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CN120092002A - 稠合杂芳烃类化合物、其组合物及用途 - Google Patents

稠合杂芳烃类化合物、其组合物及用途 Download PDF

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CN120092002A
CN120092002A CN202380073846.5A CN202380073846A CN120092002A CN 120092002 A CN120092002 A CN 120092002A CN 202380073846 A CN202380073846 A CN 202380073846A CN 120092002 A CN120092002 A CN 120092002A
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CN
China
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membered
alkyl
compound
cycloalkyl
heterocyclyl
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Application number
CN202380073846.5A
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余健
杨阳
周牧星
孙天文
高冬林
戎嘉明
李正涛
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Hainan Xiansheng Zaiming Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Hainan Xiansheng Zaiming Pharmaceutical Co ltd
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Publication date
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    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
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Abstract

本发明提供一种新型的稠合杂芳烃类化合物或其药学可接受的盐，含有它们的药物组合物以及作为KIF18A抑制剂在预防或治疗相关疾病中的用途。

Description

稠合杂芳烃类化合物、其组合物及用途
本公开要求2022年10月19日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211281425.5，发明名称为“稠合杂芳烃类化合物、其组合物及用途”以及2023年7月28日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202310947196.4，发明名称为“稠合杂芳烃类化合物、其组合物及用途”的中国专利申请的优先权和权益。上述在先申请的全文通过援引整体并入本文中。
技术领域
本公开涉及一种新型的稠合杂芳烃类化合物或其药学可接受的盐，含有它们的药物组合物以及作为KIF18A抑制剂在预防或治疗相关疾病中的用途。
背景技术
癌症的特征通常在于不受调节的细胞增殖。对细胞增殖通路的一个或更多基因的损伤可以引起细胞增殖的正常调节的丧失。这些失调的基因可以编码各种肿瘤抑制物或癌症基因蛋白，导致未经检查的细胞周期进展和细胞增殖。各种激酶和驱动蛋白已经被鉴定在正常细胞和癌细胞的细胞周期、有丝分裂调节和进展中起关键作用。
驱动蛋白是在细胞分裂和细胞内囊泡和细胞器运输中起重要作用的分子马达。有丝分裂驱动蛋白在纺锤体组件、染色体分离、中心体分离等多个方面起作用。基于所谓的“马达结构域”内的序列同源性，人驱动蛋白被分类为14个亚家族，该结构域ATP酶的活性驱动沿着微管单向运动。这些蛋白质的非马达结构域负责与“货物”附接；“货物”可以是各种不同的膜状细胞器、信号转导支架系统和染色体中的一种。驱动蛋白利用ATP水解的能量来沿着极化微管移动“货物”。因此，驱动蛋白通常被称为“正端”或“负端”定向马达蛋白。KIF18A基因属于驱动蛋白-8亚家族并且是一个正端定向马达蛋白。KIF18A被认为影响着丝粒微管的正端的移动以控制正确的染色体定位和保持纺锤体张力。人KIF18A的移除在HeLa宫颈癌细胞中导致更长的纺锤体，在有丝分裂中期增加染色体振荡并导致锤体组装检查点的激活。因此，KIF18A可能是癌症治疗的可行靶标。KIF18A在多种类型的癌症中过表达，此外，在癌细胞中，KIF18A基因缺失、敲除或抑制会影响有丝分裂纺锤体，特别是已发现抑制KIF18A来诱导有丝分裂的停滞，最终导癌症细胞有丝分裂灾变或分裂间期中有丝分裂滑脱后使得癌症细胞凋亡。
因此，KIF18A的抑制剂可以开发成一种有前途的抗癌药物。各研究机构对寻找KIF18A蛋白的抑制剂存在着强烈的兴趣。
发明内容
本公开提供一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X1选自N、O、S、NR4或CR4；
X2选自N或CR4，或者X2不存在；
X3、X4各自独立地选自N或C；
X5、X6各自独立地选自N或CR4；
每一个R4独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、OH、NH2、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2，所述C1-C6烷基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2任选被一个或多个R4b取代；
R1选自H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被一个或多个卤素取代；
环A选自C6-C20芳基、5-20元杂芳基或4-20元杂环基，所述C6-C20芳基、5-20元杂芳基或4-20元杂环基任选被一个或多个R1a取代；
R3选自L1-L2-Ry，L1选自-NR5-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-NR5SO2-、-NR5(C＝O)-、-S＝N-、-NR5-S(＝O)(＝NR5)-、-S(＝O)(＝NR5)-、所述R5选自H或C1-C4烷基，所述R5a、R5b各自独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，或者所述R5a、R5b以及它们连接的原子共同形成4-7元杂环基，L2选自化学键或C1-C4亚烷基，Ry选自H、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，上述每一个C1-C4烷基、C1-C4亚烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个R3b取代；
R2选自OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C2-C10炔基、 其中，
所述OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或C2-C10炔基任选被一个或多个R2b取代；
n、m1、m2、p各自独立地选自0、1或2；
i、j、k各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
Rx1和Rx2以及它们连接的碳原子共同形成C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基，所述C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基任选被一个或多个R2b取代；
环Q选自C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基，所述C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基任选被一个或多个R2b取代；
Y1选自O、S或NH；
所述任选被一个或多个Rx取代，每一个Rx独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个Rxb取代，当上的同一个碳原子同时被两个Rx取代时，所述两个Rx还可以与该碳原子共同形成C3-C10环烷基、C3-C10环烯基或4-10元杂环基，所述C3-C10环烷基、C3-C10环烯基或4-10元杂环基任选被一个或多个Rxb取代；
每一个R1a独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个R1b取代；
每一个R1b、R2b、R3b、R4b、Rxb独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6 环烷基、4-7元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2任选被一个或多个Rc取代；
每一个Rc独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2；
并且，当X2选自N或CR4时，其中：
环A选自C9-C10芳基、5元杂芳基、吡啶酮基、氮杂吡啶酮基、8-14元双环或三环杂环基、12-20元四环杂环基或8-14元双环或三环杂芳基，所述C9-C10芳基、5元杂芳基、吡啶酮基、氮杂吡啶酮基、8-14元双环或三环杂环基、12-20元四环杂环基或8-14元双环或三环杂芳基任选被一个或多个R1a取代；和/或，
R2选自OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C2-C10炔基、 所述OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或C2-C10炔基任选被一个或多个R2b取代，n、m1、m2、p各自独立地选自0、1或2，i、j、k各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6，Rx1和Rx2以及它们连接的碳原子共同形成C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基，所述C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基任选被一个或多个R2b取代，环Q选自C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基，所述C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基任选被一个或多个R2b取代，Y1选自O、S或NH；和/或，
R3选自L1-L2-Ry，L1选自-NR5-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-NR5SO2-、-NR5(C＝O)-、-S＝N-、-NR5-S(＝O)(＝NR5)-或-S(＝O)(＝NR5)-，R5选自H或C1-C4烷基，L2选自任选被一个或多个R3b取代的C1-C4亚烷基，Ry选自任选被一个或多个R3b取代的C3-C6环烷基或4-7元杂环基。
在一些实施方案中，当X2选自N或CR4时，其中：
环A选自5元杂芳基、吡啶酮基、氮杂吡啶酮基、8-14元双环或三环杂环基、12-20元四环杂环基或8-14元双环或三环杂芳基，所述5元杂芳基、吡啶酮基、氮杂吡啶酮基、8-14元双环或三环杂环基、12-20元四环杂环基或8-14元双环或三环杂芳基任选被一个或多个R1a取代；和/或，
R2选自OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C2-C10炔基、 所述OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或C2-C10炔基任选被一个或多个R2b取代，n、m1、m2、p各自独立地选自0、1或2，i、j、k各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6，Rx1和Rx2以及它们连接的碳原子共同形成C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基，所述C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基任选被一个或多个R2b取代，环Q选自C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基，所述C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂 环基任选被一个或多个R2b取代，Y1选自O、S或NH；和/或，
R3选自L1-L2-Ry，L1选自-NR5-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-NR5SO2-、-NR5(C＝O)-、-S＝N-、-NR5-S(＝O)(＝NR5)-或-S(＝O)(＝NR5)-，R5选自H或C1-C4烷基，L2选自任选被一个或多个R3b取代的C1-C4亚烷基，Ry选自任选被一个或多个R3b取代的C3-C6环烷基或4-7元杂环基。
在一些实施方案中，X2不存在，X1选自N、O、S或NR4，所述R4选自H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，X2不存在，X1选自N、O、S或NCH3。
在一些实施方案中，X1、X2各自独立地选自N或CR4，所述R4选自H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，X1、X2各自独立地选自N或CH。
在一些实施方案中，X5、X6各自独立地选自CH。
在一些实施方案中，结构单元选自
在一些实施方案中，结构单元选自
在一些实施方案中，R1选自H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1选自H。
在一些实施方案中，R3选自L1-L2-Ry，L1选自-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-NHSO2-、-NH(C＝O)-或所述R5a、R5b各自独立地选自C1-C4烷基，或者所述R5a、R5b以及它们连接的原子共同形成4-7元杂环基，L2选自化学键或C1-C4亚烷基，Ry选自H、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，上述每一个C1-C4烷基、C1-C4亚烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个R3b取代。
在一些实施方案中，每一个R3b独立地选自卤素、CN、OH或NH2。
在一些实施方案中，R3选自L1-L2-Ry，L1选自-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-(C＝O)-、-NHSO2-或-NH(C＝O)-，L2选自C1-C4亚烷基，Ry选自H，所述C1-C4亚烷基任选被一个或多个卤素、CN、OH或NH2取代。
在一些实施方案中，R3选自L1-L2-Ry，L1选自-NHSO2-，L2选自C1-C4亚烷基，Ry选自H，所述C1-C4亚烷基任选被一个或多个卤素或OH取代。
在一些实施方案中，R3选自
在一些实施方案中，R3选自
在一些实施方案中，R3选自
在一些实施方案中，n、m1、m2、p各自独立地选自0、1或2。
在一些实施方案中，n、m1、p各自独立地选自1，m2选自0。
在一些实施方案中，i、j、k各自独立地选自0、1、2或3。
在一些实施方案中，Rx1和Rx2以及它们连接的碳原子共同形成C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个R2b取代。
在一些实施方案中，环Q选自C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个R2b取代。
在一些实施方案中，Y1选自O、S或NH。
在一些实施方案中，Y1选自NH。
