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WO2021074077A1 - Verfahren zur herstellung von acyloxymethylestern der (4s) -(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure - Google Patents

Verfahren zur herstellung von acyloxymethylestern der (4s) -(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure Download PDF

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Publication number
WO2021074077A1
WO2021074077A1 PCT/EP2020/078611 EP2020078611W WO2021074077A1 WO 2021074077 A1 WO2021074077 A1 WO 2021074077A1 EP 2020078611 W EP2020078611 W EP 2020078611W WO 2021074077 A1 WO2021074077 A1 WO 2021074077A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
lipase
butyl
methyl
stands
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2020/078611
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Johannes Platzek
Kai Lovis
Alba HERNANDEZ MARTIN
Silja BRADY
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to EP20789970.9A priority Critical patent/EP4045500A1/de
Priority to JOP/2022/0148A priority patent/JOP20220148A1/ar
Priority to CR20220161A priority patent/CR20220161A/es
Priority to JP2022522986A priority patent/JP7757278B2/ja
Priority to BR112022005605A priority patent/BR112022005605A2/pt
Priority to KR1020227015997A priority patent/KR20220084102A/ko
Priority to CA3157823A priority patent/CA3157823A1/en
Priority to CN202080072389.4A priority patent/CN114555599B/zh
Priority to MX2022004480A priority patent/MX2022004480A/es
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to PE2022000593A priority patent/PE20221414A1/es
Priority to AU2020365314A priority patent/AU2020365314A1/en
Priority to IL292194A priority patent/IL292194A/en
Priority to US17/769,241 priority patent/US12365679B2/en
Publication of WO2021074077A1 publication Critical patent/WO2021074077A1/de
Priority to CONC2022/0004464A priority patent/CO2022004464A2/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US19/251,732 priority patent/US20250326751A1/en
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C12N9/18—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
    • C12N9/20—Triglyceride splitting, e.g. by means of lipase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
    • C12Y301/01—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
    • C12Y301/01003—Triacylglycerol lipase (3.1.1.3)

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of acyloxymethyl esters of (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (Ha), by resolution of the compound of the formula (II) using a hydrolase: ffl
  • the invention also relates to a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide of formula (Ia), the process comprising the resolution of the compound of formula (II) using a hydrolase.
  • the invention also relates to a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide of the formula (Ia), the racemic acid of the formula (III) with halogen esters of the general formula (V) to give racemic acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl -l, 4-dihydro-l, 6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (II) and converting this into the enantiomeric acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5 by resolution using a hydrolase -ethoxy-2,8-dimethyl-l, 4-dihydro-l, 6-naphthyridine
  • the invention relates in particular to a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide of formula (Ia)
  • the invention also relates to the use of a hydrolase in a process for preparing a compound according to formula (Ha).
  • the invention also relates to the use of a hydrolase in a process for the preparation of a compound according to formula (Ia).
  • the term "Finerenone” refers to the compound (4S) -4- (4-cyano- 2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3- carbox-amide or the compound according to formula (Ia)
  • antipodes of Finerenone or “antipodes of the compound according to formula (I)” refers to the compounds according to formula (Ia) and (Ib)
  • Finerenone (Ia) acts as a non-steroidal antagonist of the mineral corticoid receptor and can be used as an agent for the prophylaxis and / or treatment of cardiovascular and renal diseases such as heart failure and diabetic nephropathy.
  • the object was therefore to provide an alternative synthetic access to enantiomerically pure finereone (Ia), which is significantly more cost-effective and can be carried out with conventional pilot plant equipment (stirred tank / isolation apparatus).
  • pilot plant equipment stirred tank / isolation apparatus.
  • Such systems traditionally belong to the standard equipment of pharmaceutical production plants and do not require any additional investments.
  • the qualification and validation of batch processes is also much easier than with chromatographic processes
  • the present invention relates to a process for the preparation of acyloxymethyl esters of (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid the formula (Ha) (Ha), where R stands for a linear or branched C1-C25 kete, by resolution of (II)
  • CI -C25 kete means a “Ci-C25 alkyl chain”.
  • Ci-C25-alkyl means a linear or branched saturated monovalent hydrocarbon group with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 or 25 carbon atoms.
  • alkyl groups that can be used according to the invention are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, neopentyl,
  • the C1-C25 chain can be linear or branched.
  • the C1-C25 ketone can be substituted with an aromatic radical.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms on the relevant atom or the relevant group is / are replaced by a selection from the specified group, with the proviso that the normal valence of the relevant atom is not exceeded under the present circumstances . Combinations of substituents and / or variables are allowed.
  • unsubstituted means that no hydrogen atom has been replaced.
  • aromatic radical includes “aryl” and “heteroaryl”.
  • aryl is preferably a monovanlent, aromatic or partially aromatic, mono- or bi- or tricyclic hydrocarbon ring with 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 carbon atoms (a “C6-C14 -Aryl "group), in particular a ring with 6 carbon atoms (a" C6-aryl "group), for example a phenyl group; or a ring of 9 carbon atoms (a "C9 aryl” group), e.g. an indanyl or indenyl group or a ring of 10 carbon atoms (a "Clo-aryl” group), e.g.
  • the aryl group is a phenyl group.
  • heteroaryl is preferably understood to mean a monovalent, monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring system with 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 ring atoms (5- to 14-membered heteroaryl group), in particular with 5 or 6 or 9 or 10 atoms, and the at least one heteroatom, which can be identical or different, the heteroatom being such as oxygen, nitrogen or sulfur and can additionally be benzofused in each case.
  • heteroaryl is selected from thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, thia-4H-pyrazolyl, etc. and benzoderivatives thereof, such as benzothiazuryl, benzothienyl, benzothienyl, benzothiazolyl, etc.
  • Hydrolases are enzymes that hydrolytically split esters, ethers, peptides, glycosides, acid anhydrides or CC bonds in a reversible reaction. The term is used in the meaning customary for the person skilled in the art. Examples of hydrolases are given below.
  • hydrolase includes “lipases”, “esterases”, “amidases” and “proteases”. "Lipases”, “esterases”, “amidases” and “proteases” are a subgroup belonging to the hydrolases. The term is used in the meaning customary for the person skilled in the art. Examples of lipases are given below.
  • the reaction takes place in a one- or two-phase system with an aqueous buffer, such as, for example, sodium phosphate, potassium phosphate, preferably potassium phosphate, and one which is or is not miscible with water miscible organic solvents, such as. B. ethanol, methanol, n-butanol, isopropanol, acetone, THF, DMF, DMSO, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,4-dioxanes, 2-methyl-THF, toluene or mixtures thereof.
  • the reaction takes place at a pH of 7.0 to pH 10, preferably between pH 7-8, particularly preferably pH 7.
  • the pH can be kept constant by sufficient buffer capacity or by slowly adding an inorganic base dropwise such as KOH or NaOH, both as an aqueous solution.
  • an inorganic base dropwise such as KOH or NaOH, both as an aqueous solution.
  • additives such as sugar, glycerine, Mg salts, Ca salts.
  • the reaction takes place at temperatures of 22-45 ° C., preferably 25-38 ° C., and the mixture is stirred for 10 hours to 10 days (depending on the enzyme used).
  • the reaction can be stopped by adding saturated sodium chloride solution (or another salt solution such as CaC12) and then the product can be extracted by extraction with a suitable solvent.
  • the product can be further purified by chromatography.
  • the crude product can also be recrystallized directly. It has generally proven to be an advantage to recrystallize the products (which generally show ee% values of> 70%) again in order to obtain ee% values of> 99%.
  • Mixtures of tert-butyl methyl ether with alcohols such as ethanol, methanol, isopropanol or ethyl acetate or isopropyl acetate have proven to be useful as solvents for the final recrystallization.
  • the invention also relates to a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide of formula (Ia)
  • R stands for a linear or branched C1-C25 chain, which is optionally substituted by an aromatic radical
  • X stands for chlorine or bromine, to racemic acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (II) where R stands for a linear or branched C1-C25 chain, which is optionally substituted by an aromatic radical, and converts this into the enantiomeric acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) - by resolution using a hydrolase 5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (Ha) where R stands for a linear or branched C1-C25 chain, which is optionally substituted by an aromatic radical, converted, and this in a THF / water mixture (2: 1) with sodium hydroxide to
  • the acid (lavender or Illb) is obtained by alkaline saponification and subsequent acidic work-up:
  • the saponification can be carried out in a manner known per se by the methods known to the person skilled in the art in organic solvents or water-miscible solvents with the aid of an inorganic base. It has been found that the reaction can very easily be carried out in a relatively concentrated manner in mixtures of THF / water. For this purpose, a mixture of THF / water 2: 1 (9 times) is preferred, the sodium hydroxide solution is metered in at 0 ° -5 ° C., then stirred at 0 ° -5 ° C. for 1-2 hours. Potassium hydroxide can also be used, but sodium hydroxide or potassium hydroxide is preferred.
  • extraction is carried out with MTBE (methyl tert-butyl ether) and ethyl acetate or just toluene and, for isolation, the pH is adjusted to 7 with a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, but preferably hydrochloric acid.
  • a saturated ammonium salt solution of the corresponding acid, but preferably ammonium chloride solution can then be added, the product crystallizing out quantitatively.
  • it is washed with water and with ethyl acetate or acetonitrile or acetone, but preferably acetonitrile, and dried in vacuo at 40.degree.-50.degree. The yield is almost quantitative (99%).
  • the consequence conversion of the acid (lilac or IIIb) to the amide (Ia or Ib) is described as follows: It was found that when the acid (lilac or IIIb) is converted into THF, the amide (Ia or Ib) is derived directly the solution crystallized out and can be obtained in high yield and purity.
  • the carboxylic acid (purple or IIIb) is added with 1.1 to 1.6 equivalents, preferably 1.3-1.4 equivalents of l, l'-carbodiimidazole under DMAP catalysis (5-15 mol%, preferably 10 mol% / in some cases it has been shown that you can get the reaction without
  • a mixture of water / or a mixture with THF is metered in; It has proven to be advantageous to use an amount of water of 0.5 to 0.7 times (based on the starting material), and an amount of 0.52 times of water is particularly advantageous.
  • the water can be metered in directly or in a mixture with approximately one to twice the volume of THF. After quenching has ended, the mixture is refluxed for a total of 1-3 hours, preferably 1 hour. The mixture is cooled to 0 ° C. and stirred for 1-5 hours, preferably 3 hours, at this temperature, then the product is isolated by filtration or centrifugation.
  • the compound (Ia) can also be obtained directly by reaction with ammonia gas in an autoclave (approx. 25 to 30 bar). To do this, the preactivation described above is carried out and then heated under pressure under ammonia gas. When the reaction has ended, the mixture is cooled and the product is filtered off. The yields and purities achieved in this way are comparable.
  • the optical purity is »99% ee.
  • the new inventive method described here is distinguished by several advantages over the prior art. No special equipment (such as SMB, chiral chromatographic methods) is required to separate the enanatiomers on the precursors of the finerenone synthesis (Ia).
  • the enzymatic cleavage can be carried out in completely normal stirred reactors.
  • the use of water as the reaction medium saves costs in terms of expensive solvents.
  • the disposal of waste is also more environmentally friendly than previous methods.
  • With the enzymatic Resolution of the racemate gives intermediate product (Ha) as a rule with 70-91% enantiomeric excess (ee%).
  • ester (Ha) can be recrystallized in a relatively more concentrated manner in order to keep the losses as low as possible.
  • the present invention relates to a process for the preparation of acyloxymethyl esters of (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid the formula (Ha)
  • R stands for a linear or branched C1-C25 ketene, which is optionally substituted by an aromatic radical, using a hydrolase.
  • Preferred within the scope of the present invention is a process for the preparation of acyloxymethyl esters of (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine -3-carboxylic acid of the formula (Ha)
  • R stands for a linear or branched C1-C25 kete, which is optionally substituted by an aromatic radical, using a lipase.
  • Preferred within the scope of the present invention is a process for the preparation of acyloxymethyl esters of (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine -3-carboxylic acid of the formula (Ha)
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of acyloxymethyl esters of (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine 3-carboxylic acid of the formula (Ha) where R is methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert. Butyl, benzyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl, by resolution of (II), where R is methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert. Butyl, benzyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl, using a hydrolase.
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of acyloxymethyl esters of (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine 3-carboxylic acid of the formula (Ha) where R is methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert. Butyl, benzyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl, represents ⁇ by resolution of (II), where R is methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert. Butyl, benzyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl, using a lipase.
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of acyloxymethyl esters of (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine 3-carboxylic acid of the formula (Ha) where R is methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert. Butyl, benzyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl, by resolution of (II), where R is methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert.
