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WO2017135462A1 - 複素環スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬 - Google Patents

複素環スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬 Download PDF

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WO2017135462A1
WO2017135462A1 PCT/JP2017/004134 JP2017004134W WO2017135462A1 WO 2017135462 A1 WO2017135462 A1 WO 2017135462A1 JP 2017004134 W JP2017004134 W JP 2017004134W WO 2017135462 A1 WO2017135462 A1 WO 2017135462A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
substituent
compound
acceptable salt
pharmaceutically acceptable
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Ceased
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PCT/JP2017/004134
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English (en)
French (fr)
Inventor
香織 小林
鈴木　保
竜哉 奥住
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EA Pharma Co Ltd
Original Assignee
EA Pharma Co Ltd
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Priority to CN201780009998.3A priority patent/CN108602807B/zh
Priority to EP17747613.2A priority patent/EP3412664B1/en
Priority to PL17747613T priority patent/PL3412664T3/pl
Priority to CA3012812A priority patent/CA3012812A1/en
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants

Definitions

  • the present invention relates to a novel heterocyclic sulfonamide compound having Transient Receptor Potential Ankyrin 1 (TRPA1) antagonist activity, a pharmaceutical composition containing the compound, and a drug that can be used for the prevention or treatment of a disease involving TRPA1. .
  • TRPA1 Transient Receptor Potential Ankyrin 1
  • TRPA1 Transient Receptor Potential Ankyrin 1
  • TRP Transient Receptor Potential
  • TRPA1 is a non-selective cation channel belonging to the Transient Receptor Potential (TRP) channel superfamily. Like other TRP channel families, it has six transmembrane domains and forms a tetramer consisting of four subunits.
  • TRPA1 is a ligand-gated ion channel and undergoes a structural change upon binding of a ligand. As a result, the channel is opened, and a cation such as calcium ion or sodium ion is allowed to flow into the cell to regulate the membrane potential of the cell.
  • TRPA1 ligands include stimulating natural products (eg, allyl isothiocyanate (AITC), cinnamaldehyde, etc.), environmental stimulants (eg, formalin, acrolein, etc.), endogenous substances (eg, 4-hydroxynonenal, etc.) Are known (Non-Patent Documents 1 to 3). It is also known to be activated by cold stimulation, intracellular Ca 2+ and the like (Non-patent Document 1). Many ligands such as AITC and cinnamaldehyde form a covalent bond with a cysteine residue and a lysine residue at the N-terminus in the cytoplasm and activate the channel (Non-patent Document 2).
  • AITC allyl isothiocyanate
  • cinnamaldehyde etc.
  • environmental stimulants eg, formalin, acrolein, etc.
  • endogenous substances eg, 4-hydroxynonenal, etc.
  • Non-patent Document 4 Intracellular Ca 2+ is considered to bind to the N-terminal EF hand domain and open the channel.
  • TRPA1 is highly expressed in sensory nerves such as spinal nerve, vagus nerve, and trigeminal nerve.
  • TRPA1 has been reported to be co-expressed with perception / pain-related markers such as TRPV1, calcitonin gene-related peptide (CGRP), and substance P (Non-patent Documents 5 to 7). Therefore, when TRPA1 present in sensory nerves is activated by various stimuli, channel opening and cell membrane depolarization occur, neuropeptides (CGRP and substance P) are released from nerve terminals, and perception such as pain sensation It is thought to communicate.
  • CGRP and substance P neuropeptides
  • TRPA1 gene knockdown by gene-specific antisense method improves hyperalgesia induced by inflammation and nerve damage (Non-patent Document 8). Further, it has been reported that pain behavior induced by formalin disappears in TRPA1 gene knockout mice (Non-patent Document 9). From the above, TRPA1 is thought to play an important role in pain transmission, and is expected as a therapeutic target for pain-related diseases such as nociceptive pain and neuropathic pain.
  • TRPA1 is known to show high expression in afferent sensory nerves projecting to the digestive tract such as the esophagus, stomach and large intestine. TRPA1 knockdown results in a decrease in nociceptive response due to gastric extension due to knockdown of TRPA1 (non-patent document 10), and hyperalgesia of the colon caused by AITC or 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid (TNBS). Has been reported to be normalized (Non-patent Document 11).
  • TRPA1 plays an important role in perception and pain transmission in the digestive tract, including functional gastroenteropathy, irritable bowel syndrome, reflux esophagitis, inflammatory bowel disease (Crohn's disease, It is expected to be effective for the treatment of digestive system diseases such as ulcerative colitis and pancreatitis (Non-patent Document 12).
  • TRPA1 plays an important role in detecting noxious substances in the trachea.
  • OVA model it has been reported that TRPA1 gene knockout suppresses inflammation of the trachea (Non-patent Document 13). Therefore, it is considered that antagonism of TRPA1 is useful also in lung diseases such as asthma, chronic cough, and COPD.
  • TRPA1 diseases associated with TRPA1 include pruritus, atopic dermatitis, skin diseases such as burns (Non-Patent Documents 14 and 15), inflammatory diseases such as burns and osteoarthritis (Non-Patent Document 16), overactivity Known are bladder diseases such as bladder, abnormal urination and cystitis (Non-Patent Document 17), neurological diseases such as anticancer drug-induced neuropathy (Non-Patent Documents 18 to 20), and the like.
  • bladder diseases such as bladder, abnormal urination and cystitis
  • Non-Patent Document 17 neurological diseases such as anticancer drug-induced neuropathy
  • compounds that modulate TRPA1 function have many industrial and therapeutic utilities.
  • compounds that antagonize TRPA1 are greatly expected as new therapeutic agents for pain diseases, digestive system diseases, lung diseases, skin diseases, inflammatory diseases, bladder diseases and neurological diseases in humans.
  • Patent Documents 1 to 4 report TRPA1 antagonists having the following structures, respectively.
  • Patent Document 2 (In the formula, the definition of each symbol is as described in Patent Document 1)
  • Patent Document 2 (In the formula, the definition of each symbol is as described in Patent Document 1)
  • Patent Document 3 (In the formula, the definition of each symbol is as described in Patent Document 2)
  • Patent Document 4 (In the formula, the definition of each symbol is as described in Patent Document 3)
  • the object of the present invention is to provide a novel compound having a transient-receptor-potential-ankyrin-1 (TRPA1) antagonist activity.
  • TRPA1 transient-receptor-potential-ankyrin-1
  • the present invention also aims to provide a TRPA1 antagonist.
  • the present invention is also intended to provide a medicament containing the novel compound.
  • the present invention is also intended to provide a drug that can be used for the prevention or treatment of diseases involving TRPA1.
  • a specific heterocyclic sulfonamide compound has a strong TRPA1 antagonist activity and a disease involving TRPA1 (eg, pain-related disease, digestive organ disease,
  • TRPA1 eg, pain-related disease, digestive organ disease
  • the present invention can be used for the prevention and / or treatment of lung diseases, bladder diseases, inflammatory diseases, skin diseases, and neurological diseases), and have completed the present invention.
  • Ring A represents a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring substituted with 1 or 2 oxo groups
  • Ar 1 is a C 6-10 aryl group which may have a substituent, a C 1-9 heteroaryl group which may have a substituent, or a C 3-7 cycloalkyl which may have a substituent.
  • R 1 represents hydrogen or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent
  • R 2 represents hydrogen, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 2-6 alkenyl group
  • R 3 represents hydrogen or C 1-6 alkyl group
  • R 4 represents hydrogen or a C 1-6 alkyl group
  • R 5 represents hydrogen or a C 1-6 alkyl group
  • R 1 and R 2 together may form a nitrogen-containing ring which may have a substituent
  • R 2 and R 3 together may form a cycloalkene or cycloalkane
  • R 4 and R 5 together may form a cycloalkane
  • One of X 1 and X 2 is one selected from the following group A, and the other is an alkyl group which may have a substituent (substituents together form a ring.
  • R x1 , R x2 , R x3 , R x4 , and R x5 may be the same or different and each may have hydrogen, a C 1-6 alkyl group that may have a substituent, or a substituent.
  • the compound according to [1] above, wherein the 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring substituted with 1 or 2 oxo groups is selected from the group consisting of oxopyridine, dioxopyridine, oxopyrimidine and dioxopyrimidine Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is hydrogen or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent
  • R 2 is, may have a hydrogen or a substituent C 1-6 an alkyl group
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen or a C 1-6 alkyl group
  • R 5 is hydrogen or a C 1-6 alkyl group
  • R 1 and R 2 together may form a nitrogen-containing ring which may have a substituent
  • X 1 is -Cy, -C (R x1 R x2 ) -Cy, -C (R x1 R x2 ) -C (R x3 R x4 ) -Cy
  • -C (R x1 ) C (R x2 ) -Cy, -O-Cy, -OC (R x1 R x2 ) -Cy, -C (R x1 R x2 ) -O-Cy, -S (O) n-Cy,
  • R x1 , R x2 , R x3 , R x4 and R x5 are the same or different and represent hydrogen, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent or a C which may have a substituent Represents a 1-6 alkoxycarbonyl group;
  • X 2 ′ is an alkyl group which may have a substituent (representing that the substituents may form a ring together), [1] to [7], [2-1 ] Or the pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R x1 , R x2 , R x3 , R x4 and R x5 are the same or different and represent hydrogen, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent or a C which may have a substituent Represents a 1-6 alkoxycarbonyl group;
  • X 2 ′ is a group represented by the above-mentioned [1] to [7], which is a group represented by an alkyl group which may have a substituent (which may represent a substituent together to form a ring). [2-1] and [6-1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 4 and R 5 are hydrogen; Partial structure including ring A (b):
  • Ar 1 is any group of the following figure:
  • R 4 and R 5 are hydrogen; Partial structure including ring A (b):
  • Ar 1 is any group of the following figure:
  • R 4 and R 5 are hydrogen; Partial structure including ring A (b):
  • Ar 1 is any group of the following figure:
  • Ar 1 is any group of the following figure:
  • Ar 1 is any group of the following figure:
  • [16] The above-mentioned [1] to [15], [2-1], [6-1], [8-1], [12-1], [13-1] and [14-] which are TRPA1 antagonists [1] to [14-4] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [17] [1] to [16], [2-1], [6-1], [8-1], [12-1], [13-1] and [14-1] to [14] -4] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • TRPA1 Diseases involving TRPA1 are chronic pain, acute pain, diabetic neuropathy, osteoarthritis, asthma, chronic cough, chronic obstructive pulmonary disease, functional gastrointestinal disorders, reflux esophagitis, irritable bowel syndrome, inflammation
  • TRPA1 Diseases involving TRPA1 are chronic pain, acute pain, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, functional gastrointestinal dysfunction, reflux esophagitis, inflammatory bowel disease, anticancer drug-induced neuropathy, and pruritus
  • TRPA1 Diseases involving TRPA1 are chronic pain, acute pain, diabetic neuropathy, osteoarthritis, asthma, chronic cough, chronic obstructive pulmonary disease, functional gastrointestinal disorders, reflux esophagitis, irritable bowel syndrome, inflammation
  • TRPA1 Diseases involving TRPA1 are chronic pain, acute pain, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, functional gastrointestinal disorder, reflux esophagitis, inflammatory bowel disease, anticancer drug-induced neuropathy, and pruritus
  • TRPA1 Diseases involving TRPA1 are chronic pain, acute pain, diabetic neuropathy, osteoarthritis, asthma, chronic cough, chronic obstructive pulmonary disease, functional gastrointestinal disorder, reflux esophagitis, irritable bowel syndrome, inflammation
  • TRPA1 Diseases involving TRPA1 are chronic pain, acute pain, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, functional gastrointestinal dysfunction, reflux esophagitis, inflammatory bowel disease, anticancer drug-induced neuropathy, and pruritus
  • Still another preferred embodiment of compound (I) includes the compounds described in the examples below or pharmaceutically acceptable salts thereof. More preferred are the compounds in the following table (Table 1-1) described in Examples 1 to 5 and 8 or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the compounds of the present invention have TRPA1 antagonist activity, and thus prevent and prevent diseases involving TRPA1 (eg, pain-related diseases, gastrointestinal diseases, lung diseases, bladder diseases, inflammatory diseases, skin diseases, and neurological diseases) And / or available for treatment.
  • TRPA1 eg, pain-related diseases, gastrointestinal diseases, lung diseases, bladder diseases, inflammatory diseases, skin diseases, and neurological diseases
  • FIG. Evaluation was performed by changing the dose of the test compound to the rat (upper: 0.3 mg / kg, middle: 1 mg / kg, lower: 3 mg / kg). AITC-induced blood flow increase was suppressed by administration of the compound of the present invention.
  • TRPA1 antagonist activity refers to an activity that can inhibit the activation of TRPA1 or down-regulate the biological activity of TRPA1 (eg, influx of ions into cells). TRPA1 antagonist activity can be assessed by measuring the extent of intracellular calcium ion influx in cells expressing TRPA1.
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • halogeno group is fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • Alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, Examples include tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, tert-pentyl, neopentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 2-hexyl and the like.
  • C 1-6 alkyl group examples include groups having 1 to 6 carbon atoms among the above “alkyl groups”.
  • C 2-6 alkenyl group means a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specifically includes vinyl, allyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, butadienyl. , Hexatrienyl, and groups such as isomers thereof.
  • C 6-10 aryl group means an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and specifically includes groups such as phenyl and naphthyl.
  • the “C 1-9 heteroaryl group” is a 5- to 10-membered monocyclic to bicyclic ring composed of 1 or 2 or more heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom and 1 to 9 carbon atoms.
  • a heteroaryl group of the formula Specifically, 5- or 6-membered monocyclic such as pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, furyl, thiophenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, etc.
  • C 3-7 cycloalkyl group means a cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and specific examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • Alkyl group “C 1-6 alkyl group”, “C 2-6 alkenyl group”, “C 6-10 aryl group”, “C 1-9 heteroaryl group” and “C 3-7 cycloalkyl group” "May have a substituent, and examples of such a substituent include [Substituent Group A].
  • [Substituent group A] (1) a halogeno group, (2) a hydroxy group, (3) a cyano group, (4) Nitro group, (5) carboxyl group, (6) alkenyl group (C 2-10 alkenyl group; eg, vinyl, allyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, butadienyl, hexatrienyl, and isomers thereof), (7) alkynyl group (C 2-10 alkynyl group; eg, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, and isomers thereof), (8) a halogenoalkyl group (eg, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, chloromethyl, chloroe
  • Examples of the C 1-6 alkyl group, cyclic C 3-6 alkyl group, and C 6-10 aryl group include those described above.
  • Specific examples of the acyl group include acetyl group, propionyl group, butyroyl group, isobutyroyl group, valeroyl group, isovaleroyl group, pivaloyl group, hexanoyl group, acryloyl group, methacryloyl group, crotonoyl group, isocrotonoyl group, benzoyl group, and naphthoyl group. Groups, etc.
  • an alkoxycarbonylamino group eg, a carbonylamino group substituted with an alkoxy group (as defined in (12) above)
  • an alkylsulfonyl group eg, a sulfonyl group substituted with an alkyl group (synonymous with the “alkyl group” in (26) above)
  • an alkylsulfinyl group eg, a sulfinyl group substituted with an alkyl group (synonymous with the “alkyl group” in (26) above)
  • alkoxycarbonyl groups eg, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group
  • “Cycloalkane” is a carbocyclic ring having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • octane, cyclononane and cyclodecane may be mentioned.
  • “Cycloalkene” is a non-aromatic cyclic alkene having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms, and having one or more double bonds in the molecule. Examples thereof include cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, and 1,3-cyclohexadiene.
  • the “C 1-6 alkoxycarbonyl group” means a linear or branched alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include groups such as methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl.
  • the “C 1-6 alkoxycarbonyl group” may have a substituent, and examples of such a substituent include those exemplified in the above [Substituent group A].
  • Halogeno C 1-6 alkyl group and “halogeno C 1-6 alkoxy group” mean a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group each substituted by one or more halogeno groups.
  • Specific examples of the “halogeno C 1-6 alkyl group” include monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, chloromethyl, chloroethyl, dichloroethyl, and the respective Examples include isomer groups.
  • halogeno C 1-6 alkoxy group specifically means a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogeno groups, specifically monofluoromethoxy, difluoromethoxy, Examples include trifluoromethoxy, monofluoroethoxy, difluoroethoxy, trifluoroethoxy, chloromethoxy, chloroethoxy, dichloroethoxy, and isomers thereof.
  • “Saturated or unsaturated cyclic group (which may contain heteroatoms)” means a saturated or unsaturated carbocyclic ring (preferably having 5 to 15 carbon atoms) or a heterocyclic ring (preferably having 5 to 15 members). Denotes a derived group.
  • Saturated or unsaturated carbocycle includes C 5-15 unsaturated monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycle, monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycle partially or fully saturated Or spiro-linked bicyclic carbocycles and bridged bicyclic carbocycles.
  • Saturated or unsaturated heterocycles are 5 to 15 members containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms in addition to at least one carbon atom.
  • nitrogen-containing heterocycle means one containing at least one nitrogen atom among the above “saturated or unsaturated heterocycle”.
  • the “nitrogen-containing heterocyclic ring” and the “saturated or unsaturated cyclic group (which may contain a hetero atom)” may have a substituent, and as such a substituent, the above-mentioned [Substituent group A
  • alkyl groups eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, tert-pentyl, neopentyl, 2 -Pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 2-hexyl
  • substituent group B When two or more substituents are present, they may be the same or different.
  • 6-membered nitrogen-containing heterocycle substituted with 1 or 2 oxo groups means a 6-membered one containing at least one nitrogen atom among the above-mentioned “saturated or unsaturated heterocycle” And 1 or 2 oxo groups are substituted at substitutable positions of the ring.
  • Specific examples of the “6-membered nitrogen-containing heterocycle substituted with 1 or 2 oxo groups” include piperidine, pyridine, pyrazine, piperazine, pyrimidine, pyridazine, etc. Is mentioned.
  • Preferred examples of the “6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring substituted with 1 or 2 oxo groups” include oxopyridine, dioxopyridine, oxopyrimidine, dioxopyrimidine, and the like, more preferably oxopyridine or Dioxopyrimidine, particularly preferably dioxopyrimidine.
  • the “6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring substituted with 1 or 2 oxo groups” may have a substituent, and examples of such substituent include the above-mentioned [Substituent Group A] and [Substituent]. Group B]. When two or more substituents are present, they may be the same or different.
  • the present invention relates to formula (I):
  • R 1 is hydrogen or a substituent (e.g., C 1-6 alkenyl group, hydroxy group, halogeno group) represents a C 1-6 alkyl group optionally having a (preferably hydrogen or C 1-6 alkyl group
  • R 2 represents hydrogen, a C 1-6 alkyl group (eg, preferably hydroxymethyl) which may have a substituent (eg, hydroxy group), or a C 2-6 which may have a substituent.
  • R 1 and R 2 may be combined to form a nitrogen-containing ring which may have a substituent.
  • R 1 and R 2 together form a nitrogen-containing ring which may have a substituent.
  • examples of the nitrogen-containing ring which may have a substituent formed by R 1 and R 2 together include the following rings.
  • the nitrogen-containing ring formed by R 1 and R 2 may have include those exemplified in the above [Substituent group A], but preferably have a substituent. Or a hydroxy group and a halogeno group (eg, fluoro). More preferably, the nitrogen-containing ring has no substituent. Likewise preferred are derivatives in which R 1 is hydrogen and R 2 is a C 1-6 alkyl group.
  • R 3 represents hydrogen or a C 1-6 alkyl group, preferably hydrogen. R 3 together with R 2 may form a cycloalkene or cycloalkane.
  • ring A represents a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring substituted with 1 or 2 oxo groups.
  • Preferred examples of the “6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring substituted with 1 or 2 oxo groups” include oxopyridine, dioxopyridine, oxopyrimidine, dioxopyrimidine, and the like, more preferably oxopyridine or Dioxopyrimidine, particularly preferably dioxopyrimidine.
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen or a C 1-6 alkyl group, or R 4 and R 5 together form a cycloalkane (eg, cyclopropane). May be.
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen or a C 1-6 alkyl group (wherein R 4 and R 5 together do not form a cycloalkane), more preferably R 4 And R 5 are both hydrogen.
