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CN120813573A - 用于治疗癌症的化合物和方法 - Google Patents

用于治疗癌症的化合物和方法

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Publication number
CN120813573A
CN120813573A CN202380095086.8A CN202380095086A CN120813573A CN 120813573 A CN120813573 A CN 120813573A CN 202380095086 A CN202380095086 A CN 202380095086A CN 120813573 A CN120813573 A CN 120813573A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
nmr
alkyl
cdcl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202380095086.8A
Other languages
English (en)
Inventor
王存玉
周平
M·E·荣格
B·什雷斯塔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of California San Diego UCSD
Original Assignee
University of California San Diego UCSD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of California San Diego UCSD filed Critical University of California San Diego UCSD
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Abstract

本文公开了用于治疗癌症和/或DNA修复的化合物、组合物和方法。

Description

用于治疗癌症的化合物和方法
政府资助声明
本发明是根据美国国立卫生研究院颁发的授权号DE030445在政府资助下完成的。政府对本发明享有一定的权利。
相关申请
本申请要求2022年12月30日提交的美国临时申请号63/436,316的优先权权益，所述申请的全部内容通过引用并入本文。
背景技术
PARP1和PARP2是两种关键的酶，充当DNA损伤传感器和设计传感器介导DNA损伤反应(DDR)。为了响应DNA损伤，诸如缺口和双链断裂(DSB)，PARP1被迅速募集到受损DNA的位点，并且其催化活性通过变构激活机制增加10倍到500倍。这导致使用NAD+作为关键底物的蛋白质共轭聚(ADP-核糖)(PAR)链的合成。带负电荷的PARP作为高密度蛋白质结合支架发挥作用，并募集DNA损伤修复机制的组分。由于快速的细胞分裂(这是其固有的性质)，癌细胞特别容易受到DDR机制抑制的影响。
PARP抑制剂(PARPi)已使用合成致死筛选成功用于治疗具有BRCA基因突变的乳腺癌和卵巢癌。此外，PARPi还被用于治疗具有同源重组缺陷的癌症患者。然而，对PARPi治疗的获得性抗性阻碍了最佳临床结果。PARPi抗性可以通过增加复制叉稳定剂的表达或活性来获得。例如，在PARPi抗性的癌细胞中，共济失调毛细血管扩张突变和Rad3相关激酶(ATR)/检查点激酶1(CHK1)通路经常上调，从而诱导稳定复制叉和HR修复的多种蛋白质的磷酸化。此外，常见的化疗药物，诸如顺铂，通过激活DNA损伤反应诱导药物抗性。为了克服这种抗性，可用PARPi与ATR抑制剂的组合治疗患者。
因此，PARP和ATR的双重抑制剂因此成为癌症疗法的一个有吸引力的靶标。
发明内容
在一个方面，本公开提供了具有由式I、式II或式III表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是芳基或杂芳基；
n1是1、2、3、4或5；
X1是O、S或NR7；
X2是O、S或NR8；
R2、R4、R12、R13、R14和R15中的每一者独立地选自H、氟、氯、溴和碘；
R1和R3中的每一者独立地选自H、氟、氯、溴、碘和-O(烷基)；
R5、R7和R8中的每一者独立地选自H、烷基和芳烷基；
RA是烷基、酰基或酰胺基；
RC是H、烷基或酰基；并且
R6是烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含本文公开的化合物和药学上可接受的赋形剂。
在再另一个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在再另一个方面，本公开提供了抑制有需要的受试者的DNA修复的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1A-图1B示出了JC081和JC099与PARP1结合。图1A示出了JC081的SPR响应曲线。图1B示出了JC099的SPR响应曲线。
图2示出了JC099抑制PARP1催化活性，但不抑制PARP2催化活性。
图3A-图3D示出了JC081和JC099捕获染色质/DNA病变上的PARP1，但不捕获PARP2。图3A示出了在JC099、奥拉帕尼(Olaparib，OLA)或他拉唑帕尼(Talazoparib，TALA)和0.01％ MMS存在的情况下乳腺癌SUM149PT-BRCA1mut和SUM149PT-BRCA1rev细胞的PARP1染色质分级分离测定。图3B示出了在JC099或TALA和0.01％ MMS存在的情况下卵巢癌UWB1.289和UWB1.289+BRCA1细胞的PARP1染色质分级分离测定。图3C示出了在JC099、JC081或OLA和0.01％ MMS存在的情况下前列腺癌C4-2B/MR和PC3细胞的PARP1染色质分级分离测定。图3D示出了在JC099、OLA或TALA和0.01％ MMS存在的情况下乳腺癌SUM149PT-BRCA1mut和SUM149PT-BRCA1rev细胞的PARP2染色质分级分离测定。
图4A-图4B示出了JC081和JC099抑制HR。图4A示出了在前列腺癌细胞系PC3中增加的JC081和JC099存在的情况下，HR测定的qPCR数据。图4B示出了在乳腺癌细胞系SUM149PT-BRCA1rev中增加浓度的JC099存在的情况下，HR测定的qPCR数据。
图5A-图5B示出了JC099抑制ATR活性。图5A示出了JC099抑制了SUM149PT-BRCA1rev细胞中的ATR活性。图5B示出了通过细胞非依赖性测定JC099抑制ATR活性的IC50。
图6A-图6C示出了JC081和JC099抑制ATR介导的信号传导通路。图6A示出了JC081和JC099抑制前列腺癌细胞系C4-2B/MR和PC3中Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化。图6B和图6C示出了JC081和JC099分别抑制乳腺癌SUM149PT-BRCA1rev细胞和卵巢癌UWB1.289+BRCA1细胞中Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化。
图7A-图7F示出了JC081和JC099抑制细胞活力。图7A-图7C示出了JC081和JC099分别抑制前列腺癌细胞系PC3、C4-2B/MR和C4-2B的细胞活力。图7D示出了JC099分别抑制乳腺癌细胞系SUM149PT-BRCA1mut、SUM149PT-BRCA1rev、MDA-MB-436和MDA-MB-231的细胞活力。图7E和图7F示出了JC099和JC081分别抑制卵巢癌细胞系UWB1.289和UWB1.289+BRCA1的细胞活力。
图8A-图8C示出了JC081和JC099诱导细胞凋亡。图8A示出了JC081和JC099诱导前列腺癌PC3和C4-2B/MR细胞的细胞凋亡。图8B示出了JC099诱导卵巢癌UWB1.289和UWB1.289+BRCA1细胞的细胞凋亡。图8C示出了JC099诱导乳腺癌细胞系SUM149PT-BRCA1mut、SUM149PT-BRCA1rev、MDA-MB-436和MDA-MB-231的细胞凋亡。
图9A-图9D示出了JC081和JC099抑制乳腺癌MDA-MB-436异种移植物的生长。图9A示出了奥拉帕尼、JC081、JC099治疗后的肿瘤图像；图9B示出了奥拉帕尼、JC081、JC099治疗后的肿瘤重量。图9C示出了奥拉帕尼、JC081和JC099治疗后的肿瘤体积。图9D示出了奥拉帕尼、JC081和JC099治疗后小鼠的体重。(单因素ANOVA，*P<0.05；**P<0.01)
图10A-图10D示出了JC081和JC099抑制乳腺癌MDA-MB-231异种移植物的生长。图10A示出了奥拉帕尼、JC081和JC099治疗后的肿瘤图像。图10B示出了奥拉帕尼、JC081和JC099治疗后的肿瘤重量。图10C示出了奥拉帕尼、JC081和JC099治疗后的肿瘤体积。图10D示出了奥拉帕尼、JC081和JC099治疗后小鼠的体重。(单因素ANOVA，*P<0.05；**P<0.01)
图11A-图11D示出了JC081和JC099抑制PC3异种移植物的生长。图11A示出了ENZ、奥拉帕尼、JC081和JC099治疗后的肿瘤图像。图11B示出了ENZ、奥拉帕尼、JC081和JC099治疗后的肿瘤重量。图11C示出了ENZ、奥拉帕尼、JC081和JC099治疗后的肿瘤体积。图11D示出了ENZ、奥拉帕尼、JC081和JC099治疗后小鼠的体重。(单因素ANOVA，*P<0.05；**P<0.01)
图12A-图12D示出了JC081和JC099抑制C4-2B/MR异种移植物的生长。图12A示出了ENZ、奥拉帕尼、JC081和JC099治疗后的肿瘤图像。图12B示出了ENZ、奥拉帕尼、JC081和JC099治疗后的肿瘤重量。图12C示出了ENZ、奥拉帕尼、JC081和JC099治疗后的肿瘤体积。图12D示出了ENZ、奥拉帕尼、JC081和JC099治疗后小鼠的体重。(单因素ANOVA，*P<0.05；**P<0.01)
图13A-图13D示出了JC099克服了头颈癌和肺癌中的顺铂抗性。图13A和图13B，JC099治疗(而非OLA)显著抑制了体内SCC1R细胞的肿瘤生长。图13C和图13D示出了JC099比OLA与VE-822的组合更有效抑制H1703R细胞的肿瘤生长。(单因素ANOVA，*P<0.05；**P<0.01)。
图14A-图14B示出了JCS003-6对细胞活力的效应。图14A示出了在PC3细胞和C4-2B/MR细胞中用1μM、2μM和4μM的JCS003和JCS006处理48h后的细胞活力。图14B示出了在PC3细胞和SUM149PT-BRCA1mut细胞中用1μM、2μM和4μM的JCS004和JCS005处理48h后的细胞活力。
图15A-图15D示出了JCS007-19对细胞活力的效应。图15A示出了在PC3细胞和MDA-MB-231细胞中用0.5μM、1μM和2μM的JCS007和JCS008处理48h后的细胞活力。图15B示出了在PC3细胞中用0.5μM、1μM和2μM的JCS009和JCS010处理48h后的细胞活力。图15C示出了在PC3细胞中用0.5μM、1μM和2μM的JCS011-14处理48h后的细胞活力。图15D示出了在PC3细胞和SUM149PT-BRCA1mut细胞中用0.5μM、1μM和2μM的JCS015-19处理48h后的细胞活力。
图16A-图16I示出了JCS020-71对细胞活力的效应。图16A示出了在PC3细胞和SUM149PT-BRCA1mut细胞中用1μM或2μM的JCS020-27处理48h后的细胞活力。图16B示出了在PC3细胞和SUM149PT-BRCA1mut细胞中用1μM或2μM的JCS028-35处理48h后的细胞活力。图16C示出了在PC3细胞和SUM149PT-BRCA1mut细胞中用1μM或2μM的JCS036-43处理48h后的细胞活力。图16D示出了在PC3细胞和SUM149PT-BRCA1mut细胞中用1μM或2μM的JCS044-50处理48h后的细胞活力。图16E示出了在PC3细胞和SUM149PT-BRCA1mut细胞中用1μM或2μM的JCS051-58处理48h后的细胞活力。图16F示出了在PC3细胞和SUM149PT-BRCA1mut细胞中用2μM的JCS059-63处理48h后的细胞活力。图16G示出了在PC3细胞和SUM149PT-BRCA1mut细胞中用2μM的JCS064-71处理48h后的细胞活力。图16H示出了在PC3细胞和SUM149PT-BRCA1mut细胞中用2μM的JCS072-76处理48h后的细胞活力。图16I示出了在PC3细胞和SUM149PT-BRCA1mut细胞中用2μM的JCS077-84处理48h后的细胞活力。
图17A-图17D示出了JCS003-8抑制ATR活性。图17A示出了在PC3细胞和SUM149PT-BRCA1rev细胞中，奥拉帕尼诱导的CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被0.5μM、1μM和2μM的JCS003抑制。图17B示出了在PC3细胞和SUM149PT-BRCA1rev细胞中，UV诱导的CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM的JCS004或JCS005抑制。图17C示出了在PC3和细胞中，奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser345位点处的磷酸化被2μM的JCS003或JCS006抑制。图17D示出了在PC3细胞和MDA-MB-231细胞中，奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM的JCS007或JCS008抑制。
图18A-图18F示出了JCS009-29抑制PC3细胞中的ATR活性。图18A示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM的JCS009-12抑制。图18B示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM的JCS011-14抑制。图18C示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM的JCS015-17抑制。图18D示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM的JCS018-21抑制。图18E示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM的JCS022-25抑制。图18F示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM的JCS026-29抑制。
图19A-图19F示出了JCS030-53抑制了PC3细胞中的ATR活性。图19A示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser345位点处的磷酸化被1μM和2μM的JCS030-33抑制。图19B示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM的JCS034-37抑制。图19C示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM的JCS038-41抑制。图19D示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM的JCS042-45抑制。图19E示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM的JCS046-49抑制。图19F示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM的JCS050-53抑制。
图20A-图20I示出了JCS054-71抑制PC3细胞中的ATR活性。图20A示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM的JCS054-57抑制。图20B示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM的JCS058/59/60/63抑制。图20C示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM的JCS061或JCS062抑制。图20D示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser345位点处的磷酸化被1μM和2μM的JCS064-67抑制。图20E示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM的JCS068-71抑制。图20F示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM的JCS072-75抑制。图20G示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM的JCS076-79抑制。图20H示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM的JCS080-83抑制。图20I示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM的JCS084-87抑制。
图21A-图21D示出了JCS003-28捕获DNA病变上的PARP1。图21A示出了在PC3细胞和C4-2B/MR细胞中，PARP1被0.5μM的JCS003或JCS006捕获在DNA病变上。图21B示出了在PC3细胞和C4-2B/MR细胞中，PARP1被0.5μM和2μM的JCS004或JCS005捕获在DNA病变上。图21C示出了在PC3细胞中，PARP1被0.5μM和2μM的JCS008/10/11/12/13捕获在DNA病变上。图21D示出了在PC3细胞中，PARP1被0.5μM和2μM的JCS016/23/25/27/28捕获在DNA病变上。
图22A-图22E示出了在PC3细胞中，JCS030-72捕获DNA病变上的PARP1。图22A示出了PARP1被0.5μM的JCS16/23/25/27/28/30/31/34/36/37捕获在DNA病变上。图22B示出了PARP1被0.3μM的JCS027/38/41/42/43/44/46/47/48/50捕获在DNA病变上。图22C示出了PARP1被0.3μM的JCS053/54/57/58/59/60/61/62捕获在DNA病变上。图22D示出了PARP1被0.3μM的JCS063-72捕获在DNA病变上。图22E示出了PARP1被0.3μM的JCS073-81捕获在DNA病变上。
图23A-图23B示出了JC099类似物对PARP1捕获的效应。图23A示出了在SUM149PT-BRCA1rev细胞中，JC064、JC081、JC099、JC103、JC113、JC117和JC127捕获DNA病变上的PARP1。图23B示出了在PC3细胞和C4-2B/MR细胞中，JC124、JC125、JC127和JC128捕获DNA病变上的PARP1。
图24A-图24B示出了JC099类似物对ATR抑制的效应。图24A示出了JC046、JC048、JC049、JC050、JC052、JC066和JC070分别抑制OLA诱导的PC3细胞和SUM149PT-BRCA1rev细胞中Rad17和CHK1的磷酸化。图24B示出了JC046、JC124、JC125、JC127和JC128分别抑制OLA诱导的PC3细胞和SUM149PT-BRCA1rev细胞中Rad17和CHK1的磷酸化。
图25A-图25E示出了JCS085-114对细胞活力的效应。图25A示出了在PC-3和SUM149PT-BRCA1mut细胞中用2μM JCS085-89处理48h后的细胞活力；图25B示出了在PC-3和SUM149PT-BRCA1mut细胞中用1μM或2μM JCS090-93处理48h后的细胞活力；图25C示出了在PC-3和SUM149PT-BRCA1mut细胞中用1μM或2μM JCS093-100处理48h后的细胞活力；图25D示出了在PC-3和SUM149PT-BRCA1mut细胞中用1μM或2μM JCS101-106处理48h后的细胞活力；图25E示出了在PC-3和SUM149PT-BRCA1mut细胞中用1μM或2μM JCS107-114处理48h后的细胞活力。
图26A-图26B示出了JCS117-130对细胞活力的效应。图26A示出了在C4-2B/MR和PC-3和细胞中用0.5μM或1.5μM JCS117-123处理48h后的细胞活力；图26B示出了在C4-2B/MR和PC-3和细胞中用0.5μM或1.5μM JCS124-130处理48h后的细胞活力。
图27A-图27F示出了JCS115、116、131-161对细胞活力的效应。图27A示出了在PC-3和SUM149PT-BRCA1mut细胞中用1μM或2μM JCS115、116、131-134处理72h后的细胞活力；图27B示出了在PC-3和SUM149PT-BRCA1mut细胞中用1μM或2μM JCS135-137处理48h后的细胞活力；图27C示出了在PC-3和SUM149PT-BRCA1mut细胞中用1μM或2μM JCS138-140处理72h后的细胞活力；图27D示出了在PC-3和SUM149PT-BRCA1mut细胞中用1μM或2μM JCS141-145处理72h后的细胞活力；图27E示出了在PC-3和SUM149PT-BRCA1mut细胞中用1μM或2μM JCS146-153处理72h后的细胞活力；图27F示出了在PC-3和SUM149PT-BRCA1mut细胞中用1μM或2μMJCS154-161处理72h后的细胞活力。
图28A-图28H示出了JCS088-114抑制PC3细胞中的ATR活性。图28A示出了奥拉帕尼或UV诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μMJCS088-89抑制；图28B示出了奥拉帕尼或UV诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM JCS090-93抑制；图28C示出了奥拉帕尼或UV诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM JCS094-97抑制；图28D示出了奥拉帕尼或UV诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM JCS098-100抑制；图28E示出了奥拉帕尼或UV诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM JCS101-104抑制；图28F示出了奥拉帕尼或UV诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM JCS107-108抑制；图28G示出了奥拉帕尼或UV诱导的Rad17在Ser645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM JCS105/106/109/110抑制；图28H示出了奥拉帕尼或UV诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM JCS111-114抑制。
图29A-图29D示出了JCS117-130抑制C4-2B/MR细胞中的ATR/ATM活性。图29A示出了奥拉帕尼或UV诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化、CHK1在Ser 345位点处的磷酸化、KAP1在Ser 824位点处的磷酸化和CHK2在Thr 68位点处的磷酸化被0.5μM和1.5μM JCS117-118抑制；图29B示出了奥拉帕尼或UV诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化、CHK1在Ser345位点处的磷酸化、KAP1在Ser 824位点处的磷酸化和CHK2在Thr68位点处的磷酸化被0.5μM和1.5μM JCS119-122抑制；图29C示出了奥拉帕尼或UV诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化、CHK1在Ser 345位点处的磷酸化、KAP1在Ser 824位点处的磷酸化和CHK2在Thr 68位点处的磷酸化被0.5μM和1.5μM JCS123-126抑制；图29D示出了奥拉帕尼或UV诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化、CHK1在Ser 345位点处的磷酸化、KAP1在Ser 824位点处的磷酸化和CHK2在Thr 68位点处的磷酸化被0.5μM和1.5μM JCS127-130抑制。
图30A-图30H示出了JCS115、116、131-160抑制PC3细胞中的ATR活性。图30A示出了奥拉帕尼或UV诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM JCS115/116/131/132抑制；图30B示出了奥拉帕尼或UV诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM JCS133-136抑制；图30C示出了奥拉帕尼或UV诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM JCS137-140抑制；图30D示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM JCS141-144抑制；图30E示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μMJCS145-148抑制；图30F示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM JCS149-152抑制；图30G示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被1μM和2μM JCS153-156抑制；图30H示出了奥拉帕尼诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser345位点处的磷酸化被1μM和2μM JCS157-160抑制。
图31A-图31E示出了在PC3细胞中，JCS082-140捕获DNA病变上的PARP1。图31A示出了PARP1被0.5μM JCS082-089捕获在DNA病变上；图31B示出了PARP1被0.5μM JCS090-100捕获在DNA病变上；图31C示出了PARP1被0.5μM JCS101-110捕获在DNA病变上；图31D示出了PARP1被0.5μM JCS111-116捕获在DNA病变上；图31E示出了PARP1被0.5μM JCS131-140捕获在DNA病变上。图31F示出了PARP1被0.3μM JCS141-150捕获在DNA病变上。31G示出了PARP1被0.3μM JCS151-160捕获在DNA病变上。
图32A-图32D示出了JC099类似物抑制BRCA2突变乳腺癌PDX的生长。图32A示出了用50mg/kgig的JC099、JCS016/25/27/41/43/63/69/86治疗后的肿瘤图像；图32B示出了用50mg/kg ig的JC099、JCS016/25/27/41/43/63/69/86治疗后的肿瘤重量；图32C示出了用50mg/kgig的JC099、JCS016/25/27/41/43/63/69/86治疗后的肿瘤体积；图32D示出了用50mg/kgig的JC099、JCS016/25/27/41/43/63/69/86治疗后小鼠的体重。(单因素ANOVA，*P<0.05；**P<0.01)
图33A-图33D示出了JC099类似物抑制乳腺癌SUM149PT-BRCA1rev异种移植物的生长。图33A示出了用50mg/kg i.g的JC099、JCS016/25/69/86治疗后的肿瘤图像；图33B示出了用50mg/kgi.g的JC099、JCS016/25/69/86治疗后的肿瘤重量；图33C示出了用50mg/kgi.g的JC099、JCS016/25/69/86治疗后的肿瘤体积；图33D示出了用50mg/kg i.g的JC099、JCS016/25/69/86治疗后小鼠的体重。(单因素ANOVA，*P<0.05；***P<0.001)
图34A-图34D示出了JC099类似物抑制去势抗性前列腺癌PDX的生长。图34A示出了用50mg/kg i.g的JC099、JCS025/69治疗后的肿瘤图像；图34B示出了用50mg/kg i.g的JC099、JCS025/69治疗后的肿瘤重量；图34C示出了用50mg/kg i.g的JC099、JCS025/69治疗后的肿瘤体积；图34D示出了用50mg/kg i.g的JC099、JCS025/69治疗后小鼠的体重。(单因素ANOVA，*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001)
图35A-图35D示出了JC099类似物抑制奥拉帕尼抗性乳腺癌PDX的生长。图35A示出了用60mg/kgi.g的JC099、JCS090/136/140治疗后的肿瘤图像；图35B示出了用60mg/kgi.g的JC099、JCS090/136/140治疗后的肿瘤重量；图35C示出了用60mg/kgi.g的JC099、JCS090/136/140治疗后的肿瘤体积；图35D示出了用60mg/kgi.g的JC099、JCS090/136/140治疗后小鼠的体重。(单因素ANOVA，*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001)
具体实施方式
在一个方面，本公开提供了具有由式I、式II或式III表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是芳基或杂芳基；
n1是1、2、3、4或5；
X1是O、S或NR7；
X2是O、S或NR8；
R2、R4、R12、R13、R14和R15中的每一者独立地选自H、氟、氯、溴和碘；
R1和R3中的每一者独立地选自H、氟、氯、溴、碘和-O(烷基)；
R5、R7和R8中的每一者独立地选自H、烷基和芳烷基；
RA是烷基、酰基或酰胺基；
RC是H、烷基或酰基；并且
R6是烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
在某些实施方案中，化合物具有由式Ia表示的结构，或其药学上可接受的盐：
其中：
X1是O、S或NR7；
X2是O、S或NR8；
R1、R2、R3和R4中的每一者独立地选自氟、氯、溴和碘；
R5、R7和R8中的每一者独立地选自H、烷基和芳烷基；并且
R6是烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
在某些实施方案中，化合物具有由式I表示的结构，或其药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，化合物具有由式II表示的结构，或其药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，化合物具有由式III表示的结构，或其药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，化合物不是
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，化合物不是
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，R1是氟。在进一步的实施方案中，R1是氯。在再进一步的实施方案中，R1是H。在又进一步的实施方案中，R1是-O(烷基)(例如，甲氧基)。
在某些实施方案中，R2是氟。在进一步的实施方案中，R2是氯。在再进一步的实施方案中，R2是H。
在某些实施方案中，R3是氟。在进一步的实施方案中，R3是氯。在再进一步的实施方案中，R3是H。在又进一步的实施方案中，R3是-O(烷基)(例如，甲氧基)。
在某些实施方案中，R4是氟。在进一步的实施方案中，R4是氯。在再进一步的实施方案中，R4是H。
在某些实施方案中，R12是氯。在进一步的实施方案中，R12是氟。在再进一步的实施方案中，R12是H。
在某些实施方案中，R13是氯。在进一步的实施方案中，R13是氟。在再进一步的实施方案中，R13是H。
在某些实施方案中，R14是氯。在进一步的实施方案中，R14是氟。在再进一步的实施方案中，R14是H。
在某些实施方案中，R15是氯。在进一步的实施方案中，R15是氟。在某些实施方案中，R15是H。
在某些实施方案中，X1是O。
在某些实施方案中，A是杂芳基(例如，吲唑基)。
在某些实施方案中，n1是1。
在某些实施方案中，RA是烷基酰胺基(例如，N-二乙基酰胺基)。
在某些实施方案中，X2是O。
在某些实施方案中，R5是H。
在某些实施方案中，R6是烷基。在进一步的实施方案中，R6是杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、吲哚基或吡唑并吡啶基)。在再进一步的实施方案中，R6是杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹唑啉基、酞嗪基或吡唑并吡啶基)。在又进一步的实施方案中，R6是吡啶基或嘧啶基。在某些实施方案中，R6是芳基。
在某些实施方案中，R6被烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基取代。在某些实施方案中，R6被杂环基(例如，吡咯烷基吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺)取代。在进一步的实施方案中，R6被吡咯烷基或(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺)取代。在再进一步的实施方案中，R6被烷基氨基(例如，-N(CH2)2N(C4H8))取代。在又进一步的实施方案中，R6被烷基酰胺基(例如，N-二乙基酰胺基)取代。在某些实施方案中，R6被硝基取代。在进一步的实施方案中，R6被烷氧基取代。在再进一步的实施方案中，R6被氨基(例如，-NH2)取代。在又进一步的实施方案中，R6被杂环基取代。
