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DE69525433T2 - Intermediate für die Synthese von Eliprodilenantiomeren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Intermediate für die Synthese von Eliprodilenantiomeren und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE69525433T2
DE69525433T2 DE69525433T DE69525433T DE69525433T2 DE 69525433 T2 DE69525433 T2 DE 69525433T2 DE 69525433 T DE69525433 T DE 69525433T DE 69525433 T DE69525433 T DE 69525433T DE 69525433 T2 DE69525433 T2 DE 69525433T2
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DE
Germany
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chlorophenyl
chloroethanol
chloroethyl
acetate
chloroethyl acetate
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DE69525433T
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Arlette Tixidre
Lydia Zard
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
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Publication of DE69525433T2 publication Critical patent/DE69525433T2/de
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Enantiomere von 1-(4-Chlorphenyl)- 2-chlorethanol, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für die Herstellung von Eliprodil-Enantiomeren und ihrer Salze.
  • Eliprodil oder α-(4-Chlorphenyl)-4-[(4-fluorphenyl)-methyl]-piperidin-1- ethanol der Formel
  • ist eine bekannte Verbindung, die auch bezüglich ihrer Nerven-schützenden Eigenschaften in dem europäischen Patent Nr. 0 109 317 beschrieben ist.
  • Ein Verfahren zur Herstellung dieser Enantiomeren ist in dem Gebrauchszertifikat FR 89 04835 beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein enzymatisches Verfahren zur Herstellung von Enantiomeren von 1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol und deren Verwendung für die Herstellung von Enantiomeren von Eliprodil.
  • Dieses Verfahren umfaßt die enantioselektive enzymatische Hydrolyse von (±)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat, welches zu einer Mischung von nicht hydrolysiertem R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat und S(+ )-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol führt, die Trennung der Bestandteile der Mischung gegebenenfalls nach der Umwandlung des S(+)-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanols in das S(+)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylsuccinat, und die Hydrolyse des R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetats und gegebenenfalls des S(+ )-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylsuccinats.
  • Erfindungsgemäß erfolgt die Hydrolyse des (±)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetats in gepuffertem wäßrigem Medium, beispielsweise in einer Phosphatpufferlösung, die eine Mischung aus Kaliumdiphosphat und Dinatriumphosphat enthält, oder in einem zweiphasigen Medium, welches aus einer Pufferlösung und einer organischen Lösung, wie Toluol, Hexan oder tert.-Butylmethylether gebildet ist.
  • Das für die selektive Hydrolyse des (±)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetats zu dem S(+)-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol verwendete Enzym wird ausgewählt aus dem Acetonpulver von Pferdeleber (vertrieben von Sigma), Lipase PS von Pseudamonas fluorescens (vertrieben von Amano), Lipase AK von Pseudomonas (vertrieben von Amano) und Lipase von Candida antarctica, welche Enzyme gegebenenfalls auf einem Träger vorliegen (Novozym® SP 435 bzw. SP 525, die von Novo vertrieben werden).
  • Das in freier Form vorliegende oder auf einem Träger immobilisierte Enzym wird in einer Konzentration von 3 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des (±)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetats, verwendet.
  • Die Bestandteile der Mischung aus R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat und S(+)-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol können chromatographisch getrennt werden.
  • Die Mischung aus R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat und S(+)-1- (4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol kann auch mit Bernsteinsäureanhydrid behandelt werden zur Bildung einer Mischung aus R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat und S(+)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylsuccinat. Nach der Behandlung mit einer Base, wie Natriumhydroxid, wird das S(+)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylsuccinat in Form des Salzes in die wäßrige Phase und das R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat in die organische Phase extrahiert. Durch Ansäuern des das Salz des S(+)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylsuccinats enthaltenden Mediums und Extraktion in die organische Phase erhält man das S(+ )-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylsuccinat.
  • Anschließend erhält man R(-)-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol bzw. S(+)-1-(4- Chlorphenyl)-2-chlorethanol durch Hydrolyse von R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat bzw. S(+)-(4-Chlorphenyl)-chlorethylsuccinat.
  • Man erhält die Enantiomeren von Eliprodil durch Reaktion der Enantiomeren von 1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol mit 4-[(4-Fluorphenyl)-methyl]-piperidin.
  • Sie können anschließend durch Behandeln mit anorganischen oder organischen Säure unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen in die Säureadditionssalze umgewandelt werden.
  • Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzte (±)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat stellt man durch Reduktion von 2- Chlor-1-(4-chlorphenyl)-ethanon und Acetylierung des in dieser Weise erhaltenen (±)-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanols gemäß dem in der Anlage 1 angegebenen Schema.
  • Das Schema der Synthese der Enantiomeren von 1-(4-Chlorphenyl)-2- chlorethanol ausgehend von (±)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist in der Anlage 2 wiedergegeben.
  • Das Schema der Synthese der Enantiomeren von Eliprodil und deren Hydrochloride ausgehend von den Enantiomeren von 1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol ist in der Anlage 3 dargestellt.
  • Die enantioselektive Hydrolyse von (±)-1-Phenyl-2-chlorethylacetat ist in Agrtic. Biol. Chem. 50 (9) (1986), 2369-2373 beschrieben. Andererseits ist R(-)-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol in der Patentanmeldung EP-0 493 617 offenbart.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung. Die Beispiele 1 bis 7 betreffen die Herstellung der Enantiomeren von 1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol oder ihrer Synthesezwischenprodukte gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren, während die Beispiele 8 bis 12 deren Verwendung bei der Herstellung der Enantiomeren von Eliprodil und deren Hydrochloride betreffen.
    • Beispiel 1: R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat und S(+)-1-(4-Chlorphenyl)- 2-chlorethanol 1.1 (±)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat
  • Man kühlt eine Lösung von 100 g (0,54 Mol) 1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanon in 600 ml Methanol auf einem Eisbad und gibt langsam unter Argon und unter Rühren 7,6 g (0,2 Mol) Natriumborhydrid zu, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums unterhalb 15ºC hält. Anschließend rührt man die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft dann das Methanol, gießt den Rückstand in eisgekühltes Wasser, welches man mit einer wäßrigen 10 %-igen Chlorwasserstoffsäurelösung ansäuert und 3-mal mit 300 ml Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man nimmt den Rückstand in 400 ml Dichlormethan und 43 ml Pyridin auf, kühlt die Lösung mit einem Eisbad und gibt tropfenweise 42 ml (0,59 Mol) Acetylchlorid zu. Man erhitzt anschließend während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, filtriert dann die Reaktionsmischung und wäscht das Filtrat mit Wasser. Man trocknet die organische Phase, filtriert sie und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 116 g des Produkts in Form eines Öls.
    • 1.2 R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat und S(+ )-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol
  • Man suspendiert 40 g (±)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat in 500 ml einer aus Kaliumdiphosphat und Dinatriumphosphat gebildeten 0,01 M Phosphatpufferlösung bei einer Temperatur von 21ºC, stellt dann den pH-Wert durch Zugabe einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf 7,2 ein und setzt anschließend 4 g Lipase AK zu. Man läßt während 76 Stunden reagieren, wobei man den pH-Wert durch Zugabe einer wäßrigen 1 M Natriumhydroxidlösung konstant hält, wonach man die wäßrige Phase mit 4-mal 300 ml Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 34 g eines öligen Produkts, welches aus einer Mischung aus R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat und S(+)-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol gebildet ist. Durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (95/5) erhält man:
  • 13,85 g S(+)-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol
  • [α]D²&sup0; = +43,8º (c = 0,974; Chloroform)
  • ee: 100% [chirale HPLC: kovalentes Phenylglycin (Pirkle), 230 nm, 0,6 ml/min. Hexan/Isopropanol [99/1], und
  • 15 g R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat
  • [α]D²&sup0; = 64,7º (c = 1,17; Chloroform)
  • ee > 98% (chirale HPLC, gleiche Bedingungen wie oben angegeben).
    • Beispiel 2: R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat und S(+)-1-(4-Chlorphenyl)- 2-chlorethanol
  • Nach der Verfahrensweise der Stufe 2 des Beispiels 1 erhält man ausgehend von 20 g (±)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat, 350 ml Phosphatpuffer und 6 g Lipase PS von Pseudomonas fluorescens, welche man während 42 Stunden reagieren läßt, nach der Chromatographie 9 g R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat (ee: 99%) und 6,95 g S(+)-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol (ee > 98 %).
