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WO2021228173A1 - 氮杂卓类稠环化合物及其医药用途 - Google Patents

氮杂卓类稠环化合物及其医药用途 Download PDF

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WO2021228173A1
WO2021228173A1 PCT/CN2021/093499 CN2021093499W WO2021228173A1 WO 2021228173 A1 WO2021228173 A1 WO 2021228173A1 CN 2021093499 W CN2021093499 W CN 2021093499W WO 2021228173 A1 WO2021228173 A1 WO 2021228173A1
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WO
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group
cycloalkyl
alkyl
ring
heteroaryl
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PCT/CN2021/093499
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殷惠军
闫旭
沙汉明
刘国标
王国政
李斌
温俊歌
路嘉伟
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National Institutes of Pharmaceutical R&D Co Ltd
Original Assignee
National Institutes of Pharmaceutical R&D Co Ltd
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Publication date
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    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • R 2 and R 3 together with the atoms to which they are attached form a C 6-10 aryl group, a 6 to 10-membered heteroaryl group, a 6 to 10-membered heterocyclic group or a C 6-10 cycloalkyl group, R 1 and R 4 Each independently selected from R 6 ; or
  • R'and R" are each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl
  • n is an integer from 0 to 3.
  • Ring D is selected from C 6-10 aryl, 6-10 membered heteroaryl, 6-10 membered heterocyclic group or C 6-10 cycloalkyl, preferably phenyl, 6-8 membered heteroaryl, 6-8 Member heterocyclic group, C 6-8 cycloalkyl group, the aryl group, heteroaryl group, heterocyclic group and cycloalkyl group are optionally further selected from halogen, nitro, cyano, hydroxyl, mercapto, oxo , Alkyl, -NR a R b , -C(O)R a , -O(O)CR a , -C(O)OR a , -C(O)NR a R b , -NHC(O)R a, -S (O) m R a, -S (O) m NR a R b, a -NHS (O) m R a, and -P (O) (
  • X, Y 1 , Y 2 , Z 1 , Z 2 , L, ring A, ring B, ring C, and R 5 are as defined in the general formula (I).
  • n 0, 1 or 2;
  • X, Y 1 , Y 2 , Z 1 , Z 2 , L, ring A, ring B, ring C, and R 5 are as defined in the general formula (I).
  • R b is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Ring B is a 6 to 10 membered aromatic ring or a 5 to 6 membered aromatic heterocyclic ring, preferably a benzene ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring, a pyridazine ring, a pyrrole ring, a pyrazole ring, an imidazole ring, an oxazole ring, Thiazole ring, isoxazole ring, isothiazole ring, oxadiazole ring, thiadiazole ring, triazole ring, more preferably pyrazole ring, imidazole ring, triazole ring, which are optionally further substituted by one or more R 8 replace;
  • n is an integer from 0 to 3, preferably 1;
  • the present invention further relates to the compound represented by the general formula (I) according to the present invention or its meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or Use of its pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition containing it in the preparation of receptor-interacting protein kinase 1 (RIP1) inhibitors.
  • RIP1 receptor-interacting protein kinase 1
  • the present invention further relates to a method for preventing or treating diseases related to the activity of receptor-interacting protein kinase 1, which comprises administering to a patient in need a preventive or therapeutically effective amount of the formula (I) according to the present invention
  • the disease is preferably an inflammatory disease, an autoimmune disease or a nervous system disease, such as rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, Crohn’s disease, psoriasis, retinal detachment, pigment Retinitis, macular degeneration, pancreatitis, atopic dermatitis, spondyloarthritis, gout, juvenile idiopathic arthritis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, systemic scleroderma,
  • the compounds of the present invention can be administered in the form of suppositories for rectal administration.
  • These pharmaceutical compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient that is solid at ordinary temperatures but liquid in the rectum and thus will melt in the rectum to release the drug.
  • suitable non-irritating excipient include cocoa butter, glycerinated gelatin, hydrogenated vegetable oils, polyethylene glycols of various molecular weights, and mixtures of fatty acid esters of polyethylene glycol.
  • alkynyl refers to an alkyl group as defined above composed of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, such as ethynyl, propynyl, butynyl, and the like.
  • the alkynyl group may be substituted or unsubstituted.
  • the spiro heterocyclic group is classified into a single spiro heterocyclic group, a dispiro heterocyclic group or a polyspiro heterocyclic group, preferably a single spiro heterocyclic group and a dispiro heterocyclic group. More preferably, it is a 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered monospiro heterocyclic group.
  • Non-limiting examples of spiroheterocyclic groups include:
  • bridged heterocyclic groups include:
  • hydroxy refers to the -OH group.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • nitro refers to -NO 2 .
  • Step 3 In the presence of a catalyst, the compound Ic undergoes an intramolecular ring-closure reaction to obtain the compound Id, and the catalyst is preferably trimethylaluminum;
  • Step 14 (S)-3-(2-Benzyl-3-chloro-7-oxo-2,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-6 -Yl)-5-methyl 2,3,7,8,9,10-hexahydronaphtho[2,3-b][1,4]oxazepine-4(5H)-one (compound 1 ) Preparation
  • Step 1 (S)-3-(2-Benzyl-3-chloro-7-oxo-2,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-6 -Base)-5,8-dimethyl-2,3,7,8,9,1-hexahydro-[1,4]oxazepine[2,3-g]isoquinoline-4( Preparation of 5H)-ketone (7)
  • 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzaldehyde (5.00 g, 23.7 mmol) was dissolved in 100 mL of DCM.
  • m-CPBA m-chloroperoxybenzoic acid
  • Step 4 Preparation of N-(tert-butoxycarbonyl)-O-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-L-serine methyl ester (12d)
  • Example 13 (8S)-8-(2-benzyl-3-chloro-7-oxo-2,4,5,7-tetrahydro-6pyrazolo[3,4c]pyridin-6-yl )-10-methyl-9-oxo-2,3,7,8,9,10-hexahydro-[1,4]dioxino[2',3':4,5]benzo[ Preparation of 1,2-b][1,4]oxazepine-2-carboxamide (13)
  • Step 1 (S)-3-(2-Benzyl-3-chloro-7-oxo-2,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-6 -Yl)-N,N,1-trimethyl-2-oxo-1,2,3,4,10,11-hexahydro-[1,4]oxazepine[3,2-f ]
  • the residue was purified by high-pressure preparation liquid phase separation and purification (column model: Daisogei 30mm*250mm, C18, 10um 100A, mobile phase: acetonitrile/water, gradient: 10%-30%, 30min) to obtain the title compound as a white solid, 8.00mg , The yield is 23.5%.
  • the preparation method is the same as in Example 11, except that (S)-3-(2-benzyl-3-chloro-7-oxo-2,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazolo[3 ,4-c]pyridin-6-yl)-1-methyl-3,4,8,9,10,11-hexahydro-[1,4]oxazepine[3,2-f]iso Quinoline-2(1H)-one (18) instead of (S)-3-(2-benzyl-3-chloro-7-oxo-2,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazolo [3,4-c]pyridin-6-yl)-5-methyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-[1,4]oxazepine[2,3-g ] Isoquinolin-4(5H)-one (6) to obtain the title compound 24.
  • Receptor-interacting protein kinase 1 (RIP1) activation can induce necrosis of human monocytic leukemia U937 cells. Therefore, the activity of the compounds of the present invention utilizes human monocytic leukemia U937 cells (CBP60277, CoBioer) by in vitro cell necrosis assay Experiment to test.
  • CBP60277, CoBioer human monocytic leukemia U937 cells
  • e Dilute the ATP stock solution (V915B, Promega) in the 10mM ADP-Glo kit with the above reaction buffer to 100 ⁇ M. Add 5 ⁇ L of ATP solution to each well except the negative control well, and add 5 ⁇ L of reaction buffer to each well of the negative control well. The final reaction system is 10 ⁇ L, and the final concentration of ATP is 50 ⁇ M. Incubate for 4 hours in an incubator at 25°C.
  • the compounds of the present invention inhibit RIP1 activity as shown in Table 2 below.
  • A means that the compound inhibits RIP1 with IC 50 ⁇ 10 nM; B means 10 nM ⁇ IC 50 ⁇ 100 nM; C means 100 nM ⁇ IC 50 ⁇ 500 nM; D means IC 50 > 500 nM.
  • the compound of the present invention can effectively inhibit the activity of RIP1.
  • Test Example 3 Analysis of the in vitro inhibitory activity of the compound of the present invention on L929 cell necrosis
  • X is the logarithmic value of the compound concentration
  • Y is the compound's efficacy in inhibiting cell necrosis
  • Top and Bottom are the Y values at the highest and lowest plateau of the curve
  • Hillslope is the Hill constant.
  • Test Example 5 Test of the blood-brain barrier permeability of the compound of the present invention in C57BL/6J mice
  • the blood-brain barrier permeability after oral administration of the compound of the present invention is shown in Table 5.

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Abstract

本发明涉及氮杂卓类稠环化合物及其医药用途。具体地，本发明涉及通式(I)所示的氮杂卓类稠环化合物，其制备方法，含有其的药物组合物，以及其作为受体相互作用蛋白激酶1(RIP1)抑制剂，用于治疗与RIP1活性相关的疾病的用途。其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

氮杂卓类稠环化合物及其医药用途 技术领域
本发明涉及氮杂卓类稠环化合物及其医药用途。具体地，本发明涉及通式(I)所示的氮杂卓类稠环化合物，其制备方法，含有其的药物组合物，以及其作为受体相互作用蛋白激酶1(RIP1)抑制剂，用于治疗与RIP1活性相关的疾病的用途。
背景技术
凋亡和坏死是细胞死亡的2种方式。环境因素引起的被动性细胞死亡、细胞坏死在炎症反应等病理和生理过程中发挥重要作用。RIP1处于多条炎症和细胞死亡相关信号通路交互点，参与调节TNF激活的NF-κB、凋亡、坏死等多条下游信号通路。
RIP1可通过介导NF-κB通路促进炎症反应，但值得注意的是，NF-κB通路的激活以及TNF诱导的细胞凋亡不需要RIP1的激酶活性，RIP1激酶抑制对TNF诱导的NF-κB通路激活没有影响。但是，RIP1的激酶活性也可通过细胞坏死、炎症小体、TNF产生等多条途径促进炎症的发生发展。
RIP1激酶介导的细胞坏死与炎症：发生凋亡的细胞可在细胞膜未破裂时就被机体快速清除，而坏死细胞清除较慢，细胞膜破裂后，细胞质内大量的危险内容物释放，并被机体视为病原体样物质，激活众多模式识别受体，严重增强炎症反应。细胞坏死也被认为是相关炎症疾病快速发展并发生严重症状的重要因素。
RIP1激酶与炎症小体：同TNF-α一样，IL-1β也是关键的促炎症因子。例如，在RA的发生发展过程中，IL-1β通过作用于滑膜成纤维细胞和软骨细胞而加重软骨、骨组织以及关节周围软组织的破坏。IL-1β分泌需要2条通路协助：首先，TLR4和TNF等通路促IL-1β/IL-18前体表达；随后，形成的NLPR3等炎症小体平台促IL-1β/IL-18前体成熟。炎症小体与RA、银屑病等自身免疫性疾病的发生发展密切相关。炎症小体的活化依赖于RIP1和RIP3及其激酶活性。RIP1和RIP3可扩大IL-1β的表达，且该过程非依赖于细胞坏死。
RIP1激酶依赖性介导IL-1α产生：蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1在免疫信号通路中扮演重要角色，SHP-1突变小鼠产生大量炎症因子伴随关节炎等炎症疾病，但机制未知。特定SHP-1突变小鼠可自发严重炎症，症状与人嗜中性皮肤病相似。在该模型中，RIP1激酶依赖促IL-1α产生，后者可介导和扩大炎症以及组织损伤，这些都非依赖于炎症小体、IL-1β和RIP3。RIP1激酶抑制可防止相关炎症和损伤的发生，NF-κB和ERK抑制可缓解RIP1介导的炎症因子产生。因此，SHP-1突变小鼠的炎症及组织损伤依赖RIP1激酶介导的IL-1α产生，机制与RIP1激酶调控NF-κB和ERK通路有关。
RIP1激酶依赖性介导TNFα产生：cIAP可通过泛素化抑制RIP1活性，而Smac 等cIAP抑制剂可诱导TNFα产生和细胞死亡，但机制未知。TNFα抑制可防止半胱天冬酶抑制诱导的细胞死亡，说明半胱天冬酶e抑制可能诱导TNFα的产生。RIP1激酶抑制可防止半胱天冬酶抑制诱导的细胞死亡，因此，在半胱天冬酶抑制的情况下，RIP1可能作为TNFα产生的上游机制。近年研究表明，RIP1激酶可与EDD相互作用诱导JNK通路激活和TNFα产生，该通路特异性对应半胱天冬酶抑制，说明RIP1激酶活性不仅调控TNFR1下游的细胞坏死，而且在介导TNFα产生方面扮演重要角色。
近年来，一些基因学证据(例如RIP1激酶失活突变)以及RIP1激酶抑制剂工具分子(例如Nec-1)的相关研究进一步证实RIP1激酶在一些炎症及多种组织损伤疾病的发生发展中扮演重要角色。RIP1激酶失活突变可完全防止多器官炎症表型，特别是皮肤炎症；RIP1激酶抑制可防止肾移植动物模型因缺血-再灌注导致的肾损伤；RIP1激酶抑制剂Nec-1防止心梗和心脏缺氧；RIP1激酶抑制剂Nec-1防止视锥细胞死亡，dsRNA导致的视网膜变性，以及色素性视网膜炎。
