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WO2021182490A1 - イミダゾピリジノン化合物又はその塩の結晶 - Google Patents

イミダゾピリジノン化合物又はその塩の結晶 Download PDF

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WO2021182490A1
WO2021182490A1 PCT/JP2021/009405 JP2021009405W WO2021182490A1 WO 2021182490 A1 WO2021182490 A1 WO 2021182490A1 JP 2021009405 W JP2021009405 W JP 2021009405W WO 2021182490 A1 WO2021182490 A1 WO 2021182490A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
peaks
compound
crystal
crystals
type
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2021/009405
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
竹内　秀樹
喜朗 木島
彰博 森山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CA3169000A priority Critical patent/CA3169000A1/en
Priority to EP21767151.0A priority patent/EP4091670A4/en
Priority to JP2022507231A priority patent/JP7566008B2/ja
Priority to AU2021233433A priority patent/AU2021233433A1/en
Priority to KR1020227034820A priority patent/KR20220152276A/ko
Priority to CN202180020393.0A priority patent/CN115279761B/zh
Priority to US17/910,486 priority patent/US20230167108A1/en
Publication of WO2021182490A1 publication Critical patent/WO2021182490A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to crystals of an imidazolipyridinone compound or a salt thereof, which is useful as a pharmaceutical product.
  • the present invention relates to crystals of an imidazopyridinone compound or a salt thereof, which has a prolyl hydroxylase inhibitory action and is useful as a therapeutic agent for inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis.
  • IBD Inflammatory bowel disease
  • IBD includes, for example, ulcerative colitis and Crohn's disease.
  • Ulcerative colitis is a disease of the large intestine that causes diffuse nonspecific inflammation of unknown cause.
  • the mucosa of the large intestine may be affected, forming erosions or ulcers on the mucosa. Ulcerative colitis can be divided into an "active phase” in which bloody stools, erosions, ulcers, etc. are observed, and a “remission phase” in which the findings of the active phase disappear. Relapses and remissions are often repeated during the course, requiring long-term treatment.
  • 5-aminosalicylic acid preparation For the treatment of ulcerative colitis, 5-aminosalicylic acid preparation (5-ASA) is first used as a standard drug. However, the efficacy of 5-ASA is said to be 46-64%, and it has been reported that only 29-45% of patients have remission after administration of 5-ASA. If 5-ASA is not effective, steroids are used. In addition to these drugs, immunosuppressants, TNF ⁇ antibodies, etc. may be used for the treatment of ulcerative colitis. However, all of them have problems such as side effects and careful administration, and there is a demand for a therapeutic agent for ulcerative colitis having a new mechanism of action.
  • hypoxia-inducible factor 1 ⁇ induces the expression of genes related to the barrier function of the gastrointestinal epithelium in the pathophysiology of IBD.
  • HIF-1 ⁇ is one of the subtypes of hypoxia-inducible factor ⁇ (HIF- ⁇ ).
  • HIF- ⁇ is stabilized in a hypoxic environment (Hypoxia) and activates transcription of various genes in response to hypoxia.
  • HIF- ⁇ oxygen-rich environment
  • PLDs prolyl isomerases
  • HIF- ⁇ undergoes proteasome degradation.
  • AKB-4924 is known as a PHDs inhibitor, and it has been reported that AKB-4924 has a PHD2 inhibitory effect and stabilizes HIF-1 ⁇ in colon tissue (Non-Patent Document 1). Furthermore, AKB-4924 has been shown to have an improving effect in the TNBS-induced colitis model.
  • PHDs inhibitors such as Roxadustat and Daprodustat
  • Patent Documents 1 and 5 As PHDs inhibitors, for example, spiro compounds are described in Patent Documents 1 and 5, and Non-Patent Documents 3 and 4. Further, compounds containing imidazolipyridinone are described or exemplified in Patent Documents 2 to 4. However, the above-mentioned documents do not describe or suggest the crystals of the imidazoly pyridinone compound of the present invention or a salt thereof.
  • compound 1 a compound represented by the following formula (I) (hereinafter referred to as compound 1) as a novel compound having a PHD2 inhibitory action, and applied for a patent for the invention (PCT / JP2019 / 035792).
  • compound 1 Chemical name: 2- ⁇ [(3S) -3- ⁇ 1- [6- (4-carboxyphenyl) pyridin-3-yl] -2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazole [4,5 -b] Pyridine-3-yl ⁇ pyrrolidine-1-yl] methyl ⁇ -1-methyl-1H-imidazol-5-carboxylic acid)
  • crystals having good physical characteristics are preferable.
  • what crystal form is the best as a drug substance varies from compound to compound.
  • the present invention relates to crystals of compound 1 or a salt thereof, which has a PHD2 inhibitory effect and is useful for the treatment of inflammatory bowel disease. That is, the present invention relates to the following [1] to [12] and the like.
  • Crystals of methanesulfonate having: (i) Peaks of 10.6 ⁇ 0.2 and 14.1 ⁇ 0.2 (I-shaped crystals); (ii) Peaks of 21.8 ⁇ 0.2 and 25.5 ⁇ 0.2 (type II crystals); (iii) Peaks of 12.8 ⁇ 0.2 and 22.6 ⁇ 0.2 (type III crystals); and (iv) Peaks of 6.0 ⁇ 0.2 and 15.4 ⁇ 0.2 (IV-type crystals).
  • [5] A subset of the peaks at the diffraction angle (2 ⁇ (°)) selected from the group consisting of the following (i) to (iv) in the powder X-ray diffraction of the crystal according to the above [1].
  • Salt crystals with: (i) p-toluenesulfonate with peaks of 6.1 ⁇ 0.2 and 24.7 ⁇ 0.2; (ii) Sodium salts with peaks of 5.8 ⁇ 0.2 and 22.7 ⁇ 0.2; (iii) Potassium salts with peaks at 5.7 ⁇ 0.2 and 22.8 ⁇ 0.2; and (iv) Calcium salts with peaks at 7.3 ⁇ 0.2 and 16.1 ⁇ 0.2.
  • [6] A subset of the peaks at the diffraction angle (2 ⁇ (°)) selected from the group consisting of the following (i) to (iii) in the powder X-ray diffraction of the crystal according to the above [1].
  • Crystal of compound having: (i) Peaks of 10.1 ⁇ 0.2 and 18.0 ⁇ 0.2 (I-shaped crystals); (ii) Peaks of 12.5 ⁇ 0.2 and 17.0 ⁇ 0.2 (type II crystals); and (iii) Peaks of 11.1 ⁇ 0.2 and 14.1 ⁇ 0.2 (type III crystals).
  • [7] A subset of the peaks at the diffraction angle (2 ⁇ (°)) selected from the group consisting of the following (i) to (iii) in the powder X-ray diffraction of the crystal according to the above [1].
  • Crystal of compound having: (i) Peaks of 7.6 ⁇ 0.2 and 18.0 ⁇ 0.2 (I-shaped crystals); (ii) Peaks of 11.4 ⁇ 0.2 and 17.0 ⁇ 0.2 (type II crystals); and (iii) Peaks of 10.5 ⁇ 0.2 and 11.1 ⁇ 0.2 (type III crystals).
  • the present invention relates to a method for treating inflammatory bowel disease, which comprises administering a required amount of the pharmaceutical composition according to the above [9] to a patient.
  • the present invention relates to the use of the crystal according to any one of the above [1] to [8] for producing a pharmaceutical composition for treating inflammatory bowel disease.
  • the present invention is the crystal according to the above [1], and in powder X-ray diffraction, a diffraction angle (2 ⁇ (°)) selected from the group consisting of the following (i) to (iv). ))
  • a diffraction angle (2 ⁇ (°)) selected from the group consisting of the following (i) to (iv). )
  • the present invention is the crystal according to the above [1], and in powder X-ray diffraction, a diffraction angle (2 ⁇ (°)) selected from the group consisting of the following (i) to (iii). )) Crystals of compounds with a subset of peaks: (i) Peaks of 7.6 ⁇ 0.2, 10.1 ⁇ 0.2, 13.0 ⁇ 0.2 and 18.0 ⁇ 0.2 (I-shaped crystals); (ii) Peaks of 11.4 ⁇ 0.2, 12.2 ⁇ 0.2, 12.5 ⁇ 0.2 and 17.0 ⁇ 0.2 (type II crystals); and (iii) Peaks of 10.5 ⁇ 0.2, 11.1 ⁇ 0.2, 14.1 ⁇ 0.2 and 24.7 ⁇ 0.2 (type III crystals).
  • the present invention is the crystal according to the above [1], and in powder X-ray diffraction, a diffraction angle (2 ⁇ (°)) selected from the group consisting of the following (i) to (iv). ))
  • a diffraction angle (2 ⁇ (°)) selected from the group consisting of the following (i) to (iv). )
  • iii Peaks of 12.8 ⁇ 0.2, 17.8 ⁇ 0.2, 18.3 ⁇ 0.2 and 22.6 ⁇ 0.2 and endothermic peak tops (type III crystals) around 252 ° C
  • the present invention is the crystal according to the above [1], and in powder X-ray diffraction, a diffraction angle (2 ⁇ (°)) selected from the group consisting of the following (i) to (iii). )) A subset of peaks and crystals of compounds with endothermic: (i) Peaks of 7.6 ⁇ 0.2, 10.1 ⁇ 0.2, 13.0 ⁇ 0.2 and 18.0 ⁇ 0.2 and endothermic peaks near 266 ° C (I-shaped crystals); (ii) Peaks of 11.4 ⁇ 0.2, 12.2 ⁇ 0.2, 12.5 ⁇ 0.2 and 17.0 ⁇ 0.2 and endothermic peaks near 233 ° C (type II crystals); and (iii) Peaks of 10.5 ⁇ 0.2, 11.1 ⁇ 0.2, 14.1 ⁇ 0.2 and 24.7 ⁇ 0.2 and wide endothermic around 30 ° C to 120 ° C (type III crystals).
  • the present invention is the crystal according to the above [1], and in powder X-ray diffraction, the diffraction angle (2 ⁇ (°)) 7.0 ⁇ 0.2, 10.6 ⁇ 0.2, 13.7 ⁇ 0.2, 14.1 ⁇ It relates to crystals of methanesulfonate having peaks of 0.2, 16.2 ⁇ 0.2, 17.6 ⁇ 0.2, 18.6 ⁇ 0.2, 20.5 ⁇ 0.2, 21.6 ⁇ 0.2 and 24.5 ⁇ 0.2.
  • the present invention is the crystal according to the above [1], and in powder X-ray diffraction, the diffraction angle (2 ⁇ (°)) 7.6 ⁇ 0.2, 9.0 ⁇ 0.2, 10.1 ⁇ 0.2, 13.0 ⁇ It relates to crystals of compounds having peaks of 0.2, 17.1 ⁇ 0.2, 18.0 ⁇ 0.2, 19.1 ⁇ 0.2, 21.1 ⁇ 0.2, 21.7 ⁇ 0.2, 23.4 ⁇ 0.2, 26.2 ⁇ 0.2 and 27.5 ⁇ 0.2.
  • the present invention is the crystal according to the above [1], and in powder X-ray diffraction, the diffraction angle (2 ⁇ (°)) 11.4 ⁇ 0.2, 12.2 ⁇ 0.2, 12.5 ⁇ 0.2, 13.8 ⁇ It relates to crystals of compounds having peaks of 0.2, 15.0 ⁇ 0.2, 15.3 ⁇ 0.2, 17.0 ⁇ 0.2, 17.6 ⁇ 0.2, 23.1 ⁇ 0.2, 23.4 ⁇ 0.2, 24.4 ⁇ 0.2 and 27.1 ⁇ 0.2.
  • Crystals of the compound of the present invention or a salt thereof have good physical properties as a drug substance.
  • FIGS. 16 to 30 are thermogravimetric differential thermal analysis charts (TG-DTA measurement charts) of each crystal.
  • the vertical axis (left) shows the mass change (%) in the thermogravimetric (TG) curve.
  • the vertical axis (right) shows the heat flux ( ⁇ V) in the differential thermal analysis (DTA) curve.
  • the horizontal axis shows the temperature (° C).
  • good physical properties as a drug substance means, for example, that the crystal is physicochemically stable or chemically stable in the solid stability test shown in Test Example 4. means.
  • the compound 1 of the present invention is "(S) -2-((3- (1- (6- (4-carboxyphenyl) pyridin-3-yl) -2-oxo-1,2-dihydro-3H-imidazole". [4,5-b] Pyridine-3-yl) Pyrrolidine-1-yl) Methyl) -1-Methyl-1H-imidazol-5-carboxylic acid ".
  • the crystals of compound 1 of the present invention also include a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as water or ethanol.
  • the crystals of the salt of compound 1 of the present invention include a solvent mixture with a solvent such as salt, water or ethanol which is acceptable as a medicine, a co-crystal of compound 1 and a suitable Coformer, and a salt and a suitable Coformer.
  • salt co-crystals ion co-crystals
  • the methanesulfonate type I crystal of Compound 1 contains a hydrate of methanesulfonate.
  • the water molecules incorporated into the crystal lattice may fluctuate from 0 to 1 depending on the humidity, and the methanesulfonate type I crystal of Compound 1 contains any hydrate.
  • each atom may be replaced with a corresponding isotope.
  • the present invention also includes compounds replaced by these isotopes.
  • isotopes are 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 36 Cl, 18 F, 123 I, 125 I, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, respectively.
  • One embodiment includes a compound in which some hydrogen atoms of compound 1 are replaced with 2 H (D: deuterium).
  • compound 1 of the present invention a compound in which some atoms are replaced with isotopes can be produced by a method similar to the production method described later, using a building block in which a commercially available isotope is introduced.
  • IBD includes, for example, ulcerative colitis, Crohn's disease, intestinal bachett, infectious enteritis, radiation enteritis, drug-induced enteritis, ischemic enteritis, and mesenteric venous sclerosis (venous sclerosing enteritis). ), Ulcerative colitis, and enteritis associated with Crohn's disease.
  • Compound 1 of the present invention can be used as a therapeutic agent for ulcerative colitis or Crohn's disease (Inflamm. Bowel. Dis., 2015, 21. (2), p.267-275).
  • treatment includes the meaning of "prevention”.
  • treatment of ulcerative colitis includes, for example, the meanings of "prevention of relapse” and "maintenance of remission”.
  • Compound 1 of the present invention on colitis can be confirmed according to the method described in Test Example 2 or a method well known in the art. For example, it can be confirmed according to the method described in Biol. Pharm. Bull., 2004, 27 (10), p.1599-1603, etc. or a method similar thereto.
  • Compound 1 of the present invention is a PHD2 inhibitor that specifically acts on colon tissue.
  • “Specific action on large intestine tissue” means, for example, that the compound shows a high concentration in the large intestine tissue with respect to blood, and a systemic action (for example, hematopoietic action) is not observed, and a therapeutic effect is exhibited in the large intestine. This means (see Test Examples 2 and 3).
  • the pharmaceutical composition of the present invention various dosage forms are used depending on the usage.
  • dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, liquids, ointments, suppositories, patches, and enema. ..
  • the pharmaceutical composition of the present invention is orally administered.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains crystals of compound 1 or a salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is prepared using crystals of compound 1 or a salt thereof, and at least one pharmaceutical additive.
  • These pharmaceutical compositions are prepared by appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, etc. by a method known pharmaceuticalally according to the dosage form. It can also be prepared by appropriately mixing, diluting or dissolving with a pharmaceutical additive such as a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer and a solubilizing agent.
  • a pharmaceutical additive such as a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer and a solubilizing agent.
  • the dose of Compound 1 or a salt thereof is appropriately determined depending on the age, gender, body weight, disease, degree of treatment, etc. of the patient.