在某些实施方案中，化合物具有由式Ib表示的结构或其药学上可接受的盐：
其中
每个R9独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；并且
n是1、2、3、4或5。
在某些实施方案中，化合物具有由式Ic、式IIa或式IIIa表示的结构，或其药学上可接受的盐：
其中
X3是烷基或N(R18)2；
每个R9独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
每个R16、R17和R18独立地是H或烷基；并且
n2是1、2、3、4或5。
在某些实施方案中，化合物具有由式Ic表示的结构，或其药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，化合物具有由式IIa表示的结构，或其药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，化合物具有由式IIIa表示的结构，或其药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，化合物具有由式Id、式IIb、式IIIb表示的结构，或其药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，化合物具有由式Id表示的结构，或其药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，化合物具有由式IIb表示的结构，或其药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，化合物具有由式IIIb表示的结构，或其药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，化合物具有由式Ie表示的结构，或其药学上可接受的盐：
其中
R9选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、氨基甲酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。
在某些实施方案中，化合物具有由式If、式IIc、式IIIc表示的结构，或其药学上可接受的盐：
其中
z是0、1或2；
R9选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、氨基甲酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；并且
R20选自H、环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环基。
在某些实施方案中，化合物具有由式If表示的结构，或其药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，化合物具有由式IIc表示的结构，或其药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，化合物具有由式IIIc表示的结构，或其药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，R1是氟。在某些实施方案中，R2是氟。在某些实施方案中，R3是氟。在某些实施方案中，R4是氟。在某些实施方案中，R12是氟。在某些实施方案中，R13是氟。在某些实施方案中，R14是氟。在某些实施方案中，R15是氟。
在某些实施方案中，R9是烷氧基。在进一步的实施方案中，R9是氨基。在再进一步的实施方案中，R9是芳基(例如，苯基)或杂环基(例如，吡咯烷基或如N-甲基哌嗪基)。在又进一步的实施方案中，R9是烷基氨基。
在某些实施方案中，R16是H。在进一步的实施方案中，R16是烷基(例如，甲基)。
在某些实施方案中，R17是H。在进一步的实施方案中，R17是烷基(例如，甲基)。
在某些实施方案中，z是1。
在进一步的实施方案中，z是2。
在某些实施方案中，化合物具有由式Ig表示的结构，或其药学上可接受的盐：
其中
R10选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、氨基甲酰基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、氨基甲酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；并且
m是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在某些实施方案中，化合物具有由式Ih、式IIId表示的结构，或其药学上可接受的盐：
其中
E是杂环基；
RB选自烷基、氨基、羟基、卤代、烷氧基和磺酰基；
R10选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、氨基甲酰基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、氨基甲酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
n3是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
m是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在某些实施方案中，化合物具有由式Ih表示的结构，或其药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，化合物具有由式IIId表示的结构，或其药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，m是1。在某些特别优选的实施方案中，m是2。
在某些实施方案中，R1是氯。在某些优选的实施方案中，R1是-O(烷基)(例如，甲氧基)。在进一步优选的实施方案中，R1是氟。在再进一步优选的实施方案中，R1是H。
在某些优选的实施方案中，R2是氟。
在某些实施方案中，R3是氯。在某些优选的实施方案中，R3是-O(烷基)(例如，甲氧基)。在进一步优选的实施方案中，R3是氟。在再进一步的实施方案中，R3是H。在某些优选的实施方案中，R3是H。
在某些优选的实施方案中，R4是氟。
在某些实施方案中，R10选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、氨基甲酰基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、氨基甲酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。在某些优选的实施方案中，R10是烷基氨基(例如，乙基氨基、二乙基氨基或-N(CH2)2O(CH3))。在某些优选的实施方案中，R10是乙基氨基。在再进一步优选的实施方案中，R10是二乙基氨基。在某些优选的实施方案中，R10是杂环基(例如，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、哌啶基、吡咯烷基、八氢环戊[c]吡咯烷基或3-氮杂双环[3.1.0]己基)。在某些优选的实施方案中，R10是哌啶基。在某些实施方案中，R10是2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基。在某些优选的实施方案中，R10是吡咯烷基。在某些实施方案中，R10是3-氮杂双环[3.1.0]己基。在进一步的实施方案中，R10是八氢环戊[c]吡咯烷基。
在某些优选的实施方案中，R12是氟。在某些优选的实施方案中，R13是氟。在某些优选的实施方案中，R14是氟。在某些优选的实施方案中，R15是氟。
在某些实施方案中，E是杂环基(例如，吡咯烷基、氮杂环丁烷基、八氢环戊[c]吡咯烷基、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基或3-氮杂双环[3.1.0]己基)。
在某些实施方案中，RB是烷基(例如，甲基)。在进一步的实施方案中，RB是卤素(例如，氟)。在再进一步的实施方案中，RB是氨基(例如，二甲基氨基)。在又进一步的实施方案中，RB是烷氧基(例如，甲氧基)。在某些实施方案中，RB是磺酰基(例如，-S(O)2CH3))。
在某些实施方案中，n3是0。在进一步的实施方案中，n3是1。
在某些实施方案中，化合物具有由式Ii表示的结构，或其药学上可接受的盐：
其中
R10选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、氨基甲酰基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、氨基甲酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R11是H、烷基或芳烷基；并且
m是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在某些实施方案中，化合物具有由式Ij表示的结构，或其药学上可接受的盐：
其中
R10选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、氨基甲酰基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、氨基甲酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R11是H、烷基或芳烷基；并且
m是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在某些实施方案中，m是1。在进一步的实施方案中，m是2。
在再进一步的实施方案中，m是3。
在某些实施方案中，R10是氨基。在进一步的实施方案中，R10是NH2、烷基氨基(例如，丙基氨基、戊基氨基或己基氨基)、烷基氧基烷基氨基(例如，甲氧基丙基氨基、甲氧基乙基氨基、甲氧基乙基氨基或乙氧基乙基氨基)、二烷基氨基(例如，二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基或二辛基氨基)、二烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、二炔基氨基(例如，二丁炔基氨基)、二烷基氧基烷基氨基(例如，二甲氧基乙基氨基)、杂环基烷基氨基(例如，四氢呋喃基甲氨基、N-甲基吡咯烷基甲氨基或N-乙基吡咯烷基甲氨基)、二烷氧基烷基氨基(例如，二乙氧基乙基氨基)、环烷基氨基(例如，二环己基氨基)、芳烷基氨基(例如，二苄基氨基)、(烷基)(环烷基)氨基(例如，(甲基)(环己基)氨基或(乙基)(环己基)氨基)。在再进一步的实施方案中，R10是杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基诸如N-甲基哌嗪基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、吗啉基、噁唑烷酮基和邻苯二甲酰亚胺基)。在又进一步的实施方案中，R10是杂环基(例如，吡咯烷基诸如N-甲基吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、八氢环戊[c]吡咯烷基、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、六氢-5H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]-吡咯基、哌嗪基诸如N-甲基哌嗪基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、吗啉基、噁唑烷酮基和邻苯二甲酰亚胺基)。在某些实施方案中，R10是氨基甲酰基(例如，叔-丁基氨基甲酰基)。在进一步的实施方案中，R10是杂芳基(例如，三唑基)。
在某些特别优选的实施方案中，R10是N-乙基吡咯烷基甲氨基。
在某些实施方案中，化合物具有由式Ik表示的结构，或其药学上可接受的盐：
其中
R10选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、氨基甲酰基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、氨基甲酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R11是H、烷基或芳烷基；并且
m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在某些实施方案中，化合物具有由式Il表示的结构，或其药学上可接受的盐：
其中
R10选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、氨基甲酰基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、氨基甲酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R11是H、烷基或芳烷基；并且
m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在某些实施方案中，m是0。在进一步的实施方案中，m是1。
在某些实施方案中，R10是杂环基(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基(诸如N-甲基哌嗪基)或异吲哚啉基)。在某些实施方案中，R10是氨基。在进一步的实施方案中，R10是烷基氨基(例如，二乙基氨基或二丁基氨基)，或烷氧基烷基氨基(例如，二甲氧基乙基氨基)。在某些实施方案中，R10是杂芳基(例如，异吲哚啉)。在进一步的实施方案中，R10被烷基、烯基、炔基、芳烷基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、氨基甲酰基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、氨基甲酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基取代。在再进一步的实施方案中，R10被烷基(例如，三氟甲基或苯硫基乙基)取代。在又进一步的实施方案中，R10被芳基(例如，苯基)取代。在某些实施方案中，R10被酰基(例如，环丙基甲酮基)取代。在某些实施方案中，R10被氨基(例如，二甲基氨基)取代。在某些实施方案中，R10被杂环基(例如，苯并吡喃基或吡咯烷基)取代。在某些实施方案中，R10被酰胺基(例如，吡啶基甲基酰胺基)取代。在某些实施方案中，R10被酯(例如，叔-丁基酯)取代。在某些实施方案中，R10被芳烷基取代。
在某些实施方案中，R11是H。在某些实施方案中，R11是烷基(例如，乙基)。
在某些实施方案中，化合物选自
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，化合物选自
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含本文公开的化合物和药学上可接受的赋形剂。
在再另一个方面，本公开提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，癌症是乳腺癌、头颈癌、肺癌、前列腺癌或卵巢癌。在进一步的实施方案中，癌症是睾丸癌、宫颈癌、膀胱癌、食道癌、间皮瘤或脑癌(例如，神经母细胞瘤)。在某些实施方案中，癌症是复发性的。在某些实施方案中，癌症是难治性的。在某些实施方案中，癌症对用奥拉帕尼治疗具有抗性。在某些实施方案中，癌症对用顺铂治疗具有抗性。
在再另一个方面，本公开提供了抑制有需要的受试者的DNA修复的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。
药物组合物
本发明的组合物和方法可用于治疗有需要的个体。在某些实施方案中，所述个体是哺乳动物，诸如人或非人哺乳动物。当施用于动物诸如人时，组合物或化合物优选以药物组合物形式施用，所述药物组合物包含例如本发明的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域中众所周知的，并且包括例如水溶液，诸如水或生理缓冲盐水或其他溶剂或媒介物，诸如二醇类、甘油、油类诸如橄榄油或可注射的有机酯类。在优选的实施方案中，当此类药物组合物施用于人时，特别是用于侵入性施用途径(即，诸如规避通过上皮屏障的运输或扩散的注射或植入的途径)时，水溶液是无热原或基本上无热原的。可以选择赋形剂，例如以实现剂的延迟释放或选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可以呈剂量单位形式，诸如片剂、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、颗粒剂、用于复溶的冻干剂、散剂、溶液、糖浆剂、栓剂、注射剂等。所述组合物也可以存在于透皮递送系统中，例如皮肤贴剂。所述组合物也可以存在于适合局部施用的溶液，诸如洗剂、乳膏或软膏中。
药学上可接受的载体可以含有生理上可接受的剂，所述剂例如起到稳定化合物(诸如本发明的化合物)、增加其溶解性或增加其吸收的作用。此类生理学上可接受的剂包括例如，碳水化合物，诸如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖，抗氧化剂，诸如抗坏血酸或谷胱甘肽，螯合剂，低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包括生理学上可接受的剂)的选择取决于例如组合物的施用途径。制剂或药物组合物可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可以是脂质体或其他聚合物基质，其中可以掺入例如本发明的化合物。例如，包含磷脂或其他脂质的脂质体是无毒的、生理学上可接受的和可代谢的载体，这些载体制备和施用相对简单。
本文采用短语“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内、适用于与人和动物组织接触而没有过量毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在可与配制物的其他成分相容并且不损伤患者的意义上必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖以及蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和它的衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素以及乙酸纤维素；(4)黄芪胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇以及聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热原质水；(17)等渗盐水；(18)林格式溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物配制物中采用的其他无毒相容性物质。
药物组合物(制剂)可以通过多种施用途径中的任一种施用给受试者，所述施用途径包括例如口服(例如，用于施加到舌的在水或非水溶液或混悬剂中的浸液、片剂、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、大丸剂、散剂、颗粒剂、糊剂)；通过口腔粘膜吸收(例如，舌下)；皮下；透皮(例如，作为施加到皮肤的贴剂)；和局部施用(例如，作为施加到皮肤的乳膏、软膏或喷雾剂)。所述化合物还可以被配制成用于吸入。在某些实施方案中，化合物可简单地溶解或悬浮于无菌水中。适当的施用途径和适用于其的组合物的细节可以在例如美国专利第6,110,973号、第5,763,493号、第5,731,000号、第5,541,231号、第5,427,798号、第5,358,970号和第4,172,896号以及其中引用的专利中找到。
配制物可以方便地以单位剂型存在并且可以通过药学领域中众所周知的任何方法来制备。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主、特定施用模式而变化。可与载体材料组合产生单一剂型的活性成分的量一般将是产生治疗作用的化合物的量。一般来说，在一百份中，此量将在约1％至约99％活性成分的范围内，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些配制物或组合物的方法包括使活性化合物(诸如本发明的化合物)与载体和任选地一种或多种辅助成分缔合的步骤。一般来说，通过将本发明的化合物与液体载体、或精细分开的固体载体、或两者均匀且密切地缔合，然后必要时使产物成形来制备配制物。
适用于口服施用的本发明的配制物可呈以下形式：胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用经调味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、冻干剂、散剂、颗粒剂或作为水性液体或非水性液体中的溶液或混悬剂、或作为水包油或油包水乳剂、或作为酏剂或糖浆剂、或作为软锭剂(pastille)(使用惰性基质，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或为漱口剂等，每种均含有预定量的作为活性成分的本发明化合物。组合物或化合物还可以作为大丸剂、糖饵剂(electuary)或糊剂施用。
为了制备用于口服施用的固体剂型(胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、粒剂等)，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下中的任一种混合：(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，诸如石蜡；(6)吸收加速剂，诸如季铵组合物；(7)湿润剂，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土粘土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；(10)络合剂，诸如改性和未改性的环糊精；和(11)着色剂。在胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。在使用赋形剂诸如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等的软填充和硬填充的明胶胶囊中还可以采用类似类型的固体组合物作为填充剂。
片剂可以通过压制或模制来制备，任选地含有一种或多种辅助成分。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压缩片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制备。
片剂和其他药物组合物的固体剂型诸如糖衣丸、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒可任选地刻痕或用包衣和外壳，诸如肠溶包衣或药物配制领域中众所周知的其他包衣来制备。还可使用例如用于提供所需释放特征的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、脂质体和/或微球将其配制成用于提供其中所含活性成分的缓慢释放或受控释放。其可通过例如经细菌截留过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可在使用前立即溶于无菌水或一些其他无菌可注射介质中。这些组合物还可任选地含有遮光剂并且可具有其仅在或优先在胃肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。所述活性成分还可以呈微囊化形式，在适当情况下，具有一种或多种上述赋形剂。
可用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、用于复溶的冻干剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分以外，液体剂型可含有通常在本领域中使用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂、环糊精及其衍生物、溶解剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具体地是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂，所述口服组合物还可包含助剂，诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物以外，混悬剂还可含有助悬剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
用于局部或透皮施用的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂以及吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除活性化合物以外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶可含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除活性化合物以外，粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂，诸如氯氟烃和挥发性的未取代的烃(诸如丁烷和丙烷)。
透皮贴剂具有提供本发明的化合物向身体的受控递送的附加优点。此类剂型还可通过将活性化合物溶解或分散于适当的介质中来制备。吸收增强剂也可以用于增加化合物穿过皮肤的通量。这种通量的速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
如本文所用，短语“肠胃外施用”和“肠胃外地施用”意指除肠内施用和局部施用外的、通常通过注射进行的施用方式，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内以及胸骨内注射和输注。适合于肠胃外施用的药物组合物包含一种或多种活性化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性溶液或非水性溶液、分散液、混悬剂或乳剂，或可在临使用前复原成无菌可注射溶液或分散液的无菌散剂的组合，所述组合可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使配制物与预期受体的血液等渗的溶质、或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯(诸如油酸乙酯)。适当流动性可以例如通过使用包衣材料(诸如卵磷脂)、在分散液的情况下通过维持所需粒度以及通过使用表面活性剂加以维持。
这些组合物还可含有佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物的作用。也可能期望在组合物中包括等渗剂，诸如糖、氯化钠等。另外，可通过包含延迟吸收的剂诸如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射药物形式的延长吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，期望减缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率进而可取决于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或悬浮于油媒介物中来完成肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。
通过在可生物降解聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主题化合物的微囊化基质来制备可注射贮库形式。根据药物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备贮库注射配制物。
为了用于本发明的方法，可本身或作为含有例如0.1％至99.5％(更优选0.5％至90％)的活性成分与药学上可接受的载体组合的药物组合物来提供活性化合物。
引入的方法也可由可再充电或可生物降解装置提供。关于药物(包括蛋白质生物制药)的受控递送，近年来已经开发了各种缓释聚合物装置并在体内进行了测试。包括可生物降解和不可降解的聚合物二者在内的多种生物相容性聚合物(包括水凝胶)可用于形成植入物，以在特定靶标部位持续释放化合物。
药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以改变，以便获得对于特定患者、组合物以及施用模式有效实现所需治疗应答，而对患者无毒的活性成分的量。
选择的剂量水平取决于多种因素，包括使用的特定化合物或化合物的组合或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、使用的特定化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与使用的特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、病状、综合的健康状态和先前的病史和在医学领域中众所周知的类似因素。
具有本领域中的普通技艺的医师或兽医可以容易地判定和开具治疗有效量的所需药物组合物。例如，医师或兽医可以低于为达到所需治疗作用所需水平的水平开始药物组合物或化合物剂量且逐渐增加剂量，直至达到所需作用。“治疗有效量”意指足以引起所需治疗效应的化合物的浓度。通常应理解，化合物的有效量将根据受试者的体重、性别、年龄和病史而变化。影响有效量的其他因素可包括但不限于患者病状的严重程度、所治疗的病症、化合物的稳定性，以及如果期望，与本发明的化合物一起施用的另一类型的治疗剂。通过多次施用所述剂可以递送更大的总剂量。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等人(1996)Harrison’s Principles of Internal Medicine第13版,1814-1882,以引用的方式并入本文)。
一般来说，本发明的组合物和方法中使用的活性化合物的适合日剂量将是作为有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量将通常取决于上述因素。
如果期望，活性化合物的有效日剂量可作为一个、二个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量施用，在全天中以适当间隔分开施用，任选地以单位剂型施用。在本发明的某些实施方案中，活性化合物可以每天施用两次或三次。在优选的实施方案中，活性化合物将每天施用一次。
接受这种治疗的患者为任何有需要的动物，包括灵长类动物，特别是人；以及其他哺乳动物，诸如马、牛、猪、绵羊、猫和狗；家禽；以及一般的宠物。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或与另一种类型的治疗剂联合施用。
本公开包括本发明的化合物的药学上可接受的盐在本发明的组合物和方法中的用途。在某些实施方案中，本发明所考虑的盐包括但不限于烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，本发明所考虑的盐包括但不限于L-精氨酸、苯乙苄胺(benenthamine)、苄星(benzathine)、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、地阿诺(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇和锌盐。在某些实施方案中，本发明所考虑的盐包括但不限于Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金属盐。在某些实施方案中，本发明所考虑的盐包括但不限于1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基-乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰胺基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、l-抗坏血酸、l-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、癸酸(capricacid/decanoic acid)、己酸(caproic acid/hexanoic acid)、辛酸(caprylic acid/octanoic acid)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、d-葡庚糖酸、d-葡萄糖酸、d-葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、l-苹果酸、丙二酸、苯基乙醇酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、尼克酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、l-焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、l-酒石酸、硫氰酸(thiocyanic acid)、对甲苯磺酸、三氟乙酸以及十一碳烯酸盐。
药学上可接受的酸加成盐也可以各种溶剂化物的形式存在，诸如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的溶剂化物。也可以制备此类溶剂化物的混合物。此类溶剂化物的来源可以是来自结晶的溶剂，是制备或结晶的溶剂中固有的或者不溶于此类溶剂。
