中的每个可为任选取代的，如本文中所限定。
“氰基”或者“腈”是指基团-CN。
“环烷基”是指饱和的或者部分不饱和的环状烷基，其具有单环或者多环(包括稠合的、桥连的，和螺环环系)。所述术语“环烷基”包括环烯基(即，所述环状基团具有至少一个双键)。本文中使用的环烷基具有3至20个环碳原子(即，C3-20环烷基)、3至15个环碳原子(即，C3-15环烷基)、3至12个环碳原子(即，C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即，C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即，C3-8环烷基)，或者3至6个环碳原子(即，C3-6环烷基)。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基，和环己基。
“胍基”是指-NHC(NH)(NH2)。
“肼基”是指-NHNH2。
“亚氨基”是指基团-C(NR)R，其中每一R为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或者杂芳基；其中的每个可为任选取代的，如本文中所限定。
“卤素”或者“卤化”包括氟、氯、溴，和碘。
“卤代烷基”是指如上定义的无支链或支链的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素代替。例如，当一个残基取代有多于一个卤素，其可通过使用对应于连接的卤素部分的数目的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指取代有两个(“二”)或三个(“三”)卤素基团的烷基，它们可为，但不必须为，相同的卤素。卤代烷基的实例包括二氟甲基(-CHF2)和三氟甲基(-CF3)。
“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子(和任何关联的氢原子)各自独立被相同或不同杂原子基团代替的烷基。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的无支链或支链饱和链。通过举例的方式，1、2或3个碳原子可独立地被相同或不同的杂原子基团代替。杂原子基团包括，但不限于，-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-等，其中R为H、烷基、芳基、环烷基、 杂烷基、杂芳基或杂环基，其各自可任选被取代。杂烷基的实例包括-OCH3、-CH2OCH3、-SCH3、-CH2SCH3、-NRCH3和-CH2NRCH3，其中R为氢、烷基、芳基、芳基烷基，杂烷基或杂芳基，其各自可任选被取代。如本文所用，杂烷基可包含1-10个碳原子、1-8个碳原子或1-4个碳原子；和1-3个杂原子、1-2个杂原子或1个杂原子。
“杂芳基”是指具有单环、多个环或多个稠合的环的芳族基，其中一个或多个环杂原子独立选自氮、氧和硫。如本文所述，杂芳基可包括5至20个环原子(即，5-20元杂芳基)，5至12个环原子(即，5-12元杂芳基)，或6至10个环原子(即，6-10杂芳基)；其中，可包括1至5个杂原子，1至4个杂原子，1至3个环杂原子，1至2个环杂原子，或1个环杂原子，所述环杂原子独立选自氮、氧和硫。杂芳基的实例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。稠合杂芳环的实例包括但不限于苯并[d]噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中杂芳基可以通过稠合体系的任一环结合。任何含有至少一个杂原子的具有单个或多个稠合环的芳环被认为是杂芳基，与分子其余部分的连接无关(即，通过稠合环的任何一个)。杂芳基不包括如上定义的芳基或与其重叠。
“杂环基”是指具有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和环烷基。术语“杂环基”包括杂环烯基(即具有至少一个双键的杂环基)、桥连杂环基、稠合杂环基和螺-杂环基。杂环基可以是单环或多环，其中多环可以是稠合的、桥连的或螺环的。含有至少一个杂原子的任何非芳族环都被认为是杂环基，与连接无关(即，可以通过碳原子或杂原子结合)。此外，术语杂环基旨在包含任何含有至少一个杂原子的非芳族环，所述环可以与芳基或杂芳基环稠合，而与分子其余部分的连接无关。本文中使用的杂环基可具有3至20个环原子(即，3-20元杂环基)、4至12个环原子(即，4-12元杂环基)、5至10个环原子(即，5-10元杂环基)、6至7个环原子(即，6-8元杂环基)，或者3至6个环原子(即，3-6元杂环基)；其中，可具有1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子，或者1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、硫或者氧。杂环基可包含一个或多个氧代和/或硫代基团。杂环基的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、氮杂环丁烷基，和吗啉基。本文中使用的术语“桥连-杂环基”是指4至10元环状部分，其在杂环基的两个不相邻原子处与一个或者多个(例如，1或者2)具有至少一个杂原子的4至10元环状部分连接，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫。本文中使用的“桥连-杂环基”包括二环和三环环系。此外，本文中使用的所述术语“螺-杂环基”是指其中3-至10-元的杂环基具有一个或者多个另外的环的环系，其中所述一个或者多个另外的环为3-至10-元的环烷基或者3-至10-元的杂环基，其中所述一个或者多个另外的环的单一原子也为所述3-至10-元的杂环基的原子。螺-杂环基环的实例包括二环和三环环系，例如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基，和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基。稠合杂环基环的实例包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉基，1-氧代1,2,3,4-四氢异喹啉基，1-氧代-1,2-二氢异喹啉基，4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基，二氢吲哚基和异二氢吲哚基，其中杂环基可以通过稠合体系的任一环结合。
“羟基”(Hydroxy或hydroxyl)是指基团-OH。“羟基烷基”是指如上定义的无支链的或支链的烷基基团，其中一个或多个氢原子被羟基代替。
“氧代”是指基团(＝O)或者(O)。
“硝基”是指基团-NO2。
“磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R为烷基、卤代烷基、杂环基、环烷基、杂芳基，或者芳基。磺酰基的实例为甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基，和甲苯磺酰基。“烷基磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R为烷基。
“烷基亚磺酰基”是指基团-S(O)R，其中R为烷基。
“硫氰酸酯基”是指-SCN。
“巯基”是指基团-SR，其中R为烷基、卤代烷基、杂环基、环烷基、杂芳基，或者芳基。
“硫代”或者“硫酮基”是指基团(＝S)或者(S)。
可使用一些常用替代性化学名称。举例来说，例如二价“烷基”、二价“芳基”等二价基团也可分别称为“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”、“亚芳基(arylene或arylenyl)”。另外，除非另有定义，否则在基团的组合在本文中称为一个部分(例如芳基烷基)的情况下，最后一个提到的基团含有将所述部分连接到分子其余部分的原子。
术语“1至n个”可以为1至n中所有正整数个，如1、2、3、4、….、n个。
术语“任选”或“任选地”意思是随后所述的事件或情形可发生或可不发生，且所述描述包括其中所述事件或情形发生的情况以及其中所述事件或情形不发生的情况。此外，术语“任选取代的”指的是指定原子或基团上的任何一或多个氢原子可经或不经除氢以外的部分替换。
术语“取代”意思是指定原子或基团上的任何一或多个氢原子经除氢以外的部分替换，条件为不超过指定原子的正常化合价。所述一个或多个取代基包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、氨基、酰胺基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯基、氰基、胍基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代、硝基、烷基亚硫酰基、磺酸基、烷基磺酰基、硫氰酸酯基(thiocyanate)、巯基、硫酮基、或其组合。本文预期不包括通过进一步用所附取代基无限地定义取代基得到的聚合物或类似不确定的结构(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，该取代的烷基本身取代有取代的芳基，该取代的芳基进一步被取代的杂烷基取代，等)。除非另有所述，本文所述化合物中连续取代的最大数量为3。例如，取代的芳基被2个其它取代的芳基的连续取代被限制为取代的芳基(取代的芳基)取代的芳基。类似的，上述定义预期不包括不允许的取代方式(例如，取代有5个氟的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。这些不允许的取代方式是本领域技术人员众所周知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可描述本文定义的其它化学基团。除非另有所述，当一个基团描述为任选取代的，该基团的任何取代基本身为未取代的。例如，在一些实施方案中，术语“取代的烷基”是指具有一个或多个取代基的烷基，包括羟基，卤素，烷氧基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基。在其他实施方案中，所述一个或多个取代基还可被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基进一步取代，上述基团各自都被取代。在其他实施方案中，所述取代基可被卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基进一步取代，上述基团各自都未被取代。
活性成分
本发明提供了一种式I的化合物：
其中X1、X2、X3、R4、R5和R6如本文中所述。
还提供了本文所述化合物的药学上可接受的盐，互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物，或其同位素取代物。
在多种情况下，由于存在氨基和/或羧基或类似基团，本发明的化合物能够形成酸和/或碱盐。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”包括，例如，与无机酸或与有机酸形成的盐。此外，如果本文所述化合物以酸加成盐形式获得，那么可通过使酸式盐溶液碱化获得游离碱。反之，如果产物为游离碱，那么可根据从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将所述游离碱溶解于合适的有机溶剂中并用酸处理所述溶液，产生加成盐，具体来说药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将了解可用于制备无毒药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸来制备。从其可以衍生盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。从其可以衍生盐的有机酸包括醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。同样，药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱制备。仅作为举例，衍生自无机碱的盐包括钠盐，钾盐，锂盐，铵盐，钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，如烷基胺(即，NH2(烷基))、二烷基胺(即，HN(烷基)2)、三烷基胺(即，N(烷基)3)、取代的烷基胺(即，NH2(取代的烷基))、二(取代的烷基)胺(即，HN(取代的烷基)2)、三(取代的烷基)胺(即，N(取代的烷基)3)、烯基胺(即，NH2(烯基))、二烯基胺(即，HN(烯基)2)、三烯基胺(即，N(烯基)3)、取代的烯基胺(即，NH2(取代的烯基))、二(取代的烯基)胺(即，HN(取代的烯基)2)、三(取代的烯基)胺(即，N(取代的烯基)3、单-、二-或者三-环烷基胺(即，NH2(环烷基)、HN(环烷基)2、N(环烷基)3)、单-、二-或者三-芳基胺(即，NH2(芳基)、HN(芳基)2、N(芳基)3)，或者混合胺等。仅作为举例，适合的胺的具体实例包括异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
一些化合物以互变异构体形式存在。互变异构体彼此处于平衡状态。例如，含酰胺的化合物可以与亚氨酸互变异构体平衡存在。无论显示哪种互变异构体，并且不管互变异构体之间平衡的性质如何，本领域普通技术人员都理解该化合物包含酰胺和亚氨酸互变异构体。因此，含酰胺化合物被理解为包括它们的亚氨酸互变异构体。同样地，含有亚氨酸的化合物被理解为包括它们的酰胺互变异构体。
本发明的某些化合物拥有不对称碳原子(光学中心)或双键；消旋体、非对映体、几何异 构体、区域异构体和单独的异构体(例如，分离的对映体)均应包括在本发明范围内。当本文提供的化合物具有确定的立体化学(表示为R或S，或具有虚线或楔形键指明)时，被本领域技术人员将理解那些化合物为基本上不含其他异构体(例如至少80％，90％，95％，98％，99％和至多100％不含其他异构体)。
本申请中所给出的任何通式或结构也意欲代表为化合物的非标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本申请中给出的通式所描述的结构，除了一个或多个原子被具有选择的原子质量或质量数的原子所置换。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，但不限于2H(氘、D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本发明包括多种同位素标记的本发明化合物，例如那些放射性同位素如3H、13C和14C掺入其中的化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如核磁共振成像(NMR)、正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定或用于患者的放射性治疗。
本公开还包括其中1至n个(其中n为分子中的氢的数目)连接至碳原子的氢被氘置换的式I化合物的“氘代类似物”。此类化合物显示出对代谢的抗性增强，因此用于增加式I任何化合物的半衰期(当给药至哺乳动物，具体为人时)。此类化合物通过本领域中已知的方法合成，例如，通过使用其中一个或多个氢原子已经被氘置换的起始原料。
氘标记的或取代的本发明的治疗性化合物可以具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质，其涉及分布、代谢和排泄(ADME)。使用较重同位素(例如氘)的取代可以基于较大的代谢稳定性提供一些治疗优势，例如体内半衰期增加、降低的剂量需求和/或治疗指数改善。18F标记的化合物可以用于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明化合物及其前药通常通过利用下文中描述的合成路线或实施例和制备中描述的步骤来制备，其中将非同位素标记的试剂替换为便利可得的同位素标记的试剂。可以理解，本申请中的氘可以视为式I化合物的取代基。
此类较重同位素(具体的为氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。在本发明化合物中，任何没有具体指定为特定同位素的原子意味着其代表该原子的任何稳定的同位素。除非另有说明，当某一位置具体指定为“H”或“氢”时，应当理解，该位置为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物中，任何被具体指定为氘(D)的原子意味着代表氘。
本发明还提供了所述化合物或其药学上可接受的延的水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物和前药。
“溶剂化物”通过溶剂和化合物的相互作用形成。还提供了本文所述化合物的盐的溶剂化物。还提供了所述化合物的水合物。
在某些实施方案中，提供了本文所述化合物的前药。“前药”是指当给药于生物系统时由于自发化学反应、酶催化的化学反应、光解和/或代谢化学反应而产生药物物质或活性成分的任何化合物。前药因此是治疗活性化合物的共价修饰的类似物或潜在形式。前药的非限制性实例包括酯部分、季铵部分、乙二醇部分等。
本文还提供了本文所述化合物的体内代谢产物。这样的产物可以例如由所给药的化合 物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等导致，主要是由于酶促过程。
用途
实验证明，本发明的化合物能够特异性的抑制大阪甲状腺癌(Cot)激酶，因而可以用于预防或治疗大阪甲状腺癌(Cot)激酶介导的疾病或者病症。
本发明中，“治疗”是指用于得到有益的或者希望的结果(包括临床结果)。有益的或者希望的临床结果可包括以下中的一个或者多个：a)抑制疾病或者病症(例如，减少疾病或者病症所导致的一个或者多个症状和/或减轻疾病或者病症的严重性)；b)减慢或者阻止与疾病或者病症相关联的一个或者多个临床症状的发展(例如，稳定疾病或者病症，防止或者延缓疾病或者病症的恶化或者进展，和/或防止或者延缓疾病或者病症的传播(例如，转移))；和/或c)减轻疾病，即，导致临床症状消退(例如，改善疾病状态，提供疾病或者病症的部分或者全部缓解，增强其它药物疗法的效果，延缓疾病进展，提高生命质量和/或延长存活)。
“预防”或“防止”是指对疾病或病症的任何处理，其使得疾病或病症的临床症状不出现。在一些实施方案中，化合物可给药于处于疾病或病症风险或具有疾病或病症家族史的受试者(包括人)。
术语本文所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药或氘代类似物的“治疗有效量”或“有效量”是指当给药受试者时足以实现治疗的量，以提供治疗益处，如改善症状或减缓疾病进展。例如，治疗有效量可为足以减少对Cot活性的抑制有响应的疾病或病症的症状的量。所述治疗有效量可取决于受试者和治疗的疾病或者病症、受试者的体重和年龄、疾病或者病症的严重性和给药方式而改变，其可由本领域普通技术人员容易地确定。
术语“抑制”指示生物学活性或过程的基线活性的降低。“COT的活性的抑制”或其变体是指相对于不存在本发明化合物的情况下COT的活性，直接或间接响应于存在本发明化合物时的COT活性的降低。“COT的抑制”是指相对于不存在本文所述化合物的情况下COT的活性，直接或间接响应于存在本文所述化合物时的COT活性的降低。在一些实施方案中，COT活性的抑制可与治疗前的同一受试者比较，或与其它不接受所述治疗的受试者比较。
本文所述的方法可应用于体内或离体细胞群体。“体内”意指在活的个体内，如在动物或人体内。在此情况下，可在个体中在治疗学上使用本文中所述的方法。“离体”意指在活的个体外部。离体细胞群体的实例包括体外细胞培养物及生物样品，包括自个体获得的流体或组织样品。此类样品可通过本领域熟知的方法获得。示例性的生物流体样品包括血液、脑脊髓液、尿液及唾液。示例性的组织样品包括肿瘤及其活检样品。在上下文中，本文所述的化合物和组合物可用于各种目的，包括治疗及实验目的。例如，本文所述的化合物和组合物可离体使用以就指定适应症、细胞类型、个体及其他参数来测定Cot选择性抑制剂的最佳给药方案时间表及/或剂量。自此类用途搜集的信息可用于实验目的或临床中以设定体内治疗方案。本文所述的化合物和组合物可适合的其他离体用途如下所述或对本领域技术人员而言应为明了的。所选化合物可进一步表征以检查在人类或非人类受试者中的安全性或耐受剂量。此类性质可使用本领域技术人员通常已知的方法检查。
本文中公开的化合物可用于制备预防或治疗大阪甲状腺癌(Cot)激酶介导的疾病或者病症的药物，或用于治疗由Cot介导的疾病或病症的方法。由Cot介导的疾病或者病症的非限制性实例包括但不限于癌症、糖尿病，和炎性疾病如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、炎性肠病(IBD)、脓毒症、牛皮癣、失调的TNF表达和移植排斥。
在一些实施方案中，由Cot介导的疾病或者病症为实体瘤。在具体实施方案中，所述实体瘤选自胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃部癌症、食管癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、CNS癌症、脑瘤(例如，神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤、成人多形性胶质母细胞瘤，和成人间变性星形细胞瘤)、骨癌，或者软组织肉瘤。在一些实施方案中，所述实体瘤选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、CNS癌症、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌，或者乳腺癌。
在一些实施方案中，由Cot介导的疾病或者病症为糖尿病，其包括特征在于受损的胰岛素产生和葡萄糖耐受的任何代谢障碍。在一些实施方案中，糖尿病包括1型和2型糖尿病、妊娠糖尿病、前驱糖尿病、胰岛素抗性、代谢综合征、空腹血糖受损和葡萄糖耐受不良。1型糖尿病也被称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)。2型糖尿病也被称为非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。