在一些实施方案中，R2b选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个卤素或CN取代。
在一些实施方案中，R2b选自C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选被一个或多个卤素(例如F)取代。
在一些实施方案中，Rx选自卤素、CN、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个Rxb取代。
在一些实施方案中，Rxb选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个卤素或CN取代。
在一些实施方案中，R2选自C3-C6环烷基、C2-C6炔基、 其中：
所述C3-C6环烷基或C2-C6炔基任选被一个或多个R2b取代；
所述任选被一个或多个Rx取代，当上的同一个碳原子同时被两个Rx取代时，所述两个Rx还可以与该碳原子共同形成C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基，所述C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基任选被一个或多个Rxb取代；
所述n、m1、m2、p、i、j、k、Rx1、Rx2、Y1、R2b、Rx、Rxb和环Q如上文任一定义。
在一些实施方案中，R2选自 其中：
所述任选被一个或多个Rx取代，当上的同一个碳原子同时被两个Rx取代时，所述两个Rx还可以与该碳原子共同形成C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基，所述C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基任选被一个或多个Rxb取代；
所述n、m1、m2、p、i、j、k、Rx1、Rx2、Y1、R2b、Rx、Rxb和环Q如上文任一定义。
在一些实施方案中，R2选自其中：
所述中的*碳原子同时被两个Rx取代，所述两个Rx与该*碳原子共同形成C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基，所述C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基任选被一个或多个Rxb取代；
所述n、k、Y1、R2b、Rx、Rxb如上文任一定义。
在一些实施方案中，R2选自其中：
所述中的*碳原子同时被两个Rx取代，所述两个Rx与该*碳原子共同形成C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个或多个Rxb取代；
所述k、R2b、Rx、Rxb如上文任一定义。
在一些实施方案中，R2选自
在一些实施方案中，R2选自
在一些实施方案中，环A选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、11-14元三环杂芳基、8-14元双环杂环基、11-14元三环杂环基或12-20元四环杂环基，所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、11-14元三环杂芳基、8-14元双环杂环基、11-14元三环杂环基或12-20元四环杂环基任选被一个或多个R1a取代。
在一些实施方案中，环A选自苯基、5-10元杂芳基、11-14元三环杂环基、11-14元三环杂芳基或12-20元四环杂环基，所述苯基、5-10元杂芳基、11-14元三环杂环基、11-14元三环杂芳基或12-20元四环杂环基任选被一个或多个R1a取代。
在一些实施方案中，环A选自苯基、5-10元杂芳基、11-14元三环杂环基或11-14元三环杂芳基，所述苯基、5-10元杂芳基、11-14元三环杂环基或11-14元三环杂芳基任选被一个或多个R1a取代。
在一些实施方案中，环A选自任选被一个或多个R1a取代的以下基团：苯基、嘧啶基、
在一些实施方案中，环A选自苯基、嘧啶基、 所述苯基、嘧啶基、 任选被一个或多个R1a取代。
在一些实施方案中，环A选自苯基、嘧啶基、 所述苯基、嘧啶基、 任选被一个或多个R1a取代。
在一些实施方案中，环A选自 所述 任选被一个或多个R1a取代。
在一些实施方案中，每一个R1a独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个R1b取代，所述R1b独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2。
在一些实施方案中，每一个R1a独立地选自卤素、C1-C6烷基或4-7元杂环基，所述C1-C6烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个卤素(例如F)取代。
在一些实施方案中，每一个R1a独立地选自C1-C6烷基或4-7元杂环基，所述C1-C6烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个卤素(例如F)取代。
在一些实施方案中，每一个R1a独立地选自F、CF3CH2CH2或
在一些实施方案中，每一个R1a独立地选自甲基、CF3CH2CH2或
在一些实施方案中，环A选自
在一些实施方案中，环A选自
在一些实施方案中，环A选自
在一些实施方案中，当X2选自N或CR4时，所述式(I)所示化合物，其中：
环A选自5元杂芳基、吡啶酮基、氮杂吡啶酮基、11-14元三环杂环基或8-14元双环或三环杂芳基，所述5元杂芳基、吡啶酮基、氮杂吡啶酮基、11-14元三环杂环基或8-14元双环或三环杂芳基任选被一个或多个R1a取代，所述R1a如上文任一定义；和/或，
R2选自所述n、m1、m2、p、i、j、k、Rx1、Rx2、Y1、R2b和环Q如上文任一定义；和/或，
R3选自L1-L2-Ry，其中，L1选自-NR5-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-(C＝O)-、-NR5SO2-或-NR5(C＝O)-，R5选自H或C1-C4烷基，L2选自任选被一个或多个R3b取代的C1-C4亚烷基，Ry选自任选被一个或多个R3b取代的C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述R3b如上文任一定义。
在一些实施方案中，当X2选自N或CR4时，所述式(I)所示化合物，其中：
环A选自 所述 任选被一个或多个R1a取代，每一个R1a独立地选自C1-C6烷基或4-7元杂环基，所述C1-C6烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个卤素(例如F)取代，例如，环A选自 和/或，
R2选自所述Y1、n、k、R2b如上文任一定义，例如，R2选自
在一些实施方案中，当X2选自N或CR4时，所述式(I)所示化合物，其中：
环A选自C9-C10芳基、8-14元双环或三环杂环基、12-20元四环杂环基、8-14元双环或三环杂芳基，所述C9-C10芳基、8-14元双环或三环杂环基、12-20元四环杂环基、8-14元双环或三环杂芳基任选被一个或多个R1a取代，所述R1a如上文任一定义。
在一些实施方案中，当X2选自N或CR4时，所述式(I)所示化合物，其中：
环A选自
在一些实施方案中，式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学可接受的盐：
本公开还提供药物组合物，其包含式(I)所示化合物或其药学可接受的盐和药学上可接 受的辅料。
进一步地，本公开涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备用于预防或者治疗KIF18A相关疾病的药物中的用途。
进一步地，本公开涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备用于预防或者治疗肿瘤的药物中的用途。
进一步地，本公开涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在预防或者治疗KIF18A相关疾病中的用途。
进一步地，本公开涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在预防或者治疗肿瘤中的用途。
进一步地，本公开涉及用于预防或者治疗KIF18A相关疾病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
进一步地，本公开涉及用于预防或者治疗肿瘤的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本公开还涉及治疗KIF18A相关疾病的方法，该方法包括给以患者治疗有效量的包含本公开所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。
本公开还涉及治疗肿瘤的方法，该方法包括给以患者治疗有效量的包含本公开所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。
在一些实施方案中，KIF18A相关疾病选自肿瘤。
术语定义和说明
除非另有说明，本公开中所用的术语具有下列含义，本公开中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本文中表示连接位点。
本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔实键和楔虚键表示一个立体中心的绝对构型，用直实键和直虚键表示一个立体中心的相对构型(如脂环化合物的顺反构型)。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本公开化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本公开包含化合物的所有互变异构形式。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和非对映异构体。
本公开的化合物可以具有不对称原子如碳原子、硫原子、氮原子、磷原子或不对称双键，因此本公开的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。特定的几何或立体异构体形式可以是顺式和反式异构体、E型和Z型几何异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，以及其外消旋混合物或其它混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，以上所有这些异构体以及它们的混合物都属于本公开化合物的定义范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子、不对称硫原子、不对称氮原子或不对称磷原子，所有取代基中涉及到的这些异构体以及它们的混合物，也均包括在本公开化 合物的定义范围之内。本公开的含有不对称原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来，光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被一个或多个卤素取代，是指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(CH2CH2F、CH2CH2Cl等)、多取代的(CHFCH2F、CH2CHF2、CHFCH2Cl、CH2CHCl2等)或完全被取代的(CF2CF3、CF2CCl3、CCl2CCl3等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
当任何变量(例如Ra、Rb)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被2个Rb所取代，则每个Rb都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH2)0-，表示该连接基团为键。
当其中一个变量选自化学键或不存在时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表键时表示该结构实际上是A-Z。
当本文中涉及到的连接基团若没有指明其连接方向，则其连接方向是任意的。例如当结构单元L1-L2-Ry中的L1选自“-NR5SO2-”时，此时L1既可以按照与从左到右的方向连接L2-Ry构成“-NR5SO2-L2-Ry”，也可以按照从右到左的方向连接L2-Ry构成“-SO2NR5-L2-Ry”。
当一个取代基交叉连接到一个环上的两个原子时，表示该取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元表示取代基R2b可与内酰胺环的任意可键合的环原子键合。
本文中的Cm-Cn是指具有m-n范围中的整数个碳原子。例如“C1-C10”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基，该烷基可以是直链或支链的。术语“C1-C10烷基”可理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和烃基。所述烷基的具体实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基等；术语“C1-C6烷基”可理解为表示具有1至6个碳原子的烷基，具体实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等。术语“C1-C4烷基”可理解为表示具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烷基。所述“C1-C10烷基”可以包含“C1-C6烷基”或“C1-C4烷基”等范围，所述“C1-C6烷基”可以进一步包含“C1-C4烷基”。
术语“烷氧基”是指直链或支链醇类失去羟基上的氢原子产生的基团，可理解为“烷基氧基”或“烷基-O-”。术语“C1-C10烷氧基”可理解为“C1-C10烷基氧基”或“C1-C10烷基-O-”；术语“C1-C6烷氧基”可理解为“C1-C6烷基氧基”或“C1-C6烷基-O-”。所述“C1-C10烷氧基”可以包含“C1-C6烷氧基”和“C1-C3烷氧基”等范围，所述“C1-C6烷氧基”可以进一步包含“C1-C3烷氧基”。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的且具有至少一个双键的不饱和脂 肪族烃基。术语“C2-C10烯基”可理解为表示直链或支链的不饱和烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，“C2-C10烯基”可以包含“C2-C6烯基”、“C2-C4烯基”、C2或C3烯基。可理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或共轭。所述烯基的具体实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基或(Z)-1-甲基丙-1-烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。术语“C2-C10炔基”可理解为表示直链或支链的不饱和烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。“C2-C10炔基”的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-C≡CCH3、-CH2C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基。“C2-C10炔基”可以包含“C2-C3炔基”，“C2-C3炔基”实例包括乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH3)、丙-2-炔基(-CH2C≡CH)。
术语“环烷基”是指完全饱和的且以单环、稠环、桥环或螺环等形式存在的碳环基团。除非另有指示，该碳环通常为3至20元环。术语“C3-C10环烷基”是指具有3、4、5、6、7、8、9或10个环碳原子的环烷基，所述环烷基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基，降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、螺[4.5]癸烷基等。术语“C3-C10环烷基”可以包含“C5-C10环烷基”和“C3-C6环烷基”等范围。术语“C3-C6环烷基”是指具有3、4、5或6个环碳原子的环烷基。
