TW201400470A - ４－烷醇胺－３－吡唑哢衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明之課題在於提供一種增強紅血球生成素產生之化合物。本發明之解決手段在於提供一種以式(1)所表示之化合物等，□[在通式(1)中，R1：-Q1、-Q1-X-Q2、-Q1-X-Q2-Y-Q3；Q1：單環或雙環式的芳香族雜環基；Q2、Q3：芳香族烴環基、單環的芳香族雜環基；X：-CONH-、-CONHCH2-、-CH2OCH2-、-NHCH2CH2-等；Y為單鍵、-O-、-(CH2)n-、-O-(CH2)n-；m、n：1至3的整數；R2：H、烷基；R3：H、烷氧基羰基、羧基、芳香族烴環基、單環的芳香族雜環基]。
Description
本發明係關於一種具有增強紅血球生成素產生活性之低分子化合物。
紅血球生成素(以下稱為EPO)為一種在紅血球造血上不可或缺的糖蛋白荷爾蒙，通常是由腎臟分泌而作用於骨髓的紅血球幹細胞以促進紅血球的產生。在伴隨降低內因性EPO產生的疾病(例如：慢性腎衰竭)等之中，由於紅血球的產生降低而呈現貧血症狀，因此進行使用基因重組人類EPO之補充療法。然而，基因重組人類EPO被指摘其具有：為生物製劑且成為高額醫療、由於其為注射劑而便利性不佳、有抗原性等的缺點。
另一方面，作為低分子的EPO衍生劑，已知有例如：4號位置經羧基取代之吡唑衍生物(參照非專利文獻1)、4號位置經芳香族雜環基取代之3-吡唑哢衍生物(參照專利文獻1至6)、於4,5號位置縮環之3-吡唑哢衍生物(專利文獻7)，但4號位置經烷醇胺基取代之3-吡唑哢衍生物並未為人所知。
[專利文獻1]德國專利申請案公開第10 2007 044 032號
[專利文獻2]美國專利申請案公開第2009/0269420號
[專利文獻3]美國專利申請案公開第2010/0035906號
[專利文獻4]美國專利申請案公開第2010/0093803號
[專利文獻5]美國專利申請案公開第2010/0305085號
[專利文獻6]美國專利申請案公開第2011/0294788號
[專利文獻7]美國專利申請案公開第2011/0301148號
[非專利文獻1]Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006年，第16卷，p.5687-5690
本發明人等以提供一種具有優良的EPO產生增強活性且對於起因於EPO降低的疾病之治療是有用的低分子之新穎化合物，並且提供含有此等之醫藥為目的而進行研究。
本發明人等為了解決上述課題，發現具有4-烷醇胺-3-吡唑哢結構之新穎的化合物具有優良的EPO產生增強活性且對於起因於EPO降低的疾病之治療是有效，而達成本發明。
根據本發明，其可提供一種以下述通式(1)所示之新穎的4-烷醇胺-3-吡唑哢化合物或其藥理上容許之鹽(以下稱為本發明之化合物)。
即，本發明為[1]一種以通式(1)所表示之化合物或其藥理上容許之鹽：
[在通式(1)中，R1係表示以-Q1、-Q1-X-Q2、或-Q1-X-Q2-Y-Q3所表示之基，Q1係表示可獨立地具有1個或2個選自取代基群組α中的取代基之單環或雙環式的芳香族雜環基，取代基群組α係表示包含鹵素原子、C1~C6烷基、鹵化C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、C3~C7環烷基及4~7員雜環烷基之群組，Q2係表示可獨立地具有1個或2個選自取代基群組β中的取代基之芳香族烴環基、或可獨立地具有1個或2個選自取代基群組β中的取代基之單環的芳香族雜環基，取代基群組β係表示包含鹵素原子、C1~C6烷基、鹵化C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、C3~C7環烷基及氰基之群組，Q3係表示可獨立地具有1個或2個選自取代基群組γ中的取代基之芳香族烴環基、或可獨立地具有1個或2個選自取代基群組γ中的取代基之單環的芳香族雜環基，取代基群組γ係表示包含鹵素原子、C1~C6烷基、鹵
化C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、C3~C7環烷基及氰基之群組，X係表示單鍵、-(CH2)n-、-CH=CH-、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-NHCOCH2-、-CH2NHCO-、-CH2CONH-、-SO2NH-、-CH2OCH2-、或-NHCH2CH2-，Y係表示單鍵、-O-、-(CH2)n-、或-O-(CH2)n-，m及n係各自獨立地表示1至3的整數，R2係表示氫原子或C1~C6烷基，R3係表示氫原子、C1~C6烷氧基羰基、羧基、芳香族烴環基、或單環的芳香族雜環基]；[2]如[1]之化合物或其藥理上容許之鹽，其中R2為氫原子或甲基；[3]如[1]或[2]之化合物或其藥理上容許之鹽，其中R3為氫原子、甲氧基羧基、乙氧基羧基、丙氧基羧基、三級丁氧基羧基、羧基、苯基或吡啶基；[4]如[1]或[2]之化合物或其藥理上容許之鹽，其中R3為氫原子、三級丁氧基羧基或羧基；[5]如[1]或[2]之化合物或其藥理上容許之鹽，其中R3為氫原子；[6]如[1]至[5]中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中m為1或2；[7]如[1]至[6]中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中R1為以-Q1所表示之基，Q1為可獨立地具有1個或2個選自取代基群組α中的取代基之吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、喹啉基、
異喹啉基或喹唑啉基；[8]如[1]至[6]中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中R1為以-Q1所表示之基，Q1為可獨立地具有1個或2個選自取代基群組α中的取代基之吡啶基或嘧啶基；[9]如[7]或[8]之化合物或其藥理上容許之鹽，其中取代基群組α為包含氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、啉基及哌啶基之群組；[10]如[7]或[8]之化合物或其藥理上容許之鹽，其中取代基群組α為包含啉基及哌啶基之群組；[11]如[1]至[6]中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中R1為以-Q1-X-Q2或-Q1-X-Q2-Y-Q3所表示之基，Q1為可獨立地具有1個或2個選自取代基群組α中的取代基之吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、喹啉基、異喹啉基或喹唑啉基；[12]如[1]至[6]中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中R1為以-Q1-X-Q2或-Q1-X-Q2-Y-Q3所表示之基，Q1為可獨立地具有1個或2個選自取代基群組α中的取代基之吡啶基或嘧啶基；[13]如[11]或[12]之化合物或其藥理上容許之鹽，其中取代基群組α為包含氟原子、氯原子、甲基及甲氧基之群組；[14]如[11]至[13]中任一項之化合物或其藥理上容
許之鹽，其中Q2為可獨立地具有1個或2個選自取代基群組β中的取代基之苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基；[15]如[11]至[13]中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中Q2為可獨立地具有1個或2個選自取代基群組β中的取代基之苯基或吡啶基；[16]如[14]或[15]之化合物或其藥理上容許之鹽，其中取代基群組β為包含氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、三氟甲基、環己基及氰基之群組；[17]如[4]或[15]之化合物或其藥理上容許之鹽，其中取代基群組β為包含氯原子、溴原子、三級丁基、三氟甲基及環己基之群組；[18]如[11]至[17]中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中X為-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CONH-、-CONHCH2-、-CH2OCH2-或-NHCH2CH2-；[19]如[11]至[17]中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中X為-CH2-、-CH2CH2-、-CONH-、-CONHCH2-或-CH2OCH2-；[20]如[11]至[19]中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中R1為以-Q1-X-Q2-Y-Q3所表示之基，Q3為可獨立地具有1個或2個選自取代基群組γ中的取代基之苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基；[21]如[11]至[19]中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中R1為以-Q1-X-Q2-Y-Q3所表示之基，
Q3為可獨立地具有1個或2個選自取代基群組γ中的取代基之苯基或吡啶基；[22]如[20]或[21]之化合物或其藥理上容許之鹽，其中取代基群組γ為包含氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基及氰基之群組；[23]如[20]或[21]之化合物或其藥理上容許之鹽，其中取代基群組γ為包含氯原子、溴原子、三氟甲基及氰基之群組；[24]如[11]至[23]中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中Y為單鍵或-O-；[25]如[1]之化合物或其藥理上容許之鹽，其係選自下述之化合物或其藥理上容許之鹽：6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-環己基苯基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-三級丁基苯基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(3-三級丁基苯基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氯苯基)菸鹼醯胺、N-[2-(6-啉-4-基嘧啶-4-基)-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、N-[3-側氧-2-(6-哌啶-1-基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-
吡唑-4-基]乙醯胺、N-(2-{5-[(苄氧基)甲基]吡啶-2-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、N-(3-側氧-2-{6-[(2-苯基乙基)胺基]嘧啶-4-基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、N-(2-{4-[(苄氧基)甲基]吡啶-2-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(聯苯-3-基甲基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[(2’-氰基聯苯-4-基甲基)]菸鹼醯胺、N-[2-(5-{[(2’-氰基聯苯-4-基)甲氧基]甲基}吡啶-2-基)-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、N-(2-{5-[(聯苯-4-基甲氧基)甲基]吡啶-2-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、N-(2-{5-[(聯苯-3-基甲氧基)甲基]吡啶-2-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、6-(4-乙醯胺基-3-甲基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-3-甲基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氯苯基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-3-甲基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-溴苯基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-3-甲基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-三級丁基苯基)菸鹼醯胺、
6-(4-乙醯胺基-3-甲基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)菸鹼醯胺、N-[2-(5-{[(2’-氰基聯苯-4-基)甲氧基]甲基}吡啶-2-基)-5-甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、4-[(5-甲基-3-側氧-2-{5-[(6-苯基吡啶-3-基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)胺基]-4-側氧丁酸三級丁酯、4-[(5-甲基-3-側氧-2-{5-[(6-苯基吡啶-3-基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)胺基]-4-側氧丁酸、N-{5-甲基-3-側氧-2-[5-({[4-(三氟甲基)苄基]氧基}甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基}乙醯胺、N-(5-甲基-3-側氧-2-{5-[4-(三氟甲基)苄基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、N-[5-甲基-3-側氧-2-(5-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、N-[5-甲基-3-側氧-2-(5-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺；[26]如[1]之化合物或其藥理上容許之鹽，其係選自下述之化合物或其藥理上容許之鹽：6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-環己基苯基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-三級丁基苯基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基
