CN110003196A - 蛋白酶抑制剂化合物及其药用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及蛋白酶抑制剂技术领域，尤其公开了一种蛋白酶抑制剂化合物及其制得的药用组合物。所述蛋白酶抑制剂化合物的化合物结构式如下：本发明的蛋白酶抑制剂化合物可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并对Bcr‑Abl，c‑Kit，PDGF等蛋白酶产生抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物，并可以克服现有药物诱发的耐药性。
Description
技术领域
本发明涉及蛋白酶抑制剂技术领域，尤其公开了一种蛋白酶抑制剂化合物及其药用组合物。
背景技术
随着经济和社会的发展，人民生活水平不断提高，但随之而来的是各种代谢性疾病的发病率持续升高，这些代谢性疾病可造成患者人体器官、多个部位不适和病变，严重影响人们的身体健康和生活质量，也给各国医疗卫生系统带带来沉重的负担。肿瘤是目前人类健康和生命的头号杀手，并且随着环境污染或其它因素的影响，恶性肿瘤的发病率呈快速上升趋势，严重威胁人们的生命安全。预期到2020年，全球每年新发病例将达1500万。近年来，虽有一些新型的酪氨酸蛋白抑制剂等靶向新药的开发上市，但仍远远无法满足日益增长的临床癌症病人的需要。抗肿瘤药物研发也仍是目前药物研发界的重要研究方向。
肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。靶向治疗的特点为：特异性高，选择性强，毒副作用较轻；联合应用时，它可加强传统化疗、放疗的疗效，减少术后复发。以Gleevec(STI571)为代表的靶向药物为肿瘤化疗开创了一个新时代。肿瘤靶向治疗在短短几年内得到了迅速发展。肿瘤靶向治疗的出现已对传统给药观念和模式构成冲击，例如，因毒副作用小靶向药物在I期临床试验中往往无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；用靶向治疗药物时无需用最大耐受剂量即可达到满意疗效。肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗的热点和发展趋势。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类能够催化多种重要蛋白质的酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白的功能的蛋白质酶系。人体内的520多种蛋白激酶中大约有一半是酪氨酸激酶(PTKs)。它们在细胞内的信号传导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾病。研究表明，半数以上的原癌基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发成为国际上的一个热点，也是各国药物开发机构研究投入的重点。
目前为止，已有数十种蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂和抗体进入临床试验，有的已经上市，并取得了较好的治疗效果。如：用于治疗费城染色体呈阳性慢性髓样白血病(CML)及胃肠间质瘤的Bcr-Abl抑制剂Gleevec；用于治疗非小细胞肺癌的EGFR抑制剂Iressa和Tarceva等。Gleevec是第一个在了解癌症的病因后合理设计开发，并取得了显著成效的肿瘤治疗药物，它的成功是癌症治疗的一个里程碑。这一重大成就也被美国《科学》杂志列入2001年度十大科技新闻。
针对蛋白酪氨酸激酶的特异性小分子抑制物在临床肿瘤治疗中获得的巨大成功进一步证实了蛋白酪氨酸激酶是关键性的治疗靶点，同时也说明其在肿瘤发生中的重要性。有确切证据证明蛋白酪氨酸激酶编码基因突变引起肿瘤发生的例子包括：Bcr-Abl与慢性粒细胞性白血病(chronic myeloid leukemia，CML)；c-KIT与胃肠间质瘤(GIST)、系统性肥大细胞增多症；PDGFR和慢性骨髓单核细胞性白血病、隆突性皮肤纤维肉瘤、高嗜酸细胞综合征；Flt3与部分急性粒细胞性白血病；B-Raf与黑色素瘤(melanoma)；RET与甲状腺癌等。此外，c-KIT与小细胞肺癌有密切关系。
美国FDA于2001年批准的用以治疗慢性粒细胞性白血病(CML)的第一个靶向治疗药物STI571(Gleevec，Imatinib mesylate，中文名“格列卫”，Novartis Pharmaceuticals)酪氨酸蛋白激酶抑制剂，主要作用于Bcr-Abl，cKit，PDGFR等。临床上STI571单药治疗可使98％的CML病人获得临床血液学的缓解，53％获得细胞遗传学缓解。
