WO2022030055A1 - 真空凍結乾燥方法、真空凍結乾燥装置用の噴射ノズルおよび真空凍結乾燥装置 - Google Patents

Abstract

【課題】原料液の液滴を超高速の冷却速度を維持して、且つ短い落下距離で溶質、分散質の特性を変質することなく凍結させる。 【解決手段】本発明の一形態に係る真空凍結乾燥方法は、原料液を真空槽内で噴射ノズルから射出し、前記原料液の自己凍結による凍結微粒子を生成し、生成された当該凍結微粒子を乾燥させて乾燥粉体を製造する工程を有する真空凍結乾燥方法であって、真空槽内を前記原料液の自発凍結温度に対応する水蒸気分圧に維持した状態で、噴射ノズルからの原料液の射出初速度が６ｍ／秒以上３３ｍ／秒以下となるように原料液を噴射ノズルから射出し、生成された凍結微粒子の最大直径が所定値を超え、または、原料液の液滴が未凍結であるときは、最大直径が前記所定値以下の凍結微粒子が生成されるように、噴射ノズルからの原料液の射出流量または噴射ノズルの性状を調整する。

Description

真空凍結乾燥方法、真空凍結乾燥装置用の噴射ノズルおよび真空凍結乾燥装置

　本発明は、真空中に薬液等の液体を真空槽上部より射出し、自己凍結により凍結微粒子を生成し、その後乾燥させて粉体を製造する真空凍結乾燥方法、真空凍結乾燥装置用の噴射ノズルおよび真空凍結乾燥装置に関する。

　近年、真空凍結乾燥装置として、真空中に噴射ノズルから直接液体を射出し、水分の蒸発による自己凍結で凍結微粒子を生成し、その後乾燥させて粉体を製造する真空凍結乾燥方法および真空凍結乾燥装置が提案されている（例えば、特許文献１，２参照）。この真空凍結乾燥方法では、水分圧が低い真空中で、微小液滴を形成し、蒸発するため、その潜熱により、１秒以下の超高速で凍結が可能であり、その氷結晶も微小化していることが特徴である。

　このような真空凍結乾燥技術は、液体から直接凍結乾燥粉体を得ることができることから、種々の粉体を製造することができる。例えば、この凍結乾燥技術は、水分による食品の変質や医薬品の濃縮等を発生させずに、高品質の乾燥物を得ることができる。また、氷を昇華させて乾燥させていることから、温度上昇によって昇華の量も増加する。したがって、従来、乾燥時間を短縮するために凍結粉体を真空槽内において金属トレー上に堆積させ、金属トレーを加熱し凍結粉体を昇温させて乾燥することが行われている。

　しかし、このような従来技術では、真空槽内への原料液の射出初速度が大きい場合や、原料液に凝固点降下の著しい溶媒を使用した場合、また、凍結槽内の真空排気が不十分な場合には、溶媒の液滴を凍結させるために長い（高さが大きい）凍結槽が必要となり、その結果、装置が大型化するという問題があった。

　例えば、特許文献１には、真空中における、薬液等の微粒化凍結粉体を形成し、昇華乾燥する量産プロセスおよび装置が記載されている。しかしながら、各工程の条件次第では装置が大型化し、装置自体が高額化するうえ、装置洗浄やメンテナンスにかかる費用および時間が増大することで、生産効率が費用および時間の面で低下することが懸念される。

　また、特許文献２の真空凍結乾燥方法及び真空凍結乾燥装置には、多少の薬液射出条件が記載されているが、装置を小型化させるための、射出条件、水分圧条件の記載が無く、有効な手段を開示するには至っていない。

特開２００４－２３２８８３号公報 特開２００６－９０６７１号公報

　上述のように、特許文献１および特許文献２には原料液の凍結時の変質防止に必要な冷却速度およびそれを実現する原料液の射出条件の記載がなく、装置を小型化に寄与し得る有効な手段を開示するには至っていない。

　以上のような事情に鑑み、本発明の目的は、原料液の液滴を超高速の冷却速度を維持して、且つ短い飛行距離で溶質、分散質の特性を変質することなく凍結させることができる真空凍結乾燥方法、真空凍結乾燥装置用の噴射ノズルおよび真空凍結乾燥装置を提供することにある。

　本発明の一形態に係る真空凍結乾燥方法は、原料液を真空槽内で噴射ノズルから射出し、前記原料液の自己凍結による凍結微粒子を生成し、生成された当該凍結微粒子を乾燥させて乾燥粉体を製造する工程を有する真空凍結乾燥方法であって、
　前記真空槽内を前記原料液の自発凍結温度に対応する水蒸気分圧に維持した状態で、前記噴射ノズルからの原料液の射出初速度が６ｍ／秒以上３３ｍ／秒以下となるように前記原料液を前記噴射ノズルから射出し、
　最大直径が２００μｍ以下の凍結微粒子が生成されるように前記射出初速度が１３ｍ／秒の場合における２０℃から－２５℃までの冷却速度が５９００℃／秒以上となる条件で、前記噴射ノズルからの前記原料液の射出流量または前記噴射ノズルの性状を調整する。

　これにより、溶質、分散質の変性が生じることのない最大直径が２００μｍ以下の凍結微粒子を生成することができるとともに、短い飛行距離（１ｍ以下）で原料液の凍結微粒子を製造することができるため、真空凍結乾燥装置の小型化が可能となる。

　本発明の一形態に係る真空凍結乾燥装置用の噴射ノズルは、原料液を真空槽内で６ｍ／秒以上３３ｍ／秒以下の射出初速度で射出し、前記原料液の自己凍結による凍結微粒子を生成させる真空凍結乾燥装置用の噴射ノズルであって、
　前記原料液の流入口を区切る流入面と、
　前記原料液の噴射口を区切る噴射面と、
　前記流入口と前記噴射口とを連通する噴射孔を区切る孔内面と、を備え、
　前記流入面および前記噴射面の少なくとも一方が対象面であり、前記対象面と前記孔内面とから構成される表面のなかに前記対象面から前記孔内面に向く方向で接触角が下がる領域を備える。

　上記構成によれば、接触角が高い表面と接触角が低い表面との境界に位置する液体は、接触角が高い面から接触角が低い面に向けて流動する駆動力を発現する。上記真空噴霧凍結用ノズルによれば、こうした接触角の差異に基づく駆動力が、対象面から孔内面に向く方向で発現する。結果として、対象面が噴射面である場合、噴射面から孔内面に向く方向で原料液を戻すような駆動力を原料液が発現し、これにより、噴射口の周囲に向けた飛散が抑えられる。対象面が流入面である場合、流入面から孔内面に向く方向で原料液を押し流すような駆動力を原料液が発現し、これにより、原料液の射出開始、あるいは原料液の射出終了において、噴射孔の内部に滞りなく原料液が流れ込む。すなわち、原料液の円滑な流れが実現される。したがって、原料液を所望とする射出初速度で射出することができるので、溶質、分散質の変性が生じることのない最大直径が２００μｍ以下の凍結微粒子を生成することができるとともに、短い飛行距離（１ｍ以下）で原料液の凍結微粒子を製造することができる小型の真空凍結乾燥装置を実現できる。

　本発明によれば、原料液の液滴を超高速の冷却速度を維持して、且つ短い落下距離で溶質、分散質の特性を変質することなく凍結させることができる。

本発明の一実施形態に係る真空凍結乾燥装置の全体を示す概略構成図である。 水、氷温度と飽和水蒸気圧の関係を示すグラフである。 凍結室内の水蒸気分圧を５０Ｐａに維持し、噴射ノズルから初速度１３ｍ／秒で純水の液滴を形成した場合における、液滴径に対する落下距離と液滴の温度の関係を計算したグラフである。 同条件における液滴落下時間と液滴の温度の関係を計算したグラフである。 噴射ノズルの孔径と平均液滴径との関係を示すグラフである。 孔径１００μｍの噴射ノズルから、様々な射出流量で純水を射出したときに形成される液滴の、平均液滴径および標準偏差の±２倍をエラーバーとして示したグラフである。 噴射ノズルにおける原料液の射出圧力と射出初速度との関係を示すグラフである。 噴射ノズルの一構成例を示す概略断面図である。 本発明の他の実施形態に係る真空凍結乾燥装置用の噴射ノズルにおける断面構造の一例を示す断面図である。 上記噴射ノズルにおける断面構造の他の例を示す断面図である。 上記噴射ノズルにおける断面構造の他の例を示す断面図である。 上記噴射ノズルにおける断面構造の他の例を示す断面図である。

　以下、図面を参照しながら、本発明の実施形態を説明する。

＜第１の実施形態＞
　図１は、本発明の一実施形態に係る真空凍結乾燥装置１の全体を示す概略構成図である。まず、真空凍結乾燥装置１の全体構成について説明する。

［装置の全体構成］
　図１に示すように、本実施形態の真空凍結乾燥装置１は、凍結室２と、凍結室２にゲートバルブ４を介して接続された乾燥室３とを有する真空槽を備える。

　凍結室２は、図示しない搬入室に接続され、排気量調整装置１３を介して真空排気装置１０に接続されている。
　乾燥室３には、排気量調整装置１６を介して真空排気装置１４が接続され、また、復圧（大気開放）用の図示しないベントバルブが設けられている。また、凍結室２および乾燥室３には、その内部の圧力を測定するために、それぞれ真空計１１および真空計１５が接続されている。

　凍結室２の外部には、常温の原料液を蓄える原料タンク９が配置され、凍結室２内の上部には、原料タンク９に接続された噴射ノズル２０が設けられている。そして、噴射ノズル２０に原料タンク９から原料液供給量調整装置１２を介して原料液が供給され、噴射ノズル２０の下端部から原料液が真空雰囲気中に下方に液柱状に射出されるようになっている。

　図８は、噴射ノズル２０の一構成例を示す概略構成図である。噴射ノズル２０は、ノズル本体２０１を有する。ノズル本体２０１の内部には、円筒空間などで形成された液収容部２０２を有し、液収容部２０２の底部には、ノズル孔２０３が形成される。液収容部２０２の上部には、原料液供給量調整装置１２に連通する配管２０４が接続される。