)-N-(3-三級丁基苯基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氯苯基)菸鹼醯胺、N-[2-(6-啉-4-基嘧啶-4-基)-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、N-[3-側氧-2-(6-哌啶-1-基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、N-(2-{5-[(苄氧基)甲基]吡啶-2-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、N-(2-{4-[(苄氧基)甲基]吡啶-2-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(聯苯-3-基甲基)菸鹼醯胺、N-[2-(5-{[(2’-氰基聯苯-4-基)甲氧基]甲基}吡啶-2-基)-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、N-(2-{5-[(聯苯-4-基甲氧基)甲基]吡啶-2-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、N-(2-{5-[(聯苯-3-基甲氧基)甲基]吡啶-2-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、6-(4-乙醯胺基-3-甲基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-三級丁基苯基)菸鹼醯胺、N-[2-(5-{[(2’-氰基聯苯-4-基)甲氧基]甲基}吡啶-2-基)-5-甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、
N-{5-甲基-3-側氧-2-[5-({[4-(三氟甲基)苄基]氧基}甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基}乙醯胺、N-(5-甲基-3-側氧-2-{5-[4-(三氟甲基)苄基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、N-[5-甲基-3-側氧-2-(5-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺；[27]一種醫藥組成物，其係含有如上述[1]至[26]中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽作為有效成分；[28]如上述[27]之醫藥組成物，其係用於預防及/或治療貧血；[29]如上述[28]之醫藥組成物，其中貧血為腎性貧血、早產兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌症化學療法之貧血、癌性貧血、炎症關聯性之貧血或伴隨鬱血性心衰竭之貧血；[30]如上述[28]之醫藥組成物，其中貧血為伴隨慢性腎臟疾病之貧血；[31]如上述[27]之醫藥組成物，其係用於產生紅血球生成素；[32]一種如上述[1]至[26]中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽之用途，其係用於製造醫藥；[33]如上述[32]之用途，其中醫藥為用於預防及/或治療貧血之醫藥；[34]如上述[33]之用途，其中貧血為腎性貧血、早產兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌症化學療法之貧血、癌性貧血、炎症關聯性之貧血或伴隨鬱血性心衰竭
之貧血；[35]如上述[33]之用途，其中貧血為伴隨慢性腎臟疾病之貧血；[36]一種產生紅血球生成素之方法，其係對哺乳動物或鳥類投與藥理上有效量之如上述[1]至[26]中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽所達成；[37]一種用於治療或預防疾病之方法，其係對哺乳動物投與藥理上有效量之如上述[1]至[26]中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽所達成；[38]如上述[37]之方法，其中疾病為貧血；[39]如上述[37]之方法，其中疾病為腎性貧血、早產兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌症化學療法之貧血、癌性貧血、炎症關聯性之貧血或伴隨鬱血性心衰竭之貧血；[40]如上述[37]之方法，其中疾病為伴隨慢性腎臟疾病之貧血；[41]如上述[37]至[40]中任一項之方法，其中哺乳動物為人類；[42]如上述[1]至[26]中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其係在用於治療或預防疾病之方法中使用；[43]如上述[42]之化合物或其藥理上容許之鹽，其中疾病為貧血；[44]如上述[42]之化合物或其藥理上容許之鹽，其中疾病為腎性貧血、早產兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌症化學療法之貧血、癌性貧血、炎症關聯性之貧
血或伴隨鬱血性心衰竭之貧血；或[45]如上述[42]之化合物或其藥理上容許之鹽，其中疾病為伴隨慢性腎臟疾病之貧血。
以上述通式(1)所表示之本發明之化合物係具有4-烷醇胺-3-吡唑哢骨架，該吡唑哢環的2號位置的取代基係具有1至4個環狀基，該環狀基具有特定的取代基。本發明之化合物或其藥理上容許之鹽係具有優良的EPO產生增強活性。
以下，針對關於本發明之化合物的取代基進行說明。
在取代基群組α、取代基群組β及取代基群組γ的定義中之「鹵素原子」是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，較佳為氯原子或溴原子。
取代基群組α、取代基群組β、取代基群組γ及R2的定義中之「C1~C6烷基」是表示碳數為1至6個之直鏈或支鏈的烷基。可列舉例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。作為在取代基群組α、取代基群組β及取代基群組γ中的C1~C6烷基，較佳為三級丁基。作為在R2中的C1~C6烷基，較佳為甲基。
取代基群組α、取代基群組β及取代基群組γ
的定義中之「鹵化C1~C6烷基」是表示碳數為1至6個之直鏈或支鏈的烷基的碳原子上的1個至7個的氫原子經上述「鹵素原子」取代之基。可列舉例如：氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基、6-碘己基、2,2-二溴乙基等，較佳為三氟甲基。
取代基群組α、取代基群組β及取代基群組γ的定義中之「C1~C6烷氧基」是表示上述「C1~C6烷基」鍵結於氧原子之基。可列舉例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基等，較佳為甲氧基。
R3的定義中之「C1~C6烷氧基羰基」是表示上述「C1~C6烷氧基」鍵結於羧基之基。可列舉例如：甲氧基羧基、乙氧基羧基、丙氧基羧基、異丙氧基羧基、丁氧基羧基、異丁氧基羧基、二級丁氧基羧基、三級丁氧基羧基、戊氧基羧基、異戊氧基羧基、2-甲基丁氧基羧基、新戊氧基羧基、1-乙基丙氧基羧基、己氧基羧基、4-甲基戊氧基羧基、3-甲基戊氧基羧基、2-甲基戊氧基
羧基、1-甲基戊氧基羧基、3,3-二甲基丁氧基羧基、2,2-二甲基丁氧基羧基、1,1-二甲基丁氧基羧基、1,2-二甲基丁氧基羧基、1,3-二甲基丁氧基羧基、2,3-二甲基丁氧基羧基、2-乙基丁氧基羧基等，較佳為三級丁氧基羧基。
取代基群組α、取代基群組β及取代基群組γ的定義中之「C3~C7環烷基」是表示碳數為3至7個的環烷基。可列舉例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等，較佳為環己基。
取代基群組α的定義中之「4~7員雜環烷基」是表示由含有1或2個選自包含氮原子、氧原子及硫原子之群組中的原子之飽和、部分不飽和或不飽和的4至7員環所構成之單環的非芳香族雜環基。可列舉例如：四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氧戊環基、二烷基、二氧雜環庚烷基、吡咯基、哌啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡咯基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌基、啉基、二氫唑基、二氫噻唑基等，較佳為啉基或哌啶基。
Q1、Q2及Q3的定義中之「單環的芳香族雜環基」是表示含有1或2個選自包含氮原子、氧原子及硫原子之群組中的原子之5至7員的單環的芳香族雜環基。可列舉例如：吡咯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、哌喃基、嗒基、吡基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基等。作為Q1中的單環的芳香族雜環基，較佳為吡啶基、嘧啶基、吡基、或嗒基，更佳為吡啶基或嘧啶基。作為Q2及Q3中的單環的芳香族雜環基，較佳為吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒
基，更佳為吡啶基。
Q1的定義中之「雙環式的芳香族雜環基」是表示上述「單環的芳香族雜環基」與如苯環之其他環式基進行縮環之芳香族雜環基。可列舉例如：喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、苯并二氫哌喃基、異苯并二氫哌喃基、苯并呋喃基、苯并二氫呋喃基、苯并苯硫基、苯并二氫苯硫基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、苯并噻唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并唑基、苯并烷基、吲基、噻吩吡啶基、二氫噻吩吡啶基、呋喃吡啶基、二氫呋喃吡啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、異苯并呋喃基、吲哚啉基等，較佳為喹啉基、異喹啉基或喹唑啉基。
Q2、Q3及R3的定義中之「芳香族烴環基」是表示單環式或雙環式之碳數為6至10個的芳香族烴環基。可列舉例如：苯基、茚基、萘基、薁基、并環庚三烯基、環五環辛烯基、苯并環辛烯基等，較佳為苯基。
在本發明之化合物中，R1係表示以-Q1、-Q1-X-Q2或-Q1-X-Q2-Y-Q3所表示之基。
在R1為表示以-Q1-X-Q2或-Q1-X-Q2-Y-Q3所表示之基之情況下，Q1或Q2可為2價的取代基，在本說明書中的標示係與1價的取代基同樣地進行標示。
接著，針對在R1為表示以-Q1-X-Q2或-Q1-X-Q2-Y-Q3所表示之基的情況下之Q1中的-X-Q2基或-X-Q2-Y-Q3基的取代位置進行說明。
在Q1為5員環的情況下，將與X鍵結的原子
的位置作為1號位置時，-X-Q2基或-X-Q2-Y-Q3基的取代位置較佳為3號位置或4號位置。
在Q1為6員環的情況下，將與X鍵結的原子的位置作為1號位置時，-X-Q2基或-X-Q2-Y-Q3基的取代位置較佳為3號位置或4號位置。
在Q1為7員環的情況下，將與X鍵結的原子的位置作為1號位置時，-X-Q2基或-X-Q2-Y-Q3基的取代位置較佳為4號位置或5號位置。
例如Q1為吡啶基時，-X-Q2基或-X-Q2-Y-Q3基的取代位置較佳為如下述之取代位置。
例如Q1為嘧啶基時，-X-Q2基或-X-Q2-Y-Q3基的取代位置較佳為如下述之取代位置。
本發明中的Q1較佳為可獨立地具有1個或2個選自取代基群組α中的取代基之吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、喹啉基、異喹啉基或喹唑啉基，更佳為可獨立地具有1個或2個選自取代基群組α中的取代基之吡啶基或嘧啶基。
本發明中的取代基群組α較佳為包含氟原子、氯原子、甲基、甲氧基、啉基及哌啶基之群組。R1為表示以-Q1所表示之基時的取代基群組α較佳為包含啉基及哌啶基之群組。R1為表示以-Q1-X-Q2或-Q1-X-Q2-Y-Q3所表示之基時的取代基群組α較佳為包含氟原子、氯原子、溴原子、甲基及甲氧基之群組。
本發明中的X較佳為表示單鍵、-(CH2)n-、-CH=CH-、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-NHCOCH2-、-CH2NHCO-、-CH2CONH-、-SO2NH-、-CH2OCH2-或-NHCH2CH2-，更佳為-CONH-、-CONHCH2-、-CH2OCH2-或-NHCH2CH2-。再者，各基團左側的連接鍵係表示與上述Q1鍵結。
本發明中的n較佳為1或2。
本發明中的Q2較佳為可獨立地具有1個或2個選自取代基群組β中的取代基之苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，更佳為可獨立地具有1個或2個選自取代基群組β中的取代基之苯基或吡啶基。
本發明中的取代基群組β較佳為包含氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、三氟甲基、環己基及
氰基之群組，更佳為包含氯原子、溴原子、三氟甲基、三級丁基及環己基之群組。
本發明中的Y較佳為單鍵、-O-、-(CH2)n-或-O-(CH2)n-，更佳為單鍵或-O-。再者，各基團左側的連接鍵係表示與下述Q2鍵結。