在一些实施方案中，由Cot介导的疾病或者病症为炎性疾病或者LPS诱发的内毒素性休克。在一些实施方案中，所述疾病为自身免疫疾病。在具体实施方案中，所述自身免疫疾病为系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎(RA)、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化(MS)、炎性肠病(IBD)、脓毒症、牛皮癣、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血、哮喘、或者慢性阻塞性肺疾病(COPD)、强直性脊柱炎、急性痛风和强直性脊柱炎、反应性关节炎、单关节关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、幼年型关节炎、幼年型发作型类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎或牛皮癣性关节炎。在其它实施方案中，所述疾病为炎症。在其它实施方案中，所述疾病为过度或者破坏性免疫反应、如哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、和狼疮。
在一些实施方案中，由Cot介导的疾病或者病症为炎性肠病(IBD)。本文中使用的术语“炎性肠病”或者“IBD”是描述胃肠道炎性病症的统称，其最常见的形式是溃疡性结肠炎和克罗恩病。可用本发明公开的化合物、组合物和方法治疗的IBD的其它形式包括改道性结肠炎、缺血性结肠炎、传染性结肠炎、化学性结肠炎、镜下结肠炎(包括胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎)、非典型结肠炎、假膜性结肠炎、爆发性结肠炎、自闭的小肠结肠炎(自闭的小肠结肠炎)、未确定型结肠炎、贝赫切特病(disease)、胃十二指肠CD、空肠回肠炎、回肠炎、回肠结肠炎、克罗恩(肉芽肿性)结肠炎、肠易激综合征、粘膜炎、辐射诱发的肠炎、短肠综合征、乳糜泻、胃溃疡、憩室炎、结肠袋炎(pouchitis)、直肠炎，和慢性腹泻。
治疗或预防IBD还包括改善或减轻IBD的一或多种症状。如本文所用的术语“IBD的症状”是指所检测症状，例如腹痛、腹泻、直肠出血、体重损失、发热、食欲不振及其它更严重的并发症，例如脱水、贫血及营养不良。使多种这些症状经历定量分析(例如体重损失、发热、贫血等)。一些症状容易地根据血液测试(例如贫血)或检测血液存在的测试(例如直肠出血)来确定。术语“其中减轻这些症状”是指可检测症状的定性或定量减轻，包括(但不限于)对自疾病恢复的速率(例如增重速率)的可检测影响。诊断通常为藉助粘膜的内窥镜 观察及内窥镜活检样本的病理学检查来确定。
IBD的进程有所变化，且通常与疾病缓解及疾病加重的间歇时段相关。已阐述多种方法来表征IBD的疾病活动及严重程度以及对患有IBD的受试者的治疗的反应。根据本发明方法的治疗通常适用于患有任何疾病活动等级或程度的IBD的受试者。
在一些实施方案中，通过给药本文所述的组合物的化合物治疗的疾病或病症包括急性痛风和强直性脊柱炎、变应性疾病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化、动脉粥样硬化、细菌感染、骨癌疼痛和子宫内膜异位症导致的疼痛、BRAF耐药性黑色素瘤、脑干神经胶质瘤或者垂体腺瘤、烧伤、滑囊炎、肛门区域癌症、内分泌系统癌症、肾或者输尿管癌症(例如，肾细胞癌、肾盂癌)、阴茎癌症、小肠癌症、甲状腺癌症、尿道癌症、血液癌症如急性髓性白血病、舌癌、宫颈癌、子宫内膜癌、输卵管癌、肾盂癌、阴道癌或者外阴癌、慢性髓性白血病、慢性或者急性白血病、慢性疼痛、典型巴特综合征(classic Bartter syndrome)、普通感冒结膜炎、冠状动脉心脏病、皮肤或者眼内黑色素瘤、皮炎、痛经、湿疹、子宫内膜异位症、家族性腺瘤性息肉病、纤维肌痛、真菌感染、痛风、妇科肿瘤、子宫肉瘤、输卵管癌、头痛、血友病性关节病、帕金森病、AIDS、带状疱疹、霍奇金病、亨廷顿病、高前列腺素E综合征、流行性感冒、虹膜炎、幼年型关节炎、幼年型发作型类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、腰背部和颈部疼痛、淋巴细胞性淋巴瘤、肌筋膜障碍、肌炎、神经痛、神经变性障碍如阿尔茨海默病、神经炎性障碍、神经性疼痛、外阴癌、帕金森病、儿科恶性肿瘤、肺纤维化、直肠癌、鼻炎、结节病、软组织肉瘤、巩膜炎、皮肤癌、儿童实体瘤、脊髓肿瘤、扭伤和拉伤、胃癌、中风、亚急性和慢性肌肉骨骼疼痛综合征如滑囊炎、外科或者牙科操作、与流行性感冒或者其它病毒感染相关的症状、滑膜炎、牙痛、溃疡、子宫癌、子宫肉瘤、葡萄膜炎、血管炎、病毒感染、病毒感染(例如，流行性感冒)和伤口愈合。
在一些实施方案中，Cot介导的疾病或病症为酒精性肝炎。酒精性肝炎为临床综合征，其特征为在慢性和活跃的酒精滥用受试者中发生黄疸和肝衰竭(参见Akriviadis E.等，Ann Gastroenterol.2016Apr-Jun；29(2)：236-237)。酒精性肝炎可引起肝硬化和肝细胞纤维化。糖皮质激素(例如泼尼松龙)和磷酸二酯酶抑制剂(例如己酮可可碱)可用于治疗酒精性肝炎。本文化合物可用作单独治疗或与目前的酒精性肝炎治疗组合使用。
在一些实施方案中，Cot介导的疾病或病症为系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、狼疮-相关的或其它自身免疫性疾病或SLE症状。系统性红斑狼疮的症状包括关节疼痛、关节肿胀、关节炎、疲劳、脱发、口腔溃疡、淋巴结肿大、对阳光敏感、皮疹、头痛、麻木、刺痛、癫痫、视力问题、个性改变、腹部疼痛、恶心、呕吐、异常心律、咳血和呼吸困难、斑片状肤色(patchy skin color)和雷诺现象。
“受试者”指的是动物，如哺乳动物(包括人)，其已经或者将要成为治疗、观察或实验的对象。本文所述方法可用于人类治疗和兽医应用。在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物。在一个实施方案中，受试者为人类。
组合治疗
在一个实施方案中，本文公开的化合物可以与正在使用和/或开发以治疗炎性障碍(例如 IBD)的一种或多种其他治疗剂组合使用。一种或多种另外的治疗剂可以是α4β7抑制剂，类固醇，MMP-9抗体，S1P1激动剂，TNF生物制剂或其任何组合。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为α4β7整联蛋白抑制剂，或抑制α4β7整联蛋白的表达和/或活性的试剂。该抑制剂可为小分子或生物制品。例如，α4β7整联蛋白抑制剂可为那他珠单抗或维多珠单抗。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为类固醇，包括但不限于，皮质类固醇。皮质类固醇可通过多种途径给药、包括静脉内(即甲基泼尼松龙、氢化可的松)、口服(即泼尼松、泼尼松龙、布地奈德、地塞米松)、或局部(即灌肠剂、栓剂、或泡沫制剂)。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为TNF抑制剂，或抑制TNF的表达和/或活性的试剂。该抑制剂可为小分子或生物制品。例如，该TNF抑制剂可为戈利木单抗。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂正被使用和/或开发以治疗溃疡性结肠炎(UC)和/或克罗恩病(CD)。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为JAK抑制剂，特别是JAK-1选择性抑制剂。该抑制剂可为小分子或生物制品。例如，该JAK抑制剂可为filgotinib、GLPG0634(JAK调节剂，来自Galápagos)。
药物组合物和给药方式
本申请提供的化合物通常以药物组合物形式给药。因此，本文还提供了药物组合物，其包含一种或多种本申请所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药或其同位素取代物，以及一种或多种药学上可接受的媒介物，其选自载体、辅料和赋形剂。合适的药学上可接受的载体可包括，例如，惰性固体稀释剂和填充剂，稀释剂(包括无菌水溶液和多种有机溶剂)，渗透增强剂，增溶剂和辅料。此类组合物以药学领域公知的方式制备。
“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型以及其它物质，其适用于制备适用于兽医学或人类医药用途的药物组合物。
如本发明所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣/涂层、抗菌药以及抗真菌药、等渗剂以及吸收延迟剂等。用于药物活性物质的这样的介质和药剂在本领域中是众所周知的。除非任何常规的介质或药剂与活性组分不相容，否则可以预期其在治疗组合物中的用途。补充的活性组分也可以掺入到组合物中。
药物组合物可以单一剂量或多剂量形式给药。药物组合物可通过各种方法给药，包括例如经直肠、经颊、鼻内以及经皮途径。在某些实施方案中，药物组合物可藉由动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌肉内、皮下、口服、局部或以吸入剂形式给药。
一种给药模式是肠胃外，例如通过注射给药。可并入本文所述的药物组合物用于通过注射给药的形式包括例如水性或油性悬浮液或乳液，其含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液以及类似药物媒介物。
口服给药可为用于给药本文所述化合物的另一途径。举例来说，可通过胶囊或肠溶包 衣的片剂给药。在制备包括至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药或氘代类似物的药物组合物中，通常通过赋形剂稀释活性成分和/或将其包封于可呈胶囊、囊袋、纸张或其它容器形式的载体内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以呈固体、半固体或液体材料(如上文所述)形式，其充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以呈以下形式：片剂、丸剂、粉剂、锭剂、囊袋剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如高达重10％的活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液以及无菌封装粉末。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆以及甲基纤维素。制剂可以另外包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁以及矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及调味剂。
包括至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药或氘代类似物的组合物可经配制以便在通过采用本领域中已知的操作向受试者给药之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服给药的控制释放药物递送系统包括渗透泵系统和溶出系统，其含有聚合物涂布的贮库(reservoir)或药物-聚合物基质制剂。用于本发明公开的方法中的另一种制剂采用经皮递送装置(“贴剂”)。可以使用此类经皮贴剂以提供本文所述的化合物以控制量连续或不连续输注。
关于制备例如片剂的固体组合物，主要活性成分可与药物赋形剂混合，以形成含有本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药或氘代类似物的均匀混合物的固体预配制组合物。当提到这些预配制组合物为均匀组合物时，活性成分可均匀分散在整个组合物中，以便组合物可以容易地再分成同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。
本文所述化合物的片剂或丸剂可以经包衣或以其它方式混配以提供剂型，其具有作用时间延长或保护免受胃的酸性条件的作用的优势。例如，片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量成分，后者为在前者上的包封形式。两种成分可以由肠衣层分开，以抵抗在胃中的崩解和允许内部成分完整地进入十二指肠或使之延迟释放。许多材料可以用作该肠衣层或包衣，所述材料包括许多聚合物酸，和聚合物酸与诸如虫胶、鲸腊醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
用于吸入或吹入的组合物可包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉剂。液体或固体组合物可以含有本文所描述的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口服或经鼻呼吸道途径给药，用于局部或全身作用。在其它实施方案中，药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体来雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置吸入或所述雾化装置可以连接到面罩托上或间歇性正压呼吸机上。可以优选地以适当的方式口服或经鼻从递送制剂的装置给药溶液、悬浮液或粉剂组合物。
给药
对任何具体受试者而言，本申请化合物的具体剂量水平将视多种因素而定，所述因素 包括在经历疗法的受试者中所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径以及排泄率、药物组合以及具体疾病的严重程度。举例来说，剂量可表示为每千克受试者体重本文所述化合物的毫克数(mg/kg)。约0.1至150mg/kg的剂量可能是适当的。在一些实施方案中，约0.1至100mg/kg可能是适当的。在其它实施方案中，0.5至60mg/kg的剂量可能是适当的。当在体型广泛不同的受试者之间调整剂量时，例如当在儿童与成人中使用药物时或当将非人类受试者(例如狗)中的有效剂量转换成适用于人类受试者的剂量时，根据受试者的体重进行标准化是尤其适用的。
日剂量也可描述为每剂量或每天给药的本文所述化合物的总量。式I化合物的日剂量可为约1mg至4,000mg、约2,000至4,000mg/天、约1至2,000mg/天、约1至1,000mg/天、约10至500mg/天、约20至500mg/天、约50至300mg/天、约75至200mg/天或约15至150mg/天。
当口服给药时，人受试者的总日剂量可为1mg至1,000mg、约1,000-2,000mg/天、约10-500mg/天、约50-300mg/天、约75-200mg/天或约100-150mg/天。
本申请的化合物或其组合物可使用上文所述的任何适合模式每天给药一次、两次、三次或四次。此外，化合物的给药或治疗可持续多天；举例来说，针对一个治疗周期，治疗通常将持续至少7天、14天或28天。治疗周期在癌症化疗中为熟知的，且常常与介于多个周期之间的约1到28天、通常约7天或约14天的休息期交替。在其它实施方案中，治疗周期也可以是连续的。
在一个具体实施方案中，所述方法包括向受试者给药约1到800mg本文所述化合物的初始日剂量且以一定增量增加剂量直到实现临床功效为止。可使用约5、10、25、50或100mg的增量来增加剂量。剂量可每天、每隔一天、每周两次或每周一次地增加。
制备方法、中间体
本发明的化合物对制备方法没有特别需求，可根据其化学结构参考本领域常用的有机合成方法制备，或者参见本发明下述的方法制备。
本发明还提供了一种可用于制备本发明的化合物的关键中间体：
其中，R16为Cl，Br，I、OTf或NH2；
其中，X1、X2、X3、R1、R2、R5和R16如本文中所限定。
本发明的主要优点包括：
1.本发明提供了一类结构新颖的大阪甲状腺癌(Cot)激酶抑制剂。
2.本发明的化合物具有优异的大阪甲状腺癌(Cot)激酶抑制活性，可特异性的抑制大阪甲状腺癌(Cot)激酶，从而预防或/治疗相关疾病。
3.本发明化合物具有很好的成药性，非常适合制备预防或/治疗大阪甲状腺癌(Cot)激酶介导的疾病或者病症的药物。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
合成过程
缩写定义
某些缩写定义如下：“℃”是指摄氏度；“Ac”是指乙酰基；“ATP”是指三磷酸腺苷；“Boc”是指叔丁氧羰基；“br”是指宽的；“BSA”是牛血清蛋白；“Cbz”是指羰基苄基；“ChEF”是螯合增强荧光；“COPD”是指慢性阻塞性肺疾病；“Cot”是指大阪甲状腺癌；“d”是二重峰；“DCM”是指二氯甲烷；“dd”是指双二重峰；“DIPEA”是指N,N-二异丙基乙胺；“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲基亚砜；“dppf”是指1,1'-双(二-苯基膦基)二茂铁；“dt”是指双三重峰；“DTT”是指二硫苏糖醇；“EA”是指乙酸乙酯；“EGFR”是指表皮生长因子受体；“EGTA”是指乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸；“eq”是指当量；“ES/MS”是指电喷雾质谱；“Et”是指乙基；“FA”是指甲酸；“g”是指克；“HATU”是指2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；“HEPES”是指4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸；“HPLC”是指高压液相色谱法；“Hz”是指赫兹；“IBD”是指炎性肠病；“i-Pr”是指异丙基；“J”是指耦合常数(MHz)；“LPS”是指脂多糖；“LTBA”是指三叔丁氧基氢化铝锂；“MS”是指质谱；“M”是指摩尔浓度；“m”是指多重峰；“M+H+”是指质子峰+氢；“Me”是指甲基；“mg”是指毫克；“MHz”是指兆赫兹；“min”是指分钟；“mL”是指毫升；“mM”是指毫摩尔浓度；“mmol”是指毫摩尔；“MS”是指质谱；“Ms”是指甲磺酰基；“nBu/Bu”是指丁基；“NBS”是指N-溴代丁二酰亚胺；“nL”是指纳升；“nm”是指纳米；“NMR”是指核磁共振；“Pd/C”是指钯/碳；“PE”是指石油醚；“Ph”是指苯基；“PS”是指聚苯乙烯；“q”是指四重峰；“rt”是指室温；“s”是指单峰；“t”是指三重峰；“t-Bu”是指叔丁基；“Tf”是指三氟甲烷磺酰基；“TFA”是指三氟乙酸；“TFAA”是指三氟乙酸酐；“THF”是指四氢呋喃；“Tpl2”是指肿瘤进展基因座2；“TNF”是指肿瘤坏死因子；“δ”是指化学位移(ppm)；“μL”是指微升；“μM”是指微摩尔浓度；
流程1
在流程1中，步骤A显示了化合物2可通过以下方法提供，使适当取代的醛1与乙炔基格氏试剂反应，然后用乙酸酐酰化所得的醇。
流程2
在流程2中，步骤A描述了将适当取代的胺3用重氮转移剂(例如咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐)处理，得到相应的化合物4。步骤B显示了适当取代的三氮唑5可通过标准的1,3-偶极环加成条件使化合物4与丙炔酸甲酯反应得到。步骤C描述了在合适的无机碱(例如,NaOH等)在合适的溶剂(例如,THF、H2O等)中化合物5水解得到化合物6。步骤D描述了在溴化剂(例如,NBS等)存在下，使化合物6与无机碱(例如,乙酸钠等)在溶剂(例如,H2O等)中在升高的温度(例如,约75℃)中反应得到化合物7。步骤E显示了化合物8由以下步骤的方法制备，在有机金属试剂(例如,异丙基氯化镁氯化锂络合物等)存在下，使化合物7与化合物1在溶剂(例如,THF等)中反应得到化合物8。步骤F显示了化合物8经氧化剂(例如,Dess-Martin试剂等)处理得到化合物9。步骤G描述了在钛基或锆基试剂存在下，使化合物9与叔丁基亚磺酰胺在合适的溶剂(例如,甲苯等)在合适的温度(例如,约75℃)下反应得到化合物10。步骤H描述了化合物10在还原剂(例如,LTBA等)处理下得到化合物11。步骤I显示了化合物11经过酸(例如,浓盐酸等)在合适的溶剂(例如,甲醇等)在合适的温度(例如,约50℃)下反应得到化合物12。
流程3
在流程3中，步骤A描述了化合物13在卤化剂(例如,NCS等)存在下在合适的溶剂(例如,DMF等)中反应得到化合物14。步骤B显示了化合物14在合适的氨溶液中(例如,氨-甲醇等)溶剂解反应得到化合物15。步骤C描述了在合适的温度(例如,100℃)和合适的溶剂(例如,1,4-二氧六环等)中，化合物15与DMF·DMA发生缩合反应得到化合物16。步骤D描述了在合适的温度(例如,100℃)、合适的碱(例如,碳酸铯等)和合适的溶剂(例如,1,4-二氧六环等)中，化合物16经分子内环化反应得到化合物17。步骤E显示了化合物E在合适的缩合剂(例如,PyBOP等)、合适的碱(例如,DIPEA等)和合适的溶剂(例如,DMF等)中与胺发生缩合反应得到化合物18。在步骤F中，Buchwald偶联可以在合适的溶剂(例如,1,4-二氧六环)在合适的温度(例如,约120℃)下，使用合适的催化剂(例如,Xantphos Pd G2等)以及合适的碱(例如,叔丁醇钠等)，化合物18和化合物12反应得到化合物19。
中间体制备
中间体1
1-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)丙-2-烯-1-基乙酸酯的制备(I001)
步骤1：
5-甲酰基-2-甲基异喹啉-2-鎓(I001b)
室温下，将I001a(20g,127mmol)溶于MeCN(120mL)中，缓慢加入CH3I(36g,254mmol)，室温搅拌反应12小时。反应结束后过滤，滤饼用甲苯(30mL x 3)洗涤，30℃左右干燥，得到化合物I001b(34g,收率90％)，粗品没有进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):172.2[M+H]+。
步骤2：
2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-甲醛(I001c)
将I001b(34g,114mmol)和铁氰化钾(75g,228mmol)溶于H2O(300mL)中，氮气保护下将KOH(25.5g,456mmol)水溶液(200mL)缓慢加入到反应液中，然后在5℃下反应2小时。反应结束后过滤，所得滤饼用H2O(100mL x 3)洗涤粗品，粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物I001c(13g，收率61.9％)。MS m/z(ESI):188.0[M+H]+。
步骤3：
1-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)丙-2-烯-1-基乙酸酯(I001)