  • Ar 1 represents an optionally substituted C 6-10 aryl group, an optionally substituted C 1-9 heteroaryl group, or an optionally substituted C 1 Represents a 3-7 cycloalkyl group.
  • Ar 1 is preferably a C 6-10 aryl group which may have a substituent (preferably a halogen atom) or a C 1-9 which may have a substituent (preferably a halogen atom or an alkyl group). It is a heteroaryl group, more preferably a C 1-9 heteroaryl group which may have a substituent (preferably a halogen atom), more preferably a benzofuranyl group which is unsubstituted or substituted with a halogen atom.
  • one of X 1 and X 2 is one selected from the following group A, and the other is an alkyl group that may have a substituent (substituents are combined together) A ring may form a ring) or a hydrogen atom.
  • ring A is a ring having a pyridone skeleton
  • X 1 is not a hydrogen atom
  • both X 1 and X 2 are hydrogen atoms is also excluded.
  • Cy represents a saturated or unsaturated cyclic group (which may include a heteroatom) which may have a substituent, and is a monocyclic or bicyclic saturated or unsaturated cyclic group (including a heteroatom). It is preferably a monocyclic saturated or unsaturated cyclic group (which may contain a hetero atom).
  • examples of the substituent that the “saturated or unsaturated cyclic group (which may include a heteroatom)” may include those exemplified in the above [Substituent Group B], Unsubstituted, alkyl group, alkenyl group, halogenoalkyl group, cyclic alkyl group (which may contain heteroatoms in the ring), halogeno group, hydroxy group, alkoxy group, halogenoalkoxy group, amino group, alkyl group, mono or di Examples thereof include a substituted amino group, a cyano group, an alkylthio group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a carbamoyl group mono- or disubstituted with an alkyl group, and an acylamino group. More preferred are unsubstituted, halogeno group, halogenoalkyl group, hydroxy group, halogenoalkoxy group
  • R x1, R x2, R x3 , R x4, and R x5 are the same or different, hydrogen, which may have a C 1-6 alkyl group or a substituted group may have a substituent C 1- 6 represents an alkoxycarbonyl group. Preferably it is hydrogen.
  • Cy is preferably any group shown in the figure below:
  • Cy is preferably any group shown in the following figure.
  • Cy is particularly preferably any group shown in the figure below.
  • R x1 , R x2 , R x3 , R x4 , and R x5 may be the same or different and each may have hydrogen, a C 1-6 alkyl group that may have a substituent, or a substituent.
  • the partial structure (b) containing ring A is a group represented by the formula (i), (ii), (iii) or (v), and particularly preferably a group represented by the formula (i). It is.
  • the compound represented by the formula (I) may be referred to as the present compound.
  • R 1 is hydrogen or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent
  • R 2 is hydrogen or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen or a C 1-6 alkyl group
  • R 5 is hydrogen or a C 1-6 alkyl group
  • X 1 is -Cy, -C (R x1 R x2 ) -Cy, -C (R x1 R x2 ) -C (R x3 R x4 ) -Cy
  • -C (R x1 ) C (R x2 ) -Cy, -O-Cy, -OC (R x1 R x2 ) -Cy, -C (R x1 R x2 ) -O-Cy, -S (O) n-Cy, -S (O) n-Cy, -S (O) n-Cy, -S (O)
  • R x1 , R x2 , R x3 , R x4 and R x5 are the same or different and represent hydrogen, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent or a C which may have a substituent Represents a 1-6 alkoxycarbonyl group;
  • X 2 ′ represents a compound [compound I-6], particularly a partial structure (b), which is an alkyl group which may have a substituent (which may form a ring together with the substituents).
  • Ar 1 has one or more substituents selected from a halogeno group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, and a C 1-6 alkyl group A C 6-10 aryl group, or a C 1-9 having at least one substituent selected from a halogeno group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, and a C 1-6 alkyl group A compound which is a heteroaryl group [compound I-7]; (8) Of Compound I-6, Compound I-6 ′, or Compound I-6 ′′, X 1 ′ is —Cy, —O—Cy, —O—
  • a compound [compound I-6-4 '], especially Cy is any group shown in the figure below
  • Ar 1 is any of the groups shown below:
  • R 4 and R 5 are hydrogen;
  • the partial structure (b) containing ring A is a group represented by the formula (i), (ii), (iii) or (v);
  • X 1 ' is -Cy; Any group in which Cy is shown in the figure below:
  • Ar 1 is any group of the following figure:
  • a compound [compound I-9], in particular Ar 1 is any of the groups shown below:
  • Ar 1 is any group of the following figure:
  • Ar 1 is any one of the following groups:
  • R 4 and R 5 are hydrogen;
  • the partial structure (b) containing ring A is a group represented by the formula (i), (ii), (iii) or (v); X 1 'is -Cy; Any group in which Cy is shown in the figure below:
  • the compound of the present invention is preferably a compound described in the following Examples, more preferably Examples 1, 2, 3, 4, 5, and 8, and still more preferably the compounds of Examples 1, 3, and 4. Is mentioned.
  • the compounds of the present invention the compounds of Examples 10, 11, 13, 15 to 24, 27, 29, 30, 33, 34, 37, 40 to 43, 45, 46, 49, and 51 are also preferable. , 18, 21, 23, 30 and 34 are preferred.
  • the salt may be any one that is pharmaceutically acceptable.
  • an acidic group where an acidic group such as a carboxyl group is present in the formula, Ammonium salts, salts with alkali metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, organic amines such as aluminum salts, zinc salts, triethylamine, ethanolamine, morpholine, piperidine and dicyclohexylamine
  • salts with basic amino acids such as arginine and lysine.
  • salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid
  • Organic carboxylic acids such as acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, tannic acid, butyric acid, hibenzic acid, pamoic acid, enanthic acid, decanoic acid, teocric acid, salicylic acid, lactic acid, oxalic acid, mandelic acid, malic acid
  • salts with organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • the compound of the present invention and a necessary acid or base are mixed in a solvent or a dispersant in an appropriate amount ratio
  • the compounds of the present invention also include optical isomers, stereoisomers, tautomers, rotational isomers, or mixtures in any ratio thereof.
  • optical isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method and separation method.
  • optical isomers can be obtained by using optically active synthetic intermediates or optically resolving synthetic intermediates or final racemates according to a conventional method.
  • stable isotopes and radioactive isotopes are also included.
  • the compound of the present invention includes solvates thereof, such as hydrates and alcohol adducts.
  • the compound of the present invention can be converted into a prodrug.
  • the prodrug in the present invention refers to a compound that is converted in the body to produce the compound of the present invention.
  • the active main body contains a carboxyl group or a phosphate group
  • their esters and amides can be mentioned.
  • the active main body contains an amino group, its amide, carbamate and the like can be mentioned.
  • the active main body contains a hydroxyl group, its ester, carbonate, carbamate and the like can be mentioned.
  • the compound of the present invention is converted into a prodrug, it may be bound to an amino acid or a saccharide.
  • the present invention includes metabolites of the compounds of the present invention.
  • the metabolite of the compound of the present invention refers to a compound obtained by converting the compound of the present invention with a metabolic enzyme or the like in vivo.
  • the compound of the present invention has TRPA1 antagonist activity against mammals such as humans, cattle, horses, dogs, mice, rats, etc., it can be used as a medicament, and is pharmaceutically acceptable as it is or according to a method known per se.
  • Oral is usually preferred as a pharmaceutical composition mixed with a possible carrier, but parenterally (eg, routes such as intravenous, subcutaneous, intramuscular, suppository, enema, ointment, patch, sublingual, eye drop, inhalation, etc.) Can also be administered.
  • parenterally eg, routes such as intravenous, subcutaneous, intramuscular, suppository, enema, ointment, patch, sublingual, eye drop, inhalation, etc.
  • the dose to be used for the above purpose is determined by the intended therapeutic effect, administration method, treatment period, age, body weight, etc.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition is about 0.01% to 100% by weight of the whole composition.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable carrier in the pharmaceutical composition of the present invention include various organic or inorganic carrier substances conventionally used as a pharmaceutical material.
  • excipients for example, excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations.
  • Water-soluble polymers for example, basic inorganic salts; solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents, etc. in liquid preparations.
  • additives such as ordinary preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, sour agents, foaming agents, and fragrances can be used.
  • Examples of the dosage form of such a pharmaceutical composition include tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, liquids, dragees, depots, syrups, suspensions, emulsions, lozenges, Sublingual, patch, orally disintegrating agent (tablet), inhalant, enema, ointment, patch, tape, ophthalmic preparation, manufactured according to conventional methods using ordinary formulation aids Can do.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, such as the method described in the Japanese Pharmacopoeia. Below, the specific manufacturing method of a formulation is explained in full detail.
  • a binder a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc. Tablets, powders, pills, granules, capsules, solutions, dragees, depots, syrups, etc.
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, butter sugar, sorbit, crystalline cellulose, etc.
  • binders include, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl Cellulose, hydroxypropyl starch, polyvinylpyrrolidone and the like are disintegrating agents such as starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextran, pectin and the like.
  • Magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc. that are allowed to be added to pharmaceuticals as colorants, cocoa powder, Tsu mosquito brain, aromatic acid, peppermint oil, borneol, cinnamon powder and the like are used.
  • these tablets or granules may be appropriately coated with sugar coating, gelatin coating, etc. if necessary.
  • pH adjusters When preparing injections, pH adjusters, buffers, stabilizers, preservatives, etc. are added as necessary, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are prepared by conventional methods.
  • the compound of the present invention is a TRPA1 antagonist for mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, pig, cow, sheep, horse, monkey, human, etc., preferably human). Since it has activity, it is useful as a TRPA1 antagonist.
  • the compound of the present invention can be used for the prevention and / or treatment of a disease involving TRPA1, and the compound of the present invention can be provided as a medicament for the prevention and / or treatment of the disease.
  • diseases involving TRPA1 include pain-related diseases, gastrointestinal diseases, lung diseases, bladder diseases, inflammatory diseases, skin diseases, and neurological diseases.
  • pain-related diseases include chronic pain, neuropathic pain, acute pain, inflammatory pain, postherpetic pain, neuropathy, neuralgia, diabetic neuropathy, HIV-related neuropathy, nerve injury, rheumatoid arthritis, Osteoarthritic pain, back pain, back pain, cancer pain, toothache, headache, migraine, carpal tunnel syndrome, fibromyalgia, neuritis, sciatica, pelvic hypersensitivity, pelvic pain, menstrual pain, visceral pain, surgery Examples include post-pain.
  • Gastrointestinal disorders include functional gastrointestinal disorders ⁇ dysphagia, functional gastroenteropathy (FD), irritable bowel syndrome (IBS), functional abdominal pain syndrome ⁇ , reflux esophagitis (GERD), ulcer, inflammatory bowel disease (IBD), vomiting (cancer chemotherapy-induced vomiting), pancreatitis and the like.
  • Pulmonary diseases include asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), bronchoconstriction and the like.
  • Bladder diseases include overactive bladder, dysuria, cystitis and the like.
  • Inflammatory diseases include burns, osteoarthritis and the like.
  • skin diseases include atopic dermatitis and pruritus.
  • neurological diseases include anticancer drug-induced neuropathy.
  • TRPA1 Diseases involving TRPA1 are preferably chronic pain, neuropathic pain, acute pain, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, functional gastrointestinal disorder, reflux esophagitis, inflammatory bowel disease, pruritus, anti And drug-induced neuropathy.
  • Carboxylic acid derivative (1A) and amine derivative (1B) are combined in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as dichloromethane, in the presence or absence of 1-hydroxybenzotriazole or the like.
  • the target compound (I) can be produced by reacting a condensing agent such as 3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) in the presence or absence of a base such as triethylamine.
  • the carboxylic acid derivative (1A) can be synthesized as follows.
  • Carboxylic acid derivatives by reacting a sulfonyl chloride derivative (1C) and an amine derivative (1D) in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as a mixed solvent of tetrahydrofuran and water, in the presence of a base such as sodium hydroxide.
  • (1A) can be synthesized. If necessary, the carboxylic acid of the amine derivative (1D) is protected with an appropriate protecting group such as methyl, ethyl, benzyl, tert-butyl, etc., and after the sulfonamidation, an appropriate method such as acid treatment is used.
  • Carboxylic acid derivative (1A) can also be synthesized by removing the protecting group.
  • R 4 and R 5 are hydrogen; and partial structure (b) containing ring A:
  • X 1 ′ is —Cy and X 2 ′ represents an alkyl group which may have a substituent (substituents may form a ring together), that is,
  • Thymine (1E) and a halogen derivative (1F) (wherein L represents an iodine atom, a bromine atom or a chlorine atom) in a solvent such as N, N-dimethylformamide that does not adversely affect the reaction, such as iodine
  • a thymine derivative (1G) obtained by reacting in the presence of a catalyst such as copper (I) chloride and a ligand such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, 1H) (wherein L represents an iodine atom, a bromine atom or a chlorine atom) and a solvent that does not adversely affect the reaction such as N, N-dimethylformamide, for example, in the presence of a base such as potassium carbonate.
  • the thymine derivative (1I) can be synthesized by reacting.
  • the thymine derivative (1I) is reacted with a brominating agent such as N-bromosuccinimide and a 2,2′-azobisisobutyronitrile in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as carbon tetrachloride.
  • a brominating agent such as N-bromosuccinimide and a 2,2′-azobisisobutyronitrile
  • the bromide derivative (1J) which can be synthesized by heating in the presence of such a radical initiator, is converted into an azidation such as sodium azide in a solvent that does not adversely affect the reaction such as N, N-dimethylformamide.
  • the azide derivative (1K) can be synthesized by acting an agent. Presence of catalyst such as palladium / carbon, palladium hydroxide, Lindlar catalyst, platinum / carbon, etc.
  • the target compound (1B-1) can be produced by reduction in the presence or absence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid under a normal pressure or pressurized hydrogen atmosphere.
  • the amine derivative (1B-1) can also be synthesized as follows.
  • the thymine derivative (1M) can be synthesized by reacting in the presence of a base such as potassium carbonate in a solvent that does not adversely affect the reaction such as N, N-dimethylformamide or ethanol.
  • a thymine derivative (1M) is reacted with a brominating agent such as N-bromosuccinimide and 2,2′-azobisisobutyronitrile in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as carbon tetrachloride.
  • a brominating agent such as N-bromosuccinimide and 2,2′-azobisisobutyronitrile
  • the bromide derivative (1N) can be synthesized by heating in the presence of such a radical initiator.
  • a thymine derivative (1P) can be synthesized by deprotecting the protecting group PG1 of the compound by an appropriate method such as acid treatment or hydrogenolysis.
  • a thymine derivative (1P) and a halogen derivative (1F) (wherein L represents an iodine atom, a bromine atom, or a chlorine atom) in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as N, N-dimethylformamide, for example, Compound (1Q) obtained by reacting in the presence of a catalyst such as copper (I) iodide and a ligand such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, for example, ethanol
  • the desired compound (1B-1) can be produced by removing the phthaloyl group by reacting, for example, hydrazine in a solvent that does not adversely affect this reaction.
  • the amine derivative (1B-1) can also be synthesized as follows.
  • the above thymine derivative (1P) and boronic acid derivative (1R) are combined with a catalyst such as copper (I) acetate and pyridine in a solvent that does not adversely affect the reaction such as N, N-dimethylformamide.
  • the target compound (1B-1) can be produced by removing the phthaloyl group of the compound (1Q) obtained by the reaction in the presence of a ligand by the above-mentioned method.
  • R 4 and R 5 are hydrogen; and partial structure (b) containing ring A:
  • X 1 ′ is —Cy and X 2 ′ represents an alkyl group which may have a substituent (substituents may form a ring together), that is,
  • Halogen derivative (2A) (wherein L represents an iodine atom, bromine atom or chlorine atom, Me represents methyl) and boronic acid derivative (2B) (wherein —B (OPG2) 2 represents —B (OH) 2 or a suitable boronic acid derivative such as catecholborane, pinacolborane, boronic acid N-methyliminodiacetic acid ester) in a solvent that does not adversely affect the reaction such as 1,4-dioxane or toluene, butanol, In the presence or absence of co-solvents such as water, bases such as sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, tripotassium phosphate, and the presence or absence of copper acetate, etc.
  • bases such as sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, tripotassium phosphate, and the presence or absence of copper acetate, etc.
  • nitrile derivative (2C) can be synthesized by reacting in the presence of a catalyst such as [phino) ferrocene] dichloropalladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
  • a catalyst such as [phino) ferrocene] dichloropalladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
  • Boronic acid derivative (2D) (wherein —B (OPG2) 2 represents —B (OH) 2 or a suitable boronic acid derivative such as catecholborane, pinacolborane, boronic acid N-methyliminodiacetic acid ester, Me represents methyl) and a halogen derivative (2E) (wherein L represents an iodine atom, bromine atom, or chlorine atom), such as 1,4-dioxane or a solvent that does not adversely affect the present reaction, such as toluene and butanol.
  • the nitrile derivative (2C) is used in the presence of a catalyst such as palladium / carbon, palladium hydroxide, or platinum / carbon in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, or acetic acid.
  • a catalyst such as palladium / carbon, palladium hydroxide, or platinum / carbon
  • a solvent that does not adversely affect the reaction, such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, or acetic acid.
  • the amine derivative (2F) can be synthesized by reduction in the presence or absence of an acid such as normal or pressurized hydrogen atmosphere.
  • the amine derivative (2F) can also be synthesized by reacting, for example, using lithium aluminum hydride, borane / tetrahydrofuran complex or the like in a solvent such as tetrahydrofuran that does not adversely affect the reaction.
  • the reaction is carried out using sodium tetrahydroborate in a solvent that does not adversely affect the reaction such as tetrahydrofuran, for example, in the presence or absence of a co-solvent such as water, for example, in the presence of a catalyst such as cobalt chloride.
  • a co-solvent such as water
  • a catalyst such as cobalt chloride.
  • the pyridone derivative (2G) can be synthesized by reacting the amine derivative (2F) with, for example, hydrobromic acid in a solvent that does not adversely affect the reaction such as acetic acid.
  • an appropriate protecting group such as a tert-butoxycarbonyl group (Boc group) or a benzyloxycarbonyl group (Cbz group)
  • PG1 represents a suitable protective group such as a tert-butoxycarbonyl group (Boc group) or a benzyloxycarbonyl group (Cbz group)
  • a pyridone derivative (2J) in the presence of a base such as potassium carbonate or cesium carbonate in a solvent that does not adversely affect the reaction such as N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran. it can.
  • the target compound (1B-2) can be produced by deprotecting the protecting group PG1 of the pyridone derivative (2J) by an appropriate method such as acid treatment or hydrogenolysis.
  • R 4 and R 5 are hydrogen; and partial structure (b) containing ring A:
  • X 1 ′ is —Cy and X 2 ′ represents an alkyl group which may have a substituent (substituents may form a ring together), that is,
  • X 2 ′ represents an alkyl group that may have a substituent (represented by a combination of substituents that may form a ring).
  • Halogen derivative (3A) (wherein L represents an iodine atom, bromine atom or chlorine atom, Me represents methyl) and boronic acid derivative (3B) (wherein —B (OPG2) 2 represents —B (OH) 2 or a suitable boronic acid derivative such as catecholborane, pinacolborane, boronic acid N-methyliminodiacetic acid ester) in a solvent that does not adversely affect the reaction such as 1,4-dioxane or toluene, butanol, In the presence or absence of co-solvents such as water, bases such as sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, tripotassium phosphate, and the presence or absence of copper acetate, etc.
  • bases such as sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, tripotassium phosphate, and the presence or absence of copper acetate, etc.
  • nitrile derivative (3C) can be synthesized by reacting in the presence of a catalyst such as [phino) ferrocene] dichloropalladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
  • a catalyst such as [phino) ferrocene] dichloropalladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
  • the nitrile derivative (3C) is used in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, or acetic acid, in the presence of a catalyst such as palladium / carbon, palladium hydroxide, platinum / carbon, etc.
  • the amine derivative (3F) can be synthesized by reduction in the presence or absence of an acid such as normal or pressurized hydrogen atmosphere.