本發明中的Q3較佳為可獨立地具有1個或2個選自取代基群組γ中的取代基之苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，更佳為可獨立地具有1個或2個選自取代基群組γ中的取代基之苯基或吡啶基。
本發明中的取代基群組γ較佳為包含氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基及氰基之群組，取代基群組γ更佳為包含氯原子、溴原子、三氟甲基及氰基之群組。
本發明中的m較佳為1或2。
在本發明之化合物中，R2較佳為氫原子或甲基。
在本發明之化合物中，R3較佳為氫原子、甲氧基羧基、乙氧基羧基、丙氧基羧基、三級丁氧基羧基、苯基或吡啶基，更佳為氫原子。
作為本發明之化合物，較佳為選自下述之化合物或其藥理上容許之鹽中的1個：6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-環己基苯基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-三級丁基苯基)菸鹼醯胺、
6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(3-三級丁基苯基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氯苯基)菸鹼醯胺、N-[2-(6-啉-4-基嘧啶-4-基)-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、N-[3-側氧-2-(6-哌啶-1-基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、N-(2-{5-[(苄氧基)甲基]吡啶-2-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、N-(3-側氧-2-{6-[(2-苯基乙基)胺基]嘧啶-4-基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、N-(2-{4-[(苄氧基)甲基]吡啶-2-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(聯苯-3-基甲基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[(2’-氰基聯苯-4-基甲基)]菸鹼醯胺、N-[2-(5-{[(2’-氰基聯苯-4-基)甲氧基]甲基}吡啶-2-基)-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、N-(2-{5-[(聯苯-4-基甲氧基)甲基]吡啶-2-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、N-(2-{5-[(聯苯-3-基甲氧基)甲基]吡啶-2-基}-3-側
氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、6-(4-乙醯胺基-3-甲基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-3-甲基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氯苯基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-3-甲基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-溴苯基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-3-甲基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-三級丁基苯基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-3-甲基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)菸鹼醯胺、N-[2-(5-{[(2’-氰基聯苯-4-基)甲氧基]甲基}吡啶-2-基)-5-甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、4-[(5-甲基-3-側氧-2-{5-[(6-苯基吡啶-3-基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)胺基]-4-側氧丁酸三級丁酯、4-[(5-甲基-3-側氧-2-{5-[(6-苯基吡啶-3-基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)胺基]-4-側氧丁酸、N-{5-甲基-3-側氧-2-[5-({[4-(三氟甲基)苄基]氧基}甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基}乙醯胺、N-(5-甲基-3-側氧-2-{5-[4-(三氟甲基)苄基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、N-[5-甲基-3-側氧-2-(5-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、
N-[5-甲基-3-側氧-2-(5-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺。
作為本發明之化合物，更佳為選自下述之化合物或其藥理上容許之鹽中的1個：6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-環己基苯基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-三級丁基苯基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(3-三級丁基苯基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氯苯基)菸鹼醯胺、N-[2-(6-啉-4-基嘧啶-4-基)-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、N-[3-側氧-2-(6-哌啶-1-基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、N-(2-{5-[(苄氧基)甲基]吡啶-2-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、N-(2-{4-[(苄氧基)甲基]吡啶-2-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(聯苯-3-基甲基)菸鹼醯胺、N-[2-(5-{[(2’-氰基聯苯-4-基)甲氧基]甲基}吡啶-2-
基)-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、N-(2-{5-[(聯苯-4-基甲氧基)甲基]吡啶-2-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、N-(2-{5-[(聯苯-3-基甲氧基)甲基]吡啶-2-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、6-(4-乙醯胺基-3-甲基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-三級丁基苯基)菸鹼醯胺、N-[2-(5-{[(2’-氰基聯苯-4-基)甲氧基]甲基}吡啶-2-基)-5-甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、N-{5-甲基-3-側氧-2-[5-({[4-(三氟甲基)苄基]氧基}甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基}乙醯胺、N-(5-甲基-3-側氧-2-{5-[4-(三氟甲基)苄基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、N-[5-甲基-3-側氧-2-(5-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺。
在本發明之化合物中，根據取代基的種類，能夠存在幾何異構物或互變異構物。本發明之以通式(1)所表示之3-吡唑哢衍生物亦可為互變異構性的吡唑-3-醇衍生物(1a)。
又，本發明之化合物具有不對稱碳原子時，能夠存在鏡像異構物。本發明包含此等異構物之分離者(例如：鏡像異構物或非鏡像異構物)、或是混合物(例如：外消旋體或非鏡像異構物混合物)。又，標記體化合物，亦即本發明化合物之1個以上的原子在任意比例下以對應之放射性同位素或非放射性同位素進行取代之化合物亦包含在本發明之中。
若本發明之化合物具有胺基等鹼性基，則能夠依所望形成藥理上容許之酸加成鹽。作為那樣的酸加成鹽，可列舉例如：氟化氫酸鹽、鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽等鹵化氫酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽；甲酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；或鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天門冬
胺酸鹽等胺基酸鹽，較佳為鹵化氫酸鹽及有機酸鹽。
若本發明之化合物具有羧基等酸性基，則一般能形成藥理上容許之鹼加成鹽。作為那樣的鹼加成鹽，可列舉例如：鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽；銨鹽等無機鹽；或二苄基胺鹽、啉鹽、苯基胺乙酸烷酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、環己基胺鹽、二環己基胺鹽、N,N’-二苄基乙二胺鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、參(羥基甲基)胺基甲烷鹽等有機胺鹽等。
本發明之化合物亦可以無溶劑合物或溶劑合物存在。以溶劑合物而言，只要是藥理上可容許者，則沒有特殊限制，具體而言，較佳為水合物、乙醇合物等。又，在以通式(1)所表示之化合物中存在著氮原子的情況下可成為N-氧化物，此等溶劑合物及N-氧化物亦可包含在本發明的範圍內。
在本發明之化合物中，根據取代基的種類及組合，能夠存在順式異構物、反式異構物等幾何異構物、互變異構物或d體、l體等鏡像異構物等的各種異構物，惟本發明之化合物沒有特別限定時，亦可包含該等所有的異構物及任一比率的此等異構物的混合物。
又，本發明之化合物能夠在構成這樣的化合物之原子的1個以上中含有非天然比例的同位素。作為同位素，可列舉例如：氘(2H；D)、氚(3H；T)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等。又，本發明之化合物係可利用例如：氚
(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等放射性同位素來進行放射標誌。經放射性標誌的化合物係可用作治療或預防劑、研究試劑(例如：檢定試劑)及診斷劑(例如：活體內影像診斷劑)。含有全部比例的放射性或非放射性的同位素的本發明之化合物係包含在本發明的範圍內。
本發明之化合物亦可因應其基本骨架或取代基的種類，而適用各種周知的合成法來製造。此時，根據官能基的種類，能夠在原料至中間體的階段以適當的保護基保護該官能基、亦或預先取代成能夠容易轉換成該官能基的基團。作為這樣的官能基，有例如：胺基、羥基、羧基等，作為該等保護基，則有例如：記載於Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.,Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1999中的保護基等，其可因應反應條件適當地選擇來使用。根據此種方法，其可在導入該保護基來進行反應後，藉由視需要地移除保護基、或轉換成所想要的基團，而得到所想要的化合物。所得到的本發明之化合物係可藉由元素分析、NMR、質量分析(mass spectroscopy)、IR分析等的標準分析技術來進行鑑定，並分析其組成或純度。
製造本發明之化合物所使用的原料或試劑係可從商業性供應者購入、或可根據文獻所記載的方法來合成。
在本發明中，貧血係包含腎性貧血、早產兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌症化學療法之貧血
、癌性貧血、炎症關聯性之貧血及伴隨鬱血性心衰竭(congestive heart failure)之貧血，伴隨慢性疾病之貧血係包含伴隨慢性腎臟疾病之貧血，慢性腎臟疾病係包含慢性腎衰竭。又，投與本發明之化合物的患者可以是接受或未接受透析的患者。
本發明之化合物或其藥理上容許之鹽在使用Hep3B細胞的檢定系統中顯示優良的EPO產生增強活性，且具有優良的安全性。亦即，可藉由對哺乳動物(人、牛、馬或豬等)或鳥類(雞等)投與含有本發明之化合物或其藥理上容許之鹽的醫藥組成物，來增強EPO的產生。因此，含有本發明之化合物或其藥理上容許之鹽的醫藥組成物係可用在起因於EPO降低的疾病、缺血性腦疾病等EPO降低的疾病或是病理狀態的預防及/或治療、或對預定進行手術的患者的自體儲血等。作為起因於EPO降低的疾病，可列舉例如：貧血，特別是腎性貧血(透析期、保存期)、早產兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌症化學療法之貧血、癌性貧血、炎症關聯性之貧血或伴隨鬱血性心衰竭之貧血。
在下文中例示本發明之化合物的代表性製造法。此外，本發明的製造法並不限於以下所示的例子。
(第1步驟)
第1步驟是從具有後述通式(2)之化合物製造具有通式(1)之化合物的步驟。