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of acyloxymethyl esters of (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine 3-carboxylic acid of the formula (Ha), where R is methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl, by resolution of (II), where R is methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl using a hydrolase.
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of acyloxymethyl esters of (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine 3-carboxylic acid of the formula (Ha), where R is methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl, by resolution of (II), where R is methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl stands using a lipase.
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of acyloxymethyl esters of (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine 3-carboxylic acid of the formula (Ha), where R is methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl, by resolution of (II), where R is methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl using Lipase AK from Pseudomonas fluorescens.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3- carboxamide of formula (Ia)
  • R stands for a linear or branched C1-C25 chain, which is optionally substituted by an aromatic radical
  • X represents chlorine or bromine, to form racemic acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid
  • (4S) (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid
  • R stands for a linear or branched C1-C25 chain, which is optionally substituted by an aromatic radical, and converts this into the enantiomeric acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2 -methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (Ha) where R stands for a linear or branched C1-C25 chain, which is optionally substituted by an aromatic radical, transferred, and this in a THF / water mixture (2: 1) with sodium hydroxide solution to the compound of the formula (purple)
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine- 3-carboxamide of the formula (Ia)
  • R stands for a linear or branched C1-C25 chain, which is optionally substituted by an aromatic radical
  • R stands for a linear or branched C1-C25 chain, which is optionally substituted by an aromatic radical
  • R stands for a linear or branched C1-C25 kete, which is optionally substituted by an aromatic radical, and this in a THF / water mixture (2: 1) with sodium hydroxide to give the compound of the formula (purple)
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine- 3-carboxamide of the formula (Ia), characterized in that the racemic acid of the formula (III) is mixed with halogen esters of the general formula (V), where
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine- 3-carboxamide of the formula (Ia), characterized in that the racemic acid of the formula (III) is mixed with halogen esters of the general formula (V), where
  • R for methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert. Butyl, benzyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl,
  • X represents chlorine or bromine, to form racemic acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid Formula (II), where
  • R for methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert. Butyl, benzyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl, converts, and this by resolution using a lipase, in the enantiomeric acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine -3-carboxylic acid of the formula (Ha), where
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine- 3-carboxamide of the formula (Ia), characterized in that the racemic acid of the formula (III) is mixed with halogen esters of the general formula (V), where
  • R for methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert. Butyl, benzyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl,
  • X represents chlorine or bromine, to form racemic acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid Formula (II), where
  • R for methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert. Butyl, benzyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl, converts, and this by resolution using lipase AK from Pseudomonas fluorescens, in the enantiomeric acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (Ha), where
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine- 3-carboxamide of the formula (Ia), characterized in that the racemic acid of the formula (III) is mixed with halogen esters of the general formula (V), where R is methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl,
  • X represents chlorine or bromine, to form racemic acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid Formula (II), where R stands for methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl, and converts this into the enantiomeric acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) by resolution using a hydrolase ) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-l, 4-dihydro- l, 6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (Ha), in which
  • R represents methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl, and this in a THF / water mixture (2: 1) with sodium hydroxide to give the compound of the formula (purple), saponified and this compound of the formula ( purple) then first reacted in THF as a solvent with 1,1-carbodiimidazole and catalytic amounts of 4- (dimethylamino) pyridine, after adding hexamethyldisilazane heated under reflux for 16-24 hours and then mixed with a THF / water mixture.
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine- 3-carboxamide of the formula (Ia), characterized in that the racemic acid of the formula (III) is mixed with halogen esters of the general formula (V), where
  • R represents methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl
  • R represents methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl, and converts this into the enantiomeric acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy- 2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (Ha), where R represents methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl, and this in a THF / water mixture (2: 1) with sodium hydroxide to give the compound of the formula (purple), saponified and this compound of the formula ( purple) then first reacted in THF as a solvent with 1,1-carbodiimidazole and catalytic amounts of 4- (dimethylamino) pyridine, after adding hexamethyldisilazane heated under reflux for 16-24 hours and then
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine- 3-carboxamide of the formula (Ia), characterized in that the racemic acid of the formula (III) is mixed with halogen esters of the general formula (V), where
  • R represents methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl
  • X represents chlorine or bromine, to form racemic acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid Formula (II), where
  • R represents methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl, and converts this into the enantiomeric acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy- 2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (Ha), where
  • R represents methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl, transferred, and this in a THF / water mixture (2: 1) with sodium hydroxide solution to the compound of the formula (purple), saponified and this compound of the formula (purple) then in THF as a solvent first with 1,1-carbodiimidazole and catalytic amounts 4- (Dimethylamino) pyridine reacted, after addition of hexamethyldisilazane, heated under reflux for 16-24 hours and then treated with a THF / water mixture.
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine- 3-carboxamide of the formula (Ia), characterized in that the racemic acid of the formula (III) is mixed with halogen esters of the general formula (V), where
  • R represents methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl
  • R represents methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl, and converts this into the enantiomeric acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy- 2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (Ha), where
  • R represents methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl, and this in a THF / water mixture (2: 1) with sodium hydroxide solution to the compound of the formula (purple), saponified and this compound of the formula (purple) is then reacted in THF as a solvent first with 1,1-carbodiimidazole and catalytic amounts of 4- (dimethylamino) pyridine, after adding hexamethyldisilazane heated under reflux for 16-24 hours and then with a THF / Water mixture added.
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine- 3-carboxamide of the formula (Ia), characterized in that the racemic acid of the formula (III) is mixed with halogen esters of the general formula (V), where R is methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl,
  • X represents chlorine or bromine, to form racemic acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid Formula (II), where R stands for methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl, and converts this into the enantiomeric acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano) by resolution using lipase AK from Pseudomonas fluorescens -2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (Ha), where
  • R represents methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl, transferred, and this in a THF / water
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine- 3-carboxamide of the formula (Ia), characterized in that the racemic acid of the formula (III) is mixed with halogen esters of the general formula (V), where
  • R represents methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl
  • R represents methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl, and converts this into the enantiomeric acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) - by resolution using lipase AK from Pseudomonas fluorescens 5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (Ha), where
  • R represents methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl, and this in a THF / water mixture (2: 1) with sodium hydroxide to give the compound of the formula (purple), saponified and this compound of the formula ( purple) then first reacted in THF as a solvent with 1,1-carbodiimidazole and catalytic amounts of 4- (dimethylamino) pyridine, after adding hexamethyldisilazane, heated under reflux for 16-24 hours and then treated with a THF / water mixture.
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine- 3-carboxamide of the formula (Ia)
  • R represents methyl, and converts this into the enantiomeric acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-l, by resolution of the racemate using a hydrolase, 4-dihydro- l, 6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (Ha)
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine- 3-carboxamide of the formula (Ia)
  • R stands for methyl
  • R represents methyl, and this is converted by resolution using a hydrolase into the enantiomeric acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro- 1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (Ha)
  • R represents methyl, converted, and this in a THF / water mixture (2: 1) with sodium hydroxide solution to the compound of the formula (purple)
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine- 3-carboxamide of the formula (Ia)
  • R stands for methyl
  • R represents methyl, converts, and this by resolution using a lipase, in the enantiomeric acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro- 1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (Ha)
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine- 3-carboxamide of the formula (Ia)
  • R stands for methyl, converts, and this by resolution using a lipase, in the enantiomeric acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine -3 -carboxylic acid of the formula (Ha)
  • R represents methyl, converted, and this in a THF / water mixture (2: 1) with sodium hydroxide solution to the compound of the formula (purple)
  • R represents methyl
  • X represents chlorine or bromine
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine- 3-carboxamide of the formula (Ia)
  • X stands for bromine, to racemic acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula ( II) in which R represents methyl, converts, and this by resolution using lipase AK from Pseudomonas fluorescens, in the enantiomeric acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1, 4-dihydro- l, 6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (Ha)
  • R represents methyl, converted, and this in a THF / water mixture (2: 1) with sodium hydroxide solution to the compound of the formula (purple)
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine- 3-carboxamide of the formula (Ia), characterized in that the racemic acid of the formula (III) with halogen esters of the general formula (V), where R is methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl,
  • X represents chlorine, to racemic acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula ( II), where R stands for methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl, and converts this into the enantiomeric acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) - by resolution using a hydrolase 5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (Ha), where
  • R represents methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl, and this in a THF / water mixture (2: 1) with sodium hydroxide to give the compound of the formula (purple), saponified and this compound of the formula ( purple) then reacted in THF as a solvent first with 1,1-carbodiimidazole and catalytic amounts of 4- (dimethylamino) pyridine, after adding Hexamethyldisilazane heated under reflux for 16-24 hours and then treated with a THF / water mixture.
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine- 3-carboxamide of the formula (Ia), characterized in that the racemic acid of the formula (III) is mixed with halogen esters of the general formula (V), where
  • R represents methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl
  • X represents chlorine, to racemic acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1 , 4-dihydro-l, 6- naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (II), where
  • R represents methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl, and converts this into the enantiomeric acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy- 2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (Ha), where R is methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl, and this is converted into a THF / water mixture (2: 1) with sodium hydroxide solution to the compound of the formula (purple), saponified and this compound of the formula (purple) then in THF as a solvent first with 1,1-carbodiimidazole and catalytic amounts of 4- (dimethylamino) pyridine converts, after the addition of Hexamethyldisilazane heated under reflux for 16-24
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine- 3-carboxamide of the formula (Ia), characterized in that the racemic acid of the formula (III) is mixed with halogen esters of the general formula (V), where
  • R represents methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl
  • X represents chlorine, to racemic acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula ( II), where
  • R represents methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl, and converts this into the enantiomeric acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) - by resolution using lipase AK from Pseudomonas fluorescens 5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (Ha), where
  • R represents methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl, and this in a THF / water mixture (2: 1) with sodium hydroxide to give the compound of the formula (purple), saponified and this compound of the formula ( purple) then first reacted in THF as a solvent with 1,1-carbodiimidazole and catalytic amounts of 4- (dimethylamino) pyridine, after adding hexamethyldisilazane, heated under reflux for 16-24 hours and then treated with a THF / water mixture.
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine- 3-carboxamide of the formula (Ia)
  • R represents methyl, converts, and this by resolution using a lipase, in the enantiomeric acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro- 1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (Ha)
  • R represents methyl, converted, and this in a THF / water mixture (2: 1) with sodium hydroxide solution to the compound of the formula (purple)
  • Preferred in the context of the present invention is a process for the preparation of (4S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine- 3-carboxamide of the formula (Ia)
  • X represents chlorine, to racemic acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula ( II) in which R represents methyl, converts, and this by resolution using lipase AK from Pseudomonas fluorescens, in the enantiomeric acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1, 4-dihydro- l, 6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (Ha) in which
  • R represents methyl, converted, and this in a THF / water mixture (2: 1) with sodium hydroxide solution to the compound of the formula (purple)
  • the reaction takes place in organic solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, NMP, acetonitrile, THF, DMSO, sulfolane, acetone, 2-butanone in the presence of an organic or inorganic base such as triethylamine, tributylamine, pyridine, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, Sodium hydrogen carbonate, fithium hydroxide.
  • organic solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, NMP, acetonitrile, THF, DMSO, sulfolane, acetone, 2-butanone
  • organic or inorganic base such as triethylamine, tributylamine, pyridine, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, Sodium hydrogen carbonate, fithium hydroxide.
  • the reaction takes place at 0.degree. C. to 80.degree. C., preferably at 20.degree.-60.degree
  • halogen esters (V) The preparation of the halogen esters (V) is analogous to that in G Sosnovsky, NUM Rao, SW Fi, HM Swartz, J. Org. Chem. 1988, 54, 3667 and NP Mustafaev, MA Kulieva, KN Mustafaev, TN Kulibekova, GA Kakhramanova , MR Safarova, NN Novotorzhina, Russ. J. Org. Chem. 2012, 49, 198 carried out synthesis described.
  • the invention also relates to the use of a hydrolase in a process for preparing a compound according to formula (Ha).
  • the invention relates to the use of a hydrolase in a process for the preparation of a compound of the formula (Ha) by resolution of the compound (II).
  • the invention relates to the use of a hydrolase in a process for the preparation of a compound of the formula (Ha) by resolution of the compound (II), where the Process corresponds to one of the embodiments of the process for the preparation of a compound of formula (Ha) explained above.
  • the invention also relates to the use of a hydrolase in a process for the preparation of a compound according to formula (Ia).