RIP1缺失导致动物死亡，与RIP1缺失不同，RIP1激酶失活突变小鼠可以正常存活，且抵抗坏死刺激，因此，RIP1缺失导致的死亡与激酶活性无关。Ripk1D138N/D138N和RipkK45A/K45A激酶失活突变小鼠没有明显改变的表型，说明RIP1激酶活性是相对比较安全的靶点。相比之下，RIP3激酶失活突变小鼠体重下降较快，且发生死亡。
鉴于RIP1激酶在炎症发生发展中扮演的重要角色，RIP1激酶抑制剂用于炎症疾病治疗受到全球领先药企的一定关注。其中，GSK代表化合物GSK2982772已开始临床II期研究；Roche也有分子处于临床前研究阶段。但至今尚无RIP1激酶抑制剂上市，研发人员还需要开发更多的RIP1激酶抑制剂分子，以便选择更好的化合物用于相关疾病及炎症的治疗。
发明内容
本发明人经过潜心研究，设计合成了一系列氮杂卓类稠环化合物，其显示出受体相互作用蛋白激酶1(RIP1)的抑制活性，可以被开发为预防或治疗与RIP1活性相关的疾病的药物。
因此，本发明的目的是提供一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure PCTCN2021093499-appb-000001
其中，
X选自-O-、-S(O) m-、-NR a-、-CR’R”-；
Y 1和Y 2各自独立地选自O或S；
Z 1和Z 2各自独立地选自C或N原子；
L选自单键、-O-、-S(O) m-、-NR a-、-(CR aR b) n-、-(CR aR b) nO-、-(CR aR b) nS-和-(CR aR b) nNR a-；
环A选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选进一步被一个或多个R 9取代；
环B为芳环或芳杂环，其任选进一步被一个或多个R 8取代；
环C为含氮杂环，其任选进一步被一个或多个R 7取代；
R 1和R 2与他们连接的原子一起形成C 6-10芳基、6至10元杂芳基、6至10元杂环基或C 6-10环烷基，或者R 2和R 3与他们连接的原子一起形成C 6-10芳基、6至10元杂芳基、6至10元杂环基或C 6-10环烷基，或者R 3和R 4与他们连接的原子一起形成C 6-10芳基、6至10元杂芳基、6至10元杂环基或C 6-10环烷基，其中所述C 6-10芳基、6至10元杂芳基、6至10元杂环基或C 6-10环烷基任选进一步被一个或多个R 6取代；其中：
当R 1和R 2与他们连接的原子一起形成C 6-10芳基、6至10元杂芳基、6至10元杂环基或C 6-10环烷基时，R 3和R 4各自独立地选自R 6；或者
当R 2和R 3与他们连接的原子一起形成C 6-10芳基、6至10元杂芳基、6至10元杂环基或C 6-10环烷基时，R 1和R 4各自独立地选自R 6；或者
当R 3和R 4与他们连接的原子一起形成C 6-10芳基、6至10元杂芳基、6至10元杂环基或C 6-10环烷基时，R 1和R 2各自独立地选自R 6；
R 5选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基和卤代环烷基；
每个R 6各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR aR b、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O) mR a、-S(O) mNR aR b、-NHS(O) mR a和-P(O)(R a) 2，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自氘原子、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
每个R 7各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR aR b、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O) mR a、-S(O) mNR aR b、和-NHS(O) mR a；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
每个R 8各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、 烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR aR b、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O) mR a、-S(O) mNR aR b、和-NHS(O) mR a；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
每个R 9各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR aR b、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O) mR a、-S(O) mNR aR b、和-NHS(O) mR a；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R’和R”各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基；
R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氧代、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者R a和R b与他们连接的原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
m为0、1或2；
n为0至3的整数。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure PCTCN2021093499-appb-000002
其中，
环D选自C 6-10芳基、6至10元杂芳基、6至10元杂环基或C 6-10环烷基，优选苯基、6-8元杂芳基、6-8元杂环基、C 6-8环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选进一步被选自卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、-NR aR b、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O) mR a、-S(O) mNR aR b、 -NHS(O) mR a和-P(O)(R a) 2的一个或多个基团取代；
R 1和R 2各自独立地选自氢、卤素、烷基；
R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氧代、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者R a和R b与他们连接的原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
m为0、1或2；
X、Y 1、Y 2、Z 1、Z 2、L、环A、环B、环C、R 5如通式(I)所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure PCTCN2021093499-appb-000003
其中，
环E选自C 6-10芳基、6至10元杂芳基、6至10元杂环基或C 6-10环烷基，优选苯基、6-8元杂芳基、6-8元杂环基、C 6-8环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选进一步被选自卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、-NR aR b、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O) mR a、-S(O) mNR aR b、-NHS(O) mR a和-P(O)(R a) 2的一个或多个基团取代；
R 1和R 4各自独立地选自氢、卤素、烷基；
R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氧代、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者R a和R b与他们连接的原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
m为0、1或2；
X、Y 1、Y 2、Z 1、Z 2、L、环A、环B、环C、R 5如通式(I)所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IV)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure PCTCN2021093499-appb-000004
其中：
环F选自C 6-10芳基、6至10元杂芳基、6至10元杂环基或C 6-10环烷基，优选苯基、6-8元杂芳基、6-8元杂环基、C 6-8环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选进一步被选自卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、-NR aR b、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O) mR a、-S(O) mNR aR b、-NHS(O) mR a和-P(O)(R a) 2的一个或多个基团取代；
R 3和R 4各自独立地选自氢、卤素、烷基；
R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氧代、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者R a和R b与他们连接的原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
m为0、1或2；
X、Y 1、Y 2、Z 1、Z 2、L、环A、环B、环C、R 5如通式(I)所定义。
在一个优选的实施方案中，根据通式(II)、(III)和(IV)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中：
R a和R b各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者R a和R b与他们连接的原子一起形成5-7元含氮杂环基，所述5-7元含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代。
在另一个优选的实施方案中，根据通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，环D选自C 6-8环烷基或6-8元杂环基，优选6元杂环基，更优选哌啶基、吗啉基、二噁英基；所述杂环基任选进一步被选自卤素、氰基、氧代基、C 1-6烷基、-C(O)R a、-C(O)NR aR b、-S(O) mR a和-S(O) mNR aR b的一个或多个基团取代；
R a选自氢、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5-6元杂环基，其中所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5-6元杂环基任选进一步被选自氘代、卤素、C 1-6烷基的一个或多个基团取代；
R b选自氢或C 1-6烷基；
m为1或2。
在另一个优选的实施方案中，根据通式(III)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
环E选自C 6-8环烷基或6-8元杂环基，优选6元环烷基或6元杂环基，更优选环己基、哌啶基、吗啉基、二噁英基；所述环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、氰基、氧代基、C 1-6烷基、-C(O)R a、-C(O)NR aR b、-S(O) mR a和-S(O) mNR aR b的一个或多个基团取代；
R a选自氢、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5-6元杂环基，其中所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5-6元杂环基任选进一步被选自氘代、卤素、C 1-6烷基的一个或多个基团取代；
R b选自氢或C 1-6烷基；
m为1或2。
在另一个优选的实施方案中，根据通式(IV)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
环F选自C 6-8环烷基或6-8元杂环基，优选6元环烷基或6元杂环基，更优选环己基、哌啶基、吗啉基、二噁英基；所述环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、氰基、氧代基、C 1-6烷基、-C(O)R a、-C(O)NR aR b、-S(O) mR a和-S(O) mNR aR b的一个或多个基团取代；
R a选自氢、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5-6元杂环基，其中所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5-6元杂环基任选进一步被选自氘代、卤素、C 1-6烷基的一个或多个基团取代；
R b选自氢或C 1-6烷基；
m为1或2。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，X为-O-。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环C为5至8元含氮杂环，优选哌啶环、四氢吡咯环、哌嗪环、二氢吡咯环、四氢吡啶环或高哌嗪环，更优选哌啶环，其任选进一步被一个或多个R 7取代；
每个R 7各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR aR b、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O) mR a、-S(O) mNR aR b、和-NHS(O) mR a；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
其中：
R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氧代、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者R a和R b与他们连接的原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
m为0、1或2。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环B为6至10元芳环或5至6元芳杂环，优选苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、咪唑环、噁唑环、噻唑环、异噁唑环、异噻唑环、噁二唑环、噻二唑环、三唑环，更优选吡唑环、咪唑环、三唑环，其任选进一步被一个或多个R 8取代；
每个R 8各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR aR b、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O) mR a、-S(O) mNR aR b、和-NHS(O) mR a；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；优选R 8为卤素；
其中：
R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氧代、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者R a和R b与他们连接的原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
m为0、1或2。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
Figure PCTCN2021093499-appb-000005
选自：
Figure PCTCN2021093499-appb-000006
其中，
Y 2选自O或S；
Z 1和Z 2各自独立地选自C或N原子；
环B为6至10元芳环或5至6元芳杂环，优选苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、咪唑环、噁唑环、噻唑环、异噁唑环、异噻唑环、噁二唑环、噻二唑环、三唑环，更优选吡唑环、咪唑环、三唑环，其任选进一步被一个或多个R 8取代；
每个R 7各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基；或者两个相邻的R 7与他们连接的原子一起形成杂环基或环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；优选R 7为氢；
每个R 8各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、 羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；优选R 8为卤素；
p为0、1、2、3或4，优选0。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
Figure PCTCN2021093499-appb-000007
选自：
Figure PCTCN2021093499-appb-000008
Figure PCTCN2021093499-appb-000009
优选
Figure PCTCN2021093499-appb-000010
其中，
Y 2选自O或S；
每个R 8各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；优选R 8为卤素；
q为0、1或2。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，Y 2为O。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，Y 1为O。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
环A选自芳基和杂芳基，优选苯基，其中所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个R 9取代，
每个R 9各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氧代基、烷基、烷氧基、环 烷基、杂环基、芳基和杂芳基，优选氢、卤素、烷基和烷氧基；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，其中，L选自-NR a-和-(CR aR b) n-，优选-(CR aR b) n-；
R a和R b各自独立地选自氢和C 1-6烷基；
n为0至3的整数，优选1；
L更优选-CH 2-；
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，R 5选自氢、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基，优选氢和C 1-6烷基。
本发明的典型化合物，包括但不限于：
Figure PCTCN2021093499-appb-000011
Figure PCTCN2021093499-appb-000012
Figure PCTCN2021093499-appb-000013
Figure PCTCN2021093499-appb-000014
Figure PCTCN2021093499-appb-000015
Figure PCTCN2021093499-appb-000016
Figure PCTCN2021093499-appb-000017
其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐。
本发明进一步提供一种根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤：
Figure PCTCN2021093499-appb-000018
在催化剂的存在下，将化合物Il发生分子内关环反应得到通式(I)化合物，所述催化剂优选三甲基铝；
其中，X、Y 1、Y 2、Z 1、Z 2、L、环A、环B、环C、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5如通式(I)所定义。
本发明进一步提供一种药物组合物，其包含根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明进一步涉及根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者包含其的药物组合物在制备受体相互作用蛋白激酶1(RIP1)抑制剂中的用途。
本发明进一步涉及根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者包含其的药物组合物在制备预防或治疗与受体相互作用蛋白激酶1活性相关的疾病的药物中的用途，所述疾病优选炎症疾病、自身免疫性疾病或神经系统疾病，所述炎症疾病和自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、脊椎关节炎、痛风、幼年特发性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性硬皮病、抗磷脂综合征、血管炎、骨关节炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎、肾炎、乳糜泻、自身免疫性血小板减少性紫癜、移植排斥反应、实体器官缺血再灌注损伤、脓毒症、全身炎症反应综合征、变态反应性疾病、哮喘、特应性皮肤病、多发性硬化、I型糖尿病、眶坏死性肉芽肿病、肺结节病、白塞病、白细胞介素-1转换酶相关发热综合征、肺慢性阻塞性疾病、肿瘤坏死因子受体相关综合征或牙周炎；所述神经系统疾病例如亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森氏症或肌萎缩侧索硬化。
本发明进一步涉及一种根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者包含其的药物组合物，其用作受体相互作用蛋白激酶1(RIP1)抑制剂。
本发明进一步涉及一种根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者包含其的药物组合物，其用于预防或治疗与受体相互作用蛋白激酶1活性相关的疾病，所述疾病优选炎症疾病、自身免疫性疾病或神经系统疾病，所述炎症疾病和自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、脊椎关节炎、痛风、幼年特发性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性硬皮病、抗磷脂综合征、血管炎、骨关节炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎、肾炎、乳糜泻、自身免疫性血小板减少性紫癜、移植排斥反应、实体器官缺血再灌注损伤、脓毒症、全身炎症反应综合征、变态反应性疾病、哮喘、特应性皮肤病、多发性硬化、I型糖尿病、眶坏死性肉芽 肿病、肺结节病、白塞病、白细胞介素-1转换酶相关发热综合征、肺慢性阻塞性疾病、肿瘤坏死因子受体相关综合征或牙周炎；所述神经系统疾病例如亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森氏症或肌萎缩侧索硬化。