润湿剂、乳化剂和润滑剂诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于所述组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
定义
除非本文另外定义，否则本申请中使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。通常，本文所述的与化学、细胞和组织培养、分子生物学、细胞和癌症生物学、神经生物学、神经化学、病毒学、免疫学、微生物学、药理学、遗传学以及蛋白质和核酸化学结合使用的术语和技术是本领域熟知和常用的那些。
除非另有指示，否则本公开的方法和技术一般是根据本领域中众所周知并且如本说明书通篇引用和论述的各种一般性和更具体参考文献中描述的常规方法来执行。参见例如“Principles of Neural Science”,McGraw-Hill Medical,New York,N.Y.(2000)；Motulsky,“Intuitive Biostatistics”,Oxford University Press,Inc.(1995)；Lodish等人,“Molecular CellBiology,第4版”,W.H.Freeman&Co.,New York(2000)；Griffiths等人,“Introduction to Genetic Analysis,第7版”,W.H.Freeman&Co.,N.Y.(1999)；和Gilbert等人,“DevelopmentalBiology,第6版”,Sinauer Associates,Inc.,Sunderland,MA(2000)。
除非本文另有定义，否则本文所用的化学术语根据本领域的常规用法使用，如“The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms”,Parker S.编,McGraw-Hill,SanFrancisco,C.A.(1985)所例示。
本专利申请中提及的所有上述和任何其它出版物、专利和公开的专利申请明确地以引用的方式并入本文。当发生冲突时，以本说明书(包括其特定定义)为准。
本文使用的术语“剂”表示化合物(诸如有机或无机化合物、化合物的混合物)、生物大分子(诸如核酸、抗体，包括其部分以及人源化、嵌合和人抗体以及单克隆抗体、蛋白质或其部分，例如肽、脂质、碳水化合物)或由生物材料诸如细菌、植物、真菌或动物(特别是哺乳动物)细胞或组织制成的提取物。剂包括例如结构已知的剂和结构未知的剂。
“患者”、“受试者”或“个体”可互换使用并且是指人或非人动物。这些术语包括哺乳动物，诸如人、灵长类动物、家畜动物(包括牛、猪等)、伴侣动物(例如，犬、猫等)以及啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。
“治疗”病状或患者是指采取措施以获得有益的或所需的结果，包括临床结果。有益的或期望的临床结果可包括但不限于一种或多种症状或疾患的减缓或改善、疾病程度的减小、疾病状态的稳定(即不恶化)、疾病扩散的预防、疾病进程的延缓或减慢、疾病状态的改善或缓和，以及缓解(无论是部分缓解或是全部缓解)，无论是可检测的或是不可检测的。“治疗”还可以意指与未接受治疗时期望的存活相比延长存活。
术语“预防”是本领域公认的，并且当相对于病状诸如局部复发(例如，疼痛)、疾病诸如癌症、征候诸如心力衰竭或任何其它医学病状使用时，是在本领域中所熟知的，并且包括施用组合物，相对于不接受所述组合物的受试者，所述组合物减少受试者医学病状的症状的频率，或延缓其发病。因此，癌症的预防例如包括，例如以统计上和/或临床上显著的量，减少接受预防性治疗的患者群体相对于未治疗对照群体的可检测癌性生长的数量，和/或延缓治疗群体相对于未治疗对照群体的可检测癌性生长的出现。
向受检者“施用”物质、化合物或剂或者对物质、化合物或剂的“施用”可使用本领域的技术人员已知的各种方法中的一种来实施。例如，化合物或剂可通过以下方式施用：静脉内、动脉内、真皮内、肌内、腹膜内、皮下、经眼部、舌下、口服(通过摄取)、鼻内(通过吸入)、脊柱内、脑内以及经皮(通过吸收，例如，通过皮肤管)。化合物或剂还可适当地通过可再充电或生物可降解聚合物装置或其他装置引入，例如药贴和泵剂，或配制品，其提供对化合物或剂的延长的、缓慢的或受控的释放。施用还可以例如进行一次、多次和/或在一个或多个延长时间段内进行。
向受试者施用物质、化合物或剂的适当方法还将取决于例如受试者的年龄和/或身体状况以及化合物或剂的化学和生物特性(例如，溶解性、可消化性、生物利用度、稳定性以及毒性)。在一些实施方案中，化合物或剂例如通过摄取向受检者口服施用。在一些实施方案中，口服施用化合物或剂在延长释放或缓慢释放的配制品中，或使用用于此缓慢或延长释放的装置来施用。
如本文所用，短语“联合施用”是指两种或更多种不同治疗剂的任何形式的施用，使得当先前施用的治疗剂在体内仍然有效时施用第二剂(例如，两种剂在患者中同时有效，其可以包括两种剂的协同作用)。例如，不同的治疗化合物可以在相同的配制物中或在单独的配制物中同时地或依序地施用。因此，接受这种治疗的个体可以受益于不同治疗剂的组合作用。
药物或剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是药物或剂当向受试者施用时将具有预期的治疗性作用的量。完全的治疗性作用并不一定通过施用一次剂量而出现，而可能仅在施用一系列剂量之后才出现。因此，可以一次或多次施用来施用治疗有效量。受试者所需的精确有效量将取决于例如受试者的身材、健康和年龄，以及受治疗的病状(诸如癌症或MDS)的性质和程度。技术人员可以易于通过常规实验确定给定情况的有效量。
如本文所用，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中事件或情形发生的情况以及其中事件或情形不发生的情况。例如，“任选取代的烷基”是指烷基可以被取代以及其中烷基未被取代的情况。
应理解，本发明化合物上的取代基和取代模式可由本领域的普通技术人员选择以得到化学稳定的化合物，这些化学稳定的化合物可通过本领域已知的技术以及下文所述的那些方法由容易获得的原材料容易地合成。如果取代基本身被多于一个基团取代，应理解这些多个基团可以处于相同的碳上或处于不同的碳上，只要得到稳定的结构。
如本文所用，术语“任选取代的”是指用指定取代基的基团置换给定结构中的一至六个氢基团，所述取代基包括但不限于：羟基、羟烷基、烷氧基、卤素、烷基、硝基、甲硅烷基，酰基、酰氧基、芳基、环烷基、杂环基、氨基、氨基烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OCO-CH2-O-烷基、-OP(O)(O-烷基)2或–CH2-OP(O)(O-烷基)2。优选地，“任选取代的”是指用上面提到的取代基置换给定结构中的一至四个氢基团。更优选地，一至三个氢基团被上面提到的取代基置换。应理解，取代基可被进一步取代。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和脂族基团，包括但不限于C1-C10直链烷基基团或C1-C10支链烷基基团。优选地，“烷基”基团是指C1-C6直链烷基基团或C1-C6支链烷基基团。最优选地，“烷基”基团是指C1-C4直链烷基基团或C1-C4支链烷基基团。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基或4-辛基等。“烷基”基团可以被任选取代。
术语“酰基”是本领域公认的，并且是指由通式烃基C(O)-，优选烷基C(O)-表示的基团。
术语“酰基氨基”是本领域公认的，并且是指被酰基基团取代的氨基基团，并且可以例如由式烃基C(O)NH-表示。
术语“酰氧基”是本领域公认的，并且是指由通式烃基C(O)O-，优选烷基C(O)O-表示的基团。
术语“烷氧基”是指连接有氧的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基，并且可以由通式烷基-O-烷基表示。
术语“烷基”是指饱和脂肪族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选的实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少的碳原子(例如，对于直链为C1-30，对于支链为C3-30)，并且更优选为20个或更少。
此外，在整个说明书、实施例和权利要求书中使用的术语“烷基”旨在包括未取代的和取代的烷基，后者是指在烃主链的一个或多个碳原子上具有替换氢的取代基的烷基部分，包括卤代烷基，诸如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。
当与诸如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基的化学部分结合使用时，术语“Cx-y”或“Cx-Cy”意指包括在链中含有x至y个碳的基团。C0烷基表示氢，其中基团在末端位置，如果在内部则为键。例如，C1-6烷基基团在链中含有1至6个碳原子。
如本文所用，术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。
如本文所用，术语“烷硫基”是指被烷基取代的硫醇基，并且可以由通式烷基S-表示。
如本文所用，术语“酰胺基”是指基团
其中R9和R10各自独立地表示氢或烃基，或者R9和R10与其所连接的N原子一起形成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，并且是指未取代的和取代的胺及其盐，例如，可以由下式表示的部分
其中R9、R10和R10’各自独立地表示氢或烃基，或者R9和R10与其所连接的N原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
如本文所用，术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。
如本文所用，术语“芳烷基”是指被芳基基团取代的烷基基团。
如本文所用，术语“芳基”包括取代或未取代的单环芳族基团，其中环的每个原子为碳。优选环是5至7元环，更优选6元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个相邻环共有的，其中至少一个环是芳族的，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。
术语“氨基甲酸酯”是本领域公认的，并且是指以下基团
其中R9和R10独立地表示氢或烃基基团。
如本文所用，术语“碳环基烷基”是指被碳环基团取代的烷基。
术语“碳环”包括5-7元单环和8-12元双环。双环碳环的每个环可选自饱和环、不饱和环和芳环。碳环包括双环分子，其中在两个环之间共用一个、两个或三个或更多个原子。术语“稠合碳环”是指双环碳环，其中每个环与另一个环共用两个相邻原子。稠合碳环的每个环可以选自饱和环、不饱和环和芳族环。在一个示例性实施方案中，芳环(例如苯基)可以与饱和或不饱和环(例如环己烷、环戊烷或环己烯)稠合。在化合价允许时，饱和双环、不饱和双环和芳族双环的任何组合均包括在碳环的定义中。示例性的“碳环”包括环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢化萘、双环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性的稠合碳环包括十氢化萘、萘、1,2,3,4-四氢化萘、双环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1H-茚和双环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可以在能够携带氢原子的任何一个或多个位置被取代。
如本文所用，术语“碳环基烷基”是指被碳环基团取代的烷基。
术语“碳酸酯”是本领域公认的，并且是指基团-OCO2-。
如本文所用，术语“羧基”是指由式-CO2H表示的基团。
术语“环烷基”包括取代或未取代的非芳族单环结构，优选4至8元环，更优选4至6元环。术语“环烷基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个相邻环所共有，其中至少一个环是环烷基并且取代基(例如，R100)连接至环烷基环，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、苯并二噁烷、四氢喹啉等。
如本文所用，术语“酯”是指基团-C(O)OR9，其中R9表示烃基。
如本文所用，术语“醚”是指通过氧连接至另一个烃基的烃基。因此，烃基基团的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称的或不对称的。醚的实例包括但不限于杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”基团，其可以由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用，术语“卤代”和“卤素”意指卤素，包括氯、氟、溴和碘。
如本文所用，术语“杂芳烷基(hetaralkyl)”和“杂芳烷基(heteroaralkyl)”是指被杂芳基取代的烷基。
术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”包括取代或未取代的芳族单环结构，优选5至7元环，更优选5至6元环，其环结构包含至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”还包括具有两个或更多个环的多环体系，其中两个或更多个碳是两个相邻环共有的，其中至少一个环是杂芳族的，例如，其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
如本文所用，术语“杂原子”意指除碳或氢外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。
如本文所用，术语“杂环基烷基”是指被杂环基团取代的烷基。
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”是指取代或未取代的非芳族环结构，优选3至10元环，更优选3至7元环，其环结构包含至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”还包括具有两个或更多个环的多环体系，其中两个或更多个碳是两个相邻环共有的，其中至少一个环是杂环的，例如，其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基基团包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
如本文所用，术语“烃基”是指通过不具有＝O或＝S取代基的碳原子键合的基团，并且通常具有至少一个碳-氢键和主要为碳的主链，但是可以任选地包含杂原子。因此，出于本申请的目的，诸如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和甚至三氟甲基的基团被认为是烃基，但是诸如乙酰基(其在连接碳上具有＝O取代基)和乙氧基(其通过氧而不是碳连接)的取代基不是。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环、烷基、烯基、炔基以及其组合。
如本文所用，术语“羟烷基”是指被羟基取代的烷基。
当与诸如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基的化学部分结合使用时，术语“低级”意指包括其中取代基中有十个或更少原子，优选六个或更少原子的基团。例如，“低级烷基”是指含有十个或更少，优选六个或更少的碳原子的烷基。在某些实施方案中，本文所定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别是低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论其单独出现还是与其它取代基组合出现，诸如在叙述羟烷基和芳烷基中(在这种情况下，例如，当计算烷基取代基中的碳原子时，不计算芳基内的原子)。
术语“多环基”、“多环”和“多环的”是指两个或更多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子是两个相邻环共用的，例如，环是“稠合环”。多环的每个环可以是取代或未取代的。在某些实施方案中，多环的每个环在环中含有3至10个原子，优选5至7个原子。
术语“硫酸酯”是本领域公认的，并且是指基团–OSO3H或其药学上可接受的盐。
术语“磺酰胺基”是本领域公认的，并且是指由以下通式表示的基团
其中R9和R10独立地表示氢或烃基。
术语“亚砜”是本领域公认的，并且是指基团-S(O)-。
术语“磺酸酯”是本领域公认的，并指基团SO3H或其药学上可接受的盐。
术语“砜”是本领域公认的，并且是指基团–S(O)2-。
术语“取代的”是指在主链的一个或多个碳上具有替换氢的取代基的部分。将理解，“取代”或“被……取代”包括隐含的条件，即，此种取代是根据被取代原子和取代基的允许价数，并且所述取代产生稳定的化合物，例如，其不会自发地进行诸如通过重排、环化、消除等的转化。如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的非环状的和环状的、支链的和非支链的、碳环的和杂环的、芳族的和非芳族的取代基。可允许的取代基可以是一个或多个取代基并且对于适当的有机化合物而言是相同或不同的。出于本发明的目的，杂原子诸如氮可以具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的满足杂原子的化合价的任何可允许的取代基。取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫代酸酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸根、磺酸根、磺酰胺基、亚磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解，如果合适，在烃链上取代的部分本身可以被取代。
如本文所用，术语“硫代烷基”是指被硫醇基团取代的烷基。
如本文所用，术语“硫酯”是指基团-C(O)SR9或–SC(O)R9
其中R9表示烃基。
如本文所用，术语“硫醚”等同于醚，其中氧被硫替换。
术语“脲”是本领域公认的并且可以由以下通式表示
其中R9和R10独立地表示氢或烃基。
如本文所用，术语“调节”包括抑制或压制功能或活性(诸如细胞增殖)以及增强功能或活性。
短语“药学上可接受的”是本领域公认的。在某些实施方案中，所述术语包括在合理医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织相接触而没有过量毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的组合物、赋形剂、助剂、聚合物以及其它材料和/或剂型。
“药学上可接受的盐”或“盐”在本文中用于是指适用于治疗患者或与患者的治疗相容的酸加成盐或碱加成盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的酸加成盐”意指由式I表示的任何碱化合物的任何无毒的有机或无机盐。形成适合盐的示例性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及金属盐，诸如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适的盐的例示性有机酸包括一元羧酸、二元羧酸和三元羧酸，诸如乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸和水杨酸以及磺酸，诸如对甲苯磺酸和甲磺酸。可以形成一元酸盐或二元酸盐，并且此类盐可以水合形式、溶剂化形式或基本上无水形式存在。通常，式I的化合物的酸加成盐更易溶于水和各种亲水性有机溶剂，并且与其游离碱形式相比，通常表现出更高的熔点。合适的盐的选择是本领域技术人员已知的。可以使用其它非药学上可接受的盐，例如草酸盐，例如，用于分离供实验室使用的式I化合物，或用于随后转化为药学上可接受的酸加成盐。
如本文所用的术语“药学上可接受的碱加成盐”意指由式I表示的任何酸化合物或其任何中间体的任何无毒的有机或无机碱加成盐。形成合适的盐的例示性无机碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡。形成合适的盐的例示性有机碱包括脂族、脂环族或芳族有机胺，诸如甲胺、三甲胺和甲基吡啶或氨。适当盐的选择将对本领域的技术人员是已知的。
可用于本公开的方法和组合物的许多化合物在其结构中具有至少一个立构中心。这个立构中心可以R或S构型存在，所述R和S符号根据Pure Appli.Chem.(1976),45,11-30中所描述的规则来使用。本公开考虑所有立体异构形式，诸如化合物、盐、前药或其混合物的对映异构体和非对映异构体形式(包括立体异构体的所有可能的混合物)。参见例如WO01/062726。
此外，某些含有烯基的化合物可以作为Z(同侧)或E(异侧)异构体存在。在每种情况下，本公开包括混合物和单独的个体异构体两者。
“前药”或“药学上可接受的前药”是指在施用之后在宿主中被代谢(例如水解或氧化)以形成本公开的化合物(例如，式I化合物)的化合物。前药的典型实例包括在活性化合物的官能部分上具有生物不稳定或可裂解(保护)基团的化合物。前药包括可以被氧化、还原、胺化、脱胺化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水解、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰化、磷酸化或脱磷酸化以产生活性化合物的化合物。使用酯或氨基磷酸酯作为生物不稳定或可裂解(保护)基团的前药的实例公开于美国专利6,875,751、7,585,851和7,964,580中，其公开内容通过引用并入本文。本公开的前药被代谢以产生式I化合物。本公开在其范围内包括本文所描述的化合物的前药。例如，在“Design of Prodrugs”Ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中描述了合适前药的选择和制备的常规程序。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指可用于配制用于医学或治疗性用途的药物的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体助滤剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
如本文所用，术语“溶解度的对数”、“LogS”或“logS”在本领域中用于定量化合物的水溶性。化合物的水溶性显著地影响其吸收和分布特性。低溶解度通常伴随着不良吸收。LogS值是以摩尔/升为单位测量的溶解度的单位剥离对数(以10为底数)。
实施例
现在已经基本上描述了本发明，参考以下实施例将更容易理解本发明，所述实施例仅出于说明本发明的某些方面和实施方案的目的纳入并且不旨在限制本发明。
实施例1:本公开的示例性化合物的合成。
一般程序A：
化合物一般通过对应的醛，例如3,4-二氟苯甲醛，与(4-氧代环己基)氨基甲酸叔-丁酯在20％氢氧化钠水溶液存在的情况下反应以得到(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)氨基甲酸叔-丁酯来制备。TFA脱保护的Boc基团。在碱性条件下4-氨基-2,6-双((E)-3,4-二氟亚苄基)环己-1-酮与4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰氯的苯甲酰化得到N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰胺。
实施例JCS016：
向圆底烧瓶中的(4-氧代环己基)氨基甲酸叔-丁酯(213.28mg，1mmol，1.0当量)和乙醇(1.0mL)的混合物中逐滴添加20％氢氧化钠水溶液(1.5mL)并搅拌五分钟。向此混合物中添加3,4-二氟苯甲醛(355.3g，2.5mol，2.5当量)。然后允许在室温下搅拌反应混合物5h。5h后，过滤由此获得的黄色沉淀，用水、冷乙醇洗涤，并干燥以得到纯产物(360mg，78％产率)。
在室温下，将三氟乙酸(0.5ml)添加到(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(230.7mg，0.5mmol)在二氯甲烷(5.0ml)中的溶液中，并在室温下搅拌过夜。然后，在减压下蒸馏掉反应溶液的溶剂，并将所得残余物倒入1N-氢氧化钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且然后用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏掉溶剂以获得4-氨基-2,6-双((E)-3,4-二氟亚苄基)环己-1-酮。
将4-氨基-2,6-双((E)-3,4-二氟亚苄基)环己-1-酮(180.7mg，0.5mmol，1.0当量)和无水三乙胺(70μL，0.5mmol，1.0当量)在二氯甲烷中的混合物维持在0℃(冰浴)。向此冷却的混合物中逐滴添加2.0mL二氯甲烷中的4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰氯(133.8mg，0.5mmol，1.0当量)。添加4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰氯完成后，将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。反应完成后，蒸发溶剂，并将残余物在饱和K2CO3水溶液中搅拌4h。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且然后用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，随后进行快速色谱(梯度洗脱10％甲醇/EtOAc-50％甲醇/EtOAc)以得到黄色固体。将化合物用纯乙醚在冷冻箱中重结晶过夜以得到纯化合物JCS016(222.2mg，75％产率)。
4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰氯的合成方法1
将4-羟基苯甲酸甲酯(5.0g，32.86mmol，10当量)与1,2-二溴乙烷(35mL)和碳酸钾(6.8g，49.23mmol，1.5当量)组合，然后将混合物在回流下加热18h。将反应物在减压下浓缩并且然后将残余物在乙醚(300mL)与水(200mL)之间分配。用2N氢氧化钠(5X 30mL)萃取乙醚层。去除溶剂以得到呈白色固体的期望的产物(8.5g，99％产率)。
向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中添加4-(2-溴乙氧基)-苯甲酸甲酯(2.591g，10mmol，1.0当量)、DMF(20mL)、碳酸钾(4.146g，30mmol，3.0当量)和哌啶(2.6g，30mmol，3.0当量)的溶液。将混合物在75℃下加热24h，之后添加EtOAc(200mL)和水(200mL)。将有机层用水洗涤三次，并且然后用硫酸钠干燥。通过硅胶快速色谱(梯度洗脱10％甲醇/EtOAc-50％甲醇/EtOAc)以得到呈浅黄色油状物的期望的产物4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯(1.97g，75％产率)来获得纯产物。
将4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(1.31g，5.0mmol，1.0当量)溶解于2.5mL乙醇中，并添加到氢氧化钠(0.4g)在2.5mL水中的溶液中。将混合物在回流下加热2h。在真空下去除乙醇并在5℃下用浓HCl酸化水溶液。收集固体，用冷水处理，过滤并在55℃-60℃下在真空下干燥以得到呈白色固体的4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酸盐酸盐(1.28g，90％产率)。
向4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酸盐酸盐(285.11mg，1.0mmol)的搅拌混合物中添加亚硫酰氯(2.5mL)。将混合物在回流下加热4h。在真空下去除亚硫酰氯，并将残余物干燥以得到4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰氯，其纯度足以用于下一步骤。
通过程序A合成以下化合物：JCS008、JCS0009、JCS010、JCS11、JCS12、JCS13、JCS14、JCS015、JCS016、JCS017。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS016)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(s,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.31–7.09(m,6H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.24(d,J＝7.2Hz,1H),4.50-4.44(m,1H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.24(bd,J＝15.8Hz,2H),3.04(dd,J＝15.8,8.3Hz,2H),2.76(t,J＝6.0Hz,2H),2.59–2.37(m,4H),1.60(p,J＝5.6Hz,4H),1.43(m,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.6,161.7,150.7(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝13.8Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.8(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝5.0Hz,2C),128.8(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.8Hz,2C),126.2,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.4(2C),66.2,57.8,55.1,44.6,33.8,25.9,24.1。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/z C34H33F4N2O3[M+H]的计算值＝593.2421，实测值593.2444。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS008)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(s,2H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.23–7.06(m,6H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),6.34(d,J＝7.2Hz,1H),4.47-4.43(m,1H),4.09(t,J＝5.9Hz,2H),3.22(bd,J＝15.7Hz,2H),3.02(dd,J＝15.7,8.5Hz,2H),2.87(t,J＝5.9Hz,2H),2.60-2.58(m,4H),1.89–1.69(m,4H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.8,166.7,161.8,150.6(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝13.8Hz,2C),137.7(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.8(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.8Hz,2C),126.1,118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.4(2C),67.3,54.9,54.8,44.6,33.7,23.5。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/z C33H31F4N2O3[M+H]的计算值＝579.2265，实测值579.2318。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(环己基(甲基)氨基)乙氧基)-苯甲酰胺(JCS009)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(s,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.24–7.09(m,6H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),6.52(d,J＝7.4Hz,1H),4.44-4.40(m,1H),4.07(t,J＝6.0Hz,2H),3.22(bd,J＝15.9,8.8,Hz,2H),3.02(dd,J＝15.9,8.8,Hz,2H),2.90(t,J＝6.0Hz,2H),2.55–2.45(m,1H),2.40(s,3H),1.91–1.73(m,4H),1.67–1.57(m,1H),1.31–1.15(m,4H),1.07(dtt,J＝12.6,9.0,3.7Hz,1H),1.11–1.03(m,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.7,161.5,150.6(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.6(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.8(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝2.5Hz,2C),126.3,118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.4(2C),66.6,63.7,52.1,44.7,38.7,3.8,28.3,26.1,25.8。