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WO2018135228A1 - タンパク質低吸着性を有するタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の投与用、保存用、運搬用、または輸送用の容器及びタンパク質若しくはタンパク質組成物の製造用器材 - Google Patents

タンパク質低吸着性を有するタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の投与用、保存用、運搬用、または輸送用の容器及びタンパク質若しくはタンパク質組成物の製造用器材 Download PDF

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WO2018135228A1
WO2018135228A1 PCT/JP2017/045893 JP2017045893W WO2018135228A1 WO 2018135228 A1 WO2018135228 A1 WO 2018135228A1 JP 2017045893 W JP2017045893 W JP 2017045893W WO 2018135228 A1 WO2018135228 A1 WO 2018135228A1
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WO
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protein
container
transportation
fluororesin
composition
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PCT/JP2017/045893
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English (en)
French (fr)
Inventor
梢 駒澤
達也 樋口
浩司 木河
和哲 小幡
孝之 傳寶
西村　益浩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daikin Industries Ltd
Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Original Assignee
Daikin Industries Ltd
Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
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Publication date
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    • C08J2327/18—Homopolymers or copolymers of tetrafluoroethylene
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    • C08J2327/02—Characterised by the use of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a halogen; Derivatives of such polymers not modified by chemical after-treatment
    • C08J2327/12—Characterised by the use of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a halogen; Derivatives of such polymers not modified by chemical after-treatment containing fluorine atoms
    • C08J2327/20—Homopolymers or copolymers of hexafluoropropene

Definitions

  • the present invention is a fluororesin having at least one fluororesin selected from a tetrafluoroethylene-hexafluoropropylene copolymer and a tetrafluoroethylene-perfluoroalkyl vinyl ether copolymer and having a melting point of 320 ° C. or lower.
  • a surface in contact with a protein or a composition containing a protein is formed by the fluororesin in which the total number of non-fluorinated group ends and —CF 2 H group ends in is 70 or less per 1 ⁇ 10 6 carbons.
  • the present invention relates to a container for use in administering, storing, transporting, or transporting a protein or a protein-containing composition, and equipment for producing the protein or protein composition.
  • proteins themselves and compositions containing proteins are frequently handled. Proteins play important roles indispensable for maintaining life such as information transmission and production and transport of physiologically active substances in vivo.
  • a protein and a composition containing the protein are used in the research field or the technical field, a large problem often occurs due to protein adsorption.
  • production culture, purification, etc.
  • protein preparations such as antibody pharmaceuticals, storage, and transport processes
  • a loss occurs due to adsorption of the protein preparations to the equipment, the production cost increases.
  • non-fluorinated polymers for the purpose of preventing adsorption of biological substances such as proteins include ethylene-vinyl alcohol copolymers (Patent Document 1), polyurea-urethane polymers (Patent Document 2), water-soluble copolymers.
  • a mixture of a polymer and a hydrazide compound having at least two hydrazino groups per molecule Patent Document 3
  • a copolymer consisting of a plurality of repeating units Patent Documents 4 and 5
  • a hydrophilized oil or a hydrophilized copolymer Patent Document 6
  • blend of water-soluble polymer and matrix polymer Patent Document 7
  • a copolymer (patent document 8) characterized by being dissolved in a buffer solution and physiological saline, an alkylene glycol residue
  • a protein adhesion preventing compound for forming a coating layer for preventing protein adsorption on the surface of an article as a medical device using the coating solution and the protein adhesion preventing compound, comprising a fluoropolymer There has been proposed a protein adhesion-preventing compound, and a medical device having a coating layer formed on the surface formed from the protein adhesion-preventing compound (Patent Document 11).
  • Patent Document 11 states that “the fluorine atom content of the fluorine-containing polymer is preferably from 5 to 90% by mass, more preferably from 10 to 85% by mass, and particularly preferably from 15 to 80% by mass. If it is at least the lower limit value, the water resistance is excellent. If the fluorine atom content is not more than the above upper limit value, the protein is difficult to adsorb ”(paragraph [0013]).
  • Patent Document 11 lists many fluorine-containing resins including FEP and PFA. As an example, a coating solution obtained by dissolving FEP having a fluorine atom content of 76.0% in chloroform is used. It is described that a coating layer is formed on the surface of a well.
  • JP-A-1-213137 JP-A-5-103831 Japanese Patent No. 4941672 Japanese Patent No. 5003902
  • Japanese Patent No. 5207010 Special Table 2002-505177 JP 7-502563 A Japanese Patent No. 3434891 JP 2008-1794 A JP 2016-155327 A Japanese Unexamined Patent Publication No. 2016-26520
  • the devices manufactured using the non-fluorinated polymer materials described in Patent Documents 1 to 10 are said to have insufficient durability and oil resistance, and the desired effect of low protein adsorption However, it cannot be said that it is fully demonstrated from a practical viewpoint. Moreover, the equipment manufactured using the fluorinated base material described in the above-mentioned Patent Document 11 has a problem that low protein adsorption is insufficient even when FEP is used.
  • An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems of the prior art and to provide a container for administering, storing, transporting, or transporting a protein or a protein-containing composition that can sufficiently exhibit low protein adsorption. And providing an apparatus for producing a protein or protein composition.
  • the present inventors have intensively studied to solve the above problems, and at least one fluorine selected from a tetrafluoroethylene-hexafluoropropylene copolymer and a tetrafluoroethylene-perfluoroalkylvinylether copolymer is provided.
  • a resin, and a non-fluorinated group end and a fluororesin number which is the sum of the -CF 2 H group terminal is less than 70 per 1 ⁇ 10 6 carbon atoms in the fluorine resin is a melting point of 320 ° C.
  • a protein or a protein-containing composition is administered, a protein or a protein-containing composition is stored, transported or transported in such a container, or a protein
  • Use parts for producing protein compositions with surfaces that come into contact with When the protein composition is manufactured, the adsorption of the protein or the composition containing the protein such as the protein preparation on the inner surface of the container or the manufacturing equipment is effectively suppressed, and the protein or the composition containing the protein such as the protein preparation It has been found that loss due to adsorption to containers and manufacturing equipment is remarkably prevented, and the present invention has been completed.
  • the present invention is as follows. (1) In a fluororesin that is at least one fluororesin selected from a tetrafluoroethylene-hexafluoropropylene copolymer and a tetrafluoroethylene-perfluoroalkyl vinyl ether copolymer and has a melting point of 320 ° C. or lower. A surface that contacts a protein or a composition containing a protein is formed of a fluororesin in which the total number of non-fluorinated group ends and —CF 2 H group ends is 70 or less per 1 ⁇ 10 6 carbons.
  • the fluororesin of the present invention particularly FEP ⁇ PFA in which the total number of non-fluorinated group ends and —CF 2 H group ends is 70 or less per 1 ⁇ 10 6 carbons, exhibits remarkable low protein adsorption.
  • the protein or protein-containing composition is administered using the administration, storage, transportation, or transport container of the present invention in which a surface that contacts the protein or the protein-containing composition is formed by these polymers.
  • Manufacturing equipment for manufacturing objects has the following advantages.
  • Containers for administration, storage, transportation or transportation of the protein or protein-containing composition of the present invention, or equipment for producing a composition containing protein or protein (hereinafter simply referred to as “the container or equipment of the present invention” or “container”)
  • the container or equipment of the present invention or “container”
  • the term “equipment” may be used for administration, storage, transportation, or transportation of a protein or a composition containing a protein, or for use in producing a protein or a composition containing a protein.
  • a terminal of a non-fluorinated group in a fluororesin that is at least one fluororesin selected from a hexafluoropropylene copolymer and a tetrafluoroethylene-perfluoroalkyl vinyl ether copolymer and has a melting point of 320 ° C. or less; sum of the -CF 2 H group-terminated Number fluorine resin (hereinafter collectively referred to fluororesin sometimes referred to as "present fluororesin”) is less than 70 per 1 ⁇ 10 6 carbon surfaces in contact with a composition comprising a protein or protein by the formation If it is the container or equipment currently used, it will not restrict
  • the container or the device of the present invention is characterized in that the surface of the container or the device that comes into contact with the protein or the composition containing the protein is formed of the present fluororesin.
  • a container eg, antibody (immunoglobulin)
  • a composition containing a protein is administered, stored, transported or transported using a container or equipment having such characteristics, for example, production (culture) of a protein preparation such as an antibody drug ⁇ Purification etc.), storage / transport process and administration, loss due to adsorption of the protein preparation to the equipment, expensive protein components (for example, growth factors and cytokines necessary for cell growth and differentiation induction, etc.) ), But the loss due to adsorption to the equipment can be prevented, leading to cost reduction.
  • protein means a single or a plurality of polymer compounds formed by linking (polymerizing) L-amino acids in a chain by amide bonds (also referred to as peptide bonds).
