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CN104903321B - 作为激酶抑制剂的经取代三环苯并咪唑 - Google Patents

作为激酶抑制剂的经取代三环苯并咪唑 Download PDF

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Abstract

公开了如本文中式(I)所限定的经取代三环苯并咪唑化合物或其可药用盐。本发明的化合物选择性地抑制CDK8，并因此可用于治疗与该激酶相关的疾病，尤其是结肠直肠癌和黑素瘤癌以及其他实体恶性肿瘤和血液系统恶性肿瘤、自身免疫病和炎性疾病。还公开了用于制备这些化合物的方法。

Description

作为激酶抑制剂的经取代三环苯并咪唑
技术领域
本发明涉及经取代的三环苯并咪唑及其可药用盐。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，其中所述药物组合物可特别地用于治疗CDK8相关疾病，例如癌症(例如，结肠直肠癌、黑素瘤、肺癌以及其他实体瘤和血液系统恶性肿瘤(hematologicalmalignancy))、自身免疫病和炎性疾病。
背景技术
蛋白激酶是专用于将磷酸基团从ATP转移到底物蛋白质的酶。靶蛋白质的磷酸化导致其活性的功能性改变，并且还可修饰与其他蛋白质的缔合、运输和亚细胞定位。据估计，全部蛋白质中有高达30％可被激酶修饰。因此，激酶是大多数细胞途径(尤其是参与信号转导的那些)的关键调节因子。磷酸化是在生物分子水平上的信息传输方式。存在位于细胞膜中的受体蛋白激酶和位于细胞质中的非受体蛋白激酶。
细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)是需要针对其活性的细胞周期蛋白的非受体激酶。CDK包含Ser/Thr激酶家族，其分为两类，包括调节细胞周期进程的细胞周期CDK以及有助于转录调节的转录CDK[Malumbres等，Nat Rev Cancer9：153-166，(2009)；Sausville，Trends Mol Med8：S32-S37，(2002)]。第一类涵盖细胞周期机制(machinery)的核心组分，包括细胞周期蛋白D依赖性激酶4和6，以及细胞周期蛋白E-CDK2复合物，其使成视网膜细胞瘤蛋白Rb连续磷酸化以促进G1/S转换。需要细胞周期蛋白A依赖性激酶2和1来调节S期进程，而细胞周期蛋白B-CDK1复合物控制G2/M转换并参与有丝分裂进程[Pines，Semin Cancer Biol 5：305-313，(1994)]。细胞周期CDK的功能激活部分地取决于异二聚体细胞周期蛋白-CDK复合物的形成，其可通过与内源性Cip/Kip或INK4抑制剂缔合来调节[Sherr等，Genes Dev 13：1501-1512，(1999)]。CDK还可通过磷酸化来调控，包括由CDK激活激酶(CAK，细胞周期蛋白H/CDK7/MAT1)所指导的阳性事件和阴性磷酸化事件[Morgan，Nature374：131-134，(1995)]。
转录CDK(包括细胞周期蛋白H-CDK7、细胞周期蛋白C-CDK8和细胞周期蛋白T-CDK9(P-TEFb))通过使RNA聚合物II的羧基端结构域(CTD)磷酸化来促进新生RNA转录物的起始和延伸。CDK8是在所有真核生物中充当转录辅激活因子的中介体复合物(Mediatorcomplex)的一部分。此外，描述了该复合物的两种其他激酶组分CDK11和CDK19(其在结构上类似于CDK8)[Drogat等.Cell Reports 2：1-9，(2012)]。CDK8充当癌蛋白，尤其是在结肠直肠癌中，其中其调节β-联蛋白(β-catenin)的活性，并且有相当大的兴趣来开发特异性地靶向CDK8激酶活性的药物[Firestein等，Nature 7212：547-551，(2008)]。
CDK8位于Chr.13区域，已知其在40％至60％的结肠直肠癌中经历染色体增多(chromosomal gain)。此外，通过免疫组织化学在70％肿瘤中检测到高CDK8表达[Adler等，Cancer Res.72：2129-2139，(2008)]。表达升高的CDK8水平的结肠直肠癌细胞高度依赖于其表达以用于增殖[Firestein等，Nature7212：547-551，(2008)]。需要CDK8来促进迅速的肿瘤生长以及使CRC肿瘤保持在未分化状态。CDK8的表达在免疫缺陷动物中诱导病灶形成(focus formation)、不依赖于锚定的集落生长(anchorage-independent colony growth)和肿瘤形成[Adler等，Cancer Res.72：2129-2139，(2008)]。
在对组蛋白变体macroH2A(mH2A)丢失的响应中，CDK8水平也升高[Kapoor等，Nature 468(7327)：1105-1109，(2011)]。组蛋白同工型mH2A的丢失有利于黑素瘤细胞的恶性表型。促进mH2A功能的肿瘤至少部分地由CDK8的上调所介导。CDK8的敲低能够抑制由体外和体内mH2A丢失所诱导的黑素瘤细胞增殖的增强。
CDK8还参与响应于化疗的衰老细胞分泌活性。CDK8和CDK19的选择性抑制阻遏了响应于化疗治疗所释放的且刺激肿瘤生长的某些细胞因子和生长因子的表达[Porter等，PNAS(34)109：13799-13804，(2012)]。CDK8在基于用外源因子和内源因子(例如LPS和其他TLR激动剂)刺激的促炎性细胞因子(例如，TNFα和IL6)表达中的作用迄今为止尚未在我们所知的文献中报道。因此，可认为CDK8是在自身免疫病和炎性疾病治疗中的新的新兴靶标。
由于途径中KRAS和BRAF下游中的激活突变，CDK8激酶的抑制还是用于靶向结肠直肠癌的有吸引力的策略，包括针对抗EGFR治疗的这些抗性[Donner等，Nat Struct MolBiol.17：194-201，(2010)]。
相反，在所培养的“正常”后生动物细胞中CDK8缺乏并未影响细胞生存力[Westerling等，Nature.382：638-42(1996)]。因此，认为CDK8抑制剂是有希望的用于癌症的药剂。
CDK8的高表达显著地提高了结肠癌特异性死亡率[Firestein等，Int J Cancer126(12)：2863-2873，(2010)]并降低了患有乳腺癌和卵巢癌的患者中的无复发存活的持续时间[Porter等，PNAS(34)109：13799-13804，(2012)]。
大多数小分子抑制剂通过与ATP结合位点结合来阻断激酶，所述ATP结合位点是高度保守的，尤其是在CDK家族中。然而，大多数已知的CDK抑制剂是非选择性的并表现出不期望的副作用。因此，当治疗例如癌症、自身免疫病和炎性疾病时，选择性地靶向转录激酶CDK8的小分子是理想的。
发明目的和内容
本发明人尤其令人惊讶地发现如本文中所定义的式(I)的化合物表现出对CDK8的选择性抑制活性。
在第一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其可药用盐
其中
X1、X2和X3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OT1、-N(T2)(T3)、-NHC(＝O)T4、硝基、氰基、环丙基和-C1-3烷基，前提是选自X1、X2和X3的至少两个取代基不为H；
Z1和Z2在其所连接的碳原子上一起形成氧代基(oxo group)；或者Z1和Z2各自独立地选自H、-C1-6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)；
Z3和Z4在其所连接的碳原子上一起形成氧代基；或者Z3和Z4各自独立地选自H、-C1-6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)；
Z5和Z6在其所连接的碳原子上一起形成氧代基；或者Z5和Z6各自独立地选自H、-C1-6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)；
X4不存在，或者选自-NR4-、-N(R4)(CH2)-、-C(＝O)NH-和-C(＝O)-；
R4选自H和-C1-6烷基；
Y1选自H、-C1-6烷基和4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，前提是，如果X4是-NR4-或-C(＝O)NH-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述-C1-6烷基任选地被独立地选自-OT1、-ST1、-N(T2)(T3)和5至6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代，并且其中所述4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT1和-N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代；
T1、T2和T3各自独立地选自H和-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、硝基、氰基、-C(＝O)OT7、-C(＝O)N(T5)(T6)、-OC(＝O)N(T5)(T6)、-S(＝O)2T7、-S(＝O)2OT8和-S(＝O)2N(T5)(T6)的一个或更多个取代基所取代；
T4是-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、硝基、氰基、-C(＝O)OT7、-C(＝O)N(T5)(T6)、-OC(＝O)N(T5)(T6)、-S(＝O)2T8、-S(＝O)2OT7和-S(＝O)2N(T5)(T6)的一个或更多个取代基所取代；
T5、T6和T7各自独立地选自H和-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自氨基、羟基、巯基、硝基和氰基的一个或更多个取代基所取代；并且
T8选自-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自氨基、羟基、巯基、硝基和氰基的一个或更多个取代基所取代。
在一个特别优选的实施方案中，Y1是4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，前提是，如果X4是-NR4-或-C(＝O)NH-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT1和-N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。
在再一个特别优选的实施方案中，X4不存在或者选自-NR4-和-N(R4)(CH2)-并且Y1是4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，前提是，如果X4是-NR4-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT1和-N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。
在另一个特别优选的实施方案中，所述4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环选自氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、环戊基、吡咯烷、四氢呋喃、硫杂环戊烷、吡唑烷、环己基、哌啶、四氢吡喃、硫杂环己烷(thiane)、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡啶、苄基、氮杂环庚烷、氧杂环庚烷和硫杂环庚烷(thiepane)，优选地选自氮杂环丁烷、吡咯烷、环己基、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、硫代吗啉、吡啶、苄基和氮杂环庚烷。在一个特别优选的实施方案中，所述4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环选自哌啶、吗啉和哌嗪，并且最优选为哌嗪。
在另一个优选的实施方案中，所述5至6元饱和杂环选自吡咯烷、哌啶和哌嗪。
在另一个优选的实施方案中，X1、X2和X3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OT1、-N(T2)(T3)、-NHC(＝O)T4、硝基、氰基、环丙基和-C1-3烷基，前提是选自X1、X2和X3的至少两个取代基不为H，其中所述-C1-3烷基是甲基或乙基，优选为甲基。可特别优选的是，X1是甲基。
在另一个优选的实施方案中，X1、X2和X3各自独立地选自F、Cl、Br、I、-OT1、-N(T2)(T3)、-NHC(＝O)T4、硝基、氰基、环丙基和-C1-3烷基。可进一步优选的是，所述-C1-3烷基是甲基或乙基，更优选为甲基。
在另一个优选的实施方案中，X1选自H、F、Cl、Br、I、-OT1、-N(T2)(T3)、-NHC(＝O)T4、硝基、氰基、环丙基和-C1-3烷基，并且X2和X3独立地选自F、Cl、Br、I和-C1-3烷基。还可优选的是X1选自F、Cl、Br、I、-OT1、-N(T2)(T3)、-NHC(＝O)T4、硝基、氰基、环丙基和-C1-3烷基，并且X2和X3独立地选自F、Cl、Br、I和甲基。在另一个优选的实施方案中，X1是甲基并且X2和X3独立地选自F、Cl、Br和I。
在另一个优选的实施方案中，X1、X2和X3各自独立地选自F、Cl、Br和I。在一个特别优选的实施方案中，X1、X2和X3各自为Br。
在另一个优选的实施方案中，选自X1、X2和X3的至少两个取代基独立地选自F、Cl、Br和I。
在另一个优选的实施方案中，Z1和Z2各自独立地选自H、-C1-6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)。可优选的是，Z1和Z2各自为H。
在另一个优选的实施方案中，Z3和Z4各自独立地选自H、-C1-6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)。可优选的是，Z3和Z4各自为H。
在另一个优选的实施方案中，Z5和Z6各自独立地选自H、-C1-6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)。可优选的是，Z5和Z6各自为H。
在一个优选的实施方案中，X4不存在，或者选自-NR4-和-N(R4)(CH2)-。