在上述中，R1至R3及m係表示與前述同義，R3a係表示前述的R3或能轉換成R3的基團，Pro1至Pro2係表示選自周知的保護基(例如：T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,John Wiley & Sons Inc.,1999等)中之各自的官能基的保護基。Pro1至Pro2只要是能在反應中穩定地存在且不妨礙反應者，則並沒有特殊限制，惟較佳為Pro1係表示甲基或乙基、Pro2係表示乙基。
以下針對各步驟進行詳細說明。
(1-1步驟)
1-1步驟是從具有後述通式(2)之化合物製造具有通式(3)之化合物的步驟。作為必要的反應，可列舉：1-1a步驟：與後述具有通式(4)之化合物的縮合反應；或1-1b步驟：與具有通式(5)之化合物的縮合反應。又，視需要可增加1-2步驟：將R3a轉換成R3的反應。
(1-1a步驟)
本步驟是具有後述通式(2)之化合物與後述具有通式(4)之化合物的縮合反應，且於不活性溶劑中在鹼的存在下、酸的存在下或不存在下進行。
所使用的溶劑只要是不妨礙反應且在某種程度上溶解起始物質者，則沒有特殊限制，但較佳為可列舉如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿之鹵化烴類；如醋酸乙酯、醋酸丙酯之酯類；如二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷之醚類；如甲醇、乙醇、三級丁醇之醇類；如乙腈之腈類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞碸之亞碸類；多種有機溶劑之任意比率的混合溶劑；或此等與水之任意比率的混合溶劑等。
所使用的鹼只要是在一般反應中可作為鹼使用者，則沒有特殊限制，但較佳為可列舉如三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基啉、二甲吡啶、吡啶之
有機鹼類；如碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如碳酸鈣之鹼土類金屬碳酸鹽類；如碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽類；如碳酸氫鈣之鹼土類金屬碳酸氫鹽類；如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧化物類；如氫氧化鈣之鹼土類金屬氫氧化物類；或如磷酸三鉀之磷酸鹼金屬鹽類等。
所使用的酸只要是在一般反應中可作為酸使用者，則沒有特殊限制，可列舉鹽酸、硫酸等無機酸；如三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、碘化三甲基矽烷之路易斯酸；或如三氟醋酸、醋酸之有機酸等。
反應溫度會根據原料化合物、試劑等而不同，但通常為-10℃至150℃，較佳為20℃至100℃。
反應時間會根據原料化合物、試劑等而不同，但通常為5分鐘至48小時，較佳為10分鐘至12小時。
反應結束後，例如：可藉由濃縮反應混合物且添加如二異丙基醚之有機溶劑來獲得固體之本反應的目標化合物。另一方面，在無法獲得固體的情況下，可使用如醋酸乙酯之有機溶劑來萃取有機物，並在以一般所使用的程序乾燥有機層後在減壓下進行濃縮，藉以得到目標化合物。
若有需要，所得到的化合物係可進一步使用慣用方法，例如：再結晶、再沉澱、矽膠管柱層析法等進行精製。
(1-1b步驟)
本步驟是具有後述通式(2)之化合物與具有通式(5)之化合物的縮合反應，且於不活性溶劑中在鹼的存在下
、酸的存在下或不存在下進行。
所使用的溶劑只要是不妨礙反應且在某種程度上溶解起始物質者，則沒有特殊限制，但較佳為可列舉如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿之鹵化烴類；如醋酸乙酯、醋酸丙酯之酯類；如二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷之醚類；如甲醇、乙醇、三級丁醇之醇類；如乙腈之腈類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞碸之亞碸類；多種有機溶劑之任意比率的混合溶劑；或此等與水之任意比率的混合溶劑等。
所使用的鹼只要是在一般反應中可作為鹼使用者，則沒有特殊限制，但較佳為可列舉如三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基啉、二甲吡啶、吡啶之有機鹼類；如碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如碳酸鈣之鹼土類金屬碳酸鹽類；如碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽類；如碳酸氫鈣之鹼土類金屬碳酸氫鹽類；如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧化物類；如氫氧化鈣之鹼土類金屬氫氧化物類；或如磷酸三鉀之磷酸鹼金屬鹽類等。
所使用的酸只要是在一般反應中可作為酸使用者，則沒有特殊限制，可列舉鹽酸、硫酸等無機酸；如三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、碘化三甲基矽烷之路易斯酸；或如三氟醋酸、醋酸之有機酸等。
反應溫度會根據原料化合物、試劑等而不同，但通常為-10℃至150℃，較佳為20℃至100℃。
反應時間會根據原料化合物、試劑等而不同
，但通常為5分鐘至48小時，較佳為10分鐘至12小時。
反應結束後，例如：可藉由濃縮反應混合物且添加如二異丙基醚之有機溶劑來獲得固體之本反應的目標化合物。另一方面，在無法獲得固體的情況下，可使用如醋酸乙酯之有機溶劑來萃取有機物，並在以一般所使用的程序乾燥有機層後在減壓下進行濃縮，藉以得到目標化合物。
若有需要，所得到的化合物係可進一步使用慣用方法，例如：再結晶、再沉澱、矽膠管柱層析法等進行精製。
(1-2步驟)
本步驟係在R3a為烷氧基羰基時，將R3a轉換成羧基的反應。
(1-2a步驟)
本步驟係在不活性溶劑中使用合適的鹼將R3a轉換成羧基的方法。
所使用的溶劑只要是不妨礙反應且在某種程度上溶解起始物質者，則沒有特殊限制，但較佳為可列舉如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿之鹵化烴類；如二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷之醚類；如甲醇、乙醇、三級丁醇之醇類；如醋酸乙酯、醋酸丙酯之酯類；如乙腈之腈類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞碸之亞碸類；或多種有機溶劑之任意比率的混合溶劑，還有與水之任意比率的混合溶劑等。
所使用的鹼只要是在一般反應中可作為鹼使用者，則沒有特殊限制，可列舉如三乙基胺之有機鹼類；如碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如碳酸銫之鹼土類金屬碳酸鹽類；如碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽類；如碳酸氫鈣之鹼土類金屬碳酸氫鹽類；如氫氧化鈉、氫氧化鉀之鹼金屬氫氧化物類；如氫氧化銫之鹼土類金屬氫氧化物類；或如磷酸三鉀之磷酸鹼金屬鹽類等。
反應溫度會根據原料化合物、試劑等而不同，但通常為-10℃至150℃，較佳為10℃至90℃。
反應時間會根據原料化合物、試劑等而不同，但通常為1分鐘至24小時，較佳為10分鐘至6小時。
反應結束後，可藉由餾去有機溶劑且添加水後添加酸，來得到固體之目標化合物。另一方面，在即使加酸也無法獲得固體的情況下，可在使用如醋酸乙酯之有機溶劑來萃取有機物後以一般所使用的程序乾燥有機層後進行濃縮、或在添加酸之後直接在減壓下進行濃縮，藉以得到目標化合物。
若有需要，所得到的化合物係可進一步使用慣用方法，例如：再結晶、再沉澱、矽膠管柱層析法等進行精製。
(1-2b步驟)
本步驟係在不活性溶劑中使用合適的酸將R3a轉換成羧基的方法。
所使用的溶劑只要是不妨礙反應且在某種程度上溶解起始物質者，則沒有特殊限制，但較佳為可列
舉如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿之鹵化烴類；如醋酸乙酯、醋酸丙酯之酯類；如二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷之醚類；如甲醇、乙醇之醇類；如乙腈之腈類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞碸之亞碸類；或多種有機溶劑之任意比率的混合溶劑，還有與水之任意比率的混合溶劑等。
所使用的酸只要是在一般反應中可作為酸使用者，則沒有特殊限制，可列舉鹽酸、硫酸等無機酸；如三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、碘化三甲基矽烷之路易斯酸；或如三氟醋酸之有機酸等。
反應溫度會根據原料化合物、試劑等而不同，但通常為-100℃至150℃，較佳為-78℃至100℃。
反應時間會根據原料化合物、試劑等而不同，但通常為5分鐘至24小時，較佳為10分鐘至12小時。
反應結束後，可藉由餾去有機溶劑且添加水後添加鹼，來得到固體之目標化合物。另一方面，在即使添加鹼也無法獲得固體的情況下，可在使用如醋酸乙酯之有機溶劑來萃取有機物後以一般所使用的程序乾燥有機層後進行濃縮、或在添加鹼之後直接在減壓下進行濃縮，藉以得到目標化合物。
若有需要，所得到的化合物係可進一步使用慣用方法，例如：再結晶、再沉澱、矽膠管柱層析法等進行精製。
(第2步驟)
第2步驟是製造在第1步驟中使用的具有通式(2)之化合物的步驟。
在上述中，R1係表示與前述同義，Z係表示鹵素原子或脫離基(-OW)。
脫離基(-OW)只要是能成為周知的脫離基的W，則沒有特殊限制，但較佳為可列舉如三氟甲烷磺醯基之經取代或未經取代之烷磺醯基或芳磺醯基。
以下針對各步驟進行詳細說明。
(第2步驟)
第2步驟是從具有通式(7)之化合物製造前述具有通式(2)之化合物的步驟。作為必要的反應，可列舉：
具有通式(7)之化合物與肼水合物或肼鹽的縮合反應。
本步驟是在不活性溶劑中、於鹼的存在下或不存在下進行。
所使用的溶劑只要是不妨礙反應且在某種程度上溶解起始物質者，則沒有特殊限制，但較佳為可列舉如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿之鹵化烴類；如醋酸乙酯、醋酸丙酯之酯類；如二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷之醚類；如甲醇、乙醇、三級丁醇之醇類；如乙腈之腈類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞碸之
亞碸類；多種有機溶劑之任意比率的混合溶劑；或此等與水之任意比率的混合溶劑等。
所使用的鹼只要是在一般反應中可作為鹼使用者，則沒有特殊限制，但較佳為可列舉如三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基啉、二甲吡啶、吡啶之有機鹼類；如碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如碳酸鈣之鹼土類金屬碳酸鹽類；如碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽類；如碳酸氫鈣之鹼土類金屬碳酸氫鹽類；如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧化物類；如氫氧化鈣之鹼土類金屬氫氧化物類；或如磷酸三鉀之磷酸鹼金屬鹽類等。
反應溫度會根據原料化合物、試劑等而不同，但通常為-10℃至200℃，較佳為20℃至150℃。
反應時間會根據原料化合物、試劑等而不同，但通常為5分鐘至48小時，較佳為10分鐘至12小時。
反應結束後，例如：可藉由濃縮反應混合物且添加如二異丙基醚之有機溶劑來獲得固體之本反應的目標化合物。另一方面，在無法獲得固體的情況下，可使用如醋酸乙酯之有機溶劑來萃取有機物，並在以一般所使用的程序乾燥有機層後在減壓下進行濃縮，藉以得到目標化合物。
若有需要，所得到的化合物係可進一步使用慣用方法，例如：再結晶、再沉澱、矽膠管柱層析法等進行精製。
(第3步驟)
第3步驟是製造在第1步驟中使用的具有通式(4)之
化合物的步驟。
在上述中，R1及m係表示與前述同義，R3a係表示前述的R3或能轉換成R3的基團，Pro1或Pro3係表示選自周知的保護基(例如：T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective
Groups in Organic Synthesis,Third Edition,John Wiley & sons Inc.,1999等)中之各自的官能基的保護基。Pro1或Pro3只要是能在反應中穩定地存在且不妨礙反應者，則並沒有特殊限制，惟較佳為Pro1係表示甲基或乙基、Pro3係表示異丁基。
以下針對各步驟進行詳細說明。
(第3步驟)
第3步驟是從具有通式(8)之化合物製造前述具有通式(4)之化合物的步驟。作為必要的反應，可列舉：3-a步驟：具有通式(8)之化合物與具有通式(9)之羧酸的縮合反應；或3-b步驟：具有通式(8)之化合物與具有通式(10)之醯氯的醯化反應；或3-c步驟：具有通式(8)之化合物與具有通式(11)之活性酯的醯化反應。
(3-a步驟)
本步驟是將具有通式(8)之化合物與具有通式(9)之羧酸縮合的步驟，且於不活性溶劑中在鹼的存在下或不存在下使用縮合劑來進行。
所使用的溶劑只要是不妨礙反應且在某種程度上溶解起始物質者，則沒有特殊限制，但較佳為可列舉如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿之鹵化烴類；如醋酸乙酯、醋酸丙酯之酯類；如二乙
基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷之醚類；如甲醇、乙醇、三級丁醇之醇類；如乙腈之腈類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞碸之亞碸類；多種有機溶劑之任意比率的混合溶劑；或此等與水之任意比率的混合溶劑等。