　ノズル孔２０３の直径（以下、孔径ともいう）は、例えば、２０μｍ以上１００μｍ以下の範囲で任意に設定可能である。また、ノズル孔２０３として、孔径の異なる複数のノズル孔（例えば、直径５０μｍの孔と直径１００μｍの孔）をあらかじめ準備し、任意のノズル孔を手動または自動で選択的に切り替え可能な機構部を備えてもよい。
　ノズル孔２０３は、一定の直径で液収容部２０２の底部に垂直に形成された丸孔でもよいし、原料液の流出端に向けて直径が漸次減少するテーパ状の丸孔であってもよい。
　さらに、噴射ノズル２０は、ノズル本体２０１を所定温度に加熱する加熱素子２０５やノズル本体２０１を所定周波数で振動させる振動素子２０６等を備えていてもよい。これにより、原料液に対するノズル孔２０３の表面摩擦（ノズル表面における原料液の動粘度）を調整することができる。
　なお以下の説明では、噴射ノズル２０の孔径、孔形状、ノズル孔２０３の表面摩擦や接触角などを総括して、噴射ノズル２０の性状ともいう。また、原料液供給量調整装置１２、および、噴射ノズル２０の性状を調整する上記機構部あるいは素子は、本実施形態において、原料液の射出流量を調整する射出量調整装置として構成される。

　なおまた、噴射ノズル２０の性状を、原料液を供給するにあたっての配管抵抗と捉えれば、噴射ノズル２０からの原料液の射出初速度および射出圧力と相関するので、これら性状の調整を原料液供給量調整装置１２にて統括的に制御できるように構成しても良い。この様な構成とすれば、原料液供給量調整装置１２は配管抵抗を制御できる事から、射出初速度および射出圧力をより安定化させた装置とすることが出来る。噴射ノズル２０の性状の制御方法の例は、自動制御や、ロット毎に手動での切替が可能な構成が挙げられる。

　原料液供給量調整装置１２は、典型的には、流量調整弁、送液ポンプ等を含む。原料液供給量調整装置１２は、噴射ノズル２０から凍結室２内へ射出される原料液の射出流量を調整する。本実施形態において原料液供給量調整装置１２は、噴射ノズル２０からの原料液の射出初速度が６ｍ／秒以上３３ｍ／秒以下となるように、噴射ノズル２０に対する原料液の供給量、あるいは、噴射ノズル２０からの原料液の射出圧力を調整する。
　なお、原料タンク９と原料液供給量調整装置１２を一体化する構成としても良い。例としてはシリンジポンプが挙げられる。

　図１に示すように、凍結室２の内部の噴射ノズル２０の下方には、生成された原料液の凍結微粒子３５を収容するトレー７が配置されている。本実施形態では、噴射ノズル２０からトレー７までの距離が、１ｍ以内に設置される。つまり、真空凍結乾燥装置１は、噴射ノズル２０から１ｍ以下の高さ位置で、原料液の凍結微粒子３５を生成することが可能に構成される。

　トレー７の近傍には、図示しない冷凍機に接続されたコールドトラップ５が設けられている。凍結微粒子が小さくなると、コールドトラップによる水蒸気の流れにより、凍結微粒子がトレーへ回収される率が低下するため、コールドトラップ５は、トレー付近に設置されるのが好ましい。
　トレー７は、図示しないロボット等の搬送機構を用いて凍結室２から乾燥室３内に搬送するように構成されている。

　乾燥室３内には、トレー７に収容された凍結微粒子３５を乾燥するための、例えば赤外線ヒーターからなる加熱装置８が設けられている。また、乾燥室３内には、図示しない冷凍機に接続されたコールドトラップ６が設けられている。コールドトラップ６は、加熱装置８によって真空中で加熱される凍結微粒子３５から昇華した水分を吸着することで、トレー７内の凍結微粒子の乾燥を促進する。

　原料液は、溶媒又は分散媒と、溶媒に溶解させた溶質又は分散媒に分散させた分散質を含む。本実施形態では、原料液としては、例えば水からなる溶媒と当該溶媒に溶質を溶解させたものや、水からなる分散媒と当該分散媒に分散した分散質を用いることができる。この場合、溶媒と分散媒に用いる水の濃度は、７０重量％以上に設定することが好ましい。

　溶媒または分散媒またはこれら両者の合一媒体の粘度は純水以上であり、原料液の粘度は５ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましい。すなわち本実施形態では、粘度が５ｍＰａ・ｓ以下の水からなる溶媒又は分散媒と、この溶媒に溶解させた溶質、又は、この分散媒に分散させた分散質を含む液を原料液として好適に用いることができる。溶質又は分散質としては、真空凍結乾燥の際に細胞が破壊されず且つタンパク質等が変性しないフリーズドライ食品の原材料や、製剤の有効成分としての薬物（薬剤）等があげられる。

［真空凍結乾燥方法］
　続いて、以上のように構成される真空凍結乾燥装置１を用いた原料液の真空凍結乾燥方法について説明する。

　本実施形態において、凍結乾燥された粉体を製造するには、まず、ゲートバルブ４を閉じた状態で真空排気装置１０及びコールドトラップ５を動作させて、凍結室２の内部を減圧する。そして、コールドトラップ５と噴射ノズル２０を動作させ、噴射ノズル２０の先端部から原料液を射出させる。

　噴射ノズル２０から射出された原料液は、図１に示すように、射出の初期状態では柱状の原料液２１になり、その後、その柱状の原料液２１に内在する表面張力のゆらぎによって柱状の原料液２１から順次切り離されて、原料液の液滴３０になる。なお表面張力による切り離しである為、柱状すなわち円柱状から球状への変化は、当初射出時の円柱径（略ノズル孔２０３の孔径と同様）より大きな径をもった球（液滴３１）へと変化していく。

　さらに、この原料液は、凍結室２内への射出後の飛行中に、主にコールドトラップ５によって排気かつ制御された凍結室２内の水蒸気分圧の影響を受ける（例えば図２の関係に基づく）。柱状すなわち円柱状から球状へ変化する迄（液滴３０の範囲）は全域で液相を保っているが、比表面積が増大する事も相乗効果となり、液滴３０の表面から水が気化する事を起因として液滴３０は（相変化に伴う熱移動により）抜熱され、これを主因として液滴３０の表層は過冷却を経て、自己凍結を開始する自発凍結温度に至り、その後、表層から中心へ向けて自己凍結が急速に進行していく。これ以降を液滴３１とする。液滴３１は過冷却が破れた後の状態を示しており、液滴３１は氷結晶の成長が始まっているので、少なくとも液滴３１の表層温度は水の三重点近傍となっていると想定され、その後、凍結室２内の水蒸気分圧に基づく温度へと向かっていく。

　なお、純水の自発凍結温度は－４０℃と言われており、また原料液は純水では無い為、これ以下に冷却される必要は無い。つまり、原料液は、典型的には－４０℃よりも高い温度に自発凍結温度を有するため、その温度に対応する水蒸気分圧に凍結室２が維持されていればよい。例えば、凍結室２内の水蒸気分圧を５０Ｐａ以下とする事で十分に液滴３０を自発凍結温度へと導く事が出来るが、これに限られず、原料液の種類によっては５０Ｐａより高い水蒸気分圧であってもよい。

　また、各原料液について（自発凍結のための）結晶核生成温度を実験的に確かめ、その生成温度に対応する飽和蒸気圧の値すなわち凍結室２内の水蒸気分圧を定めても良い。ただし水の相変化を利用した抜熱を用いた液滴３０の冷却手法である事から、後述する冷却速度を実現する意味で水蒸気分圧を５０Ｐａ以下とする事が望ましい。これにより、原料液の溶質又は分散質を、真空凍結乾燥の際に細胞が破壊されず且つタンパク質等が変性しない速度で凍結させることができる。この場合、水蒸気分圧の下限値は射出時の圧力上昇（水蒸気分圧）によって５０Ｐａを上回る事が無い様に定めればよく、つまり装置の排気能力に依存した値を算出または実験的に決定すれば良い。

　液滴３１の自己凍結が飛行中に進行し、少なくとも液滴３１の表層は全て固相へと変化する。これにより凍結微粒子３２が形成される。この凍結微粒子３２へと変化した後に、トレー７内に着弾し、集積した凍結微粒子３５となる。ここで仮に液滴３０の表層は全て固相へと変化していない場合は、着弾時の反発が異なり（液相が主体である場合は反発係数が固相主体に比べ非常に小さい為、容易に判別が出来る）、後述するカメラを用いた画像解析でも未凍結の状態か凍結微粒子３２の状態であるかの判別（一定以上の高さ迄反発する事が確認できれば凍結状態であるという判別）が出来る。また表層に液相が存在していた場合は、凍結微粒子３２同士が接合されてしまう為、これを確認することでも判別は可能である。

　なお、噴射ノズル２０から射出する原料液は、表面張力等が起因となり、常時同一の射出方向（指向性）が得られない場合があるが、射出方向を重力加速度と同一の方向とする事、およびコールドトラップ５へ吸着される水蒸気のガス流れを作り出す事で、指向性を高め、凍結微粒子３２の広がりをトレー７内の範囲に収めた状態として落下させ、収容する事が出来る。

　また、凍結微粒子３５の形状は、典型的には、球状であるが、これ以外にも、楕円状あるいは紡錘状などの各種形状が含まれてもよい。凍結微粒子３５の形状は、例えば、ノズル孔の径、射出流量（あるいは射出圧力）、射出初速度、飛行時間（落下時間）、原料液の粘度などで定まる。従って、これらの条件を調整することで、所望とする形状の凍結微粒子３５を生成することも可能である。

　その後、図示しないロボット等の搬送機構を用いて、トレー７を、あらかじめ真空排気装置１４により減圧しておいた乾燥室３内に搬入する。加熱装置８は、トレー７内の凍結微粒子３５を真空中で加熱し、凍結微粒子３５に残留している氷を昇華させることで、凍結微粒子３５を乾燥させる。コールドトラップ６は、凍結微粒子３５から昇華した水分を吸着する。

　なお、この乾燥室３内における凍結微粒子３５の乾燥工程は、ゲートバルブ４が閉じられた状態で行われる。これにより、凍結室２は乾燥室３と雰囲気的に分離されるため、凍結室２において次の原料液の射出の工程および、凍結、乾燥の工程を連続して実施することができる。

（凍結微粒子の評価及び調整）
　本実施形態の真空凍結乾燥方法は、トレー７に収容された凍結微粒子３５を評価する評価工程を有する。この評価工程では、トレー７内に収容された微粒子が凍結微粒子３５であるか否か、トレー７内に収容された凍結微粒子３５の最大直径が所定値以下かの観点で、凍結微粒子３５が評価される。