在另一个优选的实施方案中，X4是-NR4-并且Y1选自H和-C1-6烷基，其中所述-C1-6烷基任选地被独立地选自-OT1、-ST1、-N(T2)(T3)和5至6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代。在该实施方案中，可特别优选的是，所述5至6元饱和杂环选自吡咯烷、哌嗪和吗啉，其中连接点为氮。此外，可优选的是，所述-C1-6烷基是-C1-3烷基。
在另一个优选的实施方案中，X4不存在，并且Y1是4至7元饱和杂环，其中所述4至7元饱和杂环任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT1和-N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。在该实施方案中，可特别优选的是，所述4至7元饱和杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉、硫代吗啉和氮杂环庚烷，其中连接点为氮。在这一方面，哌嗪或哌啶可以是特别优选的。可进一步优选的是，所述4至7元饱和杂环是5至6元饱和杂环，优选为6元饱和杂环，其优选地选自哌啶和哌嗪。
在另一个优选的实施方案中，X4不存在，并且Y1是6元饱和杂环，其中所述6元饱和杂环任选地被独立地选自-OT1、-N(T2)(T3)和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被-N(T2)(T3)所取代。在该实施方案中，可特别优选的是，所述6元饱和杂环是哌嗪，其中连接点为氮。
在另一个优选的实施方案中，X4不存在，并且Y1是6元饱和碳环或杂环，其中所述6元饱和碳环或杂环任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT1和-N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。在该实施方案中，可特别优选的是，所述6元饱和杂环选自哌嗪和哌啶，其中连接点为碳。
在另一个优选的实施方案中，X4是-NR4-并且Y1是4至6元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，其中所述4至6元饱和或不饱和芳族碳环或杂环任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT1和-N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。在该实施方案中，可特别优选的是，所述4至6元饱和或不饱和芳族碳环或杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、环己基、哌啶、四氢吡喃、吡啶和苄基，其中连接点为碳。
在另一个优选的实施方案中，T1、T2和T3各自独立地选自H和-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、硝基和氰基的一个或更多个取代基所取代。
在另一个优选的实施方案中，T4是-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、硝基和氰基的一个或更多个取代基所取代。
在另一个优选的实施方案中，T5、T6和T7各自独立地选自H和-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自氨基和羟基的一个或更多个取代基所取代。
在另一个优选的实施方案中，T8选自-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自氨基和羟基的一个或更多个取代基所取代。
本发明的第一方面的实施方案(A)涉及式(I)的化合物或其可药用盐
其中
X1、X2和X3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OT1、-N(T2)(T3)、-NHC(＝O)T4、硝基、氰基、环丙基和-C1-3烷基，前提是选自X1、X2和X3的至少两个取代基各自独立地选自F、Cl、Br和I；
Z1和Z2各自独立地选自H、-C1-6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)；
Z3和Z4在其所连接的碳原子上一起形成氧代基；或者Z3和Z4各自独立地选自H、-C1-6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)；
Z5和Z6在其所连接的碳原子上一起形成氧代基；或者Z5和Z6各自独立地选自H、-C1-6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)；
X4不存在，或者选自-NR4-、-N(R4)(CH2)-、-C(＝O)NH-和-C(＝O)-；
R4选自H和-C1-6烷基；
Y1选自H、-C1-6烷基和4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，前提是，如果X4是-NR4-或-C(＝O)NH-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述-C1-6烷基任选地被独立地选自-OT1、-ST1、-N(T2)(T3)和5至6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代，并且其中所述4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT1和-N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代；
T1、T2和T3各自独立地选自H和-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、硝基、氰基、-C(＝O)OT7、-C(＝O)N(T5)(T6)、-OC(＝O)N(T5)(T6)、-S(＝O)2T7、-S(＝O)2OT8和-S(＝O)2N(T5)(T6)的一个或更多个取代基所取代；
T4是-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、硝基、氰基、-C(＝O)OT7、-C(＝O)N(T5)(T6)、-OC(＝O)N(T5)(T6)、-S(＝O)2T8、-S(＝O)2OT7和-S(＝O)2N(T5)(T6)的一个或更多个取代基所取代；
T5、T6和T7各自独立地选自H和-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自氨基、羟基、巯基、硝基和氰基的一个或更多个取代基所取代；并且
T8选自-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自氨基、羟基、巯基、硝基和氰基的一个或更多个取代基所取代。
在第一方面的实施方案(A)的一个优选的实施方案中，X1选自H、F、Cl、Br、I、-OT1、-N(T2)(T3)、-NHC(＝O)T4、硝基、氰基、环丙基和-C1-3烷基；并且X2和X3独立地选自F、Cl、Br和I。在这一方面中可进一步优选的是，X1选自F、Cl、Br、I、硝基、氰基、环丙基和-C1-3烷基；并且X2和X3独立地选自F、Cl、Br和I。在这一方面中还可优选的是，X1是-C1-3烷基，优选为甲基；并且X2和X3独立地选自F、Cl、Br和I。在涉及本发明段落的一个特别优选的实施方案中，X2和X3是Br。
在第一方面的实施方案(A)的另一个优选的实施方案中，Y1是4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，前提是，如果X4是-NR4-或-C(＝O)NH-，则在所述杂环上的连接点为碳，其中所述4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT1和-N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。
在第一方面的实施方案(A)的再一个优选的实施方案中，X4不存在，并且Y1是4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，其中所述4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT1和-N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。就上述情况，所述4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环可选自氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、环戊基、吡咯烷、四氢呋喃、硫杂环戊烷、吡唑烷、环己基、哌啶、四氢吡喃、硫杂环己烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡啶、苄基、氮杂环庚烷、氧杂环庚烷和硫杂环庚烷，优选地选自氮杂环丁烷、吡咯烷、环己基、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、硫代吗啉、吡啶、苄基和氮杂环庚烷；可特别优选地选自吡咯烷、哌啶和哌嗪。在这一方面中还可优选的是，X4不存在，并且Y1是4至7元饱和杂环，其中所述4至7元饱和杂环任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代。其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT1和-N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。
在第一方面的实施方案(A)中还可优选的是，X4不存在，并且Y1是哌嗪，其中所述哌嗪任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT1和-N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。最后，在这一方面中可优选的是，X4不存在，并且Y1是哌嗪，其中在所述哌嗪上的连接点为氮。
在第一方面的实施方案(A)的又一个优选的实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地选自H、-C1-6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)。在这一方面中可优选的是，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地选自H和-C1-6烷基。在这一方面中可特别优选的是，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自为H。
在第一方面的实施方案(A)的再一个优选的实施方案中，T1、T2和T3各自独立地选自H和-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、硝基和氰基的一个或更多个取代基所取代。此外，T4可以是-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、硝基和氰基的一个或更多个取代基所取代。此外，T5、T6和T7可各自独立地选自H和-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自氨基和羟基的一个或更多个取代基所取代。最后，T8可选自-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自氨基和羟基的一个或更多个取代基所取代。
本发明的第一方面的一个特别优选的化合物是7，8-二溴-9-甲基-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉，特别是其盐酸盐。
在另一个优选的实施方案中，可药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、糖二酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐。盐酸盐可以是特别优选的。
在第二方面，本发明涉及包含根据如上所列的第一方面(包括如上所提及的所有优选实施方案)的化合物的药物组合物。在更详细地描述本发明时涉及第二方面的优选实施方案。
在第三方面，本发明涉及根据本发明的药物组合物，其用于治疗特定疾病，也将如下更详细地列出。
此外，本发明涉及在下文中所列的方法和用途。
附图说明
图1：通过在NOD/SCID小鼠中经口施用化合物“实施例6”和“实施例1K”的HCT116肿瘤生长抑制。
图2：用化合物“实施例6”、奥沙利铂或其组合处理的HCT116细胞的生存力。
图3：LPS诱导的IL6和TNFα水平以及通过化合物“实施例6”处理的RAW 264.7的细胞因子IL6和TNFα产量的剂量依赖性降低。
图4：在基质胶侵入室(Matrigel Invasion Chamber)中进行的测定中，通过在提高浓度下存在的化合物“实施例1K”抑制HCT116细胞的侵入。
发明详述
本发明的发明人尤其成功地鉴定了有效抑制CDK8的新的化合物。因此本发明的化合物可特别地用于治疗癌症、自身免疫病和炎性疾病。
在更详细地描述本发明的一些实施方案之前，介绍以下定义。
1.定义
除非上下文另外明确地指明，否则如在说明书和权利要求书中使用的没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。
本发明的上下文中，术语“约”和“大约”表示本领域技术人员将理解的仍确保所讨论特征之技术效果的精确度区间。该术语通常表示偏离所指定的数值±10％，优选±5％。
需要理解的是，术语“包含”是非限制性的。就本发明的目的而言，认为术语“由......组成”是术语“包含......”的优选实施方案。如果在下文中一个组(group)被定义为包含至少一定数目的实施方案，则这也意在包括优选地仅由这些实施方案组成的组。
术语“烷基”指的是可以是直链或支链的烃链，其包含指定数目的碳原子。例如，C1-6表示该基团在其中可具有1至6个(包含端值)碳原子。如果没有指示烷基的碳原子，术语“烷基”指的是C1-15烷基，优选C1-10烷基，更优选为C1-4烷基。
一般而言，存在于给定基团中的碳原子数被指定为“Cx-y”，其中x和y分别是下限和上限。例如，指定为“C1-5”的基团包含1至5个碳原子。如本文在定义中使用的碳数指的是碳骨架和碳支链，但不包括取代基的碳原子。烷基的一般实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。例如，术语“C1-3烷基”指的是包含1至3个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-3烷基的实例包括但不限制于：甲基、乙基、丙基和异丙基。例如，术语“C6-10烷基”指的是包含6至10个碳原子的直链或支链饱和烃。C6-10烷基的实例包括但不限制于：己基、辛基和癸基。