  • the number is not limited. Therefore, so-called peptides are also included in the protein of the present invention.
  • the protein of the present invention also includes glycoproteins in which sugar and protein are bound, and lipoproteins in which lipid and protein are bound.
  • Proteins used in the present invention include albumin, fibrinogen, globulin ( ⁇ 1-globulin, ⁇ 2-globulin, ⁇ -globulin, ⁇ -globulin), erythropoietin, collagen, elastin, keratin, lactoferrin, avidin, cadherin, proteoglycan, mucin, Cell growth factors such as LDL (Low Density Lipoprotein), HDL (High Density Lipoprotein), VLDL (Very Low Density Lipoprotein), Insulin, Transferrin, Activin A, Examples include, but are not limited to, bone morphogenetic factor 4 (BMP-4), epithelial cell growth factor (EGF), stem cell factor (SCF), cytokines such as interleukins, and growth factors.
  • BMP-4 bone morphogenetic factor 4
  • EGF epithelial cell growth factor
  • SCF stem cell factor
  • cytokines such as interleukins, and growth factors.
  • a protein-containing composition means a mixture or a product of one or more proteins and one or more other substances.
  • Compositions containing proteins used in the present invention include protein preparations such as antibody drugs, body fluids such as blood, biological components including proteins such as serum and plasma, and media containing protein components (particularly serum-free media and differentiation induction). For example), but is not limited thereto.
  • administration container means a container used when a protein or a composition containing a protein is administered to a patient in a clinical setting.
  • storage container means a container used when a protein or a composition containing a protein is stored for a certain period.
  • Transport container means a container used when a protein or a composition containing a protein is moved by human power or a machine (including a robot).
  • Transport container means a container used when a protein or a composition containing protein is transferred using a transportation means such as a car, a ship, and an aircraft.
  • Manufacturing equipment means equipment used for producing a protein or a composition containing protein.
  • Equipment means instruments (simple tools), instruments (relatively small and small devices and tools (instruments) that are moved directly by humans), and materials that make instruments / instruments. For example, purification equipment (filters, columns, etc.), such as piping, tubes, containers, etc. of manufacturing facilities such as antibody drugs are exemplified.
  • the fluororesin is composed of a non-fluorinated group terminal (for example, —COF, —COOH, and a functional group such as —COOH, —CH 2 OH, —CONH 2 , —COOCH 3, etc. associated with water) and —CF in the fluororesin.
  • a non-fluorinated group terminal for example, —COF, —COOH, and a functional group such as —COOH, —CH 2 OH, —CONH 2 , —COOCH 3, etc. associated with water
  • —CF in the fluororesin. 2
  • the sum of the H group terminus is preferably at most 70 1 ⁇ 10 6 per carbon, more preferably less than 35 1 ⁇ 10 6 per carbon.
  • 20 or less per 1 ⁇ 10 6 carbon is more preferable, and 10 or less per 1 ⁇ 10 6 carbon is particularly preferable.
  • the terminal may not include —CF 2 H group terminals, and when it does not include —CF 2 H group terminals, the number of non-fluorinated group terminals in the fluororesin may be 70 or less per 1 ⁇ 10 6 carbon atoms. Preferably, 35 or less per 1 ⁇ 10 6 carbon is more preferable. Furthermore, 20 or less per 1 ⁇ 10 6 carbon is more preferable, and 10 or less per 1 ⁇ 10 6 carbon is particularly preferable.
  • non-fluorinated group terminal means a terminal having reactivity and generally called an unstable terminal.
  • Specific examples of the non-fluorinated group terminal include —COF, —COOH, water and Mention may be made of functional groups such as —COOH, —CH 2 OH, —CONH 2 , —COOCH 3 .
  • the melting point of the fluororesin is 320 ° C. or lower and 240 ° C. or higher.
  • Examples of the preferable melting point range include 245 ° C. or higher and 315 ° C. or lower and 250 ° C. or higher and 310 ° C. or lower.
  • Specific examples of the fluororesin include tetrafluoroethylene (TFE) -hexafluoropropylene (HFP) copolymer (FEP) and TFE-perfluoroalkyl vinyl ether (PAVE) copolymer (PFA). be able to.
  • FEP ⁇ PFA in which the total number of non-fluorinated group ends and —CF 2 H group ends is 70 or less per 1 ⁇ 10 6 carbon is a non-fluorinated group end and —CF 2 H group end
  • the FEP • PFA having a total number of more than 70 per 1 ⁇ 10 6 carbons exhibits remarkable low protein adsorption. That is, FEP ⁇ PFA having a total number of non-fluorinated group ends and —CF 2 H group ends of more than 70 per 1 ⁇ 10 6 carbons does not have sufficient low protein adsorption.
  • FEP ⁇ PFA number which is the sum of non-fluorinated group end and a -CF 2 H group terminal is less than 70 per 1 ⁇ 10 6 carbon atoms, the total non-fluorinated group end and a -CF 2 H group-terminated
  • the protein low-adsorption property was significantly superior to that of FEP ⁇ PFA with more than 70 per 1 ⁇ 10 6 carbon.
  • Such a characteristic is only a characteristic of FEP ⁇ PFA in which the total number of non-fluorinated group terminals and —CF 2 H group terminals is 70 or less per 1 ⁇ 10 6 carbon atoms.
  • the fluororesin of the present invention has the following properties (1) to (5).
  • the “TFE-HFP copolymer” means a copolymer containing at least TFE and HFP. That is, the “TFE-HFP copolymer” includes a binary copolymer of TFE and HFP (TFE / HFP copolymer; FEP), and a copolymer of TFE, HFP and vinyl fluoride (VF).
  • TFE / HFP / VF copolymer Polymer (TFE / HFP / VF copolymer), TFE / HFP / vinylidene fluoride (VDF) copolymer (TFE / HFP / VDF copolymer), TFE / HFP / perfluoro (alkyl vinyl ether) ( Terpolymers such as copolymers with PAVE) (TFE / HFP / PAVE copolymer), and copolymers of TFE, HFP, VF and VDF (TFE / HFP / VF / VDF copolymer).
  • TFE / HFP / VF / PAVE copolymer TFE / HFP / VF / PAVE copolymer
  • TFE / HFP / VDF / PAVE copolymer TFE / HFP / VD
  • Quaternary copolymers such as TFE / HFP / VF / VDF / PAVE copolymer
  • quaternary copolymers such as TFE / HFP / VF / VDF / PAVE copolymer.
  • the melting point of FEP in particular is 300 ° C. or lower and 240 ° C. or higher.
  • the preferable melting point range include 245 ° C. or higher and 290 ° C. or lower and 250 ° C. or higher and 280 ° C. or lower.
  • the TFE-HFP copolymer is preferably a TFE / HFP copolymer or a TFE / HFP / PAVE copolymer.
  • the mass ratio of TFE to HFP in such a TFE / HFP copolymer is preferably 80 to 97/3 to 20, and more preferably 84 to 92/8 to 16.
  • the mass ratio of TFE, HFP and PAVE in the TFE / HFP / PAVE copolymer is preferably 70 to 97/3 to 20 / 0.1 to 10, more preferably 81 to 92/5 to 16 / 0.3. ⁇ 5 is more preferred.
  • TFE-PAVE copolymer means a copolymer containing at least TFE and PAVE. That is, the “TFE-PAVE copolymer” includes a binary copolymer of TFE and PAVE (TFE / PAVE copolymer; PFA), and a copolymer of TFE, PAVE and hexafluoropropylene (HFP).
  • TFE-PAVE copolymer includes a binary copolymer of TFE and PAVE (TFE / PAVE copolymer; PFA), and a copolymer of TFE, PAVE and hexafluoropropylene (HFP).
  • TFE / PAVE / HFP copolymer TFE / PAVE / vinylidene fluoride (VDF) copolymer (TFE / PAVE / VDF copolymer), TFE / PAVE / chlorotrifluoroethylene (CTFE) Terpolymers such as TFE / PAVE / CTFE copolymer, TFE / PAVE / HFP / VDF copolymer (TFE / PAVE / HFP / VDF copolymer), TFE Copolymer of TFE / PAVE / HFP / CTFE (TFE / PAVE / HFP / CTFE copolymer), TFE / PAVE / VDF / CTFE Quaternary copolymers such as TFE / PAVE / VDF / CTFE copolymer, and TFE / PAVE / HFP / VDF / CTFE copolymer (TFE / PAVE / HFP / HFP
  • the PAVE constituting the PAVE unit is not particularly limited.
  • perfluoro (methyl vinyl ether) [PMVE] perfluoro (ethyl vinyl ether) [PEVE], perfluoro (propyl vinyl ether) [PPVE], perfluoro ( Butyl vinyl ether), perfluoro (pentyl vinyl ether), perfluoro (hexyl vinyl ether), perfluoro (heptyl vinyl ether) and the like.