  • the amine derivative (3F) can also be synthesized by reacting, for example, using lithium aluminum hydride, borane / tetrahydrofuran complex or the like in a solvent that does not adversely affect the reaction such as tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out using sodium tetrahydroborate in a solvent that does not adversely affect the reaction such as tetrahydrofuran, for example, in the presence or absence of a co-solvent such as water, for example, in the presence of a catalyst such as cobalt chloride.
  • a solvent that does not adversely affect the reaction such as tetrahydrofuran
  • a co-solvent such as water
  • a catalyst such as cobalt chloride.
  • the amine derivative (3F) can be synthesized.
  • the pyridone derivative (3G) can be synthesized by reacting the amine derivative (3F) with, for example, hydrobromic acid in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as acetic acid.
  • an appropriate protecting group such as a tert-butoxycarbonyl group (Boc group) or a benzyloxycarbonyl group (Cbz group)
  • PG1 represents a suitable protecting group such as a tert-butoxycarbonyl group (Boc group) or a benzyloxycarbonyl group (Cbz group)
  • a pyridone derivative (3J) in the presence of a base such as potassium carbonate or cesium carbonate in a solvent that does not adversely affect the reaction such as N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran. it can.
  • the target compound (1B-3) can be produced by deprotecting the protecting group PG1 of the pyridone derivative (3J) by an appropriate method such as acid treatment or hydrogenolysis.
  • R 4 and R 5 are hydrogen; and partial structure (b) containing ring A:
  • Pyridone derivative (5A) and halogen derivative (5B) (wherein L represents an iodine atom, a bromine atom or a chlorine atom) adversely affect this reaction such as N, N-dimethylformamide or 1,4-dioxane.
  • a catalyst such as copper (I) iodide and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene or N
  • the substituted pyridone derivative (5C) obtained by reacting in the presence of a ligand such as N'-dimethylethylenediamine, for example, N-bromosuccinol in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as carbon tetrachloride.
  • a bromide derivative (5D) by heating in the presence of a brominating agent such as acid imide and a radical initiator such as 2,2′-azobisisobutyronitrile.
  • the azide derivative (5E) is synthesized by reacting the bromide derivative (5D) with an azidating agent such as sodium azide in a solvent that does not adversely affect the reaction such as N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran. I can do it.
  • the target compound (1B-5) can be produced by reduction in a hydrogen atmosphere at normal pressure or under pressure.
  • Step 2 Synthesis of 2-bromo-5-fluorobenzofuran
  • the compound obtained in Step 1 300 g, 1.01 mol
  • copper (I) iodide (15.5 g, 81 mmol)
  • potassium phosphate 430 g, 2 (0.03 mol
  • the insoluble material was filtered off, and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane) to give the title compound (120 g, 0.56 mol, 55%).
  • Step 3 Synthesis of 5-fluorobenzofuran-2-ylsulfonyl chloride (A-1) Diethyl ether (2 L) was added to the compound obtained in Step 2 (80 g, 0.37 mol) and cooled to 0 ° C. While maintaining the reaction temperature at 5 ° C. or lower, 1.3 mol / L tert-butyl lithium (n-pentane solution, 375 mL, 0.49 mol) was slowly added dropwise.
  • reaction solution was extracted with dichloromethane, the aqueous layer was neutralized with 2 mol / L hydrochloric acid, and the organic layer obtained by extraction with dichloromethane was dried over sodium sulfate.
  • the desiccant was filtered off and the solvent was distilled off to give the title compound as pale yellowish white crystals (110 mg, 0.37 mmol, 81%).
  • Reference Example B-2 Synthesis of (2S) -1- (5-fluorobenzofuran-2-yl) sulfonylpyrrolidine-2-carboxylic acid (B-2) A-1 was used instead of benzofuran-2-sulfonyl chloride The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example B-1 (yield 69%).
  • Step 2 Synthesis of (2S, 3S) -1- (5-fluorobenzofuran-2-ylsulfonyl) -3-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester
  • dichloromethane 20 mL
  • triethylamine 2. mL
  • 4-dimethylaminopyridine 82 mg, 0.67 mmol.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C., A-1 (1.6 g, 6.7 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour, and then concentrated under reduced pressure. To give the title compound (1.4 g, 4.1 mmol, 61%).
  • Step 3 Synthesis of (2S, 3S) -1- (5-fluorobenzofuran-2-ylsulfonyl) -3-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (B-5)
  • the compound (1. 2 mol / L lithium hydroxide aqueous solution (10 mL) was added to a methanol (20 mL) solution of 2 g, 3.5 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Methanol was distilled off from the reaction solution, concentrated hydrochloric acid was added, and the resulting precipitate was collected by filtration and dried to give the title compound (0.78 g, 2.4 mmol, 68%).
  • Reference Example B-7 Synthesis of (2S) -1- (5-fluorobenzofuran-2-ylsulfonyl) -4,4-difluoropyrrolidine-2-carboxylic acid (B-7) 4,4-difluoro-L- A-1 (1.2 g, 4.9 mmol) was added to a solution of proline methyl ester (0.81 g, 4.9 mmol) in pyridine (20 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was adjusted to pH 4 by adding a 6 mol / L aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over sodium sulfate and the desiccant was filtered off.
  • the residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the methyl ester of the title compound.
  • Methanol (20 mL) and 2 mol / L aqueous lithium hydroxide solution (20 mL) were added to the obtained methyl ester, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Methanol was distilled off from the reaction mixture, concentrated hydrochloric acid was added, and the resulting precipitate was collected by filtration and dried to give the title compound (0.72 g, 2.1 mmol, 42%).
  • Reference Example B-8 Synthesis of ( 2S) -1- (5-fluorobenzofuran-2-ylsulfonyl) azetidine-2-carboxylic acid (B-8) (S) -azetidine-2-carboxylic acid (1.9 g) 19 mmol) was added a saturated aqueous sodium hydroxide solution (15 mL) and a solution of A-1 (4.5 g, 19 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Reference Example B-9 Synthesis of 1 -[(5-fluorobenzofuran-2-yl) sulfonylamino] cyclopropanecarboxylic acid (B-9) 1-aminocyclopropanecarboxylic acid (0.37 g, 3.6 mmol) A-1 (1.0 g, 4.3 mmol) and a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (3.0 mL, 6.0 mmol) were added to a tetrahydrofuran (3 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Dichloromethane was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with water.
  • Step 2 Synthesis of (2S) -1-furo [3,2-c] pyridin-2-ylsulfonylpyrrolidine-2-carboxylic acid (B-11)
  • the compound obtained in Step 1 (0.80 g, 2 Acetic acid (25 mL) and tetrahydrofuran (25 mL) were added and dissolved in 4 mmol), and 10% palladium / carbon (150 mg) was added.
  • the reaction mixture was stirred at 70 ° C. for 4 hours under a hydrogen atmosphere, and then the catalyst was filtered off. Ethyl acetate was added to the filtrate and washed with water.
  • Reference Example B-13 Synthesis of 1- (furo [3,2-c] pyridin-2 -ylsulfonylamino ) cyclopropanecarboxylic acid (B-13) (Step 1) 1-[(4-Chlorofuro [3, Synthesis of methyl 2-c] pyridin-2-yl) sulfonylamino] cyclopropanecarboxylate A-4 (3.4 g, 14 mmol) and methyl 1-aminocyclopropanecarboxylate (2.0 g, 13 mmol) in dichloromethane (150 mL ) And pyridine (24 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • Step 2 Synthesis of methyl 1- (furo [3,2-c] pyridin-2-ylsulfonylamino) cyclopropanecarboxylate Compound (0.50 g, 1.5 mmol) obtained in Step 1 and 10% palladium / Carbon (0.40 g) was added with triethylamine (0.50 mL) and methanol (25 mL), and stirred overnight at 35 ° C. in a hydrogen atmosphere. The catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative TLC (dichloromethane / methanol) to give the title compound (0.16 g, 0.52 mmol, 35%).
  • Step 3 Synthesis of 1- (furo [3,2-c] pyridin-2-ylsulfonylamino) cyclopropanecarboxylic acid (B-13)
  • aqueous lithium hydroxide solution (3 mL) was added to a tetrahydrofuran (3 mL) solution and stirred overnight at room temperature.
  • Tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure at 35 ° C., and the resulting aqueous solution was adjusted to pH 4 by adding concentrated hydrochloric acid at 0 ° C.
  • Reference Example C-1 Synthesis of 5- (aminomethyl) -3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrimidine-2,4-dione hydrochloride (C-1) (Step 1) 5 Synthesis of -methyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrimidine-2,4-dione Thymine (7.6 g, 60 mmol), 1-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene (16 g, 60 mmol) And N, N-dimethylformamide (220 mL) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (18 g, 0.12 mol) were added to copper (I) iodide (3.4 g, 18 mmol).
  • Step 2 Synthesis of 3-isopropyl-5-methyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrimidine-2,4-dione
  • the compound obtained in Step 1 (0.97 g, 3.6 mmol) and N, N-dimethylformamide (25 mL) and 2-iodopropane (0.73 g, 4.3 mmol) were added to potassium carbonate (0.99 g, 7.2 mmol), and the mixture was stirred at 30 ° C. overnight.
  • the reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine and then dried over sodium sulfate.
  • the desiccant was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate) to give the title compound (1.1 g, 3.4 mmol, 94%). It was.
  • Step 3 Synthesis of 5- (bromomethyl) -3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrimidine-2,4-dione
  • the compound obtained in Step 2 (0.89 g, 2.8 mmol)
  • N-bromosuccinimide (0.56 g, 3.1 mmol)
  • 2,2′-azobisisobutyronitrile 89 mg, 0.54 mmol
  • Step 4 Synthesis of tert-butyl N-[[3-isopropyl-2,4-dioxo-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrimidin-5-yl] methyl] carbamate N, N-dimethylformamide (10 mL) was added to the compound (0.25 g, 0.64 mmol) and sodium azide (44 mg, 0.67 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then the reaction mixture was added to water. Extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 5 Synthesis of 5- (aminomethyl) -3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrimidine-2,4-dione hydrochloride (C-1)
  • C-1 Compound obtained in Step 4 (0.58 g, 1.4 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 mL), 4 mol / L hydrochloric acid (dichloromethane solution, 5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr.
  • Diethyl ether (20 mL) was added to the residue obtained by concentrating the reaction mixture under reduced pressure, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes.
  • Reference Example C-2 Synthesis of 5- (aminomethyl) -3-ethyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrimidine-2,4-dione hydrochloride (C-2) Instead, the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example C-1 using iodoethane (yield 3%).
  • Reference Example C-3 Synthesis of 5- (aminomethyl) -3-methyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrimidine-2,4-dione hydrochloride (C-3) Instead, the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example C-1 using iodomethane (yield 1%).
  • MS (ESI) m / z 300 (M + H) + 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) ⁇ 7.97 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.40 (s, 3H) .
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl N-[[2-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyridin-3-yl] methyl] carbamate Compound obtained in Step 1 ( To a solution of 300 mg, 1.08 mmol) in acetic acid (9 mL) was added 10% palladium / carbon (30 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours in a hydrogen atmosphere at normal pressure. A 20% hydrogen bromide / acetic acid solution (9 mL) was added to the residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days.
  • Step 2 Synthesis of 5- (aminomethyl) -1-isopropyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyridin-2-one hydrochloride (C-5) Compound obtained in Step 1 (244 mg , 0.877 mmol) in acetic acid (12 mL), 10% palladium / carbon (50 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours in a hydrogen atmosphere under normal pressure. A 20% hydrogen bromide / acetic acid solution (5 mL) was added to the residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure, and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight.
  • Reference Example C-6 Synthesis of 5- (aminomethyl) -1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyridin-2-one hydrochloride (C-6) (Step 1) 5-methyl-1- [ Synthesis of 4- (trifluoromethyl) phenyl] pyridin-2-one 5-methyl-1H-pyridin-2-one (2.0 g, 18 mmol), 1-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene (5. 9 g, 22 mmol), copper (I) iodide (6.7 g, 3.6 mmol), potassium phosphate (7.7 g, 37 mmol) and N, N′-dimethylethylenediamine (0.70 g, 7.3 mmol).
  • 1,4-dioxane (15 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at 109 ° C. under a nitrogen atmosphere. Insolubles were filtered off using Celite, the filtrate was added to water and extracted three times with ethyl acetate, and the organic layer was dried over sodium sulfate. The desiccant was filtered off, and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate) to obtain the title compound (4.2 g, 17 mmol, 91%).
  • Step 2 Synthesis of 5- (bromomethyl) -1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyridin-2-one
  • the compound obtained in Step 1 1.0 g, 3.9 mmol
  • N-bromosuccinol Carbon tetrachloride 15 mL
  • acid imide 0.80 g, 4.7 mmol
  • 2,2′-azobis isobutyronitrile
  • the reaction mixture was added to water, extracted three times with ethyl acetate, and the organic layer was dried over sodium sulfate.
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl N-[[6-oxo-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -3-pyridyl] methyl] carbamate
  • the compound obtained in Step 2 (0.80 g, 2.4 mmol) in N, N-dimethylformamide (15 mL) was added sodium azide (0.20 g, 2.7 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step 4 Synthesis of 5- (aminomethyl) -1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyridin-2-one hydrochloride (C-6)
  • the compound obtained in Step 3 (0.25 g, 0 .68 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 mL), 2 mol / L hydrogen chloride (ethyl acetate solution, 5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Dichloromethane (2 mL) was added to the residue obtained by concentrating the reaction mixture under reduced pressure, and the insoluble material was collected by filtration to give the title compound as a white powder (0.15 g, 0.50 mmol, 74%).
  • Reference Example C-7 Synthesis of 5- (aminomethyl) -3-isopropyl-1- [6- (trifluoromethyl) -3-pyridyl] pyrimidine-2,4-dione (C-7) (Step 1) Synthesis of tert-butyl 3-isopropyl-5-methyl-2,4-dioxo-pyrimidine-1-carboxylate 5-methyl-1H-pyrimidine-2,4-dione (25.0 g, 198 mmol) in acetonitrile (25.
  • Step 2 Synthesis of 2-[(3-Isopropyl-2,4-dioxo-1H-pyrimidin-5-yl) methyl] isoindoline-1,3-dione
  • the compound obtained in Step 1 (23.5 g, 87.6 mmol) was dissolved in carbon tetrachloride (93.0 mL), N-bromosuccinimide (17.1 g, 96.5 mmol) and azobisisobutyronitrile (145 mg, 0.877 mmol) were added, and the mixture was added at 85 ° C. Stir overnight.
  • reaction solution is cooled to room temperature, filtered through celite using dichloromethane, and the solvent is distilled off to obtain a crude product of tert-butyl 5- (bromomethyl) -3-isopropyl-2,4-dioxo-pyrimidine-1-carboxylate.
  • the product was obtained.
  • a suspension of potassium carbonate (26.0 g, 189 mmol) and phthalimide (15.2 g, 102 mmol) in N, N-dimethylformamide (120 mL) was stirred at 28 ° C.
  • Reference Example C-8 Synthesis of 5- (aminomethyl) -3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] pyrimidine-2,4-dione (C-8) (Step 1) Synthesis of 2-[[3-isopropyl-2,4-dioxo-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] pyrimidin-5-yl] methyl] isoindoline-1,3-dione Reference Example C The compound obtained in Step 2 of -7 (626 mg, 2.00 mmol) was added to 2-iodo-5- (trifluoromethyl) pyridine (601 mg, 2.20 mmol), copper iodide (114 mg, 0.6 mmol), 1 , 8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (596 ⁇ L, 4.00 mmol) and N, N-dimethylformamide (7.4 mL) It was heated and
  • Step 2 Synthesis of 5- (aminomethyl) -3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] pyrimidine-2,4-dione (C-8) Hydrazine monohydrate (127 ⁇ L, 2.62 mmol) and ethanol (16.0 mL) were added to the compound (400 mg, 0.873 mmol), and the mixture was stirred at 65 ° C. for 30 minutes, and further hydrazine monohydrate (127 ⁇ L, 2.62 mmol). ) And stirred at 65 ° C. for 1 hour.
  • Reference Example C-9 Synthesis of 5- (aminomethyl) -1- (4-fluorophenyl) -3-isopropyl-pyrimidine-2,4-dione (C-9) (Step 1) 2-[[1- Synthesis of (4-Fluorophenyl) -3-isopropyl-2,4-dioxo-pyrimidin-5-yl] methyl] isoindoline-1,3-dione [6- (trifluoromethyl) -3-pyridyl] boronic acid The title compound was obtained in the same manner as in Step 3 of Reference Example C-7 using 4-fluorophenylboronic acid instead of (Yield 80%).
  • Reference Example C-10 Synthesis of 5- (aminomethyl) -1- (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-pyrimidine-2,4-dione (C-10) (Step 1) 2-[[1- ( Synthesis of 4-chlorophenyl) -3-isopropyl-2,4-dioxo-pyrimidin-5-yl] methyl] isoindoline-1,3-dione Instead of [6- (trifluoromethyl) -3-pyridyl] boronic acid The title compound was obtained in the same manner as in Step 3 of Reference Example C-7 using 4-chlorophenylboronic acid (yield: 80%).
  • the desiccant was filtered off, the solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (370 mg, 1.32 mmol, 94%).
  • Step 2 Synthesis of [2-methoxy-5- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -3-pyridyl] methanamine 2 trifluoroacetate Compound obtained in Step 1 (426 mg, 1.53 mmol ) In acetic acid (30 mL) was added 10% palladium / carbon (85 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours under an atmospheric pressure of hydrogen, and then the catalyst was filtered off.
  • Step 3 Synthesis of 3- (aminomethyl) -1-isopropyl-5- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] pyridin-2-one hydrochloride (C-12) obtained in Step 2 A 20% hydrogen bromide / acetic acid solution (5 mL) was added to the compound (276 mg, 0.539 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • Reference Example C-13 Synthesis of 5- (aminomethyl) -1-isopropyl-3- [6- (trifluoromethyl) -3-pyridyl] pyridin-2-one hydrochloride (C-13) [4- ( The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example C-5 using [6- (trifluoromethyl) -3-pyridyl] boronic acid instead of (trifluoromethyl) phenyl] boronic acid (yield 7%). .
  • MS (ESI) m / z 312 (M + H) +
  • Reference Example C-14 Synthesis of 5- (aminomethyl) -1-isopropyl-3- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] pyridin-2-one hydrochloride (C-14) (Step 1) Synthesis of 6-methoxy-5- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] pyridine-3-carbonitrile 5-Bromo-6-methoxy instead of 5-bromo-2-methoxypyridine-3-carbonitrile The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example C-12, Step 1 using -pyridine-3-carbonitrile (yield 74%).
  • Table 3 shows structural formulas of Example compounds and Table 4 shows physical property values.
  • Examples 2 to 8 were synthesized in the same manner as in Example 1 using the compounds described in Reference Examples and the corresponding commercially available reagents.
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl N-[[2,4-dioxo-3-tetrahydropyran-4-yl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrimidin-5-yl] methyl] carbamate
  • Dichloromethane (2.0 mL) was added to and dissolved in the compound obtained in Step 1 (64 mg, 0.2 mmol), triethylamine (82 ⁇ L, 0.60 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (48 mg, 0.22 mmol). And stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane.
  • the organic layer was washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate.
  • the desiccant was filtered off, the solvent was distilled off, and the residue (46 mg, 0.12 mmol) weighed from the residue (77 mg, 0.2 mmol) was added to potassium carbonate (82 mg, 0.59 mmol), potassium iodide ( 2.0 mg, 0.012 mmol), N, N-dimethylformamide (1.5 mL) and 4-bromotetrahydropyran (33 ⁇ L, 0.30 mmol) were added and stirred at 100 ° C. overnight.
  • reaction solution was neutralized with 0.1% aqueous trifluoroacetic acid solution and purified by high performance liquid chromatography (water-acetonitrile, each containing 0.1% trifluoroacetic acid) to give the title compound (5 mg, 0.011 mmol, 9 .2%).
  • Examples 10 to 51 were synthesized in the same manner as in Example 1 using the compounds described in Reference Examples and the corresponding commercially available reagents.
  • Test Example 1 Measurement of TRPA1 antagonist activity
  • Human TRPA1 expression plasmid cDNA (Kazusa DNA Laboratory, product number: FHC07217) encoding human TRPA1 (GenBank accession number NM_0078332) as a template, primer 1 (SEQ ID NO: 1) and PCR with PfuUltra High-Fidelity DNA Polymerase (Stratagene) was performed using Primer 2 (SEQ ID NO: 2) to amplify the entire human TRPA1 gene.