然而随着STI571在临床上的广泛应用，耐药问题日益突出：部分癌症病人对STI571天然耐受(primary resistance)；另一部分病人开始用药时有反应，但在用药治疗过程中逐渐出现获得性耐受(secondary resistance)。长期服用的患者易产生耐受性。耐受性是指慢性期患者经STI571治疗后未出现完全血液学反应或加速期和急变期患者经STI571治疗后未能恢复到慢性期。临床上，急变期(blast-crisis)的CML、Bcr-Abl阳性的ALL病人对STI571耐受较普遍，约70％的这两类病人在用药3～6个月出现对STI571耐药。而且一旦出现耐药，病情往往进展迅速。获得性耐受被认为是肿瘤细胞为逃避杀伤的一种防卫，其机制有多种，包括：①靶基因(Bcr-Abl，c-KIT，PDGFR)扩增；②靶基因突变；③靶基因非依赖性肿瘤g隆的形成；④α-1酸性糖蛋白的产生和多药耐受基因MDR1的过度表达。但目前公认的主要机制是靶基因(Bcr-Abl，c-KIT，PDGFR)表达产物激酶域的继发突变(secondary mutation)。研究表明与STI571耐受关系明确的靶基因的常见点突变位点包括Bcr-Abl的E255K、E255V、T315I及D276G，c-KIT的D816V等。携有这些突变的患者容易复发，预后不好。有报道指出仅有50％的转移性胃肠间质瘤(GIST)病人对STI571反应，效果可靠，而这部分病人携带有c-KIT临膜域V560G突变。此外，尚有50％的转移性GIST病人对STI571缺乏反应。c-KIT酪氨酸激酶域的点突变(如D816V)则对STI571非常耐受。体外实验表明STI571不能抑制携有D816V c-KIT细胞的增殖；携有D816V c-KIT的系统性肥大细胞增多症病人对STI571也不反应。
如何克服STI571抵抗性是当今肿瘤医学的重要课题。寻找新型的酪氨酸激酶小分子抑制物是克服STI571抵抗性的的重要途径。例如，最近上市的酪氨酸激酶小分子抑制物Nilotinib(AMN107)、Dasatinib(BMS-354825)对部分(而不是全部)STI571抵抗性Bcr-Abl点突变(除T315I之外)病例有效。AMN107结合Abl激酶的位置与STI571相同，也是竞争性结合到非活化构型的Abl激酶，但与Abl的亲和力比STI571更强，药效约是后者的10～50倍。AMN107对除了T315I之外的15种点突变细胞有明显的抑制作用，IC50在10～1000nM。与STI571和AMN107不同，BMS-354825可以同时结合和抑制未活化和已活化的Bcr-Abl。BMS-354825对除了T315I之外的15种点突变细胞有明显的抑制作用，IC50在10～125nM。但是，AMN107和Dasatinib对T315I Bcr-Abl无效，且AMN107和STI571对c-KIT D816V点突变细胞无效。因此，研制出新型的、能有效杀伤STI571抵抗性c-KIT点突变(D816V)和Bcr-Abl点突变(包括T315I)携带细胞的小分子化合物在全球肿瘤治疗科学界和产业界都显得十分必要和迫切。目前的蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物大多存在着药物诱导抗药性基因突变，并面临着临床适用范围较窄和等问题。因此，开发新一代的蛋白酪氨酸激酶抑制剂以克服现有药物耐受并提高临床效果，具有重大意义。
发明内容
为了克服现有技术中存在的缺点和不足，本发明的目的在于提供可以有效激动雌激素相关受体的化合物，该化合物可有效激动如ERRα，β，γ等雌激素相关受体，并使用于治疗代谢性疾病如糖尿病以及与2型糖尿病相关的高血脂、高胆固醇血症、高甘油三酯血症等疾病或症状。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种蛋白酶抑制剂化合物，所述蛋白酶抑制剂化合物的结构式如下：
其中，所述R1选自
1） H；
2） C1-C5烷基；
3） 芳基；
4） 卤素；
5） C1-C5含氟烷基；
其中，所述R2选自
1） H；
2） C1-C6烷基；
3） 芳基；
4） C1-C5含氟烷基；
其中，所述R3选自
1） H；
2） C1-C5烷基；
3） 芳基；
4） C1-C5含氟烷基；
5） C1-C3 亚烷基一杂环基。
进一步的，所述蛋白酶抑制剂化合物， R1为三氟甲基，R2为H，R3为甲基。
进一步的，所述蛋白酶抑制剂化合物， R1为三氟甲基，R2为甲基，R3为叔丁基。
进一步的，所述蛋白酶抑制剂化合物， R1为甲基，R2为-羟基，R3为H。
进一步的，所述蛋白酶抑制剂化合物， R1为苯基，R2为H，R3为二氟甲基。
本发明还提供一种药用组合物，所述药用组合物包含有效量的上述雌激素相关受体调节剂以及在药学上可接受的载体或赋形剂。所述蛋白酶抑制剂化合物应用于制备治疗抗肿瘤药品。
本发明的有益效果：本发明的蛋白酶抑制剂化合物可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并对Bcr-Abl，c-Kit，PDGF等蛋白酶产生抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物，并可以克服现有药物诱发的耐药性。本发明所涉及的化合物及其药学可接受的药学组合物可用于制备治疗人类及其它哺乳动物抗肿瘤药物。