  • the melting point of PFA in particular is 320 ° C. or lower, and is 285 ° C. or higher.
  • the preferable melting point range include 290 ° C. or more and 315 ° C. or less, 295 ° C. or more and 315 ° C. or less, and 300 ° C. or more and 310 ° C. or less.
  • TFE and PAVE in the above TFE-PAVE copolymer The mass ratio is preferably 90 to 98/2 to 10, and more preferably 92 to 97/3 to 8.
  • the end group of the fluororesin synthesized according to a conventional method such as suspension polymerization or emulsion polymerization is brought into contact with the fluororesin and a fluorine-containing compound (for example, a fluorine radical source) before the fluororesin is melt-extruded.
  • a fluorine-containing compound for example, a fluorine radical source
  • fluorination treatment by a known method such as a method of stabilizing treatment and a method of fluorination treatment by contacting a fluorine-containing compound and a fluorine-containing compound obtained after melt extrusion of the fluororesin Can be produced.
  • a commercial item can also be used as this fluororesin.
  • a fluorine-containing compound is applied to a molded product made of a fluororesin such as a film formed by melting a fluororesin, a container or equipment molded from the film, or a container or equipment molded from a fluororesin. Fluorination treatment can also be carried out by contact. Moreover, these processing methods can also be combined.
  • the total of the non-fluorinated group ends and the total of the non-fluorinated group ends and the —CF 2 H group ends are 70 per 1 ⁇ 10 6 carbon at each stage of the fluororesin, pellet, and film as raw materials. It need not be less than 70 per 1 ⁇ 10 6 carbons on the surface of the final container or equipment that contacts the protein. Further, if the fluorine resin containing end groups of -CF 3 one or more, fluorine resin as a raw material, pellets need not end groups -CF 3 is 1 or more at each stage of the film, final It is sufficient that the fluororesin contains one or more end groups of —CF 3 on the surface of the container or device that contacts the protein.
  • fluorine radical source examples include, but are not limited to, halogen fluoride such as IF 5 and ClF 3 , F 2 gas, CoF 3 , AgF 2 , UF 6 , OF 2 , N 2 F 2 , and CF 3 OF. Can do.
  • F 2 gas may have a concentration of 100%, but from the viewpoint of safety, it is mixed with an inert gas and diluted to 5 to 50% by mass, preferably 15 to 30% by mass.
  • the inert gas include nitrogen gas, helium gas, argon gas and the like, and nitrogen gas is preferable from the viewpoint of cost effectiveness.
  • the fluorination treatment is preferably performed at a temperature of 20 to 220 ° C., more preferably 100 to 200 ° C.
  • the fluorination treatment is preferably performed for 5 to 30 hours, more preferably for 10 to 20 hours.
  • the container or equipment obtained according to the present invention may have an adjusted surface roughness arithmetic average roughness (Ra), surface roughness root mean square roughness (RMS), and surface free energy.
  • Ra surface roughness arithmetic average roughness
  • RMS surface roughness root mean square roughness
  • surface free energy is 16.5 to 18.5 (mJ / m 2 ) or a container provided with an inner surface of equipment.
  • FEP ⁇ PFA in which the total number of non-fluorinated group ends and —CF 2 H group ends is 70 or less per 1 ⁇ 10 6 carbons is a non-fluorinated group end and —CF 2 H group
  • FEP ⁇ PFA in which the total number of terminals is more than 70 per 1 ⁇ 10 6 carbon it has the following advantages. (1) To prevent loss due to adsorption of the protein preparation to the equipment during the production (culture, purification, etc.) process, storage / transport process and administration of the antibody drug product.
  • the fluororesin of the present invention can be used for various containers having surfaces that come into contact with proteins or compositions containing proteins, parts for production equipment, purification equipment, laboratory equipment, and other equipment.
  • Examples of the form of the container or equipment of the present invention include bags, bottles, centrifuge tubes, vials, syringes, tubes and the like.
  • the container of the present invention is a protein administration container, a syringe, (for infusion)
  • a bag, a bottle (for infusion), and a tube are preferable.
  • the container of the present invention is a container for protein storage
  • a bag, a bottle, a centrifuge tube, and a vial are preferable.
  • the container of the present invention is a container for transporting and transporting proteins
  • Bags, bottles, vials and tubes are preferred.
  • the bag-shaped container of the present invention can be suitably exemplified since it can be applied to all uses for protein administration, storage, transportation and transportation. Specific examples of the use of the production equipment of the present invention include the following.
  • Protein preparations such as antibody drugs: Culture containers (bags, etc.), production equipment piping, reaction or storage tanks, purification equipment (filters, columns, etc.), storage / transport containers, administration containers (syringes, administration bags, etc.)
  • Culture containers bags, etc.
  • medium containers including protein component containers such as growth / growth factors and cytokines
  • the above bags, bottles, centrifuge tubes, vials, syringes, tubes, etc. are molded by compression molding, extrusion molding, transfer molding, inflation molding, blow molding, injection molding, rotational molding, lining molding, foam extrusion molding, film molding, etc. It can be produced by combining the method and, if necessary, sealing means such as heat sealing, high-frequency fusion or ultrasonic fusion. When manufacturing by these methods, there exists an advantage that the effort of a coating is unnecessary compared with the case where it coats using a coating agent.
  • the bag can be manufactured by stacking the fluororesin material film (sheet) and then heat-sealing the edge using an impulse sealer.
  • the film used for forming the bag may be a single-layer film or a multilayer film composed of two or more layers.
  • at least the inner surface in contact with mammalian cells is the fluororesin of the present invention.
  • the other layer film may be a layer film of the material (for example, polyolefin resin material) different from this fluororesin.
  • the film is laminated using a method such as a heat laminating method, a heat compression method, a high-frequency heating method, a solvent casting method, and an extrusion lamination method.
  • the container or the device of the present invention is obtained by coating a base material such as a bag, bottle, centrifuge tube, vial, syringe, tube, etc. made of glass, metal, resin, etc. with a coating agent made of the fluororesin.
  • a coating agent made of the fluororesin.
  • Examples of such coating treatment include spin coating, spray coating, bar coating, roll coating, dipping, brush coating, rotrining, electrostatic coating, and the like.
  • a coating layer is formed by a drying process and a high temperature heat treatment.
  • the color developing solution was 50 mL of peroxidase color developing solution (3,3 ′, 5,5′-tetramethylbenzidine (TMBZ), manufactured by KPL) and TMB Peroxidase Substrate (manufactured by KPL). A mixture of 50 mL of was used.
  • a protein solution a protein (POD-goat anti mouse IgG, manufactured by Biorad) diluted 16,000 times with a phosphate buffer solution (D-PBS, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used.
  • each container was washed with 4 mL of a phosphate buffer solution containing 0.05% by mass of a surfactant (Tween 20, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Washed twice (use 4 mL 4 times for each container).
  • a surfactant Teween 20, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • the protein adsorption rate Q1 was determined by the following equation, and the protein adsorption rate Q was the average value.
  • a perfluoropolymer having a total number of non-fluorinated group ends and —CF 2 H group ends of more than 70 per 1 ⁇ 10 6 carbons is the sum of non-fluorinated group ends and —CF 2 H group ends.
  • the number of the perfluoropolymers was more than 70 per 1 ⁇ 10 6 carbon, and the protein low adsorption property was about 1/7 to about 1/2.
  • the fluororesin of the present invention exhibits extremely excellent protein low-adsorbability, it can be used in any device that uses a protein or a composition containing a protein.