本发明进一步涉及一种抑制受体相互作用蛋白激酶1(RIP1)的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明进一步涉及一种预防或治疗与受体相互作用蛋白激酶1活性相关的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用预防或治疗有效量的根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物；其中，所述疾病优选炎症疾病、自身免疫性疾病或神经系统疾病，所述炎症疾病和自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、脊椎关节炎、痛风、幼年特发性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性硬皮病、抗磷脂综合征、血管炎、骨关节炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎、肾炎、乳糜泻、自身免疫性血小板减少性紫癜、移植排斥反应、实体器官缺血再灌注损伤、脓毒症、全身炎症反应综合征、变态反应性疾病、哮喘、特应性皮肤病、多发性硬化、I型糖尿病、眶坏死性肉芽肿病、肺结节病、白塞病、白细胞介素-1转换酶相关发热综合征、肺慢性阻塞性疾病、肿瘤坏死因子受体相关综合征或牙周炎；所述神经系统疾病例如亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森氏症或肌萎缩侧索硬化。
按照本发明所属领域的常规方法，本发明通式(I)所示的化合物可以与碱生成药学上可接受的碱式加成盐。所述碱包括无机碱和有机碱，可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等，可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠等。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包 衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水，适用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒可以提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂如上所述。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制的糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒和溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。
本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员熟知，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等。另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
本发明可以含有通式(I)所示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成分，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应等。本发明化合物可作为唯一的活性成分，也可以与其它治疗与酪氨酸激酶活性相关的疾病的药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、分开或相继给药来实现。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙 基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“炔基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上定义的烷基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021093499-appb-000019
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021093499-appb-000020
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021093499-appb-000021
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至7个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选1、2、5-噁二唑基、吡喃基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共 用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021093499-appb-000022
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021093499-appb-000023
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021093499-appb-000024
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021093499-appb-000025
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多 个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021093499-appb-000026
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021093499-appb-000027
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO 2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。
术语“酰基”指含有-C(O)R基团的化合物，其中R为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下合成方案制备本发明的通式(I)化合物。
当X为-O-，Y 1和Y 2为O，L为-CH 2-，环C为哌啶环，环B为氯代吡唑环时，按照方案1合成通式(I)的化合物：
Figure PCTCN2021093499-appb-000028
方案1
步骤1：在催化剂的存在下，将化合物Ia与氨基保护的丝氨酸甲酯反应得到化合物Ib，所述催化剂优选三苯基膦和DIAD，所述保护基优选Boc和Trt；
步骤2：在催化剂的存在下，将化合物Ib发生氢化反应得到化合物Ic，所述催化剂优选钯碳；
步骤3：在催化剂的存在下，将化合物Ic发生分子内关环反应得到化合物Id，所述催化剂优选三甲基铝；
步骤4：在碱性条件下，将化合物Id与R 5I反应得到化合物Ie，所述碱性条件优选碳酸铯；
步骤5：在酸性条件下，将化合物Ie发生脱保护基反应得到化合物If，所述酸性条件优选三氟乙酸；
步骤6：在碱性条件下，将丁炔二酸二乙酯与肼类化合物Ig反应得到化合物Ih，所述碱性条件优选碳酸钾；
步骤7：在催化剂的存在下，将化合物Ih发生维尔斯迈尔-哈克反应并氯化得到化合物Ii，所述催化剂优选DMF和三氯氧磷；
步骤8：在碱性条件下，将化合物Ii与wittig试剂反应得到化合物Ij，所述碱性 条件优选叔丁醇钾；
步骤9：在酸性条件下，将化合物Ij发生水解反应得到化合物Ik，所述酸性条件优选盐酸；
步骤10：在催化剂条件下，将化合物Ik与化合物If发生还原氨化反应得到化合物Il，所述催化剂优选2-甲基吡啶硼烷复合物；
步骤11：在催化剂的存在下，将化合物Il发生分子内关环反应得到通式(I)化合物，所述催化剂优选三甲基铝；
其中，Z 1、Z 2、环A、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5如通式(I)所定义。
具体实施方式
进一步通过实施例来理解本发明的化合物及其制备，这些实施例说明了一些制备或使用所述化合物的方法。然而，要理解的是，这些实施例不限制本发明。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和要求保护的本发明范围之内。
本发明化合物是利用便利的起始原料和通用的制备步骤来完成制备的。本发明给出了典型的或倾向性的反应条件，诸如反应温度、时间、溶剂、压力、反应物的摩尔比。但是除非特殊说明，其他反应条件也能采纳。优化条件可能随着具体的反应物或溶剂的使用而改变，但在通常情况下，反应优化步骤和条件都能得到确定。
另外，本发明中可能用到了一些保护基团来保护某些官能团避免不必要的反应。适宜于各种官能团的保护基以及它们的保护或脱保护条件已经为本领域技术人员广泛熟知。例如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有机制备中的保护基团》(第3版,Wiley,New York,1999和书中的引用文献)详细描述了大量的保护基团的保护或脱保护。
化合物和中间体的分离和纯化依据具体的需求采取适当的方法和步骤，例如过滤、萃取、蒸馏、结晶、柱层析、制备薄层板色谱、制备高效液相色谱或上述方法的混合使用。其具体使用方法可参阅本发明描述的实例。当然，其他类似的分离和纯化手段也是可以采用的。可以使用常规方法(包括物理常数和波谱数据)对其进行表征。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Brukerdps 300型核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用LC(Waters 2695)/MS(Quattro Premier xE)质谱仪(生产商：沃特世)(Photodiode Array Detector)。
制备液相色谱法使用lc6000高效液相色谱仪(生产商：创新通恒)。色谱柱为 DaisogelC18 10μm 100A(30mm×250mm)，流动相：乙腈/水。
薄层色谱法(TLC)使用青岛海洋化工GF254硅胶板，反应监测用薄层色谱法使用的硅胶板采用的规格是0.20mm～0.25mm，分离纯化用薄层色谱法使用的硅胶板采用的规格是0.5mm。
硅胶柱层析色谱法使用青岛海洋硅胶100～200目、200～300目和300～400目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自网化商城、北京偶合、Sigma、百灵威、易世明、上海书亚、上海伊诺凯、安耐吉化学、上海毕得等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
反应溶剂，有机溶剂或惰性溶剂各自表述为使用的该溶剂在所描述的反应条件下不参与反应，包括，如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、氮-甲基吡咯碄酮(NMP)、吡啶等。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
本发明中所描述的化学反应一般在常压下进行。反应温度在-78℃至200℃之间。反应时间和条件为，例如，一个大气压下，-78℃至200℃之间，大约1至24小时内完成。如果反应过夜，则反应时间一般为16小时。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，C：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和三氟乙酸等碱性或酸性试剂进行调节。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
实施例
实施例1：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氢萘并[2,3-b][1,4]氧杂卓-4(5H)-酮(1)的制备。
Figure PCTCN2021093499-appb-000029
Figure PCTCN2021093499-appb-000030
步骤1：3-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-醇(1a)的制备
于0℃，将5,6,7,8-四氢萘-2-醇(10.00g，67.5mmol)加入到氯仿(80mL)和乙酸(80mL)混合溶剂中，搅拌10分钟后，向其中缓慢滴加硝酸(5.20g，81mmol)。将反应液升温至室温，搅拌半小时后，倾入碎冰中，用二氯甲烷(50mL)萃取，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝20:1-10:1)，得黄色固体状的标题化合物4.00g，收率：30.7％。
LC-MS：m/z 194.24[M+H] +。
步骤2：(3-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-N-三苯甲基-L-丝氨酸甲酯(1b)的制备
将三苯基磷(6.56g，25mmol)溶于30mL THF中，于0℃，氮气氛下，向其中滴加DIAD(5.04g，25mmol)，继续搅拌10分钟后，加入L-Trt-丝氨酸甲酯(8.80g，22.8mmol)，继续搅拌10分钟后，加入3-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-醇(4.00g，20.8mmol)。于室温搅拌过夜，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM/MeOH＝150:1-100:1)，得浅黄色固体状的标题化合物3.90g，收率：35.7％。
LC-MS：m/z 537.74[M+H] +。
步骤3：(3-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-L-丝氨酸甲酯(1c)的制备
将(3-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-N-三苯甲基-L-丝氨酸甲酯(3.90g，7.3mmol)溶解于10mL饱和盐酸乙酸乙酯溶液中，于室温搅拌1小时后过滤。将滤液调节pH至10后，用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相减压浓缩，得白色固体状的标题化合物1.80g，收率：83.8％。
LC-MS：m/z 295.41[M+H] +。
步骤4：N-(叔丁氧基羰基)-O-(3-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-L-丝氨酸甲酯(1d)的制备
将(3-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-L-丝氨酸甲酯(1.80g，6mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入DIPEA(1.55g，12mmol)，再分批加入Boc酸酐(2.60g，12mmol)。于室温搅拌1小时后，用水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得黄色固体状的标题化合物2.30g，收率97.3％。
LC-MS：m/z 395.76[M+H] +。
步骤5：O-(3-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-N-(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸甲酯(1e)的制备
于室温，将N-(叔丁氧基羰基)-O-(3-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-L-丝氨酸甲酯(2.3g，5.84mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入钯碳(100mg)，在氢气氛下搅拌3小时，过滤，滤液减压浓缩，得棕色油状的标题化合物2.1g，收率98.8％。
LC-MS：m/z 365.20[M+H] +。
步骤6：(S)-(4-氧代-2,3,4,5,7,8,9,10-八氢萘并[2,3-b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1f)的制备
将O-(3-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-N-(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸甲酯(2.1g，5.8mmol)溶于20mL氯仿中，于0℃，氮气氛下，滴加2M三甲基铝甲苯溶液(3mL)。氮气氛将混合物升温至60℃，搅拌2小时。然后，向反应液中加入10mL乙醇，继续搅拌10分钟，滤去不溶物，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相PE/EA＝10:1)，得白色固体状的标题化合物1.2g，收率62.3％。
LC-MS：m/z 332.17[M+H] +。
步骤7：(S)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5,7,8,9,10-八氢萘并[2,3-b][1,4]氧氮杂卓-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1g)的制备
于室温，将(S)-(4-氧代-2,3,4,5,7,8,9,10-八氢萘并[2,3-b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁酯化合物(0.8g，2.4mmol)和碳酸铯(1.7g，5.28mmol)，溶于10mL DMF中。向其中滴加碘甲烷(0.16mL，2.4mmol)，搅拌2小时。然后加入30mL水和30mL EA，有机层用饱和食盐水20mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色固体状的标题化合物470mg，收率56.7％。
LC-MS：m/z 347.19[M+H] +。
步骤8：(S)-3-氨基-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氢萘并[2,3-b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮(1h)的制备
于室温，将(S)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5,7,8,9,10-八氢萘并[2,3-b][1,4]氧氮杂卓-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.47g，1.36mmol)溶解于5mL TFA中，搅拌1小时后，加入15mL饱和碳酸氢钠溶液和20mL EA，有机相减压浓缩，残余物通过TLC分离(展开剂PE/EA＝10:1)，得灰白色固体状标题化合物320mg，收率95.6％。
LC-MS：m/z247.14[M+H] +。
步骤9：1-苄基-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1i)的制备
于0℃，将丁炔二酸二乙酯(4.4g，25.6mmol)、苄基肼二盐酸盐(5g,25.6mmol)和无水碳酸钾(8.8g，64mmol)加入到160mL无水乙醇中，加热回流搅拌过夜。将反应液降至室温并继续反应液搅拌5小时。加入6N的盐酸调节PH值至3。加入300mL水与150mL乙酸乙酯，有机层用饱和食盐水100mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用10mL乙腈打浆，得到黄色固体状的标题化合物2.2g，收率35％。
LC-MS：m/z 247.10[M+H] +。
步骤10：1-苄基-5-氯-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1j)的制备
于室温，将1-苄基-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.5g，2.1mmol)加入到DMF0.65mL中，滴入三氯氧磷(1.6mL，16mmol)，升温至90℃搅拌4小时。将反应液缓慢倾入到冰的饱和碳酸氢钠溶液中，加入30mL乙酸乙酯，有机相用饱和食盐水20mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝10:1-5:1)，得白色固体状的标题化合物300mg，收率48.9％。
LC-MS：m/z 293.06[M+H] +。
步骤11：1-苄基-5-氯-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1k)的制备
于室温，将(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(1.6g，4.8mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，于0℃，滴入叔丁醇钾(0.5g，4.4mmol)溶于10mL无水四氢呋喃的溶液，搅拌10分钟后，滴入1-苄基-5-氯-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.3g，1.1mmol)的10mL无水四氢呋喃溶液中。继续搅拌30分钟后升至室温并搅拌过夜。向反应液加入60mL水与40mL乙酸乙酯，有机相用饱和食盐水50mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝5:1-2:1)，得黄色固体状标题化合物200mg,收率56.8％。
LC-MS：m/z 321.09[M+H] +。
步骤12：1-苄基-5-氯-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1l)的制备
于室温，将1-苄基-5-氯-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.2g，0.63mmol)溶于10mL THF中，加入2mL 6N盐酸，升温至60℃。搅拌30钟。将反应液倾入到20mL饱和碳酸氢钠溶液中，加入30mL乙酸乙酯，有机相用饱和食盐水20mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得无色油状标题化合物190mg，收率98.6％。
LC-MS：m/z 307.08[M+H] +。
步骤13：(S)-1-苄基-5-氯-4-(2-((5-甲基-4-氧代-2,3,4,5,7,8,9,10-八氢萘并[2,3-b][1,4]氧氮杂卓-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1m)的制备
于室温，将1-苄基-5-氯-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.19g,0.6mmol)和(S)-3-氨基-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氢萘并[2,3-b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮(1h)(0.15 g，0.6mmol)溶于15mL甲醇，加入1mL乙酸，搅拌10分钟后，加入2-甲基吡啶硼烷复合物(0.1g，0.84mmol)，继续搅拌小时。向反应液中加入20mL水与30mL乙酸乙酯，有机相用饱和食盐水20mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用TLC分离(PE/EA＝1:1)，得黄色固体状标题化合物210mg，收率65.3％。
LC-MS：m/z 537.22[M+H] +。
步骤14：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基2,3,7,8,9,10-六氢萘并[2,3-b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮(化合物1)的制备