所使用的鹼只要是在一般反應中可作為鹼使用者，則沒有特殊限制，但較佳為可列舉如三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基啉、二甲吡啶、吡啶之有機鹼類；如碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如碳酸鈣之鹼土類金屬碳酸鹽類；如碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽類；如碳酸氫鈣之鹼土類金屬碳酸氫鹽類；如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧化物類；如氫氧化鈣之鹼土類金屬氫氧化物類；或如磷酸三鉀之磷酸鹼金屬鹽類等。
所使用的縮合劑只要是作為形成醯胺鍵之縮合劑而使用者(例如：楠本正一等、實驗科學講座IV、日本化學會、丸善、1990；泉屋信夫等、肽合成的基礎與實驗、丸善、1985等)，則沒有特殊限制，但較佳為可列舉O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDCI)、4-(2-{[(環己基亞胺基)亞甲基]胺基}乙基-4-甲基啉-4-鎓對甲苯磺酸鹽(CMC)、二環己基碳二醯亞胺(DCC)、1,1’-羰基雙(1H-咪唑)(CDI)、(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯啶-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、溴(三吡咯啶-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyBrOP)、氯化4-(4,6-二甲氧基
-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉(DMT-MM)或2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三(DMT)等。再者，亦可添加1-羥基苯并三唑(HOBT)或N,N-二甲基胺基吡啶等作為添加劑。
反應溫度會根據原料化合物、試劑等而不同，但通常為-10℃至150℃，較佳為0℃至100℃。
反應時間會根據原料化合物、試劑等而不同，但通常為5分鐘至48小時，較佳為10分鐘至24小時。
反應結束後，本反應的目標化合物係可例如：藉由濃縮反應混合物且添加如醋酸乙酯之有機溶劑，在水洗後分離含有目標化合物之有機層，並以無水硫酸鈉等乾燥後餾去溶劑而獲得。
若有需要，所得到的化合物係可進一步使用慣用方法，例如：再結晶、再沉澱、矽膠管柱層析法等進行精製。
(3-b步驟)
本步驟是將具有通式(8)之化合物與具有通式(10)之醯氯縮合的步驟，且於不活性溶劑中在鹼的存在下或不存在下進行。
所使用的溶劑只要是不妨礙反應且在某種程度上溶解起始物質者，則沒有特殊限制，但較佳為可列舉如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿之鹵化烴類；如醋酸乙酯、醋酸丙酯之酯類；如二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷之醚類；如乙腈之腈類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞碸之亞碸類；多種有機溶劑之任意比率
的混合溶劑；或此等與水之任意比率的混合溶劑等。
所使用的鹼只要是在一般反應中可作為鹼使用者，則沒有特殊限制，但較佳為可列舉如三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基啉、二甲吡啶、吡啶之有機鹼類；如碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如碳酸鈣之鹼土類金屬碳酸鹽類；如碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽類；如碳酸氫鈣之鹼土類金屬碳酸氫鹽類；如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧化物類；如氫氧化鈣之鹼土類金屬氫氧化物類；或如磷酸三鉀之磷酸鹼金屬鹽類等。
反應溫度會根據原料化合物、試劑等而不同，但通常為-80℃至150℃，較佳為0℃至80℃。
反應時間會根據原料化合物、試劑等而不同，但通常為5分鐘至48小時，較佳為10分鐘至24小時。
反應結束後，本反應的目標化合物係可例如：藉由濃縮反應混合物且添加如醋酸乙酯之有機溶劑，在水洗後分離含有目標化合物之有機層，並以無水硫酸鈉等乾燥後餾去溶劑而獲得。
若有需要，所得到的化合物係可進一步使用慣用方法，例如：再結晶、再沉澱、矽膠管柱層析法等進行精製。
(3-c步驟)
本步驟是將具有通式(8)之化合物與具有通式(11)之活性酯縮合的步驟，且於不活性溶劑中在鹼的存在下或不存在下進行。
所使用的溶劑只要是不妨礙反應且在某種程
度上溶解起始物質者，則沒有特殊限制，但較佳為可列舉如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿之鹵化烴類；如醋酸乙酯、醋酸丙酯之酯類；如二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷之醚類；如乙腈之腈類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞碸之亞碸類；多種有機溶劑之任意比率的混合溶劑；或此等與水之任意比率的混合溶劑等。
所使用的鹼只要是在一般反應中可作為鹼使用者，則沒有特殊限制，但較佳為可列舉如三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基啉、二甲吡啶、吡啶之有機鹼類；如碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如碳酸鈣之鹼土類金屬碳酸鹽類；如碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽類；如碳酸氫鈣之鹼土類金屬碳酸氫鹽類；如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧化物類；如氫氧化鈣之鹼土類金屬氫氧化物類；或如磷酸三鉀之磷酸鹼金屬鹽類等。
反應溫度會根據原料化合物、試劑等而不同，但通常為-10℃至150℃，較佳為0℃至100℃。
反應時間會根據原料化合物、試劑等而不同，但通常為5分鐘至48小時，較佳為10分鐘至24小時。
反應結束後，本反應的目標化合物係可例如：藉由濃縮反應混合物且添加如醋酸乙酯之有機溶劑，在水洗後分離含有目標化合物之有機層，並以無水硫酸鈉等乾燥後餾去溶劑而獲得。
若有需要，所得到的化合物係可進一步使用慣用方法，例如：再結晶、再沉澱、矽膠管柱層析法等
進行精製。
藉由上述各步驟而獲得的反應生成物係可作為無溶劑合物、其鹽或水合物等各種溶劑合物而單離且精製。鹽係可使用一般的方法來使用。單離或精製係可適用萃取、濃縮、餾去、結晶化、過濾、再結晶、各種層析法等的一般方法而進行。
各種異構物係可利用異構物間的物理化學性質的差異，而使用慣用方法來單離。例如：鏡像異構物係可使用一般的光學離析法(例如：分別結晶化或層析法等)來分離。又，鏡像異構物亦可從具有適當光學活性的原料化合物來製造。
含有本發明之化合物作為有效成分的製劑係可使用用於一般製劑的載體、賦形劑等添加劑而調製。本發明之化合物的投與可以是在錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等的形態下經口投與，或可以是在注射劑(例如：靜脈注射、肌肉注射等)、栓劑、經皮劑、經鼻劑、吸入劑等的形態下非經口投與。本發明之化合物的投與量及投與次數係在考慮症狀、投與對象的年齡或性別等之後，視個別的情況而作適當的決定。投與量在經口投與的情況下，通常成人每1次為0.001mg/kg至100mg/kg，在靜脈投與的情況下，通常成人每1次為0.0001mg/kg至10mg/kg。投與次數通常是1日1次到6次、或1日1次到7日1次。對接受透析的患者的投與亦較佳為在該患者接受各種透析的前後(較佳為在透析之前)進行1次投與。
根據本發明之用於經口投與的固體製劑可以是錠劑、散劑、顆粒劑等。這樣的製劑係可藉由將一個以上的活性物質與惰性的賦形劑、潤滑劑、崩散劑、或助溶劑等進行混合，而依照慣用方法來製造。賦形劑可以是例如：乳糖、甘露糖醇、葡萄糖。潤滑劑可以是例如：硬脂酸鎂。崩散劑可以是例如：羧基甲基澱粉鈉。錠劑或丸劑視需要也可以糖衣或胃溶性或腸溶性被覆劑來被膜。
用於經口投與的液體製劑可以是藥劑上所容許的乳劑、液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等。這樣的製劑係含有一般所使用的惰性溶劑(例如：精製水、乙醇)，亦可進一步含有助溶劑、濕潤劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑或防腐劑。
用於非經口投與的注射劑可以是殺菌的水性的或非水性的液劑、懸浮劑或乳劑。注射劑用的水性的溶劑可以是例如：蒸餾水或生理食鹽水。注射劑用的非水性的溶劑可以是例如：丙二醇、聚乙二醇、如橄欖油之植物油、如乙醇之醇類或聚山梨醇酯80(日本藥典名)。這樣的製劑亦可進一步含有張力調整劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定劑或助溶劑。此等製劑可藉由例如：使用細菌保留過濾器之過濾、殺菌劑的摻合或放射線照射來殺菌。又，亦可將在使用前將殺菌的固體組成物溶解或懸浮於殺菌的水或注射用溶劑中所獲得的組成物作為此等製劑來使用。
以下記載實施例、試驗例，針對本發明進行更詳細的說明，惟本發明之範圍並未受到此等所限制。
將6-氯菸鹼醯氯(0.24g)溶解於甲苯(5mL)，冷卻至0℃。在0℃下加入4-環己基苯胺(0.47g)，在室溫下攪拌1小時。添加醋酸乙酯後，以1N氫氧化鈉水溶液及水洗淨有機層，使用硫酸鈉加以乾燥。在減壓下進行濃縮後，濾取所得到的固體，以二乙基醚加以洗淨。在減壓下乾燥，得到白色固體之標題化合物(0.40g)(收率95%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.85(1H,d,J=2Hz),8.17(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.68(1H,brs),7.52(2H,d,J=9Hz),7.47(1H,d,J=8Hz),7.24(2H,d,J=9Hz),2.56-2.46(1H,m),1.92-1.80(4H,m),1.80-1.71(1H,m),1.46-1.36(4H,m),1.33-1.20(1H,m).
將6-氯-N-(4-環己基苯基)菸鹼醯胺(0.40g)、肼一水合物(3mL)懸浮在乙醇(6mL)中，加熱回流2小時。在減壓下濃縮反應液後，濾取所得到的固體，以醋酸乙酯-乙醇的混合溶劑加以洗淨。在減壓下乾燥，獲得白色固體之標題化合物(0.39g)(收率99%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.86(1H,s),8.62(1H,d,J=2Hz),8.13(1H,brs),8.00(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.62(2H,d,J=8Hz),7.16(1H,d,J=8Hz),6.75(2H,d,J=9Hz),6.50(2H,brs),2.50-2.39(1H,m),1.84-1.74(4H,m),1.74-1.64(1H,m),1.43-1.30(4H,m),1.28-1.16(1H,m).
將N-(4-環己基苯基)-6-肼基菸鹼醯胺(0.20g)、4-(乙氧基亞甲基)-2-甲基-1,3-唑-5(4H)-酮(0.12g)溶解於乙醇(30mL)，在室溫下攪拌1個半小時。
在減壓下餾去溶劑，加入二異丙基醚。濾取已析出
的固體，以二異丙基醚加以洗淨。在減壓下乾燥，獲得白色固體之標題化合物(0.015g)(收率5.5%)。
MS m/z：420(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.44(1H,s),9.63(1H,s),9.01(1H,s),8.49(1H,brs),8.06(1H,brs),7.68(2H,d,J=8Hz),7.22(2H,d,J=8Hz),2.50-2.39(1H,m),2.03(3H,s),1.83-1.75(4H,m),1.74-1.67(1H,m),1.43-1.32(4H,m),1.29-1.19(1H,m).
依照實施例1-(1),(2),(3)，使用4-三級丁基苯胺來代替4-環己基苯胺，藉以獲得白色固體之標題化合物(0.073g)(收率15%)。
MS m/z：394(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.38(1H,brs),9.63(1H,brs),9.00(1H,s),8.63-8.44(2H,m),8.13(1H,brs),7.68(2H,d,J=9Hz),7.39(2H,d,J=9Hz),2.03(3H,s),1.29(9H,s).
依照實施例1-(1),(2),(3)，使用3-三級丁基苯胺來代替4-環己基苯胺，藉以獲得標題化合物(0.048g)(收率6.6%)。
MS m/z：394(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.75(1H,brs),10.36(1H,s),9.61(1H,s),9.01(1H,d,J=2Hz),8.59(1H,d,J=8Hz),8.48(1H,d,J=8Hz),8.12(1H,s),7.77(1H,t,J=2Hz),7.66(1H,d,J=7Hz),7.30(1H,t,J=8Hz),7.17(1H,d,J=8Hz),2.03(3H,s),1.30(9H,s).
依照實施例1-(1),(2),(3)，使用4-(三氟甲基)苯胺來代替4-環己基苯胺，藉以獲得標題化合物(0.096g)(收率4.3%)。
MS m/z：406(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.75(1H,brs),10.76(1H,s),9.61(1H,s),9.03-9.02(1H,m),8.59(1H,brs),8.50(1H,dd,J=9Hz,2Hz),8.11(1H,brs),8.02(2H,d,J=9Hz),7.76(2H,d,J=9Hz),2.03(3H,s).