术语“杂环”指的是包含碳原子和至少一个杂原子的环状结构。本文中使用的术语“杂原子”优选指的是氮原子、硫原子和氧原子。杂环一般可包含不同的杂原子。对于本发明，可优选氮作为杂原子。此外，对于本发明，可优选的是包含一个或两个杂原子的杂环。如果本文中提及特定的杂环(例如哌嗪)，该提及应被理解为涉及化学领域中所述杂环的常用的和限定的结构。
如果例如本文提及“4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环”，需要理解的是，术语“芳族”仅与术语“不饱和的”组合使用；因此，上述定义也可被认为是“4至7元饱和的非芳族或4至7元不饱和的芳族碳环或杂环”的简短定义。当然，如所提及的将是不存在的“饱和的芳族碳环或杂环”，则在简短定义中使用的术语“芳族”不与术语“饱和的”组合读出。
术语“卤素”包括氟、溴、氯或碘。术语“氨基”表示-NH2，术语“羟基”是-OH，术语“巯基”是-SH，术语“硝基”是-NO2，术语“氰基”是-CN并且“氧代”是＝O。“碳支链”或“支链烷基”是指一个或更多个烷基(例如甲基、乙基或丙基)替代直链烷基链中-CH2-基团的一个或两个氢。
如果取代基没有被定义为是最终的取代基，而是作为桥连取代基(bridgingsubstituent)(例如，“-NR4(CH2)-”的X4定义)，该定义优选用于本发明的化合物的结构为从左至右的整体结构。这意味着例如，对于“-NR4(CH2)-”，氮被连接至苯并咪唑部分，而-CH2-被连接至取代基Y1。
如果定义了杂环上的一个连接点，这指的是该化合物的其余部分连接至的杂环中的原子。在本发明的大多数情况下，例如这可以指的是X4连接至杂环，或者，如果X4不存在，指的是位置2的苯并咪唑部分连接至杂环(直接键)。
本文中公开的化合物可包含一个或更多个不对称中心，并因此可得到对映体、非对映体以及其他立体异构形式。除非另外指明，否则本发明还意在涵盖所有这些可能的形式以及其外消旋和拆分的形式及其混合物。当本文中描述的化合物含有烯双键或其他几何不对称中心时，除非另外指明，否则其意在包括E和Z两种几何异构体。本发明还意在涵盖所有互变异构体。
如本文使用的术语“立体异构体”是单个分子的仅在其原子的空间取向上不同的所有异构体的通用术语。其包括对映体和彼此非镜像的具有超过一个手性中心之化合物的异构体(非对映体)。术语“手性中心”指的是连有四个不同基团的碳原子。术语“对映体”或“对映体的”指的是与其镜像不可叠加并因此具有光学活性的分子，其中所述对映体使偏振光的平面向一个方向旋转，而其镜像使偏振光的平面向相反的方向旋转。术语“外消旋的”指的是等份对映异构体的混合物，并且其无光学活性。术语“拆分(resolution)”指的是分离或浓缩或消耗分子的两种对映体形式中的一种。
本文中使用的“药物活性剂”是指在体内有效调节人或动物的响应的化合物。当提及化合物为“唯一的药物活性剂”时，这意在描述相应药物组合物的活性仅归因于所述活性剂。
本文中使用的术语“可药用赋形剂”指的是技术人员已知的通常包含在药物组合物中的化合物。这样的化合物或赋形剂示例性地列举如下。考虑到上面给出的定义“药物活性剂”，可药用赋形剂可被定义为无药物活性。
在下文中，更详细地描述了根据本发明的药物组合物。
根据本发明的药物组合物可配制成用于经口(oral)、口含(buccal)、经鼻、经直肠、局部(topical)、经皮或肠胃外施用。可优选经口施用。也可优选肠胃外施用且包括静脉内、肌内或皮下施用。应当以药学上有效的量施用根据式(I)的化合物，例如下文中列出的量。
本发明的药物组合物也可被表示为制剂或剂型。在下文中，式(I)的化合物还可以被表示为(药物)活性剂或活性化合物。
药物组合物可以是固体或液体剂型，或者可以具有中间剂型，例如尤其取决于施用途径的凝胶样特征。
一般而言，本发明的剂型可包括根据其将实现的功能的剂型而选择的多种可药用赋形剂。在本发明的含义中，“可药用赋形剂”可以是用于制备药物剂型的任何物质，包括包衣材料、成膜材料、填充剂、崩解剂、释放调节材料、载体材料、稀释剂、结合剂和其他助剂。一般的可药用赋形剂包括例如蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉和淀粉衍生物、乳糖和润滑剂(例如硬脂酸镁)、崩解剂和缓冲剂的物质。
术语“载体”表示可药用的有机或无机载体物质，活性成分与其组合以便于施用。合适的可药用载体包括例如：水、盐溶液、醇类、油类(优选植物油)、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、表面活性剂、芳香油、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、石油脂肪酸酯(petroethral fatty acid ester)、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。药物组合物可被灭菌并且如果期望的话，可与助剂混合，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色剂、调味剂和/或芳香物质等，这些助剂不与活性化合物发生有害反应。
如果本发明考虑液体剂型，这些剂型可包括包含在本领域中常用的惰性稀释剂(例如水)的可药用的乳剂、溶液剂、混悬剂和糖浆剂。这些剂型可包含例如微晶纤维素用以赋予体积，藻酸或藻酸钠作为助悬剂，甲基纤维素作为增粘剂和增甜剂/调味剂。
对于胃肠外的施用，特别合适的载剂由溶液(优选油性或水性溶液)以及混悬剂、乳剂或植入剂组成。用于肠胃外施用的药物制剂是特别优选的且包括水溶性形式的式(I)化合物的水溶液。此外，式(I)化合物的混悬剂可以制备为合适的油性注射混悬剂。合适的亲脂性溶剂或载剂包括脂肪油(例如芝麻油)，或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)，或脂质体。水性注射混悬剂可包含提高混悬剂粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。
特别优选的剂型是式(I)化合物的可注射制剂。因此，根据已知的技术使用合适的分散剂、润湿剂和/或助悬剂可配制为例如无菌可注射的水性或油性混悬剂。无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂形式的无菌可注射溶液或混悬剂。其中可使用的可接受的载剂和溶剂的是水和等张氯化钠溶液。无菌油通常也用作溶剂或混悬介质。
可通过例如将该化合物与合适的非刺激性赋形剂(例如可可豆脂、合成的甘油三酯和聚乙二醇)混合来制备用于经直肠施用的式(I)的化合物的栓剂。所述非刺激性赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，使得它们将在直肠中融化并从所述栓剂中释放根据式(I)的化合物。
对于通过吸入施用，可使用合适的抛射剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)使根据本发明的化合物可方便地以从加压包装的气雾喷雾剂或雾化剂的形式进行递送。在加压气雾剂的情况下，可通过设置定量递送阀门来确定剂量单位。可以配制用于在吸入器或吹入器中使用的(例如明胶的)胶囊和药盒，其包含化合物和合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
经口剂型可以是液体或固体并且包括例如片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂、散剂、泡腾制剂、糖衣丸剂和颗粒剂。用于经口使用的药物制剂可以作为固体赋形剂而得到，任选地研磨所得混合物并加工颗粒的混合物，如果需要的话，在加入合适的助剂之后获得片剂或糖衣丸剂核心。合适的赋形剂特别地是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果期望的话，可添加崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或藻酸或其盐(例如藻酸钠)。经口剂型可配制成确保式(I)化合物的立即释放或式(I)化合物的持续释放。
固体剂型可包含薄膜衣。例如，本发明的剂型可以是以所谓的薄膜片剂的形式。本发明的胶囊剂可以是两片硬明胶胶囊、两片羟丙基甲基纤维素胶囊、由植物或基于植物的纤维素制成的两片胶囊或由多糖制成的两片胶囊。
根据本发明的剂型可配制成用于局部施用。对于这种施用的合适的药物施用形式可以是局部喷鼻剂、舌下施用形式和控制释放和/或持续释放皮肤贴剂。对于口含施用，组合物可采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
组合物可方便地以单位剂量的形式存在并且可通过任何药学领域中公知的方法来制备。所述方法可包括使化合物与构成一种或更多种辅助成分的载体相组合的步骤。一般而言，通过使化合物均匀地和紧密地与液体载体、细颗粒固体载体或两者相组合，然后(如果必要的话)使产物成形来制备该组合物。液体剂量单位是小瓶或安瓿。固体剂量单位是片剂、胶囊和栓剂。
至于人患者，可将式(I)的化合物以每天约0.001mg至约1000mg，优选每天约0.01mg至约10mg，更优选每天约0.1mg至约5mg的量向患者施用。
根据本发明的药物组合物可特别地用于治疗癌症、自身免疫病和炎性疾病。为此，将在下面介绍最相关的术语的简短定义。应该注意的是，癌症的治疗，包括转移性癌症和/或转移癌的治疗。因此，也指在癌症治疗期间对转移过程的抑制(特别是本申请的实施例3.17.中所示出的结肠癌)。
术语“癌症”指的是这样的一组疾病，其中细胞是侵袭性的(无相对于正常限制的生长和分裂)，侵入性的(侵入并破坏邻近组织)，并且有时是转移性的(扩散到体内的其他位置)。癌症的这三种恶性性质使得其与良性肿瘤区分开，良性肿瘤在其生长中是自限性的且并不侵入或转移(尽管一些良性肿瘤类型能够变为恶性)。特定类型的癌症是形成实体瘤的癌症。这种形成实体瘤的癌症可以是乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌或口腔鳞癌。本发明的组合物非常适合的其他形成实体瘤的癌症可选自：肾上腺皮质癌、血管瘤样纤维组织细胞瘤(AFH)、鳞状细胞膀胱癌、尿路上皮癌、骨肿瘤(例如釉质瘤)、动脉瘤样骨囊肿、成软骨细胞瘤、软骨瘤、软骨粘液样纤维瘤、软骨肉瘤、骨纤维性结构不良、巨细胞瘤、骨软骨瘤或骨肉瘤、乳腺肿瘤(例如分泌性导管癌)、脊索瘤、皮肤的明细胞汗腺瘤(CCH)、结肠直肠腺癌、胆囊癌和肝外胆管癌、组合的肝细胞癌和胆管细胞癌、骨纤维化发育不全、多形性唾液腺腺瘤头颈部鳞状细胞癌、肾嫌色细胞癌、明细胞肾细胞癌、肾母细胞瘤(维尔姆斯瘤)、乳头状肾细胞癌、原发性肾ASPSCR1-TFE3t(X；17)(p11；q25)肿瘤、肾细胞癌、喉鳞状细胞癌、肝腺瘤、肝母细胞癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、软组织恶性黑素瘤、髓母细胞瘤、脑脊膜瘤、神经母细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤、外周神经鞘膜瘤、神经内分泌肿瘤(例如嗜铬细胞瘤)、神经纤维瘤、口腔鳞状细胞癌、卵巢肿瘤(例如上皮性卵巢肿瘤)、生殖细胞肿瘤或性索间质肿瘤、周皮细胞瘤、垂体腺瘤、后葡萄膜黑素瘤、横纹肌样瘤、皮肤黑素瘤、皮肤良性纤维组织细胞瘤、静脉内平滑肌瘤病、侵袭性血管粘液瘤、脂肪肉瘤、粘液样脂肪肉瘤、低度纤维粘液样肉瘤、软组织平滑肌肉瘤、双相滑膜肉瘤、软组织软骨瘤、腺泡状软组织肉瘤、明细胞肉瘤、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、弹力纤维瘤、尤因肉瘤、骨骼外粘液样软骨肉瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、成脂细胞瘤、脂肪瘤、良性脂肪瘤性肿瘤、脂肪肉瘤、恶性脂肪瘤性肿瘤、恶性肌上皮瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、鳞状细胞癌、甲下外生骨疣、睾丸生殖细胞肿瘤、精母细胞性精原细胞瘤、间变性(未分化)癌、嗜酸细胞瘤、乳头状癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、平滑肌瘤及外阴和/或阴道肿瘤。在本发明的一个实施方案中，癌症是胃肠道(例如结肠和直肠)的癌症、肺的癌症或黑素瘤。
术语“CDK8相关癌症”指的是其中CDK8已成为必需基因的癌症。可通过耗竭细胞的CDK8表达来轻易地鉴定CDK8依赖性癌症并鉴定在其缺乏时至少部分被抑制的癌症。由于CDK8和CDK19之间结构和功能的相似性，术语CDK8相关癌症也可应用于其中CDK19发挥与CDK8类似作用的癌症。
术语“CDK8相关的自身免疫病和炎性疾病”指的是其中促炎性细胞因子的表达至少部分地依赖于CDK8活性的病症。可通过耗竭细胞的CDK8表达来轻易地鉴定这些疾病，并鉴定在其缺乏时表达较低水平炎性细胞因子的细胞。
术语“自身免疫”指的是其中免疫系统组分例如抗体或淋巴细胞攻击或伤害产生它们的生物体的分子、细胞或组织的过程。术语“自身免疫病”指的是其中由于损伤(例如组织损伤)，或者发病机制是至少部分地是针对正常存在于身体内的物质和组织引起身体不适当的免疫应答的自身免疫过程的结果的疾病。例如，术语“自身免疫病”包括那些至少部分由Th1应答介导的疾病，且指的是T辅助细胞从前体分化成不同群体的Th1效应细胞并且包括从Th1细胞分泌细胞因子例如IFN-γ、IL-2和TNF-β或CD8+细胞毒性T淋巴细胞。自身免疫病包括同种异体移植物排斥、自身免疫性甲状腺疾病(例如格雷夫斯病和桥本甲状腺炎)、自身免疫性葡萄膜视网膜炎、巨细胞动脉炎、炎性肠病(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、局限性肠炎、肉芽肿性肠炎、远端回肠炎、局限性回肠炎和末端回肠炎)、胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化症、恶性贫血、银屑病、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病和系统性红斑狼疮。
术语“炎性疾病”指的是通过T细胞和B细胞功能介导的病理状况，例如类风湿性关节炎、狼疮、多发性硬化和炎性肠病。
短语“有效量”是指当向需要这种治疗的哺乳动物施用时，足以治疗或预防特定疾病、病症的化合物的量。
在有关本发明的药物组合物的一个优选实施方案中，所述药物组合物包含所述化合物作为唯一的药物活性剂。
