TW201424785A - 含有組成物〈特別是包含免疫球蛋白之藥品〉之注射器、其製造方法及其應用 - Google Patents
含有組成物〈特別是包含免疫球蛋白之藥品〉之注射器、其製造方法及其應用 Download PDFInfo
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Abstract
本發明之目標為一種含有組成物(特別是包含免疫球蛋白之藥品)之注射器、其製造方法及其應用。
Description
本發明之目標為一種含有組成物(特別是包含免疫球蛋白之藥品)之注射器、其製造方法及其應用。
目前許多病理學由免疫球蛋白組成物(特別是免疫球蛋白G，IgG)來治療。例如可提及具有抗體產生缺陷之原發性免疫缺乏、川崎氏病(Kawasaki disease)、兒童及成人免疫性血小板減少性紫癜症、與HIV感染相關之免疫性血小板減少性紫癜症、具有抗體產生缺陷之繼發性免疫缺乏(特別是慢性淋巴細胞白血病及骨髓瘤)、與細菌感染相關之兒童HIV感染、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)、獲得性或體質性免疫缺乏、皮質抗性皮肌炎、慢性特發性多發性神經根神經炎、僵直人症候群、自體免疫紅血球母細胞缺乏症、自體免疫嗜中性白血球減少症、嚴重或慢性小病毒(Parvovirus)B19感染、急性肌無力、自體抗體誘發之獲得性抗凝症候群、類風濕性關節炎及眼色素層炎。
市場上之免疫球蛋白(特別是免疫球蛋白G)溶液均呈現於瓶中，諸如特別是來自CSL Behring之Hizentra®、來自CSL Behring之Vivaglobin®亦或來自
Octapharma之Gammanorm®。易於儲存之此呈現形式具有需要將產品自瓶中轉移至注射器之缺陷。隨後將注射器置於使得產品可投予(特別是經皮下)之泵上。醫師及患者之責任在於發現並獲取裝置(注射器及泵)。
此等市售溶液具有低免疫球蛋白濃度：在Hizentra®中，免疫球蛋白溶液濃度為200g/L或20%；在Vivaglobin®及Gammanorm®中，免疫球蛋白溶液濃度分別為160g/L(16%)及165g/L(16.5%)。
因此，本發明之目的在於提供一種使得可在適當條件下儲存免疫球蛋白之注射器。
本發明之另一目的在於提供一種使得可投予免疫球蛋白之注射器。
本發明之另一目的在於提供一種易於患者或醫師使用，特別是使得可注射高濃度免疫球蛋白組成物之注射器。
本發明之另一目的在於提供一種使得可藉由皮下途徑注射免疫球蛋白組成物之注射器。
本發明之另一目的在於提供一種包含注射器及泵之使得可自動投予免疫球蛋白組成物之套組。
因此，本發明之目標為使得可儲存並投予組成物(特別是包含免疫球蛋白之藥品)之注射器的應用。
儲存意謂將包含免疫球蛋白之該組成物保存於該注射器中，該保存係使得產品展示物理及/或化學穩定性。
術語「物理穩定性」係指二聚、寡聚或聚合形式之免疫球蛋白之不溶性或可
溶性聚集體的形成減少或不存在，以及分子之任何結構變性減少或不存在。
術語「化學穩定性」係指免疫球蛋白在以固體狀態或溶解形式儲存期間在加速條件下之任何化學改質減少或不存在。舉例而言，水解、去胺及/或氧化之現象得以避免或延遲。含硫胺基酸之氧化受到限制。
免疫球蛋白意謂具有在血漿及許多分泌物中以可溶性形式存在且作為B細胞表面Ag受體(BCR)元件以膜形式存在之抗體功能的醣蛋白。免疫球蛋白為分子，其基本單元為由各自約50-70kDa之兩個重鏈(所謂H鏈)及各自約25kDa之兩個輕鏈(所謂L鏈)構成之異四聚體，其彼此由鏈內及鏈間二硫橋鍵連接。
用於治療應用之免疫球蛋白無傳染性因子、聚集體或能夠產生不耐性之其他物質，諸如IgA、IgM或能夠導致血栓形成風險之污染物。
據本發明者所知，不存在使得可在適當條件下儲存、確保隨時間流逝之穩定性且注射包含免疫球蛋白之組成物的預填充注射器，該組成物特別是具高黏性(黏度特別為大於12mPa.s)及/或具有特別高之免疫球蛋白濃度，免疫球蛋白濃度特別為大於200g/l，該注射特別是經皮下。
使用本發明之預填充注射器使得醫師及患者可避免將產品自瓶中轉移至投予用注射器中之階段，此除了改良使用舒適性以外，亦限制針刺損傷之風險且確保產品之更佳無菌性。
圖1展示測定249g/L之免疫球蛋白溶液之黏度所獲得的例示性曲線。
圖2表示欲經免疫球蛋白組成物填充以形成含有該免疫球蛋白組成物之預填充注射器的一種可預填充注射器。
此可預填充注射器包含注射器筒(1)、噴嘴蓋(2)、柱塞頭(3)及視情況選用之柱塞桿(4)。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該等免疫球蛋白為多價免疫球蛋白之應用。
人類多價免疫球蛋白意謂自健康個體(其最小數目為一千之數量級)血漿池濃縮之純化多株免疫球蛋白。多價免疫球蛋白95%以上由IgG構成，其分為子類之分佈與正常血清相當。與針對特定抗原之特異性免疫球蛋白不同，其提供來自健康供體池之IgG之抗體活性(特別是抗肝炎B活性)的整個範圍。
本發明亦關於由注射器及組成物(特別是包含免疫球蛋白(特別是多價免疫球蛋白，更特別是人類免疫球蛋白G)之藥品)構成之集合的應用，
該注射器經該組成物預填充，該注射器使得可儲存及投予該組成物，
該注射器亦包含在其兩端各包含開口之注射器筒，第一開口具有用於以防漏方式密封之構件(特別是噴嘴蓋)及/或用於投予該組成物之構件(特別是注射針)，第二開口由能夠在柱塞筒內部滑動之密封構件(特別是柱塞頭)以防漏方式密封，特別是使用柱塞桿(特別是與該能夠滑動之密封構件連接之柱塞桿)，
該注射器筒、該密封及/或投予構件及該能夠滑動之密封構件限定包含該組成物之體積，
該組成物在25℃及大氣壓下之黏度包含在2至200mPa.s。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該注射器具有使得含有該組成物之注射器的重量變化與該注射器之初始重量相比至多為5%之滲透性的應
用。
特別地，該注射器具有使得含有該組成物之注射器的重量變化與該注射器之初始重量相比至多為4、3、2或1%之滲透性。
更特別地，該注射器具有使得在儲存至少12個月之後，含有該組成物之注射器的重量變化與該注射器之初始重量相比至多為5%之滲透性。
更特別地，該注射器具有使得在儲存至少12個月之後，含有該組成物之注射器的重量變化與該注射器之初始重量相比至多為4、3、2或1%之滲透性。
按照ICH準則Q1A「Stability Testing of new Drug Substances and Products」關於可滲透產品之規定對該注射器重量變化進行量測。相對於注射器初始重量5%之重量變化在低相對濕度下被視為顯著的(25℃±2℃/40% RH±5% RH或30℃±2℃/35%RH±5%RH)。
量測該注射器之重量變化使得可能定量注射器之滲透性，亦即包含注射器筒、密封構件(特別是噴嘴蓋)及能夠滑動之密封構件(特別是柱塞頭)之集合的滲透性。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中單體或二聚體形式之免疫球蛋白之莫耳百分比大於85%的應用。