  • various equipment related to protein preparations such as antibody pharmaceuticals, such as culture containers (bags, etc.), piping for manufacturing equipment, purification equipment (filters, columns, etc.), storage / transport containers, administration containers ( Syringes, administration bags, etc.) and various production equipment related to cell culture containing protein components for regenerative medicine applications, such as culture vessels (bags, etc.) (especially for mass cultivation of iPS cells, differentiation induction)
  • medium containers including protein component containers such as growth factors

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Abstract

テトラフルオロエチレン－ヘキサフルオロプロピレン系共重合体、及びテトラフルオロエチレン－パーフルオロアルキルビニルエーテル系共重合体から選ばれる少なくとも１つのフッ素樹脂であり、かつ融点が３２０℃以下であるフッ素樹脂における非フッ素化基末端と－ＣＦ２Ｈ基末端とを合計した数が炭素１×１０６当たり７０個以下であるフッ素樹脂により、タンパク質若しくはタンパク質を含む組成物と接触する表面が形成されている容器及びタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の製造用器材は顕著なタンパク質低吸着性を有する。かかる容器または器材を用いると、例えば、抗体医薬品等のタンパク質製剤の製造（培養・精製等）工程、保存・搬送工程や投与時において、該タンパク質製剤の器材への吸着によるロスを防ぐことができる。

Description

タンパク質低吸着性を有するタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の投与用、保存用、運搬用、または輸送用の容器及びタンパク質若しくはタンパク質組成物の製造用器材
　本発明は、テトラフルオロエチレン－ヘキサフルオロプロピレン系共重合体、及びテトラフルオロエチレン－パーフルオロアルキルビニルエーテル系共重合体から選ばれる少なくとも１つのフッ素樹脂であり、かつ融点が３２０℃以下であるフッ素樹脂における非フッ素化基末端と－ＣＦ２Ｈ基末端とを合計した数が炭素１×１０６当たり７０個以下であるフッ素樹脂により、タンパク質若しくはタンパク質を含む組成物と接触する表面が形成されていることを特徴とするタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の投与用、保存用、運搬用，または輸送用に用いるための容器及びタンパク質若しくはタンパク質組成物の製造用器材に関する。
　医学、薬学、農学、生物学等の研究分野、あるいは医薬品、特に抗体医薬品等のタンパク質製剤の製造技術分野及び再生医療の技術分野においては、タンパク質自体及びタンパク質を含む組成物が頻繁に扱われる。
　タンパク質は生体内において情報伝達及び生理活性物質の産生や運搬など生命の維持に欠かせない重要な役割を担っている。しかし、タンパク質及びタンパク質を含む組成物を上記研究分野や上記技術分野において使用する際には、タンパク質の吸着により大きな問題が発生することが多い。例えば、抗体医薬等のタンパク質製剤の製造（培養・精製等）工程、保存・搬送工程において、該タンパク質製剤の器材への吸着によりロスが生じると、製造コストが高くなる。また、抗体医薬等のタンパク質製剤の投与時において、該タンパク質製剤の器材への吸着によりロスが生じると、実際の投与量が容器に記載されている投与量よりも少なくなるために、治療効果に影響を及ぼすこともあり得る。また、再生医療、細胞の研究等を目的とした細胞培養工程において、培地（特に、無血清培地や分化誘導用培地）中に含まれる高価なタンパク質成分（細胞の生育や分化誘導等に必要な成長因子等）が、培養中に器材に吸着することによりロスが生じると、コストアップにつながるという問題がある。更に、タンパク質の不可逆的な吸着はクロマトグラフィーカラムや実験用のチューブにおける汚れの原因となり、また、血液透過膜などでは補体系の活性化を引き起こすとともに、本来の膜透過性が著しく低減し、物質交換などの機能が充分に発揮されなくなる。加えて、細胞の活性化や免疫反応を誘起し、たちまち材料が異物認識を受けることになる。
　最近、医薬品の技術分野において、抗体医薬等のタンパク質製剤の重要性が増してきている。一方で、ｉＰＳ細胞や細胞シートを含む種々の細胞・組織等を利用する再生医療の実用化も進展している。したがって、本質的にタンパク質との相互作用が弱く、タンパク質を吸着させない材料が多くの分野で切望されている。
　これまでにタンパク質に対する吸着性が低い材料及びそのような材料を用いた医療用・実験用器具（容器、注射器、カテーテル、実験室器具、治療用の装置等）が種々提案されている。例えば、タンパク質等の生体関連物質の吸着防止を目的とした非フッ素化重合体としては、エチレン－ビニルアルコール共重合体（特許文献１）、ポリ尿素－ウレタンポリマー(特許文献２)、水溶性共重合体と一分子当たり少なくとも２個のヒドラジノ基を有するヒドラジド化合物の混合物（特許文献３）、複数の繰り返し単位からなる共重合体(特許文献４、５)、親水性化油または親水性化コポリマー (特許文献６)、水溶性ポリマー及びマトリックスポリマーのブレンド(特許文献７)、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、(メタ)アクリル酸ｎ－ブチル、(メタ)アクリル酸メチルまたはスチレンとの共重合体であって緩衝液及び生理食塩水に溶解することを特徴とする共重合体（特許文献８）、アルキレングリコール残基を有するエチレン系不飽和重合性モノマー（ａ）及び生理活性物質を固定化する官能基がアルキレングリコール残基を介して結合しているエチレン系不飽和重合性モノマー（ｂ）から誘導される繰り返し単位を含む共重合体であって、かつ前記共重合体の少なくとも片側の末端に反応性官能基を有することを特徴とする共重合体（特許文献９）、環状オレフィン樹脂（特許文献１０）等が提案されている。
　また、タンパク質に対する吸着性が低い材料としてフッ素樹脂を用いる場合として、耐水性に優れ被覆成分が溶出しにくく、タンパク質が吸着しにくい生体適合性に優れた被覆層を形成できるタンパク質付着防止用化合物、塗布液および該タンパク質付着防止用化合物を用いた医療用デバイスとして、物品表面に、タンパク質の吸着を防ぐ被覆層を形成するためのタンパク質付着防止用化合物であって、含フッ素重合体を含むことを特徴とするタンパク質付着防止用化合物、及び当該タンパク質付着防止用化合物から形成されてなる被覆層を表面に有する医療用デバイスが提案されている（特許文献１１）。特許文献１１には、「含フッ素重合体のフッ素原子含有率は、５～９０質量％が好ましく、１０～８５質量％がより好ましく、１５～８０質量％が特に好ましい。フッ素原子含有率が前記下限値以上であれば、耐水性に優れる。フッ素原子含有率が前記上限値以下であれば、タンパク質が吸着しにくい。」と記載されている（段落［００１３］）。特許文献１１には、ＦＥＰやＰＦＡを含む数多くの含フッ素樹脂が列挙されており、実施例としてフッ素原子の含有率が７６．０％のＦＥＰをクロロホルムに溶解して得られる塗布液を用いてウエル表面に被膜層を形成することが記載されている。
特開平１－２１３１３７号公報 特開平５－１０３８３１号公報 特許第４９４１６７２号公報 特許第５００３９０２号公報 特許第５２０７０１２号公報 特表２００２－５０５１７７号公報 特表平７－５０２５６３号公報 特許第３４４３８９１号公報 特開２００８－１７９４号公報 特開２０１６－１５５３２７号公報 特開２０１６－２６５２０号公報
　上記特許文献１～１０に記載された非フッ素化ポリマー材料を使用して製造される器材は、耐久性や耐油性が不十分であると言われており、タンパク質低吸着性という所期の効果が実用上の観点から申し分なく発揮されるとは言えない。
　また、上記特許文献１１に記載されたフッ素化基材を使用して製造される器材は、たとえＦＥＰを用いた場合であっても、タンパク質低吸着性が不十分であるという問題点がある。