  • the recognition site (underlined) for the restriction enzyme HindIII was added to the 5 'side, the XbaI site (underlined) was added to the 3' side, and the GTT of the template sequence was changed to the termination codon TAG (bold).
  • the resulting double-stranded DNA was enzymatically digested with HindIII and XbaI and introduced into the multiple cloning site of the expression plasmid pcDNA3.1 / zeo (+) (manufactured by Invitrogen) to obtain a human TRPA1 expression plasmid.
  • Human fetal kidney-derived 293T cells were cultured in Dulbecco's modified Eagle's medium containing 10% fetal bovine serum, 10 units of penicillin, and 10 ⁇ g of streptomycin. The day before the assay, 3 ⁇ 10 6 293T cells were seeded in a 10 cm diameter petri dish and cultured in a CO 2 incubator for 24 hours.
  • OPTI-MEM I Reduced Serum Media (Invitrogen) 600 ⁇ L, Mirus TransIT-293 (Myrus Bio) 18 ⁇ L, and human TRPA1 expression plasmid 6 ⁇ g were mixed, and the entire amount was added to cells on a petri dish for gene transfer. About 8 hours later, the cells were collected, seeded at 12,000 cells / well in a black transparent bottom poly-D lysine-coated 384-well plate, and cultured overnight.
  • Intracellular calcium elevation measurement Remove the medium from the 384-well plate and 38 ⁇ L of calcium indicator (molecular device, product name: FLIPR Calcium4 Assay Kit) dissolved in HBSS (Thermo Fisher Scientific) (pH 7.2) containing 20 mM HEPES. / Well added and stained in a CO 2 incubator for 1 hour.
  • the 384-well plate was allowed to stand at room temperature for 15 minutes or more, then set in FDSS7000 (Hamamatsu Photonics), and a test substance solution was added at 10 ⁇ L / well. After 10 minutes, 12 ⁇ L / well of allyl isothiocyanate solution was added, and the change in relative fluorescence intensity after addition of the allyl isothiocyanate solution was measured for 5 minutes.
  • test substance preparation Preparation of test substance solution and allyl isothiocyanate solution
  • the test substance solution is HBSS (Thermo Fisher Scientific) containing 0.48% dimethyl sulfoxide, a test substance having a concentration of 4.8 times the evaluation concentration, 0.1% bovine serum albumin and 20 mM HEPES. Tiffic) (pH 7.2).
  • the allyl isothiocyanate solution was prepared to have a composition of HBSS (Thermo Fisher Scientific) (pH 7.2) containing 0.1% dimethyl sulfoxide, 100 ⁇ M allyl isothiocyanate, 0.1% bovine serum albumin and 20 mM HEPES.
  • Test Example 2 AITC-induced pain behavior evaluation test An allyl isothiocyanate (AITC) -induced pain behavior evaluation test using mice was performed for the purpose of evaluating the in vivo effectiveness of the test substance.
  • AITC is a selective agonist of the TRPA1 channel, and when administered to animals causes TRPA1 activation to cause pain behavior. Therefore, the strength of the TRPA1 antagonistic action of the test substance in vivo can be evaluated by measuring the pain behavior after AITC administration. 1.
  • Administration of test substance to animals The animals are 6-8 weeks old male ICR mice. Mice are fasted the day before the test.
  • the test substance is evaluated by intraperitoneal or oral administration. In the case of intraperitoneal administration, the administration is performed 30 minutes before AITC administration.
  • AITC-induced pain behavior evaluation AITC (0.1%) is subcutaneously administered to the sole of the left foot of the mouse, and the time (licking time) of licking the sole for 5 minutes immediately after the administration of AITC is measured. 3. Inhibition rate calculation The licking time of the solvent administration group of each test was taken as 100%, and the activity rate at the time of each test substance administration (Licking time at the time of test substance administration / Licking time x 100 of the solvent administration group) was determined. The value obtained by subtracting the rate is calculated as the inhibition rate.
  • Test Example 3 AITC-induced rat blood flow evaluation test Allyl isothiocyanate (AITC) -induced blood flow evaluation test using rats was performed for the purpose of evaluating the in vivo efficacy of the test substance.
  • AITC is a selective agonist of the TRPA1 channel, and when applied to animals, TRPA1 activation causes an increase in peripheral blood flow. Therefore, the strength of the TRPA1 antagonistic action of the test substance in vivo can be evaluated by measuring the increase in blood flow after AITC application.
  • Test substance administration to animals Male SD rats 9-11 weeks of age were used. The test substance was evaluated by oral administration 60 minutes before AITC application. The blood flow value when the administration medium was administered to the individual on the previous day was measured. 2.
  • AITC-induced blood flow evaluation Rats were placed in a prone position under isoflurane anesthesia, and laser was irradiated with a probe of a laser Doppler blood flow meter (OMEGA FLOW FLO-N1 neuro science.inc) at a distance of 1 cm from the rat's ear, blood The flow was measured and recorded using a Power lab. After confirming that the blood flow was stable, 15 ⁇ L of AITC (1%) solution was spread over the ears of the rat, and the blood flow for 20 minutes was measured. 3.
  • OEGA FLOW FLO-N1 neuro science.inc laser Doppler blood flow meter
  • the compounds of the present invention have TRPA1 antagonist activity, and thus prevent and prevent diseases involving TRPA1 (eg, pain-related diseases, gastrointestinal diseases, lung diseases, bladder diseases, inflammatory diseases, skin diseases, and neurological diseases) It can be used for treatment.
  • TRPA1 diseases involving TRPA1
  • the compound of the present invention has a certain level of blood concentration or bioavailability at the time of oral administration, has a sustained blood concentration, and can be used as an oral preparation.
  • the compound of the present invention has a certain degree of stability in acidic or alkaline solutions and can be applied to various dosage forms.
  • the compound of the present invention specifically inhibits TRPA1. That is, the compound of the present invention has selectivity for a molecular target and can be used safely.

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Abstract

本発明は、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有する新規化合物の提供及び該化合物を含有する医薬、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防または治療に利用可能性のある薬剤の提供を目的とする。　式（Ｉ）：［式中、各記号は明細書中と同義である］ で表される化合物またはその医薬上許容される塩、及びそれを含有する医薬等はＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防または治療に利用可能性がある。

Description

複素環スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬
　本発明は、Transient Receptor Potential Ankyrin 1（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト活性を有する新規複素環スルホンアミド化合物及び該化合物を含有する医薬組成物、並びにＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防または治療に利用可能性のある薬剤に関する。
　Transient Receptor Potential Ankyrin 1 （ＴＲＰＡ１）は、Transient Receptor Potential（ＴＲＰ）チャネルスーパーファミリーに属している非選択的陽イオンチャネルである。他のＴＲＰチャネルファミリーと同様に、６つの膜貫通ドメインを有し、４個のサブユニットからなる四量体を形成する。ＴＲＰＡ１は、リガンド依存性イオンチャネルであり、リガンドが結合することにより構造変化が起こる。それにより、チャネルが開口し、カルシウムイオンやナトリウムイオンなどの陽イオンを細胞内に流し、細胞の膜電位を調節する。ＴＲＰＡ１のリガンドとしては、刺激性の天然物（例：アリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）、シンナムアルデヒドなど）、環境刺激物（例：ホルマリン、アクロレインなど）、内因性物質（例：４－ヒドロキシノネナールなど）などが知られている（非特許文献１～３）。また、冷刺激、細胞内Ｃａ２＋などによっても活性化することが知られている（非特許文献１）。ＡＩＴＣやシンナムアルデヒドなどの多くのリガンドは、細胞質内のＮ末端にあるシステイン残基及びリジン残基と共有結合を形成し、チャネルを活性化させる（非特許文献２）。また、細胞内Ｃａ２＋は、Ｎ末端のＥＦハンドドメインに結合し、チャネル開口させると考えられている（非特許文献４）。ＴＲＰＡ１は、脊髄神経、迷走神経、三叉神経などの知覚神経に高発現していることが報告されている。またＴＲＰＡ１は、ＴＲＰＶ１、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）及びＰ物質などの知覚・疼痛関連マーカーと共発現することが報告されている（非特許文献５～７）。
　したがって、種々の刺激によって知覚神経に存在するＴＲＰＡ１が活性化されると、チャネルの開口・細胞膜の脱分極が生じ、神経終末より神経ペプチド（ＣＧＲＰやＰ物質）が遊離し、痛覚などの知覚を伝達すると考えられている。
　実際、疼痛モデルにおいて、遺伝子特異的アンチセンス法によるＴＲＰＡ１の遺伝子ノックダウンにより、炎症及び神経損傷によって誘発される痛覚過敏が改善することが報告されている（非特許文献８）。また、ＴＲＰＡ１遺伝子ノックアウトマウスでは、ホルマリンによって誘発される疼痛行動が消失することが報告されている（非特許文献９）。以上のことからＴＲＰＡ１は、痛覚伝達において重要な役割を果たしていることが考えられ、侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛などの疼痛関連疾患の治療標的として期待されている。
　また、ＴＲＰＡ１は、食道、胃、大腸などの消化管に投射している求心性感覚神経に高い発現を示すことが知られている。ＴＲＰＡ１のノックダウンにより胃の伸展による痛覚反応が低下すること（非特許文献１０）、ＡＩＴＣや２，４，６－トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）によって惹起された大腸痛覚過敏が、ＴＲＰＡ１遺伝子ノックアウトマウスでは正常化することが報告されている（非特許文献１１）。以上のことから、ＴＲＰＡ１は、消化管における知覚・痛覚伝達において重要な役割を果たしていることが示唆され、機能性胃腸症、過敏性腸症候群、逆流性食道炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、膵炎（非特許文献１２）などの消化器系疾患の治療にも有効であると期待される。
　さらに、ＴＲＰＡ１は、気管における侵害性物質の検知に重要な役割を果たしている。ＯＶＡモデルにおいて、ＴＲＰＡ１遺伝子ノックアウトにより、気管の炎症が抑制されることが報告されている（非特許文献１３）。したがって、ＴＲＰＡ１の拮抗は、喘息、慢性咳嗽、ＣＯＰＤなどの肺疾患においても有用であると考えられる。
　他にもＴＲＰＡ１の関連する疾患として、掻痒症、アトピー性皮膚炎、火傷などの皮膚疾患（非特許文献１４、１５）、火傷、骨関節炎などの炎症性疾患（非特許文献１６）、過活動膀胱・排尿異常・膀胱炎などの膀胱疾患（非特許文献１７）、抗がん剤誘発神経障害などの神経疾患（非特許文献１８～２０）、などが知られている。このように、ＴＲＰＡ１の機能調節をする化合物は、多くの産業上及び治療上の有用性を有する。特に、ＴＲＰＡ１を拮抗する化合物は、ヒトにおける疼痛疾患、消化器系疾患、肺疾患、皮膚疾患、炎症性疾患、膀胱疾患及び神経疾患に対する新しい治療薬として大いに期待される。
　特許文献１～４には、それぞれ下記の構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストが報告されている。
特許文献１：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、各記号の定義は特許文献１に記載の通りである）
特許文献２：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、各記号の定義は特許文献２に記載の通りである）
特許文献３：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、各記号の定義は特許文献３に記載の通りである）
特許文献４：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、各記号の定義は特許文献４に記載の通りである）
　しかしながら、これらの化合物は、後記する式（I）で表される本発明の化合物とは構造上異なるものである。
国際公開第２０１０／１４１８０５号公報 国際公開第２０１５／１１５５０７号公報 国際公開第２０１４／０９８０９８号公報 国際公開第２０１３／１０８８５７号公報
Bandell M, et al., Neuron. 2004 Mar 25;41(6):849-57. Macpherson LJ, et al., Nature. 2007 445(7127):541-5. Trevisani M, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104(33):13519-24. Zurborg S, et al., Nat Neurosci. 2007 10(3):277-9. Nagata K, et al., J Neurosci. 2005 25(16):4052-61. Story GM, et al., Cell. 2003 112(6):819-29. Bautista DM, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 102(34):12248-52. Obata K, et al., J Clin Invest. 2005 115(9):2393-401. McNamara CR, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104(33):13525-30. Kondo T, et al., Digestion. 2010;82(3):150-5. Cattaruzza F, et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010 298(1):G81-91. Cattaruzza F, et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013 Jun 1;304(11):G1002-12. Caceres AI, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 106(22):9099-104. Xiao B, and Patapoutian A., Nat Neurosci. 2011 May;14(5):540-2. Wilson SR, et al., Nat Neurosci. 2011 May;14(5):595-602. McGaraughty S, et al., Mol Pain. 2010 Mar 5;6:14. Andersson KE, et al., BJU Int. 2010 Oct;106(8):1114-27. Nassini R, et al., Pain. 2011 Jul;152(7):1621-31. Materazzi S, et al., Pflugers Arch. 2012 Apr;463(4):561-9. Trevisan G, et al., Cancer Res. 2013 May 15;73(10):3120-31.
　本発明は、transient receptor potential ankyrin 1（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト活性を有する新規化合物の提供を目的とする。
　本発明は、又、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの提供を目的とする。
　本発明は、又、上記新規化合物を含有する医薬の提供を目的とする。
　本発明は、又、ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防または治療に利用可能性のある薬剤の提供を目的とする。
　本発明者らは前記実情を鑑み種々研究を行った結果、ある特定の複素環スルホンアミド化合物が強力なＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、ＴＲＰＡ１が関与する疾患（例、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患）の予防および／または治療に利用可能であることを見出し、本発明を完成させるに到った。
　すなわち本発明は、以下に示す通りである。
［１］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
［式中、
環Ａは、１又は２個のオキソ基で置換された６員の含窒素複素環を表し；
Ａｒ１は、置換基を有してもよいＣ６－1０アリール基、置換基を有してもよいＣ１－９ヘテロアリール基、または置換基を有してもよいＣ３－７シクロアルキル基を表し；
Ｒ１は、水素又は置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ２－６アルケニル基を表し；
Ｒ３は、水素又はＣ１－６アルキル基を表し；
Ｒ４は、水素又はＣ１－６アルキル基を表し；
Ｒ５は、水素又はＣ１－６アルキル基を表し；
Ｒ１とＲ２は、一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成してもよく；
Ｒ２とＲ３は、一緒になってシクロアルケン又はシクロアルカンを形成してもよく；
Ｒ４とＲ５は、一緒になってシクロアルカンを形成してもよく；
Ｘ１及びＸ２のいずれか一方は、下記群Ａから選択される1種であり、もう一方は、置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）又は水素原子である（但し、環Ａがピリドン骨格を有する環の場合Ｘ１は水素原子ではなく；Ｘ１及びＸ２がともに水素原子である場合を除く）；
（群Ａ）
水素、
－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｏ－Ｃｙ、
－Ｏ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｏ－Ｃｙ、
－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ、
－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙ、及び
－Ｏ－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙ
ここで、ｎは、０～２の整数を表し；ｍは、１又は２を表し；Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し；Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、及びＲｘ５は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基を表す］
で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
［２］１又は２個のオキソ基で置換された６員の含窒素複素環がオキソピリジン、ジオキソピリジン、オキソピリミジン及びジオキソピリミジンからなる群より選択される、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［２－１］１又は２個のオキソ基で置換された６員の含窒素複素環がオキソピリジン又はジオキソピリミジンである、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［３］式（Ｉ）中、
Ｒ１が、水素又は置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ２が、水素又は置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素又はＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ５が、水素又はＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ１とＲ２は、一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成してもよく；
Ｘ１が、
－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｏ－Ｃｙ、
－Ｏ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｏ－Ｃｙ、
－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ、
－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙ又は
－Ｏ－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙであり；
Ｘ２が、
置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）である、
上記［１］、［２］又は［２－１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［４］Ｒ１とＲ２が、一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成する、上記［１］～［３］及び［２－１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［５］Ｒ１が水素、Ｒ２がＣ１－６アルキル基である上記［１］～［３］及び［２－１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［６］部分構造（ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
が下図のいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
である上記［１］～［３］及び［２－１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［６－１］部分構造（ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
が下図のいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
である上記［１］～［３］及び［２－１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［７］部分構造（ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
が下図のいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
である上記［１］～［３］及び［２－１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［８］環Ａを含む部分構造（ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
が下図のいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
［式中、
Ｘ１’は、下記群Ｂから選択される1種であり；
（群Ｂ）
－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｏ－Ｃｙ、
－Ｏ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｏ－Ｃｙ、
－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ、
－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙ、及び
－Ｏ－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙ
ここで、ｎは、０～２の整数を表し；ｍは、１又は２を表し；Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し；Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４及びＲｘ５は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基を表し；
Ｘ２’は置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）を表す］である、上記［１］～［７］、［２－１］及び［６－１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［８－１］環Ａを含む部分構造（ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
が下記式（i）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
［式中、
Ｘ１’は、下記群Ｂから選択される1種であり；
（群Ｂ）
－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｏ－Ｃｙ、
－Ｏ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｏ－Ｃｙ、
－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ、
－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙ、及び
－Ｏ－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙ
ここで、ｎは、０～２の整数を表し；ｍは、１又は２を表し；Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し；Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４及びＲｘ５は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基を表し；
Ｘ２’は置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）を表す］で表される基である、上記［１］～［７］、［２－１］及び［６－１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［９］Ａｒ１が、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、およびＣ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ６－1０アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、およびＣ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ１－９ヘテロアリール基である、上記［１］～［８］、［２－１］、［６－１］及び［８－１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１０］Ｘ１’が、－Ｃｙ、－Ｏ－Ｃｙ、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃｙ、又は－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃｙである上記［８］、［８－１］又は［９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１１］Ｘ１’が－Ｃｙである上記［１０］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１２］Ｃｙが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは、置換基を有してもよいピラジンである上記［１０］又は［１１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１２－１］Ｃｙが、置換基を有してもよいベンゼン又は置換基を有してもよいピリジンである上記［１０］又は［１１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１３］Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
である上記［１０］又は［１１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１３－１］Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
である上記［１０］又は［１１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１４］Ｒ４およびＲ５が水素であり；
環Ａを含む部分構造（ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
が下図のいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
であり；
Ｘ１’が－Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
であり；
Ａｒ１が下図のいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
である上記［１］～［１３］、［２－１］及び［６－１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１４－１］Ｒ４およびＲ５が水素であり；
環Ａを含む部分構造（ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
が下図のいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
であり；
Ｘ１’が－Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
であり；
Ａｒ１が下図のいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
である上記［１］～[１３]、［２－１］及び［６－１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１４－２］Ｒ４およびＲ５が水素であり；
環Ａを含む部分構造（ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