單體或二聚體形式之免疫球蛋白之莫耳百分比可由熟習此項技術者已知之任何技術來測定，特別是藉由凝膠過濾層析法(高效尺寸排阻層析法(High Performance Size Exclusion Chromatography，HPSEC))。
除單體及二聚體以外，該等免疫球蛋白可為聚合物或片段形式。
聚合物形式之免疫球蛋白之聚集特別由聚矽氧引發。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該注射器亦包含促進該能夠滑動之密封構件(特別是該柱塞頭)運動之材料的應用，該材料特別是聚矽氧，該組成物之可瀝濾物含量(特別是聚矽氧含量)小於人類體內可允許之量。
允許值特別在以下文獻中指出：「Guideline on the specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents」(EMEA/CHMP/SWP/4446/2000)，Vigilance bulletin(AFSSAPS 2003)Am journ of clinical nutrition,Klein等人1991，Food Standards Agency UK Expert group on vitamins andminerals 2003，亦或Guide pratique：Constantes et Repères Médicaux；第5版Maloine編。
在聚矽氧之情形下，對於該注射器中所含該組成物而言之允許值例如為至多6000個尺寸大於或等於10μm之粒子及/或至多600個尺寸大於或等於25μm之粒子。
例如可藉助於用以定量亞可見性粒子(大於2μm、大於10μm及大於25μm之粒子)之方法來量測聚矽氧粒子型可瀝濾物，其可藉由在2mL總體積上之流動式顯微法(MFI)或藉由光透法(Light Obscuration，歐洲藥典(European Pharmacopoeia)方法，於25mL上)來計數。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物(特別是藥品)之免疫球蛋白濃度包含在100至300g/L之應用。
根據一特別有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物(特別是藥品)之免疫球蛋白濃度包含在200至300g/L、較佳230至270g/L之應用。
根據另一特別有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物(特別是藥品)之免疫球蛋白濃度包含在100至200g/L之應用。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物(特別是藥品)在25℃及大氣壓下之黏度包含在2至200mPa.s之應用。
黏度係根據Burckbuchler等人European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2010, 76,351(特別是2.4段落)中所述之程序來量測。
因此，黏度可根據以下程序來量測：●所用流變計：Thermo Scientific HAAKE MARS III流變計；●量測幾何體：錐/板幾何體-C35/0.5°(亦即板直徑為35mm且錐角為0.5°)；●藉由量測作為溶液經受之應力(τ)函數的剪切速率(□)來測定黏度(η)；●樣品必須處於周圍溫度下，在+25℃下進行此黏度量測(溫度由帕爾帖效應(Peltier effect)控制)。
隨後如下進行黏度量測(以等同於厘泊cP之mPa.s為單位)：●將系統置於控制在+25℃之溫度下；●在錐-板幾何體到位之後，由裝置確認接觸點(錐與板之間為距離「0」)。此階段使得間隙距離可更準確；●使用移液管+錐沈積250μL溶液(仔細均質化)。向溝槽系統中添加水以便以濕度使空氣飽和；此滴產品必須經沈積集中於板上而不擴散。重要的為不具有任何氣泡；●使錐自板下降0.027mm(稱作「間隙」之距離)。在此時間點產品滴擴散於整個板上；●在整個量測期間在集合上置放塑膠覆蓋物以避免蒸發；
●隨後將集合置於+25℃溫度下歷時300sec(幾何體+產品)；●開始量測且在3個階段中進行：○應力自0連續增加至40Pa，每秒鐘一個剪切速率量測點歷時180sec；○40Pa下之平線區，每秒鐘一個量測點歷時60sec；○應力自40連續降低至0Pa，每秒鐘一個量測點歷時180sec；●對於經測試之免疫球蛋白而言，流體為牛頓流體(Newtonian)，因此獲得作為剪切速率(以l/s為單位)函數之應力直線(Pa)；藉由在三個階段之所有量測點上進行線性回歸，獲得對應於斜率之黏度(圖1)。
包含免疫球蛋白之組成物的黏度與該組成物之免疫球蛋白濃度相關。
因此，2mPa.s之黏度對應於約100g/L之免疫球蛋白濃度。200mPa.s之黏度對應於約300g/L之免疫球蛋白濃度。
根據一特別有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物(特別是藥品)在25℃及大氣壓下之黏度包含在12至200mPa.s、較佳20至80mPa.s的應用。
12mPa.s之黏度對應於約200g/L之免疫球蛋白濃度。200mPa.s之黏度對應於約300g/L之免疫球蛋白濃度。20mPa.s之黏度對應於約230g/L之免疫球蛋白濃度。80mPa.s之黏度對應於約270g/L之免疫球蛋白濃度。
根據另一特別有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物(特別是藥品)在25℃及大氣壓下之黏度包含在2至12mPa.s的應用。
2mPa.s之黏度對應於約100g/L之免疫球蛋白濃度。12mPa.s之黏度對應於約200g/L之免疫球蛋白濃度。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中儲存在該注射器中之該組成
物(特別是藥品)之體積包含在1至50ml、較佳2至35ml、更佳4至20ml的應用。
包含免疫球蛋白之該組成物的50ml體積可對應於患者在極端治療條件下所必需之最大劑量。
該組成物之該體積小於或等於該注射器可含之最大體積。
根據一特別有利具體實例，本發明係關於一種其中儲存在該注射器中之該組成物(特別是藥品)之體積包含在1至10ml、較佳2至10ml、更佳4至10ml的應用。
根據另一特別有利具體實例，本發明係關於一種其中儲存在該注射器中之該組成物(特別是藥品)之體積包含在10至50ml、較佳10至35ml、更佳10至20ml的應用。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種包含藉由皮內、肌肉內、靜脈內及皮下(特別是皮下)途徑投予該組成物(特別是藥品)之構件(特別是注射針)的應用。
根據一特別有利具體實例，本發明係關於一種其中該注射針具有包含在規格29至規格23、特別是規格29至規格27之直徑的應用。
規格表徵注射針之外徑，表示可安裝至具有一吋內徑之管中的相同注射針之數目。下表1說明以規格表示之注射針直徑與用於數種規格值之以mm為單位之該注射針外徑之間的對應性：