术语“环烷基氧基”可理解为“环烷基-O-”。
术语“C3-C10环烯基”是指不完全饱和的具有至少一个碳-碳双键且以单环、稠环、桥环或螺环等形式存在的非芳香族碳环基，其具有3～10个环碳原子。术语“C5-C10环烯基”是指环碳原子数为5、6、7、8、9、10的环烯基。术语“C3-C6环烯基”是指环碳原子数为3、4、5、6的环烯基。所述环烯基的具体实例包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基或环庚二烯基等。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分饱和的(整体上不是具有芳香性的杂芳族)单环、稠环、螺环或桥环基团，其环原子中含有1-8个(例如1-5个、1-3个或1-2个)杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，所述“杂原子或杂原子团”包括但不限于氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、磷原子(P)、硼原子(B)、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-P(＝O)2-、-P(＝O)-、-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)NH-等，所述稠环、螺环或桥环可以是双环、三环、四环或五环。术语“4-20元杂环基”是指环原子数目为4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的杂环基，且其环原子中含有1-8个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。术语“4-14元杂环基”是指环原子数目为4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14的杂环基，且其环原子中含有1-8个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。术语“4-10元杂环基”是指环原子数目为4、5、6、7、8、9或10的杂环基，且其环原子中含有1-5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。“4-10元杂环基”可以包含“4-7元杂环基”。术语“4-7元杂环基”是指环原子数目为4、5、6或7的杂环基，且其环原子中含有1、2、3、4或5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。术语“8-14元双环或三环杂环基”是指环原子数目为8、9、10、11、12、13或14的双环或三环杂环基，且其环原子中含有1-8个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。术语“11-14元三环杂环基”是指环原子数目为11、12、13或14的三环杂环基，且其环原子中含有1-8个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。术语“4-7元单杂环基”是指单环形式的4-7元杂环基。4元杂环基的具体实例包括但不限于氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基；5元杂环基的具体实例包括但不限于四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、4,5-二氢噁唑基或2,5-二氢-1H-吡咯基；6元杂环基的具体实例包括但不限于四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、四氢吡啶基或4H-[1,3,4]噻二嗪基；7元杂环基的具体实例包括但不限于二氮杂环庚烷基。所述杂环基还可以是双环基，其中，5,5元双环基的具体实例包括但不限于六氢环戊 并[c]吡咯-2(1H)-基；5,6元双环基的具体实例包括但不限于六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基或5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基。任选地，所述杂环基可以是上述4-7元杂环基的苯并稠合环基，具体实例包括但不限于二氢异喹啉基等。“4-10元杂环基”可以包含“5-10元杂环基”、“4-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“6-8元杂环基”、“4-10元杂环烷基”、“5-10元杂环烷基”、“4-7元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”、“6-8元杂环烷基”等范围，“4-7元杂环基”进一步可以包含“4-6元杂环基”、“5-6元杂环基”、“4-7元杂环烷基”、“4-6元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”等范围。本公开中尽管有些双环或三环类杂环基部分地含有一个苯环或一个杂芳环，但所述杂环基整体上仍是无芳香性的。
术语“杂环基氧基”可理解为“杂环基-O-”。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的且以单环、稠合环、桥环或螺环等形式存在的环状基团，其环的环原子中含有1-5个杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，所述“杂原子或杂原子团”包括但不限于氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、磷原子(P)、硼原子(B)、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)NH-等。术语“4-10元杂环烷基”是指环原子数目为4、5、6、7、8、9或10的杂环烷基，且其环原子中含有1-5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。“4-10元杂环烷基”包括“4-7元杂环烷基”，其中，4元杂环烷基的具体实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基或噻丁环基；5元杂环烷基的具体实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基或四氢吡唑基；6元杂环烷基的具体实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基或1,4-二噻烷基；7元杂环烷基的具体实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基或硫杂环庚烷基。
术语“杂环烷基氧基”可理解为“杂环烷基-O-”。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。术语“C6-C20芳基”可理解为具有6～20个碳原子的芳基。例如具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基；或者具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基；或者具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基；或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。术语“C6-C10芳基”可理解为具有6～10个碳原子的芳基。例如具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基；或者具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基。
术语“芳基氧基”可理解为“芳基-O-”。
术语“杂芳基”是指具有芳香性的单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C的芳香环基，其通常具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环原子，且其包含1-8个，优选1-5个独立选自N、O和S的杂原子。术语“5-20元杂芳基”可理解为包括这样的单环、双环或三环芳族环系：其具有5-20个环原子，且其包含1-8个，例如1-5个独立选自N、O和S的杂原子。术语“8-14元双环或三环杂芳基”是指具有8、9、10、11、12、13或14个环原子的芳香性稠合双环或三环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C的芳香环基。术语“11-14元三环杂芳基”是指具有11、12、13或14个环原子的芳香性稠合三环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C的芳香环基。术语“5-10元杂芳基”可理解为包括这样的单环或双环芳族环系：其具有5、6、7、8、9或10个环原子，例如5或6或9或10个环原子，且其包含1-5个，例如1-3个独立选自N、O和S的杂原子。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基或噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基或异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基等以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基或异喹啉基等；或吖辛因基、 吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩噁嗪基等。术语“5-6元杂芳基”或“5-6元单杂芳基”指具有5或6个环原子的芳族环系，且其包含1-3个，例如1-2个独立选自N、O和S的杂原子。
术语“杂芳基氧基”可理解为“杂芳基-O-”。
术语“氮杂吡啶酮基”是指吡啶酮基(如)上的环C原子被1个或2个N原子替代后的基团(包括但不限于)。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“巯基”是指-SH基团。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“硝基”是指-NO2基团。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本公开化合物的用量。构成“治疗有效量”的本公开化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括预防疾病或疾病状态在个体(例如哺乳动物)中出现，特别是当这类个体(例如哺乳动物)易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“个体”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。术语“患者”和“个体”可互换地使用。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的酸或碱的盐，包括化合物与无机酸或有机酸形成的盐，以及化合物与无机碱或有机碱形成的盐。
术语“药物组合物”是指一种或多种本公开的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本公开的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising可理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本公开还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公 开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本公开化合物(例如用3H及14C标记)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本公开化合物。
本公开的药物组合物可通过将本公开的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本公开化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本公开的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本公开的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式(Ⅰ)化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01mg/kg到200mg/kg体重，优选为0.05mg/kg到50mg/kg体重，更优选0.1mg/kg到30mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本公开的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其它化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本公开的实施例。
本公开具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本公开的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本公开的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
具体实施方式
下面通过实施例对发明进行详细描述，但并不意味着对本公开任何不利限制。本文已经详细地描述了本公开，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本公开精神和范围的情况下针对本公开具体实施方式进行各种改变和改进将是显而易见的。本公开所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
除非另作说明，混合溶剂表示的比例是体积混合比例。
除非另作说明，否则，％是指重量百分比wt％。
化合物经手工或软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)；“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
洗脱剂或流动相可由两种或两种以上溶剂组成的混合洗脱剂或流动相，其比值为各溶剂 的体积比，如“0～10％甲醇/二氯甲烷”表示混合洗脱剂或流动相中的甲醇与二氯甲烷的体积用量比为0:100～10:100。
实施例1化合物1的合成
步骤一：化合物1c的合成
将化合物1a(2.18g,10mmol)，二异丙基乙胺(DIPEA，3.10g,24mmol)加入到DMSO(15mL)中，然后再加入化合物1b的盐酸盐(1.48g,10mmol)，反应液在室温下充分反应。向反应体系中加入水(60mL)，用乙酸乙酯(30mLx2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝7：1)得到化合物1c(2.85g)。
步骤二：化合物1d的合成
将化合物1c(1.55g,5mmol)，2,4-二甲氧基苄胺(0.69g,5mmol)和DIPEA(0.77g,6mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，反应液在120℃下充分反应。向反应体系中加入水(40mL)，用乙酸乙酯(20mLx2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物1d(1.75g)。
步骤三：化合物1e的合成
将化合物1d(1.7g,4mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，反应液在室温下充分反应。直接在真空下除去挥发物，所得固体通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到化合物1e(0.92g)。
MS m/z(ESI):306.1[M+H]+.