  • the daily dose may be divided into 1, 2, 3 or 4 divided doses.
  • the dose to an adult can be determined, for example, in the range of 0.1 to 1000 mg / day.
  • the oral dose can also be defined in the range of 1-500 mg / day, preferably in the range of 10-200 mg / day.
  • the dose for an adult can be defined, for example, from 0.1 to 1000 mg / day.
  • the parenteral dose can also be defined in the range of 0.5-200 mg / day, preferably in the range of 1-20 mg / day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be used in combination with other agents other than PHDs inhibitors.
  • agents that can be used in combination in the treatment of inflammatory bowel disease include, for example, 5-ASA, steroids, immunosuppressants, TNF ⁇ antibodies, Janus kinase inhibitors, and ⁇ 4 ⁇ 7 integrin antibodies.
  • the crystal of compound 1 or a salt thereof of the present invention When used in combination with another drug, it is administered as a preparation containing these active ingredients together or as a separately formulated preparation of each of these active ingredients. be able to. When formulated separately, the formulations can be administered separately or simultaneously. In addition, the dose of compound 1 of the present invention or a salt thereof may be appropriately reduced according to the dose of other drugs used in combination.
  • the relative intensity (relative peak height) of each peak in the powder X-ray diffraction pattern can fluctuate depending on the sample conditions and measurement conditions. Therefore, the relative strength can change slightly depending on the direction of crystal growth, particle size, measurement conditions, etc., and should not be strictly understood. It is also known that the 2 ⁇ value of each peak in powder X-ray diffraction slightly fluctuates depending on the sample conditions and measurement conditions. A typical 2 ⁇ value variation is about ⁇ 0.2 (°).
  • thermogravimetric differential thermal analysis (TG-DTA) Thermal analysis was performed using a differential differential thermal balance (model TG8120 or model Thermo plus EVO2, Rigaku) under the following measurement conditions under a nitrogen atmosphere. Heating rate: 10 ° C / min Reference substance: Aluminum oxide In addition, the temperature at which mass reduction begins and the temperature at which it converges are measured, and the mass change (%) is calculated from the difference in mass at each temperature.
  • the "endothermic" in the DTA curve is indicated by the temperature at the peak (peak top) or the “extrapolation start temperature”.
  • the “extrapolation start temperature” refers to the intersection of the rising or falling portion of the DTA curve and the extrapolation of the baseline, and is also referred to as the “extrapolation start temperature”.
  • the “extrapolation start temperature” is the temperature at the start point of the peak, and refers to the heat generation or endothermic start temperature obtained by extrapolation.
  • the peak top and extrapolation start temperature in the TG-DTA measurement diagram may also vary slightly depending on the measurement conditions. As a general temperature fluctuation, for example, a range of ⁇ 5 ° C. can be considered. That is, the crystals identified by the above peaks include those that match in the range of ⁇ 5 ° C.
  • "near" used in thermal analysis means a range of ⁇ 5 ° C.
  • the crystal form of the crystal of compound 1 or a salt thereof of the present invention can also be specified by a subset of the diffraction peaks of powder X-ray diffraction described in Examples, respectively.
  • "having a subset of peaks” means that the crystal contains at least a subset of peaks as characteristic peaks.
  • the crystal form can be specified by combining a subset of diffraction peaks of powder X-ray diffraction with physical characteristics such as endothermic reaction in TG-DTA measurement of each crystal.
  • Reference example 5 (S) -3- (1- (6- (4- (Methoxycarbonyl) phenyl) Pyridine-3-yl) -2-oxo-1,2-dihydro-3H-Imidazo [4,5-b] Pyridine- 3-Il) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl
  • Reference example 4 (117 mg), (4- (methoxycarbonyl) phenyl) boronic acid (61 mg), Pd (amphos) Cl 2 (20 mg), sodium carbonate
  • a mixture of (72 mg), DMF (3 mL) and water (0.3 mL) was stirred at 150 ° C. for 1 hour under microwave irradiation.
  • Test Example 1 PHD2 inhibition test (1) Expression and preparation of human PHD2 184-418 GenBank Accession ID: Human PHD2 184-418 containing amino acid residues 184 to 418 of the protein represented by CAC42509 by the following method. Expressed and prepared. The N-terminal histidine tag incorporated into the expression construct of human PHD2 184-418 was introduced into the pET-30a (+) vector, and the sequence was confirmed. This vector was introduced into BL21 (DE3) strain and cultured in LB medium containing antibiotics at 37 ° C. After culturing, a cytolytic solution was added to the cells, and the cells were crushed and suspended by ultrasonic crushing.
  • FITC-labeled HIF-1 ⁇ 556-574 evaluated 2-oxoglutarate and a test compound competitively inhibited the the (PHD inhibitors) by fluorescence polarization change of FITC-labeled HIF-1 ⁇ 556-574, in the following manner bottom.
  • the test compound was diluted with DMSO.
  • test compound human PHD2 184-418
  • a 384-well plate Corning, black, opaque bottom
  • fluorescence polarization excitation wavelength 470 nm, fluorescence wavelength 530 nm
  • PHERAstar FSX BMG Labtech
  • the fluorescence polarization of each well was measured, and the human PHD2 binding inhibitory activity of the test compound was calculated based on the value of the test substance-free group.
  • Test Example 2 Therapeutic effect in a colitis model (1) TNBS-induced colitis model rat TNBS in the large intestine induces local inflammation in the large intestine, disrupts the barrier function in the intestine, and causes the intestinal membrane. It is known that the permeability is enhanced. Therefore, the effect of oral administration of the test compound to suppress the permeability of the intestinal membrane was evaluated as an index of drug efficacy.
  • Test method 8-week-old SLC SD male rats (Nippon SLC) were used. Under pentobarbital anesthesia, 28 mg / mL TNBS adjusted with 50% ethanol was administered at 300 ⁇ L to a site 8 cm from the anus in the large intestine to induce inflammation.
  • test compound 3 mg / kg prepared with a 0.05% methylcellulose solution was orally administered once a day for a total of 3 days.
  • 50 mg / kg FITC was orally administered 4 hours after administration of the test compound, and 4 hours later, blood was collected from the jugular vein under isoflurane anesthesia.
  • the serum was centrifuged and the fluorescence intensity was detected by PHERAstar FSX (BMG Labtech) to measure the FITC concentration permeated into the circulating blood through the intestinal membrane.
  • the intestinal membrane permeability suppression rate of the test compound was calculated assuming that the value of the test substance-free group was 0 and the value of the TNBS-untreated group was 100. (3) Results The intestinal membrane permeability inhibition rate (%, average value) (Inhibition) of the test compound is shown below.
  • the intestinal membrane permeability of FITC enhanced by administration of TNBS was suppressed by administration of compound 1 of the present invention. Therefore, it has been clarified that the compound 1 of the present invention is useful as a therapeutic agent for inflammatory bowel disease.
  • Test Example 3 Compound concentration in colon tissue (1) Rat PK test A test compound (3 mg / kg / 5 mL) prepared with 0.05% methylcellulose was applied to non-fasting rats (SD, 8 weeks old, male, Japan SLC). It was administered orally. Blood was collected from the cervical vein 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 and 8 hours after administration, the abdomen was opened under isoflurane anesthesia, and the large intestine was removed. About 5 cm of the distal large intestine was collected and cut open, and the removed large intestine was washed with physiological saline on a dish. After washing, the large intestine was minced with small scissors, and about 150 mg of the large intestine was transferred to a tube.
  • Compound 1 of the present invention is a PHD2 inhibitor that acts specifically on colon tissue.
  • Cmax Maximum plasma concentration (ng / mL) of the test compound after oral administration
  • AUC Area under the test compound concentration-time curve in plasma (ng * min / mL)
  • Plasma Concentration of test compound in plasma after 8 hours (ng / mL)
  • Colon Concentration of test compound in colon tissue after 8 hours (ng / g)
  • C / P Ratio of Colon and Plasma above
  • Example 1-1 Compound 1 type I crystal Compound 1 (100 mg) was added to DMSO (1 mL), dissolved at 60 ° C. and the mixture passed through a glass filter. DMSO was removed from the filtrate with a centrifugal evaporator. Ethanol (2 mL) was added to the residue in the container. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and the slurry was suction filtered. The resulting solid was washed once with water (1 mL) and twice with ethanol (2 mL). The obtained solid was dried under reduced pressure at 50 ° C. for 1 day to obtain compound 1 type I crystals (66 mg).
  • Table 4 shows the diffraction angles (2 ⁇ (°)) of the main diffraction peaks and the relative intensities of the diffraction peaks (Rel. Den. (%)).
  • a subset of diffraction peaks selected from the group consisting of the following [1-1-1] to [1-1-7] can be used: [1-1-1] Peaks of 10.1 ⁇ 0.2 and 18.0 ⁇ 0.2; [1-1-2] Peaks of 7.6 ⁇ 0.2 and 18.0 ⁇ 0.2; [1-1-3] Peaks of 10.1 ⁇ 0.2, 13.0 ⁇ 0.2 and 18.0 ⁇ 0.2; [1-1-4] Peaks of 7.6 ⁇ 0.2, 13.0 ⁇ 0.2 and 18.0 ⁇ 0.2; [1-1-5] Peaks of 7.6 ⁇ 0.2, 10.1 ⁇ 0.2, 13.0 ⁇ 0.2 and 18.0 ⁇ 0.2; [1-1-6] Peaks of 7.6 ⁇ 0.2, 9.0 ⁇ 0.2, 10.1 ⁇ 0.2, 13.0 ⁇ 0.2 and 18.0 ⁇ 0.2; and [1-1-7] 7.6 ⁇ 0.2, 9.0 ⁇ 0.2, 10.1 ⁇ 0.2, 10.1 ⁇ 0.2, 13.0 ⁇
  • Example 1-2 Compound 1 Type II Crystal A 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (1.85 mL) was added to a mixture of Compound 1 (1.00 g), ethanol (3.8 mL) and water (12 mL) at room temperature. .. After dissolution, the solution was passed through a glass filter. The filtrate was stirred at 64 ° C for 40 minutes. At the same temperature, 2 mol / L hydrochloric acid (0.925 mL) was added to the solution.
  • Table 5 shows the diffraction angles (2 ⁇ (°)) of the main diffraction peaks and the relative intensities of the diffraction peaks (Rel. Den. (%)).
  • Identification of compound 1 type II crystals can use, for example, a subset of diffraction peaks selected from the group consisting of the following [1-2-1]-[1-2-7]: [1-2-1] Peaks of 12.5 ⁇ 0.2 and 17.0 ⁇ 0.2; [1-2-2] Peaks of 11.4 ⁇ 0.2 and 17.0 ⁇ 0.2; [1-2-3] Peaks of 11.4 ⁇ 0.2, 12.5 ⁇ 0.2 and 17.0 ⁇ 0.2; [1-2-4] Peaks of 12.2 ⁇ 0.2, 12.5 ⁇ 0.2 and 17.0 ⁇ 0.2; [1-2-5] Peaks of 11.4 ⁇ 0.2, 12.2 ⁇ 0.2, 12.5 ⁇ 0.2 and 17.0 ⁇ 0.2; [1-2-6] Peaks of 11.4 ⁇ 0.2, 12.2 ⁇ 0.2, 12.5 ⁇ 0.2, 17.0 ⁇ 0.2 and 17.6 ⁇ 0.2; and [1-2-7] 11.4 ⁇ 0.2, 12.2 ⁇ 0.2, 12.5 ⁇ 0.2, 13.8 Peaks of ⁇ 0.2
  • Example 1-3 Compound 1 Type III Crystal A mixture of Compound 1 (150 mg), 2-propanol (3 mL) and water (1.5 mL) was mixed with a 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (0.280 mL) at room temperature. added. After dissolution, a mixture of 2 mol / L hydrochloric acid (0.280 mL), 2-propanol (0.200 mL) and water (0.200 mL) was slowly added dropwise to the solution at 50 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours and at room temperature for 2 hours. The slurry was suction filtered. The obtained solid was dried under reduced pressure at room temperature for 15 hours to obtain compound 1III type crystals (135 mg).
  • Table 6 shows the diffraction angles (2 ⁇ (°)) of the main diffraction peaks and the relative intensities of the diffraction peaks (Rel. Den. (%)).
  • Identification of compound 1III type crystals can be made, for example, by using a subset of diffraction peaks selected from the group consisting of the following [1-3-1]-[1-3-7]: [1-3-1] Peaks of 11.1 ⁇ 0.2 and 14.1 ⁇ 0.2; [1-3-2] Peaks of 10.5 ⁇ 0.2 and 11.1 ⁇ 0.2; [1-3-3] Peaks of 10.5 ⁇ 0.2, 11.1 ⁇ 0.2 and 14.1 ⁇ 0.2; [1-3-4] Peaks of 11.1 ⁇ 0.2, 14.1 ⁇ 0.2 and 24.7 ⁇ 0.2; [1-3-5] Peaks of 10.5 ⁇ 0.2, 11.1 ⁇ 0.2, 14.1 ⁇ 0.2 and 24.7 ⁇ 0.2; [1-3-6] Peaks of 10.5 ⁇ 0.2, 11.1 ⁇ 0.2, 13.5 ⁇ 0.2, 14.1 ⁇ 0.2 and 24.7 ⁇ 0.2; and [1-3-7] 10.5 ⁇ 0.2, 11.1 ⁇ 0.2, 11.6 ⁇ 0.2, 13.5 Peaks of
  • Example 2-1 Methanesulfonate type I crystal of compound 1
  • Compound 1 (2.063 g) was suspended in acetone / water (1/1) (6.2 mL). Separately, methanesulfonic acid (0.370 g) was dissolved in acetone / water (1/1) (4.1 mL), and the solution was added to the suspension of Compound 1. The mixture was stirred at 61 ° C. for 15 minutes. After dissolution, the solution was cooled to room temperature, suction filtered using a filter, and the container and filter were washed twice with acetone / water (1/1) (1 mL). Acetone (10.31 mL) was added to the obtained filtrate under stirring at 64 ° C., and the solution was stirred for 5 minutes.
  • Acetone (10.31 mL) was further added to this solution, and the mixture was stirred for 5 minutes. The heating of the water bath was stopped. Acetone (10.31 mL) was added to the solution at 40 ° C. and stirred for 80 minutes. Acetone (20.62 mL) was added to the mixture at 40 ° C. with stirring and stirred at 60 ° C. for 45 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was suction filtered and washed twice with 5% hydrous acetone (4 mL). The obtained solid was dried under reduced pressure at 40 ° C. for 2 hours to obtain methanesulfonate type I crystals (2.183 g) of compound 1 as a white powder.
  • Table 7 shows the diffraction angles (2 ⁇ (°)) of the main diffraction peaks and the relative intensities of the diffraction peaks (Rel. Den. (%)).
  • a subset of diffraction peaks selected from the group consisting of the following [2-1-1] to [2-1-7] can be used.
  • Example 2-2 Methanesulfonate type II crystal of compound 1 Methanesulfonate (200 mg) of compound 1 was suspended in 1,4-dioxane / water (1/1) (6.0 mL) and 60 ° C. Dissolved in. The solution was frozen in a dry ice-acetone bath and the solid was lyophilized overnight. The lyophilized solid was dried under reduced pressure at 40 ° C. for about 7 hours. MTBE (4.0 mL) was added to the solid. The suspension was stirred at 53 ° C. for 2 hours. At room temperature, the suspension was stirred overnight. MTBE (2.0 mL) was added at room temperature and the suspension was further stirred for 6 hours. The slurry was suction filtered. The obtained solid was dried under reduced pressure at 40 ° C. for 2 hours to obtain methanesulfonate type II crystals (189 mg) of compound 1 as a white powder.