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中儲存在該注射器中之該組成物(特別是藥品)之體積包含在1至50ml、較佳2至35ml、更佳4至20ml的應用，該應用包含藉由皮內、肌肉內、靜脈內及皮下(特別是皮下)途徑投予該組成物(特別是藥品)之構件(特別是注射針)。
注射器因此使得可能藉由皮下途徑注射包含免疫球蛋白(特別是其大體積)之組成物。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種應用，其中：- 儲存在該注射器中之該組成物(特別是藥品)之體積包含在1至50ml、較佳2至35ml、更佳4至20ml，- 該組成物(特別是藥品)之免疫球蛋白濃度包含在100至300g/L、較佳200至300g/L、更佳230至270g/L，該應用包含藉由皮內、肌肉內、靜脈內及皮下(特別是皮下)途徑投予該組成物(特別是藥品)之構件(特別是注射針)。
注射器因此使得可能藉由皮下途徑注射包含免疫球蛋白(特別是其大體積，特別是高免疫球蛋白濃度)之組成物。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該等免疫球蛋白為多價，該等多價免疫球蛋白特別是人類免疫球蛋白G之應用。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物為水溶液形式之應用。
水溶液意謂一種包含水作為溶劑(特別是作為唯一溶劑)及免疫球蛋白之混合物，該等免疫球蛋白可溶於該溶劑中。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物(特別是藥品)包含以下之應用：- 濃度為100至300g/L、較佳200至300g/L、更佳230至270g/L、甚至更佳約250g/L之人類多價免疫球蛋白，- 一或多種疏水性胺基酸，較佳為甘胺酸，- 視情況選用之緩衝液，較佳為乙酸鈉緩衝液，- 非離子性界面活性劑，較佳為聚山梨醇酯、更佳為聚山梨醇酯80或泊洛沙姆(poloxamer)。
根據一特別有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物(特別是藥品)包含以下之應用：- 濃度為100至300g/L、較佳200至300g/L、更佳230至270g/L、甚至更佳約250g/L之人類多價免疫球蛋白，- 甘胺酸，
- 乙酸鈉緩衝液，- 聚山梨醇酯，較佳為聚山梨醇酯80或泊洛沙姆。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物(特別是藥品)之投予係在不存在玻尿酸酶下進行的應用。
儲存使得可保證包含免疫球蛋白之該組成物的穩定性。此穩定性特別可藉助於以下分析來監控：- 評估外觀、顏色、pH值、滲透壓；- 評估聚集作用(例如量測濁度、亞可見性粒子之數目、動態光散射)；- 評估蒸發(例如量測注射器之濃度、可提取體積、質量)；- 評估免疫球蛋白之功能(例如量測針對肝炎B表面抗原之抗體濃度、Fc功能之完整性、與RFc γ IIIa或CD16a受體之結合)。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物之該儲存在該組成物之該儲存之後使得尺寸大於10μm之亞可見性粒子的數目小於或等於每ml組成物約3000個的應用。
亞可見性粒子意謂可藉由在2mL總體積上之流動式顯微法(MFI)或藉由光透法(歐洲藥典方法，於25mL上)計數的大於2μm、大於10μm及大於25μm之粒子。此分析使得可能定量除視覺觀測(專用於可見粒子，亦即大於50μm)以外之亞可見性粒子的含量。
此分析可藉由在LowMag(LM)構造(放大率×5)之BrightWELL/DPA4100流動式顯微鏡下之流動式顯微法來進行。觀測所收集之資料且可使用MFI View軟體處理。
在預填充注射器型封裝中，亞可見性粒子可為源自封裝本身之外源粒子，諸如聚矽氧液滴。亞可見性粒子亦可反映產物之聚集狀態。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物之該儲存在該組成物之該儲存之後使得尺寸大於25μm之亞可見性粒子的數目小於或等於每ml組成物約300個的應用。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物之該儲存在該組成物之該儲存之後使得所投予組成物之動態光散射量測值等於該組成物在儲存之前之動態光散射量測值加或減20%的應用。
動態光散射量測使得可能量測物體在溶液中之尺寸(流體動力學半徑)，在約1nm與1μm之間。此技術使得可能藉由測定物體在懸浮液中之尺寸來監控在溶液中之早期聚集現象。ALV/CGS COMPACT GONIOMETER SYSTEM光散射平台可用於量測動態模式之光散射(DLS=動態光散射)且使得可能測定膠態溶液(主要為蛋白)之流體動力學半徑HR，對應於小於約1μm之擴散物體。為控制光散射平台，可將具有ALV/CGS3軟體之電腦連接至ALV/LES-5004面板。用於分析之波長為λ=632.80nm。分析角固定在30°、90°及150°。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該等免疫球蛋白針對肝炎B表面抗原的應用。
根據一特別有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物之該儲存在該組成物之該儲存之後使得針對肝炎B表面抗原之抗體濃度等於該組成物在儲存之前之抗體濃度加或減20%的應用。
分析針對肝炎B表面抗原之抗體為對所存在免疫球蛋白之Fab功能完整性
的指示且使得可能監控活性成分之生物活性。
可藉由ELISA免疫酶技術來進行免疫球蛋白之抗肝炎B活性的定量測定。隨後使用由DIASORIN製造並銷售之ETI-AB-AUK-3 Anti-HBs EIA套組(CE標記)來進行測試。滴定對應於歐洲藥典中所述之平行線分析模型。此滴定係在ETI-MAX 3000(DIASORIN)微定量盤式管理器上進行。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物之該儲存在該組成物之該儲存之後使得存在該等免疫球蛋白至少60%之Fc功能完整性的應用。
當該功能能夠結合補體時，存在免疫球蛋白之Fc功能完整性。
該Fc功能完整性可如下量測：使風疹抗原(Aalto)與人類紅血球(源自O型人血)結合，隨後與待測試之免疫球蛋白製劑接觸。在免疫複合物形成所需之時間之後，向該製劑中添加將以免疫球蛋白Fc片段水平與紅血球/風疹抗原/免疫球蛋白複合物結合並導致紅血球溶解之天竺鼠(guinea pig)補體(Tebu-Bio Cedarlane)。
使用(TECAN)SUNRISE分光光度計量測混合物在541nm下之吸光度，其為紅血球溶血作用之函數。Fc功能完整性由樣品之溶血作用曲線斜率與視為100%之參考曲線斜率的比率表示。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物之該儲存在該組成物之該儲存之後使得可結合RFc γ IIIa或CD16a受體之免疫球蛋白量等於該組成物在儲存之前之免疫球蛋白量加或減20%的應用。