将I001c(4.0g,21.4mmol)溶于THF(120mL)中，氮气置换搅拌条件下缓慢加入乙炔基溴化镁(85.6mL,42.8mmol)，在0℃下反应4小时。再滴加乙酰氯(3.4g,42.8mmol)，反应4小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)淬灭反应，EA(80mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝1:2)纯化得化合物I001(4.3g,收率79.6％)。MS m/z(ESI):256.1[M+H]+。
中间体2
(S)-5-{氨基[1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的制备(I002)
步骤1：
1-叠氮双环[1.1.1]戊烷(I002b)
将I002a(5g,41.8mmol)溶于乙腈(60mL)中，再加入DIPEA(10.8g,83.6mmol)，分批加入ADMP(15.2g,54.4mmol),氮气保护下20℃反应12小时，得到化合物I002b溶液直接用于下一步。
步骤2：
[1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基](2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙酸甲酯(I002c)
将I001(4g,15.6mmol)和五水硫酸铜(390mg,1.56mmol)，抗环血酸钠(1.54g,7.8mmol)加入到2-甲基四氢呋喃(100mL)中，再加入I002b的乙腈溶液，氮气保护下75℃反应24小时。反应完成后浓缩反应液，加入DCM(100mL)和水(50mL)，过滤，滤液分层，水相再用DCM萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后过滤并浓缩，粗产品经正相柱层析(DCM:MeOH＝10:1)，得到化合物I002c(3.2g,收率56.3％)。MS m/z(ESI): 729.2[2M+H]+。
步骤3：
5-{[1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基](羟基)甲基}-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I002d)
将I002c(3.2g,8.79mmol)溶于THF(50mL)中,加入H2O(10mL)和NaOH(700mg,17.6mmol)，20℃下反应12小时。反应结束后用1.0NH4Cl调pH到5-6，浓缩除大部分THF，水相用DCM(20mLx3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物I002d(2.4g,收率85.0％)。MS m/z(ESI):323.1[M+H]+。
步骤4：
5-[1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基]-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I002e)
将I002d(2.75g,8.56mmol)溶于无水DCM(40mL)中，分批加入戴斯马丁试剂(5.44g,12.84mmol)，30℃下反应4小时。反应完成后加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应，用DCM(50mLx 2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗产品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝2:1)得化合物I002e(2.60g,收率93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.48(d,J＝7.9Hz,1H),8.12(d,J＝6.7Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),3.53(s,3H),2.75(s,1H),2.40(s,6H).MS m/z(ESI):321.1[M+H]+。
步骤5：
(R,E)-N-{[1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基](2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)亚甲基}-2-甲基丙烷-2-硫酰胺(I002f)
将I002e(2.6g,8.1mmol)和(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(2.94g,24.3mmol)溶于无水甲苯(50mL)中，氮气保护，加入钛酸四乙酯(5.54g,24.3mmol)，75℃反应16小时。反应完成后降温到室温，浓缩，经柱层析(PE:EA＝1:1)得到化合物I002f(2.8g,收率81.7％)。MS m/z(ESI):424.1[M+H]+。
步骤6：
(R)-N-{(S)-[1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基](2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基}-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(I002g)
将I002f(2.8g,6.61mmol)溶于无水DCM(50mL)中，氮气保护，控制温度低于0℃，缓慢滴加三仲丁基硼氢化锂四氢呋喃溶液(1.0N,13.2mL,13.2mmol)，0℃反应4小时。翻译完成后缓慢滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，水相用DCM萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得化合物I002g(2.3g,收率82％)。MS m/z(ESI):426.1[M+H]+。
步骤7：
(S)-5-{氨基[1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I002)
将I002g(2.3g,5.42mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入HCl水溶液(40mL,0.1N)，50℃反应24小时。反应完成后降温到10℃，调pH到7，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)分离纯化，得到化合物I002(1.05g,收率60.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16 (d,J＝7.8Hz,1H),7.89(d,J＝6.4Hz,2H),7.52-7.41(m,2H),6.84(d,J＝7.7Hz,1H),5.71(s,1H),3.49(s,3H),2.66(s,1H),2.28(s,6H).MS m/z(ESI):643.1[2M+H]+。
中间体3
6-溴-8-氯-N-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备(I003)
步骤1：
3-氨基-6-溴-2-氯异烟酸甲酯(I003b)
将化合物I003a(5g,21.6mmol)溶于无水DMF(60mL)中，加入NCS(5.7g,43.3mmol)。20℃搅拌过夜。向反应液中加入H2O(100mL)稀释，EA(60mL x 3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产物，经硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到黄色固体化合物I003b(5.2g,收率91.2％)。MS m/z(ESI):265/267[M+H]+。
步骤2：
3-氨基-6-溴-2-氯异烟酰胺(I003c)
将化合物I003b(5.2g,19.6mmol)溶于氨-甲醇(7.0M,100mL)中，20℃封管反应搅拌过夜。浓缩得到黄色固体化合物I003c(4.5g,收率91.8％)。MS m/z(ESI):250/252[M+H]+。
步骤3：
3-氨基-6-溴-2-氯-N-[(二甲基氨基)亚甲基]异烟酰胺(I003d)
将化合物I003c(4.5g,18mmol)溶于无水1,4-二氧六环(60mL)中，加入DMF-DMA(2.35g,19.8mmol)。氮气保护下100℃搅拌反应1小时。反应完成后降温到室温，浓缩反应液，加H2O(50mL)洗，EA(100mL)萃取。合并有机相，减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得到黄色固体化合物I003d(3.5g,收率63.7％)。MS m/z(ESI):305/307[M+H]+。步骤4：
6-溴-8-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(I003e)
将化合物I003d(2.5g,8.2mmol)和碳酸铯(8.0g,24.6mmol)溶于无水1,4-二氧六环(100mL)中，氮气保护下100℃搅拌反应4小时。反应完成后，降温到室温后减压浓缩，将剩余物倒入H2O(100mL)中，用1.0N的稀盐酸溶液将pH值调至3～4，淡黄色固体析出，过滤，滤饼干燥得到化合物I003e(1.5g,收率71.4％)。MS m/z(ESI):260/262[M+H]+。
步骤5：
6-溴-8-氯-N-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(I003)
将化合物I003e(1.4g,5.4mmol)，PyBOP(5.6g,10.8mmol)和DIPEA(2.1g,16.2mmol)溶于DMF(50mL)中。体系降温至0℃左右，加入新戊胺(1.8g,21.6mmol)，反应搅拌过 夜。加入H2O(50mL)稀释，EA(100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，粗产品再经硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到黄色固体化合物I003(700mg,收率39.4％)。MS m/z(ESI):329/331[M+H]+。
中间体4
1-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基乙酸酯的制备(I004)
步骤1：
(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(I004b)
将化合物I004a(5g,32.25mmol)溶于THF(50mL)中，0℃下滴加BH3-Me2S(64.5mL,129.0mmol)，滴加完毕后30℃反应16h。反应完成后降温到0℃，缓慢滴加MeOH(50mL)，继续搅拌30分钟。减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到化合物I004b(3.97g,收率88.2％)。MS m/z(ESI):142.1[M+H]+。
步骤2：
6-氟-2-甲基烟醛(I004c)
将化合物I004b(3.97g,28.12mmol)溶于THF(40mL)中，分批加入二氧化锰(36.2g,422.3mmol)，氮气保护下70℃搅拌16小时。反应完成后冷却至室温，过滤，滤饼用MeOH洗涤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化，得到化合物I004c(1.92g,收率49.1％)。MS m/z(ESI):140.1[M+H]+。
步骤3：
1-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基乙酸酯(I004)
将化合物I004c(1.92g,13.8mmol)溶于THF(10mL)中，氮气保护下0℃滴加乙炔基溴化镁(55.2mL,27.6mmol)，滴加完后0℃下反应1小时。再加入乙酰氯(2.16g,27.6mmol)，反应液在30℃下反应12小时。反应完成后将反应液倒入H2O(30mL)中，EA(3x 30mL)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化，得到化合物I004(2.02g,收率70.8％)。MS m/z(ESI):208.1[M+H]+。
中间体5
(S)-{1-{[1,1'-双(环丙烷)]-1-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基}(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲胺的制备(I005)
步骤1：
1-叠氮基-1,1'-双环丙烷(I005b)
将化合物I005a(1.00g,7.46mmol)溶于乙腈(10mL)中，氮气保护，将反应液温度控制在10℃以下，往反应液中滴加DIPEA(2.16g,16.4mmol)，搅拌0.5小时，再加入2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑六氟磷酸盐(2.96g,10.4mmol)，将反应液缓慢升至室温搅拌16小时。反应结束后，无需处理直接用于下一步，得到化合物I005b的乙腈溶液。
步骤2：
{1-{[1,1'-双(环丙烷)]-1-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基}(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基乙酸酯(I005c)
将化合物I005b(1.4g,6.76mmol)，1-叠氮基-1,1'-双环丙烷(0.746M,10mL)，五水硫酸铜(845mg,3.38mmol)和抗坏血酸钠(669mg,3.38mmol)溶于2-甲基-四氢呋喃(25mL)中，加料完毕后，反应混合物在氮气保护下75℃搅拌反应过夜。反应完成后冷却至室温，加入水(20mL)，EA(20mLx3)萃取，合并有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产物，其经硅胶柱层析纯化(EA:PE＝2:1)得到化合物I005c(1.5g,收率67.2％)。MS m/z(ESI):331.0[M+H]+。
步骤3：
{1-{[1,1'-双(环丙烷)]-1-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基}(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(I005d)
在室温下，将化合物I005c(1.50g,4.55mmol)溶于无水THF(12mL)中，然后向反应液中滴加一水合氢氧化锂(191mg,9.10mmol)的水溶液(2mL)。室温搅拌反应3小时。反应完成后反应混合物用1.0M的盐酸溶液调pH至7～8。加入水(10mL)，并用EA(30mL)萃取。合并有机相，干燥并过滤，滤液减压浓缩得粗产品，其经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到黄色固体化合物I005d(1.20g,收率91.6％)。MS m/z(ESI):289.1[M+H]+。
步骤4：
{1-{[1,1'-双(环丙烷)]-1-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基}(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲酮(I005e)
将化合物I005d(1.20g,4.17mmol)溶于无水DCM(20mL)，加入戴斯-马丁氧化剂(3.54g,8.34mmol)，反应体系在室温下搅拌过夜。反应完成后反应液过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，并用DCM(20mL x 3)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩得粗产品，其经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝2:1)得化合物 I005e(1.10g,收率92.2％)。MS m/z(ESI):287.2[M+H]+。
步骤5：
(R,E)-N-{{1-{[1,1'-双(环丙烷)]-1-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基}(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)亚甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I005f)
将化合物I005e(1.10g,3.85mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入钛酸四乙酯(3.51g,15.4mmol)，(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(1.40g,11.6mmol)。反应混合物在氮气保护下，75℃搅拌反应2小时。反应完成后反应液冷却到室温，经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:3)得化合物I005f(1.00g,收率66.8％)。MS m/z(ESI):390.2[M+H]+。
步骤6：
(R)-N-{(S)-{1-{[1,1'-双(环丙烷)]-1-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基}(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(I005g)
将化合物I005f(1.72g,4.42mmol)溶于无水DCM中(40mL)，置换氮气，在0℃下加入三仲丁基硼氢化锂溶液(1M inTHF,8.9mL,8.84mmol)。反应体系在0℃搅拌2小时。反应完成后加入饱和氯化铵淬灭(10mL)，固体析出并过滤，滤液使用DCM(30mL x 3)萃取。合并有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，其经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝100:1)得白色固体化合物I005g(1.30g,收率75.2％)。MS m/z(ESI):392.2[M+H]+。
步骤7：
(S)-{1-{[1,1'-双(环丙烷)]-1-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基}(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲胺(I005)
在室温下，将化合物I005g(1.30g,3.32mmol)溶于无水DCM(10mL)中，向其中加入氯化氢的二氧六环溶液(1mL,4M)中，搅拌反应2小时。反应完成后反应液减压浓缩除去溶剂，使用饱和碳酸氢钠将pH调至弱碱性，减压浓缩得粗产品，其经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)得白色固体化合物I005(900mg,收率94.4％)。MS m/z(ESI):288.1[M+H]+。
中间体6
(S)-[1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基](6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲胺的制备(I006)
步骤1：
[1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基](6-氟-2-甲基吡啶-3-基)乙酸甲酯(I006a)
将化合物I004(3g,14.5mmol)和五水硫酸铜(1.8g,7.25mmol)，抗环血酸钠(1.43g,7.25mmol)加入到2-甲基四氢呋喃(30mL)，再加入I002b的乙腈溶液(29mmol,35mL,约0.85M)，氮气保护下75℃反应24小时。反应完成后浓缩反应液，加入DCM(100mL)和H2O(50mL)，过滤，滤液分层。水相再用DCM萃取2次，合并有机层，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到黄色固体化合物I006a(2.95g,收率64.3％)。MS m/z(ESI):317.0[M+H]+。
步骤2：
[1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基](6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(I006b)
将化合物I006a(2.95g,9.33mmol)溶于THF(30mL)中，加入氢氧化钠(746mg,18.6mmol)的水(10mL)溶液，20℃下反应12小时。反应完成后用稀HCl调pH到5-6，浓缩除去THF，水层用DCM萃取(3 x 20mL)，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩干燥得黄色固体化合物I006b(2.2g,收率86.0％)。MS m/z(ESI):275.1[M+H]+。
步骤3：
[1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基](6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲酮(I006c)
将化合物I006b(2.2g,8.03mmol)溶于无水DCM(40mL)中,分批加入戴斯马丁试剂(5.1g,12.05mmol)，30℃反应4小时。反应完成后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用DCM萃取2次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩经柱层析纯化(PE:EA＝2:1)得化合物I006c(2.0g,收率91.5％)。MS m/z(ESI):273.1[M+H]+。
步骤4：