  • 1,4-dioxane / water (1/1) 6.0
  • Table 8 shows the diffraction angles (2 ⁇ (°)) of the main diffraction peaks and the relative intensities of the diffraction peaks (Rel. Den. (%)).
  • Identification of methanesulfonate type II crystals of compound 1 can use, for example, a subset of diffraction peaks selected from the group consisting of the following [2-2-1]-[2-2-6]: [2-2-1] Peaks of 21.8 ⁇ 0.2 and 25.5 ⁇ 0.2; [2-2-2] Peaks of 18.4 ⁇ 0.2 and 25.5 ⁇ 0.2; [2-2-2] Peaks of 18.4 ⁇ 0.2, 21.8 ⁇ 0.2 and 25.5 ⁇ 0.2; [2-2-3] Peaks of 18.4 ⁇ 0.2, 18.7 ⁇ 0.2, 21.8 ⁇ 0.2 and 25.5 ⁇ 0.2; [2-2-4] Peaks of 6.3 ⁇ 0.2, 12.7 ⁇ 0.2, 18.4 ⁇ 0.2, 18.7 ⁇ 0.2, 21.8 ⁇ 0.2, 24.9 ⁇ 0.2 and 25.5 ⁇ 0.2; [2-2-5] Peaks of 6.3 ⁇ 0.2, 10.6 ⁇ 0.2, 12.7 ⁇ 0.2, 18.4 ⁇ 0.2, 18.7 ⁇
  • Example 2-3 Methanesulfonate type III crystal of compound 1 Methanesulfonate (300 mg) of compound 1 is suspended in 1,4-dioxane / water (1/1) (6.0 mL) and suspended. The solution was dissolved at 60 ° C. The solution was frozen in a dry ice-acetone bath and the solid was lyophilized overnight. Propyl acetate (0.2 mL) was added to the lyophilized solid (10 mg) and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 days. The slurry was collected by filtration to obtain methanesulfonate type III crystals of compound 1. This crystal was used as a seed crystal, and the following scale-up was performed using a freeze-dried solid.
  • Table 9 shows the diffraction angles (2 ⁇ (°)) of the main diffraction peaks and the relative intensities of the diffraction peaks (Rel. Den. (%)).
  • Identification of methanesulfonate type III crystals of compound 1 can use, for example, a subset of diffraction peaks selected from the group consisting of the following [2-3-1]-[2-3-7]: [2-3-1] Peaks of 12.8 ⁇ 0.2 and 22.6 ⁇ 0.2; [2-3-2] Peaks of 17.8 ⁇ 0.2 and 22.6 ⁇ 0.2; [2-3-3] Peaks of 12.8 ⁇ 0.2, 17.8 ⁇ 0.2 and 22.6 ⁇ 0.2; [2-3-4] Peaks of 17.8 ⁇ 0.2, 18.3 ⁇ 0.2 and 22.6 ⁇ 0.2; [2-3-5] Peaks of 12.8 ⁇ 0.2, 17.8 ⁇ 0.2, 18.3 ⁇ 0.2 and 22.6 ⁇ 0.2; [2-3-6] Peaks of 6.4 ⁇ 0.2, 12.8 ⁇ 0.2, 17.8 ⁇ 0.2, 18.3 ⁇ 0.2, 19.3 ⁇ 0.2, 22.6 ⁇ 0.2 and 24.3 ⁇ 0.2; and [2-3-7]
  • Example 2-4 Methanesulfonate IV crystal of Compound 1 Methanesulfonate (161 mg) of Compound 1 was dissolved in 1,4-dioxane / water (1/1) (0.485 mL) at 50 ° C. , The solution was filtered. The filtrate was lyophilized. THF / water (1/1) (0.322 mL) was added to the resulting solid and the mixture was dissolved at 50 ° C. The solution was then stirred at room temperature. When stirring was stopped by the precipitated crystals, THF (0.966 mL) was added to the mixture and the suspension was stirred. Further THF (0.966 mL) was added and the suspension was stirred. The slurry was suction filtered. The obtained solid was dried under reduced pressure at 40 ° C. for 1 hour to obtain methanesulfonate type IV crystals (138 mg) of compound 1 as a white powder.
  • Table 10 shows the diffraction angles (2 ⁇ (°)) of the main diffraction peaks and the relative intensities of the diffraction peaks (Rel. Den. (%)).
  • Identification of the methanesulfonate type IV crystal of Compound 1 can use, for example, a subset of diffraction peaks selected from the group consisting of the following [2-4-1]-[2-4-6]: [2-4-1] Peaks of 6.0 ⁇ 0.2 and 15.4 ⁇ 0.2; [2-4-2] Peaks of 6.0 ⁇ 0.2 and 11.0 ⁇ 0.2; [2-4-3] Peaks of 6.0 ⁇ 0.2, 11.0 ⁇ 0.2 and 15.4 ⁇ 0.2; [2-4-4] Peaks of 6.0 ⁇ 0.2, 9.9 ⁇ 0.2, 11.0 ⁇ 0.2 and 15.4 ⁇ 0.2; [2-4-5] Peaks of 6.0 ⁇ 0.2, 11.0 ⁇ 0.2, 15.4 ⁇ 0.2 and 16.3 ⁇ 0.2; [2-4-6] Peaks of 6.0 ⁇ 0.2, 9.9 ⁇ 0.2, 11.0 ⁇ 0.2, 15.4 ⁇ 0.2, 16.3 ⁇ 0.2, 18.2 ⁇ 0.2 and 24.9 ⁇ 0.2; and [2-4-7
  • Example 3-1 Hydrochloride type I crystal of compound 1
  • Compound 1 300 mg was suspended in 1,4-dioxane / water (1/1) (7.5 mL), and 1 mol / L hydrochloric acid was added to the suspension. (0.56 mL) was added. After thawing, the solution was lyophilized. 2-Propanol (6.0 mL) was added to the obtained solid, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was then stirred at 53 ° C. for 2 hours and at room temperature for 4 days. The slurry was suction filtered. The obtained solid was dried under reduced pressure at 43 ° C. for 2 hours to obtain a hydrochloride type I crystal (310 mg) of compound 1.
  • Table 11 shows the diffraction angles (2 ⁇ (°)) of the main diffraction peaks and the relative intensities of the diffraction peaks (Rel. Den. (%)).
  • Identification of the hydrochloride type I crystals of Compound 1 can use, for example, a subset of diffraction peaks selected from the group consisting of the following [3-1-1]-[3-1-5]: [3-1-1] Peaks of 13.1 ⁇ 0.2 and 17.4 ⁇ 0.2; [3-1-2] Peaks of 13.1 ⁇ 0.2, 17.4 ⁇ 0.2 and 23.9 ⁇ 0.2; [3-1-3] Peaks of 13.1 ⁇ 0.2, 13.4 ⁇ 0.2, 17.4 ⁇ 0.2 and 23.9 ⁇ 0.2; [3-1-4] Peaks of 13.1 ⁇ 0.2, 13.4 ⁇ 0.2, 17.4 ⁇ 0.2, 23.9 ⁇ 0.2 and 26.9 ⁇ 0.2; and [3-1-5] 13.1 ⁇ 0.2, 13.4 ⁇ 0.2, 13.7 ⁇ 0.2, 14.0 Peaks of ⁇ 0.2, 17.4 ⁇ 0.2, 19.2 ⁇ 0.2, 23.2 ⁇ 0.2, 23.9 ⁇ 0.2, 24.6 ⁇
  • Example 3-2 Hydrochloride type II crystal of compound 1: 1 mol / L hydrochloric acid (0.20 mL) is added to compound 1 (103 mg) at room temperature, and water (0.20 mL) and acetone (0.40 mL) are further added to the mixture. rice field. The mixture was stirred at 61 ° C. for 20 minutes. After dissolution, the solution was stirred at room temperature for 1 hour. Acetone (1.24 mL) was added to the solution and the mixture was stirred for 1 hour. Acetone / water (20/1) (0.62 mL) was added to the mixture and stirred for 30 minutes. The solid in the slurry was collected by filtration, and the solid was dried under reduced pressure at 43 ° C. for 1 hour to obtain a hydrochloride type II crystal (97 mg) of compound 1.
  • Table 12 shows the diffraction angles (2 ⁇ (°)) of the main diffraction peaks and the relative intensities of the diffraction peaks (Rel. Den. (%)).
  • Identification of the hydrochloride type II crystals of compound 1 can use, for example, a subset of diffraction peaks selected from the group consisting of the following [3-2-1]-[3-2-6]: [3-2-1] Peaks of 6.2 ⁇ 0.2 and 8.1 ⁇ 0.2; [3-2-2] Peaks of 6.2 ⁇ 0.2, 8.1 ⁇ 0.2 and 10.2 ⁇ 0.2; [3-2-3] Peaks of 6.2 ⁇ 0.2, 8.1 ⁇ 0.2, 10.2 ⁇ 0.2 and 12.1 ⁇ 0.2; [3-2-4] Peaks of 6.2 ⁇ 0.2, 8.1 ⁇ 0.2, 10.2 ⁇ 0.2, 12.1 ⁇ 0.2 and 13.0 ⁇ 0.2; [3-2-5] Peaks of 6.2 ⁇ 0.2, 8.1 ⁇ 0.2, 10.2 ⁇ 0.2, 12.1 ⁇ 0.2, 13.0 ⁇ 0.2 and 26.4 ⁇ 0.2; and [3-2-6] 6.2 ⁇ 0.2, 8.1 ⁇ 0.2, 8.4 Peaks of ⁇ 0.2,
  • Example 3-3 Hydrochloride type III crystal of compound 1: A hydrochloride type II crystal (334 mg) of compound 1 obtained by the method of Example 3-2 is mixed with acetone (1.8 mL), water (0.8 mL) and 1 Mol / L hydrochloric acid (0.58 mL) was added and the suspension was stirred at 45 ° C. for 3 hours. The temperature was returned to room temperature, acetone (3.3 mL) was added to the suspension, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The slurry was suction filtered. The obtained solid was dried under reduced pressure at 40 ° C. for 2 hours to obtain hydrochloride type III crystals (242 mg) of compound 1.
  • Table 13 shows the diffraction angles (2 ⁇ (°)) of the main diffraction peaks and the relative intensities of the diffraction peaks (Rel. Den. (%)).
  • Identification of the hydrochloride type III crystals of compound 1 can use, for example, a subset of diffraction peaks selected from the group consisting of the following [3-3-1]-[3-3-3]: [3-3-1] Peaks of 12.9 ⁇ 0.2 and 21.4 ⁇ 0.2; [3-3-2] Peaks of 12.9 ⁇ 0.2, 13.6 ⁇ 0.2 and 21.4 ⁇ 0.2; and [3-3-3] 12.9 ⁇ 0.2, 13.6 ⁇ 0.2, 20.5 ⁇ 0.2, 21.4 ⁇ 0.2, 22.8 ⁇ 0.2, 24.0 Peaks of ⁇ 0.2, 26.3 ⁇ 0.2, 27.3 ⁇ 0.2 and 30.6 ⁇ 0.2.
  • Example 3-4 Hydrochloride IV type crystal of compound 1 Methanesulfonate type I crystal (352 mg) of compound 1 obtained by the method of Example 2-1 was subjected to the first solution (25 mL) of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test. ), And the suspension was shaken at 37 ° C. for 24 hours. The suspension was allowed to stand at room temperature for 2 hours, and the suspension was suction filtered. The obtained solid was dried under reduced pressure at room temperature for 3 hours to obtain a white powder of compound 1 hydrochloride type IV crystals (300 mg).
  • Table 14 shows the diffraction angles (2 ⁇ (°)) of the main diffraction peaks and the relative intensities of the diffraction peaks (Rel. Den. (%)).
  • a subset of diffraction peaks selected from the group consisting of the following [3-4-1] to [3-4-4] can be used: [3-4-1] Peaks of 10.5 ⁇ 0.2 and 11.0 ⁇ 0.2; [3-4-2] Peaks of 10.5 ⁇ 0.2, 11.0 ⁇ 0.2 and 16.2 ⁇ 0.2; [3-4-3] Peaks of 5.2 ⁇ 0.2, 10.5 ⁇ 0.2, 11.0 ⁇ 0.2 and 16.2 ⁇ 0.2; [3-4-4] Peaks of 5.2 ⁇ 0.2, 10.5 ⁇ 0.2, 11.0 ⁇ 0.2, 12.5 ⁇ 0.2 and 16.2 ⁇ 0.2; and [3-4-5] 5.2 ⁇ 0.2, 10.5 ⁇ 0.2, 11.0 ⁇ 0.2, 12.5 Peaks of ⁇ 0.2, 16.2 ⁇ 0.2 and 24.1 ⁇ 0.2.
  • Example 4 p-Toluenesulfonate I-form Crystal of Compound 1
  • Compound 1 260 mg is suspended in 1,4-dioxane / water (1/1) (6.5 mL) and p-toluene is suspended in a suspension.
  • Sulfonic acid monohydrate 92 mg was added. After thawing, the solution was frozen in a dry ice acetone bath and the solid was lyophilized.
  • 2-propanol 5 mL was added at room temperature, and the mixture was stirred. The mixture was then stirred at 45 ° C. for 3 hours and at room temperature for 3 days. The slurry was suction filtered.
  • the obtained solid was dried under reduced pressure at 40 ° C. for 2 hours to obtain p-toluenesulfonate type I crystals (340 mg) of compound 1 as a white powder.
  • Table 15 shows the diffraction angles (2 ⁇ (°)) of the main diffraction peaks and the relative intensities of the diffraction peaks (Rel. Den. (%)).
  • Identification of p-toluenesulfonate type I crystals of compound 1 can be made using, for example, a subset of diffraction peaks selected from the group consisting of [4-1]-[4-6] below: [4-1] Peaks of 6.1 ⁇ 0.2 and 24.7 ⁇ 0.2; [4-2] Peaks of 6.1 ⁇ 0.2 and 12.2 ⁇ 0.2; [4-3] Peaks of 6.1 ⁇ 0.2, 12.2 ⁇ 0.2 and 24.7 ⁇ 0.2; [4-4] Peaks of 6.1 ⁇ 0.2, 12.2 ⁇ 0.2, 14.0 ⁇ 0.2, 16.7 ⁇ 0.2 and 24.7 ⁇ 0.2; [4-5] Peaks of 6.1 ⁇ 0.2, 12.2 ⁇ 0.2, 14.0 ⁇ 0.2, 16.7 ⁇ 0.2, 24.7 ⁇ 0.2 and 25.4 ⁇ 0.2; and [4-6] 6.1 ⁇ 0.2, 12.2 ⁇ 0.2, 12.9 ⁇ 0.2, 13.8 Peaks of ⁇ 0.2, 1
  • Example 5 Sodium salt type I crystal of compound 1 Compound 1 (50 mg) is suspended in 2-propanol / water (1/1) (0.5 mL), and a 1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution) is suspended in the suspension. 0.185 mL) was added. After dissolution, 1 mol / L hydrochloric acid (0.093 mL) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The mixture was stirred at 40 ° C. for 5 hours and further overnight at room temperature. The slurry was suction filtered. The obtained solid was dried under reduced pressure at 40 ° C. for 3 hours to obtain sodium salt type I crystals (34 mg) of compound 1 as a white powder.
  • Table 16 shows the diffraction angles (2 ⁇ (°)) of the main diffraction peaks and the relative intensities of the diffraction peaks (Rel. Den. (%)).