附图说明
图1是说明实施例1化合物D1可以剂量依赖性诱导K562 细胞的周期阻滞示意图。
具体实施方式
为了便于本领域技术人员的理解，下面结合实施例及附图对本发明作进一步的说明，实施方式提及的内容并非对本发明的限定。
实施例1
本实施例中，一种蛋白酶抑制剂化合物，该化合物结构式如下：
其中，R1为三氟甲基，R2为H，R3为甲基。
该化合物记作化合物D1,所述化合物D1的制备方法包括以下步骤：
（1）硫氰酸铵(3.8g，50mmol)溶解在50mL丙酮中，40℃下滴加入乙酰氯(3.90g，50mmol)的10mL丙酮溶液，搅拌1h，然后冷却至室温，缓慢滴加将3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(8.25g，50mmol)的75mL丙酮溶液，室温反应5h，加水100mL，继续搅拌1h，将析出的沉淀过滤，水洗三次，正己烷洗三次，真空干燥得白色固体11.6g(84.6％)。
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ12.19(s，1H)，11.56(s，1H)，8.18(s，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.27(s，3H)，2.17(s，3H).MS(ESI)，m/z：267(M++H+).
（2）将上述所得化合物(10.64g，40mmol)，K2CO3(33.6g，240mmol)混合于150mLMeOH中，室温搅拌下加入3-(2-溴乙酰基)吡啶(8.0g，40mmol)，搅拌反应3h，加水100mL，所得沉淀过滤后，水洗三次，乙醚洗三次，60℃真空干燥，得淡黄色固体11.9g(89％)。
（3）在一端密封的耐压管中，加入CuI 190mg(1mmol)，4-甲基咪唑1.64g(20mmol)，Cs2CO3 3.25g(10mmol)，氮气置换后加入3-溴-5-(三氟甲基)苯胺2.40g(10mmol)，1-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-取代)乙基酮350mg(2mmol)，30mLDMF，密封后于110℃反应18h。冷却至室温，减压旋干溶剂，柱层析得产物2.21g(90.8％)。
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ8.06(s，1H)，7.35(s，1H)，6.97(s，1H)，6.93(s，1H)，6.81(s，1H)，5.87(br，2H)，2.15，(s，3H).MS(ESI)，m/z：244(M++H+).
（4）将步骤（2）所得化合物325mg(1mmol)及步骤3所得化合物241mg(1mmol)混合加入到10 mL无水THF中，冷却至-20℃，滴加672mg(6mmol)的10mL THF溶液，滴加完毕，缓慢升至室温，反应6h。加入饱和氯化钠溶液萃灭反应，混合液用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相干燥后减压蒸除溶剂，经柱层析得产物459mg(86％)。
1HNMR(400 MHz，d-DMSO)，δ 10.66(s，1H)，9.64(s，1H)，9.15(s，1H)，8.88(s，1H)，8.46(d，J＝4.0 Hz，1 H)，8.29(s，1H)，8.23(m，2H)，7.74(s，1H)，7.69，(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.49(s，1H)，7.44，(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.36(m，1H)，2.39(s，3H)，2.18(s，3H)；
MS(ESI)，m/z：536(M++H+)。
实施例2
本实施例中，一种蛋白酶抑制剂化合物，该化合物结构式如下：
其中，R1为三氟甲基，R2为甲基，R3为叔丁基。
该化合物记作化合物D2,所述化合物D2的制备方法参照化合物D1。
1HNMR(400 MHz，d-DMSO)，δ 10.71(s，1H)，9.64(s，1H)，9.15(s，1H)，8.89(s，1H)，8.46(d，J＝4.0 Hz，1 H)，8.34(m，2H)，8.24(m，2H)，7.81(s，1H)，7.77(s，1H)，7.68，(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.44(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.17(s，1H)，2.40(s，3H)；
MS(ESI)，m/z：523(M++H+)。
实施例3
本实施例中，一种蛋白酶抑制剂化合物，该化合物结构式如下：
其中，R1为甲基，R2为-羟基，R3为H。
该化合物记作化合物D3,所述化合物D3的制备方法参照化合物D1。