  • the invention relates to the use of a hydrolase for the preparation of a compound of the formula (Ia), the process corresponding to one of the embodiments of the process for the preparation of a compound of the formula (Ia) explained above.
  • R for methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert. Butyl, benzyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl,
  • R stands for a linear or branched C1-C25 chain, which is optionally substituted by an aromatic radical
  • X stands for chlorine or bromine, to racemic acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (II) where R stands for a linear or branched C1-C25 chain, which is optionally substituted by an aromatic radical, and converts this into the enantiomeric acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) - by resolution using a hydrolase 5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (Ha) where R stands for a linear or branched C1-C25 chain, which is optionally substituted by an aromatic radical, converted, and this in a THF / water mixture (2: 1) with sodium hydroxide to
  • R for methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert. Butyl, benzyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl, and
  • R is methyl
  • X stands for bromine
  • R is a linear or branched C1-C25 chain, optionally with an aromatic
  • Residue is substituted using a hydrolase.
  • R stands for a linear or branched C1-C25 ketone, which is optionally substituted by an aromatic radical
  • R is a linear or branched C1-C25 ketone, optionally with an aromatic
  • R for methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert. Butyl, benzyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl, and
  • X stands for bromine
  • R is methyl
  • X stands for bromine
  • R for methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert. Butyl, benzyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl.
  • R represents methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl, and where in the compound according to formula (II)
  • R represents methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl.
  • R stands for methyl, and where in the compound according to formula (II) R is methyl.
  • the lipase is selected from lipase type VII from Candida rugosa, lipase from Candida rugosa, Amano lipase M, from Mucor javanicus, Amano lipase PS from Burkholderia cepacian, Amano lipase PS-IM , Lipase from Aspergillus niger lipase from Thermomyces lanuginosus, lipase from Rhizomucor miehei, lipase from Candida antarctica B, lipase from Candida antarctica A, lipase from Aspergillus oryzae, lipase from Humicola insolens, lipase from Candida antarctinos B, lipase from Thermomyces lanug Rhizomucor miehei, lipase from Candida antarctica and lipase from pig liver.
  • R stands for a linear or branched C1-C25 ketene, which is optionally substituted by an aromatic radical, and converts this by resolution using a hydrolase in the enantiomeric acyloxymethyl ester (4S) - (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid of the formula (Ha)
  • R for methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert. Butyl, benzyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl, and
  • R for methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert. Butyl, benzyl, n-butyl or n-pentyl.
  • R represents methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl
  • R stands for methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl, and where in the compound according to formula (Ha)
  • R represents methyl, ethyl and isopropyl, n-butyl or n-pentyl.
  • R is methyl
  • lipase is selected from lipase type VII from Candida rugosa, lipase from Candida rugosa, Amano lipase M, from Mucor javanicus, Amano lipase PS from Burkholderia cepacian, Amano lipase PS-IM , Lipase from Aspergillus niger lipase from Thermomyces lanuginosus, lipase from Rhizomucor miehei, lipase from Candida antarctica B, lipase from Candida antarctica A, lipase from Aspergillus oryzae, lipase from Humicola insolens, lipase from Candida Antarctinos B, lipase from Thermomyces lanug Rhizomucor miehei, lipase from Candida Antarctica and lipase from pig liver.
  • (Ia) is defined according to one of paragraphs 16 to 22 and further comprises the process for preparing the compound according to formula (Ha) according to one of paragraphs 1 to 15.
  • Table 3 below shows the structures of the compounds found in the HPLC. The assignment of the retention times in HPLC is given below.
  • Ultra high-performance liquid chromatograph (with a pressure range of up to 1200 bar with thermostated column oven and UV detector
  • Device / detector high-performance liquid chromatograph with thermostated column oven, UV detector and data evaluation system
  • Test solution approx. 0.5 mg / mL of the substance racemate, dissolve with sample solvent.
  • Reference solution A reference solution is prepared analogous to the test solution
  • Solution A 0.58 g ammonium hydrogen phosphate and 0.66 g ammonium dihydrogen phosphate in 1 L water (ammonium phosphate buffer pH 7.2)
  • Solvent B ethanol + 0.1% diethylamine solution 0 ': 95% A; 5% B
  • Example 1 The following racemic acyloxy esters of the general formula (II) were synthesized in 10-15 mg on a parallel synthesis equipment * and characterized by mass spectroscopy:
  • the potential of several hydrolases was tested for the kinetic resolution of the racemic acyloxy esters (II A-F).
  • the racemic starting material was dissolved in an organic solvent such as DMSO, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,4-dioxane, DMF or 2-methyl-THF and passed through a buffered aqueous solution (pH 7) of an enzyme.
  • lipases were used: lipase AK from Pseudomonas fluorescens, lipase type VII from Candida rugose, lipase from Candida rugose, Amano-lipase M, from Mucor javanicus, Amano-lipase PS, from Burkholderia cepacia, Amano-lipase PS-IM, lipase from Aspergillus niger, lipase from Thermomyces lanuginosus, lipase from Rhizomucor miehei, lipase from Candida antarctica B, lipase from Candida antarctica A, lipase from Aspergillus oryzae, lipase from Humicola insolens, lipase from Candida antarctica B, immobilized (lanug from Thermomyusces B, immobilized ), Lipase from Rhizomucor miehei (immobilized), Lip
  • the resulting two-phase system was stirred at 22 ° to 36 ° C. until a degree of conversion of almost 50% was reached.
  • the separation of the product and the enantiomerically enriched substrate was carried out by means of base acid extraction.
  • Treatment of the organic layer with 5% aqueous potassium phosphate solution separates the desired enantiomerically enriched residual ester from the acid and carries out a chromatographic enantiomeric excess determination (method G).
  • the enantiomeric excesses (ee) achieved are usually between 70% e.e. up to 91% e.e .; the 4R enantiomer is preferably saponified.
  • the reaction mixture is filtered (separation of the salts) and the filter residue is washed with 400 ml of ethyl acetate.
  • the filtrate is twice with 400 ml of water and then washed with 200 ml of saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the organic phase was evaporated to dryness in vacuo and the residue from 200 ml tert. Butyl methyl ether / 50 ml of ethanol recrystallized.
  • Modification Mod A (as defined in WO2016 / 016287 Al)

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acyloxymethylestern der (4S) -(4-Cyano- 2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (IIa) durch Racematspaltung von der Verbindung der Formel (II) unter Verwendung einer Hydrolase. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro- 1,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia), wobei das Verfahren die Racematspaltung von der Verbindung der Formel (II) unter Verwendung einer Hydrolase umfasst. Zudem betrifft die Erfindung auch die Verwendung einer Hydrolase in einem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel (IIa). Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Hydrolase in einem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel (Ia).

Description

Verfahren zur Herstellung von Acyloxymethylestern der (4S) -(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acyloxymethylestern der (4S) -(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (Ha), durch Racematspaltung von der Verbindung nach Formel (II) unter Verwendung einer Hydrolase:
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Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia), wobei das Verfahren die Racematspaltung von der Verbindung der Formel (II) unter Verwendung einer Hydrolase umfasst. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5 -ethoxy-2,8- dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia), wobei man die racemische Säure der Formel (III) mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V) zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano- 2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (II) umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung einer Hydrolase in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (Ha) überführt, und diesen zu der Verbindung der Formel (lila) verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend derart umsetzt, so dass die Verbindung nach Formel (Ia) erhalten wird: Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Acyloxymethylestem der (4S) -(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000004_0001
(Ha), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kete steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, durch Racematspaltung von der Verbindung nach Formel (II)
Figure imgf000004_0002
wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kete steht, unter Verwendung einer Hydrolase.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5- ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia)
Figure imgf000004_0003
(Ia), wobei man die racemische Säure der Formel (III)
Figure imgf000005_0002
(V), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kette steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist,
X für Chlor oder Brom steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (II)
Figure imgf000005_0001
(P), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kete steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung einer Hydrolase in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000006_0001
(Ila), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kete steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila)
Figure imgf000006_0002
(lila), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt. Zudem betrifft die Erfindung auch die Verwendung einer Hydrolase in einem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel (Ha).
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Hydrolase in einem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel (Ia). Der Begriff „Finerenone“ bezieht sich auf die Verbindung (4S)-4-(4-Cyano- 2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbox-amid oder auf die Verbindung nach Formel (Ia)
Figure imgf000007_0001
(Ia).
Bei der Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000007_0002
handelt es sich um das Racemat von Finerenone.
Bei dem Begriff „Antipoden von Finerenone“ oder „Antipoden der Verbindung nach Formel (I)“, handelt es sich um die Verbindungen nach Formel (Ia) und (Ib)
Figure imgf000008_0001
Finerenone (Ia) wirkt als nicht steroidaler Antagonist des Mineralcorticoid Rezeptors und kann als Mittel zur Prophylaxe und /oder Behandlung von kardiovaskulären und renalen Erkrankungen wie beispielsweise Herzinsuffizienzen und diabetische Nephropathie eingesetzt werden.
Die Verbindung der Formel (Ia) und deren Herstellungsprozess sind in der WO 2008/104306 Al und ChemMedChem 2012, 7, 1385 sowie in WO 2016/016287 Al beschrieben. Um an die Verbindung der Formel (Ia) zu gelangen, muss das racemische Gemisch der Amide (I)
Figure imgf000008_0002
in die Antipoden (Ia) und (Ib)
Figure imgf000009_0001
getrennt werden, da nur der Antipode der Formel (Ia)
Figure imgf000009_0002
(Ia), aktiv ist.
In der publizierten Forschungs-Synthese (WO 2008/104306 Al) wurde hierzu eine speziell synthetisierte chirale Phase verwendet (Eigenherstellung), die als chiralen Selektor N-(dicyclopropylmethyl)-N2-methacryloyl-D- leucinamid enthielt. Es wurde gefunden, dass man die Trennung auch auf einer kommerziell leicht zugänglichen Phase vornehmen kann. Hierbei handelt es sich um die Phase Chiralpak AS-V, 20 pm. Als Laufmittel wurde eine Mischung aus Methanol/Acetonitril 60:40 verwendet. Hierbei kann die Chromatographie an einer handelsüblichen Chromatographie-Säule durchgeführt werden, bevorzugt werden aber mit dem Fachmann bekannten Techniken wie SMB (simulated moving bed; G. Paredes, M. Mazotti, Journal of Chromatography A, 1142 (2007): 56-68) oder Varicol (Computers and Chemical Engineering 27 (2003) 1883-1901) eingesetzt. Obwohl die SMB-Trennung eine recht gute Ausbeute und optische Reinheit liefert, sind die Anschaffungskosten und Betreibung einer solchen Anlage unter GMP -Bedingungen eine hohe Herausforderung und mit hohen Kosten verbunden. Auch die jeweils verwendete chirale Phase ist sehr teurer und hat nur eine begrenzte Lebenszeit und muss in einer laufenden Produktion immer wieder ausgewechselt werden. Dieses ist aus produktionstechnischen Gründen nicht optimal, wenn nicht eine zweite Anlage vorhanden ist, damit ein Dauerbetrieb gewährleistet ist, was mit noch zusätzlichen Kosten verbunden ist. Des Weiteren ist vor allem bei Produkten, die im Tonnenmaßstab gefertigt werden die Rückgewinnung des Lösungsmittels der zeitbestimmende Schritt und erfordert die Anschaffung riesiger Fallfdm -Verdampfer und ist mit dem Verbrauch enormer Energie-Mengen verbunden.
Es bestand daher die Aufgabe in der Bereitstellung eines alternativen synthetischen Zugang zu enantiomerenreinem Finereone (Ia), der signifikant kostengünstiger ist und mit herkömmlichem Pilot-Plant- Equipment (Rührkessel/Isolierapparate) durchzuführen ist. Derartige Anlagen gehören traditionell zu der Standard-Ausrüstung von pharmazeutischen Produktionsbetrieben und erfordern keine zusätzlichen Investitionen. Auch ist die Qualifizierung und Validierung von Batch-Prozessen um vieles einfacher als bei chromatographischen
Verfahren, was von zusätzlichem Vorteil ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acyloxymethylestem der (4S) -(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (Ha) (Ha), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kete steht, durch Racematspaltung von (II)
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(II), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kete steht, unter Verwendung einer Hydrolase.
Mit dem Begriff „CI -C25 Kete“ ist eine „Ci-C25-Alkylkette“ gemeint. Der Begriff „Ci-C25-Alkyl“ bedeutet eine lineare oder verzweigte gesätigte monovalente Kohlenwasserstoffgruppe mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 oder 25 Kohlenstoffatomen. Beispiele von erfindungsgemäß einsetzbaren Alkylgruppen sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl-, Neopentyl-,
1.1-Dimethylpropyl-, Hexyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 4-Methylpentyl-, 1 -Ethylbutyl- , 2-Ethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-,
1.2-Dimethylbutyl- oder 1,3-Dimethylbutylgruppe oder ein Isomer davon.