が下記式（i）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
で表される基であり；
Ｘ１’が－Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
であり；
Ａｒ１が下図のいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
である上記［１］～[１３]、［２－１］及び［６－１］、［８－１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１４－３］式（Ｉ）中、
Ａｒ１が下図のいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
であり；
部分構造（ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
が下図のいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
であり；
Ｒ４およびＲ５が水素であり；
環Ａを含む部分構造（ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
が下図のいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
であり；
Ｘ１’が－Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
である、上記［１］記載の化合物。
［１４－４］式（Ｉ）中、
Ａｒ１が下図のいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
であり；
部分構造（ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
が下図のいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
であり；
Ｒ４およびＲ５が水素であり；
環Ａを含む部分構造（ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
が下記式（i）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
で表される基であり；
Ｘ１’が－Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
である、上記［１］記載の化合物。
［１５］下記構造式のいずれかで表される、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
［１６］ＴＲＰＡ１アンタゴニストである、上記［１］～［１５］、［２－１］、［６－１］、［８－１］、［１２－１］、［１３－１］及び［１４－１］～［１４－４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１７］上記［１］～［１６］、［２－１］、［６－１］、［８－１］、［１２－１］、［１３－１］及び［１４－１］～［１４－４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。
［１８］ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療用である、上記［１７］記載の医薬。
［１９］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、上記［１８］記載の医薬。
［２０］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、上記［１８］記載の医薬。
［２１］上記［１］～［１６］、［２－１］、［６－１］、［８－１］、［１２－１］、［１３－１］及び［１４－１］～［１４－４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療方法。
［２２］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、上記［２１］記載の方法。
［２３］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、上記［２１］記載の方法。
［２４］ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療に用いる、上記［１］～［１６］、［２－１］、［６－１］、［８－１］、［１２－１］、［１３－１］及び［１４－１］～［１４－４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［２５］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、上記［２４］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［２６］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、上記［２４］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
　化合物（Ｉ）のさらに別の好ましい態様として、後述の実施例に記載の化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
　より好ましくは、実施例１～５及び８記載の下表（表１－１）中の化合物またはその医薬上許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
　実施例１０、１１、１３、１５～２４、２７、２９、３０、３３、３４、３７、４０～４３、４５、４６、４９及び５１記載の下表（表１－２、表１－３、表１－４、表１－５）中の化合物またはその医薬上許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
　本発明化合物は、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、従って、ＴＲＰＡ１が関与する疾患（例、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患）の予防および／または治療に利用可能性がある。
実施例１の化合物を用いてアリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）誘発ラット血流評価試験を実施した結果を示す図である。試験化合物のラットへの投与量を変えて評価した（上段：０．３ｍｇ／ｋｇ、中段：１ｍｇ／ｋｇ、下段：３ｍｇ／ｋｇ）。本発明化合物の投与によりＡＩＴＣ誘発性の血流上昇が抑制された。
　本明細書において使用する用語を以下に定義する。
　「ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性」とは、ＴＲＰＡ１の活性化を阻害することができ、あるいはＴＲＰＡ１の生物学的活性（例えば、細胞内へのイオンの流入）を下方制御することができる活性をいう。ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性はＴＲＰＡ１を発現している細胞における細胞内カルシウムイオンの流入の程度を測定することによって評価することができる。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
　「ハロゲノ基」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードである。
　「アルキル基」とは、炭素数１～１０の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル等の基が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキル基」としては、上記「アルキル基」のうち、炭素数が１～６の基が挙げられる。
　「Ｃ２－６アルケニル基」とは、炭素数２～６の直鎖または分岐状のアルケニル基を意味し、具体的には、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ブタジエニル、ヘキサトリエニル、およびその各異性体等の基が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリール基」とは、炭素数６～１０のアリール基を意味し、具体的には、フェニル、ナフチル等の基が挙げられる。
　「Ｃ１－９ヘテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選ばれる１または２以上のヘテロ原子と１～９個の炭素原子からなる５～１０員の単環～２環式のヘテロアリール基をいう。具体的には、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル等の５または６員の単環式のヘテロアリール基；ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、フロピリジニル等の２環式のヘテロアリール基が挙げられる。好ましくは、２環式のヘテロアリール基である。
　「Ｃ３－７シクロアルキル基」とは、炭素数３～７の環状のアルキル基を意味し、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の基が挙げられる。
　「アルキル基」、「Ｃ１－６アルキル基」、「Ｃ２－６アルケニル基」、「Ｃ６－１０アリール基」、「Ｃ１－９ヘテロアリール基」及び「Ｃ３－７シクロアルキル基」は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、以下、［置換基群Ａ］が挙げられる。
［置換基群Ａ］
(1)ハロゲノ基、
(2)ヒドロキシ基、
(3)シアノ基、
(4)ニトロ基、
(5)カルボキシル基、
(6)アルケニル基（Ｃ２－１０アルケニル基；例、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ブタジエニル、ヘキサトリエニル、およびその各異性体）、
(7)アルキニル基（Ｃ２－１０アルキニル基；例、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、および、その各異性体）、
(8)ハロゲノアルキル基（例、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、およびその各異性体）、
(9)環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル）、
(10)アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(11)ヘテロアリール基（例、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（例、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル）、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル）、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル）、
(12)アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２－ペンチルオキシ、３－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、２－ヘキシルオキシ）、
(13)アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ｔｅｒｔ－ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、２－ペンチルチオ、３－ペンチルチオ、ｎ－ヘキシルチオ、２－ヘキシルチオ）、
(14)アリール基（上記(10)と同義）で置換された、アルコキシ基（上記(12)と同義）、
(15)アリール基（上記(10)と同義）で置換された、アルキルチオ基（上記(13)と同義）、
(16)ヘテロアリール基（上記(11)と同義）で置換された、アルコキシ基（上記(12)と同義）、
(17)ヘテロアリール基（上記(11)と同義）で置換された、アルキルチオ基（上記(13)と同義）、
(18)環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでもよい）オキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アジリジニルオキシ、アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、モルホリニルオキシ）、
(19)アリールオキシ基（例、アリール基（上記(10)と同義）が酸素原子に結合した基）、
(20)ヘテロアリールオキシ基（例、ヘテロアリール基（上記(11)と同義）が酸素原子に結合した基）、
(21)ハロゲノアルコキシ基（例、ハロゲノアルキル基（上記(8)と同義）が酸素原子に結合した基）、
(22)ハロゲノアルキルチオ基（例、ハロゲノアルキル基（上記(8)と同義）が硫黄原子に結合した基）、
(23)ヒドロキシ基で置換された、アルコキシ基（上記(12)と同義）、
(24)アルコキシ基（上記(12)と同義）で置換された、アルコキシ基（上記(12)と同義）、
(25)アミノ基、
(26)アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、
　ここで、「アルキル基」とは、Ｃ１－６アルキル基が挙げられ、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル等が挙げられる。
(27)カルバモイル基、
(28)アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）でモノまたはジ置換されたカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル）
(29)スルファモイル基、
(30)アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）でモノまたはジ置換されたスルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、エチルメチルスルファモイル）、
(31)アルカノイル基（例、水素原子若しくはアルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）が炭素原子に結合したカルボニル基）、
(32)アロイル基（例、アリール基（上記（10）と同義）が炭素原子に結合したカルボニル基）、
(33)アルキルスルホニルアミノ基（例、アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）で置換されたスルホニルアミノ基）
(34)アリールスルホニルアミノ基（例、アリール基（上記（10）と同義）で置換されたスルホニルアミノ基）、
(35)へテロアリールスルホニルアミノ基（例、ヘテロアリール基（上記（11）と同義）で置換されたスルホニルアミノ基）、
(36)アシルアミノ基（例、アシル基で置換されたアミノ基）、
　ここで、「アシル基」とは、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、またはＣ６－１０アリール基を有するアシル基である。当該Ｃ１－６アルキル基、環状Ｃ３－６アルキル基及びＣ６－１０アリール基はそれぞれ上述のものが挙げられる。アシル基としては、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、バレロイル基、イソバレロイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる、
(37)アルコキシカルボニルアミノ基（例、アルコキシ基（上記(12)と同義）で置換されたカルボニルアミノ基）、
(38)アルキルスルホニル基（例、アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）で置換されたスルホニル基）、
(39)アルキルスルフィニル基（例、アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）で置換されたスルフィニル基）、
(40)アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基）、等が挙げられる。
　置換基が２以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。
　「シクロアルカン」とは、炭素数３～１０、好ましくは炭素数３～８、より好ましくは炭素数３～６の炭素環であり、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナンおよびシクロデカンが挙げられる。
　「シクロアルケン」とは、炭素数３～１０、好ましくは炭素数３～８、より好ましくは炭素数３～６の、分子内に二重結合を１つ以上有する非芳香族性の環状アルケンであり、例えばシクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、１，３－シクロヘキサジエンが挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシカルボニル基」とは、炭素数１～６の直鎖または分岐状のアルコキシカルボニル基を意味し、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等の基が挙げられる。「Ｃ１－６アルコキシカルボニル基」は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記［置換基群Ａ］で例示されたものが挙げられる。
　「ハロゲノＣ１－６アルキル基」及び「ハロゲノＣ１－６アルコキシ基」とは、それぞれ１または２以上のハロゲノ基で置換されたＣ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基を意味する。「ハロゲノＣ１－６アルキル基」としては、具体的には、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、およびその各異性体等の基が挙げられる。「ハロゲノＣ１－６アルコキシ基」としては、具体的には、１または２以上のハロゲノ基で置換されたＣ１－６アルコキシ基を意味し、具体的には、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ、ジクロロエトキシ、およびその各異性体等の基が挙げられる。
　「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」とは、飽和又は不飽和の炭素環（好ましくは炭素数５～１５）又は複素環（好ましくは５員～１５員）に由来する基を意味する。
　飽和又は不飽和の炭素環としては、Ｃ５－１５の不飽和単環、二環もしくは三環式炭素環、その一部または全部が飽和されている単環、二環もしくは三環式炭素環、またはスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環が挙げられる。例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ビフェニレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、フルオレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ－２－エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ－２－エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環が挙げられる。
　飽和又は不飽和の複素環としては、少なくとも１個の炭素原子以外に１～４個の窒素原子、１～２個の酸素原子および／または１～２個の硫黄原子を含有する５～１５員の不飽和単環、二環もしくは三環式複素環、またはその一部または全部が飽和されている単環、二環もしくは三環式複素環を表わす。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β－カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等が挙げられる。
　「含窒素複素環」とは、上記「飽和又は不飽和の複素環」のうち、少なくとも１個の窒素原子を含むものを意味する。
　「含窒素複素環」及び「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記［置換基群Ａ］で例示された基に加えアルキル基（例、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル）が挙げられる（以下、［置換基群Ｂ］）。
　置換基が２以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。
　「１又は２個のオキソ基で置換された６員の含窒素複素環」とは、上記「飽和又は不飽和の複素環」のうち、少なくとも１個の窒素原子を含む６員のものを意味し、該環の置換可能な位置で１又は２個のオキソ基が置換していることを特徴とする。「１又は２個のオキソ基で置換された６員の含窒素複素環」における「６員の含窒素複素環」としては、具体的には、ピペリジン、ピリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、ピリダジン等が挙げられる。「１又は２個のオキソ基で置換された６員の含窒素複素環」としては、好ましくは、オキソピリジン、ジオキソピリジン、オキソピリミジン、ジオキソピリミジン等が挙げられ、より好ましくはオキソピリジン又はジオキソピリミジンであり、特に好ましくはジオキソピリミジンである。
　「１又は２個のオキソ基で置換された６員の含窒素複素環」は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記［置換基群Ａ］及び［置換基群Ｂ］が挙げられる。
　置換基が２以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。
　本発明は、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
［式中、各記号は上述と同義］
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）とも称する）、またはその医薬上許容される塩を提供する。
　式（Ｉ）において、
Ｒ１は、水素又は置換基（例、Ｃ１－６アルケニル基、ヒドロキシ基、ハロゲノ基）を有してもよいＣ１－６アルキル基を表し（好ましくは水素又はＣ１－６アルキル基を表す）；Ｒ２は、水素、置換基（例、ヒドロキシ基）を有してもよいＣ１－６アルキル基（例、好ましくはヒドロキシメチル）、又は置換基を有してもよいＣ２－６アルケニル基を表す。Ｒ１とＲ２は一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成してもよい。好ましくはＲ１とＲ２は一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成する。ここで、Ｒ１とＲ２が一緒になって形成する置換基を有してもよい含窒素環としては、以下の環が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
である。Ｒ１とＲ２が一緒になって形成する含窒素環が有してもよい置換基としては、上記［置換基群Ａ］で例示されたものが挙げられるが、好ましくは置換基を有さないか、あるいは、ヒドロキシ基及びハロゲノ基（例、フルオロ）が挙げられる。さらに好ましくは、当該含窒素環は置換基を有さない。
　また、Ｒ１が水素で且つＲ２がＣ１－６アルキル基である誘導体も同様に好ましい。
　式（Ｉ）中、部分構造（ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
は、下記のいずれかの基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
より好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
である。
　式（Ｉ）中、Ｒ３は、水素又はＣ１－６アルキル基を表し、好ましくは水素である。Ｒ３はＲ２と一緒になってシクロアルケン又はシクロアルカンを形成してもよい。
　式（Ｉ）において、環Ａは、１又は２個のオキソ基で置換された６員の含窒素複素環を表す。「１又は２個のオキソ基で置換された６員の含窒素複素環」としては、好ましくは、オキソピリジン、ジオキソピリジン、オキソピリミジン、ジオキソピリミジン等が挙げられ、より好ましくはオキソピリジン又はジオキソピリミジンであり、特に好ましくはジオキソピリミジンである。
　式（Ｉ）中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水素又はＣ１－６アルキル基を表すか、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってシクロアルカン（例、シクロプロパン）を形成してもよい。好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水素又はＣ１－６アルキル基を表し（ここで、Ｒ４とＲ５は一緒になってシクロアルカンを形成しない）、より好ましくはＲ４及びＲ５はともに水素である。
　式（Ｉ）において、Ａｒ１は、置換基を有してもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有してもよいＣ１－９ヘテロアリール基または置換基を有してもよいＣ３－７シクロアルキル基を表す。Ａｒ１は、好ましくは置換基（好ましくは、ハロゲン原子）を有してもよいＣ６－１０アリール基、置換基（好ましくは、ハロゲン原子、アルキル基）を有してもよいＣ１－９ヘテロアリール基であり、より好ましくは置換基（好ましくは、ハロゲン原子）を有してもよいＣ１－９ヘテロアリール基、さらに好ましくは無置換もしくはハロゲン原子で置換されたベンゾフラニル基である。
　式（Ｉ）中、Ｘ１及びＸ２のいずれか一方は下記群Ａから選択される１種であり、もう一方は置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）又は水素原子である。ここで、環Ａがピリドン骨格を有する環の場合、Ｘ１は水素原子ではなく、また、Ｘ１及びＸ２がともに水素原子である場合も除く。
（群Ａ）
(a)水素、
(b)－Ｃｙ、
(c)－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
(d)－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃ（ＲＸ３ＲＸ４）－Ｃｙ、
(e)－Ｃ（ＲＸ１）＝Ｃ（ＲＸ２）－Ｃｙ、
(f)－Ｏ－Ｃｙ、
(g)－Ｏ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
(h)－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｏ－Ｃｙ、
(i)－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
(j)－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
(k)－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
(l)－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
(m)－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
(n)－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
(o)－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
(p)－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ、
(q)－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
(r)－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙ、又は
(s)－Ｏ－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙを表し、
好ましくは、
(b)－Ｃｙ、
(c)－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
(d)－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃ（ＲＸ３ＲＸ４）－Ｃｙ、
(e)－Ｃ（ＲＸ１）＝Ｃ（ＲＸ２）－Ｃｙ、
(f)－Ｏ－Ｃｙ、
(g)－Ｏ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
(h)－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｏ－Ｃｙ、
(i)－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
(j)－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
(k)－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
(l)－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
(m)－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、-
(n)－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
(o)－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
(p)－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ、
(q)－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、又は
(r)－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙを表し、
さらに好ましくは
(b)－Ｃｙ、
(d)－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃ（ＲＸ３ＲＸ４）－Ｃｙ、
(f)－Ｏ－Ｃｙ、
(g)－Ｏ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
特に好ましくは
(b)－Ｃｙを表す。
（各記号の定義は式（Ｉ）で定義される通りである）
　Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し、単環あるいは二環式の飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）が好ましく、より好ましくは、単環の飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）である。具体的には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピランが好ましく、さらに好ましくは、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランであり、特に好ましくはベンゼン、ピリジンである。
　Ｃｙに関して、「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」が有してもよい置換基としては上記［置換基群Ｂ］で例示されたものが挙げられるが、好ましくは無置換、アルキル基、アルケニル基、ハロゲノアルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アミノ基、アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、シアノ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキル基でモノまたはジ置換されたカルバモイル基、アシルアミノ基等が挙げられる。さらに好ましくは、無置換、ハロゲノ基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲノアルコキシ基、シアノ基である。
　Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、及びＲｘ５は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基を表す。好ましくは水素である。
　Ｃｙは、好ましくは下図で示されるいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
である。
　Ｃｙとしては、また、下図で示されるいずれかの基であることも好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000091
　Ｃｙとしては、特に、下図で示されるいずれかの基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　式（Ｉ）中、
環Ａを含む部分構造（ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
は下図のいずれかの基： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
［式中、
Ｘ１’は、下記群Ｂから選択される1種であり；
（群Ｂ）
－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｏ－Ｃｙ、
－Ｏ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｏ－Ｃｙ、
－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ、
－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙ、
－Ｏ－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙ
ここで、ｎは、０～２の整数を表し；ｍは、１又は２を表し；Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し；Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、及びＲｘ５は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基を表し；
Ｘ２’は置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）を表す］
であることが好ましい。
　より好ましくは、環Ａを含む部分構造（ｂ）は式（i）、（ii）、（iii）又は（v）で表される基であり、特に好ましくは式（i）で表される基である。
　式（Ｉ）で表される化合物を本発明化合物とも称する場合がある。
　好ましい本発明化合物としては以下の化合物が挙げられる。
（１）式（Ｉ）中、
Ｒ１が、水素又は置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ２が、水素又は置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素であり;
Ｒ４が、水素又はＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ５が、水素又はＣ１－６アルキル基であり；
Ｘ１が、
－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｏ－Ｃｙ、
－Ｏ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｏ－Ｃｙ、
－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ、
－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙ、又は
－Ｏ－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙであり；
Ｘ２が、置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）である化合物［化合物Ｉ－１］；
（２）式（Ｉ）中、１又は２個のオキソ基で置換された６員の含窒素複素環がオキソピリジン、ジオキソピリジン、オキソピリミジン、ジオキソピリミジンからなる群より選択されるものである化合物［化合物Ｉ－２］、特にオキソピリジン又はジオキソピリミジンである化合物［化合物Ｉ－２－１］；
（３）式（Ｉ）中、Ｒ１とＲ２が、一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成している化合物［化合物Ｉ－３］；
（４）式（Ｉ）中、Ｒ１が水素、Ｒ２がＣ１－６アルキル基である化合物［化合物Ｉ－４］；
（５）式（Ｉ）中、部分構造（ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
が下図のいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
である化合物［化合物Ｉ－５］、特に部分構造（ａ）が下図のいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
である化合物［化合物Ｉ－５－１］；
（６）式（Ｉ）中、環Ａを含む部分構造（ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
が下図のいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
［式中、
Ｘ１’は、下記群Ｂから選択される1種であり；
（群Ｂ）
－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｏ－Ｃｙ、
－Ｏ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｏ－Ｃｙ、
－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ、
－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙ、
－Ｏ－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙ
ここで、ｎは、０～２の整数を表し；ｍは、１又は２を表し；Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し；Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４及びＲｘ５は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基を表し；