　本発明の課題は、上記従来技術の問題点を解決し、タンパク質低吸着性を十分に発揮することができるタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の投与用、保存用、運搬用，または輸送用の容器及びタンパク質若しくはタンパク質組成物の製造用器材を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討する中で、テトラフルオロエチレン－ヘキサフルオロプロピレン系共重合体、及びテトラフルオロエチレン－パーフルオロアルキルビニルエーテル系共重合体から選ばれる少なくとも１つのフッ素樹脂であり、かつ融点が３２０℃以下であるフッ素樹脂における非フッ素化基末端と－ＣＦ２Ｈ基末端とを合計した数が炭素１×１０６当たり７０個以下であるフッ素樹脂により、タンパク質と接触する表面が形成されている容器を用いて、タンパク質若しくはタンパク質を含む組成物を投与したり、かかる容器中でタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物を保存したり、または運搬または輸送したり、あるいはタンパク質と接触する表面が形成されているタンパク質組成物の製造用部品を用いてタンパク質組成物を製造すると、容器や製造用器材内面へのタンパク質あるいは、タンパク質製剤等のタンパク質を含む組成物の吸着が効果的に抑制され、タンパク質あるいは、タンパク質製剤等のタンパク質を含む組成物の容器や製造用器材への吸着によるロスを著しく防ぐことを見いだし、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）テトラフルオロエチレン－ヘキサフルオロプロピレン系共重合体、及びテトラフルオロエチレン－パーフルオロアルキルビニルエーテル系共重合体から選ばれる少なくとも１つのフッ素樹脂であり、かつ融点が３２０℃以下であるフッ素樹脂における非フッ素化基末端と－ＣＦ２Ｈ基末端とを合計した数が炭素１×１０６当たり７０個以下であるフッ素樹脂によりタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物と接触する表面が形成されていることを特徴とするタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の投与用、保存用、運搬用若しくは輸送用の容器またはタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の製造用器材。
（２）容器であることを特徴とする（１）記載のタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の投与用、保存用、運搬用若しくは輸送用の容器またはタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の製造用器材。
（３）バッグであることを特徴とする（１）または（２）記載のタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の投与用、保存用、運搬用若しくは輸送用の容器またはタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の製造用器材。
（４）タンパク質若しくはタンパク質を含む組成物が抗体（免疫グロブリン）であることを特徴とする（１）～（３）のいずれかに記載のタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の投与用、保存用、運搬用若しくは輸送用容器またはタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の製造用器材。
（５）タンパク質若しくはタンパク質を含む組成物がアルブミンであることを特徴とする（１）～（３）のいずれかに記載のタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の投与用、保存用、運搬用若しくは輸送用の容器またはタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の製造用器材。
（６）タンパク質製剤の製造用器材であることを特徴とする（１）記載のタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の投与用、保存用、運搬用若しくは輸送用の容器またはタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の製造用器材。
　本発明のフッ素樹脂、特に非フッ素化基末端と－ＣＦ２Ｈ基末端とを合計した数が炭素１×１０６当たり７０個以下であるＦＥＰ・ＰＦＡは、顕著なタンパク質低吸着性を示すため、これらのポリマーによってタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物と接触する表面が形成されている本発明の投与用、保存用、運搬用または輸送用容器を用いてタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物を投与したり、保存したり、タンパク質若しくはタンパク質を含む組成物を運搬または輸送したり、あるいは、これらのポリマーによってタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物と接触する表面が形成されている本発明のタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の製造用器材を製造したりすると、下記の利点がある。
（１）抗体医薬品等のタンパク質製剤の製造（培養・精製等）工程、保存・搬送工程や投与時において、該タンパク質製剤の器材への吸着によるロスを防ぐ。
（２）再生医療用途等での細胞培養工程（分化誘導工程を含む）において、培地（特に、無血清培地や分化誘導用培地）中に含まれる高価なタンパク質成分（細胞の増殖や分化誘導等に必要な成長因子等、具体的には、各種のタンパク質（アルブミン、インスリン、トランスフェリン等の細胞増殖因子、アクチビンＡ、骨形成因子４（ＢＭＰ－４）、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン類等のサイトカインや成長因子等））が、培養中に器材に吸着することによるロスを防ぐ（コストダウンにつながる）。
　本発明のタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の投与用、保存用、運搬用若しくは輸送用容器またはタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の製造用器材（以下、単に「本発明の容器または器材」あるいは「容器または器材」ということがある）としては、タンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の投与、保存、運搬、若しくは輸送に用いるための、あるいは、タンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の製造に用いるためのテトラフルオロエチレン－ヘキサフルオロプロピレン系共重合体、及びテトラフルオロエチレン－パーフルオロアルキルビニルエーテル系共重合体から選ばれる少なくとも１つのフッ素樹脂であり、かつ融点が３２０℃以下であるフッ素樹脂における非フッ素化基末端と－ＣＦ２Ｈ基末端とを合計した数が炭素１×１０６当たり７０個以下であるフッ素樹脂（以下、これらフッ素樹脂を総称して「本件フッ素樹脂」ということがある）によりタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物と接触する表面が形成されている容器または器材であれば特に制限されず、容器または器材全体が本件フッ素樹脂により形成されていてもよい。本発明の容器または器材は、タンパク質若しくはタンパク質を含む組成物と接触する容器または器材表面が本件フッ素樹脂で形成されている点に特徴がある。かかる特徴を有する容器または器材を用いてタンパク質（例えば、抗体（免疫グロブリン））若しくはタンパク質を含む組成物の投与、保存、運搬若しくは輸送を行うと、例えば、抗体医薬品等のタンパク質製剤の製造（培養・精製等）工程、保存・搬送工程や投与時において、該タンパク質製剤の器材への吸着によるロスや、高価なタンパク質成分（例えば、細胞の生育や分化誘導等に必要な成長因子やサイトカイン類等）が、器材に吸着することによるロスを防ぐことができるのでコストダウンにつながる。
　本発明において、タンパク質とは、Ｌ－アミノ酸がアミド結合（ペプチド結合とも言う）によって鎖状に多数連結（重合）してできた単一若しくは複数の高分子化合物を意味し、構成要素であるアミノ酸の数に限定されない。したがって、いわゆるペプチドも本発明のタンパク質に含まれる。また、糖とタンパク質が結合した糖タンパク質、脂質とタンパク質が結合したリポタンパク質も本発明のタンパク質に含まれる。本発明において使用されるタンパク質として、アルブミン、フィブリノーゲン、グロブリン（α１－グロブリン、α２－グロブリン、β－グロブリン、γ－グロブリン）、エリスロポエチン、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、ラクトフェリン、アビジン、カドヘリン、プロテオグリカン、ムチン、ＬＤＬ（低比重リポタンパク質，Low Density Lipoprotein）、ＨＤＬ（高比重リポタンパク質，High Density Lipoprotein），ＶＬＤＬ（超低比重リポタンパク質，Very Low Density Lipoprotein）、インスリン、トランスフェリン等の細胞増殖因子、アクチビンＡ、骨形成因子４（ＢＭＰ－４）、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン類等のサイトカインや成長因子などが例示されるが、これらに限定されない。