或者，除了所述化合物之外，所述药物组合物包含至少一种另外的单独的药物活性剂。如上所述，根据本发明的药物组合物可以特别地用于治疗癌症，自身免疫病或炎性疾病，使得所述至少一种另外的单独的药物活性剂用于治疗此类可另外存在的特定疾病。
因此，本发明的化合物也可作为癌症治疗的辅药，即，它们可与一种或更多种另外的药物组合使用，例如，通过相同的或不同的作用机理起作用的化学治疗剂。
此外，本发明的化合物可与一种或更多种另外的药物组合使用，例如通过相同的或不同的作用机理起作用的抗炎化合物、免疫抑制化合物或免疫耗竭剂。
2.替代制剂
本发明的主题也可以被称为如下：
向有此需要的对象施用如上文所定义的有效量的根据式(I)的化合物或其可药用盐(包括优选的一些实施方案)的方法。
通过向有此需要的对象施用如上文所定义的有效量的根据式(I)的化合物或其可药用盐(包括优选的一些实施方案)以治疗选自本文中所公开疾病的方法。
用于治疗CDK8相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用如上文所定义的治疗量的根据式(I)的化合物或其可药用盐(包括优选的一些实施方案)。
用于治疗CDK8相关癌症的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用如上文所定义的治疗量的根据式(I)的化合物或其可药用盐(包括优选的一些实施方案)。
用于治疗CDK8相关的自身免疫病或炎性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用如上文所定义的治疗量的根据式(I)的化合物或其可药用盐(包括优选的一些实施方案)。
在下文中，概述了本发明的一些实施方案的一些实施例。然而，所述实施例不应被解释为限制本发明的范围。
3.实施例
3.1.实施例1
N-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)乙烷-1，2-二胺盐酸盐(实施例1A)
在120℃下在密封管中，将在乙醇(3mL)中的2，7，8，9-四溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉(方法1A)(0.475g，1mmol)与N-Boc-乙二胺(0.32g，2mmol)的混合物加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并在减压下除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇20∶1)纯化粗制材料。将纯化的产物溶于甲醇(1mL)中，然后添加溶于二氧六环(3mL)的4M HCl并使反应在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的白色产物，用乙醚洗涤并经空气干燥以得到0.25g作为盐酸盐的N-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)乙烷-1，2-二胺；收率51％。
LC-MS(m/z)454.9(M+1).1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.40(s，2H)，8.32(s，1H)，4.05(t，2H)，3.81-3.79(m，2H)，3.16-3.13(m，2H)，2.82(t，2H)，2.17-2.13(m，2H).
使用合适的原料，通过实施例1A的方法制备下列化合物：
3.2实施例2
7，8，9-三溴-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐(实施例2A)
在170℃下在微波照射下，将在乙醇(2mL)中的2，7，8，9-四溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉(方法1A)(0.14g，0.3mmol)、N-(2-氨基乙基)吗啉(0.18g，0.9mmol)加热直到反应完成。将反应混合物冷却至环境温度，然后在减压下蒸发溶剂。通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇99∶1)纯化粗制产物。将产物溶于甲醇(1mL)，然后逐滴添加溶于二氧六环(1mL)的4M HCl。将反应在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的产物以得到0.13g的7，8，9-三溴-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐；收率60％。
LC-MS(m/z)(M+1).1H NMR(300MHz，DMSO)7.07(t，J＝5.5Hz，1H)，3.84(t，J＝5.5Hz，2H)，3.60-3.53(m，4H)，3.49(dd，J＝12.7，6.6Hz，2H)，2.75(t，J＝6.0Hz，2H)，2.57-2.51(m，2H)，2.44-2.43(m，4H)，2.13-2.02(m，2H).
使用合适的原料，通过实施例2A的方法制备下列化合物：
3.3实施例3
1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-4-醇(实施例3A)
在170℃下在微波照射下，将在乙醇(1mL)中的2，7，8，9-四溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉(方法1A)(0.1g，0.2mmol)、4-羟基哌啶(0.06g，0.6mmol)加热直到反应完成。将反应混合物冷却至环境温度，然后在减压下蒸发溶剂。通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇99∶1)纯化粗制产物以得到0.05g的1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-4-醇；收率50％。
LC-MS(m/z)(M+1).1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.77(d，J＝4.2Hz，1H)，4.02(t，J＝5.7Hz，2H)，3.73-3.55(m，3H)，3.17-3.05(m，2H)，2.81(t，J＝6.0Hz，2H)，2.10-1.99(m，2H)，1.90-1.79(m，2H)，1.60-1.45(m，2H).
使用合适的原料，通过实施例3A的方法制备下列化合物：
3.4.实施例4
7，8，9-三溴-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉(实施例4A)
向冷却至0℃的1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-4-醇(实施例2A)(0.1g，0.2mmol)的乙腈(3mL)溶液中添加NaH(0.02g，0.4mmol)。在0℃下将反应混合物继续搅拌30分钟并然后添加碘甲烷(0.03mL，0.4mmol)。接着，在室温下将混合物搅拌过夜并在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱法(flash chromatography)(二氯甲烷/甲醇9∶1)纯化粗制产物以产生0.04g的7，8，9-三溴-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；收率39％；LC-MS(m/z)(M+1).
使用适当的原料通过实施例4A的方法制备以下化合物：
3.5.实施例5
N-[7，8-二溴-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-9-基]乙酰胺
向冷却至0℃的乙酰氯(0.18mL，2.5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中分批添加7，8-二溴-2-氯-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-9-胺(方法5)(0.2g，0.6mmol)的二氯甲烷(3mL)混悬液。在0℃下将反应混合物继续搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加水并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷)来纯化产物。在微波辐照和170℃下，将所得产物(0.07g，0.2mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.1g，0.6mmol)在乙醇(1.5mL)中加热直至反应完成。使反应混合物冷却至环境温度，然后在减压下蒸发溶剂。通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇98∶2)来纯化粗制产物。将所得产物(0.08g，0.14mmol)溶解于甲醇(0.5mL)中并添加二氧六环中的4M HCl(1mL)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。通过过滤收集沉淀产物，经制备型HPLC纯化并用碳酸氢钠萃取以产生0.014g的N-[7，8-二溴-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-9-基]乙酰胺；得到20％收率。
LC-MS(m/z)457.9(M+1).1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.31(s，1H)，9.04(s，1H)，4.32-4.28(m，2H)，3.11-3.02(m，2H)，2.94(t，J＝6.0Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.27-2.18(m，4H)，2.16-2.10(m，J＝12.0Hz，2H).
3.6.实施例6
7，8，9-三溴-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉马来酸盐
在120℃下将2，7，8，9-四溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉(方法1)(3g，6mmol)和哌嗪(2.7g，32mmol)的乙醇(30mL)混合物在密封管中加热18小时。使反应混合物冷却至环境温度并在减压下除去溶剂。将残留物溶解于二氯甲烷中并用水洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将产物(0.5g，1mmol)溶解于甲醇(600mL)中并添加马来酸(0.2g，2mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1.5小时，然后在减压下除去一半体积的溶剂并在室温下将混悬液搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的白色产物，经甲醇、水和乙醚洗涤，以产生0.51g的7，8，9-三溴-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉马来酸盐；收率82％。
LC-MS(m/z)478.8(M+1).1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，6.02(s，2H)，4.08(t，J＝5.8Hz，2H)，3.61-3.57(m，4H)，3.28-3.25(m，4H)，2.85(t，J＝6.1Hz，2H)，2.13-2.08(m，2H).
3.7.实施例7
7，8-二溴-9-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐(实施例7A)
向混悬于乙醇(100mL)的7-甲基-8-硝基喹啉(5g，26.6mmol)中添加雷尼镍(RaneyNickel)，然后添加一水合肼(2.5mL，79.7mmol)。在室温下将反应混合物搅拌72小时。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤并在减压下浓缩溶剂。通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1)来纯化粗制物。将7-甲基-8-氨基喹啉(1.6g，10.3mmol)和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)(3.6g，20.6mmol)添加至1-甲基-4-哌啶羧酸盐酸盐(1.8g，10.3mmol)和N-甲基吗啉(3.4mL，30.1mmol)的乙腈(80mL)混悬液中。在40℃下将反应混合物搅拌24小时。在冷却至环境温度后，在减压下除去溶剂。通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇/三乙基胺8∶2∶0.1)纯化残留物以产生为白色固体的酰胺。向溶于乙酸(15mL)的酰胺(1.9g，6.7mmol)中添加氧化铂(0.15g，0.67mmol)。在帕尔装置(Parr apparatus)中，在氢气氛下使反应进行72小时。接着，通过硅藻土过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在减压下浓缩滤液。通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇/三乙基胺9∶1∶0.2)来纯化产物。向所得产物(1.6g，5.8mmol)的乙腈(70mL)混悬液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(2.3g，12.9mmol)。在室温下将反应混合物搅拌15分钟。在减压下浓缩溶剂并通过制备型HPLC来纯化残留物。然后将产物溶解于甲醇中并添二氧六环中的4M HCl。在室温下将反应搅拌过夜。滤出白色沉淀并用乙醚洗涤。获得作为白色固体的7，8，9-三溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐(1.3g)；收率52％。
LC-MS(m/z)491.8(M+1)；1H NMR(600MHz，DMSO)δ10.70(s，1H)，4.31-4.25(m，2H)，3.55(d，J＝11.5Hz，2H)，3.11(q，J＝12.4Hz，2H)，2.95-2.91(m，2H)，2.77(d，J＝4.7Hz，3H)，2.69(s，3H)，2.33-2.25(m，2H)，2.24-2.20(m，2H)，2.18(d，J＝13.9Hz，2H).