依照實施例1-(1),(2),(3)，使用4-氯苯胺來代替4-環己基苯胺，藉以獲得黃色固體之標題化合物(0.047g)(收率8.2%)。
MS m/z：372(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.75(2H,brs),10.55(1H,s),9.52(1H,s),9.00(1H,d,J=2Hz),8.59(1H,d,J=9Hz),8.47(1H,d,J=9Hz),8.13(1H,s),7.81(2H,d,J=9Hz),7.45(2H,d,J=9Hz),2.03(3H,s).
依照實施例1-(3)，使用4-(6-肼基嘧啶-4-基)啉來代替N-(4-環己基苯基)-6-肼基菸鹼醯胺，藉以獲得茶色固體之標題化合物(0.11g)(收率35%)。
MS m/z：305(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.61(1H,br),9.48(1H,s),8.47(1H,s),8.05(1H,br),7.74(1H,br),3.80-3.44(8H,m),2.01(3H,s).
依照實施例1-(3)，使用4-肼基-6-哌啶-1-基嘧啶來代替N-(4-環己基苯基)-6-肼基菸鹼醯胺，藉以獲得茶色固體之標題化合物(0.085g)(收率24%)。
MS m/z：303(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.61(1H,br),9.44(1H,s),8.41(1H,s),8.03(1H,br),7.75(1H,br),3.64(4H,br),2.00(3H,s),1.75-1.45(6H,m).
依照實施例1-(3)，使用5-[(苄氧基)甲基]-2-肼基吡啶來代替N-(4-環己基苯基)-6-肼基菸鹼醯胺，藉以獲得白色固體之標題化合物(0.12g)(收率36%)。
MS m/z：339(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.77(1H,br),9.57-9.46(1H,m),8.43(1H,s),8.33(1H,br),7.95(2H,br),7.41-7.27(5H,m),4.57(2H,s),4.56(2H,s),2.00(3H,s).
依照實施例1-(2)，使用6-氯-N-(2-苯基乙基)嘧啶-4-胺(1.0g)來代替6-氯-N-(4-環己基苯基)菸鹼醯胺，藉以獲得淡黃白色固體之標題化合物(0.40g)(收率41%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.08(1H,s),7.36-7.29(2H,m),7.28-7.20(3H,m),6.07(1H,brs),5.69(1H,s),4.88(1H,brs),3.52(2H,q,J=7Hz),2.93(2H,t,J=7Hz).
依照實施例1-(3)，使用6-肼基-N-(2-苯基乙基)嘧啶-4-胺(0.18g)來代替N-(4-環己基苯基)-6-肼基菸鹼醯胺，藉以獲得白色固體之標題化合物(0.12g)(收率39%)。
MS m/z：339(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.54(1H,brs),9.53(1H,brs),8.13-7.78(2H,m),7.51(1H,brs),7.36-7.11(5H,m),3.66-3.48(2H,m),2.92-2.78(2H,m),2.00(3H,s).
依照實施例1-(3)，使用4-[(苄氧基)甲基]-2-肼基吡啶來代替N-(4-環己基苯基)-6-肼基菸鹼醯胺，藉以獲得白色固體之標題化合物(0.093g)(收率28%)。
MS m/z：339(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.59(1H,br),9.61-9.52(1H,m),8.53(1H,s),8.41(2H,d,J=6Hz),8.05(1H,br),7.45-7.22(5H,m),4.68(2H,s),4.61(2H,s),2.02(3H,s).
將6-氯菸鹼酸(0.29g)、1,1’-羰基雙(1H-咪唑)(0.34g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，在100℃下加熱攪拌45分鐘。使反應液降溫至室溫，加入1-聯苯-3-基甲烷胺
(0.37g)、三乙基胺(0.51mL)後，在70℃下攪拌2小時。加入醋酸乙酯後，以水洗淨有機層，使用硫酸鈉加以乾燥。在減壓下進行濃縮後，使用矽膠管柱層析法(MORITEX公司、洗提溶劑：己烷/醋酸乙酯)精製所得到的殘渣，藉以獲得白色固體之標題化合物(0.48g)(收率81%)。
MS m/z：323(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.77(1H,d,J=2Hz),8.11(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.60-7.54(4H,m),7.49-7.40(4H,m),7.39-7.33(2H,m),6.42(1H,t,J=5Hz),4.72(2H,d,J=5Hz).
依照實施例1-(2),(3)，使用N-(聯苯-3-基甲基)-6-氯菸鹼醯胺來代替6-氯-N-(4-環己基苯基)菸鹼醯胺，藉以獲得淡黃色固體之標題化合物(0.11g)(收率18%)。
MS m/z：428(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.72(1H,brs),9.60(1H,s),9.28(1H,t,J=5Hz),8.96(1H,d,J=2Hz),8.54(1H,d,J=9Hz),8.44(1H,d,J=9Hz),8.10(1H,s),7.68-7.60(3H,m),7.56(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.51-7.41(3H,m),7.40-7.33(2H,m),4.60(2H,d,J=5
Hz),2.02(3H,s).
依照實施例11-(1),(2)，使用4’-(胺基甲基)聯苯-2-甲腈來代替1-聯苯-3-基甲烷胺，藉以獲得淡黃色固體之標題化合物(0.17g)(收率34%)。
MS m/z：453(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.75(1H,brs),9.62(1H,s),9.34(1H,t,J=5Hz),8.98(1H,d,J=2Hz),8.58-8.52(1H,m),8.47-8.42(1H,m),8.11(1H,brs),7.96(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.80(1H,dt,J=8Hz,1Hz),7.65-7.49(6H,m),4.61(2H,d,J=5Hz),2.02(3H,s).
將(6-氯吡啶-3-基)甲醇(4.3g)溶解於四氫呋喃(150mL)，冷卻至0℃。加入氫化鈉(63%，1.4g)後，在0℃下攪拌1小時。接著，在0℃下加入4’-(溴甲基)聯苯-2-甲腈(9.0g)後，在50℃下攪拌19小時。使反應液降溫至室溫，加入飽和氯化銨水溶液。使用醋酸乙酯進行萃取，使用硫酸鈉乾燥有機層。在減壓下餾去溶劑，使用矽膠管柱層析法(MORITEX公司、洗提溶劑：己烷/醋酸乙酯)精製所得到的殘渣，藉以獲得白色固體之標題化合物(6.2g)(收率62%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.39(1H,d,J=2Hz),7.78(1H,d,J=8Hz),7.72(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.66(1H,dt,J=8Hz,2Hz),7.57(2H,d,J=8Hz),7.52(1H,d,J=8Hz),7.48(2H,d,J=8Hz),7.45(1H,dt,J=8Hz,2Hz),7.35(1H,d,J=8Hz),4.66(2H,s),4.60(2H,s).
將4’-{[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]甲基}聯苯-2-甲腈
(1.7g)、肼一水合物(3mL)懸浮在乙醇(8mL)中，使用微波反應裝置(BIOTAGE公司)，在150℃下進行反應2小時。在減壓下濃縮反應液後，使用NH-矽膠管柱層析法(MORITEX公司、洗提溶劑：醋酸乙酯)精製所得到的殘渣，藉以獲得黃色油狀物質之標題化合物(0.90g)(收率56%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.13(1H,d,J=2Hz),7.77(1H,d,J=8Hz),7.65(1H,t,J=9Hz),7.58-7.41(7H,m),6.73(1H,d,J=9Hz),4.60(2H,s),4.49(2H,s).
依照實施例1-(3)，使用4’-{[(6-肼基吡啶-3-基)甲氧基]甲基}聯苯-2-甲腈來代替N-(4-環己基苯基)-6-肼基菸鹼醯胺，藉以獲得白色固體之標題化合物(0.11g)(收率5.5%)。
MS m/z：440(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.63(1H,s),9.59(1H,s),8.48(1H,brs),8.10-7.93(2H,m),7.80(1H,t,J=8Hz),7.66-7.50(8H,m),4.67(2H,s),4.65(2H,s),2.02(3H,s).
依照實施例13-(1),(2),(3)，使用4-(溴甲基)聯苯來代替4’-(溴甲基)聯苯-2-甲腈，藉以獲得淡黃色固體之標題化合物(0.053g)(收率37%)。
MS m/z：415(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.62(1H,s),8.52-8.45(2H,m),8.10-7.96(2H,m),7.74-7.66(4H,m),7.53-7.45(4H,m),7.36(1H,t,J=8Hz),4.61(4H,s),2.01(3H,s).
依照實施例13-(1),(2),(3)，使用3-(溴甲基)聯苯來代替4’-(溴甲基)聯苯-2-甲腈，藉以獲得淡黃色固體之標題化合物(0.14g)(收率19%)。
MS m/z：415(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.58(1H,s),8.47-8.45(2H,m),8.09-7.95(2H,m),7.69-7.58(5H,m),7.50-7.45(3H,m),7.40-7.35(2H,m),4.65(2H,s),4.63(2H,s),2.01(3H,s).
將6-氯菸鹼醯氯(0.83g)溶解於甲苯(15mL)，冷卻至0℃。在0℃下加入4-(三氟甲基)苯胺(1.6g)後，在室溫下攪拌10小時。加入醋酸乙酯後，以1N氫氧化鈉水溶液及
水洗淨有機層，使用硫酸鈉加以乾燥。在減壓下進行濃縮後，濾取所得到的固體，以二乙基醚加以洗淨。在減壓下乾燥，獲得白色固體之標題化合物(0.88g)(收率29%)。
MS m/z：301(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.88(1H,d,J=2Hz),8.20(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.86(1H,brs),7.78(2H,d,J=9Hz),7.67(1H,d,J=8Hz),7.51(2H,d,J=9Hz).
將6-氯-N-[4-(三氟甲基)苯基]菸鹼醯胺(0.49g)、肼一水合物(4mL)懸浮在乙醇(8mL)中，加熱回流15小時。在減壓下濃縮反應液後，濾取所得到的固體，以醋酸乙酯加以洗淨。在減壓下乾燥，獲得白色固體之標題化合物(0.31g)(收率64%)。
MS m/z：297(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.26(1H,s),8.66(1H,d,J=2Hz),8.26(1H,brs),8.02(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.98(2H,d,J=8Hz),7.70(2H,d,J=8Hz),6.76(1H,d,J=9Hz),4.38(2H,brs).
將6-肼基-N-[4-(三氟甲基)苯基]菸鹼醯胺(0.31g)、2-乙醯胺基-3-側氧丁酸乙酯(0.24g)懸浮在乙醇(25mL)中，進行加熱回流23小時。將反應液冷卻至室溫，濾取所得到的固體，以乙醇加以洗淨。藉由在減壓下乾燥，獲得白色固體之標題化合物(0.20g)(收率46%)。
MS m/z：420(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.13(1H,brs),10.74(1H,s),8.99(2H,m),8.59-8.42(2H,m),8.00(2H,d,J=8Hz),7.76(2H,d,J=8Hz),2.09(3H,s),1.90(3H,s).