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.1(d,JFF＝22.5Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/z C36H37F4N2O3[M+H]的计算值＝621.2760，实测值621.2760。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺(JCS010)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(s,2H),7.62(d,J＝8.9Hz,2H),7.26–7.18(m,6H),6.92(d,J＝8.9Hz,2H),6.04(d,J＝7.3Hz,1H),4.54–4.47(m,1H),4.18–4.10(m,2H),3.83–3.76(m,2H),3.60(q,J＝7.0Hz,2H),3.26(bd,J＝16.7Hz,2H),3.06(dd,J＝16.7,8.9Hz,2H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.0,166.7,161.8,150.8(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),138.0(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.7(2C),127.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.38,119.1(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.8(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.4(2C),68.8,67.7,67.0,44.6,33.8,15.2。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/z C31H28F4NO4[M+H]的计算值＝554.1973，实测值554.1948。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(二丙基氨基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS011)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(s,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.27–7.18(m,6H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.03(d,J＝7.3Hz,1H),4.53–4.48(m,1H),4.06–4.01(m,2H),3.26(bd,J＝15.9Hz,2H),3.07(dd,J＝16.1,8.9Hz,2H),2.85(t,J＝6.2Hz,2H),2.51–2.41(m,4H),1.50–1.44(m,4H),0.88(t,J＝7.4Hz,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.0,166.7,161.9,150.8(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.5(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),138.0(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.7(2C),127.2(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.1,119.1(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.8(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.5(2C),67.1,57.2,52.9,44.6,33.9,20.5,12.0。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/zC35H37F4N2O3[M+H]的计算值＝609.2734，实测值609.2781。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(二丁基氨基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS012)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(s,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.27–7.18(m,6H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.09–6.04(m,1H),4.53–4.48(m,1H),4.03(t,J＝6.3Hz,2H),3.24(bd,J＝16.7Hz,2H),3.06(dd,J＝16.7,7.5Hz,2H),2.85(t,J＝6.3Hz,2H),2.54–2.46(m,4H),1.43(tt,J＝7.6,6.3Hz,4H),1.30(dt,J＝14.8,7.4Hz,4H),0.90(t,J＝7.4Hz,6H)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ
187.8,166.5,161.8,150.6(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.8(2C),132.7(2C),132.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.6(2C),127.0(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.0,118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.6(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.5(2C),66.9,54.7,52.7,44.5,33.4,29.3,20.6,14.0。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝18.8Hz,2F)。HR-APCI m/z C37H41F4N2O3[M+H]的计算值＝637.3047，实测值637.3096。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(二异丙基氨基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS013)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(s,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.24–7.13(m,6H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),6.29(d,J＝7.2Hz,1H),4.50–4.44(m,1H),3.90(t,J＝6.7Hz,2H),3.24(bd,J＝15.7,Hz,2H),3.04(m,4H),2.81(t,J＝7.1Hz,2H),1.03(d,J＝6.5Hz,12H)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.7,161.9,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.8(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.6(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.0,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.5(2C),69.4,49.8,44.6,44.3,33.8,20.8。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝22.5Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/z C35H37F4N2O3[M+H]的计算值＝609.2734，实测值609.2777。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(环己基(乙基)氨基)乙氧基)-苯甲酰胺(JCS014)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(s,2H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.28–7.17(m,6H),6.87(d,J＝8.3Hz,2H),6.11(d,J＝6.3Hz,1H),4.55–4.45(m,1H),4.01(t,J＝6.7Hz,2H),3.26(bd,J＝15.1Hz,2H),3.06(dd,J＝15.4,8.1Hz,2H),2.89(t,J＝6.0Hz,2H),2.75–2.62(m,1H),2.59-2.53(m,1H)，其中存在1H单峰1.91–1.74(m,4H),1.64-1.62(m,1H),1.27–1.18(m,4H),1.12–1.04(m,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.0,166.7,161.8,150.8(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.9(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.8(2C),127.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝2.5Hz,2C),126.1,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.5(2C),68.2,61.1,48.9,46.0,44.6,33.9,29.2,26.3,26.2,14.0。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝22.5Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/zC37H39F4N2O3[M+H]的计算值＝635.2891，实测值635.2950。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(二苄基氨基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS015)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.39(d,J＝7.4Hz,4H),7.32(t,J＝7.5Hz,4H),7.29–7.14(m,8H),6.78(d,J＝8.6Hz,2H),6.26(d,J＝7.0Hz,1H),4.52–4.46(m,1H),4.01(t,J＝6.0Hz,2H),3.71(s,4H),3.25(bd,J＝16.4Hz,2H),3.06(dd,J＝15.9,8.3Hz,2H),2.90(t,J＝6.0Hz,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.7,161.7,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),139.5(2C),137.9(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.8(4C),128.3(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.1,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.3(2C),66.9,59.2,52.0,44.6,33.8。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝22.5Hz,2F),-136.4(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/z C43H38F4N2O3[M+H]的计算值＝705.2734，实测值705.2749。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(二环己基氨基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS017)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(s,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.26–7.17(m,6H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),6.05(d,J＝7.3Hz,1H),4.53–4.48(m,1H),3.87(t,J＝7.3Hz,2H),3.24(bd,J＝15.7,Hz,2H),3.06(ddd,J＝15.9,8.3,2.2Hz,2H),2.92(t,J＝3.7Hz,2H),2.57(t,J＝3.7Hz,2H),1.77–1.73(m,8H),1.62-1.59(m,2H),1.26–1.21(m,8H),1.10–1.03(m,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ188.0,166.7,162.0,150.8(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.9(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝5.0Hz,2C),128.8(2C),127.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝2.5Hz,2C),125.9,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.4(2C),69.7,59.0,45.5,44.6,33.9,31.9,26.3(2C)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.4(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/z C41H45F4N2O3[M+H]的计算值＝689.3371，实测值689.3375。
一般程序B：
化合物一般通过对应的醛，例如3,4-二氟苯甲醛，与(4-氧代环己基)氨基甲酸叔-丁酯在20％氢氧化钠水溶液存在的情况下反应以得到(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)氨基甲酸N-叔-丁酯来制备。用三氟乙酸(TFA)处理产物引起Boc基团的脱保护。使用标准肽偶联试剂TBTU或EDC和HOAt将4-氨基-2,6-双((E)-3,4-二氟亚苄基)环己-1-酮与4-(2-(丙基氨基)-乙氧基)苯甲酸进行苯甲酰化，得到N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(丙基氨基)乙氧基)苯甲酰胺。
实施例JCS032：
向圆底烧瓶中的(4-氧代环己基)氨基甲酸N-叔-丁酯(213.28mg，1mmol，1.0当量)和乙醇(1.0mL)的混合物中逐滴添加20％氢氧化钠水溶液(1.5mL)并搅拌五分钟。向此混合物中添加3,4-二氟苯甲醛(355.3g，2.5mol，2.5当量)。然后允许将反应混合物在21℃下搅拌5h。5h后，过滤由此获得的黄色沉淀，用水、冷乙醇洗涤，并干燥以得到纯产物(360mg，78％产率)。
在21℃下，将三氟乙酸(0.5ml)添加到(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)氨基甲酸N-叔丁酯(230.7mg，0.5mmol)在二氯甲烷(5.0ml)中的溶液中，并在21℃下搅拌过夜。然后，在减压下蒸馏掉反应溶液的溶剂，并将所得残余物倒入1N氢氧化钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且然后用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏掉溶剂以获得4-氨基-2,6-双((E)-3,4-二氟亚苄基)环己-1-酮。
将4-氨基-2,6-双((E)-3,4-二氟亚苄基)环己-1-酮(180.7mg，0.5mmol，1.0当量)和无水二异丙基乙胺(261.2μL，1.5mmol，3.0当量)在THF中的混合物维持在0℃(冰浴)。向此冷却的混合物中逐滴添加2.0mL THF中的4-(2-(丙基氨基)乙氧基)苯甲酸(111.6mg，0.5mmol，1.0当量)，随后添加TBTU(240.8mg，0.75mmol，1.5当量)。添加4-(2-(乙基氨基)乙氧基)苯甲酸完成后，将反应混合物缓慢升温至21℃并搅拌过夜。反应完成后，蒸发溶剂，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液中搅拌5min。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且然后用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，随后进行快速色谱(梯度洗脱10％甲醇/乙酸乙酯-75％甲醇/乙酸乙酯)以得到呈黄色固体的期望的产物JCS032(222.2mg，75％产率)。
4-(2-(丙基氨基)乙氧基)苯甲酸的合成
将4-羟基苯甲酸甲酯(5.0g，32.86mmol，10当量)与1,2-二溴乙烷(35mL)和碳酸钾(6.8g，49.23mmol，1.5当量)组合，并将混合物在回流下加热18h。将反应物在减压下浓缩并且然后将残余物在乙醚(300mL)与水(200mL)之间分配。用2N氢氧化钠(5X 30mL)萃取乙醚层。去除溶剂以得到呈白色固体的期望的产物(8.5g，99％产率)。
向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中添加4-(2-溴乙氧基)-苯甲酸甲酯(2.591g，10mmol，1.0当量)、二甲基甲酰胺(DMF，20mL)、碳酸铯(9.7g，30mmol，3.0当量)和丙胺(1.7g，30mmol，3.0当量)的溶液。将混合物在21℃下搅拌24h，之后添加乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)。将有机层用水洗涤三次，并且然后用硫酸钠干燥。通过硅胶快速色谱(梯度洗脱10％甲醇/EtOAc-50％甲醇/EtOAc)以得到呈浅黄色油状物的期望的产物4-(2-(丙基氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯(1.4g，60％产率)来获得纯产物。
将4-(2-(丙基氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯(1.18g，5.0mmol，1.0当量)溶解于2.5mL乙醇中，并添加到氢氧化钠(0.4g)在2.5mL水中的溶液中。将混合物在回流下加热2h。在真空下去除乙醇并在5℃下用浓HCl酸化水溶液。收集固体，用冷水处理，过滤并在55℃-60℃下在真空下干燥以得到呈白色固体的4-(2-(丙基氨基)乙氧基)苯甲酸盐酸盐(1.16g，90％产率)，其纯度足以用于下一步骤。
通过B合成以下化合物：JCS018、JCS019、JCS20、JCS021、JCS022、JCS023、JCS024、JCS025、JCS026、JCS061、JCS062、JCS064、JCS068、JCS029、JCS030、JCS031、JCS032、JCS033、JCS034、JCS035、JCS036、JCS037、JCS0038、JCS039、JCS040、JCS045、JCS049、JCS77、JCS078、JCS079、JCS080、JCS081、JCS083、JCS084。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(丙基氨基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS032)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(s,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.26–7.16(m,6H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.17(d,J＝7.3Hz,1H),4.50–4.47(m,1H),4.12(t,J＝5.2Hz,2H),3.26(bd,J＝15.7Hz,2H),3.11–3.02(m,4H),2.68(t,J＝5.0Hz,2H),2.21(s,1H),1.62-1.54(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.7,161.6,150.8(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝13.8Hz,2C),137.9(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.8(2C),127.2(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.5,119.0(d,JC-CF＝15.1Hz,2C),117.8(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.4(2C),67.2,51.6,48.4,44.7,33.8,22.8,11.8。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝22.5Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/z C32H31F4N2O3[M+H]的计算值＝567.2259，实测值567.2268。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(己基氨基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS029)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.33(bs,2H),8.60(d,J＝6.5Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.68(m,2H),7.59–7.47(m,2H),7.48–7.37(m,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),4.35(t,J＝5.2Hz,2H),4.10–4.05(m,1H),3.31(t,J＝4.4Hz,2H),3.18(bd,J＝16.1Hz,2H),3.06(dd,J＝15.9,10.9Hz,2H),2.93(t,J＝8.1Hz,2H),1.70–1.63(m,2H),1.36–1.19(m,6H),0.86(t,J＝6.6Hz,3H)。13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ187.6,165.4,160.1,149.5(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),149.2(dd,JCF＝245.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),135.1(2C),134.7(2C),132.7(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),129.3(2C),127.6(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.9,119.1(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.8(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.0(2C),63.4,47.1,45.6,45.0,33.1,30.7,25.6,25.2,21.8,13.8。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-136.9(d,JFF＝22.5Hz,2F),-137.9(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/zC35H37F4N2O3[M+H]的计算值＝609.2734，实测值609.2735。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-((3-甲氧基丙基)氨基)乙氧基)-苯甲酰胺(JCS030)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(s,2H),7.63(d,J＝8.9Hz,2H),7.25–7.14(m,6H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),6.28(d,J＝7.3Hz,1H),4.49–4.44(m,1H),4.08(t,J＝5.2Hz,2H),3.45(t,J＝6.1Hz,2H),3.31(s,3H),3.24(d,J＝15.0Hz,2H),3.09–2.97(m,4H),2.77(t,J＝7.0Hz,2H),2.53(bs,1H),1.82–1.75(m,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.6,161.7,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝13.8Hz,2C),137.8(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.8(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.4,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.3(2C),71.3,67.4,58.7,48.62,47.8,44.7,33.8,29.8。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-131.1(d,JFF＝30.0Hz,2F),-129.7(d,JFF＝30.0Hz,2F)。HR-APCIm/z C33H33F4N2O3[M+H]的计算值＝597.2370，实测值597.2366。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙氧基)-苯甲酰胺(JCS031)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(s,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.24–7.11(m,6H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),6.32(d,J＝7.3Hz,1H),4.50–4.42(m,1H),4.07(t,J＝5.2Hz,2H),3.50(t,J＝5.0Hz,2H),3.34(s,3H),3.23(bd,J＝15.0Hz,2H),3.09–2.98(m,4H),2.85(t,J＝5.0Hz,2H),2.35(bs,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.7,161.7,150.6(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝13.8Hz,2C),137.8(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.8(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.3,118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.3(2C),71.9,67.6,58.9,49.3,48.6,44.7,33.8。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.1(d,JFF＝22.5Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/z C32H31F4N2O3[M+H]的计算值＝583.2210，实测值583.2212。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(((四氢呋喃-2-基)甲基)-氨基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS033)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(s,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.25–7.14(m,6H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),6.30(d,J＝7.3Hz,1H),4.49–4.43(m,1H),4.07(t,J＝5.2Hz,2H),4.02–3.97(m,1H),3.85–3.70(m,2H),3.08–2.98(m,4H),2.80–2.67(m,2H),2.41(bs,1H),2.00–1.94(m,1H),1.90–1.83(m,2H),1.56–1.50(m,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.7,161.7,150.7(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝13.8Hz,2C),137.8(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.8(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.3,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.3(2C),78.3,68.0,67.7,54.4,48.8,44.6,33.8,29.4,25.8。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.1(d,JFF＝22.5Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/z C34H33F4N2O4[M+H]的计算值＝609.2371，实测值609.2371。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(丁基氨基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS034)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.25–7.15(m,6H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.20(d,J＝7.2Hz,1H),4.52–4.45(m,1H),4.10(t,J＝5.2Hz,2H),3.25(bd,J＝15.0Hz,2H),3.08–3.01(m,4H),2.70(t,J＝7.3Hz,2H),2.34(bs,1H),1.41–1.32(m,2H),1.40–1.33(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.7,161.7,150.7(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝13.8Hz,2C),137.9(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.8(2C),127.2(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.4,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.4(2C),67.4,49.6,48.5,44.7,33.8,29.8,20.5,14.0。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/zC33H33F4N2O3[M+H]的计算值＝581.2421，实测值581.2429。