(S，E)-N-{[1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基](6-氟-2-甲基吡啶-3-基)亚甲基}-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(I006d)
将化合物I006c(2.0g,7.35mmol)和(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(2.66g,22.0mmol)溶于无水甲苯(20mL)中，氮气保护，加入钛酸四乙酯(5.02g,22.0mmol)，75℃反应16小时。反应完成后降温到室温，浓缩反应液，经硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到白色固体化合物I006d(1.5g,收率54.4％)。MS m/z(ESI):376.1[M+H]+。
步骤5：
(S)-N-{(S)-[1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基](6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基}-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(I006e)
将化合物I006d(1.5g,4mmol)溶于无水DCM(20mL)中，氮气保护，控制温度低于0℃，缓慢滴加三仲丁基硼氢化锂四氢呋喃溶液(1.0N,8mL,8mmol),0℃反应4小时。反应完成后缓慢滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，水层用DCM萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得黄色固体化合物I006e(1.3g,收率86.2％)。MS m/z(ESI):378.1[M+H]+。
步骤6：
(S)-[1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基](6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲胺(I006)
将化合物I006e(1.3g,3.45mmol)溶于DCM(15mL)中，滴加盐酸二氧六环溶液(4.0N,2mL)，20℃反应2小时。反应完成后浓缩反应液，粗品加水(10mL)稀释，调pH到7左右后浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物I006(650mg,收率69％)。MS m/z(ESI):274.1[M+H]+。
中间体7
(S)-5-{氨基[1-(1-(二氟甲基)环丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的制备(I007)
步骤1：
{1-[1-(二氟甲基)环丙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)乙酸甲酯(I007a)
室温下，将I001(1.0g,3.92mmol)、五水硫酸铜(490mg,1.96mmol)和抗环血酸钠(380mg,1.96mmol)加入到2-甲基四氢呋喃(20mL)中，再加入1-叠氮基-1-(二氟甲基)环丙烷(5.88mmol)的乙腈溶液，氮气保护下反应混合物在75℃下搅拌12小时。反应完成后反应液冷却至室温，减压浓缩得粗产物，加水(20mL)稀释并用EA(20mL x 3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝3:1)纯化，得到化合物I007a(600mg,收率39.5％)。MS m/z(ESI):389.1[M+H]+。
步骤2：
5-{{{1-[1-(二氟甲基)环丙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}羟基}甲基}-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I007b)
室温下，将化合物I007a(600mg,1.55mmol)溶于THF(20mL)中，加入一水合氢氧化锂(195mg,4.65mmol)的水溶液(2mL)，反应混合物室温搅拌过夜。反应完成后使用1.0N的盐酸溶液将溶液的pH调至7～8。将反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝3:1)得黄色固体化合物I007b(500mg,收率93.2％)。MS m/z(ESI):347.0[M+H]+。
步骤3：
5-{1-[1-(二氟甲基)环丙基]}-1H-1,2,3-三唑-4-羰基-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I007c)
室温下，将化合物I007b(500mg,1.4mmol)溶于无水DCM(10mL)中，加入戴斯-马丁 试剂(1.2g,2.8mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后反应液过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，并用DCM(20mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:2)得到黄色固体化合物I007c(350mg,收率72.9％)。MS m/z(ESI):345.1[M+H]+。
步骤4：
(R,E)-N-{{1-[1-(二氟甲基)环丙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)亚甲基}-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(I007d)
将化合物I007c(350mg,1.0mmol)溶于钛酸四乙酯(10mL)中，加入(R)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(360mg,3.0mmol)，反应混合物在氮气保护下，75℃搅拌反应过夜。反应完成后将反应液冷却至室温，向其中加入DCM(10mL)，浓缩得粗产品，其经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:3)得黄色固体化合物I007d(330mg,收率73.8％)。MS m/z(ESI):448.2[M+H]+。
步骤5：
(R)-N-{{(S)-1-[1-(二氟甲基)环丙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基}-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(I007e)
将化合物I007d(330mg,0.74mmol)溶于无水DCM(10mL)中，置换氮气，在0℃下加入三仲丁基硼氢化锂溶液(1M in THF,1.5mL,1.48mmol)，反应体系在0℃搅拌2小时。反应完成后加入饱和氯化铵淬灭(10mL)，固体析出，过滤，滤液使用DCM(30mL)萃取。合并有机相，干燥并过滤，滤液减压浓缩得粗产品，其经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)得黄色油状化合物I007e(280mg,收率84.3％)。MS m/z(ESI):450.0[M+H]+。
步骤6：
(S)-5-{氨基[1-(1-(二氟甲基)环丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I007)
将化合物I007e(280mg,0.62mmol)溶于DCM(10mL)中，向其中加入盐酸的二氧六环溶液(1mL,4M)中，搅拌反应2小时。反应完成后反应液减压浓缩除去有机溶剂，使用饱和碳酸氢钠将pH调至弱碱性，减压浓缩得粗产品，其经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)得黄色固体化合物I007(200mg,收率93.8％)。MS m/z(ESI):691.2[2M+H]+。
中间体8
6-溴-8-氯-N-(3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备(I008)
步骤1：
将化合物I003e(300mg,1.15mmol)，3,3-二甲基恶烷-4-胺(600mg,4.61mmol)和三乙胺(460mg,4.61mmol)溶于DMF(15mL)，氮气保护0℃下搅拌30分钟，加入PyBOP(1.2g,2.3mmol)，0℃下搅拌反应2小时。反应完成后，加入H2O(20mL)稀释，并用EA(20mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得 粗品，再经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得黄色固体化合物I008(150mg,收率35.2％)。MS m/z(ESI):371.0/373.0[M+H]+。
中间体9
5-{(1S)-氨基[1-(螺[2.2]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I009)
步骤1：
(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)[1-(螺[2.2]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]乙酸甲酯(I009c)
将化合物I009a(1.0g,8.3mmol)溶于乙腈(10mL)，加入DIPEA(2.35g,18.2mmol)，搅拌10分钟，氮气保护下再分批加入AMDP(3.07g,10.8mmol)，25℃搅拌24小时。再分别加入化合物I001(1.6g,6.3mmol)，五水硫酸铜(784mg,3.15mmol)，抗环血酸钠(623mg,3.15mmol)和2-甲基四氢呋喃(40mL)，氮气保护，75℃反应24小时，减压浓缩，加入DCM(100mL)和水(50mL)，过滤，滤液分层，水相再用DCM萃取2次，合并有机层，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到化合物I009c(1.1g,收率36％)。MS m/z(ESI):365.1[M+H]+。
步骤2：
5-{羟基[1-(螺[2.2]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I009d)
将化合物I009c(1.1g,3.0mmol)溶于THF(10mL)和H2O(5mL)，加入和氢氧化锂一水合物(240mg,6mmol)，20℃反应12小时。反应完成后用稀HCl调pH到5，减压浓缩，水层用DCM萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩干燥得到色固体化合物I009d(780mg,收率80.0％)黄。MS m/z(ESI):323.1[M+H]+。
步骤3：
2-甲基-5-[1-(螺[2.2]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基]异喹啉-1(2H)-酮(I009e)
将化合物I009d(780mg,2.4mmol)溶于无水DCM(20mL)中,分批加入戴斯-马丁试剂(2.0g,4.8mmol)，30℃反应4小时。反应完成后加入饱和碳酸氢钠水溶液洗2次，水层用DCM萃取2次，合并有机层，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得到化合物I009e(550mg,收率71％)。MS m/z(ESI):321.1[M+H]+。
步骤4：
(R)-2-甲基-N-{(E)-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)[1-(螺[2.2]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]亚甲基}丙烷-2-亚磺酰胺(I009f)
将化合物I009e(550mg,1.71mmol)和(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(623mg,5.15mmol)加入到无水甲苯(10mL)中，再加入钛酸四乙酯(1.17g,5.15mmol)，氮气保护，75℃反应16小时。反应完成后降温到室温，加入硅胶，浓缩，其经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:3)，得到化合物I009f(350mg,收率48％)。MS m/z(ESI):424.1[M+H]+。
步骤5：
(R)-2-甲基-N-{(1S)-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)[1-(螺[2.2]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}丙烷-2-亚磺酰胺(I009g)
将化合物I009f(350mg,0.83mmol)溶于无水DCM(10mL)中，氮气保护，降温到零下0℃，缓慢滴加三仲丁基硼氢化锂四氢呋喃溶液(1.65mL,1.65mmol,1.0mol/L)，0℃下反应4小时。反应完成后滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，水层用DCM萃取2次，合并有机层，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到化合物I009g(290mg,收率82％)。MS m/z(ESI):426.1[M+H]+。
步骤6：
5-{(1S)-氨基[1-(螺[2.2]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I009)
将化合物I009g(290mg,0.68mmol)溶于DCM(10mL)中，加入HCl/1.4-二氧六环溶液(3mL,4.0M)，25℃反应4小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至7左右，DCM(20mL x 3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液(20mLx 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝0-10％)方法纯化得到化合物I009(160mg,收率73％)。MS m/z(ESI):643.3[2M+H]+。
中间体10
6-氯-4-(新戊基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-腈的制备(I010)
步骤1：
3-氨基-2,6-二氯异烟酰胺(I010b)
将化合物I010a(4g,18.10mmol)溶于7.0M氨-甲醇溶液(80mL)中，并在室温下搅拌2天。反应完成后，直接浓缩得到粗产物。加入EA(15mL)，在25℃下搅拌10分钟，过滤得到白色固体I010b(3.70g,收率99％)。MS m/z(ESI):207.0[M+H]+。
步骤2：
3-氨基-2,6-二氯-N-[(二甲基氨基)亚甲基]异烟酰胺(I010c)
将化合物I010b(3.70g,17.96mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，缓慢加入DMF-DMA(3.23g,27.53mmol)，在氮气气氛下80℃搅拌1小时。反应完成后将混合物冷却并浓缩，得到黄色固体粗产物I010c(3.60g,收率76.77％)，直接用于下一步。MS m/z(ESI):262.1[M+H]+。
步骤3：
6,8-二氯吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(I010d)
在室温下，将化合物I010c(3.6g,13.79mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)中，搅拌下加入碳酸铯(13.48g,41.37mmol)，将反应混合物在100℃下搅拌2小时。反应完成后加水(50mL)稀释，用EA(30mLx 3)萃取。合并有机相，加水(50mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化，得到白色固体化合物I010d(2.8g,收率94％)。MS m/z(ESI):217.0[M+1]+。
步骤4：
6,8-二氯-N-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(I010e)
将化合物I010d(843mg,3.90mmol)，新戊胺(1.36g,15.61mmol)和DIPEA(1.51g,11.70mmol)溶于DMF(15mL)中，氮气保护0℃下搅拌30分钟，加入PyBOP(4.06g,7.80mmol)，0℃下继续搅拌反应2小时。反应完成后，加水(20mL)稀释，并用EA(20mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得粗品，再经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得白色固体产物I010e(70mg,收率6.41％)。MS m/z(ESI):286.0[M+H]+。
步骤5：
6-氯-4-(新戊基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-腈(I010)
室温下，将I010e(310mg,1.64mmol)和氰化锌(96.18mg,0.82mmol)溶于二氧六环(8mL)中，加入XantPhos Pd G2(142.19mg,0.16mmol)，将反应液在氮气保护下120℃搅拌3小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，粗品经过硅胶柱层析(MeOH:DCM＝0-15％)纯化得到化合物I010(210mg,收率46％)。MS m/z(ESI):276.1[M+H]+。
中间体11
8-氯-N4-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(I011)
步骤1：
[8-氯-4-(新戊基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]氨基甲酸叔丁酯(I011a)
将化合物I003(2g,6.09mmol)，NH2Boc(748mg,6.39mmol)，Cs2CO3(3.95g,12.18mmol)和XantPhos PdG2(532mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，氮气保护下升温至90℃搅拌反应6小时。反应结束后，反应液减压浓缩，粗品经过硅胶柱层析(DCM:CH3OH ＝0～10％)方法纯化得到化合物I011a(1.7g,收率76％)。MS m/z(ESI):366.1[M+H]+。
步骤7：
8-氯-N4-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(I011)
将化合物I011a(1.7g,4.65mmol)溶于DCM(20mL)中，再加入TFA(20mL)，氮气保护下20℃搅拌反应3小时。反应结束后，反应液减压浓缩，加入DCM(30mL)和H2O(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调PH为7左右，用DCM(50mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(DCM:EA＝1:1)，得到化合物I011(0.95g,收率77％)。MS m/z(ESI):266.1[M+H]+。
中间体12
1-(8-氟-2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)丙-2-炔-1-基乙酸酯的制备(I012)
步骤1：
5-甲酰基-2-甲基异喹啉-2-鎓(I012b)
往250mL单口瓶中加入5-溴-8-氟异喹啉(5.00g,22.11mmol)和乙腈(40mL)，升温至30℃，加入碘甲烷(2.75mL,44.23mmol)，30℃下搅拌18小时。加入甲苯(10mL)，搅拌，过滤，滤饼用甲苯(10mL)冲洗，滤饼烘干得到化合物I012b(5.00g,收率94.37％)。
步骤2：
5-溴-8-氟-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I012c)
往50mL单口瓶中加入化合物I012b(5.00g,20.74mmol)，DBU(4.68mL,31.11mmol)和THF(100mL)，再加入五元环三甲基苯肼三氮唑(1.07g,3.40mmol)。氧气保护下25℃搅拌18小时。反应完成后用水淬灭，EA萃取，有机相浓缩再经硅胶柱层析分离纯化(PE:EA＝8:1)得到化合物I012c(5.00g,收率94.15％)。
步骤3：
8-氟-2-甲基-5-乙烯基异喹啉-1(2H)-酮(I012d)
将化合物I012c(5.00g,19.52mmol)，乙烯基氟硼酸钾(3.95g,29.28mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.71g,0.97mmol)和H2O(10mL)溶于二氧六环(50mL)中，加入碳酸钾(8.10g,58.57mmol)，氮气保护下100℃下反应18小时。反应完成后往反应液中加H2O(100mL)，用DCM萃取，有机相浓缩再经硅胶柱层析分离纯化(PE:EA＝5:1)得到化合物I012d(3.10g,收 率78.21％)。
步骤4：
8-氟-2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-甲醛(I012e)
将化合物I012d(3.10g,15.25mmol)，H2O(10mL)和锇酸钾(0.12g,0.38mmol)溶于THF(40mL)中，加入高碘酸钠(9.79g,45.76mmol)，氮气保护下25℃下反应18小时。将反应液倒入水中(100mL)，EA萃取(50mL x 3)。合并有机相，水洗(50mL)，再用饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩再经硅胶柱层析分离纯化(PE:EA＝1:1)得到白色固体化合物I012e(1.92g,收率61.34％)。