依照實施例16-(1),(2),(3)，使用4-氯苯胺來代替4-(三氟甲基)苯胺，藉以獲得白色固體之標題化合物(0.21g)(收率17%)。
MS m/z：386(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.12(1H,brs),10.53(1H,s),8.95(2H,m),8.54(1H,d,J=9Hz),8.43(1H,d,J=8Hz),7.80(2H,d,J=8Hz),7.44(2H,d,J=8Hz),2.09(3H,s),1.98(3H,s).
依照實施例16-(1),(2),(3)，使用4-溴苯胺來代替4-(三氟甲基)苯胺，藉以獲得淡紅色固體之標題化合物(0.24g)(收率31%)。
MS m/z：430(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.12(1H,brs),10.53
(1H,s),8.97(2H,m),8.54(1H,d,J=9Hz),8.43(1H,d,J=8Hz),7.75(2H,d,J=8Hz),7.57(2H,d,J=8Hz),2.09(3H,s),1.98(3H,s).
依照實施例16-(1),(2),(3)，使用4-三級丁基苯胺來代替4-(三氟甲基)苯胺，藉以獲得白色固體之標題化合物(0.57g)(收率29%)。
MS m/z：408(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.11(1H,brs),10.35(1H,s),8.96(2H,m),8.53(1H,d,J=9Hz),8.44(1H,d,J=8Hz),7.67(2H,d,J=8Hz),7.39(2H,d,J=8Hz),2.09(3H,s),1.98(3H,s),1.29(9H,s).
依照實施例16-(1),(2),(3)，使用6-苯基吡啶-3-胺來代替4-(三氟甲基)苯胺，藉以獲得白色固體之標題化合物(0.24g)(收率37%)。
MS m/z：429(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.14(1H,brs),10.72(1H,s),9.05-8.96(3H,m),8.56(1H,d,J=9Hz),8.49(1H,d,J=8Hz),8.29(1H,dd,J=8Hz,2Hz),8.09(2H,d,J=7Hz),8.03(1H,d,J=9Hz),7.50(2H,t,J=7Hz),7.42(1H,t,J=7Hz),2.10(3H,s),1.98(3H,s).
依照實施例16-(3)，使用4’-{[(6-肼基吡啶-3-基)甲氧基]甲基}聯苯-2-甲腈來代替6-肼基-N-[4-(三氟甲基)苯基]菸鹼醯胺，藉以獲得白色固體之標題化合物(0.91g)(收率74%)。
MS m/z：454(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.95(1H,s),8.94(1H,s),8.45(1H,d,J=2Hz),7.96(1H,dd,J=6Hz,2Hz),7.80(1H,dt,J=6Hz,2Hz),7.66-7.50(8H,m),4.67(2H,s),4.65(2H,s),2.06(3H,s),1.97(3H,s).
將4-三級丁氧基-4-側氧丁酸(1.7g)、N-甲基啉(1.1mL)溶解於四氫呋喃(60mL)，冷卻至0℃。加入氯甲酸異丁酯(1.3mL)後，在0℃下攪拌30分鐘。加入2-胺基-3-側氧丁酸乙酯鹽酸鹽(1.8g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(30mL)，並在0℃下攪拌5分鐘後，加入N-甲基啉(1.1mL)，並在室溫下攪拌20小時。加入醋酸乙酯至反應液中，使用水洗淨有機層，以硫酸鈉加以乾燥。在減壓下餾去溶劑，使用矽膠管柱層析法(MORITEX公司、洗提溶劑：己烷/醋酸乙酯)精製所得到的殘渣，藉以獲得黃色油狀物質之標題化合物(2.2g)(收率72%)。
MS m/z：300(M-H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.79(1H,d,J=6Hz),5.23(1H,d,J=6Hz),4.27(2H,q,J=7Hz),2.62-2.50(4H,m),2.38(3H,s),1.44(9H,s),1.31(3H,t,J=7Hz).
依照實施例16-(1),(2),(3)，使用6-苯基吡啶-3-胺來代替4-(三氟甲基)苯胺、2-[(4-三級丁氧基-4-側氧戊醯基)胺基]-3-側氧丁酸乙酯來代替2-乙醯胺基-3-側氧丁酸乙酯，藉以獲得白色固體之標題化合物(0.24g)(收率30%)。
MS m/z：543(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.14(1H,brs),10.72(1H,s),9.05-8.99(3H,m),8.57(1H,d,J=9Hz),8.48(1H,d,J=8Hz),8.29(1H,dd,J=8Hz,2Hz),8.09(2H,d,J=7Hz),8.02(1H,d,J=9Hz),7.49(2H,t,J=7Hz),7.42(1H,t,J=7Hz),2.54-2.46(4H,m),2.08(3H,s),1.40(9H,s).
將4-[(5-甲基-3-側氧-2-{5-[(6-苯基吡啶-3-基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)胺基]-4-側氧丁酸三級丁酯(0.054g)溶解於二氯甲烷(10mL)，在室溫下加入三氟醋酸(1.0mL)後，進行攪拌20小時。在減壓下餾去溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液至殘渣中，並將液體酸鹼值調節成pH6。濾取所得到的固體，以水加以洗淨。進行減壓乾燥，獲得黃色固體之標題化合物(0.047g)(收率97%)。
MS m/z：487(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.73(1H,s),9.05-8.99(3H,m),8.57-8.44(2H,m),8.29(1H,dd,J=8Hz,2Hz),8.09(2H,d,J=7Hz),8.02(1H,d,J=9Hz),7.49(2H,t,J=7Hz),7.43(1H,t,J=7Hz),2.51(4H,s),2.07(3H,s).
依照實施例13-(1),(2)，實施例16-(3)，使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯來代替4’-(溴甲基)聯苯-2-甲腈，藉以獲得白色固體之標題化合物(0.11g)(收率19%)。
MS m/z：421(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.97(1H,s),8.96(1H,s),8.43(1H,s),8.42(1H,d,J=8Hz),7.95(1H,d,J=8Hz),7.74(2H,d,J=8Hz),7.60(2H,d,J=8Hz),4.68(2H,s),4.61(2H,s),2.06(3H,s),1.97(3H,s).
依照實施例13-(2)，使用2-氯-5-[4-(三氟甲基)苄基]吡啶來代替4’-{[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]甲基}聯苯-2-甲腈，藉以獲得標題化合物(0.41g)(收率47%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.01(1H,s),7.54(1H,d,J=8Hz),7.31-7.24(5H,m),6.68(1H,d,J=8Hz),5.73
(1H,brs),3.91(2H,s),3.82(2H,brs).
依照實施例16-(3)，使用2-聯胺基-5-[4-(三氟甲基)苄基]吡啶來代替6-肼基-N-[4-(三氟甲基)苯基]菸鹼醯胺，藉以獲得白色固體之標題化合物(0.057g)(收率9.5%)。
MS m/z：391(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.91(1H,s),8.94(1H,s),8.40(1H,s),8.34(1H,m),7.80(1H,m),7.68(2H,d,J=8Hz),7.50(2H,d,J=8Hz),4.10(2H,s),2.05(3H,s),1.96(3H,s).
將溴化三苯基[4-(三氟甲基)苄基]鏻(6.4g)、6-氯吡啶-3-甲醛(1.8g)溶解於乙醇(120mL)，在室溫下加入三級丁氧化鈉(1.2g)後，攪拌1小時。在減壓下餾去溶劑，加入醋酸乙酯。以水洗淨有機層，使用硫酸鈉加以乾燥。在減壓下餾去溶劑，使用矽膠管柱層析法(山善社、洗提溶劑：己烷/醋酸乙酯)精製所得到的殘渣，以己烷洗淨所得到的固體。獲得標題化合物(0.89g)(收率25%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.51(1H,d,J=2Hz),7.84(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.67-7.59(4H,m),7.35(1H,d,J=8Hz),7.15(1H,s),7.14(1H,s).
將2-氯-5-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡啶(0.77g)溶解於甲苯(15mL)，在室溫下加入肼-1,2-二碳酸二三級丁酯(0.63g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀錯合物(0.20g)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.18g)、碳酸銫(2.7g)後，在100℃下攪拌24小時。將不溶物以矽藻土過濾去除，在減壓下濃縮濾液。使用矽膠管柱層析法(MORITEX公司、洗提溶劑：己烷/醋酸乙酯)精製所得到的殘渣，獲得標題化合物(0.72g)(收率55%)。
MS m/z：480(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.48(1H,d,J=2Hz),7.87(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.78(1H,d,J=8Hz),7.61(4H,s),7.12(1H,s),7.11(1H,s),7.00(1H,brs),1.54(9H,s),1.48(9H,s).
將1-(5-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡啶-2-基)肼-1,2-二碳酸二三級丁酯(0.40g)溶解於醋酸乙酯(20mL)，加入鈀-碳後，於氫氣環境及室溫下攪拌10小時。將不溶物以矽藻土過濾去除，在減壓下濃縮濾液。使用矽膠管柱層析法(山善社、洗提溶劑：己烷/醋酸乙酯)精製所得到的殘渣，獲得標題化合物(0.32g)(收率81%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.15(1H,d,J=2Hz),7.62(1H,d,J=8Hz),7.53(2H,d,J=10Hz),7.44(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.25(2H,d,J=10Hz),6.99(1H,brs),3.00-2.86(4H,m),1.52(9H,s),1.47(9H,s).
將1-(5-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶-2-基)肼-1,2-二碳酸二三級丁酯(0.44g)溶解於氯化氫二烷溶液(4當量，10mL)，在室溫下攪拌12小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷進行萃取。以硫酸鈉乾燥有機層。在減壓下餾去溶劑，使用NH-矽膠管柱層析法(MORITEX公司、洗提溶劑：己烷/醋酸乙酯)精製所得到的殘渣，藉以獲得標題化合物(0.26g)(收率74%)。
MS m/z：282(M+H)+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.90(1H,d,J=2Hz),7.52(2H,d,J=8Hz),7.29-7.22(3H,m),6.65(1H,d,J=9Hz),5.71(1H,brs),3.78(2H,brs),2.95-2.90(2H,m),2.85-2.80(2H,m).
依照實施例16-(3)，使用2-聯胺基-5-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶來代替1-{5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}肼-1,2-二碳酸二三級丁酯，藉以獲得白色固體之標題化合物(0.15g)(收率56%)。
MS m/z：405(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.88(1H,brs),8.92(1H,s),8.32(1H,d,J=7Hz),8.20(1H,d,J=2Hz),7.81(1H,dd,J=7Hz,2Hz),7.64(2H,d,J=9Hz),7.44(2H,d,J=9Hz),3.05-2.92(4H,m),2.04(3H,s),1.96(3H,s).
將1-(5-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡啶-2-基)肼-1,2-二碳酸二三級丁酯(0.32g)溶解於二氯甲烷(10mL)，在室溫下加入三氟醋酸(3mL)後，攪拌17小時。在減壓下濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。濾取所得到的固體，以水加以洗淨。在減壓下乾燥，獲得標題化合物(0.18g)。(收率71%)
MS m/z：376(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.54(1H,brs),9.15(1H,brs),8.22(1H,s),7.94(1H,d,J=9Hz),7.79-7.68(4H,m),7.34(1H,d,J=17Hz),7.17(1H,d,J=17Hz),6.78(1H,d,J=9Hz).