  • Identification of sodium salt type I crystals of compound 1 can use, for example, a subset of diffraction peaks selected from the group consisting of the following [5-1]-[5-7]: [5-1] Peaks of 5.8 ⁇ 0.2 and 22.7 ⁇ 0.2; [5-2] Peaks of 15.9 ⁇ 0.2 and 22.7 ⁇ 0.2; [5-3] Peaks of 5.8 ⁇ 0.2, 15.9 ⁇ 0.2 and 22.7 ⁇ 0.2; [5-4] Peaks of 5.8 ⁇ 0.2, 12.1 ⁇ 0.2, 15.9 ⁇ 0.2 and 22.7 ⁇ 0.2; [5-5] Peaks of 5.8 ⁇ 0.2, 12.1 ⁇ 0.2, 15.9 ⁇ 0.2, 17.4 ⁇ 0.2 and 22.7 ⁇ 0.2; [5-6] Peaks of 5.8 ⁇ 0.2, 12.1 ⁇ 0.2, 15.9 ⁇ 0.2, 17.4 ⁇ 0.2, 22.7 ⁇ 0.2 and 23.8 ⁇ 0.2; and [5-7] 5.8 ⁇ 0.2, 12.1
  • Example 6 Potassium salt type I crystal of compound 1 Compound 1 (100 mg) is suspended in 2-propanol / water (1/1) (1.0 mL), and a 1 mol / L potassium hydroxide aqueous solution (1 mol / L potassium hydroxide aqueous solution) is suspended in the suspension. 0.370 mL) was added. After dissolution, 1 mol / L hydrochloric acid (0.185 mL) was added to the solution at room temperature, and the mixture was stirred for 10 minutes. 2-Propanol (1.25 mL) was added to the mixture at room temperature and the mixture was stirred for 2 hours. 2-Propanol (0.25 mL) was added to the mixture at room temperature and the mixture was stirred for 1 hour.
  • Table 17 shows the diffraction angles (2 ⁇ (°)) of the main diffraction peaks and the relative intensities of the diffraction peaks (Rel. Den. (%)).
  • Identification of potassium salt type I crystals of compound 1 can use, for example, a subset of diffraction peaks selected from the group consisting of the following [6-1]-[6-6]: [6-1] Peaks of 5.7 ⁇ 0.2 and 22.8 ⁇ 0.2; [6-2] Peaks of 5.7 ⁇ 0.2, 12.0 ⁇ 0.2 and 22.8 ⁇ 0.2; [6-3] Peaks of 5.7 ⁇ 0.2, 11.6 ⁇ 0.2, 12.0 ⁇ 0.2 and 22.8 ⁇ 0.2; [6-4] Peaks of 5.7 ⁇ 0.2, 11.6 ⁇ 0.2, 12.0 ⁇ 0.2, 15.8 ⁇ 0.2, 17.4 ⁇ 0.2 and 22.8 ⁇ 0.2; [6-5] Peaks of 5.7 ⁇ 0.2, 11.6 ⁇ 0.2, 12.0 ⁇ 0.2, 15.8 ⁇ 0.2, 17.4 ⁇ 0.2, 22.5 ⁇ 0.2 and 22.8 ⁇ 0.2; and [6-6] 5.7 ⁇ 0.2, 11.6 ⁇ 0.2, 12.0
  • Example 7 Calcium salt type I crystal of compound 1 Compound 1 (300 mg) is suspended in methanol / water (1/1) (3.0 mL), and a 1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (1.12 mL) is suspended in the suspension. ) was added, and the mixture was stirred at room temperature. After dissolution, calcium chloride (62 mg) was added to the solution at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. The mixture was stirred at 45 ° C. for 3 hours and further at room temperature overnight. The slurry was suction filtered. The obtained solid was dried under reduced pressure (3 hours) at 43 ° C. to obtain I-type crystals (310 mg) of the calcium salt of compound 1 as a white powder.
  • Table 18 shows the diffraction angles (2 ⁇ (°)) of the main diffraction peaks and the relative intensities of the diffraction peaks (Rel. Den. (%)).
  • Identification of calcium salt type I crystals of compound 1 can use, for example, a subset of diffraction peaks selected from the group consisting of the following [7-1]-[7-5]: [7-1] Peaks of 7.3 ⁇ 0.2 and 16.1 ⁇ 0.2; [7-2] Peaks of 7.3 ⁇ 0.2, 16.1 ⁇ 0.2 and 20.1 ⁇ 0.2; [7-3] Peaks of 7.3 ⁇ 0.2, 16.1 ⁇ 0.2, 17.7 ⁇ 0.2 and 20.1 ⁇ 0.2; [7-4] Peaks of 7.3 ⁇ 0.2, 16.1 ⁇ 0.2, 17.0 ⁇ 0.2, 17.7 ⁇ 0.2 and 20.1 ⁇ 0.2; and [7-5] 7.3 ⁇ 0.2, 16.1 ⁇ 0.2, 16.5 ⁇ 0.2, 17.0 ⁇ 0.2, 17.3 Peaks of ⁇ 0.2, 17.7 ⁇ 0.2, 20.1 ⁇ 0.2 and 25.4.
  • Test Example 4 Solid Stability Test Compound 1 crystals (I-III type crystals), Compound 1 methanesulfonate crystals (I, II and IV type crystals), Hydrochloride crystals (I and III type crystals) , P-Toluene sulfonate I-type crystals, sodium salt I-type crystals and calcium salt I-type crystals were investigated for their physicochemical and chemical stability.
  • HPLC conditions Ultraviolet-visible absorptiometer / wavelength: 225 nm
  • Mobile phase A Liquid mobile phase in which potassium dihydrogen phosphate and dipotassium hydrogen phosphate are dissolved in water so as to be 10 mmol / L each.
  • the crystals of compound 1 or a salt thereof of the present invention have good physical properties as a drug substance and are useful as a therapeutic agent for inflammatory bowel disease.

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Abstract

原薬としては、良好な物性を有する結晶が好ましい。しかしながら、いかなる結晶形が原薬として最も優れているかは、化合物ごとに異なる。一般的に、良好な物性を有する原薬の結晶形を予想することは困難であり、各化合物について、種々の検討が求められる。したがって、本発明は、新規化合物又はその塩について、原薬として良好な物性を有する結晶を提供することを課題とする。　本発明は、炎症性腸疾患の治療に有用な下記式(I)で表される化合物又はその塩の結晶に関する。

Description

イミダゾピリジノン化合物又はその塩の結晶
　本発明は、医薬品として有用なイミダゾピリジノン化合物又はその塩の結晶に関する。
　さらに詳しく述べれば、本発明は、プロリルヒドロキシラーゼ阻害作用を有し、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患の治療剤として有用なイミダゾピリジノン化合物又はその塩の結晶に関する。
　炎症性腸疾患（IBD）は、免疫の過剰応答により腸管粘膜に炎症や潰瘍が生じる慢性疾患である。IBDには、例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病が含まれる。
　潰瘍性大腸炎は、原因不明のびまん性非特異性炎症が生じる大腸の疾患である。大腸の粘膜が侵され、粘膜にびらん又は潰瘍を形成することがある。潰瘍性大腸炎は、血便、びらん、潰瘍等が認められる「活動期」と、活動期の所見が消失する「寛解期」に分けることができる。その経過中に再燃と寛解を繰り返すことが多いため、長期間の治療を要する。
　潰瘍性大腸炎の治療には、まず5-アミノサリチル酸製剤（5-ASA）が標準薬として用いられる。しかしながら、5-ASAの有効性は46～64％ともいわれ、5-ASAの投与により寛解が認められる患者は、29～45％に過ぎないとの報告がある。5-ASAの効果が認められない場合、ステロイド剤が用いられる。それらの薬剤に加えて免疫抑制剤、TNFα抗体等が潰瘍性大腸炎の治療に用いられることがある。しかしながら、いずれの薬剤にも副作用、慎重な投与が求められる等の課題があり、新たな作用メカニズムを有する潰瘍性大腸炎の治療剤が求められている。
　IBDの病態において、低酸素誘導因子1α（HIF-1α）が消化官上皮のバリア機能に関連した遺伝子の発現を誘導することが知られている。HIF-1αは、低酸素誘導因子α（HIF-α）のサブタイプの1つである。HIF-αは低酸素の環境下（Hypoxia）で安定化され、低酸素に応答した様々な遺伝子の転写を活性化する。一方、酸素が豊富に存在する環境下（Normoxia）では、HIF-αのプロリン残基がプロリル水酸化酵素（PHDs）によって加水分解され、HIF-αはプロテアソーム分解を受ける。
　PHDsは、PHD1、PHD2及びPHD3の3つのサブタイプが知られている。PHDs阻害剤としてAKB-4924が知られており、AKB-4924がPHD2阻害作用を有し、大腸組織においてHIF-1αを安定化することが報告されている（非特許文献1）。さらに、AKB-4924はTNBS誘発大腸炎モデルにおいて、改善効果が認められている。
　一方、PHDs阻害剤、例えばRoxadustat及びDaprodustatは、造血作用を有し、貧血治療剤としても開発されている（非特許文献2）。そのため、PHDs阻害剤をIBDの治療剤として用いる場合、造血作用等の全身作用とのきり分けが重要になる。
　PHDs阻害剤として、例えば、スピロ化合物が特許文献1及び5、並びに非特許文献3及び4に記載されている。また、イミダゾピリジノンを含む化合物が特許文献2から4に記載又は例示されている。しかしながら、上記文献には、本発明のイミダゾピリジノン化合物又はその塩の結晶は、記載も示唆もされていない。
米国特許出願公開第2011/0152304号明細書 国際公開第2009/029609号 国際公開第2003/037890号 国際公開第2017/066014号 米国特許出願公開第2010/0137297号明細書
Ellen Marksら、「Inflamm. Bowel. Dis.」、2015年、第21巻、第2号、p.267-275 Mun Chiang Chanら、「Molecular Aspects of Medicine」、2016年、第47-48巻、p.54-75 Guanghui Dengら、「Bioorganic & Medicinal Chemistry」、2013年、第21巻、p.6349-6358 Petr Vachalら、「Journal of Medicinal Chemistry」、2012年、第55巻、p.2945-2959
　本出願人は、下記の式(I)で表される化合物（以下、化合物1と称する）を、PHD2阻害作用を有する新規化合物として見出し、その発明について特許出願した（PCT/JP2019/035792）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （化学名：2-{[(3S)-3-{1-[6-(4-カルボキシフェニル)ピリジン-3-イル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル}ピロリジン-1-イル]メチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸）
　原薬としては、良好な物性を有する結晶が好ましい。しかしながら、いかなる結晶形が原薬として最も優れているかは、化合物ごとに異なる。一般的に、良好な物性を有する原薬の結晶形を予想することは困難であり、各化合物について、種々の検討が求められる。したがって、本発明は、新規化合物である化合物1又はその塩について、原薬として良好な物性を有する結晶を提供することを課題とする。
　本発明は、PHD2阻害作用を有し、炎症性腸疾患の治療に有用な化合物1又はその塩の結晶に関する。すなわち、本発明は、以下の〔1〕～〔12〕等に関する。
〔1〕以下の式(I)で表される化合物の結晶：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 又は式(I)で表される化合物のメタンスルホン酸、塩化水素、p-トルエンスルホン酸、ナトリウム、カリウム及びカルシウムからなる群から選択される一つの酸又は塩基との塩の結晶。
〔2〕前記〔1〕に記載の結晶であって、粉末X線回折において、以下の(i)から(iv)からなる群から選択される回折角(2θ(°))におけるピークのサブセットを有するメタンスルホン酸塩の結晶：
(i)10.6±0.2及び14.1±0.2のピーク(I形結晶)；
(ii)21.8±0.2及び25.5±0.2のピーク(II形結晶)；
(iii)12.8±0.2及び22.6±0.2のピーク(III形結晶)；及び
(iv)6.0±0.2及び15.4±0.2のピーク（IV形結晶）。
〔3〕前記〔1〕に記載の結晶であって、粉末X線回折において、以下の(i)から(iv)からなる群から選択されるの回折角(2θ(°))におけるピークのサブセットを有するメタンスルホン酸塩の結晶：
(i)7.0±0.2及び10.6±0.2のピーク(I形結晶)；
(ii)18.4±0.2及び25.5±0.2のピーク(II形結晶)；
(iii)17.8±0.2及び22.6±0.2のピーク(III形結晶)；及び
(iv)6.0±0.2及び11.0±0.2のピーク(IV形結晶)。
〔4〕前記〔1〕に記載の結晶であって、粉末X線回折において、以下の(i)から(iv)からなる群から選択される回折角(2θ(°))におけるピークのサブセットを有する塩酸塩の結晶：
(i)13.1±0.2及び17.4±0.2のピーク(I形結晶)；
(ii)6.2±0.2及び8.1±0.2のピーク(II形結晶)；
(iii)12.9±0.2及び21.4±0.2のピーク(III形結晶)；及び
(iv)10.5±0.2及び11.0±0.2(IV形結晶)。
〔5〕前記〔1〕に記載の結晶であって、粉末X線回折において、以下の(i)から(iv)からなる群から選択される回折角(2θ(°))におけるピークのサブセットを有する塩の結晶：
(i)6.1±0.2及び24.7±0.2のピークを有するp-トルエンスルホン酸塩；
(ii)5.8±0.2及び22.7±0.2のピークを有するナトリウム塩；
(iii)5.7±0.2及び22.8±0.2にピークを有するカリウム塩；及び
(iv)7.3±0.2及び16.1±0.2にピークを有するカルシウム塩。
〔6〕前記〔1〕に記載の結晶であって、粉末X線回折において、以下の(i)から(iii)からなる群から選択される回折角(2θ(°))におけるピークのサブセットを有する化合物の結晶：