(2-(4-((3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)氨基甲酰基)苯氧基)乙基)-氨基甲酸叔丁酯(JCS035)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(s,2H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.26–7.17(m,6H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),6.09(d,J＝7.0Hz,1H),4.97(bs,1H),4.53–4.47(m,1H),4.03(t,J＝5.2Hz,2H),3.53(q,J＝5.5Hz,2H),3.26(bd,J＝15.0Hz,2H),3.07(dd,J＝15.0,5.0Hz,2H),1.44(s,9H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.6,161.5,155.9,150.8(dd,JCF＝253.6Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝13.8Hz,2C),138.0(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.9(2C),127.2(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.6,119.1(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.8(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.4(2C),79.8,67.4,44.6,40.0,33.87,28。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-131.1(d,JFF＝30.0Hz,2F),-129.7(d,JFF＝26.3Hz,2F)。HR-APCI m/z C34H32F4N2O5K[M+K]的计算值＝663.1878，实测值663.1884。
4-(2-氨基乙氧基)-((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)苯甲酰胺(JCS036)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(s,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.26–7.16(m,6H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.12(d,J＝7.3Hz,1H),4.52–4.47(m,1H),4.00(t,J＝5.2Hz,2H),3.25(bd,J＝15.0Hz,2H),3.13–3.01(m,4H),1.49(s,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.0,166.6,161.9,150.8(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝13.8Hz,2C),138.0(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.9(2C),127.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝2.5Hz,2C),126.4,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝16.3Hz,2C),114.4(2C),70.4,44.6,41.5,33.8。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝22.5Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/z C39H25F4N2O3[M+H]的计算值＝525.1795，实测值525.1799。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(二烯丙基氨基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS037)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(s,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.28–7.16(m,6H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),6.10(d,J＝7.3Hz,1H),5.92–5.84(m,2H),5.23–5.15(m,4H),4.53–4.47(m,1H),4.07(t,J＝6.0Hz,2H),3.35–3.15(m,6H),3.06(dd,J＝16.1,8.1Hz,2H),2.89(t,J＝6.0Hz,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.0,166.6,161.7,150.8(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝13.8Hz,2C),137.9(2C),135.2(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.8(2C),127.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝2.5Hz,2C),126.2,119.1(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),118.2(2C),117.7(d,JC-CF＝16.3Hz,2C),114.4(2C),66.7,57.8,51.8,44.6,33.8。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-131.1(d,JFF＝26.3Hz,2F),-129.7(d,JFF＝26.3Hz,2F)。HR-APCI m/z C35H33F4N2O3[M+H]的计算值＝605.2421，实测值605.2423。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS038)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(s,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.23–7.10(m,6H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),6.30(d,J＝7.2Hz,1H),4.48–4.42(m,1H),4.08(t,J＝5.8Hz,2H),3.22(bd,J＝15.3Hz,2H),3.02(dd,J＝15.8,8.4Hz,2H),2.78(t,J＝5.8Hz,2H),2.66–2.52(m,4H),2.50–2.35(m,4H),2.26(s,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.8,166.6,161.6,150.6(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝13.8Hz,2C),137.7(2C),132.8(2C),132.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.8(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.2,118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝16.3Hz,2C),114.4(2C),66.2,57.0,55.0,53.6,46.1,44.6,33.7。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ131.1(d,JFF＝30.0Hz,2F),129.7(d,JFF＝26.3Hz,2F)。HR-APCI m/z C35H34F4N3O3[M+H]的计算值＝608.2530，实测值608.2539。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS039)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.91–7.84(m,2H),7.81(s,2H),7.78–7.72(m,2H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.28-7.19(m,6H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.14(d,J＝7.3Hz,1H),4.52–4.48(m,1H),4.26(t,J＝5.8Hz,2H),4.12(t,J＝5.8Hz,2H),3.27(bd,J＝16.0Hz,2H),3.07(dd,J＝16.0,8.2Hz,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,168.2,166.5,161.2,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝13.8Hz,2C),137.9(2C),134.8(2C),132.8(2C),132.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),132.0(2C),128.8(2C),127.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.7,123.5(2C),119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝16.3Hz,2C),114.5(2C),64.9,44.6,37.1,33.8。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ131.1(d,JFF＝30.0Hz,2F),129.7(d,JFF＝30.0Hz,2F)。HR-APCI m/zC37H27F4N2O5[M+H]的计算值＝655.1806，实测值655.1860。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(二(丙-2-炔-1-基)氨基)乙氧基)-苯甲酰胺(JCS040)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.25–7.14(m,6H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.16(d,J＝7.3Hz,1H),4.53–4.45(m,1H),4.12(t,J＝5.6Hz,2H),3.55(d,J＝2.5Hz,4H),3.25(d,J＝15Hz,2H),3.15–2.96(m,4H),2.26(t,J＝2.4Hz,2H)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.6,161.5,150.7(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝13.8Hz,2C),137.9(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.8(2C),127.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.4,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝16.3Hz,2C),114.4(2C),78.5,73.6,66.7,51.6,44.6,43.1,33.8。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝22.5Hz,2F),-136.5(d,JFF＝18.8Hz,2F)。HR-APCI m/z C35H29F4N2O3[M+H]的计算值＝601.2108，实测值601.2117。
4-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)-((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)苯甲酰胺(JCS018)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(s,2H),7.65-7.56(m,4H),7.25–7.15(m,6H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),6.11(d,J＝7.1Hz,1H),4.83(t,J＝5.5Hz,2H),4.51–4.46(m,3H),3.24(bd,J＝15.8Hz,2H),3.05(dd,J＝15.8,8.1Hz,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.5,161.0,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝13.8Hz,2C),138.0(2C),134.7,132.7(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝2.5Hz,2C),132.0,128.8(2C),127.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.9,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.6(2C),66.1,53.8,44.6,33.8。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝22.5Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/zC31H25F4N4O3[M-H]的计算值＝577.1868，实测值577.1868。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(JCS019)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(s,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.26–7.13(m,6H),6.45(d,J＝8.5Hz,2H),6.11(d,J＝7.3Hz,1H),4.52–4.46(m,1H),3.33–3.27(m,4H),3.23(bd,J＝15.8Hz,2H),3.04(dd,J＝15.7,8.3Hz,2H),2.03–1.99(m,4H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.2,167.2,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2,137.7(2C),133.1(2C),132.3(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝2.5Hz,2C),128.7(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝2.5Hz,2C),119.7,119.1(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),110.9(2C),47.6,44.4,34.0,25.5。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-135.2(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.6(d,JFF＝18.8Hz,2F)。HR-APCI m/zC31H27F4N2O2[M+H]的计算值＝535.2003，实测值535.2011。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(二乙基氨基)苯甲酰胺(JCS020)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(s,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.26–7.10(m,6H),6.57(d,J＝8.2Hz,2H),6.10(d,J＝6.4Hz,1H),4.52–4.48(m,1H),3.36(q,J＝6.9Hz,4H),3.23(bd,J＝15.3Hz,2H),3.05(dd,J＝15.6,7.9Hz,2H),1.15(t,J＝7.0Hz,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.1,167.0,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2,137.7(2C),133.1(2C),132.3(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝2.5Hz,2C),128.7(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),119.5,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),110.9(2C),44.5,44.3,33,12.5。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ130.9(d,JFF＝26.3Hz,2F),129.6(d,JFF＝26.3Hz,2F)。HR-APCI m/zC31H29F4N2O2[M+H]的计算值＝537.2003，实测值537.2011。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(二己基氨基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS021)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(s,2H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.26–7.13(m,6H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),6.24(d,J＝7.3Hz,1H),4.50–4.45(m,1H),4.03(t,J＝6.2Hz,2H),3.24(bd,J＝15.8Hz,2H),3.05(dd,J＝15.8,8.4Hz,2H),2.85(t,J＝6.2Hz,2H),2.56–2.46(m,4H),1.45(p,J＝7.0Hz,4H),1.31–1.25(m,12H),0.87(t,J＝6.6Hz,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.7,161.8,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.8(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.8(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.1,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.4(2C),66.9,55.1,52.7,44.6,33.8,31.9,27.2,27.1,22.7,14.1。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-130.9(d,JFF＝26.3Hz,2F),-129.6(d,JFF＝26.3Hz,2F)。HR-APCI m/z C41H49F4N2O3[M+H]的计算值＝693.3673，实测值693.3685。
4-(2-(氮杂环辛烷-1-基)乙氧基)-N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)苯甲酰胺(JCS022)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(s,2H),7.64(d,J＝8.9Hz,2H),7.25–7.14(m,6H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),6.26(d,J＝6.5Hz,1H),4.50–4.46(m,1H),4.05(t,J＝6.1Hz,2H),3.24(bd,J＝15.8Hz,2H),3.05(dd,J＝15.8,8.4Hz,2H),2.91(t,J＝6.1Hz,2H),2.67(t,J＝4.8Hz,4H),1.64–1.53(m,10H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.7,161.9,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.8(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.8(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.1,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.4(2C),67.0,57.2,54.3,44.6,33.8,27.9,27.3,26.3。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝18.8Hz,2F)。HR-APCI m/z C36H37F4N2O3[M+H]的计算值＝621.2734，实测值621.2739。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(二戊基氨基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS023)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(s,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.30–7.26(m,1H),7.25–7.16(m,5H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.09(d,J＝7.3Hz,1H),4.53–4.47(m,1H),4.08(t,J＝6.0Hz,2H),3.26(bd,J＝15.5Hz,2H),3.07(dd,J＝15.5,8.0Hz,2H),2.93(t,J＝6.0Hz,2H),2.57–2.53(m,4H),1.48(p,J＝7.3Hz,4H),1.35–1.21(m,8H),0.88(t,J＝7.0Hz,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.0,166.6,161.7,150.8(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),138.0(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.8(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.2,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.4(2C),66.7,54.9,52.7,44.6,33.8,29.7,26.5,22.7,14.2。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝22.5Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/z C39H45F4N2O3[M+H]的计算值＝665.3360，实测值665.3377。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(二辛基氨基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS024)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(s,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.26–7.16(m,6H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.14(d,J＝7.3Hz,1H),4.52–4.46(m,1H),4.04(t,J＝6.2Hz,2H),3.25(bd,J＝15.8Hz,2H),3.06(dd,J＝15.8,8.3Hz,2H),2.86(t,J＝6.2Hz,2H),2.55–2.43(m,4H),1.48–1.42(m,4H),1.30–1.25(m,20H),0.87(t,J＝6.9Hz,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.7,161.8,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.9(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.8(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.1,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.4(2C),66.9,55.1,52.8,44.6,33.8,31.9,29.6,29.4,27.6,27.1,22.7,14.2。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝22.5Hz,2F),-136.5(d,JFF＝18.8Hz,2F)。HR-APCI m/z C45H57F4N2O3[M+H]的计算值＝749.4299，实测值749.4295。
4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)-N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)苯甲酰胺(JCS026)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.27–7.09(m,6H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),6.20(d,J＝7.3Hz,1H),4.52–4.45(m,1H),4.08(t,J＝6.1Hz,2H),3.24(bd,J＝15.8Hz,2H),3.05(dd,J＝15.9,8.2Hz,2H),2.95(t,J＝6.1Hz,2H),2.84–2.71(m,4H),1.76–1.54(m,8H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.7,161.8,150.7(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.9(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.8(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.2,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.5(2C),66.7,56.1,55.9,44.6,33.8,27.8,27.1。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.6Hz,2F)。HR-APCIm/z C35H35F4N2O3[M+H]的计算值＝607.2578，实测值607.2575。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-((S)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS045)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(s,2H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.43–7.34(m,3H),7.34–7.28(m,2H),7.27–7.20(m,2H),7.18–7.15(m,4H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(d,J＝7.2Hz,1H),4.96(dd,J＝8.9,7.0Hz,1H),4.61(t,J＝8.8Hz,1H),4.48–4.41(m,1H),4.13(dd,J＝8.8,7.0Hz,1H),4.09–4.05(m,1H),3.96–3.93(m,1H),3.76–3.72(m,1H),3.26(dd,J＝15.1,3.9Hz,2H),3.20(m,1H),3.08–3.01(m,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.5,160.9,158.4,150.6(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.6(2C),137.5(2C),133.1(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),129.5(2C),129.4(2C),129.0(2C),127.3(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.2,126.2,118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.1(2C),70.2,65.8,61.0,44.9,41.5,33.8。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ131.0(d,JFF＝18.8Hz,2F),129.6(d,JFF＝22.6Hz,2F)。HR-APCI m/z C38H31F4N2O5[M+H]的计算值＝671.2163，实测值671.2236。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(双(2-乙氧基乙基)氨基)乙氧基)-苯甲酰胺(JCS049)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(s,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.28–7.16(m,6H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.09(d,J＝7.3Hz,1H),4.53–4.47(m,1H),4.06(t,J＝6.1Hz,2H),3.58–3.41(m,8H),3.25(bd,J＝15.2Hz,2H),3.14–3.01(m,4H),2.84(t,J＝6.1Hz,4H),1.17(t,J＝7.0Hz,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.0,166.7,161.9,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.9(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.7(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.1,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.4(2C),69.2,67.0,66.6,55.0,54.1,44.6,33.8,15.3。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ131.1(d,JFF＝11.2Hz,2F),129.7(d,JFF＝30.0Hz,2F)。HR-APCI m/z C37H41F4N2O5[M+H]的计算值＝669.2946，实测值669.2922。