于室温，将(S)-1-苄基-5-氯-4-(2-((5-甲基-4-氧代-2,3,4,5,7,8,9,10-八氢萘并[2,3-b][1,4]氧氮杂卓-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.21g，0.4mmol)溶解于5mL甲苯中。在氮气氛下，加入0.8mL三甲基铝正己烷溶液。升温至90℃搅拌2小时。向反应液加入30mL水和30mL乙酸乙酯，有机相用饱和食盐水20mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水，梯度：30％-80％)，得55mg白色固体状标题化合物，收率28.1％。
LC-MS：m/z 491.18[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.38-7.17(m,6H),6.92(s,1H),5.55(dd,J＝11.8,7.9Hz,1H),5.43(s,2H),4.81-4.71(m,1H),4.30-4.20(m,1H),4.01(d,J＝7.0Hz,1H),3.61(s,1H),3.26(s,3H),2.73(s,6H),1.74(td,J＝6.3,3.4Hz,4H)。
实施例2：(S)-8-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-10-甲基-2,3,7,8-四氢-[1,4]二噁英并[2'3':4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮杂卓-9(10H)-酮(2)的制备。
Figure PCTCN2021093499-appb-000031
与实施例1的制备方法相同，除了用2,2-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-醇代替步骤1中的5,6,7,8-四氢萘-2-醇，制得标题化合物2。
LC-MS：m/z 495.14[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.35-7.32(m,3H),7.19-7.16(m,2H),7.07(s,1H),6.79(s,1H),5.58-5.56(m,1H),5.45(s,2H),4.81-4.67(m,1H),4.31-4.28(m,5H),4.10-3.95(m,1H),3.71-3.55(m,1H),3.24(s,3H),2.92-2.74(m,1H),2.74-2.63(m,1H)。
实施例3：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6- 基)-1,7-二甲基-1,3,4,7,9,10-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[3,2-g]喹啉-2,8-二酮(3)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000032
与实施例1的制备方法相同，除了用7-羟基-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮代替步骤1中的5,6,7,8-四氢萘-2-醇，制得标题化合物3。
LC-MS：m/z 520.99[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.44-7.29(m,4H),7.21(d,2H),7.00(s,1H),5.67-5.54(m,1H),5.45(s,2H),4.85(t,1H),4.45-4.32(m,1H),4.11-3.98(m,1H),3.73-3.58(m,1H),3.28(d,6H),2.96-2.89(m,2H),2.85-2.78(m,1H),2.73-2.59(m,3H)。
实施例4：(S)-8-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-4,10-二甲基-2,3,4,7,8,10-六氢-9H-[1,4]噁嗪并[2',3':4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮杂卓-9-酮(4)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000033
步骤1：6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-(4H)-酮(4a)的制备
于室温，将2-氨基-4-甲氧基苯酚(1.80g，12.9mmol)溶于乙腈(30mL)，加入碳酸钾(5.36g，38.8mmol)，于0℃加入氯乙酰氯(2.19g，19.4mmol)，80℃搅拌过夜。加入20mL水淬灭，EA萃取(20mLx3)，饱和食盐水洗涤(20mLx1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100:1-5:1)，得棕色固体的标题化合物2.49g(粗品)。
LC-MS：m/z 180.06[M+H] +。
步骤2：6-甲氧基-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(4b)的制备
于室温，将6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(12.0g，67.0mmol)溶于 AcOH(36ml)中。于0℃，缓慢加入HNO 3(67％，12ml)，搅拌30分钟。将反应液加冰水淬灭，过滤并收集固体，干燥，得到9g绿色固体状标题化合物，收率60％。
LC-MS：m/z 225.04[M+H] +。
步骤3：6-甲氧基-7-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(4c)的制备
于室温，将6-甲氧基-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(8.00g，35.4mmol)溶于THF(150ml)中。氮气氛下，于0℃，加入BH 3-THF(35.4ml,70.8mmol，2M)。将反应液升温至65℃搅拌1小时。将反应液加水淬灭，用EA(50mLx3)萃取，合并有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝2:1)，得7.5g绿色固体状标题化合物，收率99％。
LC-MS：m/z 211.06[M+H] +。
步骤4：6-甲氧基-4-甲基-7-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(4d)的制备
于室温，将6-甲氧基-7-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(4.40g，20.9mmol)溶于DMF(70ml)。氮气氛下，于0℃，分批加入NaH(1.26g，30.4mmol，60％)，搅拌0.5小时，加入碘甲烷(5.95g，41.9mmol)。将反应液升至室温搅拌过夜。将反应液加水淬灭，EA(80mLx3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝2:1)，得淡棕色固体状标题化合物4g，收率84.7％。
LC-MS：m/z 225.08[M+H] +。
步骤5：4-甲基-7-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-醇(4e)的制备
于室温，将6-甲氧基-4-甲基-7-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(3.80g，16.9mmol)溶于DCM(100mL)中。氮气氛下，于-78℃滴加BBr 3的DCM溶液(50.89ml，50.89mmol，1M)。于-20℃搅拌2小时。于-20℃加水淬灭，用DCM(50mLx3)萃取，无水Na 2SO 4干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝1:1)得棕色固体状标题化合物1.5g，收率42.2％。
LC-MS：m/z 211.06[M+H] +。
其它步骤与实施例1的制备方法相同，除了用4-甲基-7-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-醇(4e)代替步骤2中的3-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-醇(1a)，制得标题化合物4。
LC-MS：m/z 508.17[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.34-7.30(m,4H),7.28(s,1H),6.64(s,1H),6.47(s,1H),5.96-5.91(m,1H),5.41(s,2H),4.60-4.57(m,1H),4.42-4.27(m,5H),3.56-3.53(m,2H),3.32(s,3H),3.12-3.04(m,2H),2.93(s,3H)。
实施例5：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6- 基)-5-甲基-8-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-4(5H)-酮(5)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000034
步骤1：2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H-基)乙-1-酮(5a)的制备
于室温，将6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(5.00g，25.0mmol)溶于DCM(100ml)中，加入TEA(7.58g，75.0mmol)。氮气氛下，于0℃，向反应液中加入TFAA(7.87g，37.5mmol)，将反应液升至室温搅拌2小时。加水淬灭，用DCM(120mLx2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝4:1)，得无色透明液体状标题化合物6.5g，收率99.9％。
LC-MS：m/z 260.08[M+H] +。
步骤2：2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)乙-1-酮(5b)的制备
将2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H-基)乙-1-酮(6.50g，25.1mmol)溶于MeCN(90mL)中，加入NaNO 3(2.14g，25.1mmol)，氮气氛下，于0℃，向反应液中滴加TFAA(8.44g，40.2mmol)，将反应液升至室温搅拌过夜。将反应液加水淬灭，EA(120mLx2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝3:1)，得淡黄色固体状标题化合物4g，收率52.4％。
LC-MS：m/z 305.07[M+H] +。
步骤3：2,2,2-三氟-1-(6-羟基-7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)乙-1-酮(5c)的制备
将2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)乙-1-酮(3.00g， 9.87mmol)溶于DCM(50ml)中，氮气氛下，于0℃，向反应液中滴加BBr 3(4.87g，19.7mmol)，继续搅拌1.5小时。加水淬灭，DCM(60mLx2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色固体油状标题化合物2.7g，收率94.4％。
LC-MS：m/z 291.05[M+H] +。
步骤4：O-(7-硝基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-三苯甲基-L-丝氨甲酯(5d)的制备
于室温，将2,2,2-三氟-1-(6-羟基-7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)乙-1-酮(2.70g,9.31mmol)和三苯甲基-L-丝氨酸甲酯(5.04g,14.0mmol)溶于50mL THF中，加入三苯基膦(4.90g,18.6mmol)。氮气氛下，于冰浴，向反应液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(3.76g,18.6mmol)。将反应液升至室温搅拌过夜。加入水稀释，用EA萃取(50mLx2)，饱和NaCl洗涤(50mLx2)，无水Na 2SO 4干燥，过滤，滤液减压浓缩。得棕色油状标题化合物5g，收率：84.7％。
LC-MS：m/z 634.62[M+H] +。
步骤5：O-(7-硝基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-L-丝氨酸甲酯(5e)制备
于室温，将O-(7-硝基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-三苯甲基-L-丝氨酸甲酯(5.00g,7.89mmol)溶于60mL DCM中，向反应液中加入HCl的二氧六环溶液(15ml)。室温搅拌过夜。加入饱和NaHCO 3溶液调节pH值至碱性，用EA萃取(90mLx3)，饱和NaCl洗涤(150mLx2)，无水Na 2SO 4干燥，过滤，滤液减压浓缩。得棕色油状标题化合物3.6g，收率99％。
LC-MS：m/z 392.30[M+H] +。
步骤6：N-(叔丁氧基羰基)-O-(7-硝基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-L-丝氨酸甲酯(5f)的制备
于室温，将O-(7-硝基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-L-丝氨酸甲酯(3.64g,9.31mmol)溶于DCM(50ml)中，向反应液中加入DIEA(3.60g,27.9mmol)和Boc 2O(3.05g,14.0mmol)。于室温搅拌过夜。加水稀释，DCM萃取(3x60ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝2:1),得黄色固体状标题化合物4.5g，收率98％。
LC-MS：m/z 492.42[M+H] +。
步骤7：O-(7-氨基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸甲酯(5g)的制备
于室温，将N-(叔丁氧基羰基)-O-(7-硝基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-L-丝氨酸甲酯(4.50g，9.16mmol)溶于80mL EA中，向反应液中加入Pd/C(10wt％，1g)，于氢气氛下，室温搅拌过夜。将反应液通过硅藻土过滤，加EA，MeOH洗涤滤饼，滤液减压浓缩，得灰黑色固体状的标题化合物4g，收 率94.5％。
LC-MS：m/z 462.44[M+H] +。
步骤8：(S)-(4-氧代-8-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,3,4,5,7,8,9,10-八氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5h)的制备
将O-(7-氨基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸甲酯(500mg,1.08mmol)溶于氯仿(11mL)中，氮气氛下，于冰浴，加入三甲基铝(1.08ml，2M，2.17mmol)，将反应液升至室温搅拌2h。加入水淬灭，硅藻土过滤，DCM洗涤滤饼，DCM萃取(2x50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得黄色固体状标题化合物330mg，收率70.8％。
LC-MS：m/z 430.40[M+H] +。
步骤9：(S)-(5-甲基-4-氧代-8-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,3,4,5,7,8,9,10-八氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5i)的制备
将(S)-(4-氧代-8-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,3,4,5,7,8,9,10-八氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(330mg，0.769mmol)溶于DMF(6ml)，加入碳酸铯(376mg，1.15mmol)，氮气氛下，加入碘甲烷(131ml，0.923mmol)。于室温搅拌2h。加水稀释，EA萃取(2x15ml)，用饱和食盐水洗涤有机相(3x 50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用制备薄层色谱法分离纯化(展开剂：PE/EA＝4:1)，得淡黄色固体状标题化合物90mg，收率26.4％。
LC-MS：m/z 444.42[M+H] +。
步骤10：(S)-3-氨基-5-甲基-8-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-4-(5H)-酮(5j)的制备
于室温，将(S)-(5-甲基-4-氧代-8-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,3,4,5,7,8,9,10-八氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(90.0mg,0.203mmol)溶于4mL DCM中，向反应液中加入HCl的二氧六环溶液(1ml)。室温搅拌过夜。加入饱和NaHCO 3溶液调节pH至碱性，用DCM萃取(100mLx3)，无水Na 2SO 4干燥，过滤，滤液减压浓缩。得棕色固体状标题化合物69mg，收率99％。
LC-MS：m/z 344.31[M+H] +。
其它步骤与实施例1的制备方法相同，除了用(S)-3-氨基-5-甲基-8-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-4-(5H)-酮(5j)代替步骤9中的(S)-3-氨基-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氢萘并[2,3-b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮(1h)，制得标题化合物5。
LC-MS：m/z 588.15[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.47-7.45(m,1H),7.37-7.27(m,3H),7.20-7.17(m,2H),7.10(s,1H),5.58-5.53(m,1H),5.42(s,2H),4.84-4.78(m,1H),4.32-4.27(m,1H),4.09-4.00(m,1H),3.88-3.79(m,2H),3.65-3.58(m,1H),3.28(s,3H),2.94-2.90(m,2H),2.84-2.76(m,1H),2.71-2.66(m,1H)。
实施例6：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-4-(5H)-酮(6)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000035
步骤1：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-4-(5H)-酮(6)的制备
于室温，将(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-4-(5H)-酮(50.0mg,0.0850mmol)溶于MeOH/H 2O(2ml/0.5ml)中，向反应液中加入碳酸钾(24.0mg,0.171mmol)。于室温搅拌过夜。加水稀释，用EA萃取(10mLx2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过高压制备液相分离纯化(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水，梯度：10％-30％，30min)，得类白色固体状标题化合物5mg，收率11.9％。
LC-MS：m/z 492.17[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.36-7.29(m,3H),7.20-7.17(m,3H),6.95(s,1H),5.57-5.52(m,1H),5.42(s,2H),4.73-4.79(m,1H),4.28-4.24(m,1H),4.09-4.00(m,1H),3.94-3.89(m,2H),3.25(s,3H),3.10-2.96(m,3H),2.80-2.71(m,5H)。
实施例7：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5,8-二甲基-2,3,7,8,9,1-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-4(5H)-酮(7)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000036
步骤1：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5,8- 二甲基-2,3,7,8,9,1-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-4(5H)-酮(7)的制备
于室温，将(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,1-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-4(5H)-酮(50.0mg，0.102mmol)溶于乙腈(3mL)中，向反应液中加入甲醛(38％在水中)(102mg，1.02mmol)、醋酸(0.3ml)，搅拌30分钟，加入NaBH 3CN(64.0mg，1.016mmol)，继续搅拌2小时。向反应液中加入饱和NaHCO 3溶液，用EA(10mLx2)萃取，无水Na 2SO 4干燥。过滤，滤液减压浓缩。残留物通过高压制备液相分离纯化(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水，梯度：10％-30％，30min)，得到5.2mg淡黄色固体状标题化合物，收率12.1％。
LC-MS：m/z 506.19[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.32-7.28(m,4H),7.26(s,1H),7.01(s,1H),6.96(s,1H),5.91-5.88(m,1H),5.42(s,2H),4.66-4.61(m,1H),4.42-4.38(m,1H),4.30-4.25(m,1H),4.02-3.97(m,2H),3.58-3.53(m,2H),3.37(s,3H),3.12-3.05(m,4H),2.89(s,3H)。
实施例8：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-(甲磺酰基)-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-4(5H)-酮(12)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000037
步骤1：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-(甲基磺酰基)-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-4(5H)-酮(8)的制备