　本発明において、タンパク質を含む組成物とは、１種若しくは２種以上のタンパク質及び他の１種若しくは２種以上の物質の混合物若しくは製造物を意味する。本発明において使用されるタンパク質を含む組成物として、抗体医薬品等のタンパク質製剤、血液等の体液、血清、血漿等のタンパク質を含む生体成分、タンパク質成分を含む培地（特に、無血清培地や分化誘導用培地）などが例示されるが、これらに限定されない。
　本発明において、タンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の投与用、保存用、運搬用若しくは輸送用容器における「投与用容器」、「保存用容器」、「運搬用容器」、「輸送用容器」、「製造用器材」及び「器材」はそれぞれ以下の意味を有する。
　「投与用容器」とは、タンパク質若しくはタンパク質を含む組成物を臨床の場で患者に投与する場合に使用する容器を意味する。
　「保存用容器」とは、タンパク質若しくはタンパク質を含む組成物を一定期間貯蔵する場合に使用する容器を意味する。
　「運搬用容器」とは、タンパク質若しくはタンパク質を含む組成物を人力または機械（ロボットを含む）等により移動する場合に使用する容器を意味する。
　「輸送用容器」とは、タンパク質若しくはタンパク質を含む組成物を車、船、航空機などの輸送手段を利用して移送する場合に使用する容器を意味する。
　「製造用器材」とは、タンパク質若しくはタンパク質を含む組成物を製造する場合に使用する器材を意味する。
　「器材」とは、器具（簡単な道具類）、器械（人間が直接動かし、比較的小型で小規模な装置や道具（インストルメント））、及び器具・器械を作る材料を意味する。例えば、抗体医薬品等の製造設備の配管・チューブ・容器等、精製用器材（フィルター、カラム等）、が例示される。
　本件フッ素樹脂は、フッ素樹脂における非フッ素化基末端（例えば、－ＣＯＦ、－ＣＯＯＨ、及び水と会合した－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＯＣＨ３等の官能基）と－ＣＦ２Ｈ基末端との合計が、炭素１×１０６当たり７０個以下であることが好ましく、炭素１×１０６当たり３５個以下がより好ましい。さらに、炭素１×１０６当たり２０個以下がより好ましく、炭素１×１０６当たり１０個以下が特に好ましい。－ＣＦ２Ｈ基末端を含まないものであってもよく、－ＣＦ２Ｈ基末端を含まない場合は、フッ素樹脂における非フッ素化基末端が炭素１×１０６当たり７０個以下であることが好ましく、炭素１×１０６当たり３５個以下がより好ましい。さらに、炭素１×１０６当たり２０個以下がより好ましく、炭素１×１０６当たり１０個以下が特に好ましい。
　なお、上記の－ＣＯＦ、－ＣＯＯＨ、及び水と会合した－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＯＣＨ３、－ＣＦ２Ｈの、炭素１×１０６当たりの数は、ＦＴ－ＩＲより算出することができる。
　本発明において、「非フッ素化基末端」とは、反応性を有し、一般に不安定末端といわれる末端を意味し、非フッ素化基末端としては、具体的に－ＣＯＦ、－ＣＯＯＨ、水と会合した－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＯＣＨ３等の官能基を挙げることができる。
　本件フッ素樹脂の融点は３２０℃以下であり、２４０℃以上である。好ましい融点の範囲としては、例えば、２４５℃以上３１５℃以下、２５０℃以上３１０℃以下を例示することができる。
　本件フッ素樹脂としては、具体的には、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）－ヘキサフルオロプロピレン（ＨＦＰ）系共重合体（ＦＥＰ）、ＴＦＥ－パーフルオロアルキルビニルエーテル（ＰＡＶＥ）系共重合体（ＰＦＡ）を挙げることができる。
　上記のうち、非フッ素化基末端と－ＣＦ２Ｈ基末端とを合計した数が炭素１×１０６当たり７０個以下であるＦＥＰ・ＰＦＡは、非フッ素化基末端と－ＣＦ２Ｈ基末端とを合計した数が炭素１×１０６当たり７０個より多いＦＥＰ・ＰＦＡに対して、顕著なタンパク質低吸着性を示す。即ち、非フッ素化基末端と－ＣＦ２Ｈ基末端とを合計した数が炭素１×１０６当たり７０個より多いＦＥＰ・ＰＦＡは、十分なタンパク質低吸着性を有していないのに対して、非フッ素化基末端と－ＣＦ２Ｈ基末端とを合計した数が炭素１×１０６当たり７０個以下であるＦＥＰ・ＰＦＡは、非フッ素化基末端と－ＣＦ２Ｈ基末端とを合計した数が炭素１×１０６当たり７０個より多いＦＥＰ・ＰＦＡよりも顕著に優れたタンパク質低吸着性を示した。かかる特性は、非フッ素化基末端と－ＣＦ２Ｈ基末端とを合計した数が炭素１×１０６当たり７０個以下であるＦＥＰ・ＰＦＡのみが有する特性である。
　本発明のフッ素樹脂は、上記の特性以外にも、以下の（１）～（５）の特性を有する。
（１）可塑剤等の溶出が無い。
（２）高温蒸気（オートクレーブ）滅菌可能。
（３）ＤＭＳＯ、ＤＭＦに不溶。
（４）優れた極低温特性を有する（－２００℃でも脆化しない）。
（５）透明性が高い。
　上記「ＴＦＥ－ＨＦＰ系共重合体」とは、少なくともＴＦＥとＨＦＰとを含む共重合体を意味する。すなわち、「ＴＦＥ－ＨＦＰ系共重合体」には、ＴＦＥとＨＦＰとの２元共重合体（ＴＦＥ／ＨＦＰ共重合体；ＦＥＰ）の他、ＴＦＥとＨＦＰとビニルフルオライド（ＶＦ）との共重合体（ＴＦＥ／ＨＦＰ／ＶＦ共重合体）、ＴＦＥとＨＦＰとビニリデンフルオライド（ＶＤＦ）との共重合体（ＴＦＥ／ＨＦＰ／ＶＤＦ共重合体）、ＴＦＥとＨＦＰとパーフルオロ（アルキルビニルエーテル）（ＰＡＶＥ）との共重合体（ＴＦＥ／ＨＦＰ／ＰＡＶＥ共重合体）等の３元共重合体や、ＴＦＥとＨＦＰとＶＦとＶＤＦとの共重合体（ＴＦＥ／ＨＦＰ／ＶＦ／ＶＤＦ共重合体）、ＴＦＥとＨＦＰとＶＦとＰＡＶＥとの共重合体（ＴＦＥ／ＨＦＰ／ＶＦ／ＰＡＶＥ共重合体）、ＴＦＥとＨＦＰとＶＤＦとＰＡＶＥとの共重合体（ＴＦＥ／ＨＦＰ／ＶＤＦ／ＰＡＶＥ共重合体）等の４元共重合体や、ＴＦＥとＨＦＰとＶＦとＶＤＦとＰＡＶＥとの共重合体（ＴＦＥ／ＨＦＰ／ＶＦ／ＶＤＦ／ＰＡＶＥ共重合体）等の５元共重合体も含まれる。
　本件フッ素樹脂のうち、特にＦＥＰの融点は３００℃以下であり、２４０℃以上である。好ましい融点の範囲としては、例えば、２４５℃以上２９０℃以下、２５０℃以上２８０℃以下を例示することができる。
　上記ＴＦＥ－ＨＦＰ系共重合体としては、ＴＦＥ／ＨＦＰ共重合体やＴＦＥ／ＨＦＰ／ＰＡＶＥ共重合体が好ましい。かかるＴＦＥ／ＨＦＰ共重合体におけるＴＦＥとＨＦＰとの質量比は、８０～９７／３～２０が好ましく、８４～９２／８～１６がより好ましい。また、上記ＴＦＥ／ＨＦＰ／ＰＡＶＥ共重合体におけるＴＦＥとＨＦＰとＰＡＶＥとの質量比は、７０～９７／３～２０／０．１～１０が好ましく、８１～９２／５～１６／０．３～５がより好ましい。
　上記「ＴＦＥ－ＰＡＶＥ系共重合体」とは、少なくともＴＦＥとＰＡＶＥとを含む共重合体を意味する。すなわち、「ＴＦＥ－ＰＡＶＥ系共重合体」には、ＴＦＥとＰＡＶＥとの２元共重合体（ＴＦＥ／ＰＡＶＥ共重合体；ＰＦＡ）の他、ＴＦＥとＰＡＶＥとヘキサフルオロプロピレン（ＨＦＰ）との共重合体（ＴＦＥ／ＰＡＶＥ／ＨＦＰ共重合体）、ＴＦＥとＰＡＶＥとビニリデンフルオライド（ＶＤＦ）との共重合体（ＴＦＥ／ＰＡＶＥ／ＶＤＦ共重合体）、ＴＦＥとＰＡＶＥとクロロトリフルオロエチレン（ＣＴＦＥ）との共重合体（ＴＦＥ／ＰＡＶＥ／ＣＴＦＥ共重合体）等の３元共重合体や、ＴＦＥとＰＡＶＥとＨＦＰとＶＤＦとの共重合体（ＴＦＥ／ＰＡＶＥ／ＨＦＰ／ＶＤＦ共重合体）、ＴＦＥとＰＡＶＥとＨＦＰとＣＴＦＥとの共重合体（ＴＦＥ／ＰＡＶＥ／ＨＦＰ／ＣＴＦＥ共重合体）、ＴＦＥとＰＡＶＥとＶＤＦとＣＴＦＥとの共重合体（ＴＦＥ／ＰＡＶＥ／ＶＤＦ／ＣＴＦＥ共重合体）等の４元共重合体や、ＴＦＥとＰＡＶＥとＨＦＰとＶＤＦとＣＴＦＥとの共重合体（ＴＦＥ／ＰＡＶＥ／ＨＦＰ／ＶＤＦ／ＣＴＦＥ共重合体）等の５元共重合体も含まれる。
　上記ＰＡＶＥ単位を構成するＰＡＶＥとしては、特に限定されず、例えば、パーフルオロ（メチルビニルエーテル）〔ＰＭＶＥ〕、パーフルオロ（エチルビニルエーテル）〔ＰＥＶＥ〕、パーフルオロ（プロピルビニルエーテル）〔ＰＰＶＥ〕、パーフルオロ（ブチルビニルエーテル）、パーフルオロ（ペンチルビニルエーテル）、パーフルオロ（ヘキシルビニルエーテル）、パーフルオロ（ヘプチルビニルエーテル）等を挙げることができる。
　本件フッ素樹脂のうち、特にＰＦＡの融点は３２０℃以下であり、２８５℃以上である。好ましい融点の範囲としては、例えば、２９０℃以上３１５℃以下、２９５℃以上３１５℃以下、及び３００℃以上３１０℃以下、を例示することができる
　上記ＴＦＥ－ＰＡＶＥ系共重合体におけるＴＦＥとＰＡＶＥの質量比は、９０～９８／２～１０が好ましく、９２～９７／３～８がより好ましい。