步骤5：
8-氟-5-(1-羟基对-2-炔-1-基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(I012f)
将化合物I012e(1.91g,9.26mmol)溶于THF(20mL)中，0℃下加入乙炔基氯化镁(13.89mL,13.89mmol)，氮气保护下0℃下反应1小时。反应完成后将反应液倒入水中(100mL)，EA萃取(50mL x 3)。合并有机相，水洗(50mL)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤得到化合物I012f(1.60g,收率59.78％)。
步骤6：
1-(8-氟-2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)丙-2-炔-1-基乙酸酯(I012)
将化合物I012f(1.60g,5.53mmol)和三乙胺(3.46mL,24.91mmol)加入DCM(20mL)中，0℃加入乙酰氯(1.18mL,16.61mmol)，0℃下反应0.5小时，升温至25℃继续反应18小时。反应液用水(200mL)淬灭，EA萃取，有机相浓缩再经硅胶柱层析分离纯化(PE:EA＝3:1)得到白色固体化合物I012(1.41g,收率92.55％)。
中间体13
1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)丙-2-炔-1-基乙酸酯的制备(I013)
步骤1：
5-甲酰基-1-甲基喹啉-1-鎓(I013b)
将化合物I013a(4.00g,25.5mmol)溶于乙腈(25mL)中，加入碘甲烷(0.746M,10mL)。加料完毕后氮气保护，反应混合物在室温下搅拌反应过夜。反应完毕后，过滤，滤饼用甲苯淋洗，干燥得到橙色固体化合物I013b(6.70g，收率87.9％)。MS m/z(ESI):172.2[M+H]+。步骤2：
1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-甲醛(I013c)
将化合物I013b(6.70g,22.4mmol)，六氰合铁酸钾(14.7g,44.8mmol)溶于H2O(80mL)中。氮气保护，0℃下滴加氢氧化钾(5.02g)的水溶液(20mL)。加料完毕后，反应混合物0℃搅拌反应2小时。反应完毕后，加入EA(100mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产物，其经硅胶柱层析分离纯化(PE:EA＝1:3)得到白色固体化合物I013c(1.5g,收率35.8％)。MS m/z(ESI):188.1[M+H]+。
步骤3：
5-(1-羟基对-2-炔-1-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(I013d)
将化合物I013c(1.50g,8.02mmol)溶于THF(10mL)中。氮气保护，0℃下滴加乙炔基溴化镁(0.746M,10mL)，加料完毕后，反应混合物室温搅拌2小时。反应完毕后，加入氯化铵饱和水溶液(10mL)淬灭，加入DCM(20mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸铵干燥并过滤，滤液减压浓缩得化合物I013d(1.87g，粗品)。MS m/z(ESI):214.1[M+H]+。
步骤4：
1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)丙-2-炔-1-基乙酸酯(I013e)
将化合物I013d(1.87g,8.78mmol)，4-二甲氨基吡啶(107mg,0.878mmol)，三乙胺(2.66g,26.3mmol)溶于DCM(20mL)中。氮气保护，0℃下滴加醋酸酐(1.80g,17.6mmol)，加料完毕后，反应混合物室温搅拌2小时。反应完毕后，加入H2O(20mL)，DCM(20mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩得粗产物，其经硅胶柱层析纯 化(EA:PE＝1:2)得到白色固体化合物I013e(1.9g,收率84.6％)。MS m/z(ESI):256.0[M+H]+。步骤5：
[1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基](1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙酸甲酯(I013f)
将化合物I013e(1.90g,7.45mmol)，1-叠氮基双环[1.1.1]戊烷(100mg/mL,13mL,11.2mmol)，五水硫酸铜(933mg,3.73mmol)和抗坏血酸钠(739mg,3.73mmol)溶于2-甲基-四氢呋喃(30mL)中。加料完毕后，反应混合物在氮气保护下75℃搅拌反应过夜。冷却至室温，加入水(20mL)，EA(30mL x 3)萃取，合并有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产物，其经硅胶柱层析纯化(DCM:CH3OH＝50:1)得到棕色油状化合物I013f(2.20g,收率80.9％)。MS m/z(ESI):365.2[M+H]+。
步骤6：
5-{[1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基](羟基)甲基}-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(I013g)
在室温下，将化合物I013f(2.20g,6.04mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，然后向反应液中滴加一水合氢氧化锂(508mg,12.1mmol)的水溶液(4mL)。室温搅拌反应3小时。反应混合物用1M的盐酸溶液调至pH＝7～8。加入水(10mL)，并用EA(30mL)萃取。合并有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，其经硅胶柱层析纯化(DCM:CH3OH＝1:20)得到黄色油状化合物I013g(1.91g,收率98.0％)。MS m/z(ESI):323.2[M+H]+。
步骤7：
5-[1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基]-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(I013h)
将化合物I013g(1.91g,5.93mmol)溶于无水DCM(20mL)，加入戴斯-马丁氧化剂(5.05g,11.9mmol)。反应体系在室温下搅拌过夜。过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，并用DCM(20mL x 3)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，其经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝2:1)得黄色固体化合物I013h(1.80g,收率93.7％)。MS m/z(ESI):321.1[M+H]+。
步骤8：
(S,E)-N-{[1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基](1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)亚甲基}-2-甲基丙烷-2-硫酰胺(I013i)
将化合物I013h(1.80g,5.63mmol)溶于甲苯(20mL)中，加入钛酸四乙酯(5.13g,22.5mmol)，(S)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(2.04g,16.9mmol)。反应混合物在氮气保护下，75℃搅拌反应16小时。反应液冷却到室温，经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:4)得黄色固体化合物I013i(1.50g,收率63.0％)。MS m/z(ESI):424.2[M+H]+。
步骤9：
(S)-N-{(S)-[1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基](1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)甲基}-2-甲基丙烷-2-硫酰胺(I013j)
将化合物I013i(1.50g,3.54mmol)溶于无水DCM中(40mL)，置换氮气，在0℃下加入三叔丁基氢化铝锂溶液(1M/THF,7.1mL,7.08mmol)。反应体系在0℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵淬灭(10mL)，固体析出，过滤，滤液使用DCM(30mL x 3)萃取。合并有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩得白色固体化合物I013j(1.30g)，没有进一步纯化直接用于下 一步。MS m/z(ESI):426.2[M+H]+。
步骤10：
(S)-5-{氨基[1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(I013)
在室温下，将化合物I013j(1.50g,3.52mmol)溶于无水DCM(20mL)中，向其中加入氯化氢的二氧六环溶液(2mL,4M)中，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩除去有机溶剂，使用饱和碳酸氢钠将pH调至弱碱性，减压浓缩得粗产品，其经硅胶柱层析纯化(DCM:CH3OH＝10:1)得黄色固体化合物I013(500mg,收率44.2％)。MS m/z(ESI):322.1[M+H]+。
中间体14
1-([1,2,4]三唑并[3,4-a]异喹啉-7-基)丙-2-炔-1-基乙酸酯的制备(I014)
步骤1：
(Z)-5-溴-1-肼基-1,2-二氢异喹啉(I014b)
将化合物I014a(10.00g,41.23mmol)溶于EtOH(100mL)中，往反应液中加入水合肼(7.58mL,123.71mmol)，80℃搅拌反应18小时。反应完成后将反应液旋干得到粗产品I014b(9.80g,收率99.82％)为橙色固体，没有进一步纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI):240.2[M+H]+。
步骤2：
7-溴-[1,2,4]三唑[3,4-a]异喹啉(I014c)
将化合物I014b(9.80g,41.16mmol)溶在DMF(100mL)中，往反应液中加入盐酸咪唑(0.43g,4.11mmol)，135℃反应18小时。将反应液浓缩经硅胶柱层析纯化(DCM:CH3OH＝20:1)得到化合物I014c(10.2g,收率99.89％)为白色固体。MS m/z(ESI):250.2[M+H]+。
步骤3：
7-乙烯基-[1,2,4]三唑并[3,4-a]异喹啉(I014d)
将化合物I014c(8.50g,34.26mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)和H2O(20mL)的混合溶液中，往反应液中加入乙烯基三氟硼酸钾(6.88g,51.39mmol)，碳酸钾(14.21g,102.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.25g,1.71mmol)，氮气保护下100℃反应18小时。反应完成后将反应液浓缩经硅胶柱层析纯化(DCM:CH3OH＝10:1)得到化合物I014d(6.50g,收率97.18％)为白色 固体。MS m/z(ESI):196.2[M+H]+。
步骤4：
[1,2,4]三唑并[3,4-a]异喹啉-7-羧酸(I014e)
将化合物I014d(5.00g,25.61mmol)溶于THF(40mL)和H2O(10mL)的混合溶液中，往反应液中加入高碘酸钠(16.43g,76.83mmol)和锇酸钾(VI)(0.47g,1.28mmol)，反应液在25℃下反应18小时。反应完成后将反应液浓缩经硅胶柱层析纯化(DCM:CH3OH＝10:1)得到化合物I014e(5.00g,收率99.01％)为白色固体。MS m/z(ESI):198.2[M+H]+。
步骤5：
1-([1,2,4]三唑并[3,4-a]异喹啉-7-基)丙-2-炔-1-醇(I014f)
将化合物I014e(4.50g,22.81mmol)溶于THF(40mL)中，将反应液降温到0℃，往反应液中加入乙炔基氯化镁(34.22mL,34.22mmol)。反应液在0℃下反应1小时。将反应液缓慢倒入H2O(100mL)中，EA(20mL x 3)萃取，合并有机相，H2O(50mL)洗，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗产品I014f(4.50g,收率98.01％)为黄色固体，粗品直接用于下一步。MS m/z(ESI):224.2[M+H]+。
步骤6：
1-([1,2,4]三唑并[3,4-a]异喹啉-7-基)丙-2-炔-1-基乙酸酯(I014)
将化合物I014f(4.50g,20.15mmol)溶于DMF(30mL)中，往反应液中加入三乙胺(8.40mL,60.47mmol)，将反应液降温到0℃，往反应液中加入乙酰氯(2.86mL,40.31mmol)，0℃反应2小时。反应液浓缩经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得到化合物I014(1.00g,收率21.04％)为黄色固体。MS m/z(ESI):266.2[M+H]+。
中间体15
1-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-基)丙-2-炔-1-基乙酸酯的制备(I015)
步骤1：
8-溴-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(I015b)
室温下，将化合物I015a(6.0g,32.0mmol)和K2CO3(11.0g,80.0mmol)溶于乙腈(150mL)和水(150mL)中，氮气保护降温至0℃滴加氯乙酰氯(5.4g,48.0mmol)。滴加完后反应液升温到100℃搅拌16小时。反应完全后，加入水(100mL)，EA(300mL)萃取。合并 有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，其经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝3:1)得到棕色固体I015b(4.5g,收率61.6％)。MS m/z(ESI):228.0[M+H]+。
步骤2：
8-乙烯基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(I015c)
室温下，将化合物I015b(4.5g,19.7mmol)，碳酸钾(8.2g,59.1mmol)，三氟(乙烯基)硼酸钾(3.9g,30.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.4g,2.0mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)和水(10mL)中，反应液氮气保护100℃搅拌反应10小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩并用硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:5)得到黄色固体I015c(3.0g,收率88.2％)。MS m/z(ESI):176.1[M+H]+。
步骤3：
3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-羧酸(I015d)
化合物I015c(3.0g,17.1mmol)和二水合锇酸钾(630.0mg,1.7mmol)溶于四氢呋喃(100mL)和水(10mL)中，0℃搅拌反应30min，随后加入高碘酸钠(10.9g,51.3mmol)，0℃搅拌反应过夜。反应完全后，加入水(50mL)，EA(200mL)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，其经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝2:1)得到黄色固体I015d(2.0g,收率66.7％)。MS m/z(ESI):178.1[M+H]+。
步骤4：
8-(1-羟基-2-基-1-基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(I015e)
将化合物I015d(2.0g,11.3mmol)溶于四氢呋喃中(50mL)中，置换氮气，0℃下加入乙炔基溴化镁(80mL,40.0mmol,0.5M/THF)，搅拌反应2小时。反应完全后，加入水(50mL)，EA(200mL)萃取，合并有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品I015e(1.3g,收率56.5％)。MS m/z(ESI):204.1[M+H]+。
步骤5：
1-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-基)丙-2-炔-1-基乙酸酯(I015)
将化合物I015e(1.3g,6.4mmol)将其溶于无水二氯甲烷(20mL)，向其中加入4-二甲氨基吡啶(80.0mg,0.64mmol)，三乙胺(1.9g,19mmol)和醋酸酐(1.3g,12.8mmol)。反应液在0℃下搅拌反应2小时。反应完全后，将反应混合物减压浓缩并经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得到黄色固体I015(1.0g,收率62.5％)。MS m/z(ESI):246.1[M+H]+。
中间体16
5-{1-{[8-氯-4-(新戊基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]氨基}丙基-2-炔-1-基}-2-甲基酞嗪-1(2H)-酮的制备(I016)
步骤1：
4-溴-3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮(I016b)
将2,2,6,6-四甲基哌啶(44.1g,313mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，-60℃下逐滴加入正丁基锂(125mL,313mmol)，保持温度并搅拌反应1小时。向反应液中滴加I016a(30.0g,149mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，继续反应1小时。滴加DMF(46mL,596mmol)，温度升至室温反应半小时。向反应液中加H2O(100mL)稀释，EA(60mL x 3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，再经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝5:1)得到化合物I016b(9.50g,收率27.8％)。MS m/z(ESI):213.0[M+H]+。
步骤2：
5-溴酞嗪-1(2H)-酮(I016c)
将化合物I016b(9.50g,41.5mmol)加入水合肼(7.6mL,125mmol)和醋酸(50mL)的混合溶液中，80℃反应16小时。反应完成后向反应液中加H2O(100mL)，冷却后析出固体并过滤，滤饼用H2O(15mL)洗涤，真空减压干燥没有进一步纯化得到化合物I016c(10.2g)。MS m/z(ESI):227.1[M+H]+。
步骤3：
5-溴-2-甲基酞嗪-1(2H)-酮(I016d)
将化合物I016c(12.0g,53.3mmol)，碳酸钾(22.0g,160mmol)，碘甲烷(30.2g,213mmol)溶于DMF(100mL)中，25℃下反应4小时。反应液用EA(40mL x 3)萃取，合并有机相，H2O洗(20mL x 3)，饱和食盐水洗(10mL x 3)，用无水硫酸钠干燥并过滤，浓缩再经硅胶柱层析分离纯化(DCM:CH3OH＝20:1)得到化合物I016d(12.0g,收率94.2％)。MS m/z(ESI):239.1[M+H]+。
步骤4：
2-甲基-5-乙烯基酞嗪-1(2H)-酮(I016e)
将化合物I016d(5.20g,21.8mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(4.38g,32.7mmol)、碳酸钾(9.03 g,65.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.783g,1.07mmol)加入二氧六环(50mL)和H2O(10mL)的混合溶液中，100℃下搅拌3小时。反应完成后反应液用碳酸氢钠(30mL)淬灭，DCM(30mL x3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶柱层析分离纯化(PE:EA＝5:1)，得到化合物I016e(3.00g,收率75.7％)。MS m/z(ESI):187.0[M+H]+。
步骤5：
2-甲基-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-甲醛(I016f)
将化合物I016e(3.00g,16.0mmol)溶于THF(50mL)和H2O(200mL)中，在0℃下往反应液中加入高碘酸钠(10.3g,48.00mmol)，搅拌30min后加入锇酸钾(VI)(589mg,1.60mmol)，并将反应液在25℃下反应18小时。反应液用EA(50mL)萃取三次。有机相干燥，浓缩，经硅胶柱层析分离纯化(DCM:CH3OH＝5:1)得到化合物I016f(2.50g,收率83.1％)。MS m/z(ESI):189.0[M+H]+。
步骤6：
5-(1-羟基丙基-2-炔-1-基)-2-甲基酞嗪-1(2H)-酮(I016g)