所用之一種技術可為表面電漿子共振(Surface Plasmon Resonance，SPR)。隨後藉由在由使用胺偶合套組(Biacore®，參考號BR-1000-50)共價固定之CD16a
製備之感測器晶片上以不同濃度進行免疫球蛋白之不同注射來研究相互作用。實驗條件專用於Biacore T100。藉助於Biacore T100評估軟體版本2解釋資料。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中注射器包含以下之應用：- 在其兩端各包含開口之注射器筒，第一開口具有用於以防漏方式密封之構件(特別是噴嘴蓋)及/或用於投予該組成物之構件(特別是注射針)，第二開口由能夠在柱塞筒內部滑動之密封構件(特別是柱塞頭)以防漏方式密封，特別是使用柱塞桿(特別是與該能夠滑動之密封構件連接之柱塞桿)，- 組成物，特別是包含免疫球蛋白之藥品，該注射器筒、該密封及/或投予構件及該能夠滑動之密封構件限定包含該組成物之體積。
含有該組成物之該體積小於或等於該注射器可含之最大體積。該第一體積可藉由使該密封構件在柱塞筒內部滑動而改變，第一開口特別係無密封構件。
當第一開口具有防漏密封構件(特別是噴嘴蓋)及投予構件(特別是注射針)時，該密封構件(初始防漏)隨後在插入該投予構件期間刺穿。在此情形下，不需要以該投予構件替代該密封構件來投予該組成物。
柱塞桿可與該柱塞頭適配以使得可投予該組成物，該投予係手動或由不包含柱塞桿之自動投予構件來進行。不包含柱塞桿之該自動投予構件的一實例為由CME銷售之Niki T34L型泵(T60)「移動式注射泵(Ambulatory syringe pump)」。
或者，包含柱塞桿之自動投予構件可直接使得該柱塞頭可沿第一開口之方向滑動。包含柱塞桿之該自動投予構件的一實例為由Cane銷售之Crono Super PID
「注射泵」。
根據一特別有利具體實例，本發明係關於一種其中注射器包含以下之應用：- 在其兩端各包含開口之注射器筒，第一開口具有用於以防漏方式密封之構件(特別是噴嘴蓋)或用於投予該組成物之構件(特別是注射針)，第二開口由能夠在柱塞筒內部滑動之密封構件(特別是柱塞頭)以防漏方式密封，特別是使用柱塞桿(特別是與該能夠滑動之密封構件連接之柱塞桿)，- 組成物，特別是包含免疫球蛋白之藥品，該注射器筒、該密封或投予構件及該能夠滑動之密封構件限定包含該組成物之體積。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物之該儲存在該組成物之該儲存之後使得該組成物中源自注射器筒及/或噴嘴蓋及/或柱塞頭之可瀝濾物含量為藥品組成物可接受的應用。
可瀝濾組分意謂源自一級容器(注射器筒及/或噴嘴蓋及/或柱塞頭)或二級容器(油墨或標籤黏著劑、泡殼)且在儲存至組成物中期間轉移之任何組分。可瀝濾物取決於用於注射器筒及/或噴嘴蓋及/或柱塞頭之材料，且亦取決於所用之例如用於塗佈注射器筒之添加劑。
可瀝濾物特別可為聚矽氧油、雙酚、重金屬、溴或氯丁基之、鄰苯二甲酸酯溴化物(諸如鄰苯二甲酸二-2-乙基己酯或DEHP)、揮發性或非揮發性組分。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物之該儲存在該組成物之該儲存之後使得以下之應用：- 尺寸大於10μm之亞可見性粒子之數目小於或等於每ml組成物約3000
個，及/或- 尺寸大於25μm之亞可見性粒子之數目小於或等於每ml組成物約300個，及/或- 所投予組成物之動態光散射量測值等於該組成物在儲存之前之動態光散射量測值加或減20%，及/或- 針對肝炎B表面抗原之抗體濃度等於該組成物在儲存之前之抗體濃度加或減20%，及/或- 存在該等免疫球蛋白至少60%之Fc功能完整性，及/或- 可結合RFc γ IIIa或CD16a受體之免疫球蛋白量等於該組成物在儲存之前之免疫球蛋白量加或減20%，及/或- 該組成物中源自注射器筒及/或噴嘴蓋及/或柱塞頭之可瀝濾物含量為藥品組成物可接受。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中儲存時間包含0個月至3年之應用。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該注射器亦包含用於自動投予該組成物(特別是藥品)之構件的應用。
用於自動投予該組成物之該構件特別是泵，更特別是可攜式泵，例如Niki T34L型泵(T60)「移動式注射泵」或Crono Super PID「注射泵」。
根據一特別有利具體實例，本發明係關於一種其中該投予構件使得可能以包含在5至50ml/h、特別是20至40ml/h之流動速率以自動方式投予該組成物的應用。
根據另一特別有利具體實例，本發明係關於一種其中該投予構件使得可能以包含在5至50ml/h、特別是20至40ml/h之流動速率以自動方式投予該組成物的應用，該注射器具備具有包含在規格29至規格23、特別是規格29至規格27之直徑的注射針。
本發明亦關於一種經組成物(特別是包含免疫球蛋白之藥品)預填充以使得可儲存及投予該組成物之注射器。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種具有使得含有該組成物之注射器的重量變化與該注射器之初始重量相比至多為5%之滲透性之注射器。
本發明亦關於一種由注射器及組成物(特別是包含免疫球蛋白(特別是多價免疫球蛋白，更特別是人類免疫球蛋白G)之藥品)構成之集合，該注射器經該組成物預填充，該注射器使得可儲存及投予該組成物，該注射器亦包含在其兩端各包含開口之注射器筒，第一開口具有用於以防漏方式密封之構件(特別是噴嘴蓋)及/或用於投予該組成物之構件(特別是注射針)，第二開口由能夠在柱塞筒內部滑動之密封構件(特別是柱塞頭)以防漏方式密封，特別是使用柱塞桿(特別是與該能夠滑動之密封構件連接之柱塞桿)，該注射器筒、該密封及/或投予構件及該能夠滑動之密封構件限定包含該組成物之體積，該組成物在25℃及大氣壓下之黏度包含在2至200mPa.s。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該注射器具有使得含有該組成物之注射器的重量變化與該注射器之初始重量相比至多為5%之滲透性之集合。
特別地，該注射器具有使得含有該組成物之注射器的重量變化與該注射器之初始重量相比至多為4、3、2或1%之滲透性。
更特別地，該注射器具有使得在儲存12個月之後含有該組成物之注射器的重量變化與該注射器之初始重量相比至多為5%之滲透性。
更特別地，該注射器具有使得在儲存12個月之後含有該組成物之注射器的重量變化與該注射器之初始重量相比至多為4、3、2或1%之滲透性。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中單體或二聚體形式之免疫球蛋白之莫耳百分比大於85%的集合或注射器。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種集合或注射器，其亦包含促進該能夠滑動之密封構件(特別是該柱塞頭)運動之材料，該材料特別是聚矽氧，該組成物中之可瀝濾物含量(特別是聚矽氧)小於對於人類可允許之量。