　本件フッ素樹脂は、懸濁重合や乳化重合等の定法にしたがって合成したフッ素樹脂の末端基を、フッ素樹脂を溶融押出する前にフッ素樹脂とフッ素含有化合物（例えば、フッ素ラジカル源）とを接触させて安定化処理を行う方法や、フッ素樹脂を溶融押出した後に得られたフッ素樹脂のペレットとフッ素含有化合物とを接触させてフッ素化処理を行う方法等の公知の方法によってフッ素化処理することにより作製することができる。また、フッ素樹脂製造時（重合反応時）、フッ素モノマーと共に末端基を制御できる連鎖移動剤や重合触媒を使用して得ることもできる。そしてまた、本件フッ素樹脂として市販品を用いることもできる。さらに、フッ素樹脂を溶融して成形したフィルムや、該フィルムから成形した容器または器材や、フッ素樹脂から成形した容器または器材等のように、フッ素樹脂より成形した成形物に対してフッ素含有化合物を接触させてフッ素化処理を行うこともできる。また、これらの処理方法を組み合わせることもできる。
　すなわち、前記非フッ素化基末端の合計や、非フッ素化基末端と－ＣＦ２Ｈ基末端との合計は、原料となるフッ素樹脂、ペレット、フィルムの各段階において炭素１×１０６当たり７０個以下である必要はなく、最終的な容器または器材のタンパク質と接触する表面において炭素１×１０６当たり７０個以下であればよい。また、－ＣＦ３の末端基を１つ以上含むフッ素樹脂の場合、原料となるフッ素樹脂、ペレット、フィルムの各段階において－ＣＦ３の末端基が１つ以上である必要はなく、最終的な容器または器材のタンパク質と接触する表面においてフッ素樹脂が－ＣＦ３の末端基を１つ以上含んでいればよい。
　上記フッ素ラジカル源としては、特に限定されないがＩＦ５、ＣｌＦ３等のフッ化ハロゲン、Ｆ２ガス、ＣｏＦ３、ＡｇＦ２、ＵＦ６、ＯＦ２、Ｎ２Ｆ２、ＣＦ３ＯＦなどを挙げることができる。かかるＦ２ガスは、１００％濃度のものであってもよいが、安全性の面から不活性ガスと混合し５～５０質量％、好ましくは１５～３０質量％に希釈して使用する。かかる不活性ガスとしては、窒素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガス等を挙げることができ、費用対効果の観点から窒素ガスが好ましい。
　上記フッ素化処理は、２０～２２０℃が好ましく、より好ましくは１００～２００℃の温度下で行う。上記フッ素化処理は、５～３０時間が好ましく、より好ましくは１０～２０時間行う。
　本発明により得られた容器または器材は、表面粗度の算術平均粗さ（Ｒａ）、表面粗度の二乗平均粗さ（ＲＭＳ）、及び表面自由エネルギーを調整したものであってもよい。例えば、表面粗度のＲａが３．５～６．５ｎｍであり、表面粗度のＲＭＳが４．５～８．０ｎｍであり、かつ表面自由エネルギーが１６．５～１８．５（ｍＪ／ｍ２）の容器または器材内面を備えたもの等が挙げられる。
　上述のように、非フッ素化基末端と－ＣＦ２Ｈ基末端とを合計した数が炭素１×１０６当たり７０個以下であるＦＥＰ・ＰＦＡは、非フッ素化基末端と－ＣＦ２Ｈ基末端とを合計した数が炭素１×１０６当たり７０個より多いＦＥＰ・ＰＦＡよりも極めて優れた特性を有するが、特に下記の利点を有する。
（１）抗体医薬品等のタンパク質製剤の製造（培養・精製等）工程、保存・搬送工程や投与時において、該タンパク質製剤の器材への吸着によるロスを防ぐ。
（２）再生医療用途等での細胞培養工程（分化誘導工程を含む）において、培地（特に、無血清培地や分化誘導用培地）中に含まれる高価なタンパク質成分（細胞の増殖や分化誘導等に必要な成長因子やサイトカイン類）が、培養中に器材に吸着することによるロスを防ぐ（コストダウンにつながる）。
　本発明のフッ素樹脂は、タンパク質若しくはタンパク質を含む組成物と接触する表面を有する様々な容器、製造設備の部品、精製用器材、実験器具等の器材に使用することができる。
　本発明の容器または器材の形態としては、例えば、バッグ、ボトル、遠心チューブ、バイアル、シリンジ、チューブ等を挙げることができ、本発明の容器がタンパク質投与用容器の場合、シリンジ、（点滴用）バッグ、（点滴用）ボトル、チューブが好ましく、本発明の容器がタンパク質保存用容器の場合、バッグ、ボトル、遠心チューブ、バイアルが好ましく、本発明の容器がタンパク質の運搬及び輸送用容器の場合、バッグ、ボトル、バイアル、チューブが好ましい。特に、バッグ形状の本発明の容器は、タンパク質の投与用、保存用、運搬用及び輸送用の全ての用途に適用できるため、好適に例示することができる。本発明の製造用器材の具体的な用途として、例えば、下記を挙げることができる。
（１）抗体医薬品等のタンパク質製剤関連：
　培養容器（バッグ他）、製造設備の配管、反応用または貯蔵用タンク等、精製用器材（フィルター・カラム他）、保存/搬送用容器、投与用容器（シリンジ、投与バッグ他）
（２）再生医療用途等でのタンパク質成分を含む細胞培養関連：
　培養容器（バッグ他）（特に、ｉＰＳ細胞の大量培養用、分化誘導用）、培地容器（増殖・成長因子、サイトカイン類等のタンパク質成分容器も含む）
　上記バッグ、ボトル、遠心チューブ、バイアル、シリンジ、チューブ等は、圧縮成形、押出成形、トランスファー成形、インフレーション成形、ブロー成形、射出成形、回転成形、ライニング成形、発泡体押出成形、フィルム成形等の成形方法と、必要に応じてヒートシール、高周波融着、超音波融着等のシール手段を組み合わせて製造することができる。これらの方法により製造する場合、コーティング剤を用いてコーティングする場合に比べて、コーティングの手間が不要であるという利点がある。
　上記バッグは、具体的には、本件フッ素樹脂素材のフィルム（シート）を重ね合わせた上で、縁部を、インパルスシーラーを用いてヒートシールすることにより製造することができる。
　上記バッグの成形に用いるフィルムは、単層フィルムでも、二層以上の多層からなる積層フィルムでもよく、多層からなる積層フィルムである場合は、少なくとも哺乳動物細胞と接触する内表面が、本件フッ素樹脂素材の層フィルムとなるようにバッグを成形すればよく、他の層フィルムは、本件フッ素樹脂と異なる素材（例えば、ポリオレフィン系樹脂素材）の層フィルムであってもよい。フィルムの積層は、熱ラミネート法、熱圧縮法、高周波加熱法、溶剤キャスティング法及び押出ラミネーション法等の方法を用いて行う。
　また、ガラス、金属、樹脂等から製造されたバッグ、ボトル、遠心チューブ、バイアル、シリンジ、チューブ等といった基材に、本件フッ素樹脂からなるコーティング剤で被覆処理を行うことにより本発明の容器または器材を得ることもできる。基材の形態に応じて任意の方法が採用できる。かかる被覆処理としては、スピンコート、スプレーコート、バーコート、ロールコート、浸漬、刷毛塗り、ロトライニング、静電塗装等の方法を挙げることができる。上記フッ素樹脂コーティング剤を基材に被覆した後、乾燥処理及び高温加熱処理によりコーティング層が形成される。また、本件フッ素樹脂を含むコーティング剤をさらに重ね塗りすることにより、任意の膜厚まで厚くしてもよい。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
１．容器の製造
　１０ｃｍ×４ｃｍサイズで厚さ１００μｍの５種類のフィルムについて、それぞれ２枚を重ね合わせ、インパルスシーラーを用いてシール時間５０秒、シール圧力０．２ＭＰａ、シール幅４ｍｍの条件でヒートシールすることにより、５種類のパーフルオロポリマー製バッグを製造した（容器Ａ～Ｅ）。
　なお、ポリエチレンバッグ（容器Ｆ）には市販品の７０×５０×０．０４ｍｍサイズのバッグ（（株）生産日本社製 ユニパック（登録商標）Ａ－４）、ガラス容器（容器Ｇ）には胴径φ２１ｍｍ×全長４５ｍｍサイズの市販品のスクリュー管瓶（（株）マルエム製TSスクリュー管瓶 ９ｍＬ）を用いた。
２．非フッ素化基末端数および－ＣＦ２Ｈ末端数の測定
　厚み２５０～３００μｍ程度の当該樹脂のサンプルを作製し、ＦＴ－ＩＲ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ　１７６０Ｘ（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ社製）を用いて分析を行った。
　厚み２５０～３００μｍ程度の当該樹脂のサンプルを作製するにあたっては、バックを構成するフィルム（ペレットから溶融成形により作製）はそのまま、厚みが足りない場合は、フィルムを重ね合わせて測定した。
　標準サンプル（もはやスペクトルに実質的に差異がみられなくなるまで充分にフッ素化したサンプル）との差スペクトルを取得し、各ピークの吸光度を読み取り、次式に従って炭素数１×１０６個あたりの非フッ素化基末端数及びＣＦ２Ｈ末端数を算出した。各バッグそれぞれの、非フッ素化基末端数及びＣＦ２Ｈ末端数を表２に示す。
非フッ素化基末端及び－ＣＦ２Ｈ末端の個数（炭素１×１０６個あたり）＝ｌ・ｋ／ｔ
ｌ：吸光度
ｋ：補正係数（表１参照）
ｔ：サンプル厚み（ｍｍ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（タンパク質非接着性）
（１）発色液、タンパク質溶液の準備
　発色液は、ペルオキシダーゼ発色液（３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン（ＴＭＢＺ）、ＫＰＬ社製）の５０ｍＬとＴＭＢ　Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ　Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＫＰＬ社製）の５０ｍＬとを混合したものを使用した。
　タンパク質溶液として、タンパク質（ＰＯＤ－ｇｏａｔ　ａｎｔｉ　ｍｏｕｓｅ　ＩｇＧ、Ｂｉｏｒａｄ社製）をリン酸緩衝溶液（Ｄ－ＰＢＳ、和光純薬社製）で１６，０００倍に希釈したものを使用した。
（２）タンパク質吸着