使用适当的原料通过实施例7A的方法制备以下化合物：
3.8.实施例8
2-[(2-氨基乙基)氨基]-7，8-二溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-9-甲腈盐酸盐(实施例8A)
在微波辐照和160℃下，将{2-[(7，8-二溴-9-碘-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(方法7A)(0.06g，0.1mmol)、氰化铜(I)(0.02g，0.15mmol)在乙腈(2mL)中加热直至反应完成。使反应混合物冷却至环境温度，然后在减压下蒸发溶剂。通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇95∶5)来纯化粗制产物。将所得产物(0.1g，0.17mmol)溶解于甲醇(0.5mL)中并添加二氧六环(1mL)中的4M HCl。在室温下将反应混合物搅拌过夜。通过过滤收集沉淀产物，经乙醚洗涤并干燥，以产生0.016g的2-[(2-氨基乙基)氨基]-7，8-二溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-9-甲腈盐酸盐；收率25％；LC-MS(m/z)425.8(M+1).
使用适当的原料通过实施例8A的方法制备以下化合物：
3.9.实施例9
7，8，9-三溴-N-(哌啶-4-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐(实施例9A)
在乙腈(2mL)和水(1mL)的混合物中，将2，2，2-三氯-1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)乙酮(方法12)(0.29g，0.6mmol)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.23g，1.1mmol)和碳酸钾(0.23g，1.7mmol)的混合物于90℃加热15小时。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂。将所得产物溶解于甲醇(0.5mL)中并添加二氧六环(1mL)中的4M HCl。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀产物，经乙醚洗涤并干燥以产生0.1g产物；收率34％；
LC-MS(m/z)522.9(M+1).1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.08(d，J＝8.1Hz，1H)，8.73(s，1H)，4.56-4.47(m，2H)，4.09(dd，J＝12.8，5.1Hz，1H)，3.07-2.93(m，2H)，2.94-2.86(m，2H)，2.23-2.11(m，2H)，1.97-1.83(m，4H).
使用适当的原料通过实施例9A的方法制备以下实施例：
3.10.制备根据本发明化合物的方法
3.10.1.方法1
2，7，8，9-四溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉(方法1A)
将1，2，3，4-四氢喹啉-8-胺(10g，67.5mmol)(方法11C)和乙基黄原酸钾(11.9g，74.2mmol)溶解于乙醇(50mL)和水(5mL)的混合物中，并且使溶液回流16小时。添加炭(4g)，回流10分钟并过滤。向滤液中添加水(100mL)，然后添加乙酸(6mL)，并且通过过滤收集沉淀产物。产物用水洗涤并风干。在45分钟内向混悬于预冷却(0℃至5℃)的MeOH(100mL)与氢溴酸(10mL)的混合物的所得产物(4.4g，23.1mmol)中分批添加溴(4.74mL，92.5mmol)，同时使温度维持于0℃至5℃。将反应混合物在该温度下再搅拌5小时，然后在环境温度下搅拌过夜。部分蒸发甲醇并通过添加水沉淀出黄色固体。通过过滤收集产物并将之重悬于水(150mL)中。添加溴(8.8mL，172mmol)并在95℃下将反应混合物搅拌过夜。滤出浅黄色产物，用饱和亚硫酸钠溶液洗涤后用水洗涤并风干，以产生8.8g的2，7，8，9-四溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；收率80％；
LC-MS(m/z)474.7(M+1).1H NMR(600MHz，DMSO)δ4.19-4.02(m，2H)，2.89(t，J＝6.1Hz，2H)，2.30-2.15(m，2H).
使用适当的原料通过方法IA的方法来制备以下起始化合物：
3.10.2.方法2
7，8-二溴-2-氯-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉(方法2A)
将2-氯-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉(11.7g，56mmol)(方法14A)溶解于冷却至0℃的乙腈(250mL)中，接着在1小时内分批添加N-溴代琥珀酰亚胺(50.0g，282mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌48小时。在减压下蒸发溶剂并将残留物溶解于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液以产生18.6g的7，8-二溴-2-氯-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；收率90％；
LC-MS(m/z)364.8(M+1).1H NMR(600MHz，DMSO)δ4.12(t，2H，CH2)，2，88(t，2H，CH2)，2.57(s，3H，CH3)，2.22-2.18(m，2H，CH2).
使用适当的原料通过方法2A的方法制备以下起始化合物：
3.10.3.方法3
7，8-二溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮
在1小时内向冷却至0℃的搅拌的8-溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-(1H)-酮(通过EP1719761中所述方法制备)(14.3g，56mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(80mL)溶液中分批添加N-溴代琥珀酰亚胺(10g，56mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌4小时。将水添加至反应混合物中，并且通过过滤收集沉淀产物，用水对其进行洗涤并风干以产生17.4g的7，8-二溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮；收率93％；
LC-MS(m/z)332.8(M+1).1H NMR(600MHz，DMSO)δ10.90(s，1H)，7.18(s，1H)，3.76-3.57(m，2H)，2.77(t，J＝6.1Hz，2H)，2.13-1.98(m，2H).
3.10.5.方法4
7，8-二溴-2-氯-9-硝基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
向冷却至0℃的7，8-二溴-2-氯-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉(方法3)(2.0g，5.7mmol)的浓硫酸(10mL)溶液中添加硝酸钾(0.6g，6.3mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌3小时，然后使其缓慢达到搅拌过夜的环境温度。向反应混合物中添加水，并且通过过滤收集沉淀产物并用水洗涤。通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷)来纯化粗制产物以产生1.27g的7，8-二溴-2-氯-9-硝基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；收率70％；
LC-MS(m/z)395.8(M+1).1H NMR(600MHz，DMSO)δ4.18(t，J＝5.7Hz，2H)，2.97(t，J＝6.1Hz，2H)，2.29-2.22(m，2H).
3.10.5.方法5
7，8-二溴-2-氯-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-9-胺
使7，8-二溴-2-氯-9-硝基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉(方法4)(1.0g，2.5mmol)和SnCl2(0.96g，5mmol)混悬于浓盐酸(5mL)中并在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倾倒入冰中并滤出沉淀产物，用水洗涤并风干以产生5.16g的7，8-二溴-2-氯-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-9-胺；收率90％；
LC-MS(m/z)365.8(M+1).1H NMR(600MHz，DMSO)δ5.67(s，1H)，4.09-4.06(m，2H)，2.79-2.76(m，2H)，2.18-2.12(m，2H).
3.10.6.方法6
7，8-二溴-2-氯-9-碘-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
使7，8-二溴-2-氯-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-9-胺(方法5)(4.3g，11.8mmol)混悬于浓盐酸(12mL)和水(3mL)的混合物中。使混悬液冷却至-15℃并在20分钟内逐滴添加溶于水(15mL)的亚硝酸钠(0.9g，12.9mmol)。在0℃下将混合物搅拌30分钟，并且在10分钟内将其逐滴添加至搅拌的碘化钾(17.6g，105.9mmol)的水(150mL)溶液中。在室温下将反应混合物搅拌过夜并然后用饱和亚硫酸钠水溶液处理。产物用二氯甲烷萃取并通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷)纯化以产生3.3g的7，8-二溴-2-氯-9-碘-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；收率58％；
LC-MS(m/z)476.6(M+1).1H NMR(600MHz，DMSO)δ4.11(t，2H，CH2)，2，88(t，2H，CH2)，2.23-2.18(m，2H，CH2).
3.10.7.方法7
{2-[(7，8-二溴-9-碘-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(方法7A)
在微波辐照和170℃下，将7，8-二溴-2-氯-9-碘-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉(方法6)(0.2g，0.4mmol)、boc-乙二胺(0.2g，1.3mmol)在乙醇(2mL)中加热直至反应完成。使反应混合物冷却至环境温度，然后在减压下蒸发溶剂。通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇98∶2)来纯化粗制产物以产生0.12g的{2-[(7，8-二溴-9-碘-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；收率47％；
LC-MS(m/z)600.8(M+1).
使用适当的原料通过方法7A的方法制备以下起始化合物：
3.10.8.方法8
8-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮
向对甲基四氢喹啉(1g，6.8mmol)的DMF(50mL)溶液中添加碳酸钾(3.7g，27.2mmol)。使反应混合物冷却至0℃并逐滴添加氯甲酸甲酯。然后在60℃下将反应混合物搅拌6小时。在冷却至环境温度后，添加水并用甲苯/乙酸乙酯1∶1萃取所得溶液。合并的有机相用2M HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发溶剂。将所得产物(0.5g，2.4mmol)溶解于乙酸酐(15mL)中并使溶液冷却至0℃。接着，逐滴添加HNO3(0.1mL，2.4mmol)的乙酸(1mL)溶液。10分钟后，将反应物倾倒入饱和NaHCO3溶液中并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机相并在减压下浓缩溶剂。将所得产物(0.8g，3.2mmol)溶解于乙酸中并在30分钟内添加至加热至70℃的铁(1.2g，22.4mmol)的乙酸混悬液中。然后在80℃下将反应混合物搅拌2小时。在冷却至环境温度后，添加乙酸乙酯和硅藻土并在室温下搅拌30分钟。然后通过硅藻土过滤反应混合物。向滤液中添加1M HCl并将混合物在室温下再搅拌30分钟。接着，用乙酸乙酯萃取反应混合物并用水和盐水洗涤分离的有机相，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以产生0.54g作为白色固体的8-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮；收率90％；
LC-MS(m/z)188.9(M+1).1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.47(s，1H)，6.57(s，2H)，3.67-3.61(m，2H)，2.69(t，J＝6.0Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.00-1.89(m，2H).
3.10.9.方法9
7，9-二溴-2-氯-8-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
使2-氯-8-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉(0.2g，1mmol)(方法14D)混悬于水中，然后添加溴(0.2mL，3.8mmol)。在95℃下将反应混合物加热2小时。在冷却至环境温度后，通过饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应混合物。通过过滤收集沉淀产物7，9-二溴-2-氯-8-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉(0.2g)，用水洗涤并风干。LC-MS(m/z)364.8(M+1).
3.10.10.方法10
5-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-胺
向5-甲基-2-硝基苯胺(3.5g，23mmol)、甘油(1.7mL，23mmol)的硝基苯溶液中非常缓慢地添加H2SO4(5mL)。在80℃下将反应混合物加热16小时，然后通过蒸汽蒸馏来除去硝基苯。通过添加NaHCO3来碱化水相并用乙酸乙酯对其进行萃取。有机相经硫酸钠干燥并在减压下浓缩溶剂。通过柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯9∶1)来纯化粗制产物。将所得产物(0.5g，2.7mmol)溶解于乙酸(10mL)中，然后添加PtO2(0.05g，0.27mmol)。在帕尔装置中使反应混合物氢化48小时。在真空中除去乙酸并将所得油状物溶解于水中，碱化并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥并在减压下浓缩溶剂。获得0.3g作为红色油状物的5-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-胺；收率75％。LC-MS(m/z)162.9(M+1).