    • Beispiel 3: R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat und S(+)-1-(4-Chlorphenyl)- 2-chlorethanol
  • Nach der Verfahrensweise der Stufe 2 des Beispiels 1 behandelt man 20 mg (±)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat in 0,5 ml des Phosphatpuffers mit 2 mg Novozym® SP 525 und verfolgt die Entwicklung der Reaktion durch chirale HPLC. Nach Ablauf von 24 Stunden findet man: ee > 97% für das R(-)-α-(4- Chlorphenyl)-chlorethylacetat und für S(+)-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol.
    • Beispiel 4: R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat und S(+)-1-(4-Chlorphenyl)- 2-chlorethanol
  • Man behandelt nach dem Verfahren der Stufe 2 des Beispiels 1 6 g (±)- α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat in 75 ml Phosphatpuffer mit 600 mg Novozym® SP 435 und verfolgt die Entwicklung der Reaktion durch chirale HPLC. Nach Ablauf von 3 Tagen verdünnt man das Reaktionsmedium mit 50 ml Dichlormethan und filtriert. Man extrahiert die wäßrige Phase anschließend mit 3-mal 50 ml Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie und engt sie unter vermindertem Druck ein, wobei man 5,34 g des Produkts in Form eines Öls erhält. Man nimmt den Rückstand in wenig Cyclohexan auf und chromatographiert ihn dann über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule zunächst mit einer 99/1-Mischung und dann mit einer 99/10-Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat. Man erhält 2,66 g R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat (ee = 86%) und 2,06 g S(+)-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol (ee = 97%).
    • Beispiel 5: R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat und S(+)-α-(4-Chlorphenyl)- chlorethylsuccinat
  • Man beschickt ein 50 l-Reaktionsgefäß mit 40 l entmineralisiertem Wasser, 44,5 g Dinatriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, 20,4 g Kaliumdihydrogenphosphat und 2382 g (±)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat und stellt den pH-Wert durch Zugabe einer 1 M Natriumhydroxidlösung auf 7,2 ein. Man gibt anschließend unter Rühren 92,7 g Lipase SP 525 zu und spritzt eine 1 M Natriumhydroxidlösung in der Weise ein, daß der pH-Wert bei 7,0 ± 0,2 gehalten wird. Nach Ablauf von 48 Stunden und nach der Zugabe von 4,5 l Natriumhydroxid extrahiert man die Suspension mit einer Mischung aus 25 l Toluol und 35 l Ethanol und dann mit einer Mischung aus 25 l Toluol und 15 l Ethanol. Man vereinigt die überstehenden organischen Phasen, dampft sie zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 10 l tert.-Butylmethylether und 3 kg Natriumsulfat auf, filtriert, spült das Sulfat mit 5 l tert.-Butylmethylether und dampft die Etherlösung zur Trockne ein. Man erhält in dieser Weise 1927 g einer Mischung in Form eines Öls, welche R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat (ee = 99,06%) und S(+)-1-(4- Chloprphenyl)-2-chlorethanol (ee = 86,0%) enthält.
  • Man löst diese Mischung in 11 l Toluol und gibt dann 641 g Triethylamin und 634 g Bernsteinsäureanhydrid zu. Man rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur und extrahiert dann die sauren Verbindungen mit einer Lösung von 530 ml 30%-igem Natriumhydroxid in 6 l entmineralisiertem Wasser. Nach dem Dekantieren extrahiert man die Toluolphase erneut mit 3 l entmineralisiertem Wasser, vereinigt die wäßrigen Phasen und wäscht sie mit 3 l Toluol. Man vereinigt die Toluolphasen, dampft sie zur Trockne ein und löst die 1189 g des erhaltenen Produkts in Hexan. Nach der Absorption auf 1,75 kg Siliciumdioxid, der Elution mit 1 l Hexan, 4 l einer 90/10-Mischung, 3 l einer 80/20-Mischung und 1 l einer 50/50-Mischung aus Hexan und Ethylacetat und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 1056 g R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat. Man vereinigt die basischen wäßrigen Phasen und säuert sie durch Zugabe von 36%-iger Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 5 an. Man extrahiert anschließend das saure Succinat mit 2-mal 2 l Dichlormethan, verdampft das Lösungsmittel und löst die 1405 g des erhaltenen öligen Rückstands in Dichlormethan. Nach der Absorption auf 2 kg Siliciumdioxid und der Elution mit 4 l Dichlormethan, 2 l einer 90/10-Mischung und 2 l einer 50/50-Mischung aus Dichlormethan und Methanol und dann mit 1 l Methanol und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 1349 g S(+)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylsuccinat in Form eines Öls.