　評価方法は特に限定されず、例えば、トレー７内の収容物、あるいはトレー７に向けて落下する微粒子を撮影するカメラ（図示略）の画像等が用いられてもよい。当該カメラは、例えば、凍結室２の所定の位置に設置された観察窓１７を介して凍結室２内を撮影可能な位置に設置される。当該カメラの画像を処理することで、トレー７内の微粒子が凍結微粒子３５か否か、凍結微粒子３５の最大直径が所定値以下であるか否かを評価することができる。
　上記所定値は、原料液の液滴あるいは微粒子の体積あるいは比表面積に応じて定められる。本実施形態では、上記所定値は、１ｍ以下の飛行距離で表面全域を凍結させることができる大きさであり、具体的には、後述するように、例えば、２００μｍ以下、より好ましくは、９５μｍ以下である。

　本実施形態の真空凍結乾燥方法は、上記評価工程の結果、生成された凍結微粒子３５の最大直径が２００μｍを超え、または、原料液の液滴が未凍結であると評価されたときは、最大直径が２００μｍ以下の凍結微粒子が生成されるように、噴射ノズル２０からの原料液の射出流量または噴射ノズル２０の性状を調整する調整工程をさらに有する。この調整工程では、噴射ノズルからの原料液の射出初速度が６ｍ／秒以上３３ｍ／秒以下となる条件下において、噴射ノズル２０からの原料液の射出初速度（射出圧力）、噴射ノズル２０の孔径の調整などが行われる。

［凍結微粒子の最大直径について］
　本明細書において凍結微粒子３５の最大直径（あるいは最大液滴径）とは、ＪＩＳ Ｚ８８１９－２に準拠して求められた平均粒子径に、ＪＩＳ Ｚ８８１９－２に準拠して求められた標準偏差の２倍を加えた値をいう。
　また、上記最大直径は、上記カメラの撮影画像を用いて測定された飛行中の凍結微粒子３２の液滴径であってもよい。
　この場合における凍結微粒子３２の最大直径の計測方法としては、ＪＩＳ Ｚ８８２７－１に準拠した画像解析法を用い、射出方向（飛行方向）に対して垂直な液滴径をフェレー径としてサンプリングして粒子径の標本群を作成する。これにより、原料液の射出初速度に対応する高速なフレームレートを必要としないという利点がある。標本数は、統計的に有意な数を確保できれば特に限定されず、例えば、２００である。
　続いて、作成した標本群に対し、ＪＩＳ Ｚ８８１９－２に準拠して平均粒子径および標準偏差を求め、この平均粒子径に標準偏差の２倍を加えた値を、凍結微粒子３２の最大直径とする。
　なお、最大直径の測定は、上述のオンラインでの工程で行われる例に限られず、オフラインでの工程で行われてもよい。この場合、例えば凍結微粒子３５を乾燥させたもの（乾燥微粒子）を測定対象とすることができる。測定方法としては、上記以外にも、液相重力沈降法や沈降質量法、液相遠心沈降法等を用いることができる。また、オフライン工程で得られた測定値を利用して、上述の画像解析手法による最大直径の算出値に乗じられる補正係数を生成してもよい。これにより、オンラインでの測定精度の向上を図ることができる。

［凍結微粒子の生成条件］
　本実施形態の真空凍結乾燥装置１は、原料液を凍結槽２内で噴射ノズル２０から射出し、噴射ノズル２０から１ｍ以下の高さ位置で自己凍結による凍結微粒子を生成することが可能に構成される。特に、粘度が５ｍＰａ・ｓ以下の水からなる溶媒又は分散媒を含む原料液を噴射ノズル２０から射出させた場合に、凍結するまでの距離を従来技術に比べて小さくするために、以下のような条件で、凍結微粒子３５を生成するようにしている。

（凍結室内における水蒸気分圧）
　噴射ノズル２０から原料液を射出すると、凍結室２内の圧力が上昇する。そのため、あらかじめ真空計１１によって測定したデータ等に基づいて、原料液の射出時における凍結室２内の水蒸気分圧を調整する。本実施形態では、凍結室２内の水蒸気分圧が５０Ｐａ以下に維持されるように、凍結室２の排気量が調整される。

　図２は、水あるいは氷の温度に対する飽和水蒸気圧の関係を示すグラフである。これに代えて、ＪＩＳ Ｚ８８０６に準拠して求められた水、氷の飽和水蒸気圧の関係が用いられてもよい。
　図２に示すように、凍結室２内の水蒸気分圧が５０Ｐａ以下であれば、噴射ノズル２０から射出された水の液滴の温度が－４０℃程度となり、その結果、水からなる原料液の液滴は確実に自発凍結温度に到達する。本実施形態においては、真空計１１にて得られた結果に基づいて凍結室２内の水蒸気分圧が５０Ｐａ以下に維持されるように、排気量調整装置１３及びコールドトラップ５によって排気量が調整される。

　なお、水からなる液滴の径が大きい場合であっても、図２に示す関係はほとんど変わらない。ただし、液滴の径が大きくなるに従い、所定温度までの冷却時間が長くなるため、冷却されて－２５℃に到達するまでの液滴の飛行距離が大きくなる。これは比表面積から見て、液滴の体積が増大することに起因する。

（原料液の液滴径）
　図３は、凍結室２内の水蒸気分圧を５０Ｐａに維持し、噴射ノズル２０から初速度１３ｍ／秒で純水を重力加速度方向へ射出して液滴を形成した場合における、液滴径に対する飛行距離である落下距離と液滴の温度の関係を計算したグラフである。図４は、同条件における液滴落下時間と液滴の温度の関係を計算したグラフである。
　なお、ここでいう液滴径とは、液滴の最大直径を意味する。液滴径は、典型的には、噴射ノズル２０の孔径により調整可能である。

　図３に示すように、液滴径が５００μｍの場合（図中、一点鎖線で示すグラフ）は、液滴の温度が－２５℃に到達するまでに２５０ｍｍ以上の落下距離が必要となるのに対し、液滴径が９５μｍの場合（図中、実線で示すグラフ）は、落下距離が５０ｍｍ程度で液滴の温度が－２５℃に到達して凍結することが理解される。

　また、図４からは、液滴径が小さくなるほど、温度低下速度（冷却速度）が上昇することが理解できる。例えば、２０℃から－２５℃まで冷却される過程では、液滴径が２００μｍの場合における冷却速度は約５，９００℃／秒、液滴径が９５μｍの場合における冷却速度は約１２，０００℃／秒である。つまり、最大直径が２００μｍ以下の凍結微粒子を生成するには、原料液の射出初速度が１３ｍ／秒の場合における２０℃から－２５℃までの冷却速度は、５９００℃／秒以上である。これは、原料液の溶質や分散質の変性が生じにくい冷却速度である。つまり、当該冷却速度を実現するように噴射ノズル２０からの原料液の射出流量あるいは噴射ノズル２０の性状を調整すれば、原料液の溶質又は分散質を、真空凍結乾燥の際に細胞が破壊されず且つタンパク質等が変性しない速度で凍結させることができる。
　したがって、噴射ノズル２０から射出される原料液の液滴径が２００μｍ以下、より好ましくは９５μｍ以下であれば、溶質、分散質の変性を生じることのない液滴の凍結速度を維持でき、その落下距離を確実に短縮することができる。

［液滴径の調整方法］
　本実施形態において、液滴径の大きさを調整するには、例えば、原料液を射出する噴射ノズル２０のノズル孔の直径（孔径）を調整すればよい。図５は、噴射ノズル２０の孔径と平均液滴径との関係を示すグラフである。
　図５に示すように、平均液滴径は、噴射ノズル２０の孔径に大きく依存し、典型的には、平均液滴径は、前述したように孔径よりも大きい値となる。
　なお、液滴径は射出条件によって異なる分布をもち、平均液滴径よりも大きい液滴も存在する。

　図６は、孔径１００μｍの噴射ノズルから、様々な射出流量で純水を射出したときに形成される液滴の、平均液滴径および標準偏差の±２倍をエラーバーとして示したグラフである。
　平均液滴径に標準偏差の２倍を足したものを最大液滴径とすれば、射出条件により異なるものの、最大液滴径はノズル径のおよそ２倍から５倍となることが理解される。

　上述したように、噴射ノズル２０から原料液を射出することで形成される液滴径が２００μｍ以下、より好ましくは９５μｍ以下であれば、溶質、分散質の変性を生じることのない液滴の凍結速度が維持でき、その落下距離を確実に短縮することができる。
　したがって、噴射ノズル２０の孔径を例えば４０μｍに設定した場合には、最大液滴径を２００μｍ以下にすることができ、これにより溶質、分散質の変性を生じることのない液滴の凍結速度が維持でき、その落下距離を確実に短縮することができる。なお、射出条件によっては、噴射ノズル２０の孔径を５０μｍに設定した場合でも、最大液滴径を９５μｍにすることも可能である。

　本実施形態では、噴射ノズル２０から射出される原料液の射出初速度が６ｍ／秒以上３３ｍ／秒以下となるように調整される。
　本発明者は、噴射ノズルの孔径を５０μｍに設定した場合でも、原料液の射出初速度が３３ｍ／秒より大きいと、液滴が完全に凍結する前にトレー７に到達してしまうことを経験的に見出している。なお、孔径が１００μｍ以上のノズルを使用した場合、原料液の射出初速度が２３ｍ／秒になるように制御を行っても、凍結に必要な落下距離は１ｍ以上となっていた。
　一方、原料液の射出初速度が６ｍ／秒より小さいと、噴射ノズル孔内の原料液が凍結すること、またはノズル出口付近に固着した乾燥物を原料液が吹き飛ばせないことにより、噴射ノズル孔の閉塞が発生しやすいという不都合がある。原料液の射出初速度を６ｍ／秒以上とすることにより、ゼロ℃以上常温以下の原料液を噴射ノズル孔射出部近傍にて固相へと転換し成長する前に吹き飛ばし、ノズル孔の閉塞を防ぐことができる。

　図７は、噴射ノズル２０における原料液の射出圧力と射出初速度との関係を示すグラフである。このグラフは、孔径が１００μｍ、長さ０．５ｍｍのノズル孔２０３内の原料液に対し、原料液の表面張力より大きい力を加えた場合の結果を示すデータである。