步骤四：化合物1f的合成
将化合物1e(306mg,1mmol)加入到原甲酸三乙酯(4mL)中，加入醋酸酐(0.1mL)，反应液在140℃下充分反应。直接在真空下除去挥发物，得到化合物1f(0.35g)。
步骤五：化合物1h的合成
将化合物1f(72mg,0.2mmol)和化合物1g(37mg,0.2mmol)加入到醋酸(0.2mL)中，反应液在120℃下充分反应。向反应体系中加入水(4mL)，用二氯甲烷(2mLx2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：二氯甲烷＝1：1)得到化合物1h(45mg)。
MS m/z(ESI):499.2[M+H]+.
步骤六：化合物1的合成
将化合物1h(25mg,50μmol),化合物1i(7.5mg,60μmol)，磷酸钾(21mg,100μmol)和(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(7mg,50μmol)加入到DMF(0.2mL)中，然后加入碘化亚铜(9.5mg,50μmol)，反应液在95℃氮气保护下充分反应。反应液冷却后直接通过快速反相柱层析纯化(乙腈：水，50-95％)得到化合物1(6mg)。
MS m/z(ESI):544.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),10.79(s,1H),8.86(s,1H),8.75(d,J＝8.4Hz,1H),8.24(d,J＝7.7Hz,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.58–7.46(m,4H),3.82(t,J＝6.1Hz,2H),3.51(t,J＝6.2Hz,2H),2.93(t,J＝11.1Hz,2H),2.65–2.53(m,3H),1.24(d,J＝10.4Hz,2H),1.10(d,J＝13.0Hz,2H),0.44(br,4H).
实施例2化合物2的合成
步骤一：化合物2c的合成
将化合物2a(1.0g,5.66mmol)，化合物2b(1.22g,5.66mmol)和三乙胺(1.14g,11.3mmol)加入到DMF(10mL)中，反应液在室温下充分反应。向体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物2c(960mg)。
MS m/z(ESI):372.4[M+H]+.
步骤二：化合物2d的合成
将化合物2c(744mg,2mmol)和铁粉(559mg,10mmol)加入到醋酸(5mL)中，反应液在室温下充分反应。向体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物2d(560mg)。
MS m/z(ESI):342.3[M+H]+.
步骤三：化合物2e的合成
将化合物2d(342mg,1mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下充分反应。在真空下除去挥发物，将得到的固体、碳酸铯(1.34g,4mmol)和催化剂BrettPhos-Pd-G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II))(50mg)加至二氧六环(4mL)中，反应液在95℃氮气保护下充分反应。向体系中加入水(12mL)，用乙酸乙酯(12mL*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到化合物2e(162mg)。
MS m/z(ESI):206.2[M+H]+.
步骤四：化合物2的合成
通过与化合物1合成实施例步骤五和步骤六一致的方法，使用化合物2e(21mg,0.1mmol)替换1g，合成并纯化获得化合物2(15mg)。
MS m/z(ESI):566.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),10.69(s,1H),8.88(s,1H),8.21(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),4.78(d,J＝11.1Hz,1H),4.25(d,J＝10.0Hz,1H),4.15(t,J＝5.2Hz,2H),4.12(t,J＝7.8Hz,1H),3.43–3.12(m,3H),3.08–2.91(m,4H),2.67(t,J＝12.0Hz,1H),2.05–1.15(m,11H),0.42(br,4H).
实施例3化合物3的合成
步骤一：化合物3c的合成
将化合物3a(220mg,1.0mmol)，化合物3b(盐酸盐，135mg,1.0mmol)和碳酸铯(800mg,2.4mmol)加入到乙腈(4mL)中，混合物在60℃搅拌充分反应。向体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物3c(225mg)。
步骤二：化合物3d的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物3c(200mg,0.67mmol)为原料，合成并纯化获得化合物3d(134mg)。
步骤三：化合物3e的合成
将化合物3d(100mg,0.37mmol)加入到乙腈(1mL)和水(0.1mL)中，在80℃下加碘(470mg,1.85mmol)，继续在该温度下搅拌充分反应。冷却至室温后，向体系中加入乙酸乙酯(5mL)，用饱和碳酸钠水溶液(5mL)和硫代硫酸钠溶液(5mL)洗涤，收集有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到化合物3e(81mg)。
步骤四：化合物3f的合成
将化合物3e(80mg,0.3mmol)，氨基甲酸叔丁酯(42mg,0.36mmol)和碳酸铯(200mg,0.6mmol)加入到1,4-二氧六环(2mL)中，然后加入XantPhos(35mg,60μmol)和Pd2(dba)3(27mg,30μmol)，混合物在100℃充分反应。反应液过滤后旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到化合物3f(68mg)。
步骤五：化合物3g的合成
将化合物3f(60mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在室温下充分反应。在真空下除去挥发物，将得到化合物3g(35mg)。
步骤六：化合物3h的合成
通过与实施例1步骤5一致的方法，使用化合物3g(20mg,0.1mmol)和化合物1f(36mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物3h(15mg)。
步骤七：化合物3的合成
通过与实施例1步骤6一致的方法，使用化合物3h(15mg,0.03mmol)和化合物1i(12mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物3(6mg)。
MS m/z(ESI):562.2[M+H]+.
实施例4化合物4的合成
步骤一：化合物4b的合成
将化合物4a(1.0g,6mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入液溴(3.2g,20mmol)，混合物在室温下充分反应。向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和硫代硫酸钠溶液(10mL)，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后滤液旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)得到化合物4b(0.9g)。
步骤二：化合物4d的合成
氮气保护下，将化合物4b(300mg,1.23mmol)和化合物4c(盐酸盐，192mg,1.2mmol),Pd2dba3(55mg,60μmol),RuPhos(57mg,120μmol),碳酸铯(885mg,2.8mmol)加入到DMF(8mL)中，混合物在110℃充分反应。冷却后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，过快速柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:0-75:25)得到化合物4d(192mg)。
步骤三：化合物4e的合成
将化合物4d(100mg,0.35mmol)、氯化铵(191mg,3.5mmol)加入到乙醇(2mL)和水(0.5mL)中，然后加铁粉(98mg,1.75mmol)，反应液在80℃下充分反应。向体系中加入氢氧化钠水溶液(1N，5mL)，用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得到化合物4e(78mg)。
步骤四：化合物4f的合成
通过与实施例1步骤5一致的方法，使用化合物4e(75mg,0.3mmol)和化合物1f(108mg,0.3mmol)为原料，合成并纯化获得化合物4f(67mg)。
步骤五：化合物4的合成
通过与实施例1步骤6一致的方法，使用化合物4f(17mg,0.03mmol)和化合物1i(12mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物4(9mg)。
MS m/z(ESI):615.3[M+H]+.
实施例5化合物5的合成
通过与实施例1步骤6一致的方法，使用化合物4f(17mg,0.03mmol)和甲磺酰胺(9.5 mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物5(6mg)。
MS m/z(ESI):585.2[M+H]+.
实施例6化合物6的合成
通过与实施例1步骤6一致的方法，使用化合物4f(17mg,0.03mmol)和乙磺酰胺(11mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物6(6mg)。
MS m/z(ESI):599.2[M+H]+.
实施例7化合物7的合成
步骤一：化合物7b的合成
将化合物7a(0.5g,3.1mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(NBS，573mg,3.2mmol)加入浓硫酸(2mL)，混合物在60℃下充分反应。冷却后，将反应液缓缓倒入冰水(40mL)，用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，分液，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝12：1)得到化合物7b(500mg)。
步骤二：化合物7c的合成
通过与实施例4步骤2一致的方法，使用化合物7b(150mg,0.62mmol)和4c(盐酸盐，146mg,0.93mmol)为原料，合成并纯化获得化合物7c(99mg)。
步骤三：化合物7d的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物7c(80mg,0.28mmol)为原料，合成并纯化获得化合物7d(40mg)。
步骤四：化合物7e的合成
通过与实施例1步骤5一致的方法，使用化合物7d(25mg,0.1mmol)和化合物1f(36mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物7e(35mg)。
步骤五：化合物7的合成
通过与实施例1步骤6一致的方法，使用化合物7e(30mg,0.053mmol)和化合物1i(12mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物7(12mg)。
MS m/z(ESI):613.3[M+H]+.
实施例8化合物8的合成
步骤一：化合物8c的合成
将化合物8a(1.0g,4.06mmol)，化合物8b(1.17g,4.88mmol)和碳酸钾(1.69g,12.2mmol)加入到丙酮(20mL)中，混合物加热至80℃充分反应。冷却至室温后倾入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，通过无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到化合物8c(520mg)。
步骤二：化合物8d的合成
将氢氧化钠(132mg,3.31mmol)加入到化合物8c(0.52g,1.66mmol)的甲醇(4mL)、四氢呋喃(8mL)和水(2mL)的混合溶液中，混合物室温充分反应。将反应液倒入水(50mL)中，用稀盐酸调节pH至3，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤并旋干，通过快速柱层析纯化(乙酸乙酯)化合物8d(350mg)。
步骤三：化合物8e的合成
将铜粉(133mg,2.10mmol)加入到化合物8d(300mg,1.05mmol)的喹啉(3mL)溶液中，混合物加热至200℃充分反应。冷却后，倾入水(50mL)中，用稀盐酸调节pH至6-7，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤并旋干，过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物8e(120mg)。
步骤四：化合物8f的合成
通过与实施例4步骤2一致的方法，使用化合物8e(120mg,0.5mmol)和4c(盐酸盐，121mg,0.8mmol)为原料，合成并纯化获得化合物8f(89mg)。
步骤五：化合物8g的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物8f(80mg,0.28mmol)为原料，合成并纯化获得化合物8g(50mg)。
步骤六：化合物8h的合成
通过与实施例1步骤5一致的方法，使用化合物8g(50mg,0.2mmol)和化合物1f(72mg,0.2mmol)为原料，合成并纯化获得化合物8h(72mg)。
步骤七：化合物8的合成
通过与实施例1步骤6一致的方法，使用化合物8h(40mg,0.07mmol)和甲磺酰胺(19mg,0.2mmol)为原料，合成并纯化获得化合物8(27mg)。
MS m/z(ESI):583.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),10.50(s,1H),8.58(s,1H),8.08(d,J＝1.9Hz,1H),8.00(d,J＝2.2Hz,1H),7.41–7.31(m,2H),7.02(d,J＝1.9Hz,1H),7.01(d,J＝2.2Hz,1H),3.50(t,J＝5.6Hz,4H),3.26–3.22(m,2H),3.19(s,3H),2.94–2.82(m,2H),2.36–2.11(m,6H),1.16–1.03(m,2H),0.42(s,4H).