(i)10.1±0.2及び18.0±0.2のピーク(I形結晶);
(ii)12.5±0.2及び17.0±0.2のピーク(II形結晶);及び
(iii)11.1±0.2及び14.1±0.2のピーク(III形結晶)。
〔7〕前記〔1〕に記載の結晶であって、粉末X線回折において、以下の(i)から(iii)からなる群から選択される回折角(2θ(°))におけるピークのサブセットを有する化合物の結晶：
(i)7.6±0.2及び18.0±0.2のピーク(I形結晶);
(ii)11.4±0.2及び17.0±0.2のピーク(II形結晶);及び
(iii)10.5±0.2及び11.1±0.2のピーク(III形結晶)。
〔8〕前記〔1〕に記載の結晶であって、粉末X線回折において、回折角(2θ(°)) 7.6±0.2、9.0±0.2、10.1±0.2、13.0±0.2、17.1±0.2、18.0±0.2、19.1±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、23.4±0.2、26.2±0.2 及び27.5±0.2 のピークを有する化合物の結晶（I形結晶）。
〔9〕前記〔1〕から〔8〕の何れかに記載の結晶、及び医薬品添加物を含む医薬組成物。
〔10〕炎症性腸疾患の治療用医薬組成物である、前記〔9〕に記載の医薬組成物。
〔11〕前記〔10〕に記載の医薬組成物であって、炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である医薬組成物。
〔12〕以下の式(I)で表される化合物又はその塩の結晶：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　一つの実施態様として、本発明は、前記〔9〕に記載の医薬組成物を患者に必要量を投与することを含む、炎症性腸疾患の治療方法に関する。
　一つの実施態様として、本発明は、炎症性腸疾患の治療用医薬組成物を製造するための、前記〔1〕～〔8〕の何れかに記載の結晶の使用に関する。
　一つの実施態様として、本発明は、前記〔1〕に記載の結晶であって、粉末X線回折において、以下の(i)から(iv)からなる群から選択される回折角(2θ(°))におけるピークのサブセットを有するメタンスルホン酸塩の結晶に関する：
(i)7.0±0.2、10.6±0.2、14.1±0.2及び16.2±0.2のピーク(I形結晶)；
(ii)18.4±0.2、18.7±0.2、21.8±0.2及び25.5±0.2のピーク(II形結晶)；
(iii)12.8±0.2、17.8±0.2、18.3±0.2及び22.6±0.2のピーク(III形結晶)；及び
(iv)6.0±0.2、11.0±0.2、15.4±0.2及び16.3±0.2のピーク(IV形結晶)。
　一つの実施態様として、本発明は、前記〔1〕に記載の結晶であって、粉末X線回折において、以下の(i)から(iii)からなる群から選択される回折角(2θ(°))におけるピークのサブセットを有する化合物の結晶：
(i)7.6±0.2、10.1±0.2、13.0±0.2及び18.0±0.2のピーク(I形結晶);
(ii)11.4±0.2、12.2±0.2、12.5±0.2及び17.0±0.2のピーク(II形結晶);及び
(iii)10.5±0.2、11.1±0.2、14.1±0.2及び24.7±0.2のピーク(III形結晶)。
　一つの実施態様として、本発明は、前記〔1〕に記載の結晶であって、粉末X線回折において、以下の(i)から(iv)からなる群から選択される回折角(2θ(°))におけるピークのサブセット及び吸熱を有するメタンスルホン酸塩の結晶に関する：
(i)7.0±0.2、10.6±0.2、14.1±0.2及び16.2±0.2のピーク並びに253 ℃付近に吸熱のピークトップ(I形結晶)；
(ii)18.4±0.2、18.7±0.2、21.8±0.2及び25.5±0.2のピーク並びに248 ℃付近に吸熱のピークトップ(II形結晶)；
(iii)12.8±0.2、17.8±0.2、18.3±0.2及び22.6±0.2のピーク並びに252 ℃付近に吸熱のピークトップ(III形結晶)；及び
(iv)6.0±0.2、11.0±0.2、15.4±0.2及び16.3±0.2のピーク並びに22 ℃～100 ℃付近に幅広い吸熱(IV形結晶)。
　一つの実施態様として、本発明は、前記〔1〕に記載の結晶であって、粉末X線回折において、以下の(i)から(iii)からなる群から選択される回折角(2θ(°))におけるピークのサブセット及び吸熱を有する化合物の結晶：
(i)7.6±0.2、10.1±0.2、13.0±0.2及び18.0±0.2のピーク並びに266 ℃付近に吸熱のピークトップ(I形結晶);
(ii)11.4±0.2、12.2±0.2、12.5±0.2及び17.0±0.2のピーク並びに233 ℃付近に吸熱のピークトップ (II形結晶);及び
(iii)10.5±0.2、11.1±0.2、14.1±0.2及び24.7±0.2のピーク並びに30 ℃～120 ℃付近に幅広い吸熱 (III形結晶)。
　一つの実施態様として、本発明は、前記〔1〕に記載の結晶であって、粉末X線回折において、回折角(2θ(°)) 7.0±0.2、10.6±0.2、13.7±0.2、14.1±0.2、16.2±0.2、17.6±0.2、18.6±0.2、20.5±0.2、21.6±0.2 及び24.5±0.2のピークを有するメタンスルホン酸塩の結晶に関する。
　一つの実施態様として、本発明は、前記〔1〕に記載の結晶であって、粉末X線回折において、回折角(2θ(°)) 7.6±0.2、9.0±0.2、10.1±0.2、13.0±0.2、17.1±0.2、18.0±0.2、19.1±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、23.4±0.2、26.2±0.2 及び27.5±0.2 のピークを有する化合物の結晶に関する。
　一つの実施態様として、本発明は、前記〔1〕に記載の結晶であって、粉末X線回折において、回折角(2θ(°)) 11.4±0.2、12.2±0.2、12.5±0.2、13.8±0.2、15.0±0.2、15.3±0.2、17.0±0.2、17.6±0.2、23.1±0.2、23.4±0.2、24.4±0.2 及び27.1±0.2のピークを有する化合物の結晶に関する。
　本発明の化合物又はその塩の結晶は、原薬として良好な物性を有する。
　図1～15は、各結晶の粉末X線回折図である。縦軸は、回折強度(Counts)をそれぞれ示す。横軸は回折角(2θ(°))をそれぞれ示す。
　図16～30は、各結晶の熱重量示差熱分析チャート(TG-DTA測定図）である。縦軸(左）は、熱重量(TG）曲線における質量変化(％）をそれぞれ示す。縦軸(右）は示差熱分析(DTA）曲線における熱流束(μV）をそれぞれ示す。横軸は温度(℃）をそれぞれ示す。
化合物1 I形結晶の粉末X線回折図 化合物1 II形結晶の粉末X線回折図 化合物1 III形結晶の粉末X線回折図 化合物1のメタンスルホン酸塩 I形結晶の粉末X線回折図 化合物1のメタンスルホン酸塩 II形結晶の粉末X線回折図 化合物1のメタンスルホン酸塩 III形結晶の粉末X線回折図 化合物1のメタンスルホン酸塩 IV形結晶の粉末X線回折図 化合物1の塩酸塩 I形結晶の粉末X線回折図 化合物1の塩酸塩 II形結晶の粉末X線回折図 化合物1の塩酸塩 III形結晶の粉末X線回折図 化合物1の塩酸塩 IV形結晶の粉末X線回折図 化合物1のp-トルエンスルホン酸塩 I形結晶の粉末X線回折図 化合物1のナトリウム塩 I形結晶の粉末X線回折図 化合物1のカリウム塩 I形結晶の粉末X線回折図 化合物1のカルシウム塩 I形結晶の粉末X線回折図 化合物1 I形結晶のTG-DTA測定図 化合物1 II形結晶のTG-DTA測定図 化合物1 III形結晶のTG-DTA測定図 化合物1のメタンスルホン酸塩 I形結晶のTG-DTA測定図 化合物1のメタンスルホン酸塩 II形結晶のTG-DTA測定図 化合物1のメタンスルホン酸塩 III形結晶のTG-DTA測定図 化合物1のメタンスルホン酸塩 IV形結晶のTG-DTA測定図 化合物1の塩酸塩 I形結晶のTG-DTA測定図 化合物1の塩酸塩 II形結晶のTG-DTA測定図 化合物1の塩酸塩 III形結晶のTG-DTA測定図 化合物1の塩酸塩 IV形結晶のTG-DTA測定図 化合物1のp-トルエンスルホン酸塩 I形結晶のTG-DTA測定図 化合物1のナトリウム塩 I形結晶のTG-DTA測定図 化合物1のカリウム塩 I形結晶のTG-DTA測定図 化合物1のカルシウム I形結晶のTG-DTA測定図
　以下、本発明の実施形態についてより詳細に説明する。
　本発明において、各用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
　本文中、図中及び表中の以下の略語は、それぞれ以下の意味である。
CDI：カルボニルジイミダゾール
DMF：N、N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
MTBE：メチルtert-ブチルエーテル
NaBH(OAc)3：ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド
NMP：1-メチル-2-ピロリジノン
Pd(amphos)Cl2：ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)
THF：テトラヒドロフラン
TNBS：トリニトロベンゼンスルホン酸
アミノシリカゲル：アミノプロピル化シリカゲル
ODSカラムクロマトグラフィー：オクタデシルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー
Ex.No.：実施例番号
Structure：構造式
Physical data：物性値
IC50：50%阻害濃度
FITC：フルオロセインイソチオシアネート
1H-NMR：水素核磁気共鳴スペクトル
DMSO-d6：ジメチルスルホキシド-d6
D2O：重水
MS：質量分析
ESI_APCI：エレクトロスプレーイオン化法－大気圧化学イオン化法のマルチイオン化法
　本発明において、「原薬としては、良好な物性」とは、例えば、試験例4に示す固体安定性試験において、結晶が物理化学的に安定であるか、又は化学的に安定であることを意味する。
　本発明の化合物1は、「(S)-2-((3-(1-(6-(4-カルボキシフェニル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸」と表記されることもある。
　本発明の化合物1の結晶には、水又はエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。また、本発明の化合物1の塩の結晶には、塩、水又はエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物、化合物1と適当なCoformerとの共結晶、並びに塩及び適当なCoformerとの塩共結晶（イオン共結晶）も含まれる。
　例えば、化合物1のメタンスルホン酸塩 I形結晶には、メタンスルホン酸塩の水和物が含まれる。結晶格子内に取り込まれる水分子は、湿度に応じて0から１分子まで変動することもあり、化合物1のメタンスルホン酸塩 I形結晶は、何れの水和物も含む。
　本発明の化合物1において、各原子の一部は、それぞれ対応する同位体で置き換わっていてもよい。本発明は、これら同位体で置き換わった化合物も含む。同位体の例としては、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、及び35Sで表される水素原子、炭素原子、塩素原子、フッ素原子、ヨウ素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、及び硫黄原子の同位体が挙げられる。一つの実施態様として、化合物1の一部の水素原子が2H(D:重水素）で置き換わった化合物が挙げられる。
　本発明の化合物1において、一部の原子が同位体で置き換わった化合物は、市販の同位体が導入されたビルディングブロックを用いて、後述の製造方法と同様な方法で製造することができる。
　本発明の化合物1は、優れたPHD2阻害作用を有するので、IBDの治療剤として使用できる（Nature Reviews Drug Discovery、 2014、 13、 p.852-869参照）。本発明において、IBDには、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸管型ベーチェット、感染性腸炎、放射線性腸炎、薬剤性腸炎、虚血性腸炎、腸間膜静脈硬化症（静脈硬化性大腸炎）、閉塞性大腸炎、及び膠原病に伴う腸炎が含まれる。好ましくは、本発明の化合物1は、潰瘍性大腸炎又はクローン病の治療剤として用いることができる（Inflamm. Bowel. Dis.、 2015、 21
 (2)、 p.267-275参照）。
　本発明において、「治療」には「予防」の意味が含まれる。例えば、潰瘍性大腸炎の治療には、例えば、「再燃予防」及び「寛解維持」の意味が含まれる。
　本発明の化合物1の大腸炎に対する治療効果は、試験例2に記載した方法又は当該技術分野において周知の方法に従い確認することができる。例えば、Biol. Pharm. Bull.、2004、27 (10)、p.1599-1603等に記載の方法又はそれに準じた方法に従い確認することもできる。
　一つの実施態様として、HIF-αの安定化によるオフターゲット作用を限定するため、本発明の化合物1は、大腸組織に特異的に作用するPHD2阻害剤である。「大腸組織に特異的に作用」とは、例えば、化合物が血中に対して大腸組織で高濃度を示し、全身性の作用（例えば、造血作用）が認められず大腸における治療効果を発揮することを意味する（試験例2及び3参照）。
　本発明の医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、及び注腸剤を挙げることができる。好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口投与される。
　本発明の医薬組成物は、化合物1又はその塩の結晶を有効成分として含む。
　本発明の医薬組成物は、化合物1又はその塩の結晶、及び少なくとも１つの医薬品添加物を用いて調製される。これら医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解することにより調製することもできる。
　本発明の医薬組成物を治療に用いる場合、化合物1又はその塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定される。1日投与量を1回、2回、3回又は4回に分けて投与してもよい。
　経口投与の場合、成人に対する投与量は、例えば、0.1～1000 mg/日の範囲で定めることができる。一つの実施態様として、経口投与量は、1～500 mg/日の範囲で定めることもでき、好ましくは10～200mg/日の範囲である。
　非経口投与の場合、成人に対する投与量は、例えば、0.1～1000 mg/日で定めることができる。一つの実施態様として、非経口投与量は、0.5～200 mg/日の範囲で定めることもでき、好ましくは1～20 mg/日の範囲である。
　一つの実施態様として、本発明の医薬組成物は、PHDs阻害剤以外の他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。炎症性腸疾患の治療において組み合わせて使用することができる他の薬剤としては、例えば、5-ASA、ステロイド剤、免疫抑制剤、TNFα抗体、ヤヌスキナーゼ阻害剤、及びα4β7インテグリン抗体が挙げられる。
　本発明の化合物1又はその塩の結晶と他の薬剤とを組み合わせて使用する場合、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、又はこれらの有効成分の個々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々に、又は同時に投与することができる。また、本発明の化合物1又はその塩の投与量は、組み合わせて使用する他の薬剤の投与量に応じて、適宜減量してもよい。
粉末X線回折の測定
　結晶を乳鉢粉砕した後、粉末X線回折装置SmartLab（リガク）を用いて反射法にて、以下の条件で測定した。
X線源、波長： CuKα線（CuKα1及びCuKα2）、1.5418 Å
管電圧、管電流、走査速度： 40 kV、50 mA、13°(2θ)/min
データ解析ソフト：SmartLab Studio II（リガク）
データ解析方法（ピーク定義）：ピーク位置（ピークトップ位置、CuKα1及びCuKα2照射時の回折角）、ピーク高さ（バックグラウンドを含めない）
　粉末X線回折パターンにおける各ピークの相対強度（相対的なピークの高さ）が、試料条件や測定条件によって変動しうることは公知である。そのため、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件等によって僅かに変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。
　また、粉末X線回折における各ピークの2θ値は、試料条件や測定条件によって僅かに変動することも公知である。一般的な2θ値の変動は、約±0.2(°)である。したがって、本発明は、粉末X線回折におけるピークの回折角(2θ(°))が完全に一致する結晶だけでなく、全部又は一部のピークの回折角(2θ(°))が±0.2(°)の範囲で一致する結晶も含む。
熱分析の測定（熱重量示差熱分析（TG-DTA））
　熱分析は、差動型示差熱天秤（型式TG8120又は型式Thermo plus EVO2、リガク）を用いて窒素雰囲気下にて以下の測定条件で測定した。
昇温速度：10 ℃/min
基準物質：酸化アルミニウム
　また、質量減少が始まる温度とそれが収束する温度を測定し、それぞれの温度における質量の差から、質量変化（％）を計算した。