　ノズル孔２０３の孔径や孔形状によって、所望する射出初速度を達成する射出圧力は異なるが、原料液供給量調整装置１２によって噴射ノズル２０に対する原料液の供給量（送液圧力）を調整すれば、噴射ノズル２０からの原料液の射出初速度を６ｍ／秒以上３３ｍ／秒以下を達成できる。
　例えば、原料液の粘度が水と同様の場合、射出初速度６ｍ／秒以上３３ｍ／秒以下を実現する射出圧力は、０．０３ＭＰａ以上０．６ＭＰａ以下である。
　一方、粘度が水より高い原料液の場合、より射出圧力が必要となる。例えば、粘度５ｍＰａ・ｓの溶液を孔径５０μｍの噴射ノズル２０で射出する場合、射出圧力は、０．０５ＭＰａ以上０．７ＭＰａ以下となる。
　以上を踏まえ、本実施形態の真空凍結乾燥装置１においては、噴射ノズル２０からの原料液の射出圧力を０．０３ＭＰａ以上０．７ＭＰａ以下の範囲で調整可能に、原料液供給量調整装置１２が構成される。

　なお、射出圧力の調整に代えて、又はこれに加えて、噴射ノズル２０のノズル孔の孔径や形状を調整したり、噴射ノズル２０を所定温度に加熱したり、噴射ノズル２０に適宜の振動を印加したりしてもよい。このようにノズル孔の性状を変化させることによっても、原料液の射出流量を最適化することができる。

　以上説明した条件の下で原料液の射出を行うと、例えば図１に示すように、噴射ノズル２０から射出された原料液が、射出の初期状態では柱状の原料液２１になり、その後、その表面張力によって柱状の原料液２１から切り離されて、滴状（紡錘状）の液滴３０になる。
　さらに、上述のように、この原料液の液滴３０は、表層が自己凍結を開始した液滴３１を経て、少なくとも表層が凍結した粒子状の液滴３２となり、最終的に、全体またはほぼ全体が凍結した凍結微粒子３５となる。
　これら凍結微粒子３５は、トレー７内に収容される。

　以上述べた本実施の形態によれば、凍結室２内の水蒸気分圧を５０Ｐａ以下に維持した状態で、凍結微粒子３５の最大直径が２００μｍ以下、好ましくは９５μｍ以下となるように、且つ、原料液の射出初速度が６ｍ／秒以上３３ｍ／秒以下となるように調整することにより、短時間且つ従来技術に比べて短い飛行距離（１ｍ以下）で原料液の凍結微粒子３５を製造することができる。これにより小型で量産可能な真空凍結乾燥装置１を提供することができる。

［実施例］
　（株）アルバック製の微噴凍結乾燥装置「マイクロパウダードライシステム」を用い、トレー７を噴射ノズル２０の直下１ｍの高さに設置し、凍結室２内の水蒸気分圧を５０Ｐａ以下に維持して、以下の実験を行った。

（実施例１）
　原料液としてアルブミン溶液（７ｗｔ％）を孔径５０μｍの噴射ノズルから所定条件で射出して凍結微粒子の生成を試みたところ、表１に示す結果が得られた。
　なお、原料液の射出を安定化させる目的で、射出開始時には、原料液を０．５ｍｌのみ射出流量１０．０ｍｌ／ｍｉｎで射出して、その後狙いの射出流量で射出を継続した。
　射出流量はシリンジポンプで任意の値に設定した。射出初速度は射出流量およびノズルの孔径から算出した。

　射出流量が１．５ｍｌ／ｍｉｎ（射出初速度１３ｍ／秒）の条件では、最大直径が約２００μｍの凍結微粒子が生成されたことを確認した。

　一方、射出流量が１．０ｍｌ／ｍｉｎ（射出初速度８．５ｍ／秒）の条件では、噴射ノズルの出口で原料液が凍結し、ノズル孔が閉塞することが確認された。
　また、射出流量が２．５ｍｌ／ｍｉｎ（射出初速度２１ｍ／秒）の条件では、トレー７上に未凍結の液滴が確認された。
　そこで、射出流量を調整して射出初速度を１７ｍ／秒に調整したところ、最大直径が約２００μｍ以下の凍結微粒子が生成されたことを確認した。

（実施例２）
　原料液としてアルブミン溶液（５ｗｔ％）を孔径５０μｍの噴射ノズルから所定条件で射出して凍結微粒子の生成を試みたところ、表２に示す結果が得られた。

　射出流量が１．０ｍｌ／ｍｉｎ（射出初速度８．５ｍ／秒）の条件では、ノズル出口に少量の凍結物の付着が確認されたが、最大直径が約１００μｍの凍結微粒子が生成されたことを確認した。

　一方、射出流量が０．５ｍｌ／ｍｉｎ（射出初速度４．５ｍ／秒）の条件では、ノズル出口に凍結物が付着し、その凍結物により射出方向が大きく曲がり、凍結槽内壁面に未凍結の液滴が付着したことが確認された。
　また、射出流量が４．０ｍｌ／ｍｉｎ（射出初速度３４ｍ／秒）の条件では、トレー７上に未凍結の液滴が確認された。
　そこで、射出流量を調整して射出初速度を２５ｍ／秒に調整したところ、最大直径が約１００μｍの凍結微粒子が生成されたことを確認した。

（実施例３）
　原料液としてマンニトール溶液（５ｗｔ％）を孔径１００μｍの噴射ノズルから所定条件で射出して凍結微粒子の生成を試みたところ、表２に示す結果が得られた。

　射出流量が３．０ｍｌ／ｍｉｎ（射出初速度６．４ｍ／秒）の条件では、最大直径が約２００μｍの凍結微粒子が生成されたことを確認した。

　一方、射出流量が１．０ｍｌ／ｍｉｎ（射出初速度２．１ｍ／秒）の条件では、噴射ノズルの出口で原料液が凍結し、ノズル孔が閉塞することが確認された。
　また、射出流量が２．０ｍｌ／ｍｉｎ（射出初速度が４．２ｍ／秒）の条件では、ノズル出口に凍結物が付着し、その凍結物により射出方向が大きく曲がり、凍結槽内壁面に未凍結の液滴が付着したことが確認された。
　さらに、射出流量が６．０ｍｌ／ｍｉｎ（射出初速度２１ｍ／秒）の条件では、トレー７上に未凍結の液滴が確認された。
　そこで、射出流量を調整して射出初速度を１１ｍ／秒に調整したところ、最大直径が約２００μｍ以下の凍結微粒子が生成されたことを確認した。

　なお、上記実施形態は、以下のように変更して実施できる。
　例えば以上の実施形態では、原料液を凍結室２内で噴射ノズル２０から重力加速度方向へ射出するようにしたが、本発明はこれに限られず、例えば重力加速度と逆向きの方向へ射出するような構成、つまり原料液が射出初速度から重力加速度によって増速するのではなく減速するような構成としてもよい。この場合、図４の落下時間と同等の滞在時間を確保し、かつ重力加速度の影響を図３の落下距離から差し引く事が出来る為、結果として原料液の液滴の飛行距離が短くなり、さらなる小型の真空凍結乾燥装置を実現する事が出来る。

　また、噴射ノズルの性状を調整し、最大直径が２００μｍ以下の凍結微粒子が生成される様になる状況下であっても、例えば各凍結微粒子の円形度の値の分布を１に近づけたい場合（例えば粒度分布を、真球を中心とする正規分布として、求める分散範囲に収めたい場合）は、図６と同様の確認を行うことで、円形度の分布状態についても調整を行う事が出来る。一般的には液滴３１の状態を示す時間が長いほど、表面張力を起因として紡錘形状から真球形状へと変化でき、かつ表層の振動が収まると考えられる為、射出初速度と比表面積の関係から調整が可能となる。つまり、射出初速度あるいは射出圧力の範囲について更に限定した方法を用いても良い。例えば当該範囲を二分し、いずれかの範囲を前記の確認により選択し、その範囲を用いる事で前記の調整を実現出来る。

　また、以上の実施形態では、凍結室２と乾燥室３をゲートバルブ４を介して接続するようにしたが、本発明はこれに限られず、一つの真空槽内に凍結微粒子を乾燥させる加熱装置を設けることもできる。
　なお、この場合には、液体を射出している間の水蒸気分圧を５０Ｐａ以下に抑えるため、射出中は凍結微粒子を収容するトレーの温度を低温に維持し、凍結微粒子から発生する昇華ガスの量を減少させるように構成するとよい。

　また、上記実施の形態では、コールドトラップ５および６をそれぞれ凍結室２および乾燥室３内に設けるようにしたが、本発明はこれに限られず、コールドトラップを凍結室および乾燥室と別の室内に配置し、この室と凍結室とを接続するように構成することもできる。
　この場合、凍結室および乾燥室にそれぞれ複数のコールドトラップを接続し、いずれかのコールドトラップが吸着できる水分の上限に達した際に、別のコールドトラップに切り替えて運転を続け、同時にそれまで使用していたコールドトラップに吸着した水分を除くという工程を繰り返すことで、連続運転できる処理量をさらに増大させることもできる。

＜第２の実施形態＞
　続いて、本発明の第２の実施形態について説明する。本実施形態では、噴射ノズルの構成の詳細について説明する。

　図９は、本実施形態に係る真空凍結乾燥装置用の噴射器４１における断面構造の一例を示す断面図である。以下、第１の実施形態と異なる構成について主に説明し、第１の実施形態と同様の構成については同様の符号を付しその説明を省略または簡略化する。

　図９に示すように、噴射器４１は、導入管４２、噴射ノズル４３、および固定リング４４を備える。導入管４２は、凍結室２の上面に固定される。導入管４２の内部４２Ｓは、原料液供給量調整装置１２から原料液を受け入れる。導入管４２は、原料液供給量調整装置１２から受け入れた原料液を噴射ノズル４３に導入する。導入管４２は、円筒状を有してもよいし、多角管状を有してもよい。導入管４２の先端部は、噴射ノズル４３を支持するための支持リング４２Ａを備えてもよい。

　噴射ノズル４３は、導入管４２から導入される原料液を凍結室２の内部空間に射出する。噴射ノズル４３は、導入管４２の内部と、凍結室２の内部空間との間を貫通する噴射孔５１を備える（噴射孔５１は、第１の実施形態におけるノズル孔２０３に相当する）。噴射孔５１の数量は、導入管４２に１つずつであってもよいし、導入管４２に２つずつ以上であってもよい。噴射ノズル４３は、板状を有してもよいし、噴射孔５１を備える底部を備える筒状を有してもよい。