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS077)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(s,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.26–7.14(m,6H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H),6.12(d,J＝7.3Hz,1H),4.52-4.46(m,1H),4.11(t,J＝5.8Hz,2H),3.25(bd,J＝15.0Hz,2H),3.08-3.03(m,4H),2.81(t,J＝5.7Hz,2H),2.11(t,J＝11.3Hz,2H),2.05-2.16(m,1H),1.86-1.83(m,2H),1.69-1.61(m,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.6,161.6,150.7(dd,JCF＝253.4Hz,JC-CF＝13.8Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.9(2C),132.8(2C),132.8,132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝5.0Hz,2C),128.8,127.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.8Hz,2C),126.4,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-F＝17.6Hz,2C),114.5(2C),66.3,57.1,53.0,44.6,40.2(q,JC-F＝27.7Hz,1C),38.7,33.8,24.6。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ131.1(d,JFF＝26.6Hz,2F),129.7(d,JFF＝26.6Hz,2F),-73.6(s,3F)。HR-APCI m/z C35H32F7N2O3[M+H]的计算值＝661.2269，实测值661.2295。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(6-乙基螺[色满-2,4'-哌啶]-1'-基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS078)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(s,2H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.29–7.13(m,6H),6.97–6.83(m,4H),6.75(d,J＝8.3Hz,1H),6.15(d,J＝7.3Hz,1H),4.56–4.42(m,1H),4.13(t,J＝5.8Hz,2H),3.25(bd,J＝15.1Hz,2H),3.05(dd,J＝14.9,7.9Hz,2H),2.85(t,J＝5.8Hz,2H),2.74(t,J＝6.9Hz,4H),2.60–2.52(m,4H),1.85–1.76(m,4H),1.66(t,J＝10.5Hz,2H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.8,166.6,161.6,151.1,150.6(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝13.8Hz,2C),150.1(dd,JCF＝248.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.7(2C),135.6,132.7(2C),132.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝5.0Hz,2C),128.7(2C),128.6,127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.8Hz,2C),126.7,126.1,121.0,118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.6(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.0,114.4(2C),71.8,66.3,57.1,49.7,44.6,34.4,32.1,27.9,21.6,15.8。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ131.2(d,JFF＝26.6Hz,2F),129.7(d,JFF＝26.6Hz,2F)。HR-APCI m/z C44H43F4N2O4[M+H]的计算值＝739.3126，实测值739.3153。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(2-(2-(噻吩-2-基)乙基)哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS079)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(s,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.25–7.13(m,6H),7.09(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),6.89(dd,J＝5.2,3.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),6.77(d,J＝3.2Hz,1H),6.24(d,J＝7.4Hz,1H),4.48–4.40(m,1H),4.05(t,J＝6.0Hz,2H),3.24(bd,J＝15.0Hz,2H),3.13–3.00(m,3H),2.96–2.90(m,2H),2.84–2.78(m,2H),2.53–2.39(m,2H),2.06–1.96(m,1H),1.87–1.81(m,1H),1.73–1.68(m,2H),1.58–1.53(m,2H),1.46–1.32(m,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.7,160.9,150.6(dd,JCF＝265.8Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.1(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),144.0,137.5(2C),133.1(2C),132.3(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),129.0,127.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.0,126.8,124.6,123.5,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.3,64.7,61.1,52.4,51.2,45.0,33.8,32.4,28.0,26.0,23.2,21.9。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-135.2(d,JFF＝22.6Hz,2F),-136.6(d,JFF＝22.6Hz,2F)。HR-APCI m/zC40H39F4N2O3S[M+H]的计算值＝703.2617，实测值703.2612。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS080)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.26–7.16(m,6H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),6.19(d,J＝7.3Hz,1H),4.51-4.45(m,1H),4.09(t,J＝5.9Hz,2H),3.25(bd,J＝15.0Hz,2H),3.05(dd,J＝15.7,7.9Hz,2H),2.97-2.94(m,2H),2.76(t,J＝5.9Hz,2H),2.60(t,J＝5.8Hz,4H),2.13(t,J＝11.4Hz,2H),2.08-2.03(m,1H),1.88-1.85(m,2H),1.80-1.78(m,4H),1.62-1.56(m,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.8,166.5,161.6,150.6(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝13.8Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.7(2C),132.7(2C),132.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝5.0Hz,2C),128.7(2C),127.0(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.8Hz,2C),126.1,118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.6(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.4(2C),66.4,61.6,56.9,53.0,51.3,44.5,33.7,29.7,23.2。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.2(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.6(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/z C38H40F4N3O3[M+H]的计算值＝662.2976，实测值662.3000。
1-(2-(4-((3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)氨基甲酰基)苯氧基)乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺(JCS081)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.78(s,2H),7.66-7.62(m,3H),7.29–7.14(m,8H),6.92–6.86(m,3H),6.25(d,J＝7.3Hz,1H),4.53(d,J＝4.8Hz,2H),4.52–4.41(m,1H),4.12(t,J＝5.7Hz,2H),3.25(bd,J＝15.0Hz,2H),3.13–2.97(m,4H),2.81(t,J＝5.8Hz,2H),2.31–2.12(m,3H),2.00–1.76(m,4H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.0,174.8,166.6,161.6,156.2,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝13.8Hz,2C),150.3(dd,JCF＝243.1Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),149.0,137.8(2C),136.92,132.9(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝5.0Hz,2C),128.8(2C),127.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.8Hz,2C),126.4,122.5,122.2,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.5(2C),66.2,57.2,53.7,44.7,44.3,42.9,33.8,28.8。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.1(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/z C41H39F4N4O4[M+H]的计算值＝728.2936，实测值728.2901。
1-(2-(4-((3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)氨基甲酰基)苯氧基)乙基)哌啶-2-甲酰胺(JCS083)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(s,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.25–7.15(m,6H),6.81(d,J＝8.9Hz,2H),6.53(d,J＝7.3Hz,1H),5.74(s,2H),4.47–4.42(m,1H),4.15–4.12(m,2H),3.25(bd,J＝15.0Hz,2H),3.16(t,J＝5.0Hz,1H),3.05(dd,J＝15.0,8.4Hz,2H),2.92–2.56(m,2H),2.16–1.96(m,2H),1.79–1.60(m,4H),1.36–1.20(m,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.0,166.6,151.7,150.6(dd,JCF＝240.6Hz,JC-CF＝13.8Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.7(2C),133.0(2C),133.00,132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝5.0Hz,2C),129.0(2C),127.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.8Hz,2C),126.7,118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.2(2C),68.0,65.4,55.5,52.6,44.8,33.8,30.4,24.8,23.3。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.1(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/z C35H34F4N3O4[M+H]的计算值＝636.2558，实测值636.2479。
3-(4-((3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)氨基甲酰基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(JCS084)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.31–7.09(m,6H),6.71(d,J＝8.3Hz,2H),6.21(d,J＝7.1Hz,1H),4.88–4.86(m,1H),4.53–4.42(m,1H),4.28(d,J＝5.2Hz,2H),3.96(d,J＝5.8Hz,2H),3.24(bd,J＝15.1Hz,2H),3.05(dd,J＝14.0,7.9Hz,2H),1.43(s,9H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.4,159.4,156.1,150.7(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝13.8Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.9(2C),132.7(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝5.0Hz,2C),129.1(2C),127.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.8Hz,2C),127.1,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.5(2C),80.1,66.0,56.2,44.7,33.8,28.4。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.1(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/z C35H33F4N2O5[M+H]的计算值＝637.2263，实测值637.2320。
N-(3,5-双((E)-3,5-二氯亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS061)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.68(s,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.34–7.31(m,2H),7.23–7.21(m,4H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.27(d,J＝7.3Hz,1H),4.54–4.46(m,1H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),3.20(bd,J＝16.2Hz,2H),3.06(dd,J＝16.4,8.4Hz,2H),2.75(t,J＝6.0Hz,2H),2.48(t,J＝5.3Hz,4H),1.59(p,J＝5.6Hz,4H),1.46–1.40(m,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.6,166.7,161.8,137.9(2C),137.4(2C),135.3,134.2(2C),129.1(2C),128.8(2C),128.2,126.1(2C),114.5,66.3,57.8,55.2,44.4,33.7,26.0,24.2。HR-APCI m/z C34H33Cl4N2O3[M+H]的计算值＝657.1239，实测值657.1222。
N-(3,5-双((E)-3,5-二氯亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(二丙基氨基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS062)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.68(s,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.32–7.31(m,2H),7.23–7.22(m,4H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.27(d,J＝7.3Hz,1H),4.54–4.47(m,1H),4.02(t,J＝6.3Hz,2H),3.20(bd,J＝15.4Hz,2H),3.07(dd,J＝15.3,7.4Hz,2H),2.84(t,J＝6.2Hz,2H),2.52–2.40(m,4H),1.54–1.40(m,4H),0.87(t,J＝7.3Hz,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.6,166.7,161.9,137.9(2C),137.4(2C),135.3,134.2(2C),129.1(2C),128.8(2C),128.2,126.0(2C),114.47,67.0,57.1,52.8,44.4,33.7,20.5,11.9。HR-APCI m/zC35H37Cl4N2O3[M+H]的计算值＝673.1552，实测值673.1532。
N-(3,5-双((E)-3,5-二氯亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS064)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(s,2H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.36–7.32(m,2H),7.27–7.24(m,4H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),6.11(d,J＝7.5Hz,1H),4.53–4.48(m,1H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.21(bd,J＝15.7Hz,2H),3.06(dd,J＝15.7,7.9Hz,2H),2.89(t,J＝5.9Hz,2H),2.60(t,J＝5.0Hz,4H),1.80(t,J＝5.0Hz,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.6,166.7,161.9,138.0(2C),137.5(2C),135.4,134.2(2C),129.1(2C),128.8(2C),128.3,126.2(2C),114.5,67.4,55.0,54.9,44.4,33.8,23.6。HR-APCI m/z C33H31Cl4N2O3[M+H]的计算值＝643.1083，实测值643.1065。
N-(3,5-双((E)-3,5-二氯亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(双(2-甲氧基乙基)氨基)乙氧基)-苯甲酰胺(JCS068)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(s,2H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.37–7.33(m,2H),7.27–7.26(m,4H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),6.03(d,J＝7.3Hz,1H),4.55–4.48(m,1H),4.07(t,J＝6.1Hz,2H),3.48(t,J＝5.8Hz,4H),3.33(s,6H),3.22(bd,J＝15.9Hz,2H),3.10–3.00(m,4H),2.83(t,J＝5.9Hz,4H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.5,166.5,161.7,137.8(2C),137.4(2C),135.2,134.0(2C),129.0(2C),128.7(2C),128.1,126.0(2C),114.3,71.2,66.8,58.8,54.7,53.8,44.3,33.7。HR-APCI m/z C35H37Cl4N2O5[M+H]的计算值＝707.1451，实测值707.1435。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4'-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺(JCS095)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(s,2H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),7.28–7.17(m,6H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.30(d,J＝7.3Hz,1H),4.56–4.50(m,1H),4.17(t,J＝6.0Hz,2H),3.28(br d,J＝15.2Hz,2H),3.09(dd,J＝15.8,8.1Hz,2H),3.02(t,J＝5.4Hz,2H),2.78(q,J＝7.0Hz,4H),1.15(t,J＝7.1Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.8,166.8,158.8,150.6(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),144.2,137.9(2C),132.6(2C),132.2,132.1(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),131.8,128.2(2C),127.4(2C),127.0(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.7(2C),118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.6(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.9(2C),66.2,51.5,47.7,44.6,33.7,11.4。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.4(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C39H37F4N2O3[M+H]的计算值＝657.2695，实测值657.2734。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺(JCS096)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(s,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.28–7.19(m,6H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),6.21(d,J＝7.3Hz,1H),4.56–4.52(m,1H),4.25(t,J＝6.0Hz,2H),3.28(br d,J＝17.5Hz,2H),3.10(t,J＝5.4Hz,2H),2.74–2.59(m,4H),1.72–1.70(m,4H),1.55–1.46(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.8,166.8,158.8,150.6(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),144.1,137.9(2C),132.6(2C),132.2,132.0(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),131.8,128.2(2C),127.4(2C),127.0(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.7(2C),118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.6(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),115.0(2C),65.6,57.6,54.9,44.6,33.7,25.5,23.8。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.4(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C40H37F4N2O3[M+H]的计算值＝669.2670，实测值669.2734。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2-萘酰胺(JCS097)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.78(s,2H),7.74(d,J＝9.0Hz,1H),7.69(s,2H),7.28–7.13(m,7H),7.10(d,J＝2.5Hz,1H),6.50(d,J＝7.3Hz,1H),4.57–4.49(m,1H),4.26(t,J＝5.8Hz,2H),3.29(br d,J＝15.4Hz,2H),3.09(dd,J＝16.6,9.3Hz,2H),2.91(t,J＝5.8Hz,2H),2.64(t,J＝5.2Hz,4H),1.70–1.65(m,4H),1.50–1.44(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,167.3,158.2,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.9(2C),136.4,132.9(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),130.5,129.0,128.0,127.5,127.3,127.2(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),124.1,120.1,119.1(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),106.6,77.4,65.7,57.7,55.0,33.8,25.5,23.9。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C38H35F4N2O3[M+H]的计算值＝643.2545，实测值643.2578。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-6-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-2-萘酰胺(JCS098)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.75(s,2H),7.73–7.64(m,3H),7.27–7.08(m,8H),6.62(d,J＝7.3Hz,1H),4.55–4.48(m,1H),4.18(t,J＝6.0Hz,2H),3.26(br d,J＝15.4Hz,2H),3.07(dd,J＝16.3,7.8Hz,2H),2.97(t,J＝6.0Hz,2H),2.71(q,J＝7.1Hz,4H),1.11(t,J＝7.2Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,167.3,158.3,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.8(2C),136.3,132.9(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),130.4,129.0,127.9,127.5,127.2,127.1(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),124.1,120.1,118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),106.5,66.4,51.5,47.9,44.9,33.8,11.5。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C37H35F4N2O3[M+H]的计算值＝631.2536，实测值631.2573。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-3-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS099)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.33–7.16(m,9H),7.04–6.97(m,1H),6.41(d,J＝7.4Hz,1H),4.51–4.44(m,1H),4.10(t,J＝6.1Hz,2H),3.26(br d,J＝15.2Hz,2H),3.06(dd,J＝15.8,8.6Hz,2H),2.89(t,J＝6.1Hz,2H),2.67(q,J＝7.2Hz,4H),1.08(t,J＝7.2Hz,7H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.7,166.8,158.9,150.6(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.7(2C),135.3,132.7(2C),132.1(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),129.6,127.0(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),119.0,118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),118.3,117.6(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),113.0,66.3,51.5,47.7,44.7,33.7,11.4。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.1(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C33H33F4N2O3[M+H]的计算值＝581.2422，实测值581.2421。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS100)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.33–7.17(m,9H),7.02–7.00(m,1H),6.40(d,J＝7.4Hz,1H),4.51–4.44(m,1H),4.16(t,J＝6.0Hz,2H),3.26(br d,J＝14.6Hz,2H),3.06(dd,J＝15.8,8.7Hz,2H),2.81(t,J＝6.1Hz,2H),2.56(t,J＝5.5Hz,4H),1.69–1.61(m,4H),1.49–1.43(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.7,166.7,158.8,150.6(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.7(2C),135.3,132.7(2C),132.1(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),129.6,127.0(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),119.0,118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),118.3,117.6(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),113.1,65.7,57.6,55.0,44.8,33.7,25.5,23.9。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.1(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C34H33F4N2O3[M+H]的计算值＝593.2455，实测值593.2421。