于室温，将(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-4(5H)-酮(55.0mg，0.0915mmol)溶于DCM(2ml)中，向反应液中加入DIEA(17.3mg，0.134mmol)。于0℃，加入甲磺酰氯(15.3mg，0.134mmol)，继续搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，用DCM(15mLx3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过高压制备液相分离纯化(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水，梯度：10％-30％， 30min)，得类白色固体状标题化合物7.50mg，收率11.1％。
LC-MS：m/z 570.15[M+H] +。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.37-7.28(m,4H),7.20-7.18(m,2H),7.06(br,1H),5.58-5.53(m,1H),5.43(br,2H),4.81(t,1H),4.40(br,2H),4.29(t,1H),4.05-3.99(m,1H),3.65-3.59(m,1H),3.46-3.42(m,2H),3.27(br,3H),2.96(br,3H),2.93-2.90(m,2H),2.81-2.77(m,1H),2.71-2.66(m,1H)。
实施例9：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-N,N,5-三甲基-4-氧代-2,3,4,5,9,10-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-8(7H)-磺酰胺(9)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000038
与实施例8的制备方法相同，除了用二甲基氨磺酰氯代替甲磺酰氯，制得标题化合物9。
LC-MS：m/z 599.18[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.37-7.30(m,4H),7.20-7.18(m,2H),7.06(s,1H),5.58-5.52(m,1H),5.43(s,2H),4.80(t,1H),4.41(br,2H),4.29(t,1H),4.04-3.99(m,1H),3.64-3.61(m,1H),3.49(t,2H),3.27(s,3H),2.93-2.90(m,2H),2.79(s,6H),2.72-2.68(m,2H)。
实施例10：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5,9,10-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-8(7H)-甲腈(10)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000039
与实施例8的制备方法相同，除了用溴化氰代替甲磺酰氯，制得标题化合物10。
LC-MS：m/z 517.18[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.32-7.23(m,5H),6.96(s,1H),6.91(s,1H),5.92-5.86(m,1H),5.39(s,2H),4.80(t,1H),4.33-4.23(m,3H),4.26-4.22(m,1H),3.57-3.48(m,3H),3.35(s,3H),3.05-2.95(m,3H),2.69-2.64(m,1H)。
实施例11：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-8-(环丙烷甲酰基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-4(5H)-酮(11)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000040
与实施例8的制备方法相同，除了用环丙烷甲酰氯代替甲磺酰氯，制得标题化合物11。
LC-MS：m/z 560.00[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.31-7.29(m,5H),6.99-6.96(m,2H),5.90(t,1H),5.39(br,2H),4.92-4.87(m,1H),4.62-4.54(m,1H),4.36(t,1H),4.28-4.22(m,1H),3.84(br,1H),3.57-3.51(m,1H),3.35(br,3H),3.08-3.01(m,1H),2.94-2.83(m,2H),2.68-2.61(m,1H),1.86-1.79(m,1H),1.74-1.61(m,1H),1.45-1.54(m,1H),0.92-0.83(m,4H)。
实施例12：(8S)-8-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4c]吡啶-6-基)-10-甲基-9-氧代-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]二噁英并[2',3':4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮杂卓-2-甲腈(12)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000041
Figure PCTCN2021093499-appb-000042
步骤1：4,5-二甲氧基-2-硝基苯酚(12a)的制备
于室温，将4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲醛(5.00g，23.7mmol)溶于100mL DCM。于0℃，加入间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(10.9g，63.4mmol)，氮气氛下，于0℃加入TFA(1.76mL)。升至室温搅拌过夜。于0℃，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，过滤，DCM洗涤滤饼，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(100mLx1)，饱和食盐水洗涤(100mLx1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。
粗品溶于70mL甲醇中，加入2mol/L的NaOH溶液(30mL)，于室温搅拌1小时。1mol/L的盐酸调节PH至3-4，过滤，甲醇洗涤滤饼，收集滤饼，干燥得黄色固体的标题化合物3.25g，收率：69.0％。
LC-MS：m/z 200.05[M+H] +。
步骤2：O-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-N-三苯甲基-L-丝氨酸甲酯(12b)的制备
于室温，将4,5-二甲氧基-2-硝基苯酚(3.25g，12.3mmol)、甲基三苯甲基-L-丝氨酸(6.64g，18.4mmol)和三苯基膦(6.45g，24.5mmol)溶于150mL THF中。氮气氛下，于0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(4.95g，24.5mmol)，升至室温搅拌过夜。加入100mL水淬灭，EA萃取(100mLx3)，饱和食盐水洗涤(150mLx1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100:1-2:1)，得黄色油状标题化合物13.2g(粗品)。
步骤3：O-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-L-丝氨酸甲酯(12c)的制备
将O-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-N-三苯甲基-L-丝氨酸甲酯(13.2g，21.7mmol) 溶于100ml DCM中，加入4mol/L的盐酸/二氧六环溶液(20mL)，室温搅拌过夜。减压浓缩，打浆三次(EA/PE＝3:1)，过滤，滤饼干燥，得浅黄色固体标题化合物3.05g，收率：46.8％。
LC-MS：m/z 301.10[M+H] +。
步骤4：N-(叔丁氧基羰基)-O-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-L-丝氨酸甲酯(12d)的制备
将O-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-L-丝氨酸甲酯(3.05g，10.2mmol)溶于50mL DCM中，加入DIEA(3.93g，30.5mmol)，室温搅拌20分钟。于0℃，分批加入Boc 2O(3.32g，15.2mmol)，室温搅拌过夜。加入100mL水，用DCM萃取(50mLx2)，饱和食盐水洗涤(100mLx1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得黄色油状标题化合物5.01g(粗品)。
LC-MS：m/z 401.15[M+H] +。
步骤5：O-(2-氨基-4,5-二甲氧基苯基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸甲酯(12e)的制备
将N-(叔丁氧基羰基)-O-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-L-丝氨酸甲酯(5.01g，12.5mmol)溶于50ml MeOH中，加入钯碳(10wt％，2.50g)，氢气氛下，室温搅拌过夜。过滤，甲醇洗涤滤饼(10mLx3)，滤液减压浓缩，得黑色油状标题化合物4.75g(粗品)。
LC-MS：m/z 371.17[M+H] +。
步骤6：(S)-(7,8-二甲氧基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)氨基甲酸叔丁酯(12f)的制备
将O-(2-氨基-4,5-二甲氧基苯基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸甲酯(4.75g，12.5mmol)溶于CHCl 3(80ml)中。氮气氛下，于0℃向反应液中加入三甲基铝溶液(2.7mL，2mol/L)。50℃搅拌3小时。加入甲醇淬灭，减压浓缩，残余物用DCM/MeOH＝5:1(10mLx5)打浆，过滤，收集滤液，减压浓缩，得黑色油状标题化合物2.65g，收率：62.8％。
LC-MS：m/z 339.15[M+H] +。
步骤7：(S)-(7,8-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)氨基甲酸叔丁基(12g)的制备
将(S)-(7,8-二甲氧基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.65g，7.84mmol)溶于35mL DMF，加入碳酸铯(3.83g，11.7mmol)，室温搅拌30分钟。于0℃加入碘甲烷(1.11g，7.82mmol)，于室温搅拌2小时。加入50mL水，EA萃取(30mLx3)，饱和食盐水洗涤(30mLx2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100:1-3:1),得黄色油状标题化合物650mg，收率：23.6％。
LC-MS：m/z 353.16[M+H] +。
步骤8：(S)-3-氨基-7,8-二甲氧基-5-甲基-2,3-二氢-苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮(12h)的制备
将 (S)-(7,8-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)氨基甲酸叔丁基(650mg,1.85mmol)溶于DCM(10ml)中，向反应液中加入4mol/L的盐酸/二氧六环溶液(3mL)，于室温搅拌过夜。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，DCM萃取(10mLx3)，饱和食盐水洗涤(15mLx1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得黄色半固体标题化合物380mg，收率：81.7％。
LC-MS：m/z 253.27[M+H] +。
步骤9：(S)-1-苄基-5-氯-4-(2-((7,8-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(12i)的制备
将(S)-3-氨基-7,8-二甲氧基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮(360mg，1.43mmol)、1-苄基-5-氯-4-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1l)(612mg，2.00mmol)溶于10mL甲醇，加入1mL冰醋酸和2-甲基吡啶硼烷(214mg，2.00mmol)，室温搅拌2小时。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用DCM萃取(10mLx3)，饱和食盐水洗涤(20mLx1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100:1-2:3)，得红棕色色固体标题化合物400mg，收率：51.6％。
LC-MS：m/z 543.19[M+H] +。
步骤10：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7,8-二甲氧基-5-甲基-2,3-二氢-苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮(12j)的制备
将(S)-1-苄基-5-氯-4-(2-((7,8-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(350mg,0.644mmol)溶于5ml甲苯中，氮气氛下，于0℃，加入Al(CH 3) 3的甲苯溶液(0.97mL，2mol/L)，于90℃搅拌3小时。加10mL水淬灭，EA萃取(10mLx3)，饱和食盐水洗涤(10mLx1)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100:1-1:1)，得浅红色固体标题化合物330mg(粗品)。
LC-MS：m/z 496.29[M+H] +。
步骤11：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7,8-二羟基-5-甲基-2,3-二氢-苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮(12k)的制备
于室温，将(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7,8-二甲氧基-5-甲基-2,3-二氢-苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮(250mg，0.503mmol)溶于6mL二氯甲烷，于0℃加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M，3mL)，于室温搅拌2小时。于0℃滴加甲醇淬灭，DCM萃取(10mLx3)，饱和食盐水洗涤(20mLx1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得红棕色固体标题化合物270mg(粗品)。
LC-MS：m/z 469.12[M+H] +。
步骤12：(8S)-8-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4c]吡啶-6-基)-10-甲基-9-氧代-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]二噁英并[2',3':4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮杂卓-2-甲腈(12)的制备
将(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7,8-二羟基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮(100mg，0.214mmol)溶于3ml乙腈中，加入碳酸钾(88.5mg，0.641mg)和2,3-二溴丙烷腈(59.2mg，0.278mmol)，于75℃搅拌过夜。加10mL水淬灭，EA萃取(10mLx3)，饱和食盐水洗涤(10mLx1)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过高压制备液相分离纯化(色谱柱型号：Daisogei 30mm×250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水(0.05％甲酸)，梯度：30％-70％)，得浅黄色固体状标题化合物10.0mg，收率：9.01％。
LC-MS：m/z 520.13[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.38-7.19(m,6H),7.00-6.94(m,1H),5.88-5.81(m,1H),5.62-5.52(m,1H),5.45(br,2H),4.84-4.74(m,1H),4.72-4.62(m,1H),4.55-4.35(m,2H),4.09-3.98(m,1H),3.71-3.56(m,1H),3.32-3.23(m,4H),2.87-2.77(m,1H),2.75-2.65(m,H)。
实施例13：(8S)-8-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6吡唑并[3,4c]吡啶-6-基)-10-甲基-9-氧代-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]二噁英并[2',3':4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮杂卓-2-羧酰胺(13)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000043
将(8S)-8-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4c]吡啶-6-基)-10-甲基-9-氧代-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]二噁英并[2',3':4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮杂卓-2-甲腈(120mg，0.231mmol)溶于3ml DMSO中，于0℃加入碳酸钾(3.18mg，0.0230mg)，双氧水(1mL，30％)，于室温搅拌1小时。加15mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭，EA萃取(10mLx3)，饱和食盐水洗涤(10mLx1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过高压制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水(0.05％甲酸)，梯度：30％-70％)，得浅黄色固体状标题化合物7.0mg，收率：5.64％。
LC-MS：m/z 538.14[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.62-7.49(m,2H),7.42-7.25(m,3H),7.24-7.16(m,2H),7.12(s,1H),6.85(s,1H)，5.62-5.51(m,1H),5.43(s,2H)，4.89-4.82(m,1H),4.79-4.69(m,1H),4.40-4.24(m,3H),4.08-3.97(m,1H),3.68-3.56(m,1H),3.23(s,3H),2.90-2.75(m,1H),2.72-2.62(m,1H)。
实施例14：(S)-8-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-4-异丙基-10-甲基-4,7,8,10-四氢-2H-[1,4]噁嗪并[2',3':4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮杂卓-3,9-二酮(14)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000044
步骤1：6-甲氧基-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(14a)的制备
于室温，将6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-(4H)-酮溶于9ml冰醋酸中。于0℃，加入浓硝酸(3mL)，于0℃搅拌1小时。反应液倒入冰水中，过滤，水洗滤饼(5mLx3)，干燥，得黄色固体的标题化合物2.99g，收率：97.7％。
LC-MS：m/z 225.04[M+H] +。
步骤2：4-异丙基-6-甲氧基-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-(4H)-酮(14b)的制备
于室温，将6-甲氧基-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-(4H)-酮(2.40g，10.7mmol)溶于35mL DMF。于0℃，加入NaH(1.28g，32.0mmol)。于室温搅拌30分钟。于0℃，加入碘代异丙烷(5.46g，32.1mmol)。封管80℃搅拌2小时。加入30mL饱和氯化铵溶液淬灭，EA萃取(30mLx3)，饱和食盐水洗涤(30mLx1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100:1-3:1)，得浅红棕色固体的标题化合物710mg，收率：24.9％。
LC-MS：m/z 267.09[M+H] +。
步骤3：6-羟基-4-异丙基-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-(4H)-酮(14c)的制备
于室温，将4-异丙基-6-甲氧基-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-(4H)-酮(300mg，1.13mmol)溶于5ml二氯甲烷中。氮气氛下，于0℃，加入1mol/L的BBr 3溶液(2.26mL)。于室温搅拌1小时。于0℃加入甲醇淬灭，加入10mL水，DCM萃取(10mLx3)，饱和食盐水洗涤(20mLx1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液 减压浓缩，得浅黄色固体的标题化合物310mg(粗品)。
LC-MS：m/z 253.1[M+H] +。
其他步骤与实施例1的制备方法相同，除了用6-羟基-4-异丙基-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-(4H)-酮(14c)代替步骤2中的3-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-醇(1a)，制得标题化合物14。
LC-MS：m/z 550.18[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.37-7.29(m,3H),7.28-7.24(m,2H),6.97(s,1H),6.89(s,1H),6.02-5.91(m,1H),5.43(s,2H),4.75-4.59(m,2H),4.58-4.53(m,2H),4.47-4.39(m,1H),4.32-4.23(m,1H),3.62-3.52(m,1H),3.35(s,3H),3.14-3.04(m,1H),2.74-2.64(m,1H),1.70-1.58(m,6H)。
实施例15：(S)-8-(环丙烷羰基)-3-(2-(2-氟苄基)-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-4(5H)酮(15)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000045