　噴射ノズル４３は、噴射孔５１が凍結室２の内部空間に向けて開口するように、支持リング４２Ａと固定リング４４とに挟持されてもよいし、導入管４２のみに支持されてもよいし、導入管４２と一体に構成されてもよい。噴射ノズル４３が支持リング４２Ａと固定リング４４とに挟持される場合、支持リング４２Ａと固定リング４４とは、締付部材４５によって固定されてもよい。噴射ノズル４３が支持リング４２Ａと接続される場合、支持リング４２Ａと噴射ノズル４３との間には、Ｏリングなどの封止部材が介在してもよい。

　図１０に示すように、噴射ノズル４３は、流入面Ｓ１と噴射面Ｓ２とを備える。流入面Ｓ１は、噴射孔５１が開口した面であり、噴射ノズル４３のなかで導入管４２の内部と対向する面である。流入面Ｓ１は、水平面などの平面でもよいし、曲面でもよい。流入面Ｓ１は、導入管４２の内部に向けて突き出る突曲面でもよいし、噴射面Ｓ２に向けて突き出る突曲面でもよい。

　噴射面Ｓ２は、噴射孔５１が開口した面であり、噴射ノズル４３のなかで凍結室２の内部空間に曝される面である。噴射面Ｓ２は、トレー７と対向する面でもよいし、凍結室２の内部空間のなかでトレー７以外の部材と対向する面でもよい。噴射面Ｓ２は、水平面などの平面でもよいし、曲面でもよい。噴射面Ｓ２は、凍結室２の内部空間に向けて突き出る突曲面でもよいし、流入面Ｓ１に向けて突き出る突曲面でもよい。

　噴射孔５１は、流入面Ｓ１と噴射面Ｓ２との間を貫通している。噴射孔５１は、流入面Ｓ１から噴射面Ｓ２に向けて延びる一定の直径を有した円形孔でもよい。噴射孔５１の孔内面５１Ｓは、流入面Ｓ１、噴射面Ｓ２、および噴射ノズル４３のバルクと、噴射孔５１とを区切る面である。噴射孔５１が円形孔である場合、噴射孔５１の孔内面５１Ｓは、流入面Ｓ１から噴射面Ｓ２に向けて延びる円筒面である。噴射孔５１の内径５１Ｒは、柱状の原料液（以下、液柱ともいう）２１の太さ、ひいては、液滴３１の大きさを左右する。噴射孔５１の内径５１Ｒは、凍結微粒子３２の大きさに応じて適宜選択される。噴射孔５１の内径５１Ｒは、例えば、０．０２ｍｍ以上０．５ｍｍ以下であってもよい。また、流入面Ｓ１と噴射面Ｓ２との間の距離である噴射孔５１の長さは、流体の抵抗として機能し、液柱２１の太さ、ひいては、液滴３１の大きさや粒径の分布を左右する。液柱２１の形状を安定させられる観点において、一般に、流体の抵抗は低いことが好ましく、噴射孔５１の長さは、例えば、数ｍｍに設定されてもよい。

　図１１に示すように、噴射孔５１は、流入面Ｓ１から噴射面Ｓ２に向けて延びる円錐台孔と、噴射面Ｓ２から流入面Ｓ１に向けて延びる円錐台孔と、各円錐台孔を接続する円形孔とから構成されてもよい。この場合、噴射孔５１の孔内面５１Ｓは、第１錘台筒面５１１Ｓ、第２錘台筒面５１２Ｓ、および円筒面５１３Ｓから構成されてもよい。第１錘台筒面５１１Ｓは、流入口Ｈ１を底部として、流入面Ｓ１から噴射面Ｓ２に向けて延びる。第２錘台筒面５１２Ｓは、噴射口Ｈ２を底部として、噴射面Ｓ２から流入面Ｓ１に向けて延びる。１つの円筒面５１３Ｓは、一定の直径を有し、錘台筒面５１１Ｓの頂部と、錘台筒面５１２Ｓの頂部とを連結する。

　また、噴射孔５１は、流入面Ｓ１から噴射面Ｓ２に向けて延びる円錐台孔と、当該円錐台孔と噴射面Ｓ２とを接続する円形孔とから構成されてもよい。この場合、噴射孔５１の孔内面５１Ｓは、第１錘台筒面５１１Ｓと、第１錘台筒面５１１Ｓから噴射面Ｓ２に至る１つの円筒面とから構成されてもよい。あるいは、噴射孔５１は、流入面Ｓ１から噴射面Ｓ２に向けて延びる円形孔と、当該円形孔から噴射面Ｓ２に向けて延びる円錐台孔とから構成されてもよい。この場合、噴射孔５１の孔内面５１Ｓは、流入面Ｓ１から噴射面Ｓ２に向けて延びる１つの円筒面と、当該円筒面から噴射面Ｓ２に至る第２錘台筒面５１２Ｓとから構成されてもよい。

　図１２に示すように、噴射孔５１は、流入面Ｓ１から噴射面Ｓ２に向けて延びる円錐台孔でもよい。あるいは、噴射孔５１は、噴射面Ｓ２から流入面Ｓ１に向けて延びる円錐台孔でもよい。この場合、噴射孔５１の孔内面５１Ｓは、流入面Ｓ１から噴射面Ｓ２に向けて先細る錘台筒面でもよいし、噴射面Ｓ２から流入面Ｓ１に向けて先細る錘台筒面でもよい。

　孔内面５１Ｓと流入面Ｓ１との境界は、噴射孔５１における一方の開口である流入口Ｈ１である。孔内面５１Ｓと噴射面Ｓ２との境界は、噴射孔５１における他方の開口である噴射口Ｈ２である。流入口Ｈ１は、噴射孔５１に原料液を入れる開口である。噴射口Ｈ２は、真空空間２１Ｓに原料液を出す開口である。

　流入面Ｓ１と噴射面Ｓ２との少なくとも一方は対象面である。対象面と孔内面５１Ｓとから構成される表面は、対象面から孔内面５１Ｓに向く方向で接触角が下がる領域を備える。対象面から孔内面５１Ｓに向く方向で接触角が下がる領域は、当該方向と直交する方向において接触角を上げる領域でもよい。

　対象面から孔内面５１Ｓに向く方向で接触角が下がる領域は、より低い接触角を有した部位に向けて原料液の流れを誘導する。対象面から孔内面５１Ｓに向く方向と直交する方向において接触角を上げる領域もまた、対象面から孔内面５１Ｓに向く方向に原料液の流れを誘導する。

　対象面から孔内面５１Ｓに向く方向で接触角が下がる領域は、接触角を一段下げる領域でもよいし、接触角を多段階で下げる領域でもよいし、接触角を連続的に下げる領域でもよい。接触角が段階的に下がる場合、接触角の境界となる位置は、対象面の内部でもよいし、対象面と孔内面５１Ｓとの境界でもよいし、孔内面５１Ｓの内部でもよい。

　流入面Ｓ１が対象面である場合、対象面から孔内面５１Ｓに向く方向は、（ｉ）流入面Ｓ１のなかにおいて流入面Ｓ１に沿う方向であり、流入面Ｓ１における流入口Ｈ１の外側から流入口Ｈ１に向く方向を成分として有する第１誘導方向ＤＳ１でもよい。第１誘導方向ＤＳ１は、噴射孔５１の径方向でもよいし、当該径方向を成分として有した旋回方向でもよい。

　流入面Ｓ１が対象面である場合、対象面から孔内面５１Ｓに向く方向は、（ｉｉ）流入面Ｓ１から孔内面５１Ｓに入る方向でもよい。流入面Ｓ１から孔内面５１Ｓに入る方向は、流入方向ＤＨ１である。流入方向ＤＨ１は、孔内面５１Ｓのなかの流入口Ｈ１から孔内面５１Ｓの延在方向の中心位置５１Ｃまでの範囲に適用される。流入方向ＤＨ１は、孔内面５１Ｓに沿う方向であり、流入口Ｈ１から噴射口Ｈ２に向く方向を成分として有する。流入方向ＤＨ１は、噴射孔５１の延在方向でもよいし、該延在方向を成分として有した螺旋方向でもよい。

　流入面Ｓ１が対象面である場合、対象面から孔内面５１Ｓに向く方向は、流入面Ｓ１においては第１誘導方向ＤＳ１を有し、かつ、孔内面５１Ｓにおいては流入方向ＤＨ１を有してもよい。

　噴射面Ｓ２が対象面である場合、対象面から孔内面５１Ｓに向く方向は、（ｉｉｉ）噴射面Ｓ２のなかにおいて噴射面Ｓ２に沿う方向であり、噴射面Ｓ２における噴射口Ｈ２の外側から噴射口Ｈ２に向く方向を成分として有する第２誘導方向ＤＳ２でもよい。第２誘導方向ＤＳ２は、噴射孔５１の径方向でもよいし、当該径方向を成分として有した旋回方向でもよい。

　噴射面Ｓ２が対象面である場合、対象面から孔内面５１Ｓに向く方向は、（ｉｖ）噴射面Ｓ２から孔内面５１Ｓに入る方向でもよい。噴射面Ｓ２から孔内面５１Ｓに入る方向は、反流入方向ＤＨ２である。反流入方向ＤＨ２は、孔内面５１Ｓのなかの噴射口Ｈ２から孔内面５１Ｓの延在方向の中心位置５１Ｃまでの範囲に適用される。反流入方向ＤＨ２は、孔内面５１Ｓに沿う方向であり、噴射口Ｈ２から流入口Ｈ１に向く方向を成分として有する。反流入方向ＤＨ２は、噴射孔５１の延在方向でもよいし、該延在方向を成分として有した螺旋方向でもよい。

　噴射面Ｓ２が対象面である場合、対象面から孔内面５１Ｓに向く方向は、噴射面Ｓ２においては第２誘導方向ＤＳ２を有し、かつ、孔内面５１Ｓにおいては反流入方向ＤＨ２を有してもよい。

　例えば、図１０、１１、１２に示す噴射ノズル４３は、流入面Ｓ１と孔内面５１Ｓとの境界である流入口Ｈ１の少なくとも一部において、流入面Ｓ１から孔内面５１Ｓに向く方向で接触角が下がる領域を備えてもよい。また、噴射ノズル４３は、流入面Ｓ１のなかで流入口Ｈ１よりも噴射孔５１の外側において、流入面Ｓ１から孔内面５１Ｓに向く第１誘導方向ＤＳ１で接触角が下がる領域を備えてもよい。また、噴射ノズル４３は、孔内面５１Ｓのなかで流入口Ｈ１から中心位置５１Ｃまでの範囲において、流入方向ＤＨ１で接触角が下がる領域を備えてもよい。