将化合物I016f(2.50g,13.2mmol)溶于THF(60mL)中，在氮气保护下0℃加入乙炔基溴化镁(53mL,26.4mmol)，缓慢升温至室温，反应1小时。反应完成后反应液用饱和氯化铵(20mL)溶液淬灭，EA(20mL x 3)萃取。合并有机相，加H2O(20mL)洗，饱和食盐水洗(20mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品化合物I016g(2.83g)，没有纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI):215.1[M+H]+。
步骤7：
1-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-5-基)丙基-2-炔-1-基乙酸酯(I016h)
将化合物I016g(2.83g,13.2mmol)溶于DCM(30mL)中，加入三乙胺(4.00g,39.6mmol)和4-二甲氨基吡啶(2.01mL,28.30mmol)，0℃下加入醋酸酐(2.47mL,26.4mmol)，室温搅拌1小时。反应液用H2O(30mL)淬灭，EA(30mL x 3)萃取。有机相干燥，浓缩，经硅胶柱层析分离纯化(PE:EA＝10:1)，化合物I016h(3.10g,收率91.7％)。MS m/z(ESI)257.0[M+H]+。
步骤8：
5-{1-{[8-氯-4-(新戊基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]氨基}丙基-2-炔-1-基}-2-甲基酞嗪-1(2H)-酮(I016)
将化合物I016h(2.00g,7.81mmol)和化合物I003(1.38g,5.21mmol)溶于异丙醇(10mL)中，然后加入三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)(283mg,0.781mmol)，2,6-双((4S,5R)-4,5-二氢-4,5-二苯基噁唑-2-基)吡啶(408mg,0.781mmol)，氮气保护，冰盐浴下向反应液中加入DIPEA(3.37g,26.1mmol)，将反应液缓慢升至室温搅拌18小时。反应结束后浓缩，粗品通过硅胶柱层析分离纯化(DCM:CH3OH＝5:1)得到化合物I016(1.05g,收率41.5％)。MS m/z(ESI):462.0[M+H]+。
中间体17
8-氯-N4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺的制备(I017)
步骤1：
3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰胺(I017b)
将化合物I017a(15.6g,100mmol)溶于DCM(150mL)中，加入CDI(24.3g,150mmol)，25℃搅拌30分钟，再加入氨水30(mL),将反应混合物在25℃继续搅拌12小时。反应玩抽分液，有机相分别用0.1N HCl溶液(70mL)，0.1N NaOH溶液(70mL)，饱和食盐水(30mL)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色固体化合物I017b(7.5g，收率48.1％)。MS m/z(ESI):156.1[M+H]+。
步骤2：
3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-胺盐酸盐(I017c)
将化合物I017b(7.5g,48.3mmol)溶于无水THF(100mL)中，降温到0℃，氮气保护，分批加入四氢铝锂(3.6g,96mmol)，加完后，0℃反应1小时，再缓慢升温到25℃反应4小时。反应完成后降温到0℃，滴加水(5mL)淬灭反应，再滴加15％氢氧化钠溶液(15mL)，过滤，滤液加入1N HCl溶液(4mL)，浓缩得到白色固体化合物I017c(6.8g,收率79％)。
步骤3：
6-溴-8-氯-N-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(I017d)
将化合物I003e(400mg,1.53mmol)和化合物I017c(814mg,4.59mmol)，PyBOP(1.59g,3.06mmol)溶于无水DMF(5mL)中，降温到0℃，氮气保护下加入DIPEA(987mg,7.65mmol)，反应5小时。反应完成后，反应液直接经反相柱层析纯化得到黄色固体化合物I017d(140mg,收率23％)。MS m/z(ESI):384.6[M+H]+。
步骤4：
{8-氯-4-[(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基}氨基甲酸叔丁酯(I017e)
将化合物I017d(1.05g,2.73mmol)，氨基甲酸叔丁酯(351mg,3.00mmol)，Xantphos Pd G2(243mg,0.273mmol)和碳酸铯(1.78g,8.19mmol)溶于1,4-二氧六环(11mL)中，氮气保护90℃搅拌16小时。反应完成后冷却至室温，加入水(50mL)淬灭反应，EA(50mL×3)萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化，得到淡黄色固体化合物I017e(1.00g,收率87.26％)。MS m/z(ESI):420.1[M+H]+。
步骤5：
8-氯-N4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(I017)
将化合物I017e(1.00g,2.38mmol)加入到1,4-dioxane/HCl(4N,10mL)溶液中，室温反应6小时，减压浓缩，加入DCM(10mL)和H2O(10mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调pH为7左右，DCM(20mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化，得到黄色固体化合物I017(600mg，收率78.85％)。MS m/z(ESI):320.1[M+H]+。
制备实施例
实施例1
(S)-5-{[1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基][(8-氯-4-(新戊基氨基)吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基]甲基}-2-甲基异喹啉-1-(2H)-酮的制备(E001)
向含有化合物I003(200mg,0.6mmol)，化合物I002(97mg,0.3mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入XantPhos Pd-G2(53mg,0.06mmol)和叔丁醇钠(115mg,1.2mmol)，氮气保护下升温至120℃反应3小时。反应完成后冷却到室温，过滤并浓缩得粗产品，再经prep-HPLC纯化(Waters 2767,柱型：SunFire Prep C18 OBD TM,19*250mm和10μm；流动相A:0.1％ FA/H2O,流动相B:MeCN；流速:20mL/min；梯度:20～80％；保留时间:5.3-10.5min,共16min)，得到黄色固体化合物E001(15mg,收率4.4％)。MS m/z(ESI):570.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),8.02(d,J＝7.3Hz,3H),7.77(d,J＝7.4Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.20(s,1H),6.82(dd,J＝17.7,8.0Hz,2H),3.53(s,1H),3.49(s,3H),3.37(d,J＝5.8Hz,1H),2.67(s,1H),2.30(s,6H),0.90(s,9H).
实施例2
(S)-6-{[(1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基]氨基}-4-(新戊基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-腈的制备(E002)
将化合物E001(60mg,0.1mmol)，氰化锌(35mg,0.3mmol)和XantPhos Pd-G2(9mg,0.01mmol)溶于无水1,4-二氧六环(10mL)中。氮气保护下升温至120℃反应3小时。反应完成后冷却到室温，过滤并浓缩得粗产品，再经prep-HPLC纯化(Waters 2767,柱型:SunFire  Prep C18 OBD TM,19*250mm,10μm；流动相A:0.1％ FA/H2O,流动相B:MeCN；流速:20mL/min；梯度:48～58％；保留时间:9.2-10.0min,共16min)得到黄色固体化合物E002(9mg,收率16％)。MS m/z(ESI):561.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.84(s,1H),7.72(d,J＝7.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(s,1H),6.97(s,1H),6.90(d,J＝7.7Hz,1H),3.60(s,3H),3.51(d,J＝4.6Hz,2H),2.67(s,1H),2.37(s,6H),0.96(s,9H)。
实施例3
(S)-N6-{{1-{[1,1'-双(环丙烷)]-1-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基}(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基}-8-氯-N4-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺的制备(E003)
室温下，将化合物I005(120mg,0.418mmol)和化合物I003(275mg,0.835mmol)，XantPhos PdG2(74.2mg,0.0835mmol)和叔丁醇钠(160mg,1.67mmol)加入到二氧六环(3mL)中，氮气保护下升温至120℃反应2小时。反应完成后降温到室温，减压浓缩后经制备HPLC(Waters 2767/QDA,柱型:SunFire C18,19*250mm,10μm；流动相A:0.1％ FA/H2O,流动相B:MeCN；流速:20mL/min；梯度:46-49％；保留时间:8.3-11.2min,共20min)纯化，得到化合物E003(8.98mg,收率4.01％)。MS m/z(ESI):536.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.19(s,1H),8.06-7.96(m,3H),7.14(s,1H),6.97(dd,J＝8.3,3.0Hz,1H),6.40(d,J＝8.2Hz,1H),3.49(d,J＝6.6Hz,1H),3.40(d,J＝6.0Hz,1H),2.60(s,3H),1.55-1.49(m,1H),1.16(t,J＝6.0Hz,2H),0.96(d,J＝1.6Hz,2H),0.92(s,9H),0.50-0.44(m,2H),0.31-0.27(m,2H).
实施例4
(S)-6-{{{1-{[1,1'-双(环丙烷)]-1-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基}(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基}氨基}-4-(新戊基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-腈的制备(E004)
室温下，向E003(60mg,0.112mmol)的二氧六环(10mL)溶液中加入XantPhos Pd-G2(9.96mg,0.0112mmol)和氰化锌(26.2mg,0.224mmol)，然后升温至120℃，氮气保护下反应16小时。反应完成后降至室温，减压浓缩经制备HPLC(Waters 2767/Qda,柱型:Pursuit XRs 10 C18 250*21.2mm,10μm；流动相A:0.1％ FA/H2O,流动相B:MeCN；流速:20 mL/min；梯度:63-73％；保留时间:8.4-9.2min,共16min)纯化，得到化合物E004(10.05mg,收率17.05％)。MS m/z(ESI):527.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(t,J＝6.2Hz,1H),8.29(s,1H),8.22(d,J＝7.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.00(t,J＝8.3Hz,1H),7.56(s,1H),6.98(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),6.45(d,J＝7.8Hz,1H),3.54-3.43(m,2H),2.59(s,3H),1.56-1.44(m,1H),1.16(q,J＝5.5Hz,2H),0.99-0.89(m,11H),0.55-0.42(m,2H),0.33-0.24(m,2H).
实施例5
(S)-N6-{[1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基](6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基}-8-氯-N4-新戊基吡啶[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺的制备(E005)
室温下，向I006(80mg,0.293mmol)和I003(193mg,0.585mmol)的二氧六环(10mL)溶液中加入XantPhos Pd-G2(52.0mg,0.0585mmol)和叔丁醇钠(112mg,1.17mmol)，然后升温至120℃，氮气保护下反应2小时。反应完成后降至室温，减压浓缩经制备HPLC(Waters2767/QDA,柱型:SunFire C18,19*250mm,10μm；流动相A:0.1％ FA/H2O,流动相B:MeCN；流速:20mL/min；梯度:47-47％；保留时间:7.8-10.7min,共16min)纯化，得到化合物E005(3.59mg,收率2.35％)。MS m/z(ESI):522.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.22(s,1H),7.97-7.88(m,2H),6.92(s,1H),6.87(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.53(s,1H),3.51(s,2H),2.69(s,1H),2.63(s,3H),2.39(s,6H),0.98(s,9H).
实施例6
(S)-6-{{[1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基](6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基}氨基}-4-(新戊基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-腈的制备(E006)
室温下，向I006(60mg,0.220mmol)和I010(121mg,0.439mmol)的二氧六环(10mL)溶液中加入BrettPhos Pd-G4(40.4mg,0.0439mmol)和叔丁醇钠(84.3mg,0.878mmol)，然后升温至120℃，氮气保护下反应2小时。反应完成后降温，减压浓缩经制备HPLC(Waters2767/QDA,柱型:Pursuit XRs 10 C18 250*21.2mm,10μm；流动相A:0.1％ FA/H2O,流动相B:MeCN；流速:20mL/min；梯度:62-68％；保留时间:7.6-10min,共16min)纯化，得到化合物E006(11.03mg,收率9.80％)。MS m/z(ESI):513.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.40(t,J＝6.4Hz,1H),8.28(s,1H),8.23(d,J＝7.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.97(t,J＝8.3Hz,1H),7.55(s,1H),6.98(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),6.48(d,J＝7.8Hz,1H),3.50(dd,J＝13.0,6.4Hz,1H),3.39(dd,J＝13.0,6.1Hz,1H),2.69(s,1H),2.58(s,3H),2.32(s,6H),0.93(s,9H).
实施例7
(S)-5-{{[8-氯-4-(新戊基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]氨基}{1-[1-(二氟甲基)环丙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基}-2-甲基异喹啉-1-(2H)-酮的制备(E007)
将化合物I007(30mg,0.087mmol)和化合物I003(42mg,0.13mmol)加入dioxane(10mL)中，再加入Xantphos-Pd-G2(7mg,0.008mmol)和叔丁醇钠(16mg，0.174mmol)，氮气保护下120℃反应3小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到粗品，粗品经制备HPLC(Waters 2767/Qda,柱型:XBridge XBridge C18,19*250mm和10μm；流动相A:0.05％NH3·H2O/H2O,流动相B:MeCN；流速：20mL/min；梯度:52％-59％；保留时间:8.2-8.7min,共16min)纯化分离得到化合物E007(12.19mg,收率23.5％)。MS m/z(ESI):594.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,2H),8.03-7.94(m,2H),7.76(d,J＝7.3Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.15(s,1H),6.87(d,J＝7.7Hz,1H),6.80(d,J＝8.3Hz,1H),6.11(t,J＝54.1Hz,1H),3.49(s,3H),3.46(s,1H),3.38(d,J＝5.9Hz,1H),1.49(s,4H),0.90(s,9H).
实施例8
(S)-6-{{{1-[1-(二氟甲基)环丙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基}氨基}-4-(新戊基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-腈的制备(E008)
将化合物E007(60mg,0.101mmol)和氰化锌(47.3mg,0.404mmol)溶于二氧六环(1.5mL)中，加入XantPhos Pd G2(13.5mg,0.0152mmol)，将反应液氮气保护并在120℃温度下搅拌反应4小时。反应结束后，减压浓缩，粗品先经硅胶柱层析(PE:EA＝0-95％)纯化，再经制备型HPLC(Waters 2767/Qda，柱型：Pursuit XRs 10 C18,250*21.2mm,10μm；流动相A:0.1％ FA/H2O,流动相B:MeCN；流速:20mL/min；梯度:49％-54％；保留时间:9.1-10.3min,共16min)方法分离纯化得到固体化合物E008(10.79mg,收率18.3％)。MS m/z(ESI):585.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(t,J＝6.0Hz,1H),8.29(d,J＝10.3Hz,2H),8.23-8.12(m,2H),7.77(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.54-7.41(m,2H),6.86(t,J＝9.0Hz,2H),6.10(m,1H),3.50(s,3H),3.47(d,J＝6.3Hz,1H),3.41(d,J＝6.2Hz,1H),1.48(s,4H),0.92(s,9H).
实施例9
5-{(S)-[1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]{{8-氯-4-{[(R)-3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基}氨基甲基}}-2-甲基异喹啉-1-(2H)-酮的制备(E009)
室温下，将化合物I008(100mg,0.27mmol)和化合物I002(86mg,0.27mmol)溶于1,4-二氧六环(2.5mL)中，加入XantPhos Pd G2(24mg,0.027mmol)，叔丁醇钠(52mg,0.52mmol)。氮气保护120℃下搅拌3小时。反应结束后，减压浓缩，粗品先经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1)纯化，得到黄色固体化合物消旋体(70mg,收率42.4％)，再经SFC方法拆分得到化合物E009(18.39mg)。MS m/z(ESI):612.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),8.08-8.03(m,2H),7.82(d,J＝7.4Hz,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),7.39(d,J＝9.4Hz,1H),7.12(s,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),4.47(d,J＝8.4Hz,1H),3.93(d,J＝7.8Hz,1H),3.49(s,3H),3.43(d,J＝11.3Hz,2H),3.17(d,J＝11.2Hz,1H),2.68(s,1H),2.31(s,6H),1.88(d,J＝8.0Hz,1H),1.55(d,J＝12.0Hz,1H),0.96(s,3H),0.64(s,3H).