在聚矽氧之情形下，對於該注射器中所含之該組成物而言，允許值例如為至多6000個尺寸大於或等於10μm之粒子及/或至多600個尺寸大於或等於25μm之粒子。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該等免疫球蛋白為多價免疫球蛋白之集合或注射器。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物(特別是藥品)之免疫球蛋白濃度包含在100至300g/L之集合或注射器。
根據一特別有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物(特別是藥品)之免疫球蛋白濃度包含在200至300g/L、較佳230至270g/L之集合或注射器。
根據另一特別有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物(特別是藥
品)之免疫球蛋白濃度包含在100至200g/L之集合或注射器。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物(特別是藥品)在25℃及大氣壓下之黏度包含在2至200mPa.s之集合或注射器。
根據一特別有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物(特別是藥品)在25℃及大氣壓下之黏度包含在12至200mPa.s、較佳20至80mPa.s之集合或注射器。
根據另一特別有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物(特別是藥品)在25℃及大氣壓下之黏度包含在2至12mPa.s之集合或注射器。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中儲存在該注射器中之該組成物(特別是藥品)之體積包含在1至50ml、較佳2至35ml、更佳4至20ml之集合或注射器。
該組成物之該體積小於或等於該注射器可含之最大體積。
本發明係關於一種其中儲存在該注射器中之該組成物(特別是藥品)之體積包含在1至10ml、較佳2至10ml、更佳4至10ml之集合或注射器。
根據另一特別有利具體實例，本發明係關於一種其中儲存在該注射器中之該組成物(特別是藥品)之體積包含在10至50ml、較佳10至35ml、更佳10至20ml之集合或注射器。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種包含藉由皮內、肌肉內、靜脈內及皮下(特別是皮下)途徑投予該組成物(特別是藥品)之構件(特別是注射針)的集合或注射器。
根據一特別有利具體實例，本發明係關於一種其中該注射針具有包含在規
格29至規格23、特別是規格29至規格27之直徑的集合或注射器。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中儲存在該注射器中之該組成物(特別是藥品)之體積包含在1至50ml、較佳2至35ml、更佳4至20ml之集合或注射器，該注射器包含藉由皮內、肌肉內、靜脈內及皮下(特別是皮下)途徑投予該組成物(特別是藥品)之構件(特別是注射針)。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種集合或注射器，其中：- 儲存在該注射器中之該組成物(特別是藥品)之體積包含在1至50ml、較佳2至35ml、更佳4至20ml，- 該組成物(特別是藥品)之免疫球蛋白濃度包含在100至300g/L、較佳200至300g/L、更佳230至270g/L，該注射器包含藉由皮內、肌肉內、靜脈內及皮下(特別是皮下)途徑投予該組成物(特別是藥品)之構件(特別是注射針)。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該等免疫球蛋白為多價、該等多價免疫球蛋白特別為人類免疫球蛋白G之集合或注射器。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物為水溶液形式之集合或注射器。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物(特別是藥品)包含以下之集合或注射器：- 濃度為100至300g/L、較佳200至300g/L、更佳230至270g/L、甚至更佳約250g/L之人類多價免疫球蛋白，
- 一或多種疏水性胺基酸，較佳為甘胺酸，- 視情況選用之緩衝液，較佳為乙酸鈉緩衝液，- 非離子性界面活性劑，較佳為聚山梨醇酯、更佳為聚山梨醇酯80或泊洛沙姆。
根據一特別有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物(特別是藥品)包含以下之集合或注射器：- 濃度為100至300g/L、較佳200至300g/L、更佳230至270g/L、甚至更佳約250g/L之人類多價免疫球蛋白，- 甘胺酸，- 乙酸鈉緩衝液，- 聚山梨醇酯、較佳為聚山梨醇酯80或泊洛沙姆。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物之該儲存在該組成物之該儲存之後使得尺寸大於10μm之亞可見性粒子之數目小於或等於每ml組成物約3000個的集合或注射器。
根據另一有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物之該儲存在該組成物之該儲存之後使得尺寸大於25μm之亞可見性粒子之數目小於或等於每ml組成物約300個的集合或注射器。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物之該儲存在該組成物之該儲存之後使得所投予組成物之動態光散射量測值等於該組成物在儲存之前之動態光散射量測值加或減20%的集合或注射器。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物之該儲存在該組成
物之該儲存之後使得針對肝炎B表面抗原之抗體濃度等於該組成物在儲存之前之抗體濃度加或減20%的集合或注射器。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物之該儲存在該組成物之該儲存之後使得存在該等免疫球蛋白至少60%之Fc功能完整性的集合或注射器。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物之該儲存在該組成物之該儲存之後使得可結合RFc γ IIIa或CD16a受體之免疫球蛋白量等於該組成物在儲存之前之免疫球蛋白量加或減20%的集合或注射器。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種包含以下之注射器：- 在其兩端各包含開口之注射器筒，第一開口具有用於以防漏方式密封之構件(特別是噴嘴蓋)及/或用於投予該組成物之構件(特別是注射針)，第二開口由能夠在柱塞筒內部滑動之密封構件(特別是柱塞頭)以防漏方式密封，特別是使用柱塞桿(特別是與該能夠滑動之密封構件連接之柱塞桿)，- 組成物，特別是包含免疫球蛋白之藥品，該注射器筒、該密封及/或投予構件及該能夠滑動之密封構件限定包含該組成物之體積。