　例えば、図１１に示す噴射ノズル４３の第１錘台筒面５１１Ｓは、流入方向ＤＨ１で接触角が下がる領域を備えてもよい。また、噴射ノズル４３は、第１錘台筒面５１１Ｓと円筒面５１３Ｓとの境界から中心位置５１Ｃまでの範囲において、流入方向ＤＨ１で接触角が下がる領域を備えてもよい。

　また、噴射ノズル４３は、第１錘台筒面５１１Ｓと円筒面５１３Ｓとの境界において、流入方向ＤＨ１で接触角が下がる領域を備えてもよい。この際、噴射孔５１の中心軸を含む噴射ノズル４３の断面において、円筒面５１３Ｓに対する第１錘台筒面５１１Ｓの角度は、第１錘台筒面５１１Ｓの接触角と円筒面５１３Ｓにおける接触角との差分値よりも大きくてもよいし、当該差分値以下でもよい。原料液の流れをより円滑にする観点において、円筒面５１３Ｓに対する第１錘台筒面５１１Ｓの角度、すなわち円筒面５１３Ｓの延長面と第１錘台筒面５１１Ｓとが形成する角度は、第１錘台筒面５１１Ｓの接触角と円筒面５１３Ｓにおける接触角との差分値よりも大きいことが好ましい。

　例えば、図１０、１１、１２に示す噴射ノズル４３は、噴射面Ｓ２と孔内面５１Ｓとの境界である噴射口Ｈ２の少なくとも一部において、噴射面Ｓ２から孔内面５１Ｓに向く方向で接触角が下がる領域を備えてもよい。また、噴射ノズル４３は、噴射面Ｓ２のなかで噴射口Ｈ２よりも噴射孔５１の外側において、噴射面Ｓ２から孔内面５１Ｓに向く第２誘導方向ＤＳ２で接触角が下がる領域を備えてもよい。また、噴射ノズル４３は、孔内面５１Ｓのなかで噴射口Ｈ２から中心位置５１Ｃまでの範囲において、反流入方向ＤＨ２で接触角が下がる領域を備えてもよい。

　例えば、図１１が示す噴射ノズル４３の第２錘台筒面５１２Ｓは、反流入方向ＤＨ２で接触角が下がる領域を備えてもよい。また、噴射ノズル４３は、第２錘台筒面５１２Ｓと円筒面５１３Ｓとの境界から中心位置５１Ｃまでの範囲において、反流入方向ＤＨ２で接触角が下がる領域を備えてもよい。

　また、噴射ノズル４３は、第２錘台筒面５１２Ｓと円筒面５１３Ｓとの境界において、反流入方向ＤＨ２で接触角が下がる領域を備えてもよい。この際、噴射孔５１の中心軸を含む噴射ノズル４３の断面において、円筒面５１３Ｓに対する第２錘台筒面５１２Ｓの角度は、円筒面５１３Ｓにおける接触角と第２錘台筒面５１２Ｓの接触角との差分値よりも大きくてもよいし、当該差分値以下でもよい。原料液の流れをより円滑にする観点において、円筒面５１３Ｓに対する第２錘台筒面５１２Ｓの角度、すなわち円筒面５１３Ｓの延長面と第２錘台筒面５１２Ｓとが形成する角度は、円筒面５１３Ｓにおける接触角と第２錘台筒面５１２Ｓの接触角との差分値よりも大きいことが好ましい。

　接触角は、ＪＩＳ　Ｒ　３２５７：１９９９に準拠した静滴法による水の前進接触角である。対象面から孔内面５１Ｓに向く方向で接触角が下がる領域は、第１誘導方向ＤＳ１、第２誘導方向ＤＳ２、流入方向ＤＨ１、および反流入方向ＤＨ２において接触角が下がる領域である。

　各方向ＤＳ１，ＤＳ２，ＤＨ１，ＤＨ２において接触角が下がる領域は、噴射ノズル４３の表面において、表面撥液層の有無によって実現されてもよいし、表面撥液層における撥液性能の差異によって実現されてもよい。また、各方向ＤＳ１，ＤＳ２，ＤＨ１，ＤＨ２において接触角が下がる領域は、噴射ノズル４３の表面において、表面凹凸構造の有無によって実現されてもよいし、表面凹凸構造における流動性能の差異によって実現されてもよい。また、各方向ＤＳ１，ＤＳ２，ＤＨ１，ＤＨ２において接触角が下がる領域は、噴射ノズル４３の表面において、表面粗さの大小によって実現されてもよい。あるいは、各方向ＤＳ１，ＤＳ２，ＤＨ１，ＤＨ２において接触角が下がる領域は、表面撥液層における表面凹凸構造の有無によって実現されてもよいし、表面撥液層における表面凹凸構造での流動性能の差異によって実現されてもよいし、表面撥液層における表面粗さの大小によって実現されてもよい。

　表面撥液層は、表面撥液層を備えない噴射ノズル４３よりも、噴射ノズル４３の表面において、原料液を撥液する。表面撥液層を構成する材料は、例えば、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、パーフルオロエチレンプロペンコポリマー（ＦＥＰ）からなる群から選択される少なくとも１つである。表面撥液層を構成する材料は、例えば、撥水性樹脂と共析されためっき被膜、あるいは、撥水性シランカップリング処理された、亜鉛－ニッケル－シリカ複合めっき被膜である。表面撥液層を構成する材料は、高い撥液性が得られる観点において、フッ素樹脂を含むことが好ましい。また、表面撥液層は、表面撥液層の機械的な耐久性が得られる観点において、フッ素樹脂と共析されためっき被膜であることが好ましい。フッ素樹脂と共析されためっき被膜であれば、表面撥液層のなかにフッ素樹脂が均一に分布しやすく、フッ素樹脂による撥液性と、めっき被膜による耐久性とが、表面撥液層の全体で均一に得られやすい。

　表面撥液層は、例えば、ＰＴＦＥと共析されたニッケルめっき被膜である。ニッケルめっき被膜は、例えば、ＰＴＦＥを３０％含む無電解ニッケルめっき被膜である。無電解ニッケルめっき被膜であれば、フッ素樹脂の一例であるＰＴＦＥがニッケルめっき被膜のなかに均一に分布しやすく、これにより、液体成分の撥液性を表面撥液層のほぼ全体で均一に得られやすい。また、ニッケルめっき被膜であれば、原料液のなかに粉末などが含まれる場合であっても、粉末に対する耐摩耗を表面撥液層において得られる。

　表面凹凸構造は、噴射ノズル４３の表面に微細加工された各方向ＤＳ１，ＤＳ２，ＤＨ１，ＤＨ２に沿う筋状の凹凸である。流入面Ｓ１、噴射面Ｓ２、あるいは孔内面５１Ｓにおける表面凹凸構造は、レーザー加工やウォータージェット切断などの切断加工によって形成される縦筋でもよい。また、流入面Ｓ１、噴射面Ｓ２、あるいは孔内面５１Ｓにおける表面凹凸構造は、ブローチ加工やシェーパー加工やスロッター加工などの切削加工、研削加工などによって形成された縦筋でもよい。また、孔内面５１Ｓにおける表面凹凸構造は、ワイヤー放電加工や電極放電加工などの放電加工によって形成された縦筋でもよい。さらに、流入面Ｓ１、噴射面Ｓ２、あるいは孔内面５１Ｓにおける表面凹凸構造は、原料液に含まれる粒子を用いた予備的噴射の繰り返しによる粒子と表面との衝突を通じ、流入面Ｓ１、噴射面Ｓ２、あるいは孔内面５１Ｓに形成された筋でもよい。

　表面粗さは、噴射ノズル４３の表面に加工された各方向ＤＳ１，ＤＳ２，ＤＨ１，ＤＨ２での凹凸の大小である。表面粗さは、算術平均高さでもよいし、最大高さでもよいし、最大谷深さでもよい。表面粗さを定める凹凸構造は、表面凹凸構造で説明した加工方法を用いて形成される。

　表面凹凸構造が有する凹凸の大きさ、および表面粗さを定める凹凸の大きさと、接触角との関係は、原料液に対する表面の化学的性状が、撥液性であるか、あるいは親液性であるかに基づいて異なる。

　例えば、対象面や孔内面５１Ｓの化学的性状が親液性である場合、表面凹凸構造を構成する凹凸や、表面粗さの大小を定める凹凸での内部全体と原料液とが接していると、原料液に対する表面積は、凹凸の分だけ拡大して表面での濡れ性を強調する。すなわち、表面の全体が水と接する程度に大きい凹凸で表面が構成されている場合、対象面、あるいは孔内面５１Ｓが濡れ性を強調する。そして、各方向ＤＳ１，ＤＳ２，ＤＨ１，ＤＨ２に延びる表面凹凸構造は、原料液を親液する親液性を強調し、凹凸が延在する方向に原料液の流れを誘導する。

　例えば、対象面や孔内面５１Ｓの化学的性状が撥液性である場合、表面凹凸構造を構成する凹凸の先端のみと原料液とが接していると、原料液に対する表面積は、凹凸の分だけ縮小して表面での撥液性を強調する。すなわち、凸部の先端のみが水と接する程度に小さい凹凸で表面が構成されている場合、対象面、あるいは孔内面５１Ｓで濡れ性の抑制が強調される。そして、各方向ＤＳ１，ＤＳ２，ＤＨ１，ＤＨ２に延びる表面凹凸構造は、当該方向と直交する方向での濡れ性の抑制を強め、凹凸が延在する方向に原料液の流れをさらに強く誘導する。

　［作用］
　上記噴射ノズルを用いた造粒方法は、噴射ノズル４３に原料液を供給すること、および、噴射ノズル４３から真空室２１の内部に原料液を射出し、原料液からなる粒を凍結室２の内部で自己乾燥させることを含む。

　噴射器４１に供給された原料液は、導入管４２から流入面Ｓ１を通り、流入口Ｈ１から孔内面５１Ｓの内部に入る。孔内面５１Ｓの内部に入った原料液は、噴射口Ｈ２から凍結室２の内部空間に射出される。噴射口Ｈ２から射出された原料液は、噴射口Ｈ２から延在する液柱２１を形成する。液柱２１に含まれる液体成分は、凍結室２の内部空間において、原料液などから蒸発潜熱を奪って蒸発し、また液柱２１は表面張力等を起因として安定形状である液滴３１へと分裂していく。蒸発潜熱を奪われた液滴３１は、自己凍結をはじめて凍結微粒子３２に変わる。凍結微粒子３２に含まれる液体成分の固相分（固化分）も、原料などから昇華潜熱を奪って蒸発する。これにより、原料の粒が自己凍結して、原料の凍結乾燥物である凍結微粒子３２が、トレー７の上に堆積する。