3.10.11.方法11
6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-胺(方法11A)
将6-甲氧基-8-硝基喹啉(1g，4.9mmol)溶解于乙酸(10mL)中，然后添加PtO2(0.1g，0.5mmol)。在帕尔装置中使反应混合物氢化过夜。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤并在减压下浓缩溶剂。获得0.8g作为红色油状物的6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-胺；收率92％。
LC-MS(m/z)178.9(M+1).
使用适当原料通过方法11A的方法制备以下起始化合物：
3.10.12.方法12
2，2，2-三氯-1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)乙酮
向冷却至0℃的8-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉(2.1g，14mmol)(方法11C)的乙酸(25mL)溶液中逐滴添加2，2，2-三氯乙酰亚氨酸甲酯(2.6mL，21mmol)。使反应达到环境温度并搅拌过夜。接着，在减压下除去溶剂并用碱性水洗涤残留物。使粗制物(3.7g，13mmol)混悬于水中(25mL)，然后添加溴(2.8mL，54mmol)。在90℃下将反应混合物加热3小时。通过饱和硫代硫酸钠溶液来淬灭反应。通过过滤收集沉淀产物，干燥，并且从氯仿重结晶出淡黄色产物。LC-MS(m/z)512.7(M+1).
3.10.13.方法13
9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(方法13A)
在150℃下于二甲苯(500mL)中将7-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-胺(17g，74mmol)(方法11B)、尿素(7.6g，89mmol)的混合物加热48小时。然后在减压下蒸发二甲苯。向残留物中添加水(100mL)并将混合物搅拌10分钟。用二氯甲烷萃取产物。萃取物经无水硫酸钠干燥，浓缩并且通过过滤收集沉淀的白色产物。LC-MS(m/z)188.9(M+1).
使用适当原料通过方法13A的方法制备以下起始化合物：
3.10.14.方法14
2-氯-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉(方法14A)
使9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(20g，106mmol)(方法13A)混悬于POCl3(500mL)中并在105℃下加热过夜。将反应混合物冷却至环境温度，倾倒入冰中并用20％NaOH碱化。用二氯甲烷萃取水相，然后用无水硫酸钠干燥合并的有机层并在减压下蒸发溶剂。通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇99∶1)纯化粗制产物以产生11.7g的2-氯-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉；收率53％。
LC-MS(m/z)206.8(M+1).
使用适当原料通过方法14A的方法制备以下起始化合物：
3.11.蛋白激酶抑制活性的测定
在标准药理学测试方法中，筛选抗CDK8、CDK9、CDK1、CDK2、CDK5和CDK7激酶活性的式(I)的代表性化合物。基于在标准测试方法中所示的活性，可将本发明化合物用作CDK8的强力和选择性的抑制剂。如可从下表2得出，在激酶反应中，当以1μM浓度测试根据权利要求1的代表性化合物时，其抑制CDK8激酶活性＞50％。
本发明所述化合物的测试采用来自Promega Corporation(Madison，WI，USA)的ADP-GloTM激酶测定进行。测定1μM浓度化合物的百分比抑制率并将泛-CDK抑制剂黄酮吡啶酚(flavopyridol)用作阳性对照，并且结果示于表2中。
ADP-GloTM激酶测定为用于通过对激酶反应期间产生的ADP的量进行定量来测量激酶活性的发光ADP检测测定。激酶测定在激酶测定缓冲液(5mM MOPS，pH 7.5，5mM MgCl2，0.4mM EDTA，1.5mM DTT)中进行。使用测定缓冲液将初始溶解于DMSO中的10mM试样稀释至1000nM。30μL体积/孔的底物混合物包含ATP(各个激酶测定中最终ATP浓度等于其表观ATPKm)。
使用130ng/孔浓度的CDK8/细胞周期蛋白C(ProQinase，Freiburg，Germany)并且采用10μM浓度的MBP(Millipore，Billerica，MA，USA)作为底物，测定的Km ATP为53μM。
使用100ng/孔浓度的CDK9/细胞周期蛋白T(Proqinase，Freiburg，Germany)并且采用30μM浓度的肽YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK(Lipopharm，Poland)作为底物，测定的Km ATP为26μM。
使用40ng/孔浓度的CDK1/细胞周期蛋白B(Millipore，Billerica，MA，USA)并且采用80μM浓度的肽PKTPKKAKKL(Lipopharm，Poland)作为底物，测定的Km ATP为20μM。
使用20ng/孔浓度的CDK2/细胞周期蛋白E(Millipore，Billerica，MA，USA)并且采用100μM浓度的肽PKTPKKAKKL(Lipopharm，Poland)作为底物，测定的Km ATP为130μM。
使用30ng/孔浓度的CDK5/p25(Millipore，Billerica，MA，USA)并且采用120μM浓度的肽PKTPKKAKKL(Lipopharm，Poland)作为底物，测定的Km ATP为12μM。
使用40ng/孔浓度的CDK7/细胞周期蛋白H/MAT1(Millipore，Billerica，MA，USA)并且采用30μM浓度的肽YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK(Lipopharm，Poland)作为底物，测定的Km ATP为130μM。
测定分两步进行：首先，在激酶反应后，添加等体积的ADP-GloTM试剂以终止激酶反应并耗尽剩余的ATP。其次，添加激酶检测试剂来同时将ADP转化为ATP并使得能够采用萤光素酶/萤光素反应测量新合成的ATP。产生的发光信号与产生的ADP浓度成比例并且与激酶活性相关。
表2. 1μM的代表性化合物抑制激酶活性
3.12.通过细胞增殖测定来确定针对表达CDK8之细胞的生长抑制活性
可使用基于四唑盐还原细胞的测定来评价表达CDK8之细胞的生存力。在活细胞中，该比色测定可对线粒体将四唑组分(MTS)还原为不溶性甲产物进行测定。对MTS生存力测定而言，使用包含升高水平CDK8蛋白质并高度依赖于其表达用于增殖的人结肠癌细胞系(SW480和HCT116细胞系)[参见Firenstein等Nature 455(25)：547-551，(2008)]。这些细胞系用来测定本文中所提供的化合物用于抑制完整细胞中CDK8的活性。人肿瘤细胞系获自ATCC(Rockville Md.USA)。在各个情况下，通过细胞培养领域的技术人员已知的方法，在与本文中所提供化合物一起孵育72小时后使用标准MTS方案(CellTiterAQueous非放射性细胞增殖测定)测量生存力。
简言之，将细胞以10000至20000个细胞/孔平板接种于补充有10％胎牛血清的DMEM培养基中。通过以下方式设置化合物板：将阴性对照(DMSO)分装入96孔板的第1列中，阳性对照分装入第12列中，并且将连续稀释的受试化合物滴定到第2至11列中。将来自化合物板各孔的等分试样转移至经平板接种细胞并然后在37℃下于5％CO2中孵育。将20μL的MTS四唑添加至光学板的各孔中，并且在37℃下于5％CO2中将细胞孵育2小时。使用微孔板读取仪在490nm处测定吸光度。根据与对照相比实现50％的细胞增殖抑制的受试化合物的浓度(IC50)来测量细胞增殖值并在表3中报告。
表3：对结肠癌细胞HCT116和SW480的生长抑制活性(IC50，以μM计)：
在另一些癌细胞系中也获得类似的结果。因此，化合物“实施例6”和“实施例1K”在A549肺癌、HepG2肝癌、MCF7乳腺腺癌、MV4-11急性髓细胞性白血病(AML)、Rec-1B-细胞淋巴瘤、SK-MEL5黑素瘤和PC-3前列腺腺癌细胞系中示出细胞毒性作用。
这些测定确立：根据本发明的化合物在抑制CDK8激酶和抑制致癌性细胞生长中是有效的。
3.13.针对植入免疫抑制动物的表达CDK8的异种移植肿瘤之体内活性的测定
可将本发明的经取代三环类苯并咪唑用作抗癌剂，原因是其能够降低哺乳动物体内肿瘤的生长。对于癌症存在多种普遍接受的动物模型。例如，可在鼠异种移植模型中体内评价抗肿瘤活性。简言之，5至6周龄的NOD/SCID雌性小鼠用于研究。在实验第1天，使5×106个HCT116细胞悬于0.1ml 0.9％NaCl+(BD Biosciences)(1∶1，v∶v)中并将其皮下注射到恰为腹股沟上的右侧。随着肿瘤生长的进行，每天测量肿瘤的尺寸，并且通过以下公式计算肿瘤体积：TV＝(a＊a＊b)/2(以mm3计)，其中a为以mm计的短轴，并且b为以mm计的长轴。当平均肿瘤体积达到和超过100mm3时，将小鼠随机分成均匀的组并进行化合物施用。根据实验计划进行并持续化合物的施用。
在整个研究中监测肿瘤体积，并使用以下公式计算肿瘤生长抑制(TGI)：TGI[％]＝((Av Norm TGC-Av Norm TGT)/Ay Norm TGC)×100，其中Ay Norm TGC为对照组的平均(平均数)归一化肿瘤生长，并且Ay Norm TGT为处理组的平均(平均数)归一化肿瘤生长。使用以下公式计算Norm TG：Norm TG＝Norm TV-100，其中Norm TV为归一化肿瘤体积。使用以下公式计算归一化肿瘤体积：Norm TV＝(TVDn/TVD1)＊100，其中TVDn为肿瘤测量日的肿瘤体积，并且TVD1为第一天施用化合物时的肿瘤体积。因此，例如以30mg/kg剂量经口施用的本发明化合物在小鼠中引起以下所示的抑制百分比。图1报告了用经取代的三环类苯并咪唑和对照处理的动物、载剂处理的动物中肿瘤体积的TGI变化。
该测定证实根据本发明的化合物能够抑制体内致癌性肿瘤的生长。
3.14.与抗癌剂的协同或相加相互作用
多个报道指出基于与另一些药物组合而抑制CDK8的策略的有效性。[MacKeigan等Nat Cell Biol.7(6)：591-600，(2005)；Porter等，PNAS(34)109：13799-13804，(2012)]。
现存多种普遍接受的模型用于测定组合的两种或更多种药物的协同或相加作用。例如，对于给定的测量端点，可将组合指数CI用作药物在协同、相加作用和拮抗作用方面相互作用程度的定量量度：
协同(C＜I)：大于预期的相加作用
相加作用(CI＝I)：在不存在协同或拮抗作用时由质量作用定律原理预测的组合作用
拮抗(CI＞I)：小于预期的相加作用
在本发明实施例中，在HCT116细胞中测试化合物“实施例6”与奥沙利铂(用于治疗结肠直肠癌的基于铂的抗癌化疗药物类型)之间的药物相互作用。在HCT116细胞的MTS细胞生存力测定中，实验数据点散布于奥沙利铂ED50值之下和之上，然而所测试化合物的浓度却接近于表观ED50。应用用于量化协同作用的Chou-Thalay方法[Chou等Cancer Res.15；70(2)：440-6，(2010)]。
结果在图2中描述。
表5：实施例6与奥沙利铂在HCT116细胞中的协同作用
3.16.促炎细胞因子的抑制
自身免疫病起因于身体对正常存在于体内的物质和组织的不适当免疫应答。这可受限于特定器官或可涉及不同位置的特定组织。通常采用降低免疫应答的免疫抑制药物实现自身免疫病的治疗。在炎性疾病中，其为免疫系统的反应过度及其后续的下游信号(TNF、Il-6等)，这造成一些问题。通过在免疫细胞中激活抗炎性基因和抑制炎性基因(例如细胞因子)来减轻炎症是新型疗法的一个有前景的方式。
LPS测定用于评价通过建立急性期应答而对炎性刺激应答的能力。急性期应答的特征在于显著提高由肝产生的一组蛋白。细菌LPS为内毒素，是急性期应答和全身性炎症的强大诱导物。通过由应答于炎性刺激而激活的单核细胞和中性白细胞产生的TNFα、IL-1β和IL-6来诱导该应答。三种促炎细胞因子(TNFα、IL-1β和IL-6)的评价是用于评价免疫系统建立天然炎性免疫应答能力的现有标准方法。在每种情况下，通过本领域技术人员已知的方法将RAW 264.7小鼠白血病单核巨噬细胞以40000个细胞/孔的密度平板接种。次日，将细胞与受试化合物(fconc＝10μM)一起预孵育4小时，然后用LPS(fconc＝1μg/ml)刺激6小时。在细胞培养基中，根据制造商的说明书使用BD OptEIATM小鼠IL-6ELISA Set Cat.No555240和BD OptEIATM小鼠TNFαELISA Set Cat.No 555268(BD Biosciences Pharmingen，SanDiego，CA，USA)通过ELISA来检测IL-6和TNFα水平。
图3所示的结果表明强CDK8抑制剂(例如化合物“实施例6”)可抑制促炎细胞因子的产生。
3.17.细胞迁移的调节
响应于化学信号而发生的细胞迁移在包括创伤修复、细胞分化、胚胎发育的许多不同功能中是非常重要的并且被看作肿瘤转移的关键事件。细胞侵入需要细胞迁移穿过细胞外基质或基底膜提取物，其必须首先已被酶促降解。
基质胶侵入室[目录编号354480(BD Biosciences)]可用于研究恶性和正常细胞的细胞侵入。基质胶侵入室可用于研究在体外环境中的侵入机制并鉴定与该过程相互作用的因素。根据本领域技术人员已知的标准测定，在存在增大浓度的“实施例1K”时，在各个情况下将5×104个HCT116细胞/ml添加至基质胶侵入室的上室中，而将含10％FBS的化学引诱物添加至下室中。在37℃和5％CO2下，将侵入室在潮湿的组织培养箱中孵育22小时。通过擦洗来除去非侵入细胞。然后用Diff-QuikTM染色剂对膜下表面上的细胞进行染色。示出于图4的结果表明强且选择性的CDK8抑制剂如“实施例1K”化合物表现为能够抑制HCT116结肠癌细胞的入侵。
本发明的一些优选的实施方案涉及：
1.式(I)的化合物或其可药用盐
其中
X1、X2和X3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OT1、-N(T2)(T3)、-NHC(＝O)T4、硝基、氰基、环丙基和-C1-3烷基，前提是选自X1、X2和X3的至少两个取代基不为H；
Z1和Z2在其所连接的碳原子上一起形成氧代基；或者Z1和Z2各自独立地选自H、-C1-6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)；
Z3和Z4在其所连接的碳原子上一起形成氧代基；或者Z3和Z4各自独立地选自H、-C1-6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)；
Z5和Z6在其所连接的碳原子上一起形成氧代基；或者Z5和Z6各自独立地选自H、-C1-6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)；
X4，不存在，或者选自-NR4-、-N(R4)(CH2)-、-C(＝O)NH-和-C(＝O)-；
R4选自H和-C1-6烷基；
Y1选自H、-C1-6烷基和4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，前提是，如果X4是-NR4-或-C(＝O)NH-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述-C1-6烷基任选地被独立地选自-OT1、-ST1、-N(T2)(T3)-和5至6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代，并且其中所述4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT1和-N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代；
T1、T2和T3各自独立地选自H和-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、硝基、氰基、-C(＝O)OT7、-C(＝O)N(T5)(T6)、-OC(＝O)N(T5)(T6)、-S(＝O)2T7、-S(＝O)2OT8和-S(＝O)2N(T5)(T6)的一个或更多个取代基所取代；
T4是-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、硝基、氰基、-C(＝O)OT7、-C(＝O)N(T5)(T6)、-OC(＝O)N(T5)(T6)、-S(＝O)2T8、-S(＝O)2OT7和-S(＝O)2N(T5)(T6)的一个或更多个取代基所取代；
T5、T6和T7各自独立地选自H和-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自氨基、羟基、巯基、硝基和氰基的一个或更多个取代基所取代；并且
T8选自-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被独立地选自氨基、羟基、巯基、硝基和氰基的一个或更多个取代基所取代。
2.根据1所述的化合物，其中选自X1、X2和X3的至少两个取代基各自独立地选自F、Cl、Br和I。
3.根据1或2所述的化合物，其中Y1是4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，前提是，如果X4是-NR4-或-C(＝O)NH-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述4至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT1和-N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。
4.根据1或2所述的化合物，其中X4是-NR4-并且Y1选自H和-C1-6烷基，其中所述-C1-6烷基任选地被独立地选自-OT1、-ST1、-N(T2)(T3)和5至6元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代。
5.根据1或2所述的化合物，其中X4是-NR4-并且Y1是4至6元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，其中所述4至6元饱和或不饱和芳族碳环或杂环任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT1和-N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。
6.根据1或2所述的化合物，其中X4不存在，并且Y1是4至7元饱和杂环，其中所述4至7元饱和杂环任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT1和-N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。
7.根据1所述的化合物，其中所述化合物选自：
(1R，2R)-N-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)环己烷-1，2-二胺盐酸盐
N-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)丙烷-1，3-二胺盐酸盐
1-氨基-3-[(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)氨基]丙烷-2-醇盐酸盐
7，8，9-三溴-2-(2-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8，9-三溴-N-(吡咯烷-2-基甲基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
(3S)-1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
1-[1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)吡咯烷-2-基]甲胺盐酸盐
1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐
7，8，9-三溴-N-(哌啶-4-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
7，8-二溴-9-甲基-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8，9-三溴-N-(吡咯烷-3-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)氮杂环庚烷-4-胺盐酸盐
7，8-二溴-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
N-(7，8-二溴-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)乙烷-1，2-二胺盐酸盐
N-(7，9-二溴-8-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)乙烷-1，2-二胺盐酸盐