3-(苄基氧基)-N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-苯甲酰胺(JCS101)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.41–7.14(m,13H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.19(d,J＝7.3Hz,1H),5.13(s,2H),4.51–4.44(m,1H),4.11(t,J＝6.3Hz,2H),3.25(br d,J＝14.1Hz,2H),3.04(dd,J＝15.8,8.3Hz,2H),2.91(t,J＝6.2Hz,2H),2.62(q,J＝7.2Hz,4H),1.03(t,J＝7.1Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.7,166.6,151.6,150.7(dd,JCF＝211.6Hz,JC-CF＝11.3Hz,2C),150.2(dd,JCF＝219.2Hz,JC-CF＝10.0Hz,2C),137.9(2C),136.5,132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.6(2C),128.1,127.3(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),119.7,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),113.2,112.7,70.9,66.3,51.5,47.7,44.7,33.7,11.4。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C40H39F4N2O4[M+H]的计算值＝687.2863，实测值687.2840。
3-(苄基氧基)-N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS102)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.42–7.15(m,13H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.20(d,J＝7.3Hz,1H),5.14(s,2H),4.51–4.44(m,1H),4.18(t,J＝6.1Hz,2H),3.25(br d,J＝15.3Hz,2H),3.04(dd,J＝15.5,8.4Hz,2H),2.11(t,J＝6.2Hz,2H),2.59–2.47(m,4H),1.60–1.56(m,4H),1.45–1.40(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.6,151.7,150.7(dd,JCF＝211.6Hz,JC-CF＝11.3Hz,2C),150.2(dd,JCF＝219.2Hz,JC-CF＝10.0Hz,2C),149.0,137.8(2C),136.6,132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.6(2C),128.1,127.3(2C),127.2(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.1,119.9,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),113.4,113.1,70.9,67.5,57.8,55.1,44.8,33.8,26.0,24.2。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C41H39F4N2O4[M+H]的计算值＝699.2863，实测值699.2840。
3-乙酰基-N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-苯甲酰胺(JCS103)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16–8.04(m,2H),7.85(s,2H),7.37–7.20(m,6H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),6.67(d,J＝7.3Hz,1H),4.51–4.44(m,1H),4.30(t,J＝6.0Hz,2H),3.38(br d,J＝15.7Hz,2H),3.08(dd,J＝16.4,9.4Hz,2H),2.89(t,J＝6.0Hz,2H),2.72(s,3H),2.62–2.48(m,4H),1.69–1.64(m,4H),1.55–1.50(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ199.2,187.8,165.7,160.9,150.7(dd,JCF＝211.6Hz,JC-CF＝11.3Hz,2C),150.2(dd,JCF＝219.2Hz,JC-CF＝10.0Hz,2C),137.6(2C),134.0,133.0(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.3,127.5,127.1(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.1,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),112.9,67.1,57.6,55.1,45.1,34.0,32.1,26.0,24.2。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.1(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.4(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C36H35F4N2O4[M+H]的计算值＝635.2540，实测值635.2527。
3-乙酰基-N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-苯甲酰胺(JCS104)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03–7.93(m,2H),7.73(s,2H),7.26–7.13(m,6H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(d,J＝7.3Hz,1H),4.51–4.39(m,1H),4.17(t,J＝6.3Hz,2H),3.27(br d,J＝15.5Hz,2H),3.03–2.96(m,2H),2.93(t,J＝6.2Hz,2H),2.64(q,J＝7.2Hz,4H),2.59(s,3H),1.04(t,J＝7.1Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ199.0,187.7,165.6,160.6,150.7(dd,JCF＝211.6Hz,JC-CF＝11.3Hz,2C),150.2(dd,JCF＝219.2Hz,JC-CF＝10.0Hz,2C),137.4(2C),133.8,133.0(2C),132.1(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.4,127.4,127.0(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.1,118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.6(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),112.8,67.4,51.7,47.6,45.0,33.8,31.9,11.6。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.2(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C35H35F4N2O4[M+H]的计算值＝623.2545，实测值623.2527。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-3-硝基-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS105)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(s,2H),7.29–7.15(m,6H),7.08(d,J＝8.9Hz,1H),6.72(d,J＝7.3Hz,1H),4.51–4.44(m,1H),4.27(t,J＝5.8Hz,2H),3.29(br d,J＝15.1Hz,2H),3.05(dd,J＝16.3,8.4Hz,2H),2.85(t,J＝5.8Hz,2H),2.55(t,J＝5.4Hz,4H),1.61–1.56(m,4H),1.55–1.50(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.8,164.5,154.7,150.7(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),139.0,137.9(2C),133.6,132.7(2C),132.1(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.2(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.1,124.4,118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.6,68.5,57.2,55.2,45.2,33.7,25.8,23.9。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-134.9(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.4(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C34H32F4N3O5[M+H]的计算值＝638.2268，实测值638.2272。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-3-硝基苯甲酰胺(JCS106)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(s,2H),7.29–7.15(m,6H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),6.62(d,J＝7.1Hz,1H),4.49–4.43(m,1H),4.21(t,J＝5.8Hz,2H),3.29(br d,J＝16.0Hz,2H),3.05(dd,J＝15.5,7.7Hz,2H),2.95(t,J＝5.8Hz,2H),2.66(q,J＝7.2Hz,4H),1.04(t,J＝7.1Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.8,164.5,154.8,150.7(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),139.0,137.9(2C),133.6,132.7(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.2(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.1,124.4,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.8(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.5,69.1,51.3,48.1,45.3,33.8,11.7。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-134.9(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.4(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C33H32F4N3O5[M+H]的计算值＝626.2270，实测值626.2272。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(双(2-羟乙基)氨基)乙氧基)-苯甲酰胺(JCS107)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(s,2H),7.61(d,J＝8.9Hz,2H),7.23–7.11(m,6H),6.82(d,J＝8.8Hz,2H),6.51(d,J＝7.3Hz,1H),4.46–4.39(m,1H),4.02(t,J＝5.4Hz,2H),3.59(t,J＝5.2Hz,4H),3.23(br d,J＝15.2Hz,2H),3.01(dd,J＝16.5,8.0Hz,2H),2.96(t,J＝5.4Hz,2H),2.75(t,J＝5.2Hz,4H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.0,166.7,161.3,150.6(dd,JCF＝240.6Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝236.8Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.7(2C),132.9(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.9(2C),127.2(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.6,118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.3(2C),66.6,59.7,57.0,53.5,44.8,33.8。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C33H33F4N2O5[M+H]的计算值＝613.2318，实测值613.2320。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-((2-甲氧基乙基)(2-苯氧基乙基)氨基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS108)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(s,2H),7.64(d,J＝8.7Hz,2H),7.30–7.19(m,8H),6.97–6.88(m,5H),6.16(d,J＝7.3Hz,1H),4.54–4.49(m,1H),4.10–4.08(m,4H),3.53(t,J＝5.7Hz,2H),3.36(s,3H),3.28(br d,J＝14.0Hz,2H),3.10–3.06(m,6H),2.93(t,J＝5.7Hz,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.6,161.8,158.8,150.7(dd,JCF＝211.6Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝219.8Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.9(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),129.5(2C),128.8(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.2,120.8,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.6(2C),114.4(2C),71.4,67.1,66.6,59.0,55.0,54.3,54.1,44.6,33.8。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-131.2(d,JFF＝18.8Hz,2F),-132.6(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C40H39F4N2O5[M+H]的计算值＝703.2819，实测值703.2789。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(乙基(2-甲氧基乙基)氨基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS109)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(s,2H),7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.32–7.14(m,6H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),6.23(d,J＝7.3Hz,1H),4.54–4.49(m,1H),4.07(t,J＝6.1Hz,2H),3.49(t,J＝5.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.26(d,J＝14.5Hz,2H),3.07(dd,J＝15.5,8.1Hz,2H),2.94(t,J＝6.1Hz,2H),2.77(t,J＝5.8Hz,2H),2.69(q,J＝7.1Hz,2H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.7,161.8,150.7(dd,JCF＝211.6Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝219.8Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.8(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.8(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.1,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.4(2C),71.2,66.9,58.9,53.7,52.7,49.2,44.6,33.8,11.8。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C34H35F4N2O4[M+H]的计算值＝611.2557，实测值611.2527。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-((2-甲氧基乙基)((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS110)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.69(s,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.23–7.03(m,6H),6.82(d,J＝8.7Hz,2H),6.48(d,J＝7.3Hz,1H),4.46–4.38(m,1H),4.03(t,J＝5.4Hz,2H),3.98–3.92(m,1H),3.80(td,J＝7.0,7.0Hz,1H),3.68(td,J＝7.5,7.5Hz,1H),3.45(t,J＝5.5Hz,2H),3.29(s,3H),3.20(br d,J＝13.8Hz,2H),3.03–2.97(m,4H),2.84–2.79(m,2H),2.70–2.64(m,2H),1.95–1.88(m,1H),1.87–1.74(m,2H),1.49–1.42(m,1H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.8,166.6,161.7,150.5(dd,JCF＝253.3Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.1(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.5(2C),132.8(2C),132.1(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.7(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.0,118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.6(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.3(2C),77.9,71.3,67.9,66.9,59.9,58.8,54.9,53.9,44.6,33.7,30.0,25.4。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.1(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C37H39F4N2O5[M+H]的计算值＝667.2817，实测值667.2789。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺(JCS111)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.27–7.12(m,7H),6.82(d,J＝8.3Hz,1H),6.20(d,J＝7.3Hz,1H),4.49–4.43(m,1H),4.10(t,J＝6.7Hz,2H),3.85(s,3H),3.25(br d,J＝14.2Hz,2H),3.06(dd,J＝15.6,8.0Hz,2H),2.92(t,J＝6.7Hz,2H),2.64(q,J＝7.1Hz,4H),1.05(t,J＝7.1Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.7,150.7(dd,JCF＝211.6Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),151.5,150.2(dd,JCF＝207.9Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),149.4,137.9(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.2(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.7,119.2,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),111.7,111.1,67.5,56.1,51.5,48.0,44.7,33.8,11.8。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C34H35F4N2O4[M+H]的计算值＝611.2557，实测值611.2527。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-2-甲基苯甲酰胺(JCS112)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(s,2H),7.28–7.20(m,7H),6.69(s,1H),6.67(d,J＝8.5Hz,1H),5.86(d,J＝7.2Hz,1H),4.53–4.49(m,1H),4.04(t,J＝6.2Hz,2H),3.22(br d,J＝15.0Hz,2H),3.15(dd,J＝15.9,6.9Hz,2H),2.88(t,J＝6.2Hz,2H),2.66(q,J＝7.2Hz,4H),2.30(s,3H),1.08(t,J＝7.2Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,169.4,160.2,150.7(dd,JCF＝211.6Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝207.9Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),138.8,138.1(2C),132.7(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.6,128.0,127.1(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.3,111.5,66.6,51.6,47.9,44.4,33.4,20.3,11.8。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.4(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C34H35F4N2O3[M+H]的计算值＝595.2602，实测值595.2578。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-2-甲基-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-苯甲酰胺(JCS113)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(s,2H),7.31–7.20(m,7H),6.71(s,1H),6.68(d,J＝8.3Hz,1H),5.77(d,J＝7.2Hz,1H),4.55–4.51(m,1H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),3.23(br d,J＝14.1Hz,2H),3.16(dd,J＝16.0,6.9Hz,2H),2.78(t,J＝6.0Hz,2H),2.58–2.49(m,4H),2.31(s,3H),1.66–1.59(m,4H),1.50–1.44(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,169.4,160.2,150.8(dd,JCF＝211.6Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝207.9Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),138.7,138.2(2C),132.6(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.6,128.0,127.1(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.4,111.6,66.0,57.8,55.1,44.4,33.4,25.9,24.2,20.3。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-131.3(d,JFF＝18.8Hz,2F),-132.7(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C35H35F4N2O3[M+H]的计算值＝607.2607，实测值607.2578。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺(JCS114)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.97(s,1H),7.83(s,2H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.31–7.18(m,6H),4.51–4.40(m,1H),4.00(t,J＝6.0Hz,2H),3.29(br d,J＝16.0Hz,2H),3.04(dd,J＝16.8,10.0Hz,2H),2.61(t,J＝6.0Hz,2H),2.42–2.38(m,4H),1.53–1.50(m,4H),1.42–1.38(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.7,162.5,156.2,150.7(dd,JCF＝211.6Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝207.9Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),145.9,137.8(2C),133.1,132.8(2C),132.3(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.2(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),125.6,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),56.4,54.6,46.7,44.3,34.0,26.0,24.2。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-131.1(d,JFF＝18.8Hz,2F),-132.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C32H31F4N4O3[M+H]的计算值＝595.2353，实测值595.2353。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-6-(2-(二乙基氨基)乙氧基)烟酰胺(JCS115)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝2.6Hz,1H),7.84(s,2H),7.55(dd,J＝9.5,2.7Hz,1H),7.33–7.20(m,6H),6.50(d,J＝9.5Hz,1H),6.16(d,J＝7.2Hz,1H),4.53–4.44(m,1H),4.00(t,J＝5.9Hz,2H),3.30(br d,J＝14.8Hz,2H),3.07(dd,J＝16.9,8.2Hz,2H),2.75(t,J＝5.9Hz,2H),2.53(q,J＝7.1Hz,4H),0.94(t,J＝7.1Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.7,163.9,162.3,150.8(dd,JCF＝211.6Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝207.9Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),142.5,138.0(2C),136.2,132.6(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.3(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),119.2,119.1(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.8(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),111.7,51.4,49.0,47.5,44.7,33.8,12.2。