步骤1：1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(15a)的制备
将1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.00g，14.3mmol)溶于25mL四氢呋喃中，于0℃加入NaH(686mg，17.1mmol)，搅拌20分钟，加入1-(溴甲基)-2-氟苯(2.97g，15.7mmol)，于室温流搅拌过夜。饱和氯化铵溶液淬灭，加入30mL水与15mL乙酸乙酯，有机层用饱和食盐水20mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100:1-15:1)，得到 浅黄色油状的标题化合物2.78g，收率78.5％。
LC-MS：m/z 249.1[M+H] +。
步骤2：4-溴-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(15b)的制备
于室温，将1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.68g，10.8mmol)溶于DMF35mL中，滴入NBS(2.12g，11.9mmol)，于室温搅拌过夜。将反应液缓慢倾入水中，加入30mL乙酸乙酯，有机相用饱和食盐水20mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得红棕色固体状的标题化合物4.25g(粗品)。
LC-MS：m/z 327.0[M+H] +。
步骤3：(E)-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(15c)的制备
于室温，将4-溴-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.25g，10.8mmol)和(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷溶于56mL DME和7mL水中，加入碳酸铯(8.80g，27.0mmol)和Pd(dppf) 2Cl 2(789mg，1.08mmol)，于90℃搅拌过夜。向反应液加入60mL水与40mL乙酸乙酯，有机相用饱和食盐水50mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100:1-3:1)，得黄色油状标题化合物3.08g，收率74.6％。
LC-MS：m/z 319.1[M+H] +。
步骤4：1-(2-氟苄基)-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(15d)的制备
于室温，将(E)-4-(2-乙氧基乙烯基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(500mg，1.57mmol)溶于10mL THF中，加入5mL 6N盐酸。于室温搅拌2.5小时。将反应液倾入至20mL饱和碳酸氢钠溶液中，加入30mL乙酸乙酯，有机相用饱和食盐水20mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得无色油状标题化合物270mg，收率59.2％。
LC-MS：m/z 291.1[M+H] +。
步骤5：(S)-1-(2-氟苄基)-4-(2-((5-甲基-4-氧代-8-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,3,4,5,7，8,9,10-八氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(15e)制备
于室温，将(S)-3-氨基-5-甲基-8-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-4(5H)-酮(5j)(140mg，0.271mmol)、1-(2-氟苄基)-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(94.3mg，0.325mmol)溶于3mL甲醇，向反应液中加入AcOH(0.3ml)和2-甲基吡啶硼烷(40.6mg，0.379mmol)，室温搅拌2小时。加入饱和NaHCO 3溶液，用EA萃取(15mL x 3)，饱和食盐水洗涤(20mL x1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色固体状标题化合物80.0mg，收率32.5％。
LC-MS：m/z 604.21[M+H] +。
步骤6：(S)-3-(2-(2-氟苄基)-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-4(5H)-酮(15f)的制备
于室温，将化合物15e(80.0mg,0.130mmol)溶于4ml氯仿中，氮气氛下，于0℃向反应液中加入Al(CH 3) 3(2M)(0.19ml，0.389mmol)。于50℃搅拌2小时。加水淬灭，用硅藻土过滤，加EA洗涤滤饼。滤液加水稀释，EA萃取(20mLx3)，饱和食盐水洗涤(20mLx1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法分离纯化(PE/EA＝4:1)，得淡黄色固体状标题化合物100.0mg(粗品)。
LC-MS：m/z 572.18[M+H] +。
步骤7：(S)-3-(2-(2-氟苄基)-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-4(5H)-酮(15g)的制备
于室温，将化合物15f(100mg,0.175mmol)溶于MeOH/H 2O(3ml/0.7ml)中，向反应液中加入碳酸钾(36.2mg,0.262mmol)，于室温搅拌过夜。加水稀释，DCM萃取(20mLx3)，饱和食盐水洗涤(20mLx1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得浅黄色固体状标题化合物90.0mg(粗品)。
LC-MS：m/z 476.20[M+H] +。
步骤8：(S)-8-(环丙烷羰基)-3-(2-(2-氟苄基)-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-4(5H)酮(15)的制备
于室温，将化合物15g(80.0mg，0.168mmol)溶于DCM(2ml)中，向反应液中加入DIEA(43.4mg，0.336mmol)。于0℃，加入环丙烷碳酰氯(35.3mg，0.336mmol)。然后于室温搅拌过夜。加10ml饱和碳酸氢钠溶液，DCM萃取(15mLx3)，饱和食盐水洗涤(20mLx1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过高压制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水，梯度：10％-30％，30min)，得类白色固体状标题化合物10.0mg，收率10.9％。
LC-MS：m/z 544.23[M+H] +。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:7.74(s,1H),7.43-7.32(m,2H),7.26-7.14(m,3H),7.07(s,1H),5.62-5.52(m,1H),5.42(s,2H),4.93(s,1H),4.78(t,1H),4.64(d,1H),4.26(t,1H),4.08-3.86(m,3H),3.78-3.49(m,3H),3.47-3.29(m,5H),1.31-1.19(m,3H),0.78-0.75(m,2H)。
实施例16：(S)-8-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-10-甲基-4-(甲基-d3)-4,7,8,10-四氢-2H-[1,4]噁嗪并[2',3':4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮杂卓-3,9-二酮(16)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000046
步骤1：6-甲氧基-4-(甲基-d3)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(16a)的制备
于室温，将6-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1.91g，10.7mmol)溶于30mL DMF。于0℃，加入NaH(1.02g，25.5mmol)。于室温搅拌30分钟。于0℃，加入氘代碘甲烷(2.47g，17.0mmol)。封管80℃搅拌2小时。加入30mL饱和氯化铵溶液淬灭，EA萃取(30mLx3)，饱和食盐水洗涤(30mLx1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100:1-3:1),得类白色固体的标题化合物1.33g，收率：63.6％。
LC-MS：m/z 197.09[M+H] +。
步骤2：6-甲氧基-4-(甲基-d3)-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(16b)的制备
于室温，将6-甲氧基-4-(甲基-d3)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮溶于12ml冰醋酸中。于0℃，加入浓硝酸(3mL)。于0℃搅拌1小时。反应液倒入冰水中，过滤，水洗滤饼(5mLx3)，干燥，得黄色固体的标题化合物1.58g(粗品)。
LC-MS：m/z 242.08[M+H] +。
步骤3：6-羟基-4-(甲基-d3)-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(16c)的制备
于室温，将6-甲氧基-4-(甲基-d3)-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1.35g，5.60mmol)溶于20ml二氯甲烷中。氮气氛下，于0℃，加入1mol/L的BBr 3溶液(11.2mL)。于室温搅拌1小时。于0℃加入甲醇淬灭，加入50mL水，DCM萃取(50mLx3)，饱和食盐水洗涤(100mLx1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得黄色固体的标题化合物1.34g(粗品)。
LC-MS：m/z 228.06[M+H] +。
与实施例1的制备方法相同，除了用6-羟基-4-(甲基-d3)-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(16c)代替步骤2中的3-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-醇(1a)，制得标题化合物16。
LC-MS：m/z 525.17[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.38-7.28(m,3H),7.23-7.16(m,3H),7.09(s,1H),5.63-5.54(m,1H),5.43(br,2H),4.84-4.76(m,1H),4.74-4.64(m,2H),4.38-4.29 (m,1H),4.08-3.97(m,1H),3.68-3.58(m,1H),3.26(s,3H),2.87-2.75(m,1H),2.72-2.64(m,1H)。
实施例17：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙酰基)-3,4,8,9,10,11-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[3,2-f]异喹啉-2(1H)-酮(17)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000047
步骤1：2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-5-硝基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)乙-1-酮(17a)的制备
将2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H-基)乙-1-酮(5a)(6.50g，25.1mmol)溶于MeCN(90mL)中，加入NaNO 3(2.14g，25.1mmol)，氮气氛下，于0℃，向反应液中滴加TFAA(8.44g，40.2mmol)，将反应液升至室温搅拌过夜。将反应液加水淬灭，EA(120mLx2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝3:1)，得淡黄色固体状标题化合物3g，收率39.3％。
LC-MS：m/z 305.07[M+H] +。
其他步骤与实施例5的制备方法相同，除了用2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-5-硝基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)乙-1-酮(17a)代替2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)乙-1-酮(5b)，制得标题化合物17。
LC-MS：m/z 588.15[M+H] +。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.37-7.28(m,4H),7.20-7.17(m,3H),5.55-5.50(m,1H),5.43(br,2H),5.04-4.58(m,3H),4.21(t,1H),4.12-4.06(m,2H),3.65-3.50(m,2H),3.13(br,3H),3.03-2.94(m,1H),2.81-2.75(m,2H),2.71-2.66(m,1H)。
实施例18：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[3,2-f]异喹啉-2(1H)-酮(18)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000048
与实施例6的制备方法相同，除了用(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙酰基)-3,4,8,9,10,11-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[3,2-f]异喹啉-2(1H)-酮(17)代替(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-4-(5H)-酮(5)，制得标题化合物18。
LC-MS：m/z 492.17[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.30(br,1H),7.37-7.28(m,3H),7.19-7.17(m,2H),7.06(br,2H),5.51-5.46(m,1H),5.43(br,2H),4.73-4.68(m,1H),4.19-4.15(m,1H),4.11-4.05(m,1H),3.95(br,2H),3.65-3.58(m,2H),3.20-3.16(m,1H),3.11(br,3H),2.84-2.75(m,3H),2.71-2.61(m,1H)。
实施例19：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-9-(环丙基磺酰基)-1-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[3,2-f]异喹啉-2(1H)-酮(19)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000049
步骤1：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6基)-9-(环丙基磺酰基)-1-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-[1,4]噁嗪并[3,2-f]异喹啉-2(1H)-酮(19)的制备。
于室温，将(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[3,2-f]异喹啉-2(1H)-酮(30.0mg,0.0610mmol)溶于DCM(2ml)中，向反应液中加入DIEA(15.7mg,0.122mmol)。 于0℃，加入环丙烷磺酰氯(10.3mg,0.0729mmol)。室温搅拌过夜。加5ml水，DCM萃取(5mLx3)，饱和食盐水洗涤(10mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过高压制备液相分离纯化(色谱柱型号：Daisogei 30mm×250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水，梯度：10％-30％，30min)，得白色固体状标题化合物10.0mg，收率27.8％。
LC-MS：m/z 596.17[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.38-7.28(m,3H),7.28-7.17(m,2H),7.11-7.00(m,2H),5.90-5.80(m,1H),5.41(s,2H),4.80-4.75(m,1H),4.62-4.51(m,1H),4.49-4.20(m,4H),4.10-4.00(m,1H),3.68-3.45(m,2H),3.21(s,3H),3.19-2.91(m,4H),2.88-2.61(m,3H),2.41-2.31(m,1H)。
实施例20：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-9-(吡咯烷-1-基磺酰基)-3,4,8,9,10,11-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[3,2-f]异喹啉-2(1H)-酮(20)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000050
步骤1：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-9-(吡咯烷-1-基磺酰基)-3,4,8,9,10,11-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[3,2-f]异喹啉-2(1H)-酮(20)的制备
于室温，将化合物18(30.0mg,0.0610mmol)溶于DCM(2ml)中，向反应液中加入DIEA(15.7mg,0.122mmol)。于0℃，加入吡咯烷-1-磺酰氯(12.4mg,0.0729mmol)。室温搅拌过夜。加5ml水，DCM萃取(5mLx3)，饱和食盐水洗涤(10mLx1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过高压制备液相分离纯化(色谱柱型号：Daisogei 30mm×250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水，梯度：10％-30％，30min)，得白色固体状标题化合物8.00mg，收率21.0％。
LC-MS：m/z 625.19[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.38-7.29(m,3H),7.28-7.24(m,2H),7.10-7.02(m, 2H),5.92-5.84(m,1H),5.41(s,2H),4.72-4.54(m,2H),4.40-4.27(m,3H),4.04-3.95(m,1H),3.62-3.52(m,1H),3.45-3.35(m,4H),3.23(s,3H),3.19-2.94(m,3H),2.82-2.63(m,2H),2.01-1.91(m,4H)。
实施例21：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-N,N,1-三甲基-2-氧代-1,2,3,4,10,11-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[3,2-f]异喹啉-9(8H)-羧酰胺(21)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000051
步骤1：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-N,N,1-三甲基-2-氧代-1,2,3,4,10,11-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[3,2-f]异喹啉-9(8H)-羧酰胺(21)的制备
于室温，将化合物18(30.0mg，0.0610mmol)溶于DCM(2ml)中，向反应液中加入DIEA(15.7mg，0.122mmol)。于0℃，加入二甲基氨基甲酰氯(7.90mg，0.0731mmol)。室温搅拌过夜。加5ml水，DCM萃取(5mLx3)，饱和食盐水洗涤(10mLx1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过高压制备液相分离纯化(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水，梯度：10％-30％，30min)，得白色固体状标题化合物8.00mg，收率23.5％。
LC-MS：m/z 563.21[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.39-7.28(m,3H),7.24-7.16(m,3H),7.14-7.10(m,1H),5.54-5.47(m,1H),5.43(s,2H),4.79-4.68(m,1H),4.54-4.30(m,2H),4.25-4.05(m,2H),3.84-3.73(m,1H),3.68-3.56(m,1H),3.13(s,3H),3.07-2.92(m,2H),2.1(s,3H),2.72-2.62(m,1H)。
实施例22：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-9-(吗啉代磺酰基)-3,4,8,9,10,11-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[3,2-f]异喹啉-2(1H)-酮(22)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000052
步骤1：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-9-(吗啉代磺酰基)-3,4,8,9,10,11-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[3,2-f]异喹啉-2(1H)-酮(22)的制备
于室温，将化合物18(30.0mg，0.0610mmol)溶于DCM(2ml)中，向反应液中加入DIEA(15.7mg，0.122mmol)。于0℃，加入吗啉-4-磺酰氯(13.6mg，0.0731mmol)，室温搅拌过夜。加5ml水，DCM萃取(5mLx3)，饱和食盐水洗涤(10mLx1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过高压制备液相分离纯化(色谱柱型号：Daisogei 30mm×250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水，梯度：10％-30％，30min)，得白色固体状标题化合物6.00mg，收率15.4％。
LC-MS：m/z 641.19[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.38-7.29(m,3H),7.26-7.22(m,1H),7.20-7.14(m,3H),5.53-5.47(m,1H),5.43(s,2H),4.77-4.70(m,1H),4.59-4.53(m,1H),4.47-4.41(m,1H),4.26-4.16(m,2H),4.13-4.01(m,2H),3.88-3.81(m,1H)，3.67-3.58(m,5H)，3.20-3.15(m,4H)，3.13(s,3H),3.19-2.91(m,4H),2.73-2.63(m,3H)。