2-[(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)硫烷基]乙胺盐酸盐
8，9-二溴-7-甲基-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
N-(8，9-二溴-7-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)乙烷-1，2-二胺盐酸盐
N-(7，8-二溴-9-硝基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)乙烷-1，2-二胺盐酸盐
N-(7，8-二溴-9-碘-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)乙烷-1，2-二胺盐酸盐
7，8-二溴-9-硝基-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8-二溴-9-碘-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8-二溴-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-9-胺盐酸盐
N2-(2-氨基乙基)-7，8-二溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2，9-二胺盐酸盐
N-(7，8-二溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)乙烷-1，2-二胺盐酸盐
N-(7，8-二溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)丙烷-1，3-二胺盐酸盐
1-[1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-4-基]甲胺盐酸盐
(3S)-1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
1-[4-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)吗啉-2-基]甲胺盐酸盐
1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐
7，8，9-三溴-N-[3-(哌嗪-1-基)丙基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
1-[4-(7，8-二溴-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)吗啉-2-基]甲胺盐酸盐
7，8，9-三溴-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
(3R)-1-(7，8-二溴-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
7，8-二溴-9-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
7，8-二溴-9-甲基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
7，9-二溴-8-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8，9-三溴-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
1-(7，8-二溴-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐
1-[1-(7，8-二溴-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-4-基]甲胺盐酸盐
反式-N-(7，8-二溴-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)环己烷-1，4-二胺盐酸盐
(3S)-1-(7，8-二溴-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
7，8，9-三溴-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8，9-三溴-N-[(3S)-哌啶-3-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
7，9-二溴-8-甲基-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8-二溴-9-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
7，8-二溴-2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8-二溴-9-环丙基-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
N-(氮杂环丁烷-3-基)-7，8-二溴-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
7，8-二溴-9-甲基-N-(吗啉-2-基甲基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
1-(7，8-二溴-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐
(3S)-1-(7，8-二溴-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
(3R)-1-(7，8-二溴-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐
(3S)-1-(7，8-二溴-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐
N-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)乙烷-1，2-二胺盐酸盐
7，8，9-三溴-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
7，8，9-三溴-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
(1R，2R)-N，N′-二甲基-N-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)环己烷-1，2-二胺盐酸盐
1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-4-醇
7，8，9-三溴-N-(吡啶-4-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
7，8，9-三溴-N-苯基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
7，8，9-三溴-2-(哌啶-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8，9-三溴-N-环己基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
3-[(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)氨基]丙烷-1-醇
7，8，9-三溴-2-(吗啉-4-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
N-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)丁烷-1，4-二胺
7，8，9-三溴-N，N-二乙基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
N，N-二甲基-N′-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)乙烷-1，2-二胺
7，8，9-三溴-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
7，8，9-三溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8，9-三溴-2-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-3-醇
7，8，9-三溴-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8，9-三溴-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8-二溴-9-碘-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8-二溴-9-碘-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
[1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-3-基]甲醇
7，8-二溴-2-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-9-碘-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8-二溴-N，N-二乙基-9-碘-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
7，8-二溴-9-碘-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
7，8，9-三溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
7，8，9-三溴-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8，9-三溴-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
(3R)-1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)吡咯烷-3-醇
7，8-二溴-9-碘-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8-二溴-9-甲基-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8，9-三溴-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
7，8-二溴-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8-二溴-9-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8-二溴-2-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8，9-三溴-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
7，8-二溴-9-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
N，N-二甲基-1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)吡咯烷-3-胺
7，8-二溴-9-碘-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
(3S)-1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)吡咯烷-3-醇
1-(7，8-二溴-9-碘-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-4-醇
7，8-二溴-N，N-二乙基-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
(3S)-1-(7，8-二溴-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)吡咯烷-3-胺
7，8-二溴-9-甲基-2-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8，9-三溴-2-(4-乙氧基哌啶-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
N-[7，8-二溴-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-9-基]乙酰胺
7，8，9-三溴-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉马来酸盐
7，8-二溴-9-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8，9-三溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8-二溴-9-甲基-2-(哌啶-4-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8-二溴-9-甲基-2-[1-(丙烷-2-基)哌啶-4-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8，9-三溴-2-(哌啶-4-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8-二溴-9-甲基-2-(哌啶-3-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8-二溴-9-甲基-2-(哌嗪-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8-二溴-2-(4-氟-哌啶-4-基)-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
2-[(2-氨基乙基)氨基]-7，8-二溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-9-甲腈盐酸盐
7，8-二溴-9-氰基-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8，9-三溴-N-(哌啶-4-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
哌嗪-1-基(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)甲酮盐酸盐
N-(2-氨基乙基)-7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
7，8，9-三溴-N-(2-羟基乙基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
7，8-二溴-9-甲基-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8-二溴-9-甲基-2-(吗啉-4-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉。
8.根据1至7中任一项所述的化合物，其中所述可药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐。
9.药物组合物，其包含根据1至8中任一项所述的化合物。
10.根据9所述的药物组合物，其中所述组合物包含所述化合物作为仅有的药物活性剂或者其中所述组合物包含至少一种另外的独立的药物活性剂。
11.根据9或10所述的药物组合物，其中所述组合物是经口、口含、经鼻、经直肠、局部、经皮和肠胃外组合物。
12.根据9至11中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含至少一种可药用赋形剂。
13.根据9至12中任一项所述的药物组合物，其用于治疗选自以下的疾病：急性和慢性髓性白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；肾的腺癌、淋巴瘤、白血病，肾的维尔姆斯瘤、肾细胞癌、肾盂癌、肾瘤、畸胎瘤、肉瘤；膀胱和尿道的鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌，前列腺的腺癌、肉瘤，睾丸的精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤；心脏的血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；脑的星形细胞瘤、成髓细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突胶质瘤、施万鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤，脊髓的神经纤维瘤、脑脊膜瘤、胶质瘤、肉瘤，颅的骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎，脑脊膜的脑脊膜瘤、脑脊膜肉瘤、胶质瘤病；支气管的鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌、肺泡癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；小肠的腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤，大肠的腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤；食管的鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤，胃的癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤，胰的导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠多肽瘤；肝的肝细胞癌、胆管癌、成肝细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨原性肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤例如网状细胞肉瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤例如骨软骨性外生骨疣、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；子宫内膜癌、子宫颈癌、肿瘤前子宫颈不典型增生，卵巢的卵巢癌例如浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类的癌、粒层-泡膜细胞瘤、赛/莱细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤，外阴的鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤，阴道的明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤例如胚胎性横纹肌肉瘤，输卵管癌，乳腺癌；以及恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、胃肠肿瘤、结肠癌、小肠和大肠和直肠肿瘤、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩和骨髓移植排斥。
14.根据9至12中任一项所述的药物组合物，其用于治疗选自以下的癌症：胃肠道的癌症，优选为结肠直肠癌、黑素瘤和肺癌。
15.根据9至12中任一项所述的药物组合物，其用于治疗选自以下的自身免疫病或炎性疾病：同种异体移植物排斥、自身免疫性甲状腺疾病(包括格雷夫斯病和桥本甲状腺炎)、自身免疫性葡萄膜视网膜炎、巨细胞动脉炎、炎性肠病(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、局限性肠炎、肉芽肿性肠炎、远端回肠炎、局限性回肠炎和末端回肠炎)、胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化症、恶性贫血、银屑病、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病和系统性红斑狼疮。
16.用于治疗CDK8相关疾病和病理状况的方法，其中所述方法包括向有此需要的患者施用治疗量的根据1至8中任一项所述的化合物的步骤。