　容器Ａ～Ｇに、タンパク質溶液を２ｍＬずつマイクロピペットで分注し（各容器毎に２ｍＬを使用）、室温で１時間放置した。各反応は、すべてＮ＝３で行った。
（３）容器洗浄
　次いで、各容器からタンパク質溶液を抜き去った後に、各容器を、界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ２０、和光純薬社製）を０．０５質量％含ませたリン酸緩衝溶液４ｍＬで４回洗浄した（各容器毎に４ｍＬを４回使用）。
（４）発色液分注
　次いで、洗浄を終えた各容器に発色液を２ｍＬずつ分注し（各容器毎に２ｍＬを使用）、７分間発色反応を行った。１Ｍのリン酸溶液を１ｍＬ加えることで（各容器毎に１ｍＬを使用）発色反応を停止させた。
　ブランクは、３本のガラス容器に発色液を２ｍＬずつ分注した後に（各ガラス容器毎に２ｍＬを使用）、タンパク質溶液を４０μＬ分注した。７分間発色反応を行い、１Ｍのリン酸溶液を１ｍＬ加えることで（各ガラス容器毎に１ｍＬを使用）発色反応を停止させた。
（５）吸光度測定準備
　次いで、各容器から３ｍＬ液を取り出し、分光光度計用のセルに移した。
（６）吸光度測定およびタンパク質吸着率Ｑ
　吸光度は、紫外分光光度計Ｕ－３３１０（日立製作所社製）により４５０ｎｍの吸光度を測定した。ここで、ブランクの吸光度（Ｎ＝３）の平均値をＡ０とした。各バッグから移動させた液の吸光度をＡ１とした。
　タンパク質吸着率Ｑ１を下式により求め、タンパク質吸着率Ｑはその平均値とした。
　Ｑ１＝Ａ１／｛Ａ０×（２０００／ブランクのタンパク質溶液の分注量）｝×１００
　＝Ａ１／｛Ａ０×（２０００／４０）｝×１００　［％］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３に示すように、非フッ素化基末端と－ＣＦ２Ｈ基末端とを合計した数が炭素１×１０６当たり７０個以下であるパーフルオロポリマーを用いた容器Ｂ、ＣおよびＥでは、ポリエチレンの容器Ｆやガラスの容器Ｇのみならず、非フッ素化基末端と－ＣＦ２Ｈ基末端とを合計した数が炭素１×１０６当たり７０個より多いパーフルオロポリマーを用いた容器ＡおよびＤに比べて、タンパク質が表面に著しく吸着しにくいということが明らかになった。即ち、非フッ素化基末端と－ＣＦ２Ｈ基末端とを合計した数が炭素１×１０６当たり７０個より多いパーフルオロポリマーは、非フッ素化基末端と－ＣＦ２Ｈ基末端とを合計した数が炭素１×１０６当たり７０個より多いパーフルオロポリマーの１／７程度～１／２程度のタンパク質低吸着性を示した。
１．容器Ｈの製造
　容器Ｈとして、カバーグラス（松浪硝子工業製、Ｃ０２５２５１、２５×２５・Ｎｏ．１）の表面に、「スーパーパップペン・リキッドブロッカー」（大道産業製）で１０×１０ｍｍの枠線を書いたものを用いた。
２．蛍光標識ＢＳＡ溶液の作成
　市販のＢＳＡ（牛血清アルブミン・シグマ製・A7638）と、Thermo Fisher製の蛍光標識キット（Alexa Fluor(R) 555 NHS Ester (Succinimidyl Ester) A20009）を用いて、本キットに添付されているプロトコールに従って、蛍光（Alexa Fluor(R) 555）標識ＢＳＡを作成し、該蛍光標識ＢＳＡを、ＰＢＳで希釈して１０μｇ/ｍＬとなるように調整したもの（蛍光標識ＢＳＡ溶液）を、以下の実験に使用した。
３．蛍光標識ＢＳＡの吸着
　容器ＡおよびＢに、蛍光標識ＢＳＡ溶液（１０μｇ／ｍＬ）を１ｍＬずつマイクロピペットで分注し、３７℃で１時間放置した。このとき、バッグへの接液面積は約６００ｍｍ２であった。
　容器Ｈについては、「スーパーパップペン・リキッドブロッカー」で作成した枠線内に、蛍光標識ＢＳＡ溶液を１６７μＬ／ｃｍ２となるようにマイクロピペットで滴下して、シャーレに入れた後に、３７℃で１時間放置した。
　各反応は、すべてＮ＝３で行った。
４．洗浄
　１時間後に、容器Ａ、ＢおよびＨから蛍光標識ＢＳＡ溶液を除去した後に、各容器を、ＰＢＳ溶液２ｍＬでそれぞれ４回ずつ洗浄した。
５．蛍光強度の測定
　容器ＡおよびＢについては、蛍光標識タンパク質溶液と接していた部分の一部（１０×１０ｍｍ程度の正方形）をハサミで切り取り、その上にProLong(R) Diamond 褪色防止用封入剤（Thermo Fisher社製）を滴下した後、カバーグラスをマウントして、蛍光顕微鏡（Zeiss製・LSM700、×２０）で撮影した。
　容器Ｈについても同様に、洗浄後にProLong(R) Diamond 褪色防止用封入剤（Thermo Fisher社製）を滴下し、その上に新たなカバーグラスをマウントして、蛍光顕微鏡（Zeiss製・LSM700、×２０）で撮影した。
　主な撮影条件は下記の通りである；
　・対物レンズ：Plan-Apochromat 20X/0.8 M27
　・ピンホール：147μm
　・ピクセル数：1024×1024
　・レーザーパワー：0.5％
　撮影後に、Fijiソフトウェアで解析することにより、各サンプルについて、吸着した蛍光標識ＢＳＡ由来の平均蛍光強度を算定した。（各サンプルにつき５視野ずつ解析）
　容器Ｈの平均蛍光強度を１００とした場合の、容器ＡおよびＢの平均蛍光強度の割合（ＢＳＡ相対吸着率（％））を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表４に示すように、非フッ素化基末端と－ＣＦ２Ｈ基末端とを合計した数が炭素１×１０６当たり７０個以下であるパーフルオロポリマーを用いた容器Ｂでは、ガラスの容器Ｈのみならず、非フッ素化基末端と－ＣＦ２Ｈ基末端とを合計した数が炭素１×１０６当たり７０個より多いパーフルオロポリマーを用いた容器Ａに比べて、ＢＳＡが表面に著しく吸着しにくいということが明らかになった。
　本発明のフッ素樹脂は極めて優れたタンパク質低吸着性を示すので、タンパク質またはタンパク質を含む組成物を使用するあらゆる機器に使用することができる。特に、抗体医薬品等のタンパク質製剤に関連する種々の器材、例えば、培養容器（バッグ他）、製造設備の配管等、精製用器材（フィルター・カラム他）、保存/搬送用容器、投与用容器（シリンジ、投与バッグ他）、並びに、再生医療用途等でのタンパク質成分を含む細胞培養に関連する種々の製造用器材、例えば、培養容器（バッグ他）（特に、ｉＰＳ細胞の大量培養用、分化誘導用）、培地容器（成長因子等のタンパク質成分容器も含む）、等に利用することができる。

Claims (6)

  1. 　テトラフルオロエチレン－ヘキサフルオロプロピレン系共重合体、及びテトラフルオロエチレン－パーフルオロアルキルビニルエーテル系共重合体から選ばれる少なくとも１つのフッ素樹脂であり、かつ融点が３２０℃以下であるフッ素樹脂における非フッ素化基末端と－ＣＦ２Ｈ基末端とを合計した数が炭素１×１０６当たり７０個以下であるフッ素樹脂によりタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物と接触する表面が形成されていることを特徴とするタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の投与用、保存用、運搬用若しくは輸送用の容器またはタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の製造用器材。
  2. 　容器であることを特徴とする請求項１記載のタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の投与用、保存用、運搬用若しくは輸送用の容器またはタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の製造用器材。
  3. 　バッグであることを特徴とする請求項１または２記載のタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の投与用、保存用、運搬用若しくは輸送用の容器またはタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の製造用器材。
  4. 　タンパク質若しくはタンパク質を含む組成物が抗体（免疫グロブリン）であることを特徴とする請求項１～３のいずれかに記載のタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の投与用、保存用、運搬用若しくは輸送用容器またはタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の製造用器材。
  5. 　タンパク質若しくはタンパク質を含む組成物がアルブミンであることを特徴とする請求項１～３のいずれかに記載のタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の投与用、保存用、運搬用若しくは輸送用の容器またはタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の製造用器材。
  6. 　タンパク質製剤の製造用器材であることを特徴とする請求項１記載のタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の投与用、保存用、運搬用若しくは輸送用の容器またはタンパク質若しくはタンパク質を含む組成物の製造用器材。
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