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ10.74(s，1H)，9.61(s，1H)，9.44(s，1H)，9.10(s，1H)，8.84(s，1H)，8.68(s，1H)，8.45(d，J＝4.0Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.27(s，1H)，8.21(d，J＝8.0Hz，2H)，8.00(s，1H)，7.68，(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37，(m，1H)，2.39(s，3H)；
MS(ESI)，m/z：524(M++H+)。
实施例4
本实施例中，一种蛋白酶抑制剂化合物，该化合物结构式如下：
其中，R1为苯基，R2为H，R3为二氟甲基。
该化合物记作化合物D4,所述化合物D4的制备方法参照化合物D1。
1HNMR(400MHz，d-DMSO)，δ11.32(s，1H)，9.58(s，1H)，9.09(s，1H)，8.89(s，1H)，8.58(s，1H)，8.24(s，2H)，7.52(s，1H)，7.188(br，2H)，6.74(br，2H)，2.57(s，3H)，2.37(s，3H)；
MS(ESI)，m/z：472(M++H+)。
实施例5
用不同浓度的蛋白酶抑制剂化合物(1×10-8～1×10-5M)分别处理K562(慢性白血病)，MOLT-4(急性白血病)，U937(慢性白血病)，MEG-01(慢性白血病)，KB(口腔癌)，U251(人脑胶质瘤细胞)，MCF-7(乳腺癌)，CRL-2097，L78(肺癌)，HT-29(结肠癌)，A549(肺癌)，Du145(前列腺癌)，OS-RC-2(肾癌)，SGC7901(胃癌细胞)，Hela(宫茎癌)，CCL-186(肺成纤维细胞)，HT-1080(纤维瘤)，HEPG2(肝癌)，白血病HMC-1.1细胞(携带V560G KIT突变，对STI571敏感)，白血病HMC-1.2细胞(携带V560G和D816V KIT突变，对STI571耐受)等二十种细胞，二十种细胞，72小时后MTT，再孵育4小时，然后用酶标仪测定其在570nm的吸光值。结果发现，蛋白酶抑制剂化合物处理可明显降低各种细胞对MTT的吸收，说明蛋白酶抑制剂化合物可显著抑制上述细胞的增殖，尤其是抑制K562(慢性白血病)，白血病HMC-1.1细胞(携带V560GKIT突变，对STI571敏感)，白血病HMC-1.2细胞(携带V560G和D816V KIT突变，对STI571耐受)细胞的增值，抑制率与药物浓度成正相关。根据蛋白酶抑制剂化合物对这二十种细胞的生长抑制作用，发明人计算出其半数抑制浓度(IC50)值如表1，2和3所描述。(所用化合物分别为实施例1-4所制备的化合物)。
表1.化合物D1-D4对不同肿瘤细胞生长抑制的IC50(μM)
表2. 化合物D1-D4对不同肿瘤细胞生长抑制的IC50(μM)
表3. 化合物D1-D4对白血病HMC-1.1细胞(携带V560G KIT突变，对STI571敏感)，白血病HMC-1.2细胞(携带V560G和D816V KIT突变，对STI571耐受)生长抑制的对照IC50(μM)
通过图1可以看出，图1说明实施例1化合物D1可以剂量依赖性诱导K562细胞的周期阻滞。
本发明还提供一种药用组合物，包含有效量的蛋白酶抑制剂化合物以及在药学上可接受的载体或赋形剂。本发明的蛋白酶抑制剂化合物干细胞可以单独或以药物组合物的形式给药。其制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制造。
以上内容仅为本发明的较佳实施例，对于本领域的普通技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (7)
1.一种蛋白酶抑制剂化合物，其特征在于：所述蛋白酶抑制剂化合物的结构式如下：
其中，所述R1选自
H；
C1-C5烷基；
芳基；
卤素；
C1-C5含氟烷基；
其中，所述R2选自
H；
C1-C6烷基；
芳基；
C1-C5含氟烷基；
羟基
其中，所述R3选自
H；
C1-C5烷基；
芳基；
C1-C5含氟烷基；
C1-C3 亚烷基一杂环基。
2.根据权利要求1所述蛋白酶抑制剂化合物，其特征在于：R1为三氟甲基，R2为H，R3为甲基。
3.根据权利要求1所述蛋白酶抑制剂化合物，其特征在于：R1为三氟甲基，R2为甲基，R3为叔丁基。
4.根据权利要求1所述蛋白酶抑制剂化合物，其特征在于：R1为甲基，R2为-羟基，R3为H。
5.根据权利要求1所述蛋白酶抑制剂化合物，其特征在于：R1为苯基，R2为H，R3为二氟甲基。
6.一种药用组合物，其特征在于：所述药用组合物包含有效量的权利要求1-5任意所述蛋白酶抑制剂化合物以及在药学上可接受的载体或赋形剂。
7.如权利要求1-5任意所述蛋白酶抑制剂化合物的应用，其特征在于：所述蛋白酶抑制剂化合物应用于制备治疗抗肿瘤的药品。
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