17.根据1至8中任一项所述的化合物作为CDK8抑制剂用于治疗选自自身免疫病和炎性疾病之疾病的用途，所述自身免疫病和炎性疾病选自：同种异体移植物排斥、自身免疫性甲状腺疾病(包括格雷夫斯病和桥本甲状腺炎)、自身免疫性葡萄膜视网膜炎、巨细胞动脉炎、炎性肠病(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、局限性肠炎、肉芽肿性肠炎、远端回肠炎、局限性回肠炎和末端回肠炎)、胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化症、恶性贫血、银屑病、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病和系统性红斑狼疮。
18.至少一种CDK8抑制剂用于治疗选自自身免疫病和炎性疾病之疾病的用途，所述自身免疫病和炎性疾病包括但不限于：同种异体移植物排斥、自身免疫性甲状腺疾病(包括格雷夫斯病和桥本甲状腺炎)、自身免疫性葡萄膜视网膜炎、巨细胞动脉炎、炎性肠病(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、局限性肠炎、肉芽肿性肠炎、远端回肠炎、局限性回肠炎和末端回肠炎)、胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化症、恶性贫血、银屑病、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病和系统性红斑狼疮。

Claims (13)

1.式(I)的化合物或其可药用盐
其中
X1、X2和X3各自独立地选自H、Br、I、-OT1、硝基、氰基和-C1-3烷基，前提是选自X1、X2和X3的至少两个取代基各自独立地选自Br和I；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地选自H和-C1-6烷基；
X4不存在，或者选自-NR4-和-N(R4)(CH2)-；
R4选自H和-C1-6烷基；
Y1选自H、-C1-6烷基和5至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，前提是，如果X4是-NR4-，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述-C1-6烷基任选地被独立地选自-OT1、-N(T2)(T3)和5元饱和杂环的一个或更多个取代基所取代，并且其中所述5至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT1和-N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代；并且
T1、T2和T3各自独立地选自H和-C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X1选自H、Br、I、-OT1、硝基、氰基和-C1-3烷基；并且X2和X3独立地选自Br和I。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Y1是5至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环，前提是，如果X4是-NR4，则在所述杂环上的连接点是碳，其中所述5至7元饱和或不饱和芳族碳环或杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT1和-N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中X4不存在，并且Y1是5至7元饱和杂环，其中所述5至7元饱和杂环任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT1和-N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中X4不存在，并且Y1是哌嗪，其中所述哌嗪任选地被独立地选自F、-OT1、-N(T2)(T3)和-C1-3烷基的一个或更多个取代基所取代，其中所述-C1-3烷基任选地被独立地选自-OT1和-N(T2)(T3)的一个或更多个取代基所取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
(1R，2R)-N-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)环己烷-1，2-二胺盐酸盐
N-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)丙烷-1，3-二胺盐酸盐
1-氨基-3-[(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)氨基]丙烷-2-醇盐酸盐
7，8，9-三溴-2-(2-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8，9-三溴-N-(吡咯烷-2-基甲基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
(3S)-1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
1-[1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)吡咯烷-2-基]甲胺盐酸盐
1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐
7，8，9-三溴-N-(哌啶-4-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
7，8-二溴-9-甲基-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8，9-三溴-N-(吡咯烷-3-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)氮杂环庚烷-4-胺盐酸盐
7，8-二溴-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
N-(7，8-二溴-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)乙烷-1，2-二胺盐酸盐
N-(7，9-二溴-8-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)乙烷-1，2-二胺盐酸盐
8，9-二溴-7-甲基-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
N-(8，9-二溴-7-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)乙烷-1，2-二胺盐酸盐
N-(7，8-二溴-9-硝基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)乙烷-1，2-二胺盐酸盐
N-(7，8-二溴-9-碘-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)乙烷-1，2-二胺盐酸盐
7，8-二溴-9-硝基-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8-二溴-9-碘-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
N-(7，8-二溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)乙烷-1，2-二胺盐酸盐
N-(7，8-二溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)丙烷-1，3-二胺盐酸盐
1-[1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-4-基]甲胺盐酸盐
(3S)-1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
1-[4-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)吗啉-2-基]甲胺盐酸盐
1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐
7，8，9-三溴-N-[3-(哌嗪-1-基)丙基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
1-[4-(7，8-二溴-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)吗啉-2-基]甲胺盐酸盐
7，8，9-三溴-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
(3R)-1-(7，8-二溴-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
7，8-二溴-9-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
7，8-二溴-9-甲基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
7，9-二溴-8-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8，9-三溴-N-［(3S)-吡咯烷-3-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
1-(7，8-二溴-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐
1-[1-(7，8-二溴-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-4-基]甲胺盐酸盐
反式-N-(7，8-二溴-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)环己烷-1，4-二胺盐酸盐
(3S)-1-(7，8-二溴-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
7，8，9-三溴-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8，9-三溴-N-[(3S)-哌啶-3-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
7，9-二溴-8-甲基-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8-二溴-9-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
7，8-二溴-2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8-二溴-9-甲基-N-(吗啉-2-基甲基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
(3S)-1-(7，8-二溴-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
(3R)-1-(7，8-二溴-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐
(3S)-1-(7，8-二溴-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐
N-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)乙烷-1，2-二胺盐酸盐
7，8，9-三溴-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
7，8，9-三溴-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺盐酸盐
(1R，2R)-N，N′-二甲基-N-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)环己烷-1，2-二胺盐酸盐
1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-4-醇
7，8，9-三溴-N-(吡啶-4-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
7，8，9-三溴-N-苯基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
7，8，9-三溴-2-(哌啶-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8，9-三溴-N-环己基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
3-[(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)氨基]丙烷-1-醇
7，8，9-三溴-2-(吗啉-4-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
N-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)丁烷-1，4-二胺
7，8，9-三溴-N，N-二乙基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
N，N-二甲基-N′-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)乙烷-1，2-二胺
7，8，9-三溴-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
7，8，9-三溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8，9-三溴-2-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-3-醇
7，8，9-三溴-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8，9-三溴-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8-二溴-9-碘-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8-二溴-9-碘-2-［(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
[1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-3-基］甲醇
7，8-二溴-2-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-9-碘-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8-二溴-N，N-二乙基-9-碘-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
7，8-二溴-9-碘-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
7，8，9-三溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
7，8，9-三溴-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8，9-三溴-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
(3R)-1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)吡咯烷-3-醇
7，8-二溴-9-碘-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8-二溴-9-甲基-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8，9-三溴-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
7，8-二溴-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8-二溴-9-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8-二溴-2-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8，9-三溴-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
7，8-二溴-9-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
N，N-二甲基-1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)吡咯烷-3-胺
7，8-二溴-9-碘-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
(3S)-1-(7，8，9-三溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)吡咯烷-3-醇
1-(7，8-二溴-9-碘-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)哌啶-4-醇
7，8-二溴-N，N-二乙基-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-胺
(3S)-1-(7，8-二溴-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)吡咯烷-3-胺
7，8-二溴-9-甲基-2-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8，9-三溴-2-(4-乙氧基哌啶-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8，9-三溴-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉马来酸盐
7，8-二溴-9-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8，9-三溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8-二溴-9-甲基-2-(哌啶-4-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8-二溴-9-甲基-2-[1-(丙烷-2-基)哌啶-4-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8，9-三溴-2-(哌啶-4-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8-二溴-9-甲基-2-(哌啶-3-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8-二溴-9-甲基-2-(哌嗪-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8-二溴-2-(4-氟-哌啶-4-基)-9-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
2-[(2-氨基乙基)氨基]-7，8-二溴-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-9-甲腈盐酸盐
7，8-二溴-9-氰基-2-(哌嗪-1-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉盐酸盐
7，8-二溴-9-甲基-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉
7，8-二溴-9-甲基-2-(吗啉-4-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述可药用盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐。
8.药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述组合物包含所述化合物作为仅有的药物活性剂或者其中所述组合物包含至少一种另外的独立的药物活性剂。
10.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其中所述组合物选自经口、口含、经鼻、经直肠、局部、经皮和肠胃外组合物。
11.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其中所述组合物包含至少一种可药用赋形剂。
12.权利要求1-7中任一项所述的化合物在制备用于治疗选自以下的疾病的药物组合物中的用途：卵巢的卵巢癌、乳腺癌以及结肠癌。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述卵巢的卵巢癌为浆液性囊腺癌。
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