Ｘ２’は置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）を表す］である化合物［化合物Ｉ－６］、特に部分構造（ｂ）が式（i）、（ii）、（iii）又は（v）である化合物［化合物Ｉ－６’］、特に部分構造（ｂ）が式（i）である化合物［化合物Ｉ－６’’］；
（７）式（Ｉ）中、Ａｒ１が、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、およびＣ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ６－1０アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、およびＣ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ１－９ヘテロアリール基である化合物［化合物Ｉ－７］；
（８）化合物Ｉ－６、化合物Ｉ－６’又は化合物Ｉ－６’’のうち、Ｘ１’が、－Ｃｙ、－Ｏ－Ｃｙ、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃｙ、又は－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃｙである化合物［化合物Ｉ－６－１］、特にＸ１’が－Ｃｙである化合物［化合物Ｉ－６－２］；
（９）化合物Ｉ－６－１又は化合物Ｉ－６－２のうち、Ｃｙが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは、置換基を有してもよいピラジンである化合物［化合物Ｉ－６－３］；
（１０）化合物Ｉ－６－１又は化合物Ｉ－６－２のうち、Ｃｙが下図で示されるいずれかの基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
である化合物［化合物Ｉ－６－４］；特にＣｙが下図で示されるいずれかの基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
である化合物[化合物Ｉ－６－４’]、特にＣｙが下図で示されるいずれかの基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
である化合物[化合物Ｉ－６－４’’]、；
（１１）式（Ｉ）中、Ｒ４およびＲ５が水素であり；環Ａを含む部分構造（ｂ）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
が下記式（i）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
［式中、
Ｘ１’が－Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
でありＡｒ１が下図のいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
である化合物［化合物Ｉ－８］；特にＣｙが下図で示されるいずれかの基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
である化合物[化合物Ｉ－８’]。
（１２）式（Ｉ）中、Ｒ４およびＲ５が水素であり；
環Ａを含む部分構造（ｂ）が式（i）、（ii）、（iii）又は（v）で表される基であり；
Ｘ１’が－Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
であり；
Ａｒ１が下図のいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
である化合物［化合物Ｉ－９］、特にＡｒ１が下図のいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
である化合物［化合物Ｉ－９’］。
（１２）式（Ｉ）中、Ｒ４およびＲ５が水素であり；
環Ａを含む部分構造（ｂ）が式（i）で表される基であり；
Ｘ１’が－Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
であり；
Ａｒ１が下図のいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000113
である化合物［化合物Ｉ－１０］。
（１３）式（Ｉ）中、Ａｒ１が下図のいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
であり；
部分構造（ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
が下図のいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
であり；
Ｒ４およびＲ５が水素であり；
環Ａを含む部分構造（ｂ）が式（i）、（ii）、（iii）又は（v）で表される基であり；
Ｘ１’が－Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
である化合物［化合物Ｉ－１１］、特に環Ａを含む部分構造（ｂ）が式（i）で表される基である化合物［Ｉ－１１’］。
　本発明化合物として好ましくは、後述の実施例記載の化合物であり、より好ましくは、実施例１、２、３、４、５及び８であり、いっそう好ましくは、実施例１、３及び４の化合物が挙げられる。
　本発明化合物として、実施例１０、１１、１３、１５～２４、２７、２９、３０、３３、３４、３７、４０～４３、４５、４６、４９及び５１の化合物もまた好ましく、特に実施例１６、１８、２１、２３、３０及び３４の化合物が好ましい。
　本発明化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬上許容されるものであればよく、例えば、式中にカルボキシル基等の酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げられる。塩を形成する方法としては、本発明化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
　本発明化合物には、光学異性体、立体異性体、互変異性体、回転異性体、あるいは、それらの任意比率による混合物も包含される。これらは自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、光学異性体は、光学活性な合成中間体を用いる、または、合成中間体もしくは最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより得ることができる。
　さらに、安定同位体や放射性同位体も含まれる。
　本発明化合物には、その溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。
　本発明化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
　本発明には、本発明化合物の代謝物も含まれる。本発明化合物の代謝物とは、本発明化合物が生体内の代謝酵素等で変換された化合物を示す。例えば本発明化合物のベンゼン環上に代謝によって水酸基が導入された化合物、本発明化合物のカルボン酸部分、あるいは代謝によって付加された水酸基にグルクロン酸、グルコース、アミノ酸が結合した化合物等が挙げられる。
　本発明化合物は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対しＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有するため、医薬として使用することができ、そのままあるいは自体公知の方法に従って、医薬的に許容し得る担体とともに混合した医薬組成物として、通常経口が好ましいが、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、坐薬、注腸、軟膏、貼布、舌下、点眼、吸入等のルート）により投与することもできる。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重等により決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ～１０ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ～１ｇを用い、１日１回～数回あるいは数日に１回投与する。また、上記医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、組成物全体の約０．０１重量％～１００重量％である。
　本発明の医薬組成物における医薬的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等があげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
　このような医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デポー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤（錠）、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼付剤、テープ剤、点眼剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
　本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
　例えば、本発明化合物を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、糖衣剤、デポー剤、またはシロップ剤等とする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
　注射剤を調製する場合には必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
　また、本発明化合物は前述のとおり、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、サル、ヒト等、好ましくはヒト）に対して、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有しているので、ＴＲＰＡ１アンタゴニストとして有用である。さらに、本発明化合物は、ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防及び／または治療に利用可能性があり、本発明化合物は当該疾患の予防及び／または治療用の医薬として提供され得る。
　ＴＲＰＡ１が関与する疾患としては、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患等が挙げられる。
　疼痛関連疾患としては、具体的には、慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、帯状疱疹後疼痛、ニューロパチー、神経痛、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶ関連ニューロパチー、神経損傷、関節リウマチ痛、骨関節炎痛、背痛、腰痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、生理痛、内臓痛、術後疼痛等が挙げられる。
　消化器疾患としては、機能性胃腸障害｛嚥下障害、機能性胃腸症（ＦＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性腹痛症候群｝、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、潰瘍、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、嘔吐（癌化学療法誘発性嘔吐）、膵炎等が挙げられる。
　肺疾患としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支収縮等が挙げられる。
　膀胱疾患としては、過活動膀胱、排尿異常、膀胱炎等が挙げられる。
　炎症性疾患としては、火傷、骨関節炎等が挙げられる。
　皮膚疾患としては、アトピー性皮膚炎、掻痒症等が挙げられる。
　神経疾患としては、抗がん剤誘発神経障害等が挙げられる。
　ＴＲＰＡ１が関与する疾患としては、好ましくは、慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、掻痒症、抗がん剤誘発神経障害等が挙げられる。
　以下に本発明化合物のうち代表的な化合物の製造方法を以下に示すが、本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。なお、図中の各記号は特に断りの無い限り上述と同義である。
　化合物（Ｉ）は、例えば以下のように合成することが出来る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　カルボン酸誘導体（１Ａ）とアミン誘導体（１Ｂ）とを例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば１－ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下または非存在下で１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）に代表されるような縮合剤をトリエチルアミン等の塩基存在下または非存在下で反応させることで、目的とする化合物（Ｉ）を製造する事が出来る。
　上記カルボン酸誘導体（１Ａ）は以下のようにして、合成することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　スルホニルクロリド誘導体（１Ｃ）とアミン誘導体（１Ｄ）とを例えばテトラヒドロフラン、水の混合溶媒等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水酸化ナトリウム等の塩基存在下で反応させることでカルボン酸誘導体（１Ａ）を合成できる。なお、アミン誘導体（１Ｄ）のカルボン酸は必要があれば適切な保護基、例えばメチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ－ブチル等で保護し、上記のスルホンアミド化の後に酸処理等の適切な方法で保護基を除去することにより、カルボン酸誘導体（１Ａ）を合成することもできる。
　例えば式（１Ｂ）中、Ｒ４およびＲ５が水素であり；環Ａを含む部分構造（ｂ）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
が下記式（i）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
［式中、
Ｘ１’が－ＣｙでありＸ２’は置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）を表す］であるとき、すなわち
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
［式中、
Ｘ２’は置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）を表す］で示される化合物（１Ｂ－１）の合成方法を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　チミン（１Ｅ）とハロゲン誘導体（１Ｆ）（式中Ｌはヨウ素原子や臭素原子、塩素原子を示す）とを、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばヨウ化銅（Ｉ）等の触媒並びに１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン等の配位子の存在下で反応させることで得られるチミン誘導体（１Ｇ）を、ハロゲン誘導体（１Ｈ）（式中Ｌはヨウ素原子や臭素原子、塩素原子を示す）と、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応させることでチミン誘導体（１Ｉ）を合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　チミン誘導体（１Ｉ）を、例えば四塩化炭素等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばＮ－ブロモこはく酸イミドのような臭素化剤と、２，２’－アゾビスイソブチロニトリルのようなラジカル開始剤の存在下で加熱することで合成できるブロミド誘導体（１Ｊ）に、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばアジ化ナトリウムのようなアジド化剤を作用させることでアジド誘導体（１Ｋ）を合成することが出来る。得られたアジド誘導体（１Ｋ）を、例えば水、メタノール、エタノール又はテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えばパラジウム／炭素、水酸化パラジウム、リンドラー触媒、白金／炭素等の触媒の存在下、例えば酢酸又は塩酸等の酸の存在下又は非存在下、常圧又は加圧の水素雰囲気下で還元することで目的とする化合物（１Ｂ－１）を製造する事が出来る。
　また、アミン誘導体（１Ｂ－１）は以下のようにも合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　チミン（１Ｅ）を、例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）やベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等の適当な保護基で保護して得られるチミン保護体（１Ｌ）（式中ＰＧ１はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）やベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等の適当な保護基を示す）を、ハロゲン誘導体（１Ｈ）（式中Ｌはヨウ素原子や臭素原子、塩素原子を示す）と、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドやエタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応させることでチミン誘導体（１Ｍ）を合成できる。チミン誘導体（１Ｍ）を、例えば四塩化炭素等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばＮ－ブロモこはく酸イミドのような臭素化剤と、２，２’－アゾビスイソブチロニトリルのようなラジカル開始剤の存在下で加熱することでブロミド誘導体（１Ｎ）を合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　ブロミド誘導体（１Ｎ）に、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下でフタルイミドを作用させることで得られるフタルイミド誘導体（１Ｏ）の保護基ＰＧ１を、酸処理あるいは加水素分解等の適当な方法により脱保護することでチミン誘導体（１Ｐ）を合成することが出来る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　チミン誘導体（１Ｐ）とハロゲン誘導体（１Ｆ）（式中Ｌはヨウ素原子や臭素原子、塩素原子を示す）とを、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばヨウ化銅（Ｉ）等の触媒並びに１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン等の配位子の存在下で反応させることで得られる化合物（１Ｑ）に、例えばエタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばヒドラジン等を作用させることでフタロイル基を除去することで目的とする化合物（１Ｂ－１）を製造する事が出来る。
　また、アミン誘導体（１Ｂ－１）は以下のようにも合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　上述のチミン誘導体（１Ｐ）とボロン酸誘導体（１Ｒ）とを、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば酢酸銅（Ｉ）等の触媒並びにピリジン等の配位子の存在下で反応させることで得られる化合物（１Ｑ）のフタロイル基を、上述の方法により除去することで目的とする化合物（１Ｂ－１）を製造する事が出来る。
　例えば式（１Ｂ）中、Ｒ４およびＲ５が水素であり；環Ａを含む部分構造（ｂ）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
が下記式（ii）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
［式中、
Ｘ１’が－ＣｙでありＸ２’は置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）を表す］であるとき、すなわち
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
［式中、
Ｘ２’は置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）を表す］で示される化合物（１Ｂ－２）の合成方法を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　ハロゲン誘導体（２Ａ）（式中Ｌはヨウ素原子や臭素原子、塩素原子を示し、Ｍｅはメチルを示す）とボロン酸誘導体（２Ｂ）（式中－Ｂ（ＯＰＧ２）２は、－Ｂ（ＯＨ）２またはカテコールボラン、ピナコールボラン、ボロン酸Ｎ－メチルイミノ二酢酸エステル等の適当なボロン酸誘導体を示す）を、例えば１，４－ジオキサン又はトルエン、ブタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水等の共溶媒の存在下又は非存在下、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基と、酢酸銅等の存在下又は非存在下、２，４，６－トリイソプロピル－２’－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等の存在下又は非存在下、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることでニトリル誘導体（２Ｃ）を合成することが出来る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　また、ボロン酸誘導体（２Ｄ）（式中－Ｂ（ＯＰＧ２）２は、－Ｂ（ＯＨ）２またはカテコールボラン、ピナコールボラン、ボロン酸Ｎ－メチルイミノ二酢酸エステル等の適当なボロン酸誘導体を示し、Ｍｅはメチルを示す）とハロゲン誘導体（２Ｅ）（式中Ｌはヨウ素原子や臭素原子、塩素原子を示す）を、例えば１，４－ジオキサン又はトルエン、ブタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水等の共溶媒の存在下又は非存在下、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基と、酢酸銅等の存在下又は非存在下、２，４，６－トリイソプロピル－２’－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等の存在下又は非存在下、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることでもニトリル誘導体（２Ｃ）を合成することが出来る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　ニトリル誘導体（２Ｃ）を、例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又は酢酸等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えばパラジウム／炭素、水酸化パラジウム、白金／炭素等の触媒の存在下、例えば塩酸等の酸の存在下又は非存在下、常圧又は加圧の水素雰囲気下で還元することでアミン誘導体（２Ｆ）を合成することができる。また、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化アルミニウムリチウムやボラン・テトラヒドロフラン錯体等を用いて反応させることでも、アミン誘導体（２Ｆ）を合成することが出来る。また、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水等の共溶媒の存在下又は非存在下、例えば塩化コバルト等の触媒の存在下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム等を用いて反応させることでも、アミン誘導体（２Ｆ）を合成することが出来る。アミン誘導体（２Ｆ）に、例えば酢酸等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えば臭化水素酸等を作用させることでピリドン誘導体（２Ｇ）を合成することが出来る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　ピリドン誘導体（２Ｇ）のアミノ基を、例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）やベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等の適当な保護基で保護して得られるアミン保護体（２Ｈ）（式中ＰＧ１はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）やベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等の適当な保護基を示す）を、ハロゲン誘導体（２Ｉ）（式中Ｌはヨウ素原子や臭素原子、塩素原子を示す）と、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば炭酸カリウムや炭酸セシウムのような塩基の存在下で反応させることでピリドン誘導体（２Ｊ）を合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　ピリドン誘導体（２Ｊ）の保護基ＰＧ１を、酸処理あるいは加水素分解等の適当な方法により脱保護することで目的とする化合物（１Ｂ－２）を製造する事が出来る。
　例えば式（１Ｂ）中、Ｒ４およびＲ５が水素であり；環Ａを含む部分構造（ｂ）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
が下記式（iii）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
［式中、
Ｘ１’が－ＣｙでありＸ２’は置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）を表す］であるとき、すなわち
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
［式中、
Ｘ２’は置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）を表す］で示される化合物（１Ｂ－３）の合成方法を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　ハロゲン誘導体（３Ａ）（式中Ｌはヨウ素原子や臭素原子、塩素原子を示し、Ｍｅはメチルを示す）とボロン酸誘導体（３Ｂ）（式中－Ｂ（ＯＰＧ２）２は、－Ｂ（ＯＨ）２またはカテコールボラン、ピナコールボラン、ボロン酸Ｎ－メチルイミノ二酢酸エステル等の適当なボロン酸誘導体を示す）を、例えば１，４－ジオキサン又はトルエン、ブタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水等の共溶媒の存在下又は非存在下、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基と、酢酸銅等の存在下又は非存在下、２，４，６－トリイソプロピル－２’－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等の存在下又は非存在下、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることでニトリル誘導体（３Ｃ）を合成することが出来る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　また、ボロン酸誘導体（３Ｄ）（式中－Ｂ（ＯＰＧ２）２は、－Ｂ（ＯＨ）２またはカテコールボラン、ピナコールボラン、ボロン酸Ｎ－メチルイミノ二酢酸エステル等の適当なボロン酸誘導体を示し、Ｍｅはメチルを示す）とハロゲン誘導体（３Ｅ）（式中Ｌはヨウ素原子や臭素原子、塩素原子を示す）を、例えば１，４－ジオキサン又はトルエン、ブタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水等の共溶媒の存在下又は非存在下、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基と、酢酸銅等の存在下又は非存在下、２，４，６－トリイソプロピル－２’－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等の存在下又は非存在下、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることでもニトリル誘導体（３Ｃ）を合成することが出来る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　ニトリル誘導体（３Ｃ）を、例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又は酢酸等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えばパラジウム／炭素、水酸化パラジウム、白金／炭素等の触媒の存在下、例えば塩酸等の酸の存在下又は非存在下、常圧又は加圧の水素雰囲気下で還元することでアミン誘導体（３Ｆ）を合成することができる。また、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化アルミニウムリチウムやボラン・テトラヒドロフラン錯体等を用いて反応させることでも、アミン誘導体（３Ｆ）を合成することが出来る。また、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水等の共溶媒の存在下又は非存在下、例えば塩化コバルト等の触媒の存在下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム等を用いて反応させることでも、アミン誘導体（３Ｆ）を合成することが出来る。アミン誘導体（３Ｆ）に、例えば酢酸等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えば臭化水素酸等を作用させることでピリドン誘導体（３Ｇ）を合成することが出来る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　ピリドン誘導体（３Ｇ）のアミノ基を、例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）やベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等の適当な保護基で保護して得られるアミン保護体（３Ｈ）（式中ＰＧ１はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）やベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等の適当な保護基を示す）を、ハロゲン誘導体（３Ｉ）（式中Ｌはヨウ素原子や臭素原子、塩素原子を示す）と、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば炭酸カリウムや炭酸セシウムのような塩基の存在下で反応させることでピリドン誘導体（３Ｊ）を合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　ピリドン誘導体（３Ｊ）の保護基ＰＧ１を、酸処理あるいは加水素分解等の適当な方法により脱保護することで目的とする化合物（１Ｂ－３）を製造する事が出来る。
　例えば式（１Ｂ）中、Ｒ４およびＲ５が水素であり；環Ａを含む部分構造（ｂ）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
が下記式（v）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
［式中、
Ｘ１’が－Ｃｙを表す］であるとき、すなわち
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
で示される化合物（１Ｂ－５）の合成方法を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　ピリドン誘導体（５Ａ）とハロゲン誘導体（５Ｂ）（式中Ｌはヨウ素原子や臭素原子、塩素原子を示す）とを、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドや１，４－ジオキサン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばリン酸カリウム等の塩基の存在下または非存在下で、例えばヨウ化銅（Ｉ）等の触媒並びに１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセンやＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン等の配位子の存在下で反応させることで得られる置換ピリドン誘導体（５Ｃ）を、例えば四塩化炭素等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばＮ－ブロモこはく酸イミドのような臭素化剤と、２，２’－アゾビスイソブチロニトリルのようなラジカル開始剤の存在下で加熱することでブロミド誘導体（５Ｄ）を合成することが出来る。ブロミド誘導体（５Ｄ）に、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばアジ化ナトリウム等のアジド化剤を作用させることでアジド誘導体（５Ｅ）を合成することが出来る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　アジド誘導体（５Ｅ）を、例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又は酢酸等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えばパラジウム／炭素、水酸化パラジウム、白金／炭素又はリンドラー触媒等の触媒の存在下、常圧又は加圧の水素雰囲気下で還元することで目的とする化合物（１Ｂ－５）を製造する事が出来る。
　以下、本発明を参考例、実施例及び試験例により詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、本実施例で用いる装置、試薬等について、特に記載がないものは、当分野で通常実施されている方法に従って容易に調製入手できるか、あるいは商業的に入手可能なものである。また、標題化合物における％は、収率を意味する。
　参考例化合物の構造式及び物性値を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
参考例Ａ－１：５－フルオロベンゾフラン－２－イルスルホニルクロリド（Ａ－１）の合成
（工程１）２－（２，２－ジブロモビニル）－４－フルオロフェノールの合成
　四臭化炭素（１．７０ｋｇ、５．１４ｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（２．０７ｋｇ、７．９１ｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。反応混合物に、トリエチルアミン（１．３０ｋｇ、１２．８ｍｏｌ）を加えた後、反応温度を５℃以下に保持しつつ５－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（３００ｇ、２．１４ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を３０℃で２時間攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（３００ｇ、１．０１ｍｏｌ、４７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 5.41 (s, 1H).
（工程２）２－ブロモ－５－フルオロベンゾフランの合成
　工程１で得られた化合物（３００ｇ、１．０１ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５．５ｇ、８１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４３０ｇ、２．０３ｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（２Ｌ）を加え８０℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）にて精製して標題化合物（１２０ｇ、０．５６ｍｏｌ、５５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.37 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.71 (s, 1H).
（工程３）５－フルオロベンゾフラン－２－イルスルホニルクロリド（Ａ－１）の合成
　工程２で得られた化合物（８０ｇ、０．３７ｍｏｌ）にジエチルエーテル（２Ｌ）を加え、０℃に冷却した。反応温度を５℃以下に保持しつつ１．３ｍｏｌ／Ｌ　ｔｅｒｔ－ブチルリチウム（ｎ－ペンタン溶液、３７５ｍＬ、０．４９ｍｏｌ）をゆっくり滴下した。０℃で３０分間攪拌した後、反応温度を５℃以下に保持しつつ反応混合物に二酸化硫黄を２５分間吹き込んだ。０℃でＮ－クロロこはく酸イミド（６５ｇ、０．４９ｍｏｌ）を加えて２０分間攪拌した。反応混合物を氷水に加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）にて精製して標題化合物（２８ｇ、０．１２ｍｏｌ、３２％）を得た。
MS (ESI) m/z 235 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67-7.63 (m, 2H), 7.47-7.34 (m, 2H).
参考例Ａ－２：４－フルオロベンゾフラン－２－イルスルホニルクロリド（Ａ－２）の合成
　５－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに６－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒドを用い、参考例Ａ－１と同様の操作により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 235 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 1H).