实施例23：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-9-(甲磺酰基)-3,4,8,9,10,11-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[3,2-f]异喹啉-2(1H)-酮(23)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000053
与实施例8的制备方法相同，除了用(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H- 吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[3,2-f]异喹啉-2(1H)-酮(18)代替(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-4(5H)-酮(6)，制得标题化合物23。
LC-MS：m/z 570.15[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.33-7.31(m,3H),7.30-7.27(m,2H),7.11-7.06(m,2H),5.88(t,1H),5.43(br,2H),5.41(s,2H),4.78(d,1H),4.56(t,1H),4.24-4.31(m,3H),4.06-4.08(m,1H),3.58-3.54(m,1H),3.24(s,3H),3.06-3.02(m,3H),2.84(s,3H),2.80-2.71(m,1H),2.69-2.67(m,1H)。
实施例24：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-9-(环丙烷甲酰基)-1-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[3,2-f]异喹啉-2(1H)-酮(24)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000054
与实施例11的制备方法相同，除了用(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[3,2-f]异喹啉-2(1H)-酮(18)代替(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-4(5H)-酮(6)，制得标题化合物24。
LC-MS：m/z 570.20[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.38-7.33(m,3H),7.32-7.30(m,1H),7.32-7.21(m,3H),5.56-5.43(m,1H),5.43(br,2H),4.97-4.91(m,1H),4.78-4.71(m,1H),4.42-4.37(m,1H),4.28-4.22(m,1H),4.24-4.18(m,1H),4.11-4.07(m,1H),3.65-362(m,1H),3.12(br,3H),2.84-2.76(m,1H),2.71-2.65(m,4H),2.11-2.08(m,1H),0.78-0.75(m,4H)。
实施例25：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-2-氧代-1,2,3,4,10,11-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[3,2-f]异喹啉-9(8H)-腈(25)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000055
与实施例10的制备方法相同，除了用(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[3,2-f]异喹啉-2(1H)-酮(18)代替(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-4(5H)-酮(6)，制得标题化合物25。
LC-MS：m/z 517.17[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.32-7.23(m,5H),7.10-7.07(m,1H),7.02-6.99(m,1H),5.85(t,1H),5.39(s,2H),4.61-4.48(m,3H),4.34-4.25(m,2H),3.78-3.74(m,1H),3.58-3.55(m,1H),3.34-3.27(m,1H),3.03-2.99(m,3H),2.77-2.70(m,2H)。
实施例26：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1,9-二甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[3,2-f]异喹啉-2(1H)-酮(26)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000056
与实施例7的制备方法相同，除了用(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[3,2-f]异喹啉-2(1H)-酮(18)代替(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-4(5H)-酮(6)，制得标题化合物26。
LC-MS：m/z 506.17[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.29-7.26(m,3H),7.23(s,2H),5.88-5.83(m,1H),5.39(s,2H),4.57-4.51(s,1H),4.30-4.25(m,1H),4.02(s,2H),3.56-3.51(m,3H),3.21(s,3H),3.10-3.00(m,2H),2.69-2.64(m,3H),2.64-2.58(m,3H)。
实施例27：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-N,N,1-三甲基-2-氧代-1,2,3,4,10,11-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[3,2-f]异喹啉-9(8H)-磺酰胺(27)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000057
与实施例9的制备方法相同，除了用(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H- 吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[3,2-f]异喹啉-2(1H)-酮(18)代替(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-2,3,7,8,9,10-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[2,3-g]异喹啉-4(5H)-酮(6)，制得标题化合物27。
LC-MS：m/z 598.12[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.27(m,3H),7.26-7.08(m,4H),5.55-5.34(m,3H),4.72(t,J＝10.9Hz,1H),4.60-4.32(m,2H),4.18(t,J＝9.2Hz,1H),4.13-4.00(m,1H),3.89-3.73(m,1H),3.68-3.50(m,1H),3.24-3.05(m,5H),3.04-2.85(m,1H),2.78(s,7H),2.73-2.57(m,2H)。
实施例28：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰基)-3,4,8,9,10,11-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[3,2-f]异喹啉-2(1H)-酮(28)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000058
与实施例23的制备方法相同，除了用四氢-2H-吡喃-4-甲酰氯代替甲磺酰氯，制得标题化合物28。
LC-MS：m/z 604.22[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.35-7.28(m,3H),7.25-7.19(m,2H),7.16-7.01(m,2H),5.91-5.85(m,1H),5.39(br,2H),5.12-5.07(m,1H),4.75-4.51(m,2H),4.46-4.41(m,1H),4.38-4.24(m,2H),4.13-4.00(m,2H),3.62-3.42(m,3H),3.21(br,3H),3.13-2.97(m,1H),2.92-2.59(m,4H),2.11-1.84(m,2H),1.80-1.68(m,2H)。
实施例29：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-9-(4-甲基哌嗪-1-甲酰基)-3,4,8,9,10,11-六氢-[1,4]氧氮杂卓并[3,2-f]异喹啉-2(1H)-酮(29)的制备
Figure PCTCN2021093499-appb-000059
与实施例23的制备方法相同，除了用4-甲基哌嗪-1-甲酰氯代替甲磺酰氯，制得标题化合物29。
LC-MS：m/z 517.17[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.31(br,1H),7.32-7.29(m,3H),7.25-7.21(m,2H),7.04(s,2H),5.90-5.83(m,1H),5.41(br,2H),4.56-4.41(m,2H),4.31-4.25(m,2H),3.94-3.91(m,1H),3.62-3.34(m,7H),3.21(s,3H),3.15-2.84(m,3H),2.75-2.62(m,5H),2.47(s,3H)。
生物学试验
试验例1：本发明化合物体外抑制U937细胞坏死活性的分析
受体相互作用蛋白激酶1(RIP1)活化可诱导人类单核细胞性白血病U937细胞坏死，因此，本发明化合物的活性利用人类单核细胞性白血病U937细胞(CBP60277，CoBioer)，通过体外细胞坏死测定实验来测试。
ATP腺嘌呤核苷三磷酸参与生物体内多种酶促反应，是活细胞新陈代谢的一个指标，其含量直接反应了细胞的数量及细胞状态。向细胞培养基中加入相应体积的CellTiter-Glo TM试剂(Promega)，测量发光值，发光值与ATP量成正比，而ATP又与活细胞数正相关，通过检测ATP含量从而测定细胞活力。
试验方法：
a.细胞培养在补充有10％胎牛血清(10099141，Gibco)、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素(15140122，Invitrogen)的RPMI 1640培养基(31800-500，Solarbio)中。测定时，将细胞以5×10 5个细胞/mL悬浮于补充有1％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI 1640培养基内。将细胞悬液加入384孔板(3570，Corning)中，每孔35μL，即U937细胞17500个/孔。
b.将10mM QVD(Q-VD-OPh)(货号：551476，EMD Millipore Corp)储液(QVD溶于100％的DMSO配制成10mM储液)用含1％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI 1640培养基稀释40倍至250μM，取5μL QVD加入相应的细胞孔中，反应终体系为50μL，QVD的终浓度为25μM。
c.将10mM本发明化合物储液作为起始浓度(本发明化合物溶于100％的DMSO配制成10mM储液)，在96孔稀释板中(249944，Nunc)以1：3进行等比稀释，化合物的梯度浓度为10000μM、3333.33μM、1111.11μM、370.37μM、123.46μM、41.15μM、13.72μM、4.57μM、0μM。
d.将上述经过100％DMSO等比稀释的化合物用含1％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI 1640培养基稀释100倍。
e.取步骤d中经过稀释的化合物5μL加入384孔板的细胞中，化合物的终浓度为10000nM、3333.33nM、1111.11nM、370.37nM、123.46nM、41.15nM、13.72nM、4.57nM、0nM。
f.在37℃，5％CO 2培养箱中培养30分钟。
g.培养后，将TNFα(PHC3016，Gibco)储液(TNFα溶于无菌水配制成100μg/mL储液)用含1％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI 1640培养基稀释100倍至1μg/mL，取5μL TNFα加入相应的细胞孔中，反应终体系为 50μL，TNFα的终浓度为100ng/mL。
h.将细胞培养板放置培养箱中，37℃，5％CO 2培养过夜。
i.将384孔板细胞取出，室温平衡30分钟。
j.向每个试验孔中加入30μLCellTiter-Glo TM试剂，振荡混匀，室温孵育10分钟。
k.用Cytation 3检测化学发光信号。
用GraphPad Prism 5软件，利用以下非线性拟合公式得到化合物的IC 50：
Y＝Bottom+(Top–Bottom)/(1+10^((Log EC 50–X)×Hillslope))，
其中，X为化合物浓度的对数值，Y为化合物抑制细胞坏死的效能；Top和Bottom为曲线最高及最低平台期的Y值；Hillslope为希尔常数。
本发明化合物抑制U937细胞坏死的活性见下表1。
在表1中，A是指化合物抑制细胞坏死的IC 50<10nM；B是指10nM<IC 50<100nM；C是指100nM<IC 50<500nM；D是指IC 50>500nM。
表1 本发明化合物抑制U937细胞坏死的IC 50值
Figure PCTCN2021093499-appb-000060
Figure PCTCN2021093499-appb-000061
结论：本发明化合物能够有效抑制U937细胞坏死。
试验例2：本发明化合物对受体相互作用蛋白激酶1(RIP1)活性的抑制分析
本发明化合物对受体相互作用蛋白激酶1(RIP1)活性的抑制作用可以利用ADP-Glo TM激酶分析来检测。ADP-Glo TM激酶分析为发光法的激酶检测分析，RIP1自磷酸化过程中产生ADP，ADP被转化成ATP，然后ATP再被Ultra-Glo萤光素酶转化成光，通过检测光信号定量ADP，从而通过定量酶反应期间所产生的ADP量来测量酶活性。所述分析分两个步骤进行：首先，在激酶反应后，向其中加入一份与激酶反应体系等体积的ADP-Glo试剂，使反应终止，并消耗完剩余的ATP；其次，加入激酶检测试剂，其在使ADP转化成ATP的同时，还使用偶联的萤光素酶/萤光素反应来检测新合成的ATP。
试验方法：
a.将10mM本发明化合物储液作为起始浓度(本发明化合物溶于100％的DMSO配制成10mM储液)，在化合物稀释板中(781201-906，Greiner)以1：3进行等比稀释，化合物的梯度浓度为10000μM、3333.33μM、1111.11μM、370.37μM、123.46μM、41.15μM、13.72μM、4.57μM、1.52μM、0.51μM、0μM。
b.将上述经过100％DMSO等比稀释的化合物用Echo 550(LABCYTE)从化合物稀释板转移至白色OptiPlate-384F板(6007290，PE)中，每孔10nL，再加入90nL DMSO稀释10倍，阳性对照孔和阴性对照孔各转移100nL DMSO。反应终体系为10μL，化合物的终浓度为10000nM、3333.33nM、1111.11nM、370.37nM、123.46nM、41.15nM、13.72nM、4.57nM、1.52nM、0.51nM、0nM。
c.配制反应缓冲液。用去离子水配制终浓度为50mM HEPES(PH 7.5)(H3375，Sigma)、0.02％CHAPS(C3023，Sigma)、50mM氯化钠(7647-14-5，Sigma)、30mM氯化镁(M1028-100mL，Sigma)、1mM二硫苏糖醇(43816-50mL，Sigma)、0.05％BSA(CR84-100，Sigma)的缓冲液。
d.将0.794μM GST-RIPK1储液(R07-11G，SignalChem)用上述反应缓冲液稀释至40nM。每孔加入5μL RIP1酶溶液，反应终体系为10μL，RIP1酶终浓度为20nM。25℃温箱预孵育30分钟。
e.将10mM ADP-Glo试剂盒中的ATP储液(V915B，Promega)用上述反应缓冲液稀释至100μM。除阴性对照孔外每孔加入5μL ATP溶液，阴性对照孔每孔 加入5μL反应缓冲液。反应终体系为10μL，ATP终浓度为50μM。25℃温箱孵育4小时。
f.每孔加入10μLADP-Glo试剂盒(V9102，Promega)中的ADP-Glo Reagent，25℃温箱孵育40分钟。
g.每孔加入20μLADP-Glo试剂盒的Detection reagent，25℃温箱孵育30分钟。
h.使用Envision(2014，PE)读取化学发光值。
使用如下公式计算化合物抑制率(抑制％)：
Figure PCTCN2021093499-appb-000062
S待测化合物：加入化合物样品孔的读值
S阳性对照：加入GST-RIPK1酶和底物孔的读值
S阴性对照：加入不含GST-RIP1酶的反应缓冲液和底物孔的读值
以抑制％作为纵坐标，化合物的浓度作为横坐标，使用XLfit拟合剂量-效应曲线，得到化合物的IC 50，公式如下：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope))
其中，X为化合物浓度的对数值，Y为化合物抑制激酶的效能；Top和Bottom为曲线最高及最低平台期的Y值；Hillslope为希尔常数。
本发明化合物抑制RIP1活性见下表2。
在表2中，A是指化合物抑制RIP1的IC 50<10nM；B是指10nM<IC 50<100nM；C是指100nM<IC 50<500nM；D是指IC 50>500nM。
表2 本发明化合物抑制RIP1的IC 50值
Figure PCTCN2021093499-appb-000063
结论：本发明化合物能够有效抑制RIP1活性。
试验例3：本发明化合物体外抑制L929细胞坏死活性的分析
本发明化合物的作用可以利用L929细胞(南京科佰)，通过体外细胞坏死测定实验来测试。ATP腺嘌呤核苷三磷酸参与生物体内多种酶促反应，是活细胞新陈代谢的一个指标，其含量直接反应了细胞的数量及细胞状态。向细胞培养基中加入相应体积的promega公司的CellTiter-Glo TM试剂，测量发光值，发光值与ATP量成正比，而ATP又和活细胞数正相关，通过检测ATP含量从而测定细胞活力。
试验方法：
a.细胞培养在补充有10％胎牛血清(10099141，Gibco)、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素(15140122，invitrogen)的MEM培养基(11095-080， Invitrogen)中。测定时，将细胞以5×10 4个细胞/mL悬浮于补充有1％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的MEM培养基内。将细胞悬液加入384孔板(3570，Corning)中，每孔35μL，即L929细胞1750个/孔。
b.将30mM本发明化合物储液作为起始浓度(本发明化合物溶于100％的DMSO配制成30mM储液)在96孔稀释板中(249944，Nunc)以1：3进行等比稀释，化合物的梯度浓度为30000μM、10000μM、3333.33μM、1111.11μM、370.37μM、123.46μM、41.15μM、13.72μM、4.57μM、0μM。
c.将上述经过100％DMSO等比稀释的化合物用含1％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的MEM培养基稀释100倍。
d.取c步骤经过稀释的化合物5μL加入384孔板的细胞中，反应总体系为50μL，化合物的终浓度为30000nM、10000nM、3333.33nM、1111.11nM、370.37nM、123.46nM、41.15nM、13.72nM、4.57nM、0nM。
e.在37℃，5％CO 2培养箱中培养30分钟。
f.将10mM QVD(551476，EMD)储液(QVD溶于100％的DMSO配制成10mM储液)用含1％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的MEM培养基稀释40倍至250μM。
g.将mTNFα(50349-MNAE，义翘神州)储液(TNFα溶于无菌水配制成590μg/mL储液)用含1％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的MEM培养基稀释590倍至1μg/mL。
h.将中间稀释的QVD和mTNFα以1：1混合均匀。
i.取10μlQVD和mTNFα的混合物加入相应的细胞孔中。反应终体系为50μl，QVD终浓度为25μM，mTNFα终浓度为100ng/mL。
j.将细胞培养板放置培养箱中，37℃，5％CO 2培养48h。
k.将384孔板细胞取出，室温平衡30分钟。
l.向每个试验孔加入30μL CellTiter-Glo TM试剂，振荡混匀，室温孵育10分钟。
m.用Cytation 3检测化学发光信号。
n.用GraphPad Prism 5软件，利用以下非线性拟合公式来得到化合物的EC50：
Y＝Bottom+(Top–Bottom)/(1+10^((Log EC 50–X)×Hillslope))，
其中，X为化合物浓度的对数值，Y为化合物抑制细胞坏死的效能；Top和Bottom为曲线最高及最低平台期的Y值；Hillslope为希尔常数。
本发明化合物抑制L929细胞坏死的活性见下表3。
在表3中，A是指化合物抑制细胞坏死的IC 50<50nM；B是指50nM<IC 50<100nM；C是指100nM<IC 50<500nM；D是指IC 50>500nM。
表3 本发明化合物抑制L929细胞坏死的IC 50值
Figure PCTCN2021093499-appb-000064
结论：本发明化合物能够抑制L929细胞坏死。
试验例4：本发明化合物在wistar大鼠和ICR小鼠体内药代动力学评价
对雄性6周龄wistar大鼠和雄性7周龄ICR小鼠(北京市维通利华实验动物技术有限公司)口服给予本发明化合物。分别于给药前和给药后，在0、0.167、0.25、0.50、1.00、2.00、4.00、6.00、8.00和24.00h进行眼眶采血。血液经乙二胺四乙酸二钾抗凝，于4℃，3500rpm离心10分钟，获取血浆并在-20℃保存直至测试。取血浆样品50μL于1.5mL EP管中，加入400μL含有5ng/mL盐酸维拉帕 米(内标)的乙腈工作液，涡旋1分钟充分混匀，10000rpm离心10分钟。移取上清液0.2mL，用0.22μM有机膜(AS081320-T，Agela Technologies)过滤后，加入进样小瓶中，经LC/MS(Waters，Waters UPLC I Class、TQ-S micro)分析得出血药浓度，并通过DAS软件3.3.0分析药代动力学参数。
本发明化合物口服给药后药代动力学实验数据见表4。
在表4中，A是指化合物的AUC 0-t(μg/L*h)<500；B是指500<AUC 0-t(μg/L*h)<1000；C是指1000<AUC 0-t(μg/L*h)<5000；D是指5000<AUC 0-t(μg/L*h)<10000。
表4 单次口服给予雄性wistar大鼠和雄性ICR小鼠本发明化合物的药动学参数
Figure PCTCN2021093499-appb-000065