实施例9化合物9的合成
步骤一：化合物9b的合成
通过与实施例7步骤1一致的方法，使用化合物9a(800mg,4.84mmol)为原料，合成并纯化获得化合物9b(550mg)。
步骤二：化合物9c的合成
通过与实施例4步骤2一致的方法，使用化合物9b(300mg,1.23mmol)和4c(盐酸盐，213mg,1.35mmol)为原料，合成并纯化获得化合物9c(250mg)。
步骤三：化合物9d的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物9c(100mg,0.35mmol)为原料，合成并纯化获得化合物9d(70mg)。
步骤四：化合物9e的合成
通过与实施例1步骤5一致的方法，使用化合物9d(55mg,0.22mmol)和化合物1f(94mg,0.26mmol)为原料，合成并纯化获得化合物9e(70mg)。
步骤五：化合物9的合成
通过与实施例1步骤6一致的方法，使用化合物9e(20mg,0.035mmol)和化合物1i(8.8mg,0.07mmol)为原料，合成并纯化获得化合物9(8mg)。
MS m/z(ESI):615.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),8.48(s,1H),7.87(d,J＝1.5Hz,1H),7.33(d,J＝2.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.1Hz,1H),7.06(d,J＝1.7Hz,1H),5.01(s,4H),3.78(t,J＝6.4Hz,2H),3.39–3.38(m,2H),3.23–3.13(m,6H),2.89–2.80(m,2H),2.35–2.23(m,2H),2.18–2.08(m,4H),1.14–1.03(m,2H),0.42(s,4H).
实施例10化合物10的合成
步骤一：化合物10c的合成
通过与实施例3步骤1一致的方法，使用化合物10a(1.56g,7.07mmol)和10b(盐酸盐,1.0g,6.43mmol)为原料，合成并纯化获得化合物10c(0.76g)。
步骤二：化合物10d的合成
通过与实施例3步骤2一致的方法，使用化合物10c(710mg,2.22mmol)为原料，合成 并纯化获得化合物10d(430mg)。
步骤三：化合物10e的合成
通过与实施例3步骤3一致的方法，使用化合物10d(290mg,1.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物10e(140mg)。
步骤四：化合物10g的合成
通过与实施例3步骤4一致的方法，使用化合物10e(100mg,0.35mmol)和氨基甲酸叔丁酯10f(164mg,1.4mmol)为原料，合成并纯化获得化合物10g(95mg)。
步骤五：化合物10h的合成
通过与实施例3步骤5一致的方法，使用化合物10g(90mg,0.28mmol)为原料，合成并纯化获得化合物10h(55mg)。
步骤六：化合物10i的合成
通过与实施例1步骤5一致的方法，使用化合物10h(22mg,0.1mmol)和化合物1f(36mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物10i(17mg)。
步骤七：化合物10的合成
通过与实施例1步骤6一致的方法，使用化合物10i(17mg,0.03mmol)和化合物1i(12mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物10(3mg)。
MS m/z(ESI):582.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),8.67(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),8.53(s,1H),7.33–7.22(m,3H),7.16(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝12.2,6.6Hz,1H),4.43(d,J＝12.0Hz,1H),3.81–3.71(m,3H),3.60–3.54(m,1H),3.24–3.19(m,2H),3.06–2.95(m,2H),2.89–2.72(m,4H),0.89–0.79(m,2H),0.38–0.27(m,4H).
实施例11化合物11的合成
步骤一：化合物11b的合成
将化合物11a(1.0g,2.8mmol)，二异丙基乙胺(1.0g,8.0mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU,1.28g,3.36mmol)加入到DMF(10mL)中，超声1分钟后加入化合物二乙基胺(245mg,3.36mmol)，反应混合物在室温下充分反应。向反应体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后滤液旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝7：1)得到化合物11b(352mg)。
步骤二：化合物11d的合成
-78℃下，氮气保护下将正丁基锂(1.6M,1.0mL)缓慢滴加入化合物11c(231mg,1.64mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中，混合物在-78℃下搅拌30min，将化合物11b(270mg,655μmol)的四氢呋喃(15mL)溶液缓慢滴加至上述反应液中，混合物在-78℃下继续充分反应，将DMF(239mg,3.27mmol)滴加到反应液中，混合物继续在-78℃下充分反应，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯(60mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干 燥，过滤并浓缩滤液得到化合物11d(330mg，粗品)。
第三步：化合物11e的合成
将水合肼(89mg,1.50mmol,85％)加入化合物11d(330mg，粗品)的乙酸(5mL)溶液中，混合物在100℃下充分反应。冷却至室温后，在真空下除去挥发物，残渣经过快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3：1)分离得到化合物11e(160mg)。
第四步：化合物11f的合成
将三氯氧磷(113mg,740μmol)加入化合物11e(70mg,184μmol)的甲苯(1mL)溶液中，混合物在120℃下充分反应。冷却至室温后，在真空下除去挥发物得到化合物11f(70mg,粗品)的粗品。
第五步：化合物11g的合成
将化合物11f(70mg,粗品)和化合物7d(44mg,175μmol)溶于叔丁醇(1mL)中，混合物在90℃下充分反应。冷却至室温后，在真空下除去挥发物，残渣经过快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:3)分离得到化合物11g(11mg)。
步骤六：化合物11的合成
通过与实施例1步骤6一致的方法，使用化合物11g(10mg,0.016mmol)和化合物1i(12mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物11(2mg)。
MS m/z(ESI):613.3[M+H]+.
实施例12化合物12的合成
步骤一：化合物12c的合成
将化合物12a(0.32g,1.0mmol)，化合物12b(0.22g,2.0mmol)，醋酸钯(11mg,0.05mmol)和2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯(XPhos,48mg,0.1mmol)加入到四氢呋喃(5mL)中，在氮气氛围下加入叔丁醇钾(0.34g,3.0mmol)，反应混合物在室温下充分反应。在真空下除去挥发物，残渣经过快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4：1)得到化合物12c(230mg)。
步骤二：化合物12e的合成
将化合物12c(0.2g,0.6mmol)和化合物12d(215mg,1.0mmol)加入到DMF(1mL)中，然后加入三乙胺(0.1g,1.0mmol)，反应混合物在50℃下充分反应。在真空下除去挥发物，残渣经过快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4：1)得到化合物12e(63mg)。
步骤三：化合物12f的合成
通过与实施例3步骤5一致的方法，使用化合物12e(61mg,0.2mmol)为原料，合成并纯化获得化合物12f(25mg)。
步骤四：化合物12g的合成
通过与实施例1步骤5一致的方法，使用化合物12f(20mg,0.1mmol)和化合物1f(36mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物12g(16mg)。
步骤五：化合物12的合成
通过与实施例1步骤6一致的方法，使用化合物12g(16mg,0.03mmol)和化合物1i(12 mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物12(4mg)。
MS m/z(ESI):562.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),10.14(br,1H),8.70(s,1H),8.25(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),7.46(d,J＝2.1Hz,1H),7.39(d,J＝2.1Hz,1H),7.29–7.22(m,32H),4.95(br,1H),3.79(t,J＝6.3Hz,2H),3.43(t,J＝6.4Hz,2H),3.10–3.01(m,2H),2.92–2.72(m,6H),1.01(br,2H),1.80–1.65(m,4H),0.89–0.79(m,4H),0.35(s,4H).