　TG-DTA測定図において、DTA曲線における「吸熱」はピークの頂点の温度（ピークトップ）又は「外挿開始温度」で示される。「外挿開始温度」とは、DTA曲線の立ち上がり部又は立ち下り部と基線の外挿が交わる交点のことを言い、「補外開始温度」とも言う。「外挿開始温度」は、ピークの開始点の温度であり、外挿により求めた発熱又は吸熱開始温度をいう。TG-DTA測定図におけるピークトップ及び外挿開始温度も測定条件によって多少変動しうる。一般的な温度の変動としては、例えば、±5 ℃の範囲が考えられる。すなわち、上記ピークで特定される結晶は、±5 ℃の範囲で一致するものも含まれる。
　本発明において、熱分析で用いる「付近」とは、±5 ℃の範囲を意味する。
　本発明の化合物1又はその塩の結晶は、それぞれ実施例に記載の粉末X線回折の回折ピークのサブセットにより、結晶形を特定することもできる。本発明において、「ピークのサブセットを有する」とは、結晶が特徴的なピークとしてサブセットのピークを少なくとも含むことを意味する。
　さらに、粉末X線回折の回折ピークのサブセット及び、各結晶のTG-DTA測定における吸熱等の物理的特性との組み合わせにより、結晶形を特定することもできる。
　以下に、本発明を実施例にもとづいてさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例1
(S)-3-((3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
　氷冷下、NMP（100mL）に、2-フルオロ-3-ニトロピリジン（10.00 g）、(S)-3-アミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（13.10 g）及び炭酸カリウム（11.67 g）を加えた。その反応混合物を150 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、酢酸エチル及び水を加えて混合した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（21.70 g）を得た。
参考例2
(S)-3-((3-アミノピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
　参考例1（21.70 g）及びエタノール（300 mL）の混合物にアルゴン雰囲気下、パラジウム10％-炭素（2.17 g、wet）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物（19.74 g）を得た。
参考例3
(S)-3-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
　参考例2（19.59 g）及びTHF（200 mL）の混合物に氷冷撹拌下、CDI（22.82 g）を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（5 mol/L、30 mL）を加えて10分間撹拌した。反応混合物に塩酸（2 mol/L、75 mL）を加えて撹拌し、減圧下濃縮した。得られた混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル
＝50/50～0/100）にて精製し、表題化合物（17.61 g）を得た。MS（ESI_APCI、m/z）：303（M-H）-
参考例4
(S)-3-(1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
　参考例3（100 mg）、2-クロロ-5-ヨードピリジン（94 mg）、N,N’-ジメチルエチレンジアミン（0.042 mL）、ヨウ化銅（I）（75 mg）、炭酸カリウム（136 mg）及びアセトニトリル（3 mL）の混合物を、マイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を水及び塩酸（1 mol/L）の混合物にあけた。その混合物を撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル＝35/65）にて精製し、表題化合物（117 mg）を得た。
参考例5
(S)-3-(1-(6-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
　参考例4（117 mg）、(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸（61 mg）、Pd(amphos)Cl2（20 mg）、炭酸ナトリウム（72 mg）、DMF（3 mL）及び水（0.3 mL）の混合物を、マイクロ波照射下、150 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルの混合物にあけた。その混合物を撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル＝80/20～30/70）にて精製し、表題化合物（95 mg）を得た。
参考例6
(S)-4-(5-(2-オキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸メチル塩酸塩
　参考例5（95 mg）、塩化水素-1,4-ジオキサン溶液（4 mol/L、1 mL）及びメタノール（1 mL）の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物（126 mg）を得た。
参考例7
(S)-4-(5-(3-(1-((5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸メチル
　参考例6（200 mg）、5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（167 mg）及びジクロロメタン（2 mL）の混合物にNaBH(OAc)3（375 mg）を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にメタノール（2 mL）を加え、30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル＝80/20～0/100）にて精製し、表題化合物（214 mg）を得た。MS（ESI_APCI、m/z）：588（M+H）+
参考例8
(S)-4-(5-(3-(1-((5-シアノ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸メチル
　参考例7（214 mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（42 mg）、シアン化亜鉛（86 mg）及びNMP（3 mL）の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水の混合物にあけた。その混合物を撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル＝80/20～0/100）にて精製し、表題化合物（244 mg）を得た。MS（ESI_APCI、 m/z）：535（M+H）+
化合物1 (Compound 1)
2-{[(3S)-3-{1-[6-(4-カルボキシフェニル)ピリジン-3-イル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル}ピロリジン-1-イル]メチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
　参考例8（195 mg）及び濃塩酸（1 mL）の混合物を、マイクロ波照射下、110 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（5 mol/L）を加えて中和した。その混合物にDMSOを加えて希釈した後、不溶物をセライトを通して除去した。そのろ液をODSカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水/アセトニトリル＝98/2～30/70）にて精製し、表題化合物（60 mg）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
試験例1　PHD2阻害試験
（1）ヒトPHD2184-418の発現・調製
　GenBankアクセッションID：CAC42509で表されるタンパク質の184～418番のアミノ酸残基を含むヒトPHD2184-418を以下の方法で発現・調製した。
　ヒトPHD2184-418の発現コンストラクトにN-末端ヒスチジンタグを組み込んだものをpET-30a(+)ベクターに導入し、配列を確認した。このベクターをBL21(DE3)株に導入し、抗生物質を含んだLB培地にて37 ℃で培養した。培養後、細胞溶解溶液を細胞に加え、超音波破砕により破砕懸濁した。破砕懸濁液を遠心し、上清をNiカラムを用いて精製し、ヒトPHD2184-418を得た。
（2）試験方法
　ヒトHIF-1αの556～574番のアミノ酸残基（部分ペプチド）を含むHIF-1α556-574のN-末端にFITC-Ahxが組み込まれたヒトHIF-1α556-574（FITCラベル化HIF-1α556-574）を基質とした。FITCラベル化HIF-1α556-574を用いて、2-oxoglutarateと試験化合物（PHD阻害剤）との競合阻害をFITCラベル化HIF-1α556-574の蛍光偏光の変化により、以下の方法で評価した。
　酵素（ヒトPHD2184-418）及び基質を10 mM HEPES、150 mM NaCl、10μM MnCl2・4H2O、2 μM 2-oxoglutarate及び0.05% Tween-20を含んだアッセイ緩衝液（pH 7.4）で希釈した。試験化合物をDMSOで希釈した。試験化合物、ヒトPHD2184-418を384ウェルプレート（Corning、黒色、不透明底）にあらかじめ添加し、FITCラベル化HIF-1α556-574を添加することにより反応を開始した。37 ℃で60分間インキュベーションした後に、PHERAstar FSX（BMG Labtech）にて蛍光偏光（励起波長470 nm、蛍光波長530 nm）を測定した。各ウェルの蛍光偏光を測定し、試験化合物のヒトPHD2結合阻害活性を試験物質無添加群の値に基づいて計算した。
（3）結果
　表1に示したように、本発明の化合物1は、PHD2とHIF-1αとの結合を阻害した。したがって、本発明の化合物1は、PHD2阻害剤として有用であることが明らかとなった。
試験例2　大腸炎モデルにおける治療効果
（1）TNBS誘発大腸炎モデルラット
　TNBSをラットの大腸内に投与することにより大腸局所的に炎症が惹起され、腸管内のバリア機能が破綻し、腸管膜の透過性が亢進することが知られている。そこで、試験化合物の経口投与による腸管膜の透過性抑制作用を薬効の指標として評価した。
（2）試験方法
　8週齢のSLC：SD雄性ラット（日本エスエルシー）を用いた。ペントバルビタール麻酔下にて50%エタノールで調整した28 mg/mL TNBSを大腸内の肛門から8 cmの部位に300 μL投与し、炎症を惹起させた。溶媒処置群には50%エタノールを300 μL投与した。TNBSを投与する前に48時間絶食を行った。翌日から、0.05%メチルセルロース溶液で調製した試験化合物（3 mg/kg）を1日1回経口投与し、計3日間投与した。投与3日後、試験化合物投与4時間後に50 mg/kg FITCを経口投与し、4時間後にイソフルラン麻酔下にて頸静脈から採血を行った。血清を遠心分離し、PHERAstar FSX（BMG Labtech）にて蛍光強度を検出することにより、腸管膜を介して循環血に透過したFITC濃度を測定した。試験化合物の腸管膜の透過性抑制率を試験物質無添加群の値を0、TNBS未処置群の値を100として計算した。
（3）結果
　試験化合物の腸管膜の透過性抑制率（％、平均値）（Inhibition）を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
 　TNBSの投与により亢進したFITCの腸管膜透過性は、本発明の化合物1の投与により抑制された。したがって、本発明の化合物1は、炎症性腸疾患の治療剤として有用であることが明らかとなった。
試験例3　大腸組織における化合物濃度
（1）ラットPK試験
　0.05%メチルセルロースで調製した試験化合物（3 mg/kg/5 mL）を非絶食下ラット（SD、8週齢、雄性、日本エスエルシー）に経口投与した。投与0.25、0.5、1、2、4、6及び8時間後に頸部静脈より採血し、イソフルラン麻酔下で開腹し、大腸を摘出した。遠位大腸5 cm程度を採取して切り開き、摘出した大腸をディッシュ上で生理食塩水を用いて洗浄した。洗浄後、大腸を小ばさみでミンスし、その150 mg程度をチューブに移した。チューブに100 μL生理食塩水を添加し、混合物をシェイクマスター（1000 rpm x 30分間）にてホモジナイズした。最終ボリュームとして、4倍量の生理食塩水を添加し、検体を調製した。大腸組織中と血漿中の試験化合物濃度を液体クロマトグラフィー質量分析（LC/MS）を用いた定量分析により測定した。
（2）大腸組織と血漿中における化合物濃度
　下記表に示すように、本発明の化合物1は血漿中濃度に比して、大腸組織における濃度が高いことが明らかとなった。したがって、本発明の化合物1は、大腸組織に特異的に作用するPHD2阻害剤である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
 　表中の記号は、以下の意味である。
Cmax：試験化合物の経口投与における最高血漿中濃度（ng/mL）
AUC：血漿中試験化合物濃度‐時間曲線下面積（ng*min/mL）
Plasma：8時間後の血漿中試験化合物の濃度（ng/mL）
Colon：8時間後の大腸組織における試験化合物の濃度（ng/g）
C / P：上記ColonとPlasmaの比
実施例1-1：化合物1 I形結晶 
　化合物1（100 mg）をDMSO（1 mL）に加え、60 ℃にて溶解させ、混合物をガラスフィルターに通した。ろ液から遠心エバポレーターにてDMSOを除去した。容器中の残渣にエタノール（2 mL）を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、スラリーを吸引ろ過した。得られた固体を、水（1 mL）で1回、エタノール（2 mL）で2回の順に洗浄した。得られた固体を50 ℃で1日間減圧乾燥し、化合物1 I形結晶（66 mg）を得た。
　化合物1 I形結晶の粉末X線回折を測定した。その主な回折ピークの回折角(2θ(°))及び回折ピークの相対強度(Rel. Den. (％))を表4に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　化合物1 I形結晶の同定は、例えば、以下の〔1-1-1〕～〔1-1-7〕からなる群から選択される回折ピークのサブセットを使用することができる：
〔1-1-1〕10.1±0.2及び18.0±0.2のピーク；
〔1-1-2〕7.6±0.2及び18.0±0.2のピーク；
〔1-1-3〕10.1±0.2、13.0±0.2及び18.0±0.2のピーク；
〔1-1-4〕7.6±0.2、13.0±0.2及び18.0±0.2のピーク；
〔1-1-5〕7.6±0.2、10.1±0.2、13.0±0.2及び18.0±0.2のピーク；
〔1-1-6〕7.6±0.2、9.0±0.2、10.1±0.2、13.0±0.2及び18.0±0.2のピーク；及び
〔1-1-7〕7.6±0.2、9.0±0.2、10.1±0.2、13.0±0.2、17.1±0.2、18.0±0.2、19.1±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、23.4±0.2、26.2±0.2及び27.5±0.2のピーク。
　化合物1 I形結晶について熱分析を行った。
吸熱：266 ℃付近（ピークトップ、外挿開始温度264 ℃付近）
質量減少：28 ℃～200 ℃付近（0.4％）
実施例1-2：化合物1 II形結晶
　化合物1（1.00 g）、エタノール（3.8 mL）及び水（12 mL）の混合物に、室温で2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1.85 mL）を加えた。溶解後、溶液をガラスフィルターに通した。ろ液を64 ℃で40分間撹拌した。同温度にて溶液に2 mol/L塩酸（0.925 mL）を加えた。同温度にて20分間撹拌した後、混合物に2 mol/L塩酸（0.463 mL）を加え、さらに1時間撹拌した後、混合物に2 mol/L塩酸（0.463 mL）を加えた。混合物を室温にて1日間撹拌した後、スラリーを吸引ろ過した。得られた固体を水（10 mL）で2回、エタノール（10 mL）の順に洗浄した。得られた固体を50 ℃で4日間減圧乾燥し、化合物1 II形結晶（940 mg）を得た。
　化合物1 II形結晶の粉末X線回折を測定した。その主な回折ピークの回折角(2θ(°))及び回折ピークの相対強度(Rel. Den. (％))を表5に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　化合物1 II形結晶の同定は、例えば、以下の〔1-2-1〕～〔1-2-7〕からなる群から選択される回折ピークのサブセットを使用することができる：
〔1-2-1〕12.5±0.2及び17.0±0.2のピーク；
〔1-2-2〕11.4±0.2及び17.0±0.2のピーク；
〔1-2-3〕11.4±0.2、12.5±0.2及び17.0±0.2のピーク；
〔1-2-4〕12.2±0.2、12.5±0.2及び17.0±0.2のピーク；
〔1-2-5〕11.4±0.2、12.2±0.2、12.5±0.2及び17.0±0.2のピーク；
〔1-2-6〕11.4±0.2、12.2±0.2、12.5±0.2、17.0±0.2及び17.6±0.2のピーク；及び