其中含有該組成物之該體積小於或等於該注射器可含之最大體積。該第一體積可藉由使該密封構件在柱塞筒內部滑動而改變，第一開口特別係無密封構件。
當第一開口具有防漏密封構件(特別是噴嘴蓋)及投予構件(特別是注射針)時，該密封構件(初始防漏)隨後在插入該投予構件期間刺穿。在此情形
下，不需要以該投予構件替代該密封構件來投予該組成物。
柱塞桿可與該柱塞頭適配以使得可投予該組成物，該投予係手動或由不包含柱塞桿之自動投予構件來進行。不包含柱塞桿之該自動投予構件的一實例為Niki T34L型泵(T60)「移動式注射泵」。
或者，包含柱塞桿之自動投予構件可直接使得該柱塞頭沿第一開口之方向滑動。包含柱塞桿之該自動投予構件的一實例為Crono Super PID「注射泵」。
根據一特別有利具體實例，本發明係關於一種包含以下之集合或注射器：- 在其兩端各包含開口之注射器筒，第一開口具有用於以防漏方式密封之構件(特別是噴嘴蓋)或用於投予該組成物之構件(特別是注射針)，第二開口由能夠在柱塞筒內部滑動之密封構件(特別是柱塞頭)以防漏方式密封，特別是使用柱塞桿(特別是與該能夠滑動之密封構件連接之柱塞桿)，- 組成物，特別是包含免疫球蛋白之藥品，該注射器筒、該密封或投予構件及該能夠滑動之密封構件限定包含該組成物之體積。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該第一開口由噴嘴蓋密封之集合或注射器。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該第一開口裝配有注射針(特別是欲用於皮下投予之注射針)的集合或注射器。
根據一特別有利具體實例，本發明係關於一種其中該注射針具有包含在規格29至規格23、特別是規格29至規格27之直徑的集合或注射器。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該注射器筒係由具有低可瀝
濾物含量之材料構成或包含具有低可瀝濾物含量之材料的集合或注射器。
「低可瀝濾物含量」意謂該組成物中小於對於人類可允許量之可瀝濾物含量。
根據一特別有利具體實例，本發明係關於一種其中該注射器筒係由具有低可瀝濾物含量之材料構成或包含具有低可瀝濾物含量之材料的集合或注射器，該材料係選自玻璃(特別是1型玻璃及1+型玻璃)、環烯烴共聚物、環烯烴聚合物及聚丙烯。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該噴嘴蓋係由具有低可瀝濾物含量之材料構成或包含具有低可瀝濾物含量之材料的集合或注射器。
根據一特別有利具體實例，本發明係關於一種其中該噴嘴蓋係由具有低可瀝濾物含量之材料構成或包含具有低可瀝濾物含量之材料的集合或注射器，該材料係選自氯丁基、溴丁基及溴丁基-聚異戊二烯彈性體。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該柱塞頭係由具有低可瀝濾物含量之材料構成或包含具有低可瀝濾物含量之材料的集合或注射器。
根據一特別有利具體實例，本發明係關於一種其中該柱塞頭由具有低可瀝濾物含量之材料構成或包含具有低可瀝濾物含量之材料的集合或注射器，該材料係選自氯丁基、溴丁基及苯乙烯-丁二烯彈性體。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物之該儲存在該組成物之該儲存之後使得該組成物中源自注射器筒及/或噴嘴蓋及/或柱塞頭之可瀝濾物含量為藥品組成物可接受的集合或注射器。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該組成物之該儲存在該組成
物之該儲存之後使得以下的集合或注射器：- 尺寸大於10μm之亞可見性粒子之數目小於或等於每ml組成物約3000個，及/或- 尺寸大於25μm之亞可見性粒子之數目小於或等於每ml組成物約300個，及/或- 所投予組成物之動態光散射量測值等於該組成物在儲存之前之動態光散射量測值加或減20%，及/或- 針對肝炎B表面抗原之抗體濃度等於該組成物在儲存之前之抗體濃度加或減20%，及/或- 存在該等免疫球蛋白至少60%之Fc功能完整性，及/或- 可結合RFc γ IIIa或CD16a受體之免疫球蛋白量等於該組成物在儲存之前之免疫球蛋白量加或減20%，及/或- 該組成物中源自注射器筒及/或噴嘴蓋及/或柱塞頭之可瀝濾物含量為藥品產物可接受。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種集合或注射器，其中：- 該注射器筒由環烯烴聚合物構成或包含環烯烴聚合物，- 該噴嘴蓋由氯丁基彈性體構成或包含氯丁基彈性體，- 該柱塞頭由氯丁基彈性體構成或包含氯丁基彈性體。
根據另一有利具體實例，本發明係關於一種集合或注射器，其中：- 該注射器筒由環烯烴聚合物構成或包含環烯烴聚合物，- 該噴嘴蓋由環烯烴聚合物構成或包含環烯烴聚合物，
- 該柱塞頭由苯乙烯-丁二烯彈性體構成或包含苯乙烯-丁二烯彈性體。
根據又一有利具體實例，本發明係關於一種集合或注射器，其中：- 該注射器筒由玻璃構成或包含玻璃，- 該噴嘴蓋由溴丁基-聚異戊二烯彈性體構成或包含溴丁基-聚異戊二烯彈性體，- 該柱塞頭由氯丁基彈性體構成或包含氯丁基彈性體。
根據又一有利具體實例，本發明係關於一種集合或注射器，其中：- 該注射器筒由環烯烴共聚物構成或包含環烯烴共聚物，- 該噴嘴蓋由溴丁基彈性體構成或包含溴丁基彈性體，- 該柱塞頭由氯丁基彈性體構成或包含氯丁基彈性體。
本發明亦關於一種包含如先前所述之預填充注射器及含有該注射器之氣密性封裝的套組，該封裝係特別由鋁製得。
本發明亦關於一種包含如先前所述之集合及含有該注射器之氣密性封裝的套組，該封裝係特別由鋁製得。
本發明亦關於一種包含如先前所述之預填充注射器以使得可儲存及投予組成物(特別是包含免疫球蛋白(特別是多價免疫球蛋白)之藥品)及用於自動投予該組成物(特別是藥品)之構件的套組。
本發明亦關於一種包含由注射器與組成物構成之集合及用於自動投予該組成物(特別是藥品)之構件的套組。
用於自動投予該組成物之該構件特別為泵，更特別為可攜式泵，例如Niki T34L型泵(T60)「移動式注射泵」或Crono Super PID「注射泵」。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中該投予構件使得可能以包含在5至50ml/h、特別是20至40ml/h之流動速率以自動方式投予該組成物的套組。
根據一特別有利具體實例，本發明係關於一種其中該投予構件使得可能以包含在5與50ml/h之間、特別是20與40ml/h之間的流動速率以自動方式投予該組成物之套組，該注射器具備具有包含在規格29至規格23、特別是規格29至規格27之直徑的注射針。
本發明亦關於一種製備如先前所述之預填充注射器之方法，該預填充注射器包含：- 組成物，特別是包含免疫球蛋白之藥品，- 在其兩端各包含開口之注射器筒，第一開口由密封構件(特別是噴嘴蓋)以防漏方式密封，第二開口由能夠在柱塞筒內部滑動之密封構件(特別是柱塞頭)以防漏方式密封，特別是使用與該密封構件連接之柱塞桿，該注射器筒、該密封構件及該能夠滑動之密封構件限定包含該組成物之體積，該方法包含以下階段：a)以組成物(特別是包含免疫球蛋白之藥品)填充在其兩端各包含開口之注射器筒，第一開口由密封構件(特別是噴嘴蓋)以防漏方式密封，該填充係經由第二開口進行以獲得含有該組成物之注射器筒；b)由能夠在柱塞筒內部滑動之密封構件(特別是柱塞頭)以防漏方式密封在階段a)中獲得之注射器筒之第二開口以獲得該預填充注射器。