　なお、液柱２１、および液滴３１は、噴射口Ｈ２の近傍において歳差運動を行い、これによって、凍結微粒子３２が円錐形状に分布する、すなわち断面視において放射状に分布する。言い換えれば、液柱２１、および液滴３１の歳差運動は、原料液が射出される期間にわたり、直線状に連なる液柱２１の位置、および直線上に点在する液滴３１の位置を、直線における延在方向の変化に合わせて変える。そして、上述した歳差運動と、気相に転換したガスの流れとが相まって、トレー７における凍結微粒子３２の着弾位置が一定の範囲に広がることを示している。ちなみに、高速度カメラを用いて凍結微粒子３２の生成過程を観察した結果、液滴３１から凍結微粒子３２への変化は、液相から固相への相変化のみである。また、凍結微粒子３２の進行方向は、液滴３１の進行方向に追従した方向であり、慣性の法則にほぼ従った軌跡を描いて、トレー７に向かい着弾していることが認められた。

　ここで、原料液の射出開始に先駆けて、原料液が流入面Ｓ１で滞留したり、原料液の流れが流入口Ｈ１で淀んだりすると、噴射口Ｈ２から流れ出る原料液のなかに気泡が介在したり、噴射孔５１を流れ出る原料液のなかで脈動が生じたりする。この他、原料液に溶存する気体などが遠因として存在し、キャビテーションと疑われる現象が発生する。気泡の介在や脈動などは液柱２１の不安定化を招来させるために、原料液の射出開始に先駆けて、定常的な原料液の流れが形成されるまで、より多くの原料液を予備的に流すことが強いられている。なお、原料液の射出終了の直前においても同様に、原料液が流入面Ｓ１で滞留したり、原料液の流れが流入口Ｈ１で淀んだりすると、噴射口Ｈ２から流れ出る原料液のなかに気泡が介在したり、噴射孔５１を流れ出る原料液のなかで脈動が生じたりする。そして、原料液の射出終了においては、定常的な原料液の流れを担保するために、より多くの原料液を供給系に残して処理を終えることが強いられている。

　この点、流入面Ｓ１から孔内面５１Ｓに向く方向で接触角が下がる領域は、流入面Ｓ１と孔内面５１Ｓとの境界に位置する原料液を、流入面Ｓ１から孔内面５１Ｓに向けて押し流す駆動力を発現する。また、上記（ｉ）の構成のように、流入面Ｓ１から孔内面５１Ｓに向く方向で接触角が下がる領域は、流入口Ｈ１の周囲に位置する原料液を、流入口Ｈ１に向けて押し流す駆動力を発現する。また、上記（ｉｉ）の構成のように、流入面Ｓ１から孔内面５１Ｓに向く方向で接触角が下がる領域は、噴射孔５１の内部において原料液の流れを円滑なものとして、原料液の流れを流入口Ｈ１から噴射口Ｈ２に向ける駆動力を発現する。

　そのため、流入面Ｓ１から孔内面５１Ｓに向く方向で接触角が下がる領域は、射出開始や射出終了において、原料液の流れを円滑なものとして、気泡の介在や流れの脈動を抑える。結果として、原料液の射出開始に先駆けた原料液の排出量が抑えられたり、原料液の射出終了に備えた原料液の残存量が抑えられたりする。なお、流入口Ｈ１の近傍おける円滑な原料液の流れとは、噴射ノズル４３と原料液との接触界面において当該近傍の上流よりも流体抵抗が低減される流れであると解されるものである。

　また、原料液が射出されている最中においては、噴射口Ｈ２から射出された原料液のなかの一部が、液柱２１を形成せずに、あるいは、液柱２１から切り離されて（分裂して）、噴射口Ｈ２の周囲に向かって微小液滴として飛散する。粘度の高い原料液においては、水などの粘度が低い原料液と比べて、特に、より多くの微小液滴が形成され得る。飛散した微小液滴の多くは、噴射口Ｈ２の周囲に到達し、噴射面Ｓ２のうえで自己凍結して乾燥する。噴射面Ｓ２で自己凍結した原料液は、他の原料液と接触して相転移することもなく、固相として存在し続けて、原料液の射出方向や液柱２１の成長する方向を変えてしまう。

　この点、噴射面Ｓ２から孔内面５１Ｓに向く方向で接触角が下がる領域は、噴射面Ｓ２と孔内面５１Ｓとの境界に位置する原料液を、噴射面Ｓ２から孔内面５１Ｓに向けて押し戻す駆動力を発現する。また、上記（ｉｉｉ）の構成のように、噴射面Ｓ２から孔内面５１Ｓに向く方向で接触角が下がる領域は、噴射口Ｈ２からその周囲にはみ出す原料液を、噴射口Ｈ２に向けて押し戻す駆動力を発現する。また、上記（ｉｖ）の構成のように、噴射面Ｓ２から孔内面５１Ｓに向く方向で接触角が下がる領域は、噴射口Ｈ２に到達する原料液の流れが噴射口Ｈ２の外側に向きにくいように、噴射口Ｈ２の近くで接触角を上げることを実現する。これにより、噴射孔５１から押し出される原料液が、噴射口Ｈ２の周囲に向けて飛散することを抑え、液柱２１を円滑に形成することが可能となる。

　特に、円筒面５１３Ｓに対する第２錘台筒面５１２Ｓの角度が、円筒面５１３Ｓにおける接触角と第２錘台筒面５１２Ｓの接触角との差分値よりも大きい場合、噴射孔５１の構造による飛散の抑制と、孔内面５１Ｓの接触角による飛散の抑制とが相まって、液柱２１がより円滑に形成される。なお、噴射孔５１の構造による飛散の抑制は、原料液の流れる経路を円筒面５１３Ｓから第２錘台筒面５１２Ｓに切り換え、これにより、原料液と孔内面５１Ｓとの接触を噴射口Ｈ２の前段で徐々に抑えることである。

　このように、噴射面Ｓ２から孔内面５１Ｓに向く方向で接触角が下がる領域は、射出開始や射出終了のみならず、射出最中においても、原料液の流れを円滑なものとして、原料液が微小液滴として飛散すること、および飛散した微小液滴が噴射口Ｈ２の周囲で固着することを抑える。結果として、原料液の円滑な流れが実現されて、凍結乾燥による生成物の粒径などにばらつきが生じることが抑えられる。

　なお、噴射口Ｈ２の近傍における円滑な原料液の流れとは、押し出される原料液に応じ、分裂せずに一定形状の液柱Ｌ１の表面が連続的に新生され続ける現象として解釈することもできる。仮に分裂した原料液らが存在したとしても、噴射口Ｈ２へと向かう駆動力により、各表面は速やかに液柱Ｌ１表面へと合一され、動的に安定な流れが形成される。これを円滑の定義としてもよい。

　以上、上記実施形態によれば、以下の効果を得ることができる。
　（１）対象面が噴射面Ｓ２である場合、噴射面Ｓ２から孔内面５１Ｓに向く方向で原料液を戻すような駆動力を原料液が発現して、噴射口Ｈ２の周囲に向けた原料液の飛散が抑えられる。

　（２）対象面が流入面Ｓ１である場合、流入面Ｓ１から孔内面５１Ｓに向く方向で原料液を押し流すような駆動力を原料液が発現し、原料液の射出開始、あるいは原料液の射出終了において、噴射孔５１の内部に滞りなく原料液が流れ込む。すなわち、原料液の円滑な流れが実現される。

　（３）噴射面Ｓ２から孔内面５１Ｓに向く方向で接触角が下がり、かつ噴射口Ｈ２で接触角が下がる場合、噴射面Ｓ２と孔内面５１Ｓとの境界に位置する原料液は、噴射孔５１の内部に向けて押し戻されるような駆動力を発現する。これにより、噴射口Ｈ２の周囲に向けた飛散が、より効果的に抑えられる。

　（４）上記（ｉｉ）のように、流入方向ＤＨ１で接触角が下がる領域を孔内面５１Ｓが有する場合、噴射孔５１の内部に位置する原料液を孔内面５１Ｓに沿って円滑に押し流すことが可能となる。

　（５）上記（ｉｖ）のように、反流入方向ＤＨ２で接触角が下がる領域を孔内面５１Ｓが有する場合、噴射口Ｈ２に到達する際の原料液の流れが噴射口Ｈ２の外側に向きにくいように、原料液が噴射口Ｈ２に向けて押し流される。これにより、噴射孔５１から押し出される原料液が、噴射口Ｈ２の周囲に向けて飛散することを抑え、液柱Ｌ１を円滑に形成することが可能となる。

　（６）接触角が段階的に下がる場合、撥液性を有した表面層の有無や、撥液性を有した表面構造の有無などのように、表面加工の有無によって、上記（１）から（５）に準じた効果が得られる。これによって、噴射ノズルのなかで表面加工の程度を徐々に変える製造と比べて、噴射ノズルの製造負荷が高まることが抑制可能ともなる。

　（７）噴射孔５１が一定の直径を有した円形孔である場合、流入口Ｈ１から噴射口Ｈ２までの孔加工を容易にすること、および孔寸法の精度確保を容易にすることが可能ともなる。

　（８）円筒面５１３Ｓと第２錘台筒面５１２Ｓとが形成する角度が、円筒面５１３Ｓの接触角と第２錘台筒面５１２Ｓの接触角との差分値よりも大きい場合、接触角による原料液の誘導に加え、噴射孔５１の構造によっても、噴射口Ｈ２の周囲に向けた飛散を抑えることが可能ともなる。

　（９）対象面から孔内面５１Ｓに向く方向で接触角が下がる領域が表面凹凸構造や表面粗さの差異による場合、噴射ノズル４３に表面加工を施すような汎用的な方法によって上記（１）から（８）に準じた効果が得られる。

　（１０）上記（１）～（９）により、原料液を所望とする射出初速度で射出することができる。これにより、溶質、分散質の変性が生じることのない最大直径が２００μｍ以下の凍結微粒子を生成することができるとともに、短い飛行距離（１ｍ以下）で原料液の凍結微粒子を製造することができる小型の真空凍結乾燥装置を実現できる。