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-131.4(d,JFF＝18.8Hz,2F),-133.0(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C32H32F4N3O3[M+H]的计算值＝582.2402，实测值582.2374。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)烟酰胺(JCS116)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.75(s,2H),7.55(d,J＝9.5Hz,1H),7.25–7.13(m,6H),6.42–6.40(m,2H),4.47–4.42(m,1H),3.99(t,J＝6.1Hz,2H),3.25(br d,J＝13.8Hz,2H),3.00(dd,J＝14.7,8.9Hz,2H),2.55(t,J＝6.1Hz,2H),2.36(t,J＝5.3Hz,4H),1.48–1.44(m,4H),1.37–1.34(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.6,163.9,162.2,150.7(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.8Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),142.2,137.8(2C),136.4,132.7(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.3(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),119.0,118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),112.1,57.1,54.6,47.1,44.8,33.8,26.1,24.2。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-134.8(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.4(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C33H32F4N3O3[M+H]的计算值＝594.2405，实测值594.2374。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶酰胺(JCS131)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝2.8Hz,1H),8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,2H),7.29–7.17(m,7H),4.48–4.39(m,1H),4.12(t,J＝6.0Hz,2H),3.28(br d,J＝15.7Hz,2H),3.02(dd,J＝16.9,10.2Hz,2H),2.89(t,J＝6.0Hz,2H),2.64(q,J＝7.1Hz,4H),1.07(t,J＝7.1Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.0,163.9,157.5,150.7(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.8Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),142.0,137.6(2C),136.9,133.1(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.3(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),123.5,120.9,118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),67.5,51.6,48.0,44.4,34.1,11.8。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.4(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.6(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C32H32F4N3O3[M+H]的计算值＝582.2454，实测值582.2374。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)吡啶酰胺(JCS132)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(s,2H),7.28–7.14(m,7H),4.45–4.40(m,1H),4.16(t,J＝5.9Hz,2H),3.27(br d,J＝15.8Hz,2H),3.02(dd,J＝15.7,11.0Hz,2H),2.78(t,J＝5.9Hz,2H),2.49(t,J＝5.4Hz,4H),1.62–1.56(m,4H),1.46–1.40(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,163.9,157.5,150.7(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.8Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),142.0,137.6(2C),136.9,133.1(2C),132.3(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.1(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),123.5,121.0,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),66.8,57.7,55.2,44.3,34.1,25.9,24.1。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.4(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.6(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C33H32F4N3O3[M+H]的计算值＝594.2453，实测值594.2374。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-1-(2-(二乙基氨基)乙氧基)酞嗪-6-甲酰胺(JCS133)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.5Hz,1H),8.06(s,1H),7.90(s,1H),7.80(s,2H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.26–7.16(m,6H),6.49(d,J＝7.2Hz,1H),4.56–4.51(m,1H),3.98(t,J＝5.7Hz,2H),3.29(br d,J＝14.5Hz,2H),3.10(dd,J＝15.7,7.9Hz,2H),2.72(t,J＝5.8Hz,2H),2.50(q,J＝7.1Hz,4H),0.88(t,J＝7.1Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.6,166.1,160.5,150.7(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.8Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),148.7,148.2,139.3,138.2(2C),132.4(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.5,127.2(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),125.8,125.3,124.1,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),51.3,47.6,45.7,45.1,33.6,12.2。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-134.9(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.4(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C35H33F4N4O3[M+H]的计算值＝633.2575，实测值633.2483。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-5-(2-(双(2-甲氧基乙基)氨基)乙氧基)-吡嗪-2-甲酰胺(JCS134)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.93(s,1H),7.80(s,2H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.30–7.16(m,6H),4.48–4.40(m,1H),3.94(t,J＝5.6Hz,2H),3.32–3.24(m,6H),3.22(s,6H),3.01(dd,J＝15.8,9.1Hz,2H),2.89(t,J＝5.7Hz,2H),2.68(t,J＝5.3Hz,4H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.7,162.5,156.3,150.7(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.8Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),145.2,137.7(2C),134.0,132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.1(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),125.4,118.8(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.6(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),71.5,58.6,55.0,53.4,48.5,44.1,33.9。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.2(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.6(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C33H35F4N4O5[M+H]的计算值＝643.2587，实测值643.2538。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS135)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(s,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.29–7.16(m,6H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),6.05(d,J＝7.3Hz,1H),4.53–4.46(m,1H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),3.25(br d,J＝14.2Hz,2H),3.06(dd,J＝16.1,8.0Hz,2H),2.93(t,J＝6.0Hz,2H),2.81(t,J＝6.0Hz,2H),2.68–2.58(m,2H),2.08–2.05(m,2H),1.80–1.35(m,7H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.0,166.6,161.8,150.7(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.8Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.7(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.8(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.2,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.5(2C),67.3,62.3(2C),54.6,44.6,42.5(2C),33.8,32.5(2C’s),25.7；若干个上场碳重叠。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCI m/z C36H35F4N3O3K[M+K]的计算值＝672.2124，实测值672.2246。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(六氢-6H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡咯-6-基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS137)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(s,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.27–7.17(m,6H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.10(d,J＝7.3Hz,1H),4.52–4.46(m,1H),4.10(t,J＝5.1Hz,4H),3.84–3.80(m,2H),3.60–3.55(m,2H),3.25(br d,J＝15.2Hz,2H),3.05(dd,J＝15.9,8.2Hz,2H),3.01–2.95(m,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.6,161.6,150.7(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.8Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.9(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.8(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.3,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.4(2C),73.5,67.3,62.6,55.8,55.4,44.6,33.8。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.1(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C35H33F4N2O5[M+H]的计算值＝637.2332，实测值637.2320。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS138)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(s,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.34–7.16(m,6H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.19(d,J＝7.3Hz,1H),4.52–4.46(m,1H),4.15(t,J＝5.8Hz,2H),3.28(br d,J＝12.8Hz,2H),3.13–3.03(m,4H),2.95–2.86(m,3H),2.47–2.27(m,2H),2.21–2.02(m,3H),1.91–1.70(m,3H),1.49–1.36(m,1H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.6,161.6,150.7(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.8Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.9(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.8(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.2,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.5(2C),66.2,62.6,58.5,53.4,51.6,44.6,33.8,27.7。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.1(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C36H34F4N2O3[M+]的计算值＝618.2512，实测值618.2500。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(乙基氨基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS140)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(s,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.26–7.16(m,6H),6.85(d,J＝8.5Hz,2H),6.33(m,1H),4.49–4.42(m,1H),4.10(t,J＝5.2Hz,2H),3.24(br d,J＝15.2Hz,2H),3.09–2.99(m,4H),2.75(q,J＝7.2Hz,2H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.8,166.6,161.5,150.7(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.8Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.7(2C),132.7(2C),132.1(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.7(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.3,118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.6(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.2(2C),67.0,47.9,44.6,43.8,33.7,14.6。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-131.2(d,JFF＝18.8Hz,2F),-132.6(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C31H29F4N2O3[M+H]的计算值＝553.2103，实测值553.2108。
N-(4-氧代-3,5-双((E)-3,4,5-三氟亚苄基)环己基)-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS141)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(s,2H),7.68(d,J＝8.9Hz,2H),7.14–6.98(m,4H),6.89(d,J＝8.9Hz,2H),6.45(d,J＝7.2Hz,1H),4.52–4.42(m,1H),4.18(t,J＝5.9Hz,2H),3.27(br d,J＝13.1Hz,2H),3.06(dd,J＝17.2,9.6Hz,2H),2.87(t,J＝5.9Hz,2H),2.62(t,J＝5.3Hz,4H),1.71–1.63(m,4H),1.53–1.45(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.4,166.7,161.6,151.2(dd,JC-F＝210.4,3.7Hz,2C),151.1(dd,JC-F＝209.1,3.7Hz,2C),140.0(dt,JC-F＝214.2,3.7Hz,2C),136.8(2C),133.9(2C),128.9(2C),126.2,114.5(dd,JC-F＝13.8,3.7Hz,2C),114.4(2C),65.8,57.6,55.1,44.7,33.7,25.6,23.9。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-133.3(d,JFF＝26.3Hz,3F)。
HR-APCIm/z C34H31F6N2O3[M+H]的计算值＝629.2234，实测值629.2233。
4-((((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-N-(4-氧代-3,5-双((E)-3,4,5-三氟亚苄基)-环己基)苯甲酰胺(JCS142)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(s,2H),7.57(d,J＝8.7Hz,2H),7.11–7.06(m,4H),6.58(d,J＝8.7Hz,2H),6.09(d,J＝7.3Hz,1H),4.97(m,1H),4.52–4.42(m,1H),3.36–3.16(m,5H),3.06(dd,J＝15.0,7.6Hz,2H),3.00–2.73(m,2H),2.38–2.26(m,2H),2.02–1.71(m,4H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.5,166.9,151.6,151.2(dd,JC-F＝210.4,3.7Hz,2C),151.1(dd,JC-F＝209.1,3.7Hz,2C),140.0(dt,JC-F＝214.2,3.7Hz,2C),136.8(2C),133.9(2C),128.6(2C),121.2,114.3(dd,JC-F＝13.8,3.7Hz,2C),111.7(2C),62.8,53.6,48.4,44.3,44.2,33.7,28.5,22.7,13.5。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-133.2(d,JFF＝26.3Hz,3F)。
HR-APCIm/z C34H32F6N3O2[M+H]的计算值＝628.2391，实测值628.2393。
4-(2-(双(2-甲氧基乙基)氨基)乙氧基)-N-(4-氧代-3,5-双((E)-3,4,5-三氟亚苄基)环己基)苯甲酰胺(JCS143)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(s,2H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.14–7.04(m,4H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.18(d,J＝7.2Hz,1H),4.52–4.42(m,1H),4.12(t,J＝6.1Hz,2H),3.52(t,J＝5.8Hz,4H),3.37(s,6H),3.29(br d,J＝15.6Hz,2H),3.14–3.02(m,4H),2.88(t,J＝5.8Hz,4H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.4,166.7,161.8,151.2(dd,JC-F＝210.4,3.7Hz,2C),151.1(dd,JC-F＝209.1,3.7Hz,2C),140.0(dt,JC-F＝214.2,3.7Hz,2C),137.0(2C),133.7(2C),128.8(2C),126.0,114.5(2C),114.4(dd,JC-F＝13.8,3.7Hz,2C),71.2,66.8,58.9,54.8,53.9,44.6,33.7。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-133.3(d,JFF＝26.3Hz,3F)。
HR-APCIm/z C35H35F6N2O5[M+H]的计算值＝677.2445，实测值677.2444。
4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-N-(4-氧代-3,5-双((E)-3,4,5-三氟亚苄基)环己基)苯甲酰胺(JCS144)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(s,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.11–6.99(m,4H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.15(d,J＝7.2Hz,1H),4.52–4.42(m,1H),4.10(t,J＝6.1Hz,2H),3.25(br d,J＝13.7Hz,2H),3.03(dd,J＝17.8,8.6Hz,2H),2.93(t,J＝6.1Hz,2H),2.69(q,J＝7.1Hz,4H),1.09(t,J＝7.2Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.4,166.7,161.7,151.2(dd,JC-F＝210.4,3.7Hz,2C),151.1(dd,JC-F＝209.1,3.7Hz,2C),140.0(dt,JC-F＝214.2,3.7Hz,2C),137.0(2C),133.8(2C),128.8(2C),126.1,114.5(2C),114.4(dd,JC-F＝13.8,3.7Hz,2C),66.6,51.5,47.8,44.6,33.8,11.5。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-133.1(d,JFF＝26.3Hz,3F)。
HR-APCIm/z C33H31F6N2O3[M+H]的计算值＝617.2233，实测值617.2233。
N-(3,5-双((E)-2,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-((((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-氨基)苯甲酰胺(JCS145)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(s,2H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),7.37–7.31(m,2H),6.95–6.80(m,4H),6.53(d,J＝8.8Hz,2H),6.01(d,J＝7.5Hz,1H),4.97(br s,1H),4.52–4.42(m,1H),3.28–3.07(m,5H),2.96(dd,J＝15.9,7.6Hz,2H),2.88–2.69(m,2H),2.32–2.18(m,2H),1.96–1.68(m,4H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.9,163.4(dd,JC-F＝277.2,10.4Hz,2C),161.5(dd,JC-F＝278.4,11.3Hz,2C),151.6,134.5(2C),131.9(2C),131.6(dd,JC-F＝7.5,3.7Hz,2C),128.7(2C),121.5,119.6(dd,JC-F＝11.3,2.5Hz,2C),111.7(2C),111.6(dd,JC-F＝17.6,6.3Hz,2C),104.5(t,JC-F＝21.4Hz,2C),62.9,53.6,48.5,44.4,44.4,34.2,28.6,22.8,13.5。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-106.8(d,JFF＝7.5Hz,2F),-107.1(d,JFF＝7.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C34H34F4N3O2[M+H]的计算值＝592.2583，实测值592.2581。
N-(3,5-双((E)-2,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(双(2-甲氧基乙基)氨基)乙氧基)-苯甲酰胺(JCS146)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(s,2H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.30–7.24(m,2H),6.86–6.44(m,6H),6.45(d,J＝7.5Hz,1H),4.46–4.38(m,1H),4.02(t,J＝6.1Hz,2H),3.44(t,J＝5.8Hz,4H),3.29(s,6H),3.07(br d,J＝14.6Hz,2H),2.98(t,J＝6.1Hz,2H),2.92(dd,J＝15.6,8.6Hz,2H),2.80(t,J＝5.8Hz,4H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.5,166.5,163.0(dd,JC-F＝277.2,10.4Hz,2C),161.5,161.3(dd,JC-F＝278.4,11.3Hz,2C),134.3(2C),131.6(2C),131.5(dd,JC-F＝7.5,3.7Hz,2C),128.7(2C),126.2,119.4(dd,JC-F＝11.3,2.5Hz,2C),114.2(2C),111.5(dd,JC-F＝17.6,6.3Hz,2C),104.4(t,JC-F＝21.4Hz,2C),71.1,66.7,58.8,54.6,53.7,44.6,33.9。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-106.8(d,JFF＝11.2Hz,2F),-106.9(d,JFF＝11.2Hz,2F)。
HR-APCIm/z C35H37F4N2O5[M+H]的计算值＝641.2635，实测值641.2633。
N-(3,5-双((E)-2,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS147)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(s,2H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.34–7.30(m,2H),6.96–6.81(m,6H),6.15(d,J＝7.4Hz,1H),4.52–4.45(m,1H),4.09(t,J＝6.1Hz,2H),3.11(br d,J＝14.1Hz,2H),2.97(dd,J＝15.6,8.3Hz,2H),2.91(t,J＝6.1Hz,2H),2.68(q,J＝7.1Hz,4H),1.09(t,J＝7.2Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.6,166.4,163.0(dd,JC-F＝277.2,10.4Hz,2C),161.5,161.3(dd,JC-F＝278.4,11.3Hz,2C),134.2(2C),132.0(2C),131.5(dd,JC-F＝7.5,3.7Hz,2C),128.6(2C),126.3,119.4(dd,JC-F＝11.3,2.5Hz,2C),114.3(2C),111.5(dd,JC-F＝17.6,6.3Hz,2C),104.4(t,JC-F＝21.4Hz,2C),66.3,51.4,47.7,44.5,33.9,11.4。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-106.8(d,JFF＝11.2Hz,2F),-106.9(d,JFF＝11.2Hz,2F)。
HR-APCIm/z C33H33F4N2O3[M+H]的计算值＝581.2426，实测值581.2421。
N-(3,5-双((E)-4-氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(双(2-甲氧基乙基)氨基)乙氧基)-苯甲酰胺(JCS148)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85(s,2H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(dd,J＝8.7,5.5Hz,4H),7.06(dd,J＝