本發明亦關於一種製備如先前所述之預填充注射器之方法，該預填充注射器包含：- 組成物，特別是包含免疫球蛋白之藥品，- 在其兩端各包含開口之注射器筒，第一開口由密封構件(特別是噴嘴蓋)以防漏方式密封，第二開口由能夠在柱塞筒內部滑動之密封構件(特別是柱塞頭)以防漏方式密封，特別是使用與該密封構件連接之柱塞桿，該注射器筒、該密封構件及該能夠滑動之密封構件限定包含該組成物之體積，該方法包含以下階段：a)以組成物(特別是包含免疫球蛋白之藥品)填充在其兩端各包含開口之注射器筒，第二開口由能夠在柱塞筒內部滑動之密封構件(特別是柱塞頭)以防漏方式密封，該填充係經由第一開口進行以獲得含有該組成物之注射器筒；b)由密封構件(特別是噴嘴蓋)以防漏方式密封在階段a)中獲得之注射器筒之第一開口以獲得該預填充注射器。
本發明亦關於一種製備如先前所述之集合之方法，該集合包含：- 組成物，特別是包含免疫球蛋白之藥品，- 在其兩端各包含開口之注射器筒，第一開口由密封構件(特別是噴嘴蓋)以防漏方式密封，第二開口由能夠在柱塞筒內部滑動之密封構件(特別是柱塞頭)以防漏方式密封，特別是使用與該密封構件連接之柱塞桿，該注射器筒、該密封構件及該能夠滑動之密封構件限定包含該組成物之體積，
該方法包含以下階段：c)以組成物(特別是包含免疫球蛋白之藥品)填充在其兩端各包含開口之注射器筒，第一開口由密封構件(特別是噴嘴蓋)以防漏方式密封，該填充係經由第二開口進行以獲得含有該組成物之注射器筒；d)由能夠在柱塞筒內部滑動之密封構件(特別是柱塞頭)以防漏方式密封在階段a)中獲得之注射器筒之第二開口以獲得該預填充注射器。
本發明亦關於一種製備如先前所述之集合之方法，該集合包含：- 組成物，特別是包含免疫球蛋白之藥品，- 在其兩端各包含開口之注射器筒，第一開口由密封構件(特別是噴嘴蓋)以防漏方式密封，第二開口由能夠在柱塞筒內部滑動之密封構件(特別是柱塞頭)以防漏方式密封，特別是使用與該密封構件連接之柱塞桿，該注射器筒、該密封構件及該能夠滑動之密封構件限定包含該組成物之體積，該方法包含以下階段：c)以組成物(特別是包含免疫球蛋白之藥品)填充在其兩端各包含開口之注射器筒，第二開口由能夠在柱塞筒內部滑動之密封構件(特別是柱塞頭)以防漏方式密封，該填充係經第一開口進行以獲得含有該組成物之注射器筒；由密封構件(特別是噴嘴蓋)以防漏方式密封在階段a)中獲得之注射器筒之第一開口以獲得該預填充注射器。
根據一有利具體實例，本發明係關於一種其中包含該組成物之該體積實質上無氣體之方法。
根據另一有利具體實例，本發明係關於一種其中含有該組成物之該體積亦含有惰性氣體(特別是氮氣)之方法。
以下實施例1至5說明本發明。
以免疫球蛋白溶液將注射器(其特徵標註於表2中)填充至4ml，該免疫球蛋白溶液之配方如下：- IGNG 251g/L；- 乙酸鹽緩衝液：40mM；- 甘胺酸：187mM；- 聚山梨醇酯80：200ppm。
此溶液之pH值為4.8。
此溶液在25℃及大氣壓下量測之黏度為43.25mPa.s。
以免疫球蛋白溶液將注射器(其特徵標註於表3中)填充至4ml，該免疫球蛋白溶液之配方如下：
- IGNG 251g/L；- 乙酸鹽緩衝液：40mM；- 甘胺酸：187mM；- 聚山梨醇酯80：200ppm。
此溶液之pH值為4.8。
此溶液在25℃及大氣壓下量測之黏度為43.25mPa.s。
以免疫球蛋白溶液將注射器(其特徵標註於表4中)填充至4ml，該免疫球蛋白溶液之配方如下：- IGNG 251g/L；- 乙酸鹽緩衝液：40mM；- 甘胺酸：187mM；- 聚山梨醇酯80：200ppm。
此溶液之pH值為4.8。
此溶液在25℃及大氣壓下量測之黏度為43.25mPa.s。
以免疫球蛋白溶液將注射器(其特徵標註於表5中)填充至4ml，該免疫球蛋白溶液之配方如下：- IGNG 251g/L；- 乙酸鹽緩衝液：40mM；- 甘胺酸：187mM；- 聚山梨醇酯80：200ppm。
此溶液之pH值為4.8。
此溶液在25℃及大氣壓下量測之黏度為43.25mPa.s。
表6中展示注射器C1-C4之儲存條件。
除評估溶液外觀、量測350nm下之濁度、280nm下之光學密度、pH值、滲透壓、ADCC(對於抗體依賴性細胞介導之細胞毒性而言)、分子尺寸分佈(molecular size distribution，MSD)、聚山梨醇酯80濃度、可提取物體積、質量及微生物污染以外，進行以下分析：- 小於50μm之不可見性粒子：在2mL總體積上藉由流動式顯微法(MFI)對大於10μm及大於25μm之亞可見性粒子計數；亞可見性粒子意謂小於50μm但大於2μm、大於10μm及大於25μm之粒子，其係在2mL總體積上藉由流動式顯微法(MFI)計數。此分析使得可能除視覺觀測以外定量亞可見性粒子之含量；在LowMag(HM)構造(放大率×5)之BrightWELL/DPA4100流動式顯微鏡上進行分析。顯示所收集之資料且可使用MFI View軟體處理；
- 動態光散射(DLS)量測，使得可量測物體在溶液中之尺寸(流體動力學半徑)，在約1nm與1μm之間；ALV/CGS COMPACT GONIOMETER SYSTEM光散射平台用於動態光散射(DLS)量測且使得可測定膠態溶液(主要為蛋白)之流體動力學半徑HR，對應於小於約1μm之散射物體；為管理光散射平台，將具有ALV/CGS3軟體之電腦連接至ALV/LES-5004面板。用於分析之波長為λ=632.80nm；- 分析針對肝炎B表面(抗-Hbs)抗原之抗體：藉由ELISA免疫酶技術進行免疫球蛋白之抗肝炎B活性的定量測定；使用由DIASORIN製造並銷售之ETI-AB-AUK-3 Anti-HBs EI套組(CE標記)進行測試；滴定對應於歐洲藥典中所述之平行線分析模型；此滴定係在ETI-MAX 3000微定量盤式管理器(DIASORIN)上進行；- 量測Fc功能完整性：此分析使得可能監控免疫球蛋白之Fc功能完整性，亦即其補體結合能力；風疹抗原(Aalto)結合至人類紅血球(源自人類O型血)，隨後與待測試之免疫球蛋白製劑接觸；在免疫複合物形成所需之時間之後，向製劑中添加將以免疫球蛋白Ec片段之水平與紅血球/風疹抗原/免疫球蛋白複合物結合並將導致紅血球溶解之天竺鼠補體(Tebu-Bio Cedarlane)；使用(TECAN)SUNRISE分光光度計量測混合物在541nm下之吸光度，其為紅血球溶血作用之函數。Fc功能完整性由樣品之溶血作用曲線斜率與視為100%之參考曲線斜率的比率表示；- CD16結合：此分析使得可能藉由監控與RFc γ IIIa或CD16a受體之相互作用來監控蛋白之完整性；
所用技術為表面電漿子共振(Surface Plasmonic Resonance，SPR)。藉由在由使用胺偶合套組(Biacore®，參考號BR-1000-50)共價固定之CD16a製備之感測器晶片上以不同濃度進行免疫球蛋白之不同注射來研究相互作用；實驗條件專用於Biacore T100。使用Biacore T100評估軟體版本2解釋資料；- 量測可瀝濾物含量。