〔1-2-7〕11.4±0.2、12.2±0.2、12.5±0.2、13.8±0.2、15.0±0.2、15.3±0.2、17.0±0.2、17.6±0.2、23.1±0.2、23.4±0.2、24.4±0.2及び27.1±0.2のピーク。
　化合物1 II形結晶について熱分析を行った。
吸熱：96 ℃付近（50～120 ℃の幅広い吸熱）、233 ℃付近（ピークトップ、外挿開始温度226 ℃付近）
質量減少：30 ℃～150 ℃付近（1.8％）
実施例1-3：化合物1 III形結晶
　化合物1（150 mg）、2-プロパノール（3 mL）及び水（1.5 mL）の混合物に、室温で2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.280 mL）を加えた。溶解後、溶液に50 ℃にて2 mol/L塩酸（0.280 mL）、2-プロパノール（0.200 mL）及び水（0.200 mL）の混合液をゆっくり滴下した。混合物を同温度にて2時間撹拌し、室温にて2時間撹拌した。スラリーを吸引ろ過した。得られた固体を室温にて15時間減圧乾燥し、化合物1 III形結晶（135 mg）を得た。
　化合物1 III形結晶の粉末X線回折を測定した。その主な回折ピークの回折角(2θ(°))及び回折ピークの相対強度(Rel. Den. (％))を表6に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　化合物1 III形結晶の同定は、例えば、以下の〔1-3-1〕～〔1-3-7〕からなる群から選択される回折ピークのサブセットを使用することができる：
〔1-3-1〕11.1±0.2及び14.1±0.2のピーク；
〔1-3-2〕10.5±0.2及び11.1±0.2のピーク；
〔1-3-3〕10.5±0.2、11.1±0.2及び14.1±0.2のピーク；
〔1-3-4〕11.1±0.2、14.1±0.2及び24.7±0.2のピーク；
〔1-3-5〕10.5±0.2、11.1±0.2、14.1±0.2及び24.7±0.2のピーク；
〔1-3-6〕10.5±0.2、11.1±0.2、13.5±0.2、14.1±0.2及び24.7±0.2のピーク；及び
〔1-3-7〕10.5±0.2、11.1±0.2、11.6±0.2、13.5±0.2、13.9±0.2、14.1±0.2、15.4±0.2、20.9.±0.2、21.1±0.2、23.8±0.2及び24.7±0.2のピーク。
　化合物1 III形結晶について熱分析を行った。
吸熱：57 ℃付近及び78 ℃付近（ピークトップ、30～120 ℃の幅広い吸熱）、191 ℃付近（ピークトップ、外挿開始温度183 ℃付近）、206 ℃付近（外挿開始温度）
質量減少：30 ℃～120 ℃付近（9.7％）
実施例2-1：化合物1のメタンスルホン酸塩 I形結晶
　化合物1（2.063 g）をアセトン/水(1/1）（6.2 mL）に懸濁した。別途メタンスルホン酸（0.370 g）をアセトン/水（1/1）（4.1 mL）で溶解し、その溶液を化合物1の懸濁液に加えた。混合物を61 ℃で15分間撹拌した。溶解後、溶液を室温に冷却後、フィルターを用いて吸引ろ過し、容器及びフィルターをアセトン/水（1/1）（1 mL）で2回洗った。得られたろ液を64 ℃に撹拌下、アセトン（10.31 mL）を添加し、この溶液を5分間撹拌した。この溶液に、さらにアセトン（10.31 mL）を添加し、5分間撹拌した。水浴の加熱を停止した。40℃でアセトン（10.31 mL）を溶液に添加し、80分間撹拌した。40 ℃でアセトン（20.62 mL）を混合物に撹拌しながら添加し、60℃で45分間撹拌した。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を吸引ろ過し、5％含水アセトン（4 mL）で2回洗った。得られた固体を40 ℃で2時間減圧乾燥し、白色粉末の化合物1のメタンスルホン酸塩 I形結晶（2.183 g）を得た。
　化合物1のメタンスルホン酸塩 I形結晶の粉末X線回折を測定した。その主な回折ピークの回折角(2θ(°))及び回折ピークの相対強度(Rel. Den. (％))を表7に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　化合物1のメタンスルホン酸塩 I形結晶の同定は、例えば、以下の〔2-1-1〕～〔2-1-7〕からなる群から選択される回折ピークのサブセットを使用することができる：
〔2-1-1〕10.6±0.2及び14.1±0.2のピーク；
〔2-1-2〕7.0±0.2及び10.6±0.2のピーク；
〔2-1-3〕7.0±0.2、10.6±0.2及び14.1±0.2のピーク；
〔2-1-4〕10.6±0.2、14.1±0.2及び16.2±0.2のピーク；
〔2-1-5〕7.0±0.2、10.6±0.2、14.1±0.2及び16.2±0.2のピーク；
〔2-1-6〕7.0±0.2、10.6±0.2、14.1±0.2、16.2±0.2及び17.6±0.2のピーク;及び
〔2-1-7〕7.0±0.2、10.6±0.2、13.7±0.2、14.1±0.2、16.2±0.2、17.6±0.2、18.6±0.2、20.5±0.2、21.6±0.2及び24.5±0.2のピーク。
　化合物1のメタンスルホン酸塩 I形結晶について熱分析を行った。
吸熱：253 ℃付近（ピークトップ、外挿開始温度250 ℃付近）
質量減少：27 ℃～100 ℃付近（2.8％）
実施例2-2：化合物1のメタンスルホン酸塩 II形結晶
　化合物1のメタンスルホン酸塩（200 mg）を1,4-ジオキサン/水（1/1）（6.0 mL）に懸濁し、60 ℃で溶解した。ドライアイス‐アセトンバスで溶液を凍結させ、固体を一晩凍結乾燥した。凍結乾燥後の固体を40 ℃で約7時間減圧乾燥した。固体にMTBE（4.0 mL）添加した。懸濁液を53 ℃にて、2時間撹拌した。室温にて、懸濁液を一晩撹拌した。室温でMTBE（2.0 mL）を添加し、さらに懸濁液を6時間撹拌した。スラリーを吸引ろ過した。得られた固体を40 ℃で2時間減圧乾燥し、白色粉末の化合物1のメタンスルホン酸塩 II形結晶（189 mg)を得た。
　化合物1のメタンスルホン酸塩 II形結晶の粉末X線回折を測定した。その主な回折ピークの回折角(2θ(°))及び回折ピークの相対強度(Rel. Den. (％)) を表8に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　化合物1のメタンスルホン酸塩 II形結晶の同定は、例えば以下の〔2-2-1〕～〔2-2-6〕からなる群から選択される回折ピークのサブセットを使用することができる：
〔2-2-1〕21.8±0.2及び25.5±0.2のピーク；
〔2-2-2〕18.4±0.2及び25.5±0.2のピーク；
〔2-2-2〕18.4±0.2、21.8±0.2及び25.5±0.2のピーク；
〔2-2-3〕18.4±0.2、18.7±0.2、21.8±0.2及び25.5±0.2のピーク；
〔2-2-4〕6.3±0.2、12.7±0.2、18.4±0.2、18.7±0.2、21.8±0.2、24.9±0.2及び25.5±0.2のピーク；
〔2-2-5〕6.3±0.2、10.6±0.2、12.7±0.2、18.4±0.2、18.7±0.2、21.8±0.2、24.9±0.2及び25.5±0.2のピーク；及び
〔2-2-6〕6.3±0.2、10.6±0.2、12.7±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、18.7±0.2、21.8±0.2、24.9±0.2及び25.5±0.2のピーク。
　化合物1のメタンスルホン酸塩 II形結晶について熱分析を行った。
発熱：172 ℃付近（ピークトップ）
吸熱：248 ℃付近（ピークトップ、外挿開始温度243 ℃付近）
質量減少：27 ℃～100 ℃付近（2.1％）
実施例2-3：化合物1のメタンスルホン酸塩 III形結晶
　化合物1のメタンスルホン酸塩（300 mg）を1,4-ジオキサン/水（1/1）（6.0 mL）に懸濁し、懸濁液を60℃で溶解した。ドライアイス‐アセトンバスで溶液を凍結させ、固体を一晩凍結乾燥した。
　凍結乾燥して得られた固体（10 mg）に酢酸プロピル（0.2 mL）を加え、混合物を60 ℃にて5日間撹拌した。スラリーをろ取し、化合物1のメタンスルホン酸塩 III形結晶を得た。この結晶を種結晶とし、凍結乾燥した固体を用いて以下のスケールアップを行った。
　上記の凍結乾燥して得られた固体（100 mg）に酢酸プロピル（5 mL）及び種結晶（1 mg）を加え、混合物を60 ℃で5日間撹拌した。スラリーを吸引ろ過した。得られた固体を酢酸プロピル（1 mL）にて洗い込み、40 ℃で5時間減圧乾燥し、化合物1のメタンスルホン酸塩 III形結晶（98 mg）を得た。
　化合物1のメタンスルホン酸塩 III形結晶の粉末X線回折を測定した。その主な回折ピークの回折角(2θ(°))及び回折ピークの相対強度(Rel. Den. (％)) を表9に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　化合物1のメタンスルホン酸塩 III形結晶の同定は、例えば以下の〔2-3-1〕～〔2-3-7〕からなる群から選択される回折ピークのサブセットを使用することができる：
〔2-3-1〕12.8±0.2及び22.6±0.2のピーク；
〔2-3-2〕17.8±0.2及び22.6±0.2のピーク；
〔2-3-3〕12.8±0.2、17.8±0.2及び22.6±0.2のピーク；
〔2-3-4〕17.8±0.2、18.3±0.2及び22.6±0.2のピーク；
〔2-3-5〕12.8±0.2、17.8±0.2、18.3±0.2及び22.6±0.2のピーク；
〔2-3-6〕6.4±0.2、12.8±0.2、17.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、22.6±0.2及び24.3±0.2のピーク；及び
〔2-3-7〕6.4±0.2、12.8±0.2、16.8±0.2、17.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、22.6±0.2及び24.3±0.2のピーク。
　化合物1のメタンスルホン酸塩 III形結晶について熱分析を行った。
吸熱：252 ℃付近（ピークトップ、外挿開始温度248 ℃付近）
質量減少：30 ℃～230 ℃付近（0.9％）
実施例2-4：化合物1のメタンスルホン酸塩 IV形結晶
　化合物1のメタンスルホン酸塩（161 mg）を1,4-ジオキサン/水(1/1)（0.485 mL）に50 ℃で溶解し、溶液をフィルターろ過した。ろ液を凍結乾燥した。得られた固体に、THF/水(1/1)（0.322 mL）を添加し、混合物を50 ℃で溶解した。次いで溶液を室温で撹拌した。析出した結晶により撹拌が止まったとき、混合物にTHF（0.966 mL）を添加し、懸濁液を撹拌した。さらにTHF（0.966 mL）を添加し、懸濁液を撹拌した。スラリーを吸引ろ過した。得られた固体を40 ℃で1時間減圧乾燥し、白色粉末の化合物1のメタンスルホン酸塩 IV形結晶（138 mg）を得た。
　化合物1のメタンスルホン酸塩 IV形結晶の粉末X線回折を測定した 。その主な回折ピークの回折角(2θ(°))及び回折ピークの相対強度(Rel. Den. (％)) を表10に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　化合物1のメタンスルホン酸塩 IV形結晶の同定は、例えば以下の〔2-4-1〕～〔2-4-6〕からなる群から選択される回折ピークのサブセット を使用することができる：
〔2-4-1〕6.0±0.2及び15.4±0.2のピーク；
〔2-4-2〕6.0±0.2及び11.0±0.2のピーク；
〔2-4-3〕6.0±0.2、11.0±0.2及び15.4±0.2のピーク；
〔2-4-4〕6.0±0.2、9.9±0.2、11.0±0.2及び15.4±0.2のピーク；
〔2-4-5〕6.0±0.2、11.0±0.2、15.4±0.2及び16.3±0.2のピーク；
〔2-4-6〕6.0±0.2、9.9±0.2、11.0±0.2、15.4±0.2、16.3±0.2、18.2±0.2及び24.9±0.2のピーク；及び
〔2-4-7〕6.0±0.2、9.9±0.2、11.0±0.2、12.0±0.2、13.5±0.2、15.4±0.2、16.3±0.2、18.2±0.2、19.9±0.2及び24.9±0.2のピーク。
　化合物1のメタンスルホン酸塩 IV形結晶について熱分析を行った。
吸熱：64 ℃付近（ピークトップ、22～100 ℃の幅広い吸熱）、155 ℃付近（外挿開始温度）
質量減少：22 ℃～100 ℃付近（8.1％）
実施例3-1：化合物1の塩酸塩 I形結晶
　化合物1（300 mg）を1,4-ジオキサン/水（1/1）（7.5 mL）に懸濁し、懸濁液に1 mol/L塩酸（0.56 mL）を加えた。溶解後、溶液を凍結乾燥した。得られた固体に、2-プロパノール（6.0 mL）を加え、混合物を室温で30分撹拌した。次いで混合物を53 ℃で2時間撹拌し、室温で4日間撹拌した。スラリーを吸引ろ過した。得られた固体を43℃で2時間減圧乾燥し、化合物1の塩酸塩 I形結晶（310 mg）を得た。
　化合物1の塩酸塩 I形結晶の粉末X線回折を測定した。その主な回折ピークの回折角(2θ(°))及び回折ピークの相対強度(Rel. Den. (％)) を表11に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　化合物1の塩酸塩 I形結晶の同定は、例えば以下の〔3-1-1〕～〔3-1-5〕からなる群から選択される回折ピークのサブセットを使用することができる：
〔3-1-1〕13.1±0.2及び17.4±0.2のピーク；
〔3-1-2〕13.1±0.2、17.4±0.2及び23.9±0.2のピーク；
〔3-1-3〕13.1±0.2、13.4±0.2、17.4±0.2及び23.9±0.2のピーク；
〔3-1-4〕13.1±0.2、13.4±0.2、17.4±0.2、23.9±0.2及び26.9±0.2のピーク；及び
〔3-1-5〕13.1±0.2、13.4±0.2、13.7±0.2、14.0±0.2、17.4±0.2、19.2±0.2、23.2±0.2、23.9±0.2、24.6±0.2及び26.9±0.2のピーク。
　化合物1の塩酸塩 I形結晶について熱分析を行った。
吸熱：235 ℃付近（ピークトップ、外挿開始温度217 ℃付近）
質量減少：24 ℃～200 ℃付近（3.0％）
実施例3-2：化合物1の塩酸塩 II形結晶
　化合物1（103 mg)に1mol/L 塩酸(0.20 mL)を室温で加え、さらに混合物に水(0.20 mL)及びアセトン(0.40 mL)を加えた。混合物を61 ℃で20分間撹拌した。溶解後、溶液を室温で1時間撹拌した。溶液にアセトン(1.24 mL)を添加し、1時間撹拌した。混合物にアセトン/水（20/1）（0.62 mL）を添加し、30分間撹拌した。スラリー中の固体をろ取し，固体を43 ℃で1時間減圧乾燥し、化合物1の塩酸塩 II形結晶（97 mg）を得た。
　化合物1の塩酸塩 II形結晶の粉末X線回折を測定した。その主な回折ピークの回折角(2θ(°))及び回折ピークの相対強度(Rel. Den. (％)) を表12に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　化合物1の塩酸塩 II形結晶の同定は、例えば以下の〔3-2-1〕～〔3-2-6〕からなる群から選択される回折ピークのサブセットを使用することができる：
〔3-2-1〕6.2±0.2及び8.1±0.2のピーク；
〔3-2-2〕6.2±0.2、8.1±0.2及び10.2±0.2のピーク；
〔3-2-3〕6.2±0.2、8.1±0.2、10.2±0.2及び12.1±0.2のピーク；
〔3-2-4〕6.2±0.2、8.1±0.2、10.2±0.2、12.1±0.2及び13.0±0.2のピーク；
〔3-2-5〕6.2±0.2、8.1±0.2、10.2±0.2、12.1±0.2、13.0±0.2及び26.4±0.2のピーク；及び
〔3-2-6〕6.2±0.2、8.1±0.2、8.4±0.2、10.2±0.2、12.1±0.2、13.0±0.2、16.4±0.2、25.2±0.2、26.4±0.2及び27.1±0.2のピーク。
　化合物1の塩酸塩 II形結晶について熱分析を行った。
吸熱：63 ℃付近（ピークトップ、28 ℃～100 ℃の幅広い吸熱）、189 ℃付近（ピークトップ、外挿開始温度180 ℃付近）
質量減少：28 ℃～100 ℃付近（9.7％）
実施例3-3：化合物1の塩酸塩 III形結晶
　実施例3-2の方法で得た化合物1の塩酸塩 II形結晶（334 mg）にアセトン（1.8 mL）、水（0.8 mL）及び1 mol/L塩酸（0.58 mL）を加え、懸濁液を45 ℃で3時間撹拌した。室温に戻し、懸濁液にアセトン（3.3 mL）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。スラリーを吸引ろ過した。得られた固体を40 ℃で2時間減圧乾燥し、化合物1の塩酸塩 III形結晶（242 mg）を得た。
　化合物1の塩酸塩 III形結晶の粉末X線回折を測定した。その主な回折ピークの回折角(2θ(°))及び回折ピークの相対強度(Rel. Den. (％)) を表13に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　化合物1の塩酸塩 III形結晶の同定は、例えば以下の〔3-3-1〕～〔3-3-3〕からなる群から選択される回折ピークのサブセットを使用することができる：
〔3-3-1〕12.9±0.2及び21.4±0.2のピーク；
〔3-3-2〕12.9±0.2、13.6±0.2及び21.4±0.2のピーク；及び
〔3-3-3〕12.9±0.2、13.6±0.2、20.5±0.2、21.4±0.2、22.8±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、27.3±0.2及び30.6±0.2のピーク。