生物活性评价
测试例1、KIF18A酶活实验
基于ADP-GloTM Kinase Assay，检测反应中生成的ADP量来反应KIF18A酶活。
1、实验仪器及材料
实验所用人KIF18A(1-376aa)蛋白酶，由磐超生物公司表达，-80℃保存(冻融不超过5次)。
检测用试剂盒(ADP-GloTM Kinase Assay)购自Promega公司，货号为V9101，-30℃保存。试剂盒是通过测定酶反应中生成的ADP来检测酶活。KIF18A酶与ATP生成ADP，反应中剩余的ATP被ADP-Glo试剂消耗掉，KIF18A酶反应中生成的ADP则会被检测试剂还原成ATP，ATP在Ultra-GloTM荧光素酶的作用下，与荧光素反应发光，发光信号与KIF18A酶活性正相关。
实验所需其它试剂及耗材信息如下
2、实验步骤
化合物以10μM为起始浓度，连续3倍稀释，稀释10个浓度点，使用Echo仪器将化合物及纯DMSO(对照)打到384孔板的每个孔里，化合物和DMSO总体积为100nL，仪器通过不同的比例来获得梯度稀释的样品浓度。配置KIF18A酶反应缓冲液：15nM Tris，10mM MgCl2，0.01％Pluronic F-68，1μΜTaxol，和50μg/mL microtubule。KIF18A与反应缓冲液混合加入384孔板中，室温孵育15分钟后将ATP(Km 70μM))加入到混合液中，室温孵育15分钟。将10μL ADP-GloTM试剂与10μL反应混合液混匀，室温孵育40分钟。最后加入20μL ADP-GloTM检测试剂，室温孵育30分钟。使用Envision读板仪(PerkinElmer，发射波长400-700nm)测量每个孔中的化学发光信号。实验中设置1列不加化合物与酶的孔(化学发光值作为[RLU]background)，1列不加化合物的孔(化学发光值作为[RLU]enzyme)，加药组化学发光值[RLU]cpd，化合物对增殖的抑制率按以下公式计算：Inhibition rate(％)＝([RLU]enzyme-[RLU]cpd)/([RLU]enzyme–[RLU]background)×100％，化合物对酶活的抑制活性IC50值用四参数Logistic Model方法计算。下列公式中x代表化合物浓度的对数形 式；F(x)代表效应值(该浓度条件下对酶活的抑制率)：F(x)＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))。A，B，C和D为四个参数。用Xlfit将IC50值进一步计算为最佳拟合曲线中50％酶活抑制所需的化合物浓度，本公开化合物的KIF18A抑制活性见表1。
表1：本公开化合物的KIF18A抑制活性
在上表中，用于指示结合活性的符号所表示含义为：“++++”表示待测化合物对酶抑制活性IC50范围为<300nM。
测试例2:本公开化合物对OVCAR-3细胞的增殖抑制测试
细胞与材料：人卵巢癌细胞系OVCAR3购于ATCC(货号HTB-161TM)，RPMI 1640培养基(Gibco#A1049101)，青霉素-链霉素(Gibco#15140122)和0.25％Trypsin-EDTA(Gibco#25200056)购于Gibco公司(美国)，牛胰岛素(翊圣#40107ES60)购于翊圣公司，384孔板(Corning#CLS3765)购于康宁公司(美国)，Cell-Titer Glo试剂(Promega#G7568)购于普洛麦格公司(美国)。
细胞培养：OVCAR3细胞用RPMI 1640完全培养基(含20％胎牛血清，10μg/mL牛胰岛素和1％青霉素-链霉素的RPMI 1640培养基)，于37℃、5％CO2培养箱中培养，处于对数生长期细胞方可用于实验。
细胞增殖活性检测：利用Cell-Titer Glo试剂检测化合物对OVCAR3细胞株增殖的抑制。使用Echo仪器将DMSO配制的化合物及纯DMSO(对照)加入384孔板中，获得化合物以30μM为起始浓度，连续3倍稀释，共11个浓度点，加入的化合物或DMSO体积为100nL。
消化OVCAR3细胞，并用RPMI 1640完全培养基重悬，加入到384孔板中(1000个细胞/50μL/孔)，与化合物混匀，置于37℃，5％CO2培养箱中培养3天。每孔加入25μL Cell-Titer Glo试剂，震荡混匀，孵育10分钟，Multimode Plate Reader仪器检测Cell-Titer Glo读值。
设阴性对照组(Bottom)，阴性对照组为加入0.2％DMSO的培养基孔，定义为100％增殖抑制；阳性对照组(Top)为加入0.2％DMSO的OVCAR3细胞孔。
数据分析：
计算增殖抑制百分数(％Inhibition)并用四参数公式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)拟合曲线，获得化合物增殖抑制IC50。
抑制百分数：％Inhibition＝(1-(Signal-Bottom)/(Top-Bottom))×100％。
Signal：加入化合物孔的Cell-Titer Glo读值；
Bottom：阴性对照孔的Cell-Titer Glo读值；
Top：阳性对照孔的Cell-Titer Glo读值。
实验结果：
本公开化合物对OVCAR3增殖抑制活性见表2。
表2：本公开化合物对OVCAR3增殖抑制活性
测试例3:本公开化合物的CYP酶抑制测试
使用150个供体混合人肝微粒体(购自Corning,货号452117)评估人主要5个CYP亚型(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5)的代表性底物代谢反应。通过液相色谱串联质谱(LC/MS/MS)测定不同浓度待测化合物对非那西丁(CYP1A2)、双氯芬酸钠(CYP2C9)、S-美芬妥英(CYP2C19)、丁呋洛尔盐酸盐(CYP2D6)、咪达唑仑(CYP3A4/5)代谢反应的影响。
将30μM非那西丁、10μM双氯芬酸钠、35μM S-美芬妥英、5μM丁呋洛尔盐酸盐、3μM咪达唑仑、1mM还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)、待测化合物(浓度分别为0.1、0.3、1、3、10、30μmol/L)或阳性化合物或空白对照与混合人肝微粒体(0.2mg/mL)的反应体系200μL(100mmol/L磷酸盐缓冲液，pH 7.4，含体积比分别为0.3％的DMSO、0.6％的乙腈、0.1％的甲醇)在37℃孵育5分钟。然后加入200μL含3％甲酸及40nM内标维拉帕米的乙腈溶液，4000rpm离心50分钟。置于冰上冷却20分钟，再4000rpm离心20分钟析出蛋白。取200μL上清液进行LC-MS/MS分析。
峰面积根据色谱图计算。
残余活性比例(％)用如下公式进行计算：
峰面积比例＝代谢产物峰面积/内标峰面积
残余活性比例(％)＝待测化合物组的峰面积比例/空白组的峰面积比例
CYP半数抑制浓度(IC50)通过Excel XLfit 5.3.1.3计算得到。
测试例4:Caco-2渗透性实验
通过Caco-2细胞模型利用液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)测定分析药物的表观渗透系数(Papp)。
该测试例中，Caco-2细胞购自美国典型菌种保藏中心(ATCC)，4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)购自北京索莱宝科技有限公司，汉克平衡盐溶液(HBSS)和非必需氨基酸(NEAA)购自赛默飞世尔科技公司，青霉素、链霉素和胰蛋白酶/EDTA购自索莱宝公司，胎牛血清(FBS)和DMEM培养基购自Corning公司，HTS-96孔Transwell板和其他无菌耗材购自Corning公司，Millicell电阻测定系统购自Millipore，购自Nexcelom Bioscience，Infinite 200 PRO酶标仪购自Tecan，MTS2/4 orbital摇床购自IKA Labortechnik。
第一步细胞培养和种板
将Caco-2培养于细胞培养瓶。培养箱设置为37℃、5％CO2、保证相对湿度95％。细胞汇合度达到70-90％时可用于接种Transwell。细胞接种前，向Transwell上室每孔中加入50μL 细胞培养基，下层培养板内加入25mL细胞培养基。将培养板置于37℃,5％CO2培养箱内孵育1小时后可用于接种细胞。细胞消化后，吸取细胞混悬液转移至圆底离心管120g离心5分钟。使用培养基重悬细胞，终浓度为6.86×105cells/mL(个细胞/mL)。将细胞悬液以50μL每孔加入到96孔Transwell培养板上室中，最终接种密度为2.4×105cells/cm2。接种后24小时开始换液，培养14-18天，隔一天换一次培养基。更换培养基过程如下：将Transwell小室与接收板分开，先弃掉接收板中培养基然后再弃掉Transwell小室培养基，最后每个小室加入75μL新鲜培养基，接收板加入25mL新鲜培养基。
第二步细胞单层膜完整性的评价
Caco-2经过大约14天培养后，达到汇合并完成分化。此时，可应用于穿透试验。用电阻仪(Millipore，USA)测量单层膜电阻，记录每孔电阻。测定结束后，将Transwell培养板放回培养箱。电阻值的计算：测定电阻值(ohms)×膜面积(cm2)＝TEER值(ohm·cm2)，若TEER值<230ohms·cm2，则该孔不能用于穿透试验。
第三步溶液配制
分别称取2.38g HEPES，0.35g碳酸氢钠，加900mL纯水让其溶解，然后加100mL 10×HBSS搅拌均匀，调pH至7.4，最后过滤得1L转运缓冲液(HBSS，10mM HEPES，pH 7.4)。
将1mM的待测受试化合物的DMSO溶液物储备液用转运缓冲液稀释得到5μM测试溶液。对照化合物地高辛或者米诺地尔用DMSO稀释到2mM，并用上述转运缓冲液稀释至10μM，得对照化合物测试溶液。另外，DMSO也用上述转运缓冲液稀释至含0.5％DMSO的接收端溶液。
第四步药物穿透试验
从培养箱中取出Transwell培养板。使用转运缓冲溶液(10mM HEPES,pH 7.4)缓冲液润洗细胞单层膜两次，37℃条件下孵育30分钟。
测定化合物由顶端到基底端的转运速率。向上层小室(顶端)每孔加入125μL测试溶液，并立即从顶端转移50μL溶液至200μL含内标(0.1μM甲苯磺丁脲)的乙腈中作为顶端到基底的初始样本。下层小室(基底端)每孔加入235μL接收端溶液。
测定化合物由基底端到顶端的转运速率。向上层小室(顶端)每孔加入285μL接收端溶液，并立即从顶端转移50μL溶液至200μL含内标(0.1μM甲苯磺丁脲)的乙腈中作为基底到顶端的初始样本。下层小室(基底端)每孔加入75μL测试溶液。
将上下的转运装置合并后，37℃条件下孵育2小时。
孵育完成后，分别从Transwell培养板上室和下室每孔取样50μL加入到新的样品管中。向样品管内加入200μL含内标(0.1μM甲苯磺丁脲)的乙腈，涡旋10分钟后，于3220g离心40分钟。吸取上清液150μL，与150μL水稀释之后进行LC-MS/MS分析。所有样品进行三次平行制备。
用荧光黄的渗漏评价孵育2小时后细胞单层膜的完整性，使用转运缓冲溶液(10mM HEPES，pH 7.4)稀释荧光黄储备液至最终浓度100μM。在上侧的Transwell插板的每个孔中加入荧光黄溶液100μL，下侧接收板的每个孔中加300μL转运缓冲溶液(10mM HEPES,pH 7.4)。37℃下孵育30分钟后，分别从每孔上下层吸出80μL溶液至一个新的96孔板中。使用酶标仪，激发波长485nm和发射波长530nm条件下进行荧光测定。
第五步数据分析
所有的计算都是使用微软Excel进行。用提取的离子色谱图测定峰面积。
表观渗透系数(Papp，单位：cm/s×10-6)用以下公式计算得出：
公式中：VA为接收端溶液的体积(Ap→Bl是0.3mL，Bl→Ap是0.1mL)，Area(膜面积) 为Transwell-96孔板膜面积(0.143cm2)；time(时间)为孵育时间(单位：s)；[drug]receiver([药物]接收端)为接收端药物浓度；[drug]initial，donor([药物]初始，供体)为给药端初始药物浓度。
外排率(Efflux ratio)使用以下的公式计算得出：
公式中：Papp(B-A)为由基底端到顶端的表观渗透系数；
Papp(A-B)为由顶端到基底端的表观渗透系数。
回收率("Percentage recovery"(％))使用以下的公式计算得出：
公式中：VA为接收端的溶液体积(单位：mL)；VD为给予端的溶液体积(单位：mL)。
渗漏率(Percentage leakage(％)或LY(％))使用以下的公式计算得出：