一個月之後評估儲存在25℃與40℃下之注射器的穩定性。
對於儲存在25℃與40℃下之注射器而言所獲得之值如下：- 溶液外觀：透明、微黃色、無粒子；- 亞可見性粒子：>10μm之粒子：<3000個/ml；>25μm之粒子：<300個/ml；- DLS：T0下之值+/- 20%；- 350nm下之濁度：0.350 +/- 10%；- OD 280nm：251g/L- pH值：4.8；- 滲透壓：T0下之值+/- 20%；- CD16相互作用：T0下之值+/- 20%；- MSD：單體+二聚體>或等於85%；聚合物：3-4%；片段：1.5%；藉由在來自GE Healthcare之superose 12型預填層析管柱10/300 GL TRICORN上例如使用調節至pH 6.7之磷酸鹽緩衝液之凝膠過濾層析法(高效尺寸排阻層析法=HPSEC)測定分子尺寸分佈；其由在superose凝膠上分離包含103與3.105道爾頓
之間分子質量之蛋白質組成；- 抗HBs：T0下之值+/- 20%；- 質量：T0下之值+/- 5%。
在SCHOTT DURAN玻璃瓶(具有螺紋頸(GL45螺紋)、無螺帽、具有500ml容量(參考VWR 215-1536)、經由紅色聚酯(PBT)製得之螺帽(GL45螺紋)密封，具有經PTFE塗佈之密封件(參考VWR 201-0004)之瓶)中，在25與40℃下儲存一個月之注射器C1-C4上量測之值與具有相同組成、在相同溫度條件下(分別為25與40℃)儲存且具有如注射器C3之測濕法的免疫球蛋白溶液所觀測之值類似。
在3、6及12個月時評估在5℃下儲存之注射器的穩定性。
在1、3、6及12個月時評估在25℃下儲存之注射器的穩定性。
在1、3及6個月時評估在40℃下儲存之注射器的穩定性。
與注射器C1-4相關之結果標註於下文各表中：
將預填充注射器C1、C2、C3及C4與單獨使用之聚丙烯注射器P相比較。
以免疫球蛋白溶液將注射器P(其特徵標註於表7中)填充至4ml，該免疫球蛋白溶液之配方如下：- IGNG 251g/L；- 乙酸鹽緩衝液：40mM；- 甘胺酸：187mM；- 聚山梨醇酯80：200ppm。
此溶液之pH值為4.8。
在將注射器在25℃下及在40℃下儲存一個月之後研究注射器P、C1、C2、C3及C3之可瀝濾物的量。
結果表明注射器C1、C2、C3及C4具有最佳效能，且可瀝濾物之量可與使用此等注射器儲存及投予濃縮免疫球蛋白溶液相容。
另一方面，注射器P之結果表明可瀝濾物之量與使用此等注射器儲存及投予濃縮免疫球蛋白溶液不相容。
Claims (18)
- 一種由注射器及組成物(特別是包含免疫球蛋白(特別是多價免疫球蛋白，更特別是人類免疫球蛋白G)之藥品)構成之集合，該注射器係經該組成物預填充，該注射器使得該組成物可被儲存及投予，該注射器亦包含在其兩端各包含開口之注射器筒，第一開口具有用於以防漏方式密封之構件(特別是噴嘴蓋)及/或用於投予該組成物之構件(特別是注射針)，第二開口由能夠在該柱塞筒內部滑動之密封構件(特別是柱塞頭)以防漏方式密封，特別是使用柱塞桿(特別是與該能夠滑動之密封構件連接之柱塞桿)，該注射器筒、該密封及/或投予構件及該能夠滑動之密封構件限定包含該組成物之體積，該組成物在25℃及大氣壓下之黏度包含在2至200mPa.s。
- 根據申請專利範圍第1項之集合，其中該注射器具有使得含有該組成物之注射器的重量變化與該注射器之初始重量相比至多為5%，特別是至多4、3、2或1%之滲透性。
- 根據申請專利範圍第1項至第2項中任一項之集合，其亦包含促進該能夠滑動之密封構件(特別是該柱塞頭)運動之材料，該材料特別是聚矽氧，該組成物中之可瀝濾物含量(特別是聚矽氧)小於對於人類可允許之量。
- 根據申請專利範圍第1項至第3項中任一項之集合，其中單體或二聚體形式之免疫球蛋白之莫耳百分比大於85%。
- 根據申請專利範圍第1項至第4項中任一項之集合，其中儲存在該注射器中之該組成物之體積包含在1至50ml、較佳2至35ml、更佳4至20ml。
- 根據申請專利範圍第1項至第5項中任一項之集合，其中該組成物之免疫球蛋白濃度包含在200至300g/L、較佳230至270g/L。
- 根據申請專利範圍第1項至第6項中任一項之集合，其中該組成物在25℃及大氣壓下之黏度包含在12至200mPa.s、較佳20至80mPa.s。
- 根據申請專利範圍第1項至第7項中任一項之集合，其中該組成物包含：-人類多價免疫球蛋白，其濃度為100至300g/L、較佳200至300g/L、更佳230至270g/L、甚至更佳約250g/L，-甘胺酸，-視情況選用之乙酸鈉緩衝液，-聚山梨醇酯，較佳為聚山梨醇酯80或泊洛沙姆(poloxamer)。
- 根據申請專利範圍第1項至第8項中任一項之集合，其中該注射器之該第一開口裝配有注射針，特別是欲用以皮下投予之注射針，該注射針特別是具有包含在規格29至規格23、更特別規格29至規格27之直徑。
- 根據申請專利範圍第1項至第9項中任一項之集合，其中該注射器筒、該噴嘴蓋及該柱塞頭包含具有低可瀝濾物含量之材料。
- 根據申請專利範圍第1項至第10項中任一項之集合，其中：-該注射器之該筒包含環烯烴聚合物，-該注射器之該噴嘴蓋包含氯丁基彈性體，-該注射器之該柱塞頭包含氯丁基彈性體。
- 根據申請專利範圍第1項至第10項中任一項之集合，其中：-該注射器之該筒包含環烯烴聚合物，-該注射器之該噴嘴蓋包含環烯烴聚合物，-該注射器之該柱塞頭包含苯乙烯-丁二烯彈性體。
- 根據申請專利範圍第1項至第10項中任一項之集合，其中：-該注射器之該筒包含玻璃，-該注射器之該噴嘴蓋包含溴丁基-聚異戊二烯彈性體，-該注射器之該柱塞頭包含氯丁基彈性體。
- 根據申請專利範圍第1項至第10項中任一項之集合，其中：-該注射器之該筒包含環烯烴共聚物，-該注射器之該噴嘴蓋包含溴丁基彈性體，-該注射器之該柱塞頭包含氯丁基彈性體。
- 一種包含根據申請專利範圍第1項至第14項中任一項之集合及含有該集合之氣密性封裝的套組，該封裝係特別由鋁製得。
- 一種包含根據申請專利範圍第1項至第14項中任一項之由注射器與組成物構成之集合及用於自動投予該組成物之構件(特別是泵)的套組，該投予構件特別使得可能以包含在5至50ml/h、特別是20至40ml/h之流動速率投予該組成物。
- 一種由注射器與組成物(特別是包含免疫球蛋白(特別是多價免疫球蛋白，更特別是人類免疫球蛋白G)之藥品)構成之集合的應用，該注射器係經該組成物預填充，該注射器使得該組成物可被儲存及投予， 該注射器亦包含在其兩端各包含開口之注射器筒，第一開口具有用於以防漏方式密封之構件(特別是噴嘴蓋)及/或用於投予該組成物之構件(特別是注射針)，第二開口由能夠在該柱塞筒內部滑動之密封構件(特別是柱塞頭)以防漏方式密封，特別是使用柱塞桿(特別是與該能夠滑動之密封構件連接之柱塞桿)，該注射器筒、該密封及/或投予構件及該能夠滑動之密封構件限定包含該組成物之體積，該組成物在25℃及大氣壓下之黏度包含在2至200mPa.s。
- 根據申請專利範圍第17項之應用，其中該注射器具有使得含有該組成物之注射器的重量變化與該注射器之初始重量相比至多為5%，特別是至多4、3、2或1%之滲透性。
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