参考例Ａ－３：５－メチルベンゾフラン－２－イルスルホニルクロリド（Ａ－３）の合成
　５－メチルベンゾフラン（５．２ｇ、３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液を－４０℃に冷却し、２．５ｍｏｌ／Ｌ　ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン溶液、１９ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加えて４０分間攪拌した。温度を－４０℃～－３０℃に保ちながら、反応混合物に二酸化硫黄を２０分間吹き込んだ後、室温にて９０分間攪拌した。反応混合物にヘキサンを加え、不溶物を濾取、乾燥した。得られた固体にジクロロメタン（３００ｍＬ）及びＮ－クロロこはく酸イミド（３１ｇ、０．２３ｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した後、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮して標題化合物（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
MS (ESI) m/z 231 (M+H)+
参考例Ａ－４：４－クロロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－スルホニルクロリド（Ａ－４）の合成
　４－クロロフロ［３，２－ｃ］ピリジン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を－４０℃に冷却し、２．５ｍｏｌ／Ｌ　ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン溶液、９．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。反応温度を－４０℃～－３０℃に保ちながら、反応混合物に二酸化硫黄を３０分間吹き込んだ後、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物にヘキサン（１００ｍＬ）を加え、不溶物を濾取、乾燥した。得られた固体にジクロロメタン（７５ｍＬ）を加えた後、０℃でＮ－クロロコハク酸イミド（３．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した後、反応混合物を水で５回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
MS (ESI) m/z 252 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H).
参考例Ｂ－１：（２Ｓ）－１－（ベンゾフラン－２－イルスルホニル）ピロリジン－２－カルボン酸（Ｂ－１）の合成
　Ｌ－プロリン（５３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、ベンゾフラン－２－スルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて数時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで抽出後、水層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて中和し、ジクロロメタンで抽出し得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物の薄黄白色結晶（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
MS (ESI) m/z 296 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.10-1.82 (m, 3H), 1.73-1.64 (m, 1H).
参考例Ｂ－２：（２Ｓ）－１－（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）スルホニルピロリジン－２－カルボン酸（Ｂ－２）の合成
　ベンゾフラン－２－スルホニルクロリドの代わりにＡ－１を用い、参考例Ｂ－１と同様の操作により標題化合物を得た（収率６９％）。
MS (ESI) m/z 314 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.68-7.65 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 1H).
参考例Ｂ－３：（２Ｓ）－２－［（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）スルホニルアミノ］プロパン酸（Ｂ－３）の合成
　アラニン　ｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５ｍＬ）、Ａ－１（０．２８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水－アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．２４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
MS (ESI) m/z 288 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br-s, 1H), 8.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (ddd, J = 9.3, 9.3, 2.8 Hz, 1H), 3.96 (dq, J = 8.9, 7.2 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
参考例Ｂ－４：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ベンゾフラン－２－イルスルホニル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（Ｂ－４）の合成
　Ｌ－プロリンの代わりに（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンを用い、参考例Ｂ－１と同様の操作により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 312 (M+H)+
参考例Ｂ－５：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（５－フルオロベンゾフラン－２－イルスルホニル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（Ｂ－５）の合成
（工程１）（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン　メチルエステル塩酸塩の合成
　（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２０ｍＬ）及び塩化チオニル（１．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。生じた不溶物を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄して標題化合物（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
MS (ESI) m/z 146 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.01-5.99 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.01-1.84 (m, 2H).
（工程２）（２Ｓ，３Ｓ）－１－（５－フルオロベンゾフラン－２－イルスルホニル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸　メチルエステルの合成
　工程１で得られた化合物（１．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却してＡ－１（１．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
MS (ESI) m/z 344 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.81-7.67 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.63-3.44 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H).
（工程３）（２Ｓ，３Ｓ）－１－（５－フルオロベンゾフラン－２－イルスルホニル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（Ｂ－５）の合成
　工程２で得られた化合物（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液からメタノールを留去した後、濃塩酸を加えて生じた析出物を濾取、乾燥して標題化合物（０．７８ｇ、２．４ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
MS (ESI) m/z 330 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.65-7.61 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.28 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.75-3.58 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H).
　表２記載のＢ－６、Ｂ－１０、Ｂ－１４～Ｂ－１６は、対応する市販の試薬を用い参考例Ｂ－１と同様の操作により合成した。
参考例Ｂ－７：（２Ｓ）－１－（５－フルオロベンゾフラン－２－イルスルホニル）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－カルボン酸（Ｂ－７）の合成
　４，４－ジフルオロ－Ｌ－プロリン　メチルエステル（０．８１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液にＡ－１（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ　塩酸水溶液を加えてｐＨ４に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物のメチルエステルを得た。得られたメチルエステルにメタノール（２０ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ　水酸化リチウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液からメタノールを留去した後、濃塩酸を加えて生じた析出物を濾取、乾燥して標題化合物（０．７２ｇ、２．１ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
MS (ESI) m/z 350 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.66-7.62 (m, 1H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 1H).
参考例Ｂ－８：（２Ｓ）－１－（５－フルオロベンゾフラン－２－イルスルホニル）アゼチジン－２－カルボン酸（Ｂ－８）の合成
　（Ｓ）－アゼチジン－２－カルボン酸（１．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）に飽和水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）及びＡ－１（４．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を加えて室温で３０分間攪拌した。テトラヒドロフランを留去した後、１ｍｏｌ／Ｌ　塩酸水溶液にてｐＨ３～４に調整し、析出物を濾取、乾燥して標題化合物（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
MS (ESI) m/z 300 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.71 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.3, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03-3.96 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 2H).
参考例Ｂ－９：１－［（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）スルホニルアミノ］シクロプロパンカルボン酸（Ｂ－９）の合成
　１－アミノシクロプロパンカルボン酸（０．３７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液にＡ－１（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及び２ｍｏｌ／Ｌ　水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタンを加えて水で抽出し、水層に２ｍｏｌ／Ｌ　塩酸を加えて酸性にした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水－アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
MS (ESI) m/z 300 (M+H)+
参考例Ｂ－１１：（２Ｓ）－１－フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イルスルホニルピロリジン－２－カルボン酸（Ｂ－１１）の合成
（工程１）（２Ｓ）－１－（４－クロロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）スルホニルピロリジン－２－カルボン酸の合成
　Ｌ－プロリン（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．６４ｇ、１６ｍｍｏｌ）に水（１２ｍＬ）を加えて溶解させ、０℃で２５分間攪拌した後、Ａ－４（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、４０分間攪拌した。反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えてｐＨ４に調整し、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ、４２％）の白色固体を得た。
MS (ESI) m/z 331 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 6.0, 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 1.96 - 1.75 (m, 3H).
（工程２）（２Ｓ）－１－フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イルスルホニルピロリジン－２－カルボン酸（Ｂ－１１）の合成
　工程１で得られた化合物（０．８０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）に酢酸（２５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を加えて溶解させ、１０％パラジウム／炭素（１５０ｍｇ）加えた。反応混合物を水素雰囲気下、７０℃で４時間攪拌した後、触媒を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（８ｍＬ）を加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、４２％）の白色固体を得た。
MS (ESI) m/z 297 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.31 - 4.28 (m, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 1.72 (m, 1H).
参考例Ｂ－１２：（２Ｓ）－１－（５－メチルベンゾフラン－２－イルスルホニル）ピロリジン－２－カルボン酸（Ｂ－１２）の合成
　Ｌ－プロリン（０．４２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）に飽和水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて溶解させ、０℃でＡ－３（０．９１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下した。３０分間攪拌した後、反応混合物にジクロロメタンを加えて分層させた。有機層を捨て、水層を減圧濃縮して残存したジクロロメタンを除き、１０ｍｏｌ／Ｌ　塩酸水溶液をゆっくりと加えて酸性にした。析出物を濾取、乾燥して標題化合物（０．７８ｇ、２．５ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
MS (ESI) m/z 310 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 7.56 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.58-3.31 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18-1.82 (m, 3H), 1.72-1.71 (m, 1H).
参考例Ｂ－１３：１－（フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イルスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（Ｂ－１３）の合成
（工程１）１－［（４－クロロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）スルホニルアミノ］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成
　Ａ－４（３．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）及び１－アミノシクロプロパンカルボン酸メチル（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１５０ｍＬ）とピリジン（２４ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分層させた。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧乾燥して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１１％）を得た。
（工程２）１－（フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イルスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸メチルの合成
　工程１で得られた化合物（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム／炭素（０．４０ｇ）にトリエチルアミン（０．５０ｍＬ）とメタノール（２５ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、３５℃で一晩攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール）にて精製して標題化合物（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、３５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.05 (s, 1H), 8.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.64-1.61 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 2H).
（工程３）１－（フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イルスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（Ｂ－１３）の合成
　工程２で得られた化合物（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ　水酸化リチウム水溶液（３ｍＬ）を加えて室温で一晩攪拌した。３５℃にてテトラヒドロフランを減圧留去し、得られた水溶液に０℃で濃塩酸を加えてｐＨ４に調整した。不溶物を濾取、乾燥して標題化合物（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
MS (ESI) m/z 283 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 1.35-1.31 (m, 2H), 1.29-1.24 (m, 2H).
参考例Ｃ－１：５－（アミノメチル）－３－イソプロピル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－２，４－ジオン塩酸塩（Ｃ－１）の合成
（工程１）５－メチル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－２，４－ジオンの合成
　チミン（７．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）、１－ヨード－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１６ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（３．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２２０ｍＬ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（１８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加え、窒素ガスにて２回脱気した。１４０℃で８時間攪拌した後、反応混合物を水に加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．９ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 3H), 1.82 (s, 3H).
（工程２）３－イソプロピル－５－メチル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－２，４－ジオンの合成
　工程１で得られた化合物（０．９７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．９９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）と２－ヨードプロパン（０．７３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で一晩攪拌した。反応混合物を水に加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
（工程３）５－（ブロモメチル）－３－イソプロピル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－２，４－ジオンの合成
　工程２で得られた化合物（０．８９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモこはく酸イミド（０．５６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び２，２’－アゾビスイソブチロニトリル（８９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に四塩化炭素（５５ｍＬ）を加えて８５℃で６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.76 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 3H), 5.30-5.25 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.50 (s, 3H).
（工程４）Ｎ－［［３－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－５－イル］メチル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　工程３で得られた化合物（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（４４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えて室温で１時間攪拌した後、反応混合物を水に加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２１ｇ、０．９６ｍｏｌ）とパラジウム／炭素（０．１５ｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。触媒を濾別した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．２３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、８４％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.76-7.73 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 5.30-5.22 (m, 1H), 4.00 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
（工程５）５－（アミノメチル）－３－イソプロピル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－２，４－ジオン　塩酸塩（Ｃ－１）の合成
　工程４で得られた化合物（０．５８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（ジクロロメタン溶液、５ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。不溶物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥して標題化合物（０．４８ｇ、１．３ｍｍｏｌ、９７％）を得た。
MS (ESI) m/z 328 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 3H), 8.16 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 2H), 5.17-5.08 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
参考例Ｃ－２：５－（アミノメチル）－３－エチル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－２，４－ジオン塩酸塩（Ｃ－２）の合成
　２－ヨードプロパンの代わりにヨードエタンを用い、参考例Ｃ－１と同様の操作により標題化合物を得た（収率３％）。
MS (ESI) m/z 314 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 3H), 8.19 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
参考例Ｃ－３：５－（アミノメチル）－３－メチル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－２，４－ジオン塩酸塩（Ｃ－３）の合成
　２－ヨードプロパンの代わりにヨードメタンを用い、参考例Ｃ－１と同様の操作により標題化合物を得た（収率１％）。
MS (ESI) m/z 300 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
参考例Ｃ－４：３－（アミノメチル）－１－イソプロピル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－２－オン　塩酸塩（Ｃ－４）の合成
（工程１）２－メトキシ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
　５－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－カルボニトリル（４２６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（７６０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）に１，４－ジオキサン（９．５ｍＬ）と１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（９．５ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で２０分間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水にて順次洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（５０５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
MS (ESI) m/z 279 (M+H)+
（工程２）Ｎ－［［２－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－３－イル］メチル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　工程１で得られた化合物（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の酢酸（９ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（３０ｍｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した後、触媒を濾別した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣に２０％臭化水素／酢酸溶液（９ｍＬ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に、アセトニトリル（９ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２５５ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２３６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製して標題化合物（１０２ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、２６％）を得た。
MS (ESI) m/z 369 (M+H)+
（工程３）Ｎ－［［１－イソプロピル－２－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピリジル］メチル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　工程２で得られた化合物（１０２ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（９０．１ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及び２－ヨードプロパン（３３．０μＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（４６．３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、４１％）を得た。
MS (ESI) m/z 411 (M+H)+
（工程４）３－（アミノメチル）－１－イソプロピル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－２－オン　塩酸塩（Ｃ－４）の合成
　工程３で得られた化合物（４６．３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４－ジオキサン溶液、３ｍＬ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して標題化合物（３９．６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１００％）の白色固体を得た。
MS (ESI) m/z 311 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.80 (m, 4H), 5.29 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
参考例Ｃ－５：５－（アミノメチル）－１－イソプロピル－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－２－オン　塩酸塩（Ｃ－５）の合成
（工程１）６－メトキシ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
　５－ブロモ－６－メトキシ－ピリジン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）、［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（３５７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（３４．４ｍｇ、０．０４７０ｍｍｏｌ）に１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）と１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で３０分間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（２４４ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
MS (ESI) m/z 279 (M+H)+
（工程２）５－（アミノメチル）－１－イソプロピル－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－２－オン　塩酸塩（Ｃ－５）の合成
　工程１で得られた化合物（２４４ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）の酢酸（１２ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（５０ｍｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した後、触媒を濾別した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣に２０％臭化水素／酢酸溶液（５ｍＬ）を加え、５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に、アセトニトリル（５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３６７ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１９２ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（５７２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び２－ヨードプロパン（１７５μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して得られた化合物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４－ジオキサン溶液、４ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して標題化合物（９１．９ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、３０％）を得た。
MS (ESI) m/z 311 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (brs, 3H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.17 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.96 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
参考例Ｃ－６：５－（アミノメチル）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－２－オン　塩酸塩（Ｃ－６）の合成
（工程１）５－メチル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－２－オンの合成
　５－メチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、１－ヨード－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７．７ｇ、３７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．７０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）に１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、１０９℃で一晩攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾別し、濾液を水に加えて酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（４．２ｇ、１７ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4, Hz, 2H), 7.52 (s, 1H) 7.41 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H) 2.05 (s, 3H).
（工程２）５－（ブロモメチル）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－２－オンの合成
　工程１で得られた化合物（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモこはく酸イミド（０．８０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及び２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）（０．１０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に四塩化炭素（１５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で一晩加熱還流させた。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
（工程３）Ｎ－［［６－オキソ－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピリジル］メチル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　工程２で得られた化合物（０．８０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（０．２０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣にテトラヒドロラン（１５ｍＬ）を加えて溶解させ、パラジウム／炭素（２０ｍｇ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えて、常圧の水素雰囲気下、室温にて４時間攪拌した。セライトを用いて触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H). 4.88 (br s, 1H), 4.11 (d, J = 6 Hz, 2H) 1.50 (s, 9H).
（工程４）５－（アミノメチル）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－２－オン　塩酸塩（Ｃ－６）の合成
　工程３で得られた化合物（０．２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素（酢酸エチル溶液、５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、不溶物を濾取することで標題化合物の白色粉末（０．１５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.90-7.86 (m, 3H), 7.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0, Hz, 2H), 6.72 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H).
参考例Ｃ－７：５－（アミノメチル）－３－イソプロピル－１－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピリミジン－２，４－ジオン（Ｃ－７）の合成
（工程１）３－イソプロピル－５－メチル－２，４－ジオキソ－ピリミジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　５－メチル－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（２５．０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（２５．０ｍＬ）を加えて溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（４８３ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４５．４ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣に炭酸カリウム（４６．５ｇ、３３７ｍｍｍｏｌ）、２－ヨードプロパン（２０．１ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１７２ｍＬ）を加え３０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去した残渣に水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（２３．５ｇ、８７．６ｍｍｏｌ、５２％）を得た。
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+
（工程２) ２－［（３－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１Ｈ－ピリミジン－５－イル）メチル］イソインドリン－１，３－ジオンの合成
　工程１で得られた化合物（２３．５ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（９３．０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１７．１ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（１４５ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）を加え８５℃で一晩撹拌した。反応液を室温に戻した後、ジクロロメタンを用いてセライト濾過し、溶媒を留去して５－（ブロモメチル）－３－イソプロピル－２，４－ジオキソ－ピリミジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの粗生成物を得た。炭酸カリウム（２６．０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）とフタルイミド（１５．２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）懸濁液を２８℃にて３０分間撹拌した後、５－（ブロモメチル）－３－イソプロピル－２，４－ジオキソ－ピリミジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの粗生成物のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（５２ｍＬ）を添加し、２８℃にて一晩撹拌した。酢酸エチルを用いてセライト濾過し、溶媒を留去、水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（２．２０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）と５－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－３－イソプロピル－２，４－ジオキソ－ピリミジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（３．４１ｇ、８．２７ｍｏｌ）をそれぞれ得た。得られた５－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－３－イソプロピル－２，４－ジオキソ－ピリミジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（３．４１ｇ、８．２７ｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を加えて室温にて３０分間撹拌した。溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し標題化合物（２．５９ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を更に得た（合計収率１８％）。
MS (ESI) m/z 314 (M+H)+
（工程３）２－［［３－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピリミジン－５－イル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオンの合成
　工程２で得られた化合物（９３９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）に［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸（８６０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）と酢酸銅（８１５ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、ピリジン（４８３μＬ、６．００ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Å（５００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）を加え４５℃で一晩撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルを用いてセライト濾過し、水とエチレンジアミン四酢酸（１．０ｇ）を加え酢酸エチルとヘキサンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（３７０ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ、２７％）を得た。
MS (ESI) m/z 459 (M+H)+
（工程４）５－（アミノメチル）－３－イソプロピル－１－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピリミジン－２，４－ジオン（Ｃ－７）の合成
　工程３で得られた化合物（３７０ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）にヒドラジン一水和物（２３６μＬ、４．８５ｍｍｏｌ）とエタノール（１６．０ｍＬ）を加え６５℃で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機溶媒を留去し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して高速液体クロマトグラフィー（水－アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製した。得られた固体を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物（２２９ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
MS (ESI) m/z 329 (M+H)+
参考例Ｃ－８：５－（アミノメチル）－３－イソプロピル－１－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピリミジン－２，４－ジオン（Ｃ－８）の合成
（工程１）２－［［３－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピリミジン－５－イル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオンの合成
　参考例Ｃ－７の工程２で得られた化合物（６２６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）に２－ヨード－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（６０１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（５９６μＬ、４．００ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７．４ｍＬ）を加えマイクロウェーブ反応装置を用いて１７０℃で４５分間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加えジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水－アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製し標題化合物（４００ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ、４４％）を得た。
MS (ESI) m/z 459 (M+H)+
（工程２）５－（アミノメチル）－３－イソプロピル－１－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピリミジン－２，４－ジオン（Ｃ－８）の合成
　工程１で得られた化合物（４００ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）にヒドラジン一水和物（１２７μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）とエタノール（１６．０ｍＬ）を加え６５℃で３０分間撹拌し、更にヒドラジン一水和物（１２７μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えて６５℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え有機溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物（２８６ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
MS (ESI) m/z 329 (M+H)+
参考例Ｃ－９：５－（アミノメチル）－１－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－ピリミジン－２，４－ジオン（Ｃ－９）の合成
（工程１）２－［［１－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－２，４－ジオキソ－ピリミジン－５－イル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオンの合成
　［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸の代わりに４－フルオロフェニルボロン酸を用い、参考例Ｃ－７の工程３と同様の操作により標題化合物を得た（収率８０％）。
MS (ESI) m/z 408 (M+H)+
（工程２）５－（アミノメチル）－１－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－ピリミジン－２，４－ジオン（Ｃ－９）の合成
　参考例Ｃ－８の工程１で得られた化合物の代わりに、工程１で得られた化合物を用い、参考例Ｃ－８の工程２と同様の操作により標題化合物を得た（収率９９％）。
MS (ESI) m/z 278 (M+H)+
参考例Ｃ－１０：５－（アミノメチル）－１－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－ピリミジン－２，４－ジオン（Ｃ－１０）の合成
（工程１）２－［［１－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－２，４－ジオキソ－ピリミジン－５－イル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオンの合成
　［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸の代わりに４－クロロフェニルボロン酸を用い、参考例Ｃ－７の工程３と同様の操作により標題化合物を得た（収率８０％）。
MS (ESI) m/z 424 (M+H)+
（工程２）５－（アミノメチル）－１－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－ピリミジン－２，４－ジオン（Ｃ－１０）の合成
　参考例Ｃ－８の工程１で得られた化合物の代わりに、工程１で得られた化合物を用い、参考例Ｃ－８の工程２と同様の操作により標題化合物を得た（収率９９％）。
MS (ESI) m/z 294 (M+H)+
参考例Ｃ－１１：３－（アミノメチル）－１－イソプロピル－５－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピリジン－２－オン　塩酸塩（Ｃ－１１）の合成
　［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸の代わりに［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸を用い、参考例Ｃ－４と同様の操作により標題化合物を得た（収率８％）。
MS (ESI) m/z 312 (M+H)+
参考例Ｃ－１２：３－（アミノメチル）－１－イソプロピル－５－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピリジン－２－オン　塩酸塩（Ｃ－１２）の合成
（工程１）２－メトキシ－５－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
　５－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－カルボニトリル（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３９３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（５１．５ｍｇ、０．０７０４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４１５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）に１，４－ジオキサン（２．４ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１２０℃で３０分間加熱攪拌した。反応混合物に２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（３１８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（５１．５ｍｇ、０．０７０４ｍｍｏｌ）及び１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（２．４ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で３０分間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（３７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
MS (ESI) m/z 280 (M+H)+
（工程２）［２－メトキシ－５－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－３－ピリジル］メタンアミン　２トリフルオロ酢酸塩の合成
　工程１で得られた化合物（４２６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（８５ｍｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した後、触媒を濾別した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水－アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（２７６ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、３５％）を得た。
MS (ESI) m/z 284 (M+H)+
（工程３）３－（アミノメチル）－１－イソプロピル－５－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピリジン－２－オン　塩酸塩（Ｃ－１２）の合成
　工程２で得られた化合物（２７６ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）に２０％臭化水素／酢酸溶液（５ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に、アセトニトリル（５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２２６ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１８ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加えて溶解させ、炭酸セシウム（３５２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び２－ヨードプロパン（０．１０７ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して得られた化合物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４－ジオキサン溶液、２ｍＬ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して標題化合物（２７．４ｍｇ、０．０７８８ｍｍｏｌ、１５％）を得た。
MS (ESI) m/z 312 (M+H)+
参考例Ｃ－１３：５－（アミノメチル）－１－イソプロピル－３－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピリジン－２－オン　塩酸塩（Ｃ－１３）の合成
　［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸の代わりに［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸を用い、参考例Ｃ－５と同様の操作により標題化合物を得た（収率７％）。
MS (ESI) m/z 312 (M+H)+
参考例Ｃ－１４：５－（アミノメチル）－１－イソプロピル－３－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピリジン－２－オン　塩酸塩（Ｃ－１４）の合成
（工程１）６－メトキシ－５－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
　５－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－カルボニトリルの代わりに５－ブロモ－６－メトキシ－ピリジン－３－カルボニトリルを用い、参考例Ｃ－１２工程１と同様の操作により標題化合物を得た（収率７４％）。
MS (ESI) m/z 280 (M+H)+
（工程２）５－（アミノメチル）－１－イソプロピル－３－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピリジン－２－オン　塩酸塩（Ｃ－１４）の合成
　６－メトキシ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－３－カルボニトリルの代わりに工程１で得られた化合物を用い、参考例Ｃ－５工程２と同様の操作により標題化合物を得た（収率８％）。
MS (ESI) m/z 312 (M+H)+
　実施例化合物の構造式を表３に物性値を表４にそれぞれ示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000160
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000163
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000167
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172
実施例１：（２Ｓ）－１－（ベンゾフラン－２－イルスルホニル）－Ｎ－［［３－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－５－イル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１）の合成
　Ｂ－１（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｃ－１（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１ｍＬ）とトリエチルアミン（２０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水－アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（４４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
MS (ESI) m/z 605 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (dd, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 3H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.41 (ddd, J = 7.7, 7.6, 0.9 Hz, 1H), 5.12 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 3H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
　実施例２～実施例８は、参考例記載の化合物及び対応する市販の試薬を用い実施例１と同様の操作により合成した。
実施例９：（２Ｓ）－１－（ベンゾフラン－２－イルスルホニル）－Ｎ－［［２，４－ジオキソ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－５－イル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（９）の合成
（工程１）５－（アミノメチル）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－２，４－ジオン塩酸塩の合成
　２－ヨードプロパンを用いたアルキル化工程である工程２を除いた参考例Ｃ－１と同様の操作により標題化合物を得た（収率３４％）。
MS (ESI) m/z 286 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 8.23 (s, 3H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H). 