　なお、上記実施形態は、以下のように変更して実施できる。
　・固定リング４４のようなカバーは、噴射孔５１から凍結室２の内部空間に向けて拡開された孔を有してもよい。すなわち、カバーが有する孔は、噴射孔５１に向けて先細る錘台筒面状を有してもよい。また、カバーが有する孔は、噴射孔５１よりも十分に大きい径を有した円筒面状であってもよい。

　・カバーの表面もまた、原料液の液体成分を撥液する撥液性を備えてもよい。この構成であれば、噴射孔５１の周囲に凍結乾燥物が堆積することを、さらに抑制することが可能ともなる。なお、カバーの表面が備える撥液性は、カバーそのものが撥液性を有した材料から構成されてもよいし、カバーの表面が撥液層から構成されてもよい。

　・撥液層は、噴射ノズル４３の表面に塗布された撥水性シランカップリング剤であってもよい。
　・噴射ノズル４３を構成する材料は、例えば、ＰＴＦＥ、ＰＦＡ、および、ＦＥＰなどの撥水性樹脂であってもよい。この際、撥液層が割愛されて、噴射ノズル４３の外表面が、噴射ノズルの外表面であって、撥液性を備えた面であってもよい。すなわち、噴射ノズルの外表面における撥液性は、噴射ノズル４３の撥液性によって担われてもよい。

　・接触角を連続的に下げる領域は、２種類の接触角を持つ領域を櫛歯状に配する構成でもよい。流入面Ｓ１と対向する視点から見て、流入面Ｓ１のなかで接触角を連続的に下げる領域は、上記櫛歯状の各歯を二等辺三角形の斜辺で構成し、二等辺三角形の底部から頂部へ向けた方向で、一方の接触角を有する領域の面積を連続的に０％から１００％に変化させてもよい。噴射面Ｓ２と対向する視点から見ても同じく、噴射面Ｓ２のなかで接触角を連続的に下げる領域は、上記櫛歯状の各歯を二等辺三角形の斜辺で構成し、二等辺三角形の底部から頂部へ向けた方向で、一方の接触角を有する領域の面積を連続的に０％から１００％に変化させてもよい。

　すなわち、接触角を連続的に下げる領域は、相互に異なる２種類の接触角を有した領域での各面積について、一方で連続的に増加させると共に、他方で連続的に減少させる構成でもよい。このような構成であれば、２種類の接触角を有した領域において、単位面積あたりの接触角は、各接触角を有した領域の面積比による寄与を合一させた値、すなわち各接触角の面積比で合一した接触角として、液状体に作用することになる。なお、櫛歯状における歯のピッチ幅は、例えば分裂した原料液において想定される液滴径の１／２以下であれば、分裂した液滴に対し十分な駆動力を発揮することが可能となる。

　・撥液層や表面凹凸構造は、噴射孔５１から割愛されて、噴射ノズルの噴射面にのみ位置する構成であってもよい。また、撥液層や表面凹凸構造は、噴射ノズルの噴射面のなかで、噴射孔５１を囲う部分にのみ位置する構成であってもよい。

　・対象面から孔内面５１Ｓに向く方向は、上記（ｉ）から（ｉｖ）の少なくとも１つであればよい。
　・凍結室２は、凍結乾燥物を加熱する加熱機構を搭載してもよい。加熱機構を搭載する構成であれば、凍結乾燥物の加熱による乾燥を促すことも可能となる。

　１…真空凍結乾燥装置
　２…凍結室
　３…乾燥室
　４…ゲートバルブ
　５，６…コールドトラップ
　７…トレー
　８…加熱装置
　９…原料タンク
　１０，１４…真空排気装置
　１１，１５…真空計
　１２…原料液供給量調整装置（射出量調整装置）
　１３，１６…排気量調整装置
　２０…噴射ノズル
　２１…柱状の原料液（液柱）
　３０，３１，３２…液滴または凍結微粒子
　３５…凍結微粒子
　４１…噴射器
　４２…導入管
　４２Ａ…支持リング
　４３…噴射ノズル
　４４…固定リング
　４５…締付部材
　５１…噴射孔
　５１１Ｓ…第１錘台筒面
　５１２Ｓ…第２錘台筒面
　５１３Ｓ…円筒面

Claims (16)

1. 　原料液を真空槽内で噴射ノズルから射出し、前記原料液の自己凍結による凍結微粒子を生成し、生成された当該凍結微粒子を乾燥させて乾燥粉体を製造する工程を有する真空凍結乾燥方法であって、
   　前記真空槽内を前記原料液の自発凍結温度に対応する水蒸気分圧に維持した状態で、前記噴射ノズルからの原料液の射出初速度が６ｍ／秒以上３３ｍ／秒以下となるように前記原料液を前記噴射ノズルから射出し、
   　最大直径が２００μｍ以下の凍結微粒子が生成されるように前記射出初速度が１３ｍ／秒の場合における２０℃から－２５℃までの冷却速度が５９００℃／秒以上となる条件で、前記噴射ノズルからの前記原料液の射出流量または前記噴射ノズルの性状を調整する
   　真空凍結乾燥方法。
2. 　請求項１に記載の真空凍結乾燥方法であって、
   　前記原料液が、溶媒又は分散媒と、前記溶媒に溶解させた溶質又は前記分散媒に分散させた分散質を含むものであり、前記溶媒または前記分散媒または両者合一媒体の粘度は純水以上であり、前記原料液の粘度は５ｍＰａ・ｓ以下である
   　真空凍結乾燥方法。
3. 　請求項２に記載の真空凍結方法であって、
   　前記水蒸気分圧を５０Ｐａ以下に維持し、前記原料液の前記溶質又は前記分散質を、真空凍結乾燥の際に細胞が破壊されず且つタンパク質等が変性しない速度で凍結させる
   　真空凍結乾燥方法。
4. 　請求項１～３のいずれか１つに記載の真空凍結方法であって、
   　前記噴射ノズルからの前記原料液の噴射圧力を、０．０３ＭＰａ以上０．７ＭＰａ以下の範囲で調整する
   　真空凍結乾燥方法。
5. 　原料液を真空槽内で６ｍ／秒以上３３ｍ／秒以下の射出初速度で射出し、前記原料液の自己凍結による凍結微粒子を生成させる真空凍結乾燥装置用の噴射ノズルであって、
   　前記原料液の流入口を区切る流入面と、
   　前記原料液の噴射口を区切る噴射面と、
   　前記流入口と前記噴射口とを連通する噴射孔を区切る孔内面と、を備え、
   　前記流入面および前記噴射面の少なくとも一方が対象面であり、
   　前記対象面と前記孔内面とから構成される表面のなかに前記対象面から前記孔内面に向く方向で接触角が下がる領域を備える
   　噴射ノズル。
6. 　請求項５に記載の噴射ノズルであって、
   　前記対象面は、前記噴射面を含み、
   　前記流入面および前記噴射面から構成される表面は、前記噴射面と前記孔内面との境界
   で前記噴射面から前記孔内面に向く方向で接触角が下がる領域を備える
   　噴射ノズル。
7. 　請求項５又は６に記載の噴射ノズルであって、
   　前記孔内面は、前記対象面から前記孔内面に入る方向で接触角が下がる領域を備える
   　噴射ノズル。
8. 　請求項７に記載の噴射ノズルであって、
   　前記孔内面には、前記対象面から前記孔内面に向く方向で接触角が下がるように、前記流入口から前記噴射口に向けて延びる溝を備える
   　噴射ノズル。
9. 　請求項５～８のいずれか１つに記載の噴射ノズルであって、
   　前記対象面および前記孔内面のなかに前記対象面から前記孔内面に向く方向で接触角を段階的に下げる領域に備える
   　噴射ノズル。
10. 　請求項５～９のいずれか１つに記載の噴射ノズルであって、
    　前記噴射孔は、前記流入口から前記噴射口に向けて延びる一定の直径を有した円形孔である
    　噴射ノズル。
11. 　請求項５～９のいずれか１つに記載の噴射ノズルであって、
    　前記孔内面は、前記流入口を底部とする第１錘台筒面と、前記噴射口を底部とする第２
    錘台筒面と、前記第１錘台筒面と前記第２錘台筒面とを接続する円筒面とを備え、
    　前記第１錘台筒面および前記第２錘台筒面の少なくとも一方が対象筒面であり、
    　前記円筒面の接触角は、前記対象筒面の接触角よりも小さい
    　噴射ノズル。
12. 　請求項１１に記載の噴射ノズルであって、
    　前記対象筒面は、前記第２錘台筒面を含み、
    　前記円筒面に対する前記第２錘台筒面の角度は、前記円筒面の接触角と前記第２錘台筒
    面の接触角との差分値よりも大きい
    　噴射ノズル。
13. 　請求項５～１２のいずれか１つに記載の噴射ノズルであって、
    　前記対象面と前記孔内面とから構成される表面のなかに前記対象面から前記孔内面に向
    く方向で接触角が下がるように、前記表面のなかに表面粗さの差異を有する
    　噴射ノズル。
14. 　請求項５から１３のいずれか１つに記載の噴射ノズルを備えた
    　真空凍結乾燥装置。
15. 　請求項１４に記載の真空凍結乾燥装置であって、
    　前記噴射ノズルが内部に設置され、自己凍結による凍結微粒子を収容する容器を配置可能な真空槽と、
    　粘度が純水以上５ｍＰａ・ｓ以下の原料液を貯留し、前記原料液を前記噴射ノズルへ供給する原料タンクと、
    　前記真空槽内の水分を除去するためのコールドトラップと、
    　前記容器に収容された凍結微粒子を乾燥させるための加熱装置と、
    　前記真空槽内を前記原料液の自発凍結温度に対応する水蒸気分圧に維持するように前記コールドトラップと共に排気量を調整する排気量調整装置と、
    　前記噴射ノズルから１ｍ以下の高さ位置で、最大直径が２００μｍ以下の凍結微粒子が生成されるように、前記噴射ノズルからの原料液の射出初速度が６ｍ／秒以上３３ｍ／秒以下であり、前記射出初速度が１３ｍ／秒の場合における２０℃から－２５℃までの冷却速度が５９００℃／秒以上となる条件下において、前記噴射ノズルからの前記原料液の射出流量または前記噴射ノズルの性状を調整する射出量調整装置と、をさらに備える
    　真空凍結乾燥装置。
16. 　請求項１５に記載の真空凍結乾燥装置であって、
    　前記真空槽は、前記原料液の凍結微粒子の生成を行う凍結室と、前記凍結室とゲートバルブを介して接続され、前記容器に収容された凍結微粒子を乾燥させる乾燥室と、を有する
    　真空凍結乾燥装置。

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