公式中：Ireceiver(I接收端)是指接收孔(0.3mL)的荧光密度，Idonor(I供体)是指加药孔(0.1mL)的荧光密度，用LY(％)表示。LY<1.5％表示单层细胞膜完好。对于个别LY>1.5％
的情况，如果Papp值和其它平行接近，基于科学的判断，最终数据可以采纳。
测试例5:大鼠肝细胞体外代谢稳定性检测
利用LC/MS/MS测定反应体系中的化合物浓度，以此来计算待测化合物的固有清除率，并评估在大鼠肝细胞中的体外代谢稳定性。
将198μL 0.5×106细胞/mL的大鼠肝细胞混合液和2.0μL 100μM的待测化合物或阳性对照加入孵育板起始反应。以37℃和900rpm进行孵育。分别在0，15，30，60，90和120分钟转移25μL孵育体系到终止板(每孔有150μL含100nM阿普唑仑、200nM咖啡因和100nM甲苯磺丁酰胺的乙腈)上。之后用涡旋混匀5分钟。在3220g的条件下将终止板离心45分钟。转移每个化合物的上清液100μL至96孔进样板中，之后加入100μL纯水稀释样品。
所得样品由离子色谱图定量。根据待测化合物或阳性对照的峰面积来计算残余率。斜率k使用Microsoft Excel由剩余率的自然对数值对孵育时间的线性回归测定。
固有清除率(in vitro CLint，μL/min/106细胞)根据下列等式由斜率值k计算：
in vitro CLint＝-kV/N
V＝孵育体积(0.25mL)；
N＝每个孔的细胞数(0.125×106细胞)
测试例6:人肝细胞体外代谢稳定性检测
利用LC/MS/MS测定反应体系中的化合物浓度，以此来计算待测化合物的固有清除率，并评估在人肝细胞中的体外代谢稳定性。
将198μL 0.5×106细胞/mL的人肝细胞混合液和2.0μL 100μM的待测化合物或阳性对照加入孵育板起始反应。以37℃和900rpm进行孵育。分别在0，15，30，60，90和120分钟转移25μL孵育体系到终止板(每孔有150μL含100nM阿普唑仑、200nM咖啡因和100nM甲苯磺丁酰胺的乙腈)上。之后用涡旋混匀5分钟。在3220g的条件下将终止板离心45分钟。 转移每个化合物的上清液100μL至96孔进样板中，之后加入100μL纯水稀释样品。
所得样品由离子色谱图定量。根据待测化合物或阳性对照的峰面积来计算残余率。斜率k使用Microsoft Excel由剩余率的自然对数值对孵育时间的线性回归测定。
测试表明，本公开化合物具有较好的代谢稳定性。
固有清除率(in vitro CLint，μL/min/106细胞)根据下列等式由斜率值计算：
in vitro CLint＝-kV/N
V＝孵育体积(0.25mL)；
N＝每个孔的细胞数(0.125×106细胞)
测试例7:化合物固体溶解度(PBS pH 7.4)测试
利用LC/MS/MS测定待测化合物固体在PBS pH 7.4的溶解度。
准确称取约1毫克的每种化合物的粉末到玻璃小瓶中，加入DMSO，体积为1mL每毫克化合物。每瓶加入1个搅拌子，并将溶解度样品瓶在25℃、1100转/分钟条件下振荡2小时，使粉末完全溶解配置成1mg/mL待测样品溶液。取5μL 1mg/mL的溶液与5μL PBS pH 7.4溶液混合于490μL含有内标的水和乙腈(1:1)中，配置成10μg/mL的待测样品标准浓度溶液。再取10μL 10μg/mL的溶液稀释于90μL含有内标的水和乙腈(1:1)中，配置成1μg/mL的待测样品标准浓度溶液。标准溶液的稀释倍数可以LC/MS响应信号强弱调整。
准确称取约1毫克的每种化合物的粉末到玻璃小瓶中，加入PBS pH 7.4溶液，体积为1mL每毫克化合物。每瓶加入1个搅拌子，并将溶解度样品瓶在25℃、1100转/分钟条件下振荡24小时。振荡结束后，取出搅拌子，将样品转移到滤板上用真空歧管过滤。过滤后的滤液用含有内标的水和乙腈的混合物(1:1)稀释。稀释因子可根据溶解度值和LC/MS响应信号强弱调整。
所得样品经LC/MS/MS检测。根据待测化合物溶液和标准浓度溶液的峰面积来计算样品溶解度。计算公式如下：
[Sample]([样品])为待测样品的溶解度；
Area ratiosample(面积比样品)为待测样品中样品峰面积与内标峰面积的比值；
INJ VOL STD为标准浓度溶液进样体积；
DFsample(DF样品)为待测样品溶液稀释倍数；
[STD]为标准浓度溶液的浓度；
INJ VOLsample(INJ VOL样品)为待测样品溶液进样体积；
Area ratio STD(面积比STD)为标准浓度溶液中样品峰面积与内标峰面积的比值。
测试例8:化合物溶解度(PBS pH 7.4)测试
利用LC/MS/MS测定待测化合物在PBS pH 7.4的溶解度。
取6μL 10mM的待测化合物DMSO溶液与194μLDMSO混合，配置成300μM的化合物溶液。取5μL该溶液与5μL PBS pH 7.4溶液混合于490μL含有内标的水和乙腈(1:1)中，配置成3μM的待测样品标准浓度溶液。标准溶液的稀释倍数可以LC/MS响应信号强弱调整。
取15μL 10mM的待测化合物DMSO溶液，加入到485μL PBS pH 7.4溶液中。加入搅拌子，并将溶解度样品瓶在25℃、1100转/分钟条件下振荡2小时。振荡结束后，取出搅拌子，将样品转移到滤板上用真空歧管过滤。取5μL滤液与5μL PBS pH 7.4溶液混合于490μL 含有内标的水和乙腈(1:1)中，配置成待测溶液。稀释因子可根据溶解度值和LC/MS响应信号强弱调整。
所得样品经LC/MS/MS检测。根据待测化合物溶液和标准浓度溶液的峰面积来计算样品溶解度。计算公式如下：
[Sample]为待测样品溶解度；
Area ratiosample为待测样品中样品峰面积与内标峰面积的比值；
INJ VOL STD为标准浓度溶液进样体积；
DFsample为待测样品溶液稀释倍数；
[STD]为标准浓度溶液的浓度；
INJ VOLsample为待测样品溶液进样体积；
Area ratio STD为标准浓度溶液中样品峰面积与内标峰面积的比值。
测试例9:本公开化合物的大鼠体内药代动力学测试
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠静脉注射以及灌胃给予本公开化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
每组健康6-8周雄性SD大鼠3只。
静脉注射给药：称取一定量药物，加10％体积的N,N-二甲基乙酰胺、33％体积的三甘醇和57％体积的生理盐水配制成1mg/mL的无色澄清透明液体；
灌胃给药：称取一定量药物，加0.5％质量的羟丙甲纤维素、0.1％体积的吐温80和99.6％体积的生理盐水配制成1mg/mL的白色悬浊液。
SD大鼠禁食过夜后，静脉注射给药或者灌胃给药。
大鼠静脉注射给药本公开化合物，给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24小时由颈静脉采血0.2mL，置于含EDTA-K2的试管中，4℃，4000转/分钟离心5分钟分离血浆，于-75℃保存。
或者大鼠灌胃给药本公开化合物，给药后0.25、0.5、1、2、4、8、24小时由颈静脉采血0.2mL，置于含EDTA-K2的试管中，4℃，3500转/分钟离心10分钟分离血浆，于-75℃保存。
测定不同浓度的药物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的大鼠血浆30μL，加入内标地塞米松的乙腈溶液200μL(50ng/mL)，涡旋混合30秒，4℃，4700转/分钟离心15分钟，血浆样品取上清液加水稀释三倍，取2.0μL进行LC-MS/MS分析。
测试例10:在DPX2细胞中PXR激活潜在可能性的体外评估
配制待测化合物和对照化合物利福平溶液的DMSO溶液，并用Puracyp dosing medium(Puracyp，货号D-500-100)在37℃下稀释至各自的测试浓度。最终待测化合物浓度分别为30μM，10μM和1μM，利福平的最终浓度为20μM。测试液中DMSO的最终浓度为0.1％。另外用Puracyp dosing medium配置0.1％的DMSO溶液作为对照品。
将DPX2细胞悬浮在Puracyp Culture medium(Puracyp，货号C-500-100)中，细胞密度在4.5*105cell/mL。每孔取100μL置于96孔培养板上，37℃孵育24小时。用100μL的待测化合物溶液和对照化合物溶液替换96孔培养板适当孔中的培养基，每孔重复3次。置换完成后，37℃孵育24小时。再次用新配置的待测化合物测试液和利福平测试液置换培养基，每孔3次，并继续37℃孵育24小时。
将96孔培养板中的培养基吸出，并用PBS清洗两次。每孔加入50μL CellTiter-FluorTM细胞活力测定试剂盒(Promega，货号G6082)中按要求稀释后的试剂，并在37℃孵育0.5小时。将96孔板冷却至室温，在400nm激发波长下下，用酶标仪在荧光模式下测量每个孔 的在505nm的荧光值。再于每孔中加入50μL One-Glo荧光素酶测定系统(Promega，货号E6120)中按要求配置好的试剂，室温孵育5分钟。用流明计读出每孔的发光值。
归一化荧光素酶活性由RLU/RFU决定，其中RLU是指在每个剂量下，每个测试化合物的相对发光单位，RFU是指每个剂量下，每个测试化合物的相对荧光单位。样品的RLU和RFU分别为双复孔的平均值。
阳性对照百分比计算如下: ％Positive control＝(fold activationtest compound-1)/(fold activationpositive control compound-1)*100％
Fold of activation为待测样品对PXR激活倍数；
RLUsample为待测样品的相对发光强度；
RFUsample为待测样品的相对荧光强度；
RLUvehicle为空白对照的相对发光强度；
RFUvehicle为空白对照的相对荧光强度；
Positive control为待测化合物相对阳性化合物(利福平)对PXR的激活率。

Claims (18)

  1. 式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
    其中，
    X1选自N、O、S、NR4或CR4；
    X2选自N或CR4，或者X2不存在；
    X3、X4各自独立地选自N或C；
    X5、X6各自独立地选自N或CR4；
    每一个R4独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、OH、NH2、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2，所述C1-C6烷基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2任选被一个或多个R4b取代；
    R1选自H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被一个或多个卤素取代；
    环A选自C6-C20芳基、5-20元杂芳基或4-20元杂环基，所述C6-C20芳基、5-20元杂芳基或4-20元杂环基任选被一个或多个R1a取代；
    R3选自L1-L2-Ry，L1选自-NR5-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-NR5SO2-、-NR5(C＝O)-、-S＝N-、-NR5-S(＝O)(＝NR5)-、-S(＝O)(＝NR5)-、所述R5选自H或C1-C4烷基，所述R5a、R5b各自独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，或者所述R5a、R5b以及它们连接的原子共同形成4-7元杂环基，L2选自化学键或C1-C4亚烷基，Ry选自H、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，上述每一个C1-C4烷基、C1-C4亚烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个R3b取代；
    R2选自OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C2-C10炔基、 其中，
    所述OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或C2-C10炔基任选被一个或多个R2b取代；
    n、m1、m2、p各自独立地选自0、1或2；
    i、j、k各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