　化合物1の塩酸塩 III形結晶について熱分析を行った。
吸熱：68 ℃付近（ピークトップ、24 ℃～90 ℃の幅広い吸熱）、191 ℃付近（ピークトップ、150 ℃～208 ℃の幅広い吸熱）、226 ℃付近（ピークトップ、外挿開始温度208 ℃
付近）
質量減少：28 ℃～100 ℃付近（2.6％）、100 ℃～208 ℃付近（6.5％）
実施例3-4：化合物1の塩酸塩 IV形結晶
　実施例2-1の方法で得た化合物1のメタンスルホン酸塩 I形結晶（352 mg）を日本薬局方溶出試験第1液（25 mL）に懸濁し、懸濁液を37 ℃で24時間振盪した。室温で2時間静置し、懸濁液を吸引ろ過した。得られた固体を室温で3時間減圧乾燥して、白色粉末の化合物1の塩酸塩 IV形結晶（300 mg）を得た。
　化合物1の塩酸塩 IV形結晶の粉末X線回折を測定した。その主な回折ピークの回折角(2θ(°))及び回折ピークの相対強度(Rel. Den. (％))を表14に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　化合物1の塩酸塩 IV形結晶の同定は、例えば以下の〔3-4-1〕～〔3-4-4〕からなる群から選択される回折ピークのサブセット を使用することができる：
〔3-4-1〕10.5±0.2及び11.0±0.2のピーク；
〔3-4-2〕10.5±0.2、11.0±0.2及び16.2±0.2のピーク；
〔3-4-3〕5.2±0.2、10.5±0.2、11.0±0.2及び16.2±0.2のピーク；
〔3-4-4〕5.2±0.2、10.5±0.2、11.0±0.2、12.5±0.2及び16.2±0.2のピーク；及び
〔3-4-5〕5.2±0.2、10.5±0.2、11.0±0.2、12.5±0.2、16.2±0.2及び24.1±0.2のピーク。
　化合物1の塩酸塩 IV形結晶について熱分析を行った。
吸熱：67 ℃付近（ピークトップ、外挿開始温度49 ℃付近）、179 ℃付近（ピークトップ、外挿開始温度174 ℃付近）、216 ℃付近（ピークトップ、外挿開始温度197 ℃付近）
質量減少：25 ℃～100 ℃付近（12.9％）
実施例4：化合物1のp-トルエンスルホン酸塩 I形結晶
　化合物1（260 mg）を1,4-ジオキサン/水（1/1）（6.5 mL）に懸濁し、懸濁液にp-トルエンスルホン酸1水和物（92 mg）を加えた。溶解後、溶液をドライアイスアセトンバスで凍結し、固体を凍結乾燥した。凍結乾燥して得られた固体に、室温で2-プロパノール（5 mL）加え、混合物を撹拌した。次いで、混合物を45 ℃で3時間撹拌し、室温で3日間撹拌した。スラリーを吸引ろ過した。得られた固体を40 ℃で2時間減圧乾燥し、白色粉末の化合物1のp-トルエンスルホン酸塩 I形結晶（340 mg）を得た。
　化合物1のp-トルエンスルホン酸塩 I形結晶の粉末X線回折を測定した 。その主な回折ピークの回折角(2θ(°))及び回折ピークの相対強度(Rel. Den. (％)) を表15に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　化合物1のp-トルエンスルホン酸塩 I形結晶の同定は、例えば以下の〔4-1〕～〔4-6〕からなる群から選択される回折ピークのサブセット を使用することができる：
〔4-1〕6.1±0.2及び24.7±0.2のピーク；
〔4-2〕6.1±0.2及び12.2±0.2のピーク；
〔4-3〕6.1±0.2、12.2±0.2及び24.7±0.2のピーク；
〔4-4〕6.1±0.2、12.2±0.2、14.0±0.2、16.7±0.2及び24.7±0.2のピーク；
〔4-5〕6.1±0.2、12.2±0.2、14.0±0.2、16.7±0.2、24.7±0.2及び25.4±0.2のピーク；及び
〔4-6〕6.1±0.2、12.2±0.2、12.9±0.2、13.8±0.2、14.0±0.2、15.3±0.2、16.4±0.2、16.7±0.2、20.6±0.2、21.2±0.2、24.7±0.2及び25.4±0.2のピーク。
　化合物1のp-トルエンスルホン酸塩 I形結晶について熱分析を行った。
吸熱：100 ℃付近（ピークトップ、外挿開始温度87 ℃付近）、236 ℃付近（ピークトップ、外挿開始温度225 ℃付近）
質量減少：29 ℃～120 ℃付近（1.9％）
実施例5：化合物1のナトリウム塩 I形結晶
　化合物１（50 mg）を2-プロパノール/水（1/1）（0.5 mL）に懸濁し、懸濁液に1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.185 mL）を加えた。溶解後、溶液に1 mol/L塩酸（0.093 mL）を加え、室温で3日間撹拌した。混合物を40 ℃で5時間撹拌し、室温でさらに一晩撹拌した。スラリーを吸引ろ過した。得られた固体を40 ℃に3時間減圧乾燥し、白色粉末の化合物1のナトリウム塩 I形結晶（34 mg）を得た。
　化合物1のナトリウム塩 I形結晶の粉末X線回折を測定した。その主な回折ピークの回折角(2θ(°))及び回折ピークの相対強度(Rel. Den. (％)) を表16に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　化合物1のナトリウム塩 I形結晶の同定は、例えば以下の〔5-1〕～〔5-7〕からなる群から選択される回折ピークのサブセット を使用することができる：
〔5-1〕5.8±0.2及び22.7±0.2のピーク；
〔5-2〕15.9±0.2及び22.7±0.2のピーク；
〔5-3〕5.8±0.2、15.9±0.2及び22.7±0.2のピーク；
〔5-4〕5.8±0.2、12.1±0.2、15.9±0.2及び22.7±0.2のピーク；
〔5-5〕5.8±0.2、12.1±0.2、15.9±0.2、17.4±0.2及び22.7±0.2のピーク；
〔5-6〕5.8±0.2、12.1±0.2、15.9±0.2、17.4±0.2、22.7±0.2及び23.8±0.2のピーク；及び
〔5-7〕5.8±0.2、12.1±0.2、13.0±0.2、15.9±0.2、16.2±0.2、17.4±0.2、22.7±0.2、23.8±0.2、25.1±0.2及び26.2±0.2のピーク。
　化合物1のナトリウム塩 I形結晶について熱分析を行った。
吸熱：75 ℃付近（ピークトップ、50 ℃～120 ℃の幅広い吸熱）、197 ℃付近（ピークトップ、外挿開始温度194 ℃付近）
質量減少：29 ℃～150 ℃付近（13.9％）
実施例6：化合物1のカリウム塩 I形結晶
　化合物１（100 mg）を2-プロパノール/水（1/1）（1.0 mL）に懸濁し、懸濁液に1 mol/L水酸化カリウム水溶液（0.370 mL）を加えた。溶解後、溶液に室温で1 mol/L塩酸（0.185 mL）を添加し、10分間撹拌した。混合物に室温で2-プロパノール(1.25 mL)を添加し、2時間撹拌した。混合物に室温で2-プロパノール(0.25 mL)を添加し、1時間撹拌した。さらに混合物に室温で2-プロパノール(0.5 mL)を添加し、6時間撹拌した。スラリーをろ過した。2-プロパノール/水（4/1）(1.0 mL)で2回洗った。得られた固体を室温で1時間、40 ℃で1時間減圧乾燥し、白色粉末の化合物1のカリウム塩 I形結晶（70 mg）を得た。
　化合物1のカリウム塩 I形結晶の粉末X線回折を測定した。その主な回折ピークの回折角(2θ(°))及び回折ピークの相対強度(Rel. Den. (％)) を表17に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
　化合物1のカリウム塩 I形結晶の同定は、例えば以下の〔6-1〕～〔6-6〕からなる群から選択される回折ピークのサブセットを使用することができる：
〔6-1〕5.7±0.2及び22.8±0.2のピーク；
〔6-2〕5.7±0.2、12.0±0.2及び22.8±0.2のピーク；
〔6-3〕5.7±0.2、11.6±0.2、12.0±0.2及び22.8±0.2のピーク；
〔6-4〕5.7±0.2、11.6±0.2、12.0±0.2、15.8±0.2、17.4±0.2及び22.8±0.2のピーク；
〔6-5〕5.7±0.2、11.6±0.2、12.0±0.2、15.8±0.2、17.4±0.2、22.5±0.2及び22.8±0.2のピーク；及び
〔6-6〕5.7±0.2、11.6±0.2、12.0±0.2、15.8±0.2、17.4±0.2、22.5±0.2、22.8±0.2及び29.4±0.2のピーク。
　化合物1のカリウム塩 I形結晶について熱分析を行った。
吸熱：70 ℃付近（ピークトップ、23 ℃～100 ℃の幅広い吸熱）、187 ℃付近（ピークトップ、外挿開始温度182 ℃付近）
質量減少：23 ℃～100 ℃付近（12.9％）
実施例7：化合物1のカルシウム塩 I形結晶
　化合物１（300 mg）をメタノール/水（1/1）（3.0 mL）に懸濁し、懸濁液に1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1.12 mL）を加え、室温で撹拌した。溶解後、溶液に室温で塩化カルシウム（62 mg）を加え、1時間撹拌した。混合物を45 ℃で3時間撹拌し、さらに室温で一晩撹拌した。スラリーを吸引ろ過した。得られた固体を43 ℃で減圧乾燥（3時間）し、白色粉末の化合物1のカルシウム塩のI形結晶（310 mg）を得た。
　化合物1のカルシウム塩 I形結晶の粉末X線回折を測定した。その主な回折ピークの回折角(2θ(°))及び回折ピークの相対強度(Rel. Den. (％)) を表18に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　化合物1のカルシウム塩 I形結晶の同定は、例えば以下の〔7-1〕～〔7-5〕からなる群から選択される回折ピークのサブセットを使用することができる：
〔7-1〕7.3±0.2及び16.1±0.2のピーク；
〔7-2〕7.3±0.2、16.1±0.2及び20.1±0.2のピーク；
〔7-3〕7.3±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2及び20.1±0.2のピーク；
〔7-4〕7.3±0.2、16.1±0.2、17.0±0.2、17.7±0.2及び20.1±0.2のピーク；及び
〔7-5〕7.3±0.2、16.1±0.2、16.5±0.2、17.0±0.2、17.3±0.2、17.7±0.2、20.1±0.2及び25.4のピーク。
　化合物1のカルシウム塩 I形結晶について熱分析を行った。
吸熱：79 ℃付近（ピークトップ、25 ℃～150 ℃の幅広い吸熱）
質量減少：25 ℃～200 ℃付近（13.4％）
　実施例2-1から実施例7の塩の1H-NMRスペクトルにおける化学シフト値を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
試験例4：固体安定性試験
　化合物1の結晶(I～III形結晶）、化合物1のメタンスルホン酸塩の結晶（I、II及びIV形結晶）、塩酸塩の結晶（I及びIII形結晶）、p-トルエンスルホン酸塩 I形結晶、ナトリウム塩 I形結晶及びカルシウム塩 I形結晶の物理化学的安定性及び化学的安定性を調べた。
(1)方法
物理化学的安定性：各結晶を40 ℃開放下で保存した。開始時及び1箇月後の試料の粉末Ｘ線回折を測定し、結晶形の変化を確認した。また同時に性状の変化も観察した。
化学的安定性：各結晶を40 ℃開放下で保存した。開始時及び1箇月後の試料中の化合物1の量を下記のHPLC測定条件を用いて確認した。
〔HPLC条件〕
検出器：紫外可視吸光光度計/波長：225 nm
カラム：L-column2 ODS、3 μm、4.6×150 mm（化学物質評価研究機構）
カラム温度：40 ℃付近一定温度
流量：1.0 mL/min
移動相A：リン酸二水素カリウム及びリン酸水素二カリウムをそれぞれ10 mmol/Lとなるように水に溶解した液
移動相B：アセトニトリル
移動相比率：
　0～30分：移動相A/移動相B＝88/12
　30～50分：移動相A/移動相B＝88/12～25/75
　50～55分：移動相A/移動相B＝25/75
　55～55.01分：移動相A/移動相B＝25/75～88/12
　55.01～75分：移動相A/移動相B＝88/12
注入量：5 μL
サンプルクーラー：4 ℃
溶解溶媒：混合溶液（移動相A/アセトニトリル＝75/25）
試料溶液：試料を溶解溶媒に溶解し、約1 mg/mLに調製した液
　ブランクに由来するピークを除き、化合物1及び類縁物質の各ピーク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法により化合物1の量を求めた。更に保存前後の化合物1の変化量を求めた。
(2)結果
　40 ℃開放下での保存において、化合物1の各結晶及び化合物1の各塩の結晶は、結晶形の変化及び性状の変化がほとんど認められず、物理化学的に安定であった。また、化合物1の各結晶及び化合物1の各塩の結晶は、化合物1の量の減少がほとんど認められず、化学的にも安定であった（表22）。
　したがって、本発明の化合物1又はその塩の結晶は、原薬として良好な物性を有することが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
　本発明の化合物1又はその塩の結晶は、原薬として良好な物性を有し、炎症性腸疾患の治療剤として有用である。

Claims (12)

  1. 以下の式(I)で表される化合物の結晶：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     又は式(I)で表される化合物のメタンスルホン酸、塩化水素、p-トルエンスルホン酸、ナトリウム、カリウム及びカルシウムからなる群から選択される一つの酸又は塩基との塩の結晶。
  2. 請求項1に記載の結晶であって、粉末X線回折において、以下の(i)から(iv)からなる群から選択される回折角(2θ(°))におけるピークのサブセットを有するメタンスルホン酸塩の結晶：
    (i)10.6±0.2及び14.1±0.2のピーク；
    (ii)21.8±0.2及び25.5±0.2のピーク；
    (iii)12.8±0.2及び22.6±0.2のピーク；及び
    (iv)6.0±0.2及び15.4±0.2のピーク。
  3. 請求項1に記載の結晶であって、粉末X線回折において、以下の(i)から(iv)からなる群から選択されるの回折角(2θ(°))におけるピークのサブセットを有するメタンスルホン酸塩の結晶：
    (i)7.0±0.2及び10.6±0.2のピーク；
    (ii)18.4±0.2及び25.5±0.2のピーク；
    (iii)17.8±0.2及び22.6±0.2のピーク；及び
    (iv)6.0±0.2及び11.0±0.2のピーク。
  4. 請求項1に記載の結晶であって、粉末X線回折において、以下の(i)から(iv)からなる群から選択される回折角(2θ(°))におけるピークのサブセットを有する塩酸塩の結晶：
    (i)13.1±0.2及び17.4±0.2のピーク；
    (ii)6.2±0.2及び8.1±0.2のピーク；
    (iii)12.9±0.2及び21.4±0.2のピーク；及び
    (iv)10.5±0.2及び11.0±0.2。
  5. 請求項1に記載の結晶であって、粉末X線回折において、以下の(i)から(iv)からなる群から選択される回折角(2θ(°))におけるピークのサブセットを有する塩の結晶：
    (i)6.1±0.2及び24.7±0.2のピークを有するp-トルエンスルホン酸塩；
    (ii)5.8±0.2及び22.7±0.2のピークを有するナトリウム塩；
    (iii)5.7±0.2及び22.8±0.2にピークを有するカリウム塩；及び
    (iv)7.3±0.2及び16.1±0.2にピークを有するカルシウム塩。
  6. 請求項1に記載の結晶であって、粉末X線回折において、以下の(i)から(iii)からなる群から選択される回折角(2θ(°))におけるピークのサブセットを有する化合物の結晶：
    (i)10.1±0.2及び18.0±0.2のピーク;
    (ii)12.5±0.2及び17.0±0.2のピーク;及び
    (iii)11.1±0.2及び14.1±0.2のピーク。
  7. 請求項1に記載の結晶であって、粉末X線回折において、以下の(i)から(iii)からなる群から選択される回折角(2θ(°))におけるピークのサブセットを有する化合物の結晶：
    (i)7.6±0.2及び18.0±0.2のピーク;
    (ii)11.4±0.2及び17.0±0.2のピーク;及び
    (iii)10.5±0.2及び11.1±0.2のピーク。
  8. 請求項1に記載の結晶であって、粉末X線回折において、回折角(2θ(°)) 7.6±0.2、9.0±0.2、10.1±0.2、13.0±0.2、17.1±0.2、18.0±0.2、19.1±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、23.4±0.2、26.2±0.2 及び27.5±0.2 のピークを有する化合物の結晶。
  9. 請求項1から8の何れか一項に記載の結晶、及び医薬品添加物を含む医薬組成物。
  10. 炎症性腸疾患の治療用医薬組成物である、請求項9に記載の医薬組成物。
  11. 請求項10に記載の医薬組成物であって、炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である医薬組成物。
  12. 以下の式(I)で表される化合物又はその塩の結晶：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
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