结论：本发明化合物口服给予大鼠和小鼠有较好的体内药代动力学性质。
试验例5：本发明化合物在C57BL/6J小鼠体内血脑屏障透过率测试
对雄性6周龄C57BL/6小鼠(北京市维通利华实验动物技术有限公司)口服给予本发明化合物。分别于给药前和给药后，在0、0.25、1.00和4.00h采集小鼠血液和脑组织。取脑组织前，从小鼠左心室灌流10mL生理盐水。血液样品经乙二胺四乙酸二钾抗凝，于4℃，3500rpm离心10分钟，获取血浆并在-20℃保存直至测试。脑组织用生理盐水冲洗干净后，称量干重，转移至10mL EP管中。根据体重加生理盐水匀浆(脑重：生理盐水体积＝1:2)，匀浆后统一定容至2mL，保证整个过程在低温下进行。精密量取脑组织匀浆液样品50μL，转移至1.5mL EP管中，向其中加入400μL含有5ng/mL盐酸维拉帕米(内标)的乙腈工作液，涡旋剧烈震荡1min，16000rpm离心10min。取上清液，用0.22μm有机膜(AS081320-T，Agela Technologies)过滤，加入进样小瓶中待测。经LC/MS(Waters，Waters UPLC I Class、TQ-S micro)分析得出血药浓度和脑组织药物浓度。
本发明化合物口服给药后血脑屏障透过率见表5。
表5 单次口服给予雄性C57BL/6J小鼠本发明化合物的血脑屏障透过率。
化合物 C b/C p@1h
实施例2 >1
实施例14 <1
注：C b(ng/g)：脑组织中药物浓度，C p(ng/mL)：血浆中药物浓度。
从上述实验结果可以看出，本发明实施例2在脑组织中药物浓度大于血浆中药物浓度，而实施例14在血浆中药物浓度大于脑组织中药物浓度。

Claims (23)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    Figure PCTCN2021093499-appb-100001
    其中，
    X选自-O-、-S(O) m-、-NR a-、-CR’R”-；
    Y 1和Y 2各自独立地选自O或S；
    Z 1和Z 2各自独立地选自C或N原子；
    L选自单键、-O-、-S(O) m-、-NR a-、-(CR aR b) n-、-(CR aR b) nO-、-(CR aR b) nS-和-(CR aR b) nNR a-；
    环A选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选进一步被一个或多个R 9取代；
    环B为芳环或芳杂环，其任选进一步被一个或多个R 8取代；
    环C为含氮杂环，其任选进一步被一个或多个R 7取代；
    R 1和R 2与他们连接的原子一起形成C 6-10芳基、6至10元杂芳基、6至10元杂环基或C 6-10环烷基，或者R 2和R 3与他们连接的原子一起形成C 6-10芳基、6至10元杂芳基、6至10元杂环基或C 6-10环烷基，或者R 3和R 4与他们连接的原子一起形成C 6-10芳基、6至10元杂芳基、6至10元杂环基或C 6-10环烷基，其中所述C 6-10芳基、6至10元杂芳基、6至10元杂环基或C 6-10环烷基任选进一步被一个或多个R 6取代；
    其中：
    当R 1和R 2与他们连接的原子一起形成C 6-10芳基、6至10元杂芳基、6至10元杂环基或C 6-10环烷基时，R 3和R 4各自独立地选自R 6；或者
    当R 2和R 3与他们连接的原子一起形成C 6-10芳基、6至10元杂芳基、6至10元杂环基或C 6-10环烷基时，R 1和R 4各自独立地选自R 6；或者
    当R 3和R 4与他们连接的原子一起形成C 6-10芳基、6至10元杂芳基、6至10元杂环基或C 6-10环烷基时，R 1和R 2各自独立地选自R 6；
    R 5选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基和卤代环烷基；
    每个R 6各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR aR b、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O) mR a、-S(O) mNR aR b、-NHS(O) mR a和 -P(O)(R a) 2，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自氘原子、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    每个R 7各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR aR b、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O) mR a、-S(O) mNR aR b、和-NHS(O) mR a；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    每个R 8各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR aR b、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O) mR a、-S(O) mNR aR b、和-NHS(O) mR a；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    每个R 9各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR aR b、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O) mR a、-S(O) mNR aR b、和-NHS(O) mR a；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    R’和R”各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基；
    R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氧代、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    或者R a和R b与他们连接的原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    m为0、1或2；
    n为0至3的整数。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)所 示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    Figure PCTCN2021093499-appb-100002
    其中，
    环D选自C 6-10芳基、6至10元杂芳基、6至10元杂环基或C 6-10环烷基，优选苯基、6-8元杂芳基、6-8元杂环基、C 6-8环烷基；所述芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选进一步被选自卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、-NR aR b、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O) mR a、-S(O) mNR aR b、-NHS(O) mR a和-P(O)(R a) 2的一个或多个基团取代；
    R 1和R 2各自独立地选自氢、卤素、烷基；
    R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氧代、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    或者R a和R b与他们连接的原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    m为0、1或2；
    X、Y 1、Y 2、Z 1、Z 2、L、环A、环B、环C、R 5如权利要求1所定义。
  3. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    Figure PCTCN2021093499-appb-100003
    其中，
    环E选自C 6-10芳基、6至10元杂芳基、6至10元杂环基或C 6-10环烷基，优 选苯基、6-8元杂芳基、6-8元杂环基、C 6-8环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选进一步被选自卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、-NR aR b、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O) mR a、-S(O) mNR aR b、-NHS(O) mR a和-P(O)(R a) 2的一个或多个基团取代；
    R 1和R 4各自独立地选自氢、卤素、烷基；
    R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氧代、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    或者R a和R b与他们连接的原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    m为0、1或2；
    X、Y 1、Y 2、Z 1、Z 2、L、环A、环B、环C、R 5如权利要求1所定义。
  4. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IV)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    Figure PCTCN2021093499-appb-100004
    其中：
    环F选自C 6-10芳基、6至10元杂芳基、6至10元杂环基或C 6-10环烷基，优选苯基、6-8元杂芳基、6-8元杂环基、C 6-8环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选进一步被选自卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、-NR aR b、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O) mR a、-S(O) mNR aR b、-NHS(O) mR a和-P(O)(R a) 2的一个或多个基团取代；
    R 3和R 4各自独立地选自氢、卤素、烷基；
    R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氧代、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或 多个基团取代；
    或者R a和R b与他们连接的原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    m为0、1或2；
    X、Y 1、Y 2、Z 1、Z 2、L、环A、环B、环C、R 5如权利要求1所定义。
  5. 根据权利要求2至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
    R a和R b各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    或者R a和R b与他们连接的原子一起形成5-7元含氮杂环基，所述5-7元含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代。
  6. 根据权利要求2所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中，环D选自C 6-8环烷基或6-8元杂环基，优选6元杂环基，更优选哌啶基、吗啉基、二噁英基；所述杂环基任选进一步被选自卤素、氰基、氧代基、C 1-6烷基、-C(O)R a、-C(O)NR aR b、-S(O) mR a和-S(O) mNR aR b的一个或多个基团取代；
    R a选自氢、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5-6元杂环基，其中所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5-6元杂环基任选进一步被选自氘代、卤素、C 1-6烷基的一个或多个基团取代；
    R b选自氢或C 1-6烷基；
    m为1或2。
  7. 根据权利要求3所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中，
    环E选自C 6-8环烷基或6-8元杂环基，优选6元环烷基或6元杂环基，更优选环己基、哌啶基、吗啉基、二噁英基；所述环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、氰基、氧代基、C 1-6烷基、-C(O)R a、-C(O)NR aR b、-S(O) mR a和-S(O) mNR aR b的一个或多个基团取代；
    R a选自氢、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5-6元杂环基，其中所述C 1-6烷基、C 3-6 环烷基、5-6元杂环基任选进一步被选自氘代、卤素、C 1-6烷基的一个或多个基团取代；
    R b选自氢或C 1-6烷基；
    m为1或2。
  8. 根据权利要求4所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中，
    环F选自C 6-8环烷基或6-8元杂环基，优选6元环烷基或6元杂环基，更优选环己基、哌啶基、吗啉基、二噁英基；所述环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、氰基、氧代基、C 1-6烷基、-C(O)R a、-C(O)NR aR b、-S(O) mR a和-S(O) mNR aR b的一个或多个基团取代；
    R a选自氢、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5-6元杂环基，其中所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5-6元杂环基任选进一步被选自氘代、卤素、C 1-6烷基的一个或多个基团取代；
    R b选自氢或C 1-6烷基；
    m为1或2。
  9. 根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，X为-O-。
  10. 根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中，环C为5至8元含氮杂环，优选哌啶环、四氢吡咯环、哌嗪环、二氢吡咯环、四氢吡啶环或高哌嗪环，更优选哌啶环，其任选进一步被一个或多个R 7取代；
    每个R 7各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR aR b、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O) mR a、-S(O) mNR aR b、和-NHS(O) mR a；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    其中：
    R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氧代、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进 一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    或者R a和R b与他们连接的原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    m为0、1或2。
  11. 根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中，环B为6至10元芳环或5至6元芳杂环，优选苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、咪唑环、噁唑环、噻唑环、异噁唑环、异噻唑环、噁二唑环、噻二唑环、三唑环，更优选吡唑环、咪唑环、三唑环，其任选进一步被一个或多个R 8取代；
    每个R 8各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR aR b、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O) mR a、-S(O) mNR aR b、和-NHS(O) mR a；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；优选R 8为卤素；
    其中：
    R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氧代、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    或者R a和R b与他们连接的原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    m为0、1或2。
  12. 根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
    Figure PCTCN2021093499-appb-100005
    选自：
    Figure PCTCN2021093499-appb-100006
    其中，
    Y 2选自O或S；
    Z 1和Z 2各自独立地选自C或N原子；
    环B为6至10元芳环或5至6元芳杂环，优选苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、咪唑环、噁唑环、噻唑环、异噁唑环、异噻唑环、噁二唑环、噻二唑环、三唑环，更优选吡唑环、咪唑环、三唑环，其任选进一步被一个或多个R 8取代；
    每个R 7各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基；或者两个相邻的R 7与他们连接的原子一起形成杂环基或环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；优选R 7为氢；
    每个R 8各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；优选R 8为卤素；
    p为0、1、2、3或4，优选0。
  13. 根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
    Figure PCTCN2021093499-appb-100007
    选自：
    Figure PCTCN2021093499-appb-100008
    Figure PCTCN2021093499-appb-100009
    优选
    Figure PCTCN2021093499-appb-100010
    其中，
    Y 2选自O或S；
    每个R 8各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；优选R 8为卤素；
    q为0、1或2。
  14. 根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，Y 2为O。
  15. 根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，Y 1为O。
  16. 根据权利要求1至15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中，
    环A选自芳基和杂芳基，优选苯基，其中所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个R 9取代，
    每个R 9各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，优选氢、卤素、烷基和烷氧基；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代。
  17. 根据权利要求1至16中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中，L选自-NR a-和-(CR aR b) n-，优选-(CR aR b) n-；
    R a和R b各自独立地选自氢和C 1-6烷基；
    n为0至3的整数，优选1；
    L更优选-CH 2-。
  18. 根据权利要求1至17中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中，R 5选自氢、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基，优选氢和C 1-6烷基。
  19. 根据权利要求1至18中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中所述化合物选自：
    Figure PCTCN2021093499-appb-100011
    Figure PCTCN2021093499-appb-100012
  20. 一种根据权利要求1至19中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤：
    Figure PCTCN2021093499-appb-100013
    在催化剂的存在下，将化合物Il发生分子内关环反应得到通式(I)化合物，所述催化剂优选三甲基铝；
    其中，X、Y 1、Y 2、Z 1、Z 2、L、环A、环B、环C、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5如权利要求1所定义。
  21. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1至19中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
  22. 根据权利要求1至19中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者根据权利要求21所述的药物组合物在制备受体相互作用蛋白激酶1(RIP1)抑制剂中 的用途。
  23. 根据权利要求1至19中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者根据权利要求21所述的药物组合物在制备预防或治疗与受体相互作用蛋白激酶1活性相关的疾病的药物中的用途，所述疾病优选炎症疾病、自身免疫性疾病或神经系统疾病，所述炎症疾病和自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、脊椎关节炎、痛风、幼年特发性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性硬皮病、抗磷脂综合征、血管炎、骨关节炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎、肾炎、乳糜泻、自身免疫性血小板减少性紫癜、移植排斥反应、实体器官缺血再灌注损伤、脓毒症、全身炎症反应综合征、变态反应性疾病、哮喘、特应性皮肤病、多发性硬化、I型糖尿病、眶坏死性肉芽肿病、肺结节病、白塞病、白细胞介素-1转换酶相关发热综合征、肺慢性阻塞性疾病、肿瘤坏死因子受体相关综合征或牙周炎；所述神经系统疾病例如亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森氏症或肌萎缩侧索硬化。
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