    Rx1和Rx2以及它们连接的碳原子共同形成C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基，所述C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基任选被一个或多个R2b取代；
    环Q选自C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基，所述C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基任选被一个或多个R2b取代；
    Y1选自O、S或NH；
    所述任选被一个或多个Rx取代，每一个Rx独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个Rxb取代，当上的同一个碳原子同时被两个Rx取代时，所述两个Rx还可以与该碳原子共同形成C3-C10环烷基、C3-C10环烯基或4-10元杂环基，所述C3-C10环烷基、C3-C10环烯基或4-10元杂环基任选被一个或多个Rxb取代；
    每一个R1a独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个R1b取代；
    每一个R1b、R2b、R3b、R4b、Rxb独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2任选被一个或多个Rc取代；
    每一个Rc独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2；
    并且，当X2选自N或CR4时，其中：
    环A选自C9-C10芳基、5元杂芳基、吡啶酮基、氮杂吡啶酮基、8-14元双环或三环杂环基、12-20元四环杂环基或8-14元双环或三环杂芳基，所述C9-C10芳基、5元杂芳基、吡啶酮基、氮杂吡啶酮基、8-14元双环或三环杂环基、12-20元四环杂环基或8-14元双环或三环杂芳基任选被一个或多个R1a取代；和/或，
    R2选自OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C2-C10炔基、 所述OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或C2-C10炔基任选被一个或多个R2b取代，n、m1、m2、p各自独立地选自0、1或2，i、j、k各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6，Rx1和Rx2以及它们连接的碳原子共同形成C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基，所述C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基任选被一个或多个R2b取代，环Q选自C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基，所述C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基任选被一个或多个R2b取代，Y1选自O、S或NH；和/或，
    R3选自L1-L2-Ry，L1选自-NR5-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-NR5SO2-、-NR5(C＝O)-、-S＝N-、-NR5-S(＝O)(＝NR5)-或-S(＝O)(＝NR5)-，R5选自H或C1-C4烷基，L2选自任选被一个或多个R3b取代的C1-C4亚烷基，Ry选自任选被一个或多个R3b取代的C3-C6环烷基或4-7元杂环基。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X2 不存在，X1选自N、O、S或NR4，所述R4选自H或C1-C6烷基；或者，
    X1、X2各自独立地选自N或CR4，所述R4选自H或C1-C6烷基；或者，
    X1、X2各自独立地选自N或CH。
  3. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，结构单元选自 或者，
    结构单元选自
  4. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自H或C1-C6烷基。
  5. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3选自L1-L2-Ry，L1选自-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-NHSO2-、-NH(C＝O)-或所述R5a、R5b各自独立地选自C1-C4烷基，或者所述R5a、R5b以及它们连接的原子共同形成4-7元杂环基，L2选自化学键或C1-C4亚烷基，Ry选自H、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，上述每一个C1-C4烷基、C1-C4亚烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个R3b取代，每一个R3b独立地选自卤素、CN、OH或NH2；或者，
    R3选自L1-L2-Ry，L1选自-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-(C＝O)-、-NHSO2-或-NH(C＝O)-，L2选自C1-C4亚烷基，Ry选自H，所述C1-C4亚烷基任选被一个或多个卤素、CN、OH或NH2取代；或者，
    R3选自L1-L2-Ry，L1选自-NHSO2-，L2选自C1-C4亚烷基，Ry选自H，所述C1-C4亚烷基任选被一个或多个卤素或OH取代；或者，
    R3选自 或者，
    R3选自
  6. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自其中：
    所述任选被一个或多个Rx取代，当上的同一个碳原子同时被两个Rx取代时，所述两个Rx还可以与该碳原子共同形成C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基，所述C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基任选被一个或多个Rxb取代；或者，
    R2选自其中：
    所述中的*碳原子同时被两个Rx取代，所述两个Rx与该*碳原子共同形成C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基，所述C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基任选被一个或多个Rxb取代；或者，
    R2选自其中：
    所述中的*碳原子同时被两个Rx取代，所述两个Rx与该*碳原子共同形成C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个或多个Rxb取代；或者，
    R2选自或者，
    R2选自
  7. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环A选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、11-14元三环杂芳基、8-14元双环杂环基、11-14元三环杂环基或12-20元四环杂环基，所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、11-14元三环杂芳基、8-14元双环杂环基、11-14元三环杂环基或12-20元四环杂环基任选被一个或多个R1a取代；或者，
    环A选自苯基、5-10元杂芳基、11-14元三环杂环基、11-14元三环杂芳基或12-20元四环杂环基，所述苯基、5-10元杂芳基、11-14元三环杂环基、11-14元三环杂芳基或12-20元四环杂环基任选被一个或多个R1a取代；或者，
    环A选自苯基、5-10元杂芳基、11-14元三环杂环基或11-14元三环杂芳基，所述苯基、5-10元杂芳基、11-14元三环杂环基或11-14元三环杂芳基任选被一个或多个R1a取代；或者，
    环A选自任选被一个或多个R1a取代的以下基团：苯基、嘧啶基、 或者，
    环A选自 或者，
    环A选自
  8. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当X2选自N或CR4时，所述环A选自C9-C10芳基、8-14元双环或三环杂环基、12-20元四环杂环基、8-14元双环或三环杂芳基，所述C9-C10芳基、8-14元双环或三环杂环基、12-20元四环杂环基、8-14元双环或三环杂芳基任选被一个或多个R1a取代；和/或，
    R2选自和/或，
    R3选自L1-L2-Ry，其中，L1选自-NR5-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-(C＝O)-、-NR5SO2-或-NR5(C＝O)-，R5选自H或C1-C4烷基，L2选自任选被一个或多个R3b取代的C1-C4亚烷基，Ry选自任选被一个或多个R3b取代的C3-C6环烷基或4-7元杂环基。
  9. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当X2选自N或CR4时，环A选自 所述 任选被一个或多个R1a取代，每一个R1a独立地选自C1-C6烷基或4-7元杂环基，所述C1-C6烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个卤素(例如F)取代，优选地，环A选自 和/或，
    R2选自优选地，R2选自
  10. 根据权利要求1-9任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，n、m1、m2、p各自独立地选自0、1或2；或者
    n、m1、p各自独立地选自1，m2选自0。
  11. 根据权利要求1-10任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，i、j、k各自独立地选自0、1、2或3。
  12. 根据权利要求1-11任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Rx1和Rx2以及它们连接的碳原子共同形成C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个R2b取代。
  13. 根据权利要求1-12任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环Q选自C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个R2b取代。
  14. 根据权利要求1-13任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2b选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个卤素或CN取代；或者
    R2b选自C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选被一个或多个卤素(例如F)取代。
  15. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自以下结构之一：
  16. 一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1至15任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
  17. 权利要求1至15任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求16所述的药物组合物在制备用于预防或者治疗KIF18A相关疾病的药物中的用途；优选地，所述KIF18A相关疾病为肿瘤。
  18. 一种治疗KIF18A相关疾病的方法，该方法包括给以患者治疗有效量的如权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求16所述的药物组合物。
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