    • Beisipel 6: S(+)-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol
  • Man gibt zu einer Lösung von 1340 g S-(+ )-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylsuccinat in 7,5 l auf 0ºC abgekühltem Methanol im Verlaufe von 1 Stunde 530 g Acetylchlorid, wobei man die Temperatur unterhalb 6ºC hält. Man erhitzt die Mischung anschließend während 9 Stunden zum Sieden am Rückfluß und engt dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält 1053 g einer Mischung aus S(+)-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol und Dimethylsuccinat.
  • [α]D²&sup0; der Mischung = +23,6º (c = 1; Chloroform)
  • ee = 86,6% (chirale HPLC).
    • Beispiel 7: R(-)-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol
  • Man löst 1050 g R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat in 7 l Methanol, kühlt dann die Reaktionsmischung in einem Eisbad und gibt im Verlaufe von 1 Stunde 460 g Acetylchlorid zu, wobei man die Temperatur unterhalb 5ºC hält. Anschließend erhitzt man während 1 Stunde auf 50ºC, engt dann zur Trockne ein und erhält 820 g des Produkts.
  • [α]D²&sup0; = -47,2º (c = 1; Chloroform)
  • ee = 97,7%
    • Beisipel 8: S(+ )-α-(4-Chlorphenyl)l-4-[(4-fluorphenyluorphenyl)-piperidin-1-ethanol
  • Man löst 19 g (0,1 Mol) S(+)-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol, das man gemäß den Beispielen 1 bis 3 erhalten hat, in 230 ml Isopropanol und gibt dann 33 ml Wasser, 16,35 g (0,12 Mol) Kaliumcarbonat und 22,5 g (0,1 Mol) 4-[(4-Fluorphenyl)-methyl]-piperidin zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, läßt dann auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und trocknet ihn. Man nimmt den festen Rückstand mit Wasser auf, filtriert das unlösliche Produkt ab, trocknet es und kristallisiert es aus 350 ml absolutem Ethanol am Rückfluß um.
  • Man erhält 20,2 g des Produkts.
  • Schmelzpunkt: 142-143ºC
  • [α]D²&sup0; = +47,9º (c = 1,015; Chloroform)
  • ee > 99,8% (chirale HPLC).
    • Beispiel 9: S(±)-α-(4-Chlorphenyl)-4-[(4-fluorphenyl)-methyl]-piperidin-1-ethanol
  • Man beschickt ein 10 l-Reaktionsgefäß unter Stickstoff mit 5 l Isopropanol, 0,93 l Wasser, 851 g Kaliumcarbonat, 643 g 4-[(4-Fluorphenyl)-methyl]-piperidin-Hydrochlorid und 978 g der gemäß Beispiel 6 erhaltenen Mischung aus S(+)-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol und Dimethylsuccinat. Man gibt dann 1,4 l Isopropanol zu und erhitzt während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Anschließend kühlt man die Suspension auf 15ºC ab, filtriert und spült den Feststoff mit 1 l Isopropanol, suspendiert ihn in 8 l Wasser und rührt während 1 Stunde und 15 Minuten. Nach dem Filtrieren und dem Waschen mit Wasser trocknet man den Feststoff über Nacht bei 50ºC und unter vermindertem Druck. Man kristallisiert das erhaltene Produkt aus 9,8 l Ethanol um und erhält 608 g des Produkts.
  • Schmelzpunkt: 144-144,3ºC
  • [a]D²&sup0; = +46,8º (c = 1; Chloroform)
  • ee = 99,4%.
    • Beispiel 10: R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-4-[(4-fluorphenyl)-methyl]-piperlidin-1-ethanol
  • Ausgehend von 9,1 g R(-)-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol und 10,76 g 4-[(4-Fluorphenyl)-methyl]-piperidin, die man nach den in Beispiel 8 angegebenen Bedingungen behandelt, erhält man 12,2 g des Produkts.
  • Schmelzpunkt: 142-143ºC
  • [a]D²&sup0; = -47,9º (c = 1,015; Chloroform)
  • ee > 99,8%.