（工程２）Ｎ－［［２，４－ジオキソ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－５－イル］メチル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　工程１で得られた化合物（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２．０ｍＬ）を加えて溶解させ、トリエチルアミン（８２μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で二晩攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から秤量した残渣（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．５９ｍｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）及び４－ブロモテトラヒドロピラン（３３μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え１００℃で一晩撹拌した。反応液を０．１％トリフルオロ酢酸水溶液で中和し、高速液体クロマトグラフィー（水－アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、９．２％）を得た。
MS (ESI) m/z 470 (M+H)+
（工程３）（２Ｓ）－１－（ベンゾフラン－２－イルスルホニル）－Ｎ－［［２，４－ジオキソ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－５－イル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（９）の合成
　工程２で得られた化合物に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４－ジオキサン（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、Ｂ－１（５．８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（４．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（３．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１ｍＬ）とトリエチルアミン（４．０μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水－アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（５．２ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
MS (ESI) m/z 647 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (dd, J = 5.7, 5.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 3H), 7.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.0, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 5.06 - 4.90 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.90 (m, 4H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 3H), 1.67 - 1.48 (m, 3H).
　実施例１０～実施例５１は、参考例記載の化合物及び対応する市販の試薬を用い実施例１と同様の操作により合成した。
試験例１：　ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性の測定
ヒトＴＲＰＡ１発現プラスミド
　ヒトＴＲＰＡ１(GenBankアクセッション番号NM_0078332)をコードするcDNA(かずさDNA研究所、商品番号：FHC07217)を鋳型とし、プライマー１(配列番号：1)及びプライマー２（配列番号：２）を用いてPfuUltra High-Fidelity DNA Polymerase (ストラタジーン)によるPCRを行い、ヒトＴＲＰＡ１遺伝子全長を増幅した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　5’側には制限酵素HindIIIの認識サイト(下線)を、3’側にXbaIサイト(下線)を付加し、かつ、鋳型配列のGTTを終始コドンTAG(太字)に変更した。得られた二本鎖DNAをHindIII、XbaIで酵素消化し、発現プラスミドpcDNA3.1/zeo(+)(インビトロジェン製)のマルチクローニングサイトに導入し、ヒトＴＲＰＡ１発現プラスミドを得た。
細胞調製
　ヒト胎児腎由来293T細胞は10%のウシ胎児血清、10ユニットのペニシリン、10μgのストレプトマイシンを含有するダルベッコ変法イーグル培地で培養した。アッセイ前日に３×１０６個の293T細胞を直径10cmシャーレに播種し、CO2インキュベーターで24時間培養した。OPTI-MEM I Reduced Serum Media (インビトロジェン)600μLとMirus TransIT-293 (マイラスバイオ)18μL、ヒトTRPA1発現プラスミド6μgを混合し、全量をシャーレ上の細胞に添加し、遺伝子導入した。約8時間後に細胞を回収し、12,000個/ウェルで黒色透明底ポリDリジンコート384ウェルプレートに播種し、一晩培養した。
細胞内カルシウム上昇測定
　384ウェルプレートから培地を除去し、20mM HEPESを含むHBSS (サーモフィッシャーサイエンティフィック)（pH7.2)に溶解したカルシウム指示薬(モレキュラーデバイス、商品名：FLIPR Calcium4 Assay Kit)を38μL/ウェル添加し、CO2インキュベーターで1時間染色した。384ウェルプレートを室温で15分以上静置した後、FDSS7000(浜松ホトニクス)にセットし、被験物質溶液を10μL/ウェル添加した。10分後にアリルイソチオシアネート溶液12μL/ウェルを添加し、アリルイソチオシアネート溶液添加後の相対蛍光強度変化を5分間測定した。
被験物質調製
被験物質溶液及びアリルイソチオシアネート溶液の調製
　被験物質溶液は、0.48%ジメチルスルホキシド、評価濃度の4.8倍濃度の被検物質、0.1%のウシ血清アルブミン及び20mM HEPESを含むHBSS (サーモフィッシャーサイエンティフィック)（pH7.2) の組成となるように調製した。アリルイソチオシアネート溶液は、0.1%ジメチルスルホキシド、100μMアリルイソチオシアネート、0.1%のウシ血清アルブミン及び20mM HEPESを含むHBSS (サーモフィッシャーサイエンティフィック)（pH7.2)の組成となるように調製した。
アンタゴニスト活性の算出
　被験物質を含まず、アリルイソチオシアネートを含むウェルの相対蛍光強度変化を活性率100%、被験物質及びアリルイソチオシアネートのいずれも含まないウェルの相対蛍光強度変化を活性率0%とし被験物質の各濃度における活性率を算出した。活性率100%から被検物資の活性率を引くことにより各濃度の被検物資の阻害率を算出し、50%の阻害率を起こす被検物質濃度をIC50として、エクセルフィット(idbs)にてシグモイド近似曲線より算出した。
　結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000176
試験例２：　ＡＩＴＣ誘発疼痛行動評価試験
　被験物質のｉｎ ｖｉｖｏにおける有効性を評価する目的で、マウスを用いたアリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）誘発疼痛行動評価試験を実施した。
　ＡＩＴＣはＴＲＰＡ１チャネルの選択的作動薬であり、動物に投与するとＴＲＰＡ１活性化により疼痛行動を引き起こす。したがって、ＡＩＴＣ投与後の疼痛行動の測定により、被験物質の生体内におけるＴＲＰＡ１アンタゴニスト作用の強度を評価することができる。
１．動物への被験物質の投与
　動物は、雄性ＩＣＲマウス６－８週齢を用いる。試験前日にマウスは絶食を行う。被験物質は、腹腔内投与あるいは経口投与により評価を行う。腹腔内投与の場合、ＡＩＴＣ投与の３０分前に投与を行う。経口投与の場合、ＡＩＴＣ投与の６０分前に投与を行う。
２．ＡＩＴＣ誘発疼痛行動評価
　ＡＩＴＣ（０．１％）をマウスの左足の足底に皮下投与を行い、ＡＩＴＣの投与直後から５分間の足底をなめる行動をした時間（Ｌｉｃｋｉｎｇ　ｔｉｍｅ）を計測する。
３．阻害率の算出
　各試験の溶媒投与群のＬｉｃｋｉｎｇ　ｔｉｍｅを１００％とし、各被験物質投与時の活性率（被験物質投与時のＬｉｃｋｉｎｇ　ｔｉｍｅ／溶媒投与群のＬｉｃｋｉｎｇ　ｔｉｍｅ×１００）を求め、１００から活性率を引いた数値を阻害率として算出する。
　上記方法によって、本発明の化合物が優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、体内動態に優れ、動物モデルにおいて優れた薬効を示すことを確認することができる。
試験例３：　ＡＩＴＣ誘発ラット血流評価試験
　被験物質のｉｎ ｖｉｖｏにおける有効性を評価する目的で、ラットを用いたアリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）誘発血流評価試験を実施した。
　ＡＩＴＣはＴＲＰＡ１チャネルの選択的作動薬であり、動物に塗布するとＴＲＰＡ１活性化により末梢の血流上昇を引き起こす。したがって、ＡＩＴＣ塗布後の血流上昇の測定により、被験物質の生体内におけるＴＲＰＡ１アンタゴニスト作用の強度を評価することができる。
１．動物への被験物質の投与
　動物は、雄性ＳＤラット９－１１週齢を用いた。被験物質は、ＡＩＴＣ塗布の６０分前に経口投与により評価を行った。前日に同個体で投与媒体を投与した際の血流値を測定した。
２．ＡＩＴＣ誘発血流評価
　イソフルラン麻酔下でラットを腹臥位にし、ラットの耳から１ｃｍの距離のところにレーザードップラー血流計（ＯＭＥＧＡ　ＦＬＯＷ　ＦＬＯ－Ｎ１　ｎｅｕｒｏ　ｓｃｉｅｎｃｅ．ｉｎｃ）のプローブでレーザーを照射、血流を測定し、Ｐｏｗｅｒ　ｌａｂを用いて記録を行った。血流が安定したことを確認し、１５ μＬのＡＩＴＣ（１％）溶液をラットの耳に広げるように塗布し、２０分間の血流を計測した。
３．阻害率の算出
　解析各時点（１，５，１０，１５，２０分）の１０秒間の血流量の平均値を算出し、ＡＩＴＣ塗布前の血流量に対する変化量をＡＵＣ（Ａｒｅａ　ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　ｃｕｒｖｅ）として算出した。また、ＡＵＣ（％　ｏｆ　ｂａｓｅｌｉｎｅ）は、（被験物質投与後のＡＵＣ／同個体の投与媒体投与時のＡＵＣの平均値）×１００で求めた値を、両日ともに投与媒体を投与した時に得られたＡＵＣの比で補正する事により求めた。抑制率は、１００－ＡＵＣ（％　ｏｆ　ｂａｓｅｌｉｎｅ）で求めた。
　結果を図１、表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000177
　本発明化合物は、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、従って、ＴＲＰＡ１が関与する疾患（例、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患）の予防及び／または治療に利用可能である。
　この目的において、本発明化合物は経口投与時の血中濃度あるいはバイオアベイラビリティーが一定程度あり、また、血中濃度の持続性を有し、経口剤として利用可能性がある。
　また、本発明化合物は、酸性あるいはアルカリ性溶液中での安定性に一定程度有しており、種々の剤型へ適用し得る。
　さらに、本発明化合物は特異的にＴＲＰＡ１を阻害する。すなわち本発明化合物は分子標的に対する選択性があり、安全に使用し得る。
　本出願は、日本で出願された特願２０１６－２１３５８（出願日２０１６年２月５日）を基礎としておりその内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (30)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    環Ａは、１又は２個のオキソ基で置換された６員の含窒素複素環を表し；
    Ａｒ１は、置換基を有してもよいＣ６－1０アリール基、置換基を有してもよいＣ１－９ヘテロアリール基、または置換基を有してもよいＣ３－７シクロアルキル基を表し；Ｒ１は、水素又は置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基を表し；
    Ｒ２は、水素、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ２－６アルケニル基を表し；
    Ｒ３は、水素又はＣ１－６アルキル基を表し；
    Ｒ４は、水素又はＣ１－６アルキル基を表し；
    Ｒ５は、水素又はＣ１－６アルキル基を表し；
    Ｒ１とＲ２は、一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成してもよく；
    Ｒ２とＲ３は、一緒になってシクロアルケン又はシクロアルカンを形成してもよく；
    Ｒ４とＲ５は、一緒になってシクロアルカンを形成してもよく；
    Ｘ１及びＸ２のいずれか一方は、下記群Ａから選択される1種であり、もう一方は、置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）又は水素原子である（但し、環Ａがピリドン骨格を有する環の場合Ｘ１は水素原子ではなく；Ｘ１及びＸ２がともに水素原子である場合を除く）；
    （群Ａ）
    水素、
    －Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）－Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）－Ｃｙ、
    －Ｏ－Ｃｙ、
    －Ｏ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｏ－Ｃｙ、
    －Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
    －Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
    －Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
    －Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
    －Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ、
    －Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
    －Ｎ（Ｒｘ５）－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙ、及び
    －Ｏ－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙ
    ここで、ｎは、０～２の整数を表し；ｍは、１又は２を表し；Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し；Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４及びＲｘ５は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基を表す］
    で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
  2. 　１又は２個のオキソ基で置換された６員の含窒素複素環がオキソピリジン、ジオキソピリジン、オキソピリミジン及びジオキソピリミジンからなる群より選択される、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  3. 　式（Ｉ）中、
    Ｒ１が、水素又は置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基であり；
    Ｒ２が、水素又は置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基であり；
    Ｒ３が、水素であり；
    Ｒ４が、水素又はＣ１－６アルキル基であり；
    Ｒ５が、水素又はＣ１－６アルキル基であり；
    Ｒ１とＲ２は、一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成してもよく；
    Ｘ１が、
    －Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）－Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）－Ｃｙ、
    －Ｏ－Ｃｙ、
    －Ｏ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｏ－Ｃｙ、
    －Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
    －Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
    －Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
    －Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
    －Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ、
    －Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
    －Ｎ（Ｒｘ５）－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙ、又は
    －Ｏ－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙであり；
    Ｘ２が、
    置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）である、
    請求項１又は２記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  4. 　Ｒ１とＲ２が、一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成する、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  5. 　Ｒ１が水素、Ｒ２がＣ１－６アルキル基である請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  6. 　部分構造（ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     
    が下図のいずれかの基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     
    である請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  7. 　部分構造（ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    が下図のいずれかの基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    である請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  8. 　環Ａを含む部分構造（ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    が下図のいずれかの基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    ［式中、
    Ｘ１’は、下記群Ｂから選択される1種であり；
    （群Ｂ）
    －Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）－Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）－Ｃｙ、
    －Ｏ－Ｃｙ、
    －Ｏ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｏ－Ｃｙ、
    －Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
    －Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｃｙ、
    －Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
    －Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
    －Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
    －Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃ（Ｏ）－Ｃｙ、
    －Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｎ（Ｒｘ５）－Ｃｙ、
    －Ｎ（Ｒｘ５）－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙ、及び
    －Ｏ－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃｙ
    ここで、ｎは、０～２の整数を表し；ｍは、１又は２を表し；Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し；Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４及びＲｘ５は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基を表し；
    Ｘ２’は置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）を表す］である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  9. 　Ａｒ１が、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、およびＣ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ６－1０アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、およびＣ１－６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ１－９ヘテロアリール基である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  10. 　Ｘ１’が、－Ｃｙ、－Ｏ－Ｃｙ、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃｙ、又は－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃｙである請求項８又は９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  11. 　Ｘ１’が－Ｃｙである請求項１０記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  12. 　Ｃｙが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは、置換基を有してもよいピラジンである請求項１０又は１１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  13. 　Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    である請求項１０又は１１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  14. 　Ｒ４およびＲ５が水素であり；
    環Ａを含む部分構造（ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    が下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    で表される基であり；
    Ｘ１’が－Ｃｙであり；
    Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    であり；
    Ａｒ１が下図のいずれかの基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     である請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  15. 　Ｒ４およびＲ５が水素であり；
    環Ａを含む部分構造（ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    が下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    で表される基であり；
    Ｘ１’が－Ｃｙであり；
    Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    であり；
    Ａｒ１が下図のいずれかの基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    である請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  16. 　Ｒ４およびＲ５が水素であり；
    環Ａを含む部分構造（ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
    が下記式（i）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
    で表される基であり；
    Ｘ１’が－Ｃｙであり；
    Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
    であり；
    Ａｒ１が下図のいずれかの基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021

    である請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  17. 　式（Ｉ）中、Ａｒ１が下図のいずれかの基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
    であり；
    部分構造（ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
    が下図のいずれかの基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
    であり；
    Ｒ４およびＲ５が水素であり；
    環Ａを含む部分構造（ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
    が下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
    で表される基であり；
    Ｘ１’が－Ｃｙであり；
    Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
    である、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  18. 　式（Ｉ）中、
    Ａｒ１が下図のいずれかの基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
    であり；
    部分構造（ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
    が下図のいずれかの基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
    であり；
    Ｒ４およびＲ５が水素であり；
    環Ａを含む部分構造（ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
    が下記式（i）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
    で表される基であり；
    Ｘ１’が－Ｃｙであり；
    Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
    である、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  19. 下記構造式のいずれかで表される、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
  20. 　ＴＲＰＡ１アンタゴニストである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  21. 　請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。
  22. 　ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療用である、請求項２１記載の医薬。
  23. 　ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、請求項２２記載の医薬。
  24. 　ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、請求項２２記載の医薬。
  25. 　請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療方法。
  26. 　ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、請求項２５記載の方法。
  27. 　ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、請求項２５記載の方法。
  28. 　ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療に用いる、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  29. 　ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、請求項２８記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  30. 　ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、請求項２８記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
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