实施例10
5-{(1S)-[(8-氯-4-(新戊基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基][1-(螺[2.2]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的制备(E010)
将化合物I003(36.92mg,0.11mmol)和化合物I009(30mg,0.09mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入XantPhos Pd G2(8.27mg,0.009mmol)，t-BuONa(26.81mg,0.28mmol)，氮气保护下120℃搅拌2小时。反应完成后将反应液过滤浓缩后经制备型HPLC(Waters2767/Qda,柱型:XBridge C18 19*250mm和10μm；流动相A:0.05％ FA/H2O,流动相B:MeCN；流速:20mL/min；梯度:40％-52％；保留时间:7.3-9.2min,共16min)纯化分离得到黄色固体化合物E010(6.78mg,收率12.78％)。MS m/z(ESI):570.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.97(s,2H),7.76(s,1H),7.54-7.41(m,2H), 7.16(s,1H),6.84(s,1H),6.74(d,J＝7.4Hz,1H),4.21(s,1H),3.49(s,5H),1.64(s,2H),1.23(s,1H),1.07(s,1H),0.86(m,11H).
实施例11
6-{{(1S)-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)[1-(螺[2.2]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}氨基}-4-(新戊基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-腈的制备(E011)
将化合物E010(40mg,0.07mmol)和氰化锌(41mg,0.35mmol)加入dioxane(2.5mL)中，再加入Xantphos-Pd-G2(6mg,0.007mmol)，氮气保护下120℃反应3小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到粗品，粗品经制备HPLC(Waters 2767/Qda,柱型:XBridge C18 19*250mm和10μm；流动相A:0.05％ NH3H2O/H2O,流动相B:MeCN；流速:20mL/min；梯度:54％～61％；保留时间:8.5-8.9min,共16min)纯化分离得到黄色固体化合物E011(7.84mg,收率20.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.28(s,1H),8.24-8.18(m,2H),7.96(s,1H),7.76(t,J＝6.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.51-7.44(m,2H),6.81(d,J＝7.5Hz,2H),4.22(s,1H),3.50(s,4H),3.41-3.36(m,1H),1.64(s,2H),1.09(d,J＝9.2Hz,1H),0.96(s,2H),0.92(s,9H),0.80(d,J＝8.3Hz,1H).MS m/z(ESI):561.3[M+H]+。
实施例12
(S)-5-{[1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]{{8-氯-4-(新戊基氨基)吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基}氨基}甲基}-8-氟-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的制备(E012)
步骤1：
5-{1-{[8-氯-4-(新戊基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]氨基}丙-2-炔-1-基}-8-氟-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(E012a)
将化合物I011(700mg,2.64mmol)，化合物I012(1.1g,4.03mmol)和Cu(OTf)2(190mg,0.53mmol)溶在异丙醇(10mL)中，往反应液中加入DIPEA(1.7g,13.2mmol)和2,6-双((4R,5S)-4,5-二苯基-4,5-二氢恶唑-2-基)吡啶(276mg,0.53mmol)，置换氮气，25℃下反应18小时。反应完成后，将反应液浓缩经硅胶柱层析纯化(DCM:CH3OH＝10:1)得到黄色固体化合物E012a(950mg,收率75％)。
步骤2：
(S)-5-{[1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]{{8-氯-4-(新戊基氨基)吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基}氨基}甲基}-8-氟-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(E012)
室温下，向化合物E012a(550mg,1.15mmol)的2-甲基四氢呋喃(10mL)溶液中加入五水硫酸铜(167mg,0.67mmol)和抗坏血酸钠(132mg,0.67mmol)。然后加入1-叠氮基-双环[1.1.1]戊烷的乙腈溶液(100mg/mL,1.7mL,1.72mmol)，氮气保护下75℃反应搅拌16小时。反应结束后，减压浓缩，经硅胶柱层析(PE:EA＝100％)纯化得到粗品，粗品再经SFC(柱型:Daicel ChiralPak AD,40mm I.D x 250mm.,10um；流动相A:Supercritical CO2,流动相B:MeOH,A:B＝0:50；流速:60mL/min；柱温:38℃；波长:210nm)分离得到黄色固体化合物E012(239mg,收率35％)。MS m/z(ESI):588.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.21(s,1H),7.84(s,1H),7.68-7.65(m,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.15-7.11(m,1H),6.88-6.79(m,3H),3.55(s,3H),3.52-3.45(m,2H),2.67(s,1H),2.36(s,6H),0.94(s,9H).
实施例13
(S)-5-{{[1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基][8-氯-4-(新戊基氨基)吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基]氨基}甲基}-1-甲基喹啉-2(1H)-酮的制备(E013)
在室温下，向化合物I013(70mg,0.2mmol)，I003(130mg,0.4mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入XantPhos Pd-G2(55mg,0.06mmol)和叔丁醇钠(85mg,1.0mmol)。然后升温至70℃，氮气保护下反应2小时。反应完全后，降温，过滤，滤液浓缩经prep-HPLC(Waters2767/QDA,柱型:SunFire C18,19*250mm,10μm；流动相A:0.05％ NH3H2O/H2O,流动相B:ACN；流速:20mL/min；梯度:49-49％；保留时间:6.7-8.1min；共16min)纯化得到黄色固体E013(11.99mg,收率5.4％)。MS m/z(ESI):570.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.31(d,J＝9.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.84(s,1H),7.65-7.54(m,2H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),6.96(s,1H),6.87(s,1H),6.71(d,J＝9.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.52(d,J＝13.4Hz,1H),3.44(d,J＝13.1Hz,1H),2.67(s,1H),2.36(s,6H),0.94(s,9H).
实施例14
(S)-N6-{[1,2,4]三唑并[3,4-a]异喹啉-7-基[1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-8-氯-N4-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺的制备(E014)
步骤1：
N6-(1-([1,2,4]三唑并[3,4-a]异喹啉-7-基)丙-2-炔-1-基)-8-氯-N4-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(E014a)
将化合物I011(700mg,2.64mmol)，I014(700mg,2.64mmol)和Cu(OTf)2(190mg,0.53mmol)溶于异丙醇(10mL)中，往反应液中加入DIPEA(1.7g,13.2mmol)和2,6-双((4R,5S)-4,5-二苯基-4,5-二氢恶唑-2-基)吡啶(276mg,0.53mmol)，置换氮气，25℃下反应18小时。反应完成后将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(DCM:CH3OH＝10:1)得到黄色固体化合物E014a(300mg,收率24％)。
步骤2：
(S)-N6-{[1,2,4]三唑并[3,4-a]异喹啉-7-基[1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-8-氯-N4-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(E014)
室温下，向化合物E014a(300mg,0.628mmol)的2-甲基四氢呋喃(10mL)溶液中加入五水硫酸铜(80mg,0.32mmol)和抗坏血酸钠(63.4mg,0.32mmol)。然后加入1-叠氮基-双环[1.1.1]戊烷的乙腈溶液(100mg/mL,1mL,0.94mmol)，氮气保护下反应75℃搅拌16小时。反应结束后，减压浓缩，经硅胶柱层析(PE/EA＝100％)纯化得到粗品，粗品再经手性拆分分离得到黄色固体化合物E014(118mg,收率40％)。MS m/z(ESI):580.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.07(s,1H),8.48(d,J＝7.9Hz,1H),8.18(d,J＝7.6Hz,1H),8.11(s,1H),7.80(s,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.82(s,1H),3.38(q,J＝13.3Hz,2H),3.21(dt,J＝3.2,1.6Hz,6H),2.57(s,1H),0.82(s,9H).
实施例15
(S)-8-{{[1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基][8-氯-4-(新戊基氨基)吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基]氨基}甲基}-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮的制备(E015)
步骤1：
8-{{1-[8-氯-4-(新戊基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]氨基}丙-2-炔-1-基}-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(E015a)
室温下，将化合物I015(1.0g,4.0mmol)，I011(700.0mg,2.7mmol)溶于异丙醇(20mL)中，加入配体2,6-双((4R,5S)-4,5-二苯基-4,5-二氢恶唑-2-基)吡啶(210.0mg,0.4mmol)和三氟甲烷磺酸铜(145.0mg,0.4mmol)。氮气保护降温至0℃，滴加DIPEA(1.4g,10.8mmol)，0℃搅拌反应10小时。反应完全后，将反应液浓缩并经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得黄色固体化合物E015a(550.0mg,收率45.8％)。MS m/z(ESI):451.2[M+H]+。
步骤2：
(S)-8-{{[1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基][8-氯-4-(新戊基氨基)吡啶[3,4-d]嘧 啶-6-基]氨基}甲基}-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(E015)
将化合物E015a(550.0mg,1.2mmol)，五水硫酸铜(150.0mg,0.6mmol)和抗坏血酸钠(120.0mg,0.6mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(20mL)中，向其中加入1-叠氮双环[1.1.1]戊烷(1.8mL,1.8mmol,1M)。反应混合物在氮气保护下75℃搅拌反应过夜。反应完全后，将混合物减压浓缩并经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:2)得粗产品。再经prep-HPLC(A:0.05％ NH3H2O/H2O,B:ACN；流速:20mL/min；梯度:45-50％；保留时间:6.5-7.5min；共16min)纯化得化合物E015(195.7mg,收率29.12％)。MS m/z(ESI):560.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.24(s,1H),8.07(t,J＝6.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.14(t,J＝3.1Hz,2H),6.92(t,J＝7.8Hz,1H),6.82(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.54(d,J＝8.8Hz,1H),4.59(s,2H),3.55(dd,J＝13.0,6.6Hz,1H),3.32(d,J＝5.9Hz,1H),2.68(s,1H),2.31(s,6H),0.92(s,9H).
实施例16
(S)-5-{[1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]{[8-氯-4-(新戊基氨基)吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基]氨基}甲基}-2-甲基邻苯二甲酸-1(2H)-酮的制备(E016)
室温下，向化合物I016(1.05g,2.27mmol)的2-甲基四氢呋喃(10mL)溶液中加入五水硫酸铜(285mg,1.14mmol)和抗坏血酸钠(226mg,1.14mmol)。然后加入1-叠氮基-双环[1.1.1]戊烷的乙腈溶液(100mg/mL,5mL,4.54mmol)，氮气保护下反应75℃搅拌16小时。反应结束后，减压浓缩，经硅胶柱层析(EA/PE＝100％)纯化得到粗品，经制备HPLC(Gilson GX-281柱：XSelect XHS C18,19*250mm和10μm；流动相A:10mmol NH3`H2O，流动相B:CAN；流速:20mL/min；梯度:49％～54％；保留时间:9-10min,共18min)纯化分离得到黄色固体化合物E016(498mg，收率37.8％)。MS m/z(ESI):572.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d6)δ8.70(s,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.98-7.93(m,2H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(s,1H),6.94(s,1H),3.82(s,3H),3.56-3.46(m,2H),2.68(s,1H),2.38(s,6H),0.95(s,9H).
实施例17
(S)-5-{{1-[双环[1.1.1]戊-1-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}{[8-氟-4-(新戊基氨基)吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基]氨基}甲基}-2-甲基异喹啉-1-(2H)-酮的制备(E017)
室温下，将化合物E001(100mg,0.175mmol)和CsF(264mg,1.75mmol)溶于NMP(1.5mL)中，将反应液氮气保护165℃搅拌1小时。反应结束后，冻干，经硅胶柱层析(DCM:CH3OH＝10:1)纯化，得到黄色固体化合物E017消旋体(21mg,收率42.4％)。再经SFC(15-25％ MeOH DEA C2 AS)方法拆分得到化合物E017(13.32mg)。MS m/z(ESI):554.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝8.0Hz,2H),8.00-7.90(m,3H),7.75(d,J＝7.4Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.05(s,1H),6.80(d,J＝7.8Hz,1H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),3.48(d,J＝8.1Hz,4H),3.37(d,J＝5.8Hz,1H),2.67(s,1H),2.30(s,6H),0.91(s,9H).
实施例18
(S)-5-{[1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]{{8-氯-4-[(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基]吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基}氨基}甲基}-2-甲基酞嗪-1(2H)-酮的制备(E018)
步骤1：
5-{1-{{8-氯-4-[(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基}氨基}丙基-2-炔-1-基}-2-甲基酞嗪-1(2H)-酮(E018a)
将化合物I017(320mg,1.00mmol)和化合物I016h(384mg,1.50mmol)溶于异丙醇(5mL)中，然后加入三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)(54.3mg,0.150mmol)，2,6-双((4R,5S)-4,5-二苯基-4,5-二氢恶唑-2-基)吡啶(78.3mg,0.150mmol)，氮气保护，冰盐浴下向反应液中加入DIPEA(645mg,5.00mmol)，将反应液缓慢升至室温搅拌18小时。反应结束后浓缩，粗品通过硅胶柱层析(DCM:CH3OH＝5:1)方法纯化得到黄色固体化合物E018a(220mg,收率42.64％)。MS m/z(ESI):516.0[M+H]+。
步骤2：
(S)-5-{[1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]{{8-氯-4-[(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基]吡啶[3,4-d]嘧啶-6-基}氨基}甲基}-2-甲基酞嗪-1(2H)-酮(E018)
室温下，向化合物E018a(220mg,0.426mmol)的2-甲基四氢呋喃(10mL)溶液中加入五水硫酸铜(53.3mg,0.213mmol)和抗坏血酸钠(42.2mg,0.213mmol)。然后加入1-叠氮基-双环[1.1.1]戊烷的乙腈溶液(100mg/mL,1mL,0.852mmol)，氮气保护下反应75℃搅拌16小时。反应结束后，减压浓缩，经硅胶柱层析(EA/PE＝100％)纯化得到粗品，经制备HPLC (Waters 2767/Qda柱:XBridge XBridge C18,19*250mm和10μm；流动相A:0.03％mmol NH3H2O/H2O,流动相B:CAN；流速:20mL/min；梯度:45％～49％；保留时间:8.5-10.4min,共16min)纯化分离得到黄色固体化合物E018(34.4mg,收率12.9％)。MS m/z(ESI):625.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.32-8.24(m,2H),8.21(d,J＝8.1Hz,1H),8.13(s,2H),8.00(d,J＝7.7Hz,1H),7.82(t,J＝7.7Hz,1H),7.12(s,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),3.90(dd,J＝13.7,6.7Hz,1H),3.72(s,3H),3.70-3.65(m,1H),2.69(s,1H),2.31(s,6H),1.10(d,J＝3.6Hz,6H).
实施例19
(S)-5-{{{8-氯-4-[(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基}氨基}[1-(3-甲基双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-甲基酞嗪-1(2H)-酮的制备(E019)
步骤1：
1-叠氮基-3-甲基双环[1.1.1]戊烷(E019b)
将化合物E019a(100mg,0.75mmol)和DIPEA(192mg,1.5mmol)溶于乙腈(5mL)中，分批加入AMDP(300mg,1.04mmol)，室温下搅拌反应16小时。反应结束后，无需处理直接用于下一步。
步骤2：
(S)-5-{{{8-氯-4-[(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基}氨基}[1-(3-甲基双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-2-甲基酞嗪-1(2H)-酮(E019)
将化合物I016(200mg,0.38mmol)和E019b(3.2mL,0.48mmol,0.15mmol/mL)溶于2-甲基四氢呋喃(5mL)，加入五水硫酸铜(48mg,0.19mmol)，L-抗坏血酸钠(38mg,0.19mmol)。将反应液氮气保护75℃搅拌16小时。反应结束后，减压浓缩，经硅胶柱层析(DCM:CH3OH＝0～10％)纯化，得到固体化合物E012消旋体(80mg,收率33.05％)。再经SFC(15 15％ MEOH DEA C4 AS)方法拆分得到化合物E019(57.82mg)。MS m/z(ESI):639.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.33-8.18(m,4H),8.11(s,1H),8.00(d,J＝7.3Hz,1H),7.81(t,J＝7.8Hz,1H),7.13(s,1H),6.93(d,J＝7.9Hz,1H),3.89(d,J＝6.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.70-3.65(m,1H),2.18(s,6H),1.31(s,3H),1.10(d,J＝3.6Hz,6H).