將2,2,2-三氟-N-(5-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡啶-2-基)乙醯肼(0.17g)溶解於乙醇(5mL)，在室溫下加入濃鹽酸(1mL)後，加熱回流2小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷進行萃取。以硫酸鈉乾燥有機層。在減壓下餾去溶劑，使用NH-矽膠管柱層析法(MORITEX公司、洗提溶劑：醋酸乙酯)精製所得到的殘渣，藉以獲得標題化合物(0.079g)(收率63%)。
MS m/z：280(M+H)+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.23(1H,d,J=2Hz),7.76(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.61-7.54(4H,m),7.09(1H,d,J=16Hz),6.95(1H,d,J=16Hz),6.76(1H,d,J=9Hz),5.91(1H,brs),3.88(2H,brs).
依照實施例16-(3)，使用2-聯胺基-5-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡啶來代替6-肼基-N-[4-(三氟甲基)苯基]菸鹼醯胺，藉以獲得白色固體之標題化合物(0.054g)(收率47%)。
MS m/z：403(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.01(1H,brs),8.95(1H,brs),8.65(1H,s),8.45(1H,d,J=8Hz),8.27(1H,d,J=8Hz),7.84(2H,d,J=8Hz),7.76(2H,d,J=8Hz),7.55-7.40(2H,m),2.07(3H,s),1.98(3H,s).
製劑例1(注射劑)
將1.5重量%的實施例化合物在10容量%的丙二醇中攪拌，接著使用注射用水調整成固定容量後，進行滅菌以作成注射劑。
製劑例2(硬膠囊劑)
混合100mg的粉末狀的實施例化合物、128.7mg的乳糖、70mg的纖維素及1.3mg的硬脂酸鎂，並使其通過60網眼的篩網後，將所得到的粉末裝入250mg的3號膠囊以作成膠囊劑。
製劑例3(錠劑)
混合100mg的粉末狀的實施例化合物、124mg的乳糖
、25mg的纖維素及1mg的硬脂酸鎂，使用打錠機進行打錠，以作成1錠250mg的錠劑。該錠劑係可視需要地施加糖衣。
本發明之化合物的可用性(藥理活性)係藉由以下的實驗來確認。
使用來自人類肝癌之Hep3B細胞株(ATCC,Manassas,VA)來評價受驗化合物的活體外紅血球生成素(EPO)誘導活性。在10%FBS(牛胎兒血清)的存在下，於DMEM(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)中以37℃培養Hep3B細胞一個晚上(24-well板、1.0×105cells/well)。替換成含有溶解於0.5%DMSO(dimethyl sulfoxide)的受驗化合物(將濃度調製成12.5μM)或對照溶劑(Control：0.5% DMSO)之新鮮的DMEM(+10% FBS)後，在37℃下培養32小時。回收培養上清液後，使用human EPO ELISA kits(StemCell Technologies)來定量培養上清液中的EPO濃度。受驗化合物的EPO濃度係以Control中的EPO濃度的倍數來表示。
將結果顯示於表1。本發明之化合物或其藥理上容許之鹽顯示優良的EPO產生能力，用於治療或預防貧血之醫藥是有用的。
本發明之化合物或其藥理上容許之鹽係具有優良的EPO產生增強活性且對於起因於EPO降低的疾病等是有用。具體而言，本發明之化合物或其藥理上容許之鹽係用作為用於預防及/或治療貧血之醫藥，較佳為用
作為用於預防及/或治療腎性貧血、早產兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌症化學療法之貧血、癌性貧血、炎症關聯性之貧血、或伴隨鬱血性心衰竭之貧血之醫藥，更佳為用作為用於預防及/或治療伴隨慢性腎臟疾病之貧血之醫藥，亦可用作為用於預防及/或治療缺血性腦疾病等之醫藥。
Claims (36)
- 一種以通式(1)所表示之化合物或其藥理上容許之鹽：
- 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中R2為氫原子或甲基。
- 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中R3為氫原子、甲氧基羧基、乙氧基羧基、丙氧基羧基、三級丁氧基羧基、羧基、苯基或吡啶基。
- 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中R3為氫原子、三級丁氧基羧基或羧基。
- 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中R3為氫原子。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中m為1或2。
- 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中R1為以-Q1所表示之基，Q1為可獨立地具有1個或2個選自取代基群組α中 的取代基之吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、喹啉基、異喹啉基或喹唑啉基。
- 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中R1為以-Q1所表示之基，Q1為可獨立地具有1個或2個選自取代基群組α中的取代基之吡啶基或嘧啶基。
- 如申請專利範圍第7或8項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中取代基群組α為包含氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、啉基及哌基之群組。
- 如申請專利範圍第7或8項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中取代基群組α為包含啉基及哌啶基之群組。
- 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中R1為以-Q1-X-Q2或-Q1-X-Q2-Y-Q3所表示之基，Q1為可獨立地具有1個或2個選自取代基群組α中的取代基之吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、喹啉基、異喹啉基或喹唑啉基。
- 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中R1為以-Q1-X-Q2或-Q1-X-Q2-Y-Q3所表示之基，Q1為可獨立地具有1個或2個選自取代基群組α中的取代基之吡啶基或嘧啶基。
- 如申請專利範圍第11或12項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中取代基群組α為包含氟原子、氯原子、甲基及甲氧基之群組。
- 如申請專利範圍第11至13項中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中Q2為可獨立地具有1個或2個選自取代基群組β中的取代基之苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基。
- 如申請專利範圍第11至13項中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中Q2為可獨立地具有1個或2個選自取代基群組β中的取代基之苯基或吡啶基。
- 如申請專利範圍第14或15項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中取代基群組β為包含氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、三氟甲基、環己基及氰基之群組。
- 如申請專利範圍第14或15項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中取代基群組β為包含氯原子、溴原子、三級丁基、三氟甲基及環己基之群組。
- 如申請專利範圍第11至17項中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中X為-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CONH-、-CONHCH2-、-CH2OCH2-或-NHCH2CH2-。
- 如申請專利範圍第11至17項中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中X為-CH2-、-CH2CH2-、-CONH-、-CONHCH2-或-CH2OCH2-。
- 如申請專利範圍第11至19項中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中R1為以-Q1-X-Q2-Y-Q3所表示之基，Q3為可獨立地具有1個或2個選自取代基群組γ中的取代基之苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基。
- 如申請專利範圍第11至19項中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中R1為以-Q1-X-Q2-Y-Q3所表示之基，Q3為可獨立地具有1個或2個選自取代基群組γ中的取代基之苯基或吡啶基。
- 如申請專利範圍第20或21項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中取代基群組γ為包含氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基及氰基之群組。
- 如申請專利範圍第20或21項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中取代基群組γ為包含氯原子、溴原子、三氟甲基及氰基之群組。
- 如申請專利範圍第11至23項中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中Y為單鍵或-O-。
- 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽，其係選自下述之化合物或其藥理上容許之鹽：6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-環己基苯基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-三級丁基苯基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(3-三級丁基苯基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氯苯基)菸鹼醯胺、 N-[2-(6-啉-4-基嘧啶-4-基)-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、N-[3-側氧-2-(6-哌啶-1-基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、N-(2-{5-[(苄氧基)甲基]吡啶-2-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、N-(3-側氧-2-{6-[(2-苯基乙基)胺基]嘧啶-4-基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、N-(2-{4-[(苄氧基)甲基]吡啶-2-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(聯苯-3-基甲基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[(2’-氰基聯苯-4-基甲基)]菸鹼醯胺、N-[2-(5-{[(2’-氰基聯苯-4-基)甲氧基]甲基}吡啶-2-基)-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、N-(2-{5-[(聯苯-4-基甲氧基)甲基]吡啶-2-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、N-(2-{5-[(聯苯-3-基甲氧基)甲基]吡啶-2-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、6-(4-乙醯胺基-3-甲基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-3-甲基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氯苯基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-3-甲基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑 -1-基)-N-(4-溴苯基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-3-甲基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-三級丁基苯基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-3-甲基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)菸鹼醯胺、N-[2-(5-{[(2’-氰基聯苯-4-基)甲氧基]甲基}吡啶-2-基)-5-甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、4-[(5-甲基-3-側氧-2-{5-[(6-苯基吡啶-3-基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)胺基]-4-側氧丁酸三級丁酯、4-[(5-甲基-3-側氧-2-{5-[(6-苯基吡啶-3-基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)胺基]-4-側氧丁酸、N-{5-甲基-3-側氧-2-[5-({[4-(三氟甲基)苄基]氧基}甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基}乙醯胺、N-(5-甲基-3-側氧-2-{5-[4-(三氟甲基)苄基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、N-[5-甲基-3-側氧-2-(5-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、N-[5-甲基-3-側氧-2-(5-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺。
- 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽，其係選自下述之化合物或其藥理上容許之鹽：6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-環己基苯基)菸鹼醯胺、 6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-三級丁基苯基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(3-三級丁基苯基)菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]菸鹼醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氯苯基)菸鹼醯胺、N-[2-(6-啉-4-基嘧啶-4-基)-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、N-[3-側氧-2-(6-哌啶-1-基嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、N-(2-{5-[(苄氧基)甲基]吡啶-2-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、N-(2-{4-[(苄氧基)甲基]吡啶-2-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、6-(4-乙醯胺基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(聯苯-3-基甲基)菸鹼醯胺、N-[2-(5-{[(2’-氰基聯苯-4-基)甲氧基]甲基}吡啶-2-基)-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、N-(2-{5-[(聯苯-4-基甲氧基)甲基]吡啶-2-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、N-(2-{5-[(聯苯-3-基甲氧基)甲基]吡啶-2-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、6-(4-乙醯胺基-3-甲基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑 -1-基)-N-(4-三級丁基苯基)菸鹼醯胺、N-[2-(5-{[(2’-氰基聯苯-4-基)甲氧基]甲基}吡啶-2-基)-5-甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺、N-{5-甲基-3-側氧-2-[5-({[4-(三氟甲基)苄基]氧基}甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基}乙醯胺、N-(5-甲基-3-側氧-2-{5-[4-(三氟甲基)苄基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯胺、N-[5-甲基-3-側氧-2-(5-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]乙醯胺。
- 一種醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第1至26項中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽作為有效成分。
- 如申請專利範圍第27項之醫藥組成物，其係用於貧血的預防及/或治療。
- 如申請專利範圍第27項之醫藥組成物，其係用於產生紅血球生成素。
- 一種如申請專利範圍第1至26項中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽之用途，其係用於製造醫藥。
- 如申請專利範圍第30項之用途，其中醫藥為用於預防及/或治療貧血之醫藥。
- 一種產生紅血球生成素之方法，其係對人類投與藥理上有效量之如申請專利範圍第1至26項中任一項之化合物、其藥理上容許之鹽所達成。
- 一種用於預防及/或治療疾病之方法，其係對人類投與藥理上有效量之如申請專利範圍第1至26項中任一項之化合物、其藥理上容許之鹽所達成。
- 如申請專利範圍第33項之方法，其中疾病為貧血。
- 如申請專利範圍第1至26項中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽，其係在用於治療或預防疾病之方法中使用。
- 如申請專利範圍第35項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中疾病為貧血。
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