Die C1-C25 Kete kann linear oder verzweigt sein.
Die C1-C25 Kete kann mit einem aromatischen Rest substituiert sein. Der Begriff „substituiert“ bedeutet, dass ein oder mehrere Wasserstoffatome an dem betreffenden Atom beziehungsweise der betreffenden Gruppe durch eine Auswahl aus der angegebenen Gruppe ersetzt ist/sind, mit der Maßgabe, dass die normale Valenz des betreffenden Atoms unter den vorliegenden Umständen nicht überschritten wird. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind zulässig.
Der Begriff „unsubstituiert“ bedeutet, dass kein Wasserstoffatom ersetzt wurde.
Der Begriff „aromatischer Rest“ umfasst „Aryl“ und „Heteroaryl“.
Unter dem Begriff "Aryl" ist vorzugsweise ein monovanlenter, aromatischer oder teilweise aromatischer, mono- oder bi- oder tricyclischer Kohlenwasserstoffring mit 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 Kohlenstoff Atomeen (eine "C6-C14-Aryl" -Gruppe), insbesondere ein Ring mit 6 Kohlenstoffatomen (eine "C6-Aryl" -Gruppe), beispielsweise eine Phenylgruppe; oder einen Ring mit 9 Kohlenstoffatomen (eine "C9-Aryl" -Gruppe), z. eine Indanyl- oder Indenylgruppe oder ein Ring mit 10 Kohlenstoffatomen (eine "Clo-Aryl" -Gruppe), z. ein Tetralinyl, Dihydronaphthyl oder Naphthyl Gruppe oder eine Biphenylgruppe (eine "C12-Aryl" -Gruppe) oder ein Ring mit 13 Kohlenstoffatomen (eine "C13-Aryl" -Gruppe), z. eine Fluorenylgruppe oder ein Ring mit 14 Kohlenstoffatomen (eine "C14-Aryl" -Gruppe), beispielsweise eine Anthracenylgruppe zu verstehen. Vorzugsweise ist die Arylgruppe eine Phenylgruppe.
Unter dem Begriff "Heteroaryl" versteht man vorzugsweise ein monovalentes, monocyclisches, bicyclisches oder trizyklisches aromatisches Ringsystem mit 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 Ringatomen (5- bis 14-gliedrige Heteroarylgruppe), insbesondere mit 5 oder 6 oder 9 oder 10 Atomen, und die mindestens ein Heteroatom, das identisch oder verschieden sein kann, wobei das Heteroatom wie Sauerstoff, Stickstoff ist oder Schwefel und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert werden. Insbesondere wird Heteroaryl ausgewählt aus Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Thia-4H-pyrazolyl usw. und Benzoderivate davon, wie beipielsweise Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl usw.; oder Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl usw. und Benzoderivate davon, wie beispielsweise Chinolinyl, Chinazolinyl, Isochinolinyl usw.; oder Azocinyl, Indolizinyl, Purinyl usw. und Benzoderivate davon; oder Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthpyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl oder Oxepinyl usw .
„Hydrolasen“ sind Enzyme, die Ester, Ether, Peptide, Glycoside, Säureanhydride oder C-C-Bindungen in reversibler Reaktion hydrolytisch spalten. Der Begriff wird in der für den Fachmann üblichen Bedeutung verwendet. Beispiele für Hydrolasen sind weiter unten aufgeführt. Der Begriff „Hydrolase“ umfasst „Lipasen“, „Esterasen“, „Amidasen“ und „Proteasen“. „Lipasen“, „Esterasen“, „Amidasen“ und „Proteasen“ sind eine zu den Hydrolasen gehörende Untergruppe. Der Begriff wird in der für den Fachmann üblichen Bedeutung verwendet. Beispiele für Lipasen sind weiter unten aufgeführt.
Im neuen erfindungsgemäßen Verfahren wird statt der diskutierten aufwändigen SMB-Trennung des racemischen Gemisches der Amide (I)
Figure imgf000013_0001
in die Antipoden der Formel (Ia) und (Ib), eine vorteilhafte enzymatische Racematspaltung auf einer Synthesevorstufe, dem racemischen Baustein (II),
Figure imgf000013_0002
vorgenommen .
Die Umsetzung von racemischen Dihydropyridin-Estem mit Hydrolasen, bevorzugt Lipasen zur Racemat- Spaltung ist in der Literatur beschrieben. Beispielhaft genannt seien: Torres et al., Org. Biomol. Chem., 2017, 15, 5171-5181; Xin et al., CN 2016-106279000; Verdecia et al., US 2014/0275042; Torres et al., Tetrahedron 71 (2015) 3976-3984; Sobolev et al., Biocatalysis and Biotransformations, 2004, 231-252 (Review); Schnell et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 4382-4389; Des Weiteren wurde die Spaltung anderer Substrate beschrieben: Tetrahedron Letters, Volume 29, Issue 36, 1988, Pages 4623-4624; Biotechnology Letters, September 1994, Volume 16, Issue 9, pp 919-922.
Es wurden zahlreiche Versuche unternommen mit Hilfe von enzymatischen Methoden geeignete chiraler Derivate zu synthetisieren, die man zur Synthese von Finerenone (Ia) verwenden kann. Die hier beschriebenen Derivate zeichnen sich durch eine enorm schlechte Löslichkeit in Wasser (« 100 mg/L) bzw. in mit Wasser mischbareren organischen Lösungsmitteln aus, sodass es für den Fachmann sehr überraschend war, dass Bedingungen gefunden werden konnten, die es erlauben chirale Acyloxymethylester der (4S) -(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy- 2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure (Ha) in guter Ausbeute und hoher Enantiomeren- Reinheit herzustellen. Bei der enzymatischen Verseifüng müssen zwei Fälle unterschieden werden. Zum Einen, dass das Ziel-Enantiomer mit der 4 S -Konfiguration (Ha) verseift wird und in die Säure (lila) überführt wird, die dann abgetrennt wird oder zum Anderem indem das Enantiomer mit der 4R-Konfiguration (Ilb) verseift wird und der 4 S -konfigurierte Ester (Ha) in der Lösung verbleibt und dann nach Abtrennung später zur Säure (lila) umgesetzt wird.
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Beide Produkte, Ester und Säure lassen sich sehr leicht via Extraktion voneinander trennen. Die Umsetzung kann unter Verwendung folgender, handelsüblicher Enzyme durchgeführt werden:
• Lipase AK aus Pseudomonas fluorescens [CAS-Nummer 9001-62-1; bevorzugt UniProtKB Eintrag - Q7WZT7 ( Sigma- Aldrich, Amano Enzyme)]
• Lipase type VII aus Candida rugosa (Sigma- Aldrich, L1754) · Lipase aus Candida rugosa (Sigma-Aldrich 62316)
• Amano lipase M, aus Mucor javanicus (Sigma-Aldrich 534803)
• Amano lipase PS, aus Burkholderia cepacia (Sigma-Aldrich 534641)
• Amano lipase PS-IM (Sigma-Aldrich 709603)
• Lipase aus Aspergillus niger (Sigma-Aldrich 62301) · Lipase aus Thermomyces lanuginosus (Sigma-Aldrich L0777)
• Lipase aus Rhizomucor miehei (Sigma-Aldrich L4277)
• Lipase aus Candida antarctica B (Lipozyme, Novozymes)
• Lipase aus Candida antarctica A (Novocor AD L, Novozymes)
• Lipase aus Aspergillus oryzae (Resinase HT, Novozymes) · Lipase aus Humicola insolens (Novozym 51032, Novozymes)
• Lipase aus Candida antarctica B, immobilized (Novozym 435, Novozymes)
• Lipase aus Thermomyces lanuginosus, immobilized (Lipozyme TL IM, Novozymes)
• Lipase aus Rhizomucor miehei, immobilized (Novozym 40086, Novozymes)
• Lipase aus Candida antarctica in acrylic resin (Sigma-Aldrich L4777) · Lipase aus Schweine-Leber (Sigma-Aldrich E3019)
Die Umsetzung erfolgt in einem Ein- oder Zweiphasen-System mit einem wässrigen Puffer, wie z.B. Natriumphosphat, Kaliumphosphat, bevorzugt Kaliumphosphat und einem mit Wasser mischbaren oder nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, Methanol, n-Butanol, Iso-Propanol, Aceton, THF, DMF, DMSO, tert.-Butylmethylether, Cyclopentylmethylether, 1,4-Dioxane, 2-Methyl-THF, Toluol oder deren Mischungen. Die Umsetzung erfolgt bei einem pH-Wert von pH 7,0 bis pH 10, bevorzugt zwischen pH 7-8, besonders bevorzugt pH 7. Der pH-Wert kann durch ausreichende Puffer-Kapazität konstant gehalten werden oder aber durch langsames Zutropfen einer anorganischen Base wie z.B. KOH oder NaOH, beides als wässrige Fösung. In manchen Fällen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Zusatzstoffe wie z.B. Zucker, Glycerin, Mg-Salze, Ca-Salze zuzusetzen.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 22 - 45 °C, bevorzugt 25 - 38 °C, man rührt 10 Stunden bis 10 Tage (abhängig vom eingesetzten Enzym).
Nachfolgend aufgeführte Fösungsmittel-Kombinationen haben sich besonders bewährt:
• 2-Methl-THF / Kalium-Phosphat-Puffer pH 7
• 10% DMSO/90% 50 mM Kalium-Phosphat Puffer pH 7
• 20% tert-Butylmethylether/80% 50 mM Kalium-Phosphat Puffer pH 7
• Wasser gesättigter tert-Butylmethylether / diverse Puffer pH 7 - pH 7,5
• 50% Cyclopentylmethylether/50% 50 mM K-Phosphat Puffer pH 7
• 1: 1 w/w Triton X-100, 1.5% DMF/98.5% 50 mM Kalium-Phosphat Puffer pH 7 - pH 8
• Wasser gesättigter 1,4-Dioxan / diverse Puffer pH 7 - pH 7,5
Zur Aufarbeitung der Reaktionslösung kann durch Zugabe von gesättigter Kochsalz-Fösung (oder einer anderen Salzlösung, wie. z.B. CaC12) die Reaktion gestoppt werden und anschließend das Produkt durch Extraktion mit einem geeigneten Fösungsmittel extrahiert werden. Das Produkt kann durch eine Chromatographie weiter aufgereinigt werden. In vielen Fällen kann das Rohprodukt auch direkt umkristallisiert werden. Es hat sich generell als Vorteil erwiesen, die Produkte (die in der Regel ee%-Werte von > 70 % zeigen) nochmals umzukristallisieren um so ee%-Werte von > 99% zu erhalten. Als Fösungsmittel zur finalen Umkristallisation haben sich Mischungen aus tert.-Butylmethylether mit Alkoholen, wie z.B. Ethanol, Methanol, Isopropanol oder Essisäureethylester oder Isopropylacetat bewährt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia)
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(III), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000017_0001
wobei
R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kette steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist,
X für Chlor oder Brom steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4- dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (II)
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wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kette steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung einer Hydrolase in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4- dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000018_0002
wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kette steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila)
Figure imgf000019_0001
(lila), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt.
Die weitere Umsetzung des chiralen Acyloxymethylesters (Ha) zu Finerenone (Ia) ist im nachfolgenden beschrieben.
Ausgehend von den chiralen Acyloxymethylestem (Ha oder Ilb) wird die Säure (lila oder Illb) durch alkalische Verseifung und anschließender saurer Aufarbeitung erhalten:
Die Verseifung kann in an sich bekannter Weise nach den dem Fachmann bekannten Methoden in organischen Lösungsmitteln oder mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln mit Hilfe einer anorganischen Base durchgeführt werden durchgeführt werden. Es wurde gefunden, dass man die Reaktion sehr leicht in Gemischen aus THF/Wasser relativ konzentriert fahren kann. Hierzu wird bevorzugt in einem Gemisch aus THF/Wasser 2: 1 (9- fach) gearbeitet, die Natronlauge wird bei 0°-5 °C zu dosiert, anschließend 1-2 Stunden bei 0° -5 °C gerührt. Es kann auch Kalilauge verwendet werden, bevorzugt wird aber Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid verwendet. Zur Aufarbeitung wird mit MTBE (Methyl-tert-butylether) und Essigester extrahiert oder auch nur Toluol und zur Isolierung mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, bevorzugt aber Salzsäure, auf pH 7 gestellt. Anschließend kann mit gesättigter Ammoniumsalz-Lösung der entsprechenden Säure, bevorzugt aber Ammoniumchlorid-Lösung, versetzt, wobei das Produkt quantitativ auskristallisiert. Nach Isolierung wird mit Wasser und mit Essigester oder Acetonitril oder Aceton, bevorzugt aber Acetonitril nachgewaschen und im Vakuum bei 40°-50 °C getrocknet. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ (99%). Die Folge -Umsetzung von der Säure (lila oder Illb) zum Amid (Ia oder Ib) ist wie folgt beschrieben: Es wurde gefunden, dass bei einer Umsetzung der Säure (lila oder Illb) in THF das Amid (Ia oder Ib) direkt aus der Uösung auskristallisiert und in hoher Ausbeute und Reinheit erhalten werden kann. Hierzu wird die Carbonsäure (lila oder Illb) mit 1.1 bis 1.6 Äquivalenten, bevorzugt 1.3 - 1.4 Äquivalenten l,l‘-Carbodiimidazol unter DMAP-Katalyse (5 - 15 mol %, bevorzugt 10 mol % / in einigen Fällen hat es sich gezeigt, dass man auch die Reaktion ohne
DMAP-Zugabe durchführen kann) in THF zum Imidazolid umgesetzt, dieses erfolgt bei Temperaturen zwischen 20° - 50 °C, als bevorzugtes Vorgehen hat sich erwiesen, zuerst bei 20 °C zu starten, anschließend 1 bis 2 Stunden bei dieser Temperatur zu rühren und dann 2 bis 3 Stunden bei 50 °C nachzurühren. Nach beendeter Aktivierung setzt man 3 - 8 Äquivalente, bevorzugt 4.5 Äquivalente Hexamethyldisilazan zu und kocht 16-24 Stunden, bevorzugt jedoch 16 Stunden unter Rückfluss. Die hierbei entstehende Disilylamid-Verbindung kann gegebenenfalls isoliert werden, es hat sich aber als vorteilhafter erwiesen in einer Eintopf-Reaktion weiter fortzufahren. Nach beendeter Reaktion wird daher auf 0° - 3 °C abgekühlt und eine Mischung aus Wasser/oder im Gemisch mit THF zudosiert; als vorteilhaft hat sich erwiesen eine Wassermenge von 0.5- bis 0.7-fach (bzg. auf Edukt) zu benutzen, besonders vorteilhaft ist eine Menge von 0.52-fach Wasser. Das Wasser kann direkt, oder im Gemisch mit ca. der einfach bis doppelten Volumenmenge THF zudosiert werden. Nach beendeter Quentschung wird, insgesamt 1-3 Stunden, bevorzugt 1 Stunde, zum Rückfluss erhitzt. Man kühlt auf 0°C ab und rührt 1-5 Stunden, bevorzugt 3 Stunden, bei dieser Temperatur nach, anschließend wird das Produkt durch Filtration oder Zentrifügieren isoliert. Man wäscht mit THF und Wasser nach und trocknet im Vakuum bei erhöhter Temperatur (30° bis 100°C, bevorzugt bei 40°C bis 70°C). Die Ausbeuten sind sehr hoch und betragen in der Regel > 93% d. Theorie. Die Reinheit ist in der Regel > 99% (HPLC, 100%-Methode). Die Verbindung (Ia) kann auch direkt durch Umsetzung mit Ammoniakgas im Autoklaven (ca. 25 bis 30 bar) erhalten werden. Dazu führt man die oben beschriebene Voraktivierung durch und erhitzt anschließend unter Ammoniak-Gas unter Druck. Nach beendeter Reaktion wird abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Die so erzielten Ausbeuten und Reinheiten sind vergleichbar.
Finales Kristallisations-Verfahren (Einstellung der finalen Modifikation Mod A): Hierzu wird (Ia) aus GMP- technischen Gründen zuerst in Ethanol gelöst, einer Partikelfiltration unterzogen und anschließend das Lösungsmittel, entweder unter reduziertem Druck oder bei Normal-Temperatur abdestilliert, bevorzugt wird mit Toluol vergälltes Ethanol eingesetzt. Es wird auf ca. 3- bis 5-fach Volumen eingeengt, dabei kristallisiert das Produkt aus. Es wird auf 0°C abgekühlt und anschließend die Kristalle isoliert und im Vakuum bei 40 - 50 °C getrocknet. Die Ausbeuten sind in der Regel > 90% d. Theorie. Die erzielte chemische, Reinheit ist > 99,8 % und der Gehalt ~ 100 % entsprechen den Kriterien für Handelsprodukte nach ICH-Guideline. Restlösungsmittel, in dem Fall Ethanol, ist < 0,02 %. Die optische Reinheit beträgt » 99 % e.e. Das hier beschriebene neue erfinderische Verfahren zeichnet sich durch mehrere Vorteile gegenüber dem Stand der Technik aus. Es ist kein spezielles Equipment (wie z.B. SMB, chirale chromatographische Methoden) zur Auftrennung der Enanatiomeren auf den Vorstufen der Finerenone -Synthese (Ia) erforderlich. Die enzymatische Spaltung kann in ganz normalen Rührwerksreaktoren durchgeführt werden. Durch die Verwendung von Wasser als Reaktionsmedium werden Kosten hinsichtlich teurer Lösungsmittel eingespart. Auch die Entsorgung von Abfällen gestaltet sich hierdurch umweltfreundlicher als frühere Verfahren. Bei der enzymatischen Racematspaltung erhält man Zwischenprodukt (Ha) in der Regel mit 70-91% Enantiomeren-Überschuss (e.e. %). Durch eine relativ einfache Kristallisation lassen sich die Enantiomeren-Überschüsse auf > 99% e.e. erhöhen, wobei bekannt ist, dass man bereits mit 93%igen e.e. Material hochreines Finerenone (Ia) erhalten kann, da man in der nachgeschalteten Synthese-Sequenz durch Kristallisation das Fehl-Enantiomer verliert. Daher kann man Ester (Ha) in relativ konzentrierterer Fahrweise Umkristallisieren, um die Verluste so gering wie möglich zu halten.
Weitere Ausführungsformen der Erfindung sind wie folgt beschrieben:
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acyloxymethylestem der (4S) -(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000023_0001
(Da), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kette steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, durch Racematspaltung von (II)
Figure imgf000023_0002
(II), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kete steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, unter Verwendung einer Hydrolase.
Bevorzugt im Rahmen der der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Acyloxymethylestem der (4S) -(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000024_0001
(Ha), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kete steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, durch Racematspaltung von (II)
Figure imgf000024_0002
(II), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kete steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, unter Verwendung einer Lipase.
Bevorzugt im Rahmen der der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Acyloxymethylestem der (4S) -(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000025_0001
(Ha), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kete steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, durch Racematspaltung von (II)
Figure imgf000025_0002
wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kete steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, unter Verwendung von Lipase AK aus Pseudomonas fluorescens.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Acyloxymethylestem der (4S) -(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (Ha) wobei R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, steht, durch Racematspaltung von (II), wobei R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl steht, unter V erwendung einer Hydrolase .
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Acyloxymethylestem der (4S) -(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (Ha) wobei R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, stellt^ durch Racematspaltung von (II), wobei R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl steht, unter Verwendung einer Lipase.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Acyloxymethylestem der (4S) -(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (Ha) wobei R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, steht, durch Racematspaltung von (II), wobei R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl steht, unter Verwendung von Lipase AK aus Pseudomonas fluorescens. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Acyloxymethylestem der (4S) -(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (Ha), wobei R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, durch Racematspaltung von (II), wobei R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, unter Verwendung einer Hydrolase.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Acyloxymethylestem der (4S) -(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (Ha), wobei R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, durch Racematspaltung von (II), wobei R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht unter Verwendung einer Lipase. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Acyloxymethylestem der (4S) -(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (Ha), wobei R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, durch Racematspaltung von (II), wobei R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, unter Verwendung von Lipase AK aus Pseudomonas fluorescens.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Acyloxymethylestem der (4S) -(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000028_0001
(Ha), wobei R für Methyl stehtj durch Racematspaltung von (II)
Figure imgf000028_0002
(P), wobei R für Methyl steht, unter Verwendung einer Hydrolase.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Acyloxymethylestem der (4S) -(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000029_0001
(Ha), wobei R für Methyl steht, durch Racematspaltung von (II)
Figure imgf000029_0002
(P), wobei R für Methyl steht, unter Verwendung einer Lipase.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Acyloxymethylestem der (4S) -(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000030_0001
(Ila), wobei R für Methyl steht, durch Racematspaltung von (II)
Figure imgf000030_0002
(II), wobei R für Methyl steht, unter Verwendung von Lipase AK aus Pseudomonas fluorescens.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)- 5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia)
Figure imgf000031_0001
(Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III)
Figure imgf000031_0002
(III), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000031_0003
(V), wobei
R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kette steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, X für Chlor oder Brom steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (II)
Figure imgf000032_0001
(P), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kette steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung einer Hydrolase in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000032_0002
wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kette steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila)
Figure imgf000033_0001
(lila), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia)
Figure imgf000033_0002
(Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III)
Figure imgf000034_0001
(HI), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000034_0002
wobei
R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kette steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist,
X für Chlor oder Brom steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (II)
Figure imgf000034_0003
(P), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kete steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung einer Lipase, in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000035_0001
wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kete steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila)
Figure imgf000035_0002
(Illa), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia)
Figure imgf000036_0001
(Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III)
Figure imgf000036_0003
(III), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000036_0002
(V), wobei
R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kette steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist,
X für Chlor oder Brom steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (II)
Figure imgf000037_0001
(P), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kette steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung von Lipase AK aus Pseudomonas fluorescens, in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000037_0002
(Da), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kete steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila)
Figure imgf000038_0001
(lila), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmitel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V), wobei
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, steht, X für Chlor oder Brom steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (II), wobei R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl steht, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung einer Hydrolase, in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha), wobei
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, steht, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Fösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V), wobei
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, steht,
X für Chlor oder Brom steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (II), wobei
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl steht, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung einer Lipase, in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha), wobei
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, steht, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V), wobei
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, steht,
X für Chlor oder Brom steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (II), wobei
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl steht, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung von Lipase AK aus Pseudomonas fluorescens, in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha), wobei
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, steht, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V), wobei R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht,
X für Chlor oder Brom steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (II), wobei R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung einer Hydrolase, in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (Ha), wobei
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Fösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V), wobei
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht,
X für Brom steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (II), wobei
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung einer Hydrolase, in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha), wobei R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Fösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V), wobei
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht,
X für Chlor oder Brom steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (II), wobei
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung einer Fipase, in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha), wobei
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V), wobei
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht,
X für Brom steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (II), wobei
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung einer Lipase, in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha), wobei
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V), wobei R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht,
X für Chlor oder Brom steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (II), wobei R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung von Lipase AK aus Pseudomonas fluorescens, in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha), wobei
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, überführt, und diesen in einem THF/Wasser
Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V), wobei
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht,
X für Brom steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (II), wobei
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung von Lipase AK aus Pseudomonas fluorescens, in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha), wobei
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia)
Figure imgf000047_0001
(Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III)
Figure imgf000047_0002
(III), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000047_0003
wobei R für Methyl steht, X für Chlor oder Brom steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (II)
Figure imgf000048_0001
(P), R für Methyl steht, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung einer Hydrolase, in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000048_0002
R für Methyl steht, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila)
Figure imgf000049_0001
(Illa), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia)
Figure imgf000049_0002
(Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III)
Figure imgf000050_0001
(III), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000050_0002
(V), wobei
R für Methyl steht,
X für Brom steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (II)
Figure imgf000050_0003
(P), R für Methyl steht, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung einer Hydrolase, in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000051_0001
(Ha),
R für Methyl steht, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila)
Figure imgf000051_0002
(Illa), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia)
Figure imgf000052_0001
(Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III)
Figure imgf000052_0002
(III). mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000052_0003
(V), wobei
R für Methyl steht,
X für Chlor oder Brom steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (II)
Figure imgf000053_0001
(II),
R für Methyl steht, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung einer Lipase, in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000053_0002
(Ha), R für Methyl steht, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila)
Figure imgf000054_0001
(IHa), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1-
Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia)
Figure imgf000054_0002
(Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III)
Figure imgf000055_0001
(III), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000055_0002
wobei R für Methyl steht,
X für Brom steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (II)
Figure imgf000055_0003
R für Methyl steht, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung einer Lipase, in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000056_0001
R für Methyl steht, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila)
Figure imgf000056_0002
(lila), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia)
Figure imgf000057_0001
(Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III)
Figure imgf000057_0002
(III), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000057_0003
wobei
R für Methyl steht, X für Chlor oder Brom steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (II)
Figure imgf000058_0001
wobei R für Methyl steht, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung von Lipase AK aus Pseudomonas fluorescens, in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000058_0002
wobei R für Methyl steht, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila)
Figure imgf000059_0001
(Illa), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia)
Figure imgf000059_0002
(Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III)
Figure imgf000060_0001
(III), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000060_0002
wobei R für Methyl steht,
X für Brom steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (II)
Figure imgf000060_0003
wobei R für Methyl steht, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung von Lipase AK aus Pseudomonas fluorescens, in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000061_0001
(Ha), wobei
R für Methyl steht, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila)
Figure imgf000061_0002
(lila), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V), wobei R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht,
X für Chlor steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (II), wobei R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung einer Hydrolase, in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha), wobei
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V), wobei
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, X für Chlor steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (II), wobei
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung einer Lipase, in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha), wobei R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V), wobei
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht,
X für Chlor steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (II), wobei
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung von Lipase AK aus Pseudomonas fluorescens, in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha), wobei
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia)
Figure imgf000065_0001
(Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III)
Figure imgf000065_0002
(III), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000065_0003
wobei R für Methyl steht, X für Chlor steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (II)
Figure imgf000066_0001
(P),
R für Methyl steht, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung einer Lipase, in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000066_0002
R für Methyl steht, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila)
Figure imgf000067_0001
(lila), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia)
Figure imgf000067_0002
(Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III)
Figure imgf000068_0001
(III), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000068_0002
wobei R für Methyl steht,
X für Chlor steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6- naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (II)
Figure imgf000068_0003
wobei R für Methyl steht, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung von Lipase AK aus Pseudomonas fluorescens, in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000069_0001
wobei
R für Methyl steht, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila)
Figure imgf000069_0002
(lila), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Fösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt. Die Umsetzung erfolgt in organischen Fösungsmitteln wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, NMP, Acetonitril, THF, DMSO, Sulfolan, Aceton, 2-Butanon unter Anwesenheit einer organischen oder anorganische Base, wie z.B. Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Fithiumhydroxid. Die Umsetzung erfolgt bei 0°C bis 80°C, bevorzugt bei 20° - 60°C, besonders bevorzugt bei 20° - 40°C. Die nach Aufarbeitung erhaltenen Rohprodukte werden durch Kristallisation aufgereinigt
Die Herstellung der Säure (III) ist in WO 2016/016287 Al (Beispiel 6) beschrieben.
Die Herstellung der Halogenester (V) wird analog zu der in G Sosnovsky, N. U. M. Rao, S. W. Fi, H. M. Swartz, J. Org. Chem. 1988, 54, 3667 und N. P. Mustafaev, M. A. Kulieva, K. N. Mustafaev, T. N. Kulibekova, G. A. Kakhramanova, M. R. Safarova, N. N. Novotorzhina, Russ. J. Org. Chem. 2012, 49, 198 beschriebenen Synthese durchgeführt.
Figure imgf000070_0001
Zudem betrifft die Erfindung auch die Verwendung einer Hydrolase in einem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel (Ha).
In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung einer Hydrolase in einem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel (Ha) durch Racematspaltung der Verbindung (II).
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung einer Hydrolase in einem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel (Ha) durch Racematspaltung der Verbindung (II), wobei das Verfahren einer der weiter oben erläuterten Ausführungsformen des Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung nach Formel (Ha) entspricht.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Hydrolase in einem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel (Ia). In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung einer Hydrolase zur Herstellung einer Verbindung nach Formel (Ia), wobei das Verfahren einer der weiter oben erläuterten Ausführungsformen des Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung nach Formel (Ia) entspricht.
Die folgenden Absätze 1. bis 10. stellen weitere Ausführungsformen der Erfindung dar:
1. Verfahren zur Herstellung von Acyloxymethylestem der (4S) -(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000071_0001
(Ha), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kette steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, durch Racematspaltung von (II)
Figure imgf000072_0001
(P), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kete steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, unter Verwendung einer Hydrolase. 2. Verfahren nach Absatz 1 dadurch gekennzeichnet, dass
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, steht,
3. Verfahren nach Absatz 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R für Methyl steht,
4. Verfahren nach Absatz 1, 2 oder 3 dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Hydrolase eine Lipase ist.
5. Verfahren nach Absatz 4 dadurch gekennzeichnet, dass Lipase AK aus Pseudomonas fluorescens verwendet wird.
6. Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia)
Figure imgf000073_0001
(Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III)
Figure imgf000073_0002
wobei
R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kette steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist,
X für Chlor oder Brom steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4- dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (II)
Figure imgf000074_0001
wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kette steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung einer Hydrolase in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4- dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000074_0002
wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kette steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila)
Figure imgf000075_0001
(lila), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt.
7. Verfahren nach Absatz 6 dadurch gekennzeichnet, dass
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, steht, und
X für Brom steht. 8. Verfahren nach Absatz 6 oder 7 dadurch gekennzeichnet, dass
R für Methyl steht, und
X für Brom steht.
9. Verfahren nach Absatz 6, 7 oder 8 dadurch gekennzeichnet, dass für die Racematspaltung Lipase verwendet wird .
10. Verfahren nach Absatz 9 dadurch gekennzeicnet, dass für die Racematspaltung Lipase AK aus
Pseudomonas fluorescens verwendet wird. Absätze 1. bis 10.
Die folgenden Absätze 1. Bis 10. Stellen weitere Ausführungsformen der Erfindung dar.
1. Verfahren zur Herstellung von Acyloxymethylestem der (4S) -(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000076_0001
(Da), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kette steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, durch Racematspaltung von (II)
Figure imgf000076_0002
(II), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kette steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen
Rest substituiert ist, unter Verwendung einer Hydrolase.
2 Verfahren nach Absatz 1 dadurch gekennzeichnet, dass R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, steht,. Verfahren nach Absatz 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R für Methyl steht, . Verfahren nach Absatz 1, 2 oder 3 dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Hydrolase eine Lipase ist. . Verfahren nach Absatz 4 dadurch gekennzeichnet, dass Lipase AK aus Pseudomonas fluorescens verwendet wird. . Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carboxamid der Formel (Ia)
Figure imgf000077_0001
(Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III)
Figure imgf000077_0002
(III), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000078_0001
wobei
R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kete steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist,
X für Chlor oder Brom steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4- dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (II)
Figure imgf000078_0002
(II), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kete steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen
Rest substituiert ist, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung einer Hydrolase in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4- dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000079_0001
wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kette steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2:1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila)
Figure imgf000079_0002
(lila), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmittel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt. Verfahren nach Absatz 6 dadurch gekennzeichnet, dass
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, steht, und
X für Brom steht.
8. Verfahren nach Absatz 6 oder 7 dadurch gekennzeichnet, dass
R für Methyl steht, und
X für Brom steht.
9. Verfahren nach Absatz 6, 7 oder 8 dadurch gekennzeichnet, dass für die Racematspaltung Lipase verwendet wird.
10. Verfahren nach Absatz 9 dadurch gekennzeichnet, dass für die Racematspaltung Lipase AK aus Pseudomonas fluorescens verwendet wird.
Absätze (1) bis (27)
Die folgenden Absätze (1) bis (27) stellen weitere Ausführungsformen der Erfindung dar: (1) Verfahren zur Herstellung von Acyloxymethylestem der (4S) -(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000080_0001
(Ha), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kette steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, durch Racematspaltung von (II)
Figure imgf000081_0001
wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kette steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, unter V erwendung einer Hydrolase .
(2) Verfahren nach Absatz 1, wobei in der Verbindung nach Formel (Ha)
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, steht, und wobei in der Verbindung nach Formel (II)
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, steht.
(3) Verfahren nach Absatz 1 oder 2, wobei in der Verbindung nach Formel (Ha)
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, und wobei in der Verbindung nach Formel (II)
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht. (4) Verfahren nach Absatz 1, 2 oder 3, wobei in der Verbindung nach Formel (Ha)
R für Methyl steht, und wobei in der Verbindung nach Formel (II) R für Methyl steht.
(5) Verfahren nach einem der Absätze 1 bis 4, wobei die verwendete Hydrolase eine Lipase ist.
(6) Verfahren nach einem der Absätze 1 bis 5, wobei die Lipase ausgewählt ist aus Lipase type VII aus Candida rugosa, Lipase aus Candida rugosa, Amano lipase M, aus Mucor javanicus, Amano lipase PS aus Burkholderia cepacian, Amano lipase PS-IM, Lipase aus Aspergillus niger Lipase aus Thermomyces lanuginosus, Lipase aus Rhizomucor miehei, Lipase aus Candida antarctica B, Lipase aus Candida antarctica A, Lipase aus Aspergillus oryzae, Lipase aus Humicola insolens, Lipase aus Candida antarctica B, Lipase aus Thermomyces lanuginosus, Lipase aus Rhizomucor miehei, Lipase aus Candida antarctica und Lipase aus Schweine-Leber.
(7) Verfahren nach einem der Absätze 1 bis 6, wobei die Lipase Lipase AK aus Pseudomonas fluorescens ist.
(8) Verfahren nach einem der Absätze 1 bis 7, wobei die Racematspaltung in einem Einphasensystem durchgeführt wird.
(9) Verfahren nach einem der Absätze 1 bis 7, wobei die Racematspaltung in einem Zweiphasensystem durchgeführt wird.
(10) Verfahren nach einem der Absätze 1 bis 9, wobei die Racematspaltung in einem wässrigen Puffer durchgeführt wird.
(11) Verfahren nach einem der Absätze 1 bis 10, wobei die Racematspaltung in einem wässrigen Puffer ausgewählt aus Natriumphosphat, Kaliumphosphat und deren Mischungen, durchgeführt wird.
(12) Verfahren nach einem der Absätze 1 bis 11, wobei die Racematspaltung bei einem pH- Wert zwischen pH 7,0 bis pH 10, zwischen pH 7 bis 8, oder bei pH 7, durchgeführt wird.
(13) Verfahren nach einem der Absätze 1 bis 12, wobei die Racematspaltung in einem mit Wasser mischbaren oder nicht mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
(14) Verfahren nach einem der Absätze 1 bis 13, wobei die Racematspaltung in mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethanol, Methanol, n-Butanol, Iso- Propanol, Aceton, THF, DMF, DMSO, tert.-Butylmethylether, Cyclopentylmethylether, 1,4-Dioxane, 2- Methyl-THF, Toluol und deren Mischungen, durchgeführt wird. (15) Verfahren nach einem der Absätze 1 bis 14, wobei die Racematspaltung in einer Lösungsmittelkombination, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
• 2-Methl-THF / Kalium -Phosphat-Puffer pH 7;
• 10% DMSO/90% 50 mM Kalium-Phosphat Puffer pH 7; · 20% tert-Butylmethylether/80% 50 mM Kalium-Phosphat Puffer pH 7;
• Wasser gesättigter tert-Butylmethylether / diverse Puffer pH 7 - pH 7,5;
• 50% Cyclopentylmethylether/50% 50 mM K-Phosphat Puffer pH 7;
• 1:1 w/w Triton X-100, 1.5% DMF/98.5% 50 mM Kalium-Phosphat Puffer pH 7 - pH 8; und
• Wasser gesättigter 1,4-Dioxan / diverse Puffer pH 7 - pH 7,5 durchgeführt wird.
(16) Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3 -carboxamid der Formel (Ia)
Figure imgf000083_0001
(Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III)
Figure imgf000084_0001
wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kete steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen
Rest substituiert ist,
X für Chlor oder Brom steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4- dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (II)
Figure imgf000084_0002
(P), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kete steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung einer Hydrolase in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4- dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000085_0001
(Da), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kete steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen
Rest substituiert ist, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2:1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila)
Figure imgf000085_0002
(lila), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmitel zuerst mit 1,1-
Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt.
(17) Verfahren nach Absatz 16, wobei in der Verbindung nach Formel (V)
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, steht, und
X für Brom steht, und wobei in der Verbindung nach Formel (II)
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl oder, n-Pentyl n-Hexyl steht, und wobei in der Verbindung nach Formel (Ha)
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht.
(18) Verfahren nach Absatz 16 oder 17, wobei in der Verbindung nach Formel (V)
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, und
X für Brom steht, und wobei in der Verbindung nach Formel (II)
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, und wobei in der Verbindung nach Formel (Ha)
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht.
(19) Verfahren nach einem der Absätze 16 bis 18, wobei in der Verbindung nach Formel (V) R für Methyl steht, und X für Brom steht, und wobei in der Verbindung nach Formel (II) R für Methyl steht, und wobei in der Verbindung nach Formel (Ha)
R für Methyl steht.
(20) Verfahren nach einem der Absätze 8 bis 11, wobei in der Formel (V) X für Chlor steht und R wie in einem der Absätze 16 bis 19 definiert ist, und wobei in der Verbindung nach Formel (II) R wie einem der Absätze
16 bis 19 definiert ist, und wobei in der Verbindung nach Formel (Ha) R wie einem der Absätze 16 bis 19 definiert ist.
(21) Verfahren nach einem der Absätze 16 bis 20, wobei für die Racematspaltung Lipase verwendet wird.
(22) Verfahren nach einem der Absätze 16 bis 21, wobei die Lipase ausgewählt ist aus Lipase type VII aus Candida rugosa, Lipase aus Candida rugosa, Amano lipase M, aus Mucor javanicus, Amano Lipase PS aus Burkholderia cepacian, Amano Lipase PS-IM, Lipase aus Aspergillus niger Lipase aus Thermomyces lanuginosus, Lipase aus Rhizomucor miehei, Lipase aus Candida antarctica B, Lipase aus Candida antarctica A, Lipase aus Aspergillus oryzae, Lipase aus Humicola insolens, Lipase aus Candida Antarctica B, Lipase aus Thermomyces lanuginosus, Lipase aus Rhizomucor miehei, Lipase aus Candida Antarctica und Lipase aus Schweine-Leber.
(23) Verfahren nach einem der Absätze 16 bis 22, wobei die Lipase Lipase AK aus Pseudomonas fluorescens ist.
(24) Verwendung einer Hydrolase in einem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel (Ha) durch Racematspaltung der Verbindung (II). (25) Verwendung nach Absatz 24, wobei das Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel (Ha) nach einem der Absätze 1 bis 15 definiert ist.
(25) Verwendung einer Hydrolase in einem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel (Ia).
(26) Verwendung nach Absatz 25, wobei das Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel (Ia) nach einem der Absätze 16 bis 22 definiert ist. (27) Verwendung nach Absatz 25 oder 26, wobei das Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel
(Ia) nach einem der Absätze 16 bis 22 definiert ist und ferner das Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel (Ha) nach einem der Absätze 1 bis 15 umfasst. Experimenteller Teil
Abkürzungen und Akronyme:
Figure imgf000088_0001
Beispiele
Die nachfolgende Tabelle 3 gibt die Strukturen der in der HPLC wiedergefundenen Verbindungen wieder. Die Zuordnung der Retentionszeiten im HPLC ist unten angegeben.
Tabelle 3
Figure imgf000089_0001
Analytische Methode zur Prüfung des Gehalts an Verunreinigungen und Enantiomerenreinheit auf der Stufe Finerenone, roh (Ia).
Gehalt und organische RT(min) RRT Verunreinigungen Finerenone (Ia) 5.2 1,00
Verunreinigung A 3.3 0,53 Verunreinigung B 3.7 0,60 Verunreinigung C 3,9 0,62 Verunreinigung D 1.4 0,70 Verunreinigung E 3.5 0,89 Verunreinigung F 3.6 0,91 Verunreinigung G 5.8 1,10 Verunreinigung H 7.6 1,23 Verunreinigung K 10,4 1,68
Gerät: Ultra-Hochleistungsflüssigkeitschromatograph (mit einem Druckbereich bis 1200 bar mit thermostatisiertem Säulenofen, und UV -Detektor
Säule : YMC Triart C8
Fänge: 100 mm, Innendurchmesser: 3,0 mm, Komgrösse: 1,9 pm
Maxdruck: 1000 bar
Bedingungen: 20°C; 0,50 mF/min; l,7pF(10°C); 252 nm/6nm und 230nm/6nm für die Auswertung von DB -Weinsäure
Elutionsmittel: A: 0,1% TFA in Wasser; B: Acetonitril Gradient: Zeitpunkt (min) A (%) B (%)
Enantiomerenreinheit RRT
RT(min)
Methode A
Gerät: Hochleistungsflüssigkeitschromatograph mit thermostatisiertem Säulenofen und UV -Detektor
Säule : Chiralpak IA
Länge: 250 mm, Innendurchmesser: 4,6 mm, Komgrösse: 5.0 pm
Maxdruck: 300 bar
Bedingungen: 40 °C; 0.8 mL/min ; 5 pL(20°C); 255nm/6nm
Elutionsmittel: A: Acetonitril; B: Methyl -tert-butyl-ether (MTBE)
Isokratisch: A(%) 90: B (%)
10
Enantiomerenreinheit
Methode B
RT(min) RRT Finerenone (Ia) 5.7 1.00
Enantiomer (Ib) 6.8 1.19
Gerät/Detektor: Hochleistungsflüssigkeitschromatograph mit thermostatisiertem Säulenofen, UVDetektor und Datenauswertesystem
Messwellenlänge: 252 nm Ofentemperatur: 40°C Säule: Chiralpak IC
Länge: 150 mm, Innendurchmesser: 4.6 mm, Korngrösse: 3 pm Mobile Phase:
A: 50% Puffer 20mM NH4OAc pH 9 B: 50% Acetonitril Fluss: 1 mL/min.
Laufzeit: 8 min.
Equilibrierung: nicht nötig, isokratisch Probenlösungsmittel: Fließmittel
Prüflösung: ca. 0,5 mg/mL der Substanz Racemat, mit Probenlösungsmittel lösen Vergleichslösung: Es wird eine Vergleichslösung analog zur Prüflösung hergestellt
Injektionsvolumen: 10 pL
Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Messwerte zur Enantiomeren-Bestimmung wurden alle nach Methode B bestimmt. Einige Werte, vor allen die in der Technikums-Anlage hergestellten Batche wurden mit Methode A zum Vergleich nachgemessen und lieferten vergleichbare Ergebnisse.
Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen HPLC-Analysendaten bzgl. Reinheit und Gehalt für das Endprodukt Finerenone, rein (Ia) beziehen sich nur auf Verunreinigungen, die mit > 0.05 % im Produkt vorhanden sind. Das ist im Wesentlichen die Verunreinigung E. Alle anderen Verunreinigungen, die in der oben aufgeführten Tabelle gezeigt sind, sind in der Regel < 0.05 %. Die Struktur derartiger Verunreinigungen wurde durch Isolierung aus angereicherten Mutterlaugen bestimmt.
HPLC-Bedingungen/Methoden
Methode (C) YMC Hydrosphere C 18 150*4,6 mm, 3,0 pm 25 °C, 1 ml/min , 270 nm, 4 nm 0’ : 70% TFA 0,1%*; 30% Acetonitril 17’: 20% TFA 0,1%; 80% Acetonitril
18’: 70% TFA 0,1 %; 30% Acetonitril *: TFA in Wasser Methode (D)
YMC Hydrosphere C 18 150*4,6 mm, 3,0 pm
25 °C, 1 ml/min, 255 nm, 6 nm 0 ’ : 90% TFA 0, 1 %; 10% Acetonitril 20’: 10% TFA 0,1%; 90% Acetonitril 18’: 10% TFA 0, 1 %; 90% Acetonitril Methode (E)
Nucleodur Gravity C 18
150*2 mm, 3,0 pm
35°C, 0,22 ml/min, 255 nm, 6 nm
Lösung A: 0,58 g Ammoniumhydrogenphosphat und 0,66 g Ammoniumdihydrogenphosphat in 1 L Wasser (Ammoniumphosphat-Puffer pH 7,2)
Lösung B: Acetonitril
0‘ : 30% B ; 70% A 15 ‘ : 80% B ; 20% A 25 ‘ : 80% B ; 20% A
Methode (F) Säule: Nucleodur C18 Gravity, 50x3 mm, 1.8 mih, 45 °C, 1.2 mL/min, 210 nm, 1.2 nm; Lösungsmittel A: wässrige 0.1% Ameisensäure-Lösung Lösungsmittel B: Acetonitril 0.1% Ameisensäure-Lösung 0’: 80% A; 20% B 1.3’: 20% A; 80% B 2’: 20% A; 80% B
2.5’: 80% A; 20% B Methode (G)
RT(min) RRT
Acyloxymethylester (IIAa) ca. 9,9 1,00 Acyloxymethylester (IIAb) ca. 11,4 1.15
Säule: Chiralpak AD-H, 250x4,6 mm, 5 pm, 40 °C, 2 mL/min, 207 nm, 6 nm; Lösungsmittel A: n-Heptan
Lösungsmittel B: Ethanol + 0.1% Diethylamin-Lösung 0’: 95% A; 5% B
16’: 95% A; 5% B 16. G: 10% A; 90% B 20’: 10% A; 90% B Equilibrierung: 10 min
Beispiel 1 Auf einem Parallel-Synthese-Equipment wurden folgende racemische Acyloxyester der allgemeinen Formel (II) in 10 - 15 mg synthetisert* und via Massenspektroskopie charakterisiert:
Figure imgf000095_0001
* Säure (III) wurde zusammen mit einem Bromester (V A-F)) in DMF und Kaliumcarbonat bei 40°C gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat direkt zur Aufreinigung chromatographiert und anschließend durch Gefriertrocknung isoliert. Beispiel 2
Screening-Ergebnisse
Für die kinetische Auftrennung der racemischen Acyloxyester (II A-F)wurde das Potenzial mehrerer Hydrolasen getestet. Das racemische Ausgangsmaterial wurde in einem organischen Fösungsmittel wie DMSO, tert- Butylmethylether, Cyclopentylmethylether, 1,4-Dioxan, DMF oder 2-Methyl-THF gelöst und über eine gepufferte wässrige Fösung (pH 7) eines Enzyms gegeben. Es wurden folgende Lipasen verwendet: Lipase AK aus Pseudomonas fluorescens, Lipase Typ VII aus Candida rugose, Lipase aus Candida rugose, Amano-Lipase M, aus Mucor javanicus, Amano-Lipase PS, aus Burkholderia cepacia, Amano-Lipase PS-IM, Lipase aus Aspergillus niger, Lipase aus Thermomyces lanuginosus, Lipase aus Rhizomucor miehei, Lipase aus Candida antarctica B, Lipase aus Candida antarctica A, Lipase aus Aspergillus oryzae, Lipase aus Humicola insolens, Lipase aus Candida antarctica B, immobilisiert, Lipase aus Thermomyces lanuginosus (immobilisiert), Lipase aus Rhizomucor miehei (immobilisiert), Lipase aus Candida antarctica in acrylic resin oder Lipase aus Schweineleber. Das resultierende Zweiphasensystem wurde bei 22° bis 36 ° C gerührt, bis ein Umwandlungsgrad von nahezu 50% erreicht war. Die Trennung des Produkts und des enantiomerenangereicherten Substrats wurde mittels Basensäureextraktion durchgeführt. Die Behandlung der organischen Schicht mit 5%-iger wässriger Kaliumphopshat-Lösung trennt den gewünschten enantiomerenangereicherten restlichen Ester von der Säure ab und führt eine chromatographische Enantiomerenüberschuss-Bestimmung durch (Methode G).
Die erzielten Enantiomerenüberschüsse (ee) liegen in der Regel zwischen 70% e.e. bis 91 % e.e.; es wird das 4R Enantiomer bevorzugt verseift.
Für ein weiteres Upscaling der Reaktion wurde (±)-Acetoxymethyl-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxylat (IIA) ausgesucht, da es im Screening die besten Ergebnisse zeigte. Prinzipiell wären auch die anderen Ester (II B-F) für ein geeignetes Up-scaling geeignet.
Beispiel 3a
Acetoxymethyl-(4S,4R)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridine- 3-carboxylate (IIA)
57.68 g (152.024 mmol) racemisches (4S, 4R)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3-carbonsäure (III) 46.51 g (304.049 mmol) Brommethylacetat (VA) und 42.02 g (304.05 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 288 ml Dimethylacetamid vorgelegt und 20 h bei 20°C gerührt (laut DC vollständiger Umsatz , Essigsäureethylester /Heptan 1: 1 , Rf (Ester = 0.18) ). Das Reaktionsgemisch wird filtriert (Abtrennung der Salze) und der Filterrückstand mit 400 ml Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wird zweimal mit 400 ml Wasser und anschließend mit 200 ml gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus 200 ml tert. Butylmethylether/50 ml Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 27,04 g (39% d.Th.); aus der Mutterlauge konnten weitere 20 g Material isoliert werden.
MS (ES+): 452 [M+H]+,
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-ri6): d = 1.10 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.96 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.99 - 4.11 (m, 2 H), 5.32 (s, 1 H), 5.56 - 5.64 (m, 2 H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H) ppm.
Beispiel 3b
Acetoxymethyl-(4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridine-3- carboxylat (Ha: R=Me))
In einen 6 1-Doppelglasreaktor wurden Lipase AK aus Pseudomonas fluorescens (22.5 g, 21.000 U / g), Kaliumphosphatpuffer (2.1 1, 50 mM, pH 7.0) und eine Lösung von racemischem (±)-Acetoxymethyl-(4S,4R)- 4(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxylat (ILA) (15 g, 33.224 mmol) in 2-Methyltetrahydrofuran (2-Me-THL, 0.9 1) vorgelegt. Die resultierende Zweiphasenmischung wurde 7 Tage bei 28.5 ° C und 110 Upm (Emulsion) gerührt. Zusätzliche Enzymmengen wurden nach 2, 3 und 4 Tagen zu insgesamt 45 g (1 : 3 Gew./Gew. Substrat / Enzym) gegeben. Nach einem Umsatz von 55% (Enantiomeren angereicherter Ester (Ha: R=Me; 92% ee) wurde die Reaktion durch Zugabe von Natriumchlorid (150 g) gestoppt und mit 2-MeTHF extrahiert (2 c 1 1). Die organischen Phasen wurden mit 2 1 einer 5%-igen wässrigen Kaliumphosphat-Lösung bei 0° C vereinigt und 40 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Man erhielt ein oranges Öl (8.34 g). Das Reaktionsrohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten gereinigt (15% EtOAc/Heptan - 100% EtOAc). Man erhält 4.78 g (32% d.Th.) eines weißen Feststoffes.
Enantiomerenüberschuss: 91% e.e. (Methode G) tR (HPLC Methode F): 1.1 min;
MS (ES+): 452 [M+H]+, Ή-NMR (500 MHz, DMSO-r 6): d = 1.10 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.96 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.99 - 4.10 (m, 2 H), 5.31 (s, 1 H), 5.56 - 5.64 (m, 2 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H) ppm.
Es wurden 10 Ansätze, ausgehend von 15g racemischem (±) -Acetoxymethyl-(4S,4R)-4- (4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxylat(IIA) enzymatisch verseift und die Rohprodukte vereinigt. Es wurden 46 g Material mit 91% e.e. erhalten. Dieses Rohprodukt wurde aus 120 ml tert.Butylmethylether/ 30 ml Ethanol umkristallisiert und es wurden 41 g des optisch reinen Esters (Ha: R=Me; e.e.% > 99%) erhalten.
Dieses Material wurde in Analogie zu den in WO 2016/016287 Al beschriebenen Verfahren in Finerenone (Ia) überführt. Dieses ist in den nachfolgenden Beispielen beschrieben.
Beispiel 3c
(4,S')-(4-Cvano-2- 2.8-dimethyl-l .4-dihvdro- 1.6-naphthyridin-3-carbonsäure (lila)
Figure imgf000098_0001
40.0 g (88.69 mmol) Acetoxymethyl-(4S)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridine-3-carboxylat (Ha: R=Me)) wurden in einer Mischung aus 240 ml 1 THF und 120 ml Wasser gelöst und auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Lösung tropfte man innerhalb 15 Minuten bei 0°C eine Natronlauge- Lösung (hergestellt aus 16.4 g (184.96 mmol) 45%-iger wässriger Natronlauge und 85 ml Wasser) und rührt 1.5 Stunden bei 0°C nach. Man extrahierte 2 mal mit je 100 ml Methyl-tert.butylether und einmal mit 100 ml Essigester. Die wässrige Lösung wurde bei 0°C mit verdünnter Salzsäure (hergestellt aus 37.1 g 37%-iger Salzsäure und 151 ml Wasser) auf pH 7 eingestellt. Man ließ auf 20°C erwärmen und gab eine wässrige Lösung aus 41 g Ammoniumchlorid in 110 ml Wasser zu. Es wurde 1 Stunde bei 20°C nachgerührt, das Produkt abfiltriert und je 2 mal mit je 30 ml Wasser und einmal mit 80 ml Acetonitril gewaschen. Man trocknete bei 40°C im Vakuum unter Schleppgas.
Ausbeute: 30.6 g (91.0 % d. Th.) eines fast farblosen Pulvers (ganz leichter Gelbstich).
HPLC-Methode E: RT: ca. 6,8 min.
MS (EIpos): m/z = 380 [M+H]+
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 1.14 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 11.43 (br. s, 1H).
Beispiel 3d (4,V) 4-(4-Cvano-2- 2.8-dimcthyl- 1.4-dihvdro-l .6-naphthyridin-3-carbo\amid da)
Figure imgf000099_0001
30 g (79.13 mmol) (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3- carbonsäure (lila) und 17.96 g (110.8 mmol) 1,1-Carbodiimidazol wurden in 150 ml THF vorgelegt und bei 20°C wurden 956 mg (7.82 mmol) DMAP zugegeben. Man rührte eine Stunde bei 20°C (Gasentwicklung!) und erwärmte anschließend 2.5 Stunden auf 50°C. Zu dieser Lösung gab man 55.7 g (0.345 mol) Hexamethyldisilazan und kochte 22 Stunden unter Rückfluss. Man gab weitere 34 ml THF zu und kühlte auf 5°C ab. Es wurde eine Mischung aus 22 ml THF und 15.7 g Wasser über 3 Stunden zu dosiert, so dass die Temperatur zwischen 5° und 20°C blieb. Anschließend kochte man eine Stunde unter Rückfluss, kühlte dann über eine Rampe (3 Stunden) auf 0°C ab und rührte eine Stunde bei dieser Temperatur nach. Das Produkt wurde abfiltriert und 2-mal mit je 38 ml THF und zweimal mit je 60 ml Wasser nachgewaschen. Man trocknete im Vakuum bei 70°C unter Schleppgas.
Ausbeute: 27.67 g (92.5 % d. Theorie) eines fast farblosen Pulvers (ganz leichter Gelbstich).
HPLC-Methode D: RT ca. 6,7 min.
MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]+
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
Beispiel 3e
Herstellung Reinprodukt (Ia = Fincrcnonc)
27.0 g des in Beispiel 3d hergestellten Rohproduktes (Ia) wurden in 540 ml Ethanol, Toluol vergällt suspendiert und anschließend wurde zum Rückfluss erhitzt. Das Produkt ging dabei in Lösung. Es wurde eine Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt. Die Lösung wurde über einen beheizten Druckfilter (T=75°C) abfiltriert, der Druckfilter anschließend mit 7 ml Ethanol, Toluol vergällt nachgespült. Es wurde anschließend das Lösungsmittel soweit abdestilliert (ca. 444 ml wurden abdestilliert) bis ein Endvolumen von ca. 4-fach (bzg. auf eingesetzte Substanz: 27.0 g x 4 ~ 110 ml) erreicht wurde. Anschließend wurde auf 23 °C Innentemperatur abgekühlt (Dauer ca. 1.5 bis 2 Stunden). Dann wurde 2 Stunden bei 3°C Innentemperatur gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und einmal mit 100 ml Ethanol, Toluol vergällt nachgewaschen. Feuchtausbeute: 28 g. Das Feuchtprodukt wurde bei 50°C übers Wochenende (> 48 h) unter Vakuum (< 100 mbar) getrocknet. Ausbeute: 25.67 g (95.1 % d.Th.) eines farblosen kristallinen Pulvers, feine Nadelkristalle.
Analytische Ergebnisse:
Figure imgf000100_0001
MS (EIpos): m/z = 379 [M+H]
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m (breites Signal), 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H) und kleine Signale vom Lösungsmittel DMSO und Wasser bei d = 2, 5-2, 6 sowie ein sehr kleiner Peak bei d = 3,38 (nicht zuortbar)
Modifikation: Mod A (gemäß der Definition in WO2016/016287 Al)

Claims

Patentansprüche
1 Verfahren zur Herstellung von Acyloxymethylestem der (4S) -(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8- dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000101_0001
(Da), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kette steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, durch Racematspaltung von (II)
Figure imgf000101_0002
wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kette steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, unter Verwendung einer Hydrolase.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei in der Verbindung nach Formel (Ha)
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, steht, und wobei in der Verbindung nach Formel (II) R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, steht.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei in der Verbindung nach Formel (Ha)
R für Methyl steht, und wobei in der Verbindung nach Formel (II) R für Methyl steht.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die verwendete Hydrolase eine Fipase, Esterase, Amidasen oder Proteasen ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Hydrolase eine Fipase ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Fipase ausgewählt ist aus Fipase type VII aus Candida rugosa, Fipase aus Candida rugosa, Amano lipase M, aus Mucor javanicus, Amano lipase PS aus Burkholderia cepacian, Amano lipase PS-IM, Fipase aus Aspergillus niger Fipase aus Thermomyces lanuginosus, Fipase aus Rhizomucor miehei, Fipase aus Candida antarctica B, Fipase aus Candida antarctica A, Fipase aus Aspergillus oryzae, Fipase aus Humicola insolens, Fipase aus Candida antarctica B, Fipase aus Thermomyces lanuginosus, Fipase aus Rhizomucor miehei, Fipase aus Candida antarctica und Fipase aus Schweine-Feber.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Fipase Fipase AK aus Pseudomonas fluorescens ist.
8. Verfahren zur Herstellung von (4S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro- l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (Ia)
Figure imgf000102_0001
(Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische Säure der Formel (III)
Figure imgf000103_0001
(III), mit Halogenestem der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000103_0002
(V), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kette steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen
Rest substituiert ist,
X für Chlor oder Brom steht, zu racemischen Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4- dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (II)
Figure imgf000103_0003
(II), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kette steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, umsetzt, und diesen durch Racematspaltung unter Verwendung einer Hydrolase in den enantiomeren Acyloxymethylester (4S)-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4- dihydro-l,6-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel (Ha)
Figure imgf000104_0001
(Ha), wobei R für eine lineare oder verzweigte C1-C25 Kete steht, die gegebenenfalls mit einem aromatischen Rest substituiert ist, überführt, und diesen in einem THF/Wasser Gemisch (2: 1) mit Natronlauge zu der Verbindung der Formel (lila)
Figure imgf000104_0002
(lila), verseift und diese Verbindung der Formel (lila) anschließend in THF als Lösungsmitel zuerst mit 1,1- Carbodiimidazol und katalytischen Mengen 4-(Dimethylamino)pyridin umsetzt, nach Zugabe von
Hexamethyldisilazan für 16-24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem THF/Wasser Gemisch versetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei in der Verbindung nach Formel (V)
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, steht, und
X für Brom steht, und wobei in der Verbindung nach Formel (II)
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl oder, n-Pentyl n-Hexyl steht, und wobei in der Verbindung nach Formel (Ha)
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert. Butyl, Benzyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, wobei in der Verbindung nach Formel (V)
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, und
X für Brom steht, und wobei in der Verbindung nach Formel (II)
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht, und wobei in der Verbindung nach Formel (Ha)
R für Methyl, Ethyl und Isopropyl, n-Butyl oder n-Pentyl steht.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei in der Verbindung nach Formel (V)
R für Methyl steht, und
X für Brom steht, und wobei in der Verbindung nach Formel (II) R für Methyl steht, und wobei in der Verbindung nach Formel (Ha) R für Methyl steht.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, wobei in der Formel (V) X für Chlor steht und R wie in einem der Ansprüche 8 bis 11 definiert ist, und wobei in der Verbindung nach Formel (II) R wie einem der Ansprüche 8 bis 11 definiert ist, und wobei in der Verbindung nach Formel (Ha) R wie einem der Ansprüche 8 bis 11 definiert ist.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 12, wobei für die Racematspaltung
Lipase verwendet wird, oder die Lipase ausgewählt ist aus Lipase type VII aus Candida rugosa, Lipase aus Candida rugosa, Amano lipase M, aus Mucor javanicus, Amano Lipase PS aus Burkholderia cepacian, Amano Lipase PS-IM, Lipase aus Aspergillus niger Lipase aus Thermomyces lanuginosus, Lipase aus
Rhizomucor miehei, Lipase aus Candida antarctica B, Lipase aus Candida antarctica A, Lipase aus Aspergillus oryzae, Lipase aus Humicola insolens, Lipase aus Candida Antarctica B, Lipase aus Thermomyces lanuginosus, Lipase aus Rhizomucor miehei, Lipase aus Candida Antarctica und Lipase aus Schweine-Leber, oder - die Lipase Lipase AK aus Pseudomonas fluorescens ist.
14. Verwendung einer Hydrolase in einem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel (Ha) durch Racematspaltung der Verbindung (II).
15. Verwendung einer Hydrolase in einem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel (Ia).
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