    • Beispiel 11: R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-4-[(4-fluorphenyl)-methyl]-piperidin-1-ethanol-Hydrochlorid
  • Man gibt zu einer Suspension von 495 g R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-4-[(4- fluorphenyl)-methyl]-piperidin-1-ethanol in 1,5 l Ethanol 130 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und erhitzt bis zur Auflösung. Man kühlt anschließend mit einem Eisbad, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und spült ihn mit 0,25 l Ethanol. Man kristallisiert die erhaltenen 465 g des Produkts aus 2 l Ethanol um und erhält in dieser Weise 415 g des reinen Produkts.
  • Schmelzpunkt: 216,8ºC
  • [α]D²&sup0; = -34º (c = 1; Methanol)
  • ee > 99,9%.
    • Beispiel 12: S(+ )-α-(4-chlorphenyl)-4-[(4-fluorphenyl)-methyl]-piperidin-1-ethanol-Hydrochlorid
  • Nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren erhält man ausgehend von S(+)-α-(4-Chlorphenyl)-4-((4-fluorphenyl)-methyl)-piperidin-1-ethanol das Hydrochlorid von S(+)-α-(4-Chlorphenyl)-4-[(4-fluorphenyl)-methyl]-piperidin- 1-ethanol.
  • Schmelzpunkt: 217,1ºC
  • [α]D²&sup0; = +34,7º (c = 1; Methanol)
  • ee = 99,4%. Anlage 1 Anlage 2 Anlage 3

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von 1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol, dadurch gekennzeichnet, daß es die enantioselektive enzymatische Hydrolyse von (±)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat mit Hilfe eines Enzyms ausgewählt aus dem Acetonpulver von Pferdeleber, Lipase PS von Pseudomonas fluorescens, Lipase AK von Pseudomonas und Llpase von Candida antarctica, die Trennung des nicht hydrolysierten R(-)-α-(4-(Chlorphenyl)-chlorethyl-acetats von S(+)-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol, gegebenenfalls nach dessen Umwandlung in S(+)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethyl-succinat und dann die Hydrolyse von R(-)-α- (4-Chlorphenyl)-chlorethyl-acetat und gegebenenfalls von S(+)-α-(4-Chlorphenyl)- chlorethyl-succinat umfaßt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die chromatographische Trennung von R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethyl-acetat und S(+)-1-(4- Chlorphenyl)-2-chlorethanol und die Hydrolyse von R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethylacetat umfaßt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die Behandlung der Mischung aus R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethyl-acetat und S(+)-1-(4- Chlorphenyl)-2-chlorethanol mit Bernsteinsäureanhydrid zur Bildung von R(-)-α- (4-Chlorphenyl)-chlorethyl-acetat und S(+)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethyl-succinat, die Trennung der Bestandteile der Mischung durch Extraktion des S(+)-α-(4- Chlorphenyl)-chlorethyl-succinats in Form des Salzes in die wäßrige Phase und des R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethyl-acetats in die organische Phase, die Extraktion des S(+)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethyl-succinats in die organische Phase und die Hydrolyse des R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-chlorethyl-acetats und des S(+)-α-(4- Chlorphenyl)-chlorethyl-succinats umfaßt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Enzym auf einem Träger immobilisiert ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Gewichtskonzentration des Enzyms, bezogen auf das Gewicht des (±)-α-(4- Chlorphenyl)-chlorethyl-acetats zwischen 3 und 50% liegt.
6. S(+)-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol erhalten nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
7. Verwendung des nach dem Verfahren eines der Ansprüche 1 bis 5 erhaltenen S(+)-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanols für die Herstellung von S(+)-α-(4- Chlorphenyl)-4-[(4-fluorphenyl)-methyl]-piperidin-1-ethanol und dessen Salzen.
8. Verwendung von S(+)-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol nach Anspruch 7 für die Herstellung des Hydrochlorids von S(+ )-α-(4-Chlorphenyl)-4-[(4-fluorphenyl)-methyl]-piperidin-1-ethanol.
9. Verwendung des nach dem Verfahren eines der Ansprüche 1 bis 5 erhaltenen R(-)-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanols für die Herstellung von R(-)-α-(4- Chlorphenyl)-4-[(4-fluorphenyl)-methyl]-piperidin-1-ethanol und dessen Salzen.
10. Verwendung von R(-)-1-(4-Chlorphenyl)-2-chlorethanol nach Anspruch 9 für die Herstellung des Hydrochlorids von R(-)-α-(4-Chlorphenyl)-4-[(4-fluorphenyl)- methyl]-piperidin-1-ethanol.
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