以下化合物根据本文中所述的实施例和操作，按需要使用适当的起始材料和适当的保护基化学制 备。








对比例1
化合物(S)-5-{{[1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-咪唑-4-基][(8-氯-4-(新戊基氨基)喹唑啉-6-基)]氨基}甲基}-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮的结构为：
对比例1的化合物合成路线参见国际专利号为WO2018/005435的说明书编号为I-27的化合物的合成路线。
生物测试数据
测试例1：高通量Cot生物化学测定
将人Cot酶活性使用PhosphoSens(AssayQuant)(基于螯合增强荧光(ChEF)原理)测量。在该测定中，Cot催化含有8-羟基喹啉衍生物侧链的肽底物磷酸化。肽底物被磷酸化后，该磷酸基团会通过镁离子与磷酸化位点附近的8-羟基喹啉侧链螯合，该螯合状态可以通过荧光进行检测。纯化的重组人Cot催化结构域(30-397个氨基酸)购自Carna Biosciences。使用Echo 650声学液体分配器将溶于DMSO的化合物按所需的浓度递送到Proxi白色低容量384孔板中。转移5μL溶于反应缓冲液的Cot酶至测定板中。反应缓冲液为50mM HEPES，pH 7.5，0.01％ Brij-35，10mM MgCl2，1.2mM DTT，0.5mM EGTA，50μM ATP和0.2mg/mL BSA。在室温孵育15分钟后，添加5μL的溶于反应缓冲液的肽底物。然后使用Ensight读数器(PerkinElmer)，设置485nm激发535nm发射，读取数值。如下计算抑制百分比：
％抑制＝(最大信号-化合物信号)/(最大信号-最低信号)×100
“+++”代表IC50<10nM，“++”代表IC50≥10nM且IC50≤100nM，“+”代表IC50>100nM。
测试例2：基于Cot单核细胞TNFα细胞的测定
将冷冻保存的人单核细胞(TPCS公司)解冻，在含有10％ FBS的具有Glutamax(10mM HEPES,1x Pen-Strep,55μMβ-巯基乙醇,1mM丙酮酸钠)的RPMI培养基中稀释至0.125x106细胞/mL并在37℃恢复2小时。然后将细胞悬浮液以5000细胞/孔的密度铺在黑色384孔透明底板(Corning)上。将板用试验化合物预先点样并在DMSO中连续稀释，最终DMSO浓度为0.1％。将铺板的细胞用化合物在37℃处理1小时。然后将细胞用50pg/mL的LPS(Sigma)刺激，不包括板的用于未刺激的细胞对照孔的外列。将细胞在37℃孵育另外的4小时，然后将细胞离心取15μL细胞上清，并使用ELISA人TNFα检测系统(R&D)分析TNFα含量。
“+++”代表IC50<10nM，“++”代表IC50≥10nM且IC50≤100nM，“+”代表IC50>100nM，“ND”代表未测。
如表1中所示，式I化合物为Cot(大阪甲状腺癌)激酶的抑制剂。
表1


由上表1的实验结果可知，本发明公开的化合物是大阪甲状腺癌(Cot)激酶的有效抑制剂，且对TNFa生成具有明显抑制活性，这提示本发明的化合物可以用于治疗炎症等Cot相关疾病。
测试例3：小鼠药代动力学评价
采用CD-1(ICR)小鼠(雄性，6-8周龄，体重32-42g，维通利华北京)测试化合物的体内药代动力学性质实验方法如下:
以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液给予小鼠单次静脉注射(IV)及单次口服(PO)给药。溶媒为5％DMSO+10％Solutol+85％ddH2O。口服给药组动物给药前禁食过夜(10-14小时)。分别收集给药后24小时内(口服:0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h，静注:0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24h)的全血样品，采血方式为颌下静脉或其他合适方式，每个样品采集约30μL/时间点，用K2-EDTA抗凝，采集后放置冰上直至离心。血液样品将在4℃、6800g条件下离心6分钟后得到血浆。测定血药浓度前，将收集的血浆放置于-80℃冰箱保存。用LC-MS/MS定量分析血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度(Cmax)，分布体积(Vss)清除率(Cl)，半衰期 (T1/2)，药时曲线下面积(AUC0-last)，生物利用度(F)等。测试结果见表2。
表2本发明化合物药代动力学数据
从表2可知，在所给药的浓度剂量和检测时间范围内，本公开化合物均具有良好的暴露量、体内清除率和生物利用度。在静脉注射给药中，化合物E019的体内清除率CL为8.97mL/min/kg，显著优于对比例1的体内清除率CL(27.05mL/min/kg)；在口服给药中，化合物E018和E019的血药暴露量分别为7660.90hr*ng/mL和13343.43hr*ng/mL，比对比例1的血药暴露量分别提高了3.5倍和6倍；此外，化合物E018和E019的口服生物利用度也较对比例1提升2倍以上。因此，这表明本公开化合物具有良好的体内药代动力学性质，并显著优于对比例1。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (15)

  1. 式I的化合物，或其药学上可接受的盐，互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物或其同位素取代物，
    其中，
    X1为N或CR15；
    X2和X3独立地为N或CH；
    其中X1、X2和X3至少有一个为N；
    R1为氢、C1-9烷基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中每一C1-9烷基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基可任选取代有1至4个Z1；
    R2为氢、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)N(R7)2、C1-9烷基、C3-15环烷基；
    R3为杂环基或者杂芳基，其中每一杂环基或者杂芳基任选取有1至4个Z3；
    R4为芳基，杂环基，或杂芳基，其中所述芳基、杂环基或杂芳基任选取代有1至4个Z4；
    R5为氢、卤素、-CN、-NO2、-O-R7、-N(R8)(R9)、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-C(O)R7、-OC(O)-R7、-C(O)O-R7、-OC(O)O-R7、-OC(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(R7)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或者杂芳基；其中每一C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基可任选取代有1至4个Z5；
    R6为氢、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)N(R7)2、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基，杂环基，芳基或者杂芳基；其中每一C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C3-10杂环基、芳基或者杂芳基可任选取代有1至4个Z6；
    每一R7独立地为氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基，或者杂芳基；其中每一C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基和杂芳基可任选取代有1至4个Z7；R8和R9在每次出现时独立地为氢，-S(O)2-R10、-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-C(O)N(R10)(R11)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中每一C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、杂环基，芳基或者杂芳基可任选取代有1至4个Z8；
    R10和R11在每次出现时独立地为氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中每一C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、杂环基，芳基或者杂芳基可任选取代有1至4个Z9；
    每一Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8和Z9独立地为氢、氧代、卤素、-NO2、-N3、-CN、硫代、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-8卤代烷基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-N(R13)2(R14)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R13)(R14)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R13)(R14)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)-N(R13)(R14)、-P(O)(OR12)2、-OP(O)(OR12)2、-CH2P(O)(OR12)2、-OCH2P(O)(OR12)2、-C(O)OCH2P(O)(OR12)2、-P(O)(R12)(OR12)、-OP(O)(R12)(OR12)、-CH2P(O)(R12)(OR12)、-OCH2P(O)(R12)(OR12)、-C(O)O-CH2P(O)(R12)(OR12)、-P(O)(N(R12)2)2、-OP(O)(N(R12)2)2、-CH2P(O)(N(R12)2)2、-OCH2P(O)-(N(R12)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2、-P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OP(O)(N(R12)2)-(OR12)、-CH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12)、-P(O)(R12)(N(R12)2)、-OP(O)(R12)(N(R12)2)、-CH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2)、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12或者-S(O)2N(R13)(R14)；其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选被1至4个选自下组的取代基取代：氧代、卤素、羟基、硫代、-NO2、-CN、-N3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-9烷氧基、C1-9烷基羟基、-COOH、-COOC1-9烷基、氨基、C1-9烷基氨基、(C1-9烷基)2氨基、C1-8卤代烷基、C1-9烷基羰基、-CONH2、-CON(C1-9烷基)1-2C1-9烷基磺酰基、芳基、杂芳基、杂环基；
    每一R12独立地为氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂环基，或者杂芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取有1至4个Z7基团；
    R13和R14在每次出现时各自独立地为氢、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取有1至4个Z8基团；或者R13和R14与它们所连接的氮一起形成杂环基，其中所述杂环基任选取代有1至4个Z8基团；和
    每一R15独立地为H、卤素、-CN、-NO2、-O-R7、-N(R8)(R9)、-S(O)-R7、-S(O)2R7、-S(O)2N(R7)2、-C(O)R7、-OC(O)-R7、-C(O)O-R7、-OC(O)O-R7、-OC(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(R7)、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-9烷基硫基、C1-6卤代烷基、C3-15环烷基、芳基、杂环基或者杂芳基。
  2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自下组：
  3. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式III-1、III-2或III-3 所示的结构：
    其中各R1、R3、R4、R5和R6独立地如权利要求1中所限定。
  4. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式IV-1、IV-2或IV-3所示的结构：
    其中各Z3、R1、R4、R5和R6独立地如权利要求1中所限定。
  5. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式IV-1a、IV-2a或IV-3a所示的结构：
    其中Z3、R1、R4、R5和R6独立地如权利要求1中所限定。
  6. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3选自下组：
  7. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z3选自
  8. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4选自
  9. 如权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式IV-1结构，其中，Z3选自 R5为卤素或氰基；R1选自下组：R4选自下组： 和R6选自氢、甲基、乙基或环丙基。
  10. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：






  11. 一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物或其同位素取代物，和药学上可接受的载体。
  12. 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，互变异构体、立体异构体、 立体异构体混合物或其同位素取代物，或如权利要求2所述的药物组合物在制备预防或治疗大阪甲状腺癌(Cot)激酶介导的疾病或者病症的药物中的用途。
  13. 如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述疾病或者病症选自下组：癌症、糖尿病、炎性疾病。
  14. 如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述疾病或者病症选自下组：1型和2型糖尿病，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和炎性疾病如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、炎性肠病(IBD)、脓毒症、牛皮癣、失调的TNF表达和移植排斥；急性痛风和强直性脊柱炎、变应性疾病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化、动脉粥样硬化、细菌感染、骨癌疼痛和子宫内膜异位症导致的疼痛；BRAF耐药性黑色素瘤、结肠癌、脑干神经胶质瘤或者垂体腺瘤、烧伤、滑囊炎、肛门区域癌症、内分泌系统癌症、肾或者输尿管癌症(例如,肾细胞癌、肾盂癌)、阴茎癌症、小肠癌症、非小细胞肺癌、甲状腺癌症、尿道癌症、血液癌症如急性髓性白血病、舌癌、宫颈癌、子宫内膜癌、输卵管癌、肾盂癌、阴道癌或者外阴癌、慢性髓性白血病、慢性或者急性白血病、慢性疼痛、典型巴特综合征(classic Bartter syndrome)、普通感冒结膜炎、冠状动脉心脏病、皮肤或者眼内黑色素瘤、皮炎、痛经、湿疹、子宫内膜异位症、家族性腺瘤性息肉病、纤维肌痛、真菌感染、痛风、妇科肿瘤、子宫肉瘤、输卵管癌、头痛、血友病性关节病、帕金森病、AIDS、带状疱疹、霍奇金病、亨廷顿病、高前列腺素E综合征、流行性感冒、虹膜炎、幼年型关节炎、幼年型发作型类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、腰背部和颈部疼痛、淋巴细胞性淋巴瘤、肌筋膜障碍、肌炎、神经痛、神经变性障碍如阿尔茨海默病、神经炎性障碍、神经性疼痛、外阴癌、帕金森病、儿科恶性肿瘤、肺纤维化、直肠癌、鼻炎、结节病、软组织肉瘤、巩膜炎、皮肤癌、儿童实体瘤、脊髓肿瘤、扭伤和拉伤、胃癌、中风、亚急性和慢性肌肉骨骼疼痛综合征如滑囊炎、外科或者牙科操作、与流行性感冒或者其它病毒感染相关的症状、滑膜炎、牙痛、溃疡、子宫癌、子宫肉瘤、葡萄膜炎、血管炎、病毒感染、病毒感染(例如，流行性感冒)和伤口愈合。
  15. 一种式M1所示的中间体化合物
    其中，R16为Cl，Br，I，OTf和NH2；
    且X1、X2、X3、R1、R2和R5如权利要求1中所限定。
PCT/CN2024/103430 2023-07-27 2024-07-03 氮杂喹唑啉环衍生物及其用途 Pending WO2025020886A1 (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW113127858A TW202509032A (zh) 2023-07-27 2024-07-26 氮雜喹唑啉環衍生物及其用途

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310933613.X 2023-07-27
CN202310933613 2023-07-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2025020886A1 true WO2025020886A1 (zh) 2025-01-30

Family

ID=94374043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2024/103430 Pending WO2025020886A1 (zh) 2023-07-27 2024-07-03 氮杂喹唑啉环衍生物及其用途

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW202509032A (zh)
WO (1) WO2025020886A1 (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101230045A (zh) * 2008-02-14 2008-07-30 沈阳药科大学 芳环并三嗪类衍生物及其应用
CN104496982A (zh) * 2009-09-02 2015-04-08 奥克兰联合服务有限公司 激酶抑制剂、其前药形式及它们在治疗中的用途
WO2018005435A1 (en) * 2016-06-30 2018-01-04 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diaminoquinazolines as cot modulators and methods of use thereof
CN107922390A (zh) * 2015-07-06 2018-04-17 吉利德科学公司 Cot调节剂及其使用方法
CN114222737A (zh) * 2019-05-31 2022-03-22 詹森药业有限公司 NF-κB诱导激酶的小分子抑制剂
CN114773278A (zh) * 2021-12-28 2022-07-22 苏州大学 一类喹唑啉化合物及其在抗病毒中的应用
WO2022266458A1 (en) * 2021-06-17 2022-12-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. 6-heterocycloalkyl-quinazoline derivatives and uses thereof

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101230045A (zh) * 2008-02-14 2008-07-30 沈阳药科大学 芳环并三嗪类衍生物及其应用
CN104496982A (zh) * 2009-09-02 2015-04-08 奥克兰联合服务有限公司 激酶抑制剂、其前药形式及它们在治疗中的用途
CN107922390A (zh) * 2015-07-06 2018-04-17 吉利德科学公司 Cot调节剂及其使用方法
WO2018005435A1 (en) * 2016-06-30 2018-01-04 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diaminoquinazolines as cot modulators and methods of use thereof
CN114222737A (zh) * 2019-05-31 2022-03-22 詹森药业有限公司 NF-κB诱导激酶的小分子抑制剂
WO2022266458A1 (en) * 2021-06-17 2022-12-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. 6-heterocycloalkyl-quinazoline derivatives and uses thereof
CN114773278A (zh) * 2021-12-28 2022-07-22 苏州大学 一类喹唑啉化合物及其在抗病毒中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
TW202509032A (zh) 2025-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11905299B2 (en) Cot modulators and methods of use thereof
US10577352B2 (en) Cot modulators and methods of use thereof
US6514974B2 (en) Pyrido-, pyrimido-, pyridazo- and pyrazo- pyridazines having angiogenesis inhibiting activity
WO2022214053A1 (zh) 泛素特异性蛋白酶1(usp1)抑制剂
JP2020111593A (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物
CN105315285B (zh) 2,4‑二取代7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途
WO2020125513A1 (zh) 作为cdk抑制剂的大环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2024109233A1 (zh) 一种嘧啶并芳环化合物及其制备方法和用途
BR112015010102B1 (pt) Composto heterocíclico substituído por amida e composição farmacêutica que o compreende
JP2019507766A (ja) 線維症の治療のための新規化合物及びその医薬組成物
EP2396325B1 (en) Derivatives of azaindoles as inhibitors of protein kinases abl and src
WO2024002024A1 (zh) 三环类化合物及其用途
WO2024032661A1 (zh) Kif18a抑制剂及其用途
WO2018121766A1 (zh) 含氮稠杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物和应用
WO2019076336A1 (zh) 含吡唑基的三并环类衍生物、其制备方法和应用
WO2021228173A1 (zh) 氮杂卓类稠环化合物及其医药用途
WO2024078436A1 (zh) 杂环并嘧啶类化合物、药物组合物及其应用
BR112020026337A2 (pt) Compostos tricíclicos
WO2023036252A1 (zh) 吡咯并嘧啶类或吡咯并吡啶类衍生物及其医药用途
WO2025020886A1 (zh) 氮杂喹唑啉环衍生物及其用途
CN120092002A (zh) 稠合杂芳烃类化合物、其组合物及用途
WO2021254483A1 (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法
WO2024245157A1 (zh) 氮杂喹啉环衍生物
AU2023283530A1 (en) Pyridazin-3-carboxamide compound as tyk2 inhibitor
CN120058708A (zh) 炔基醇类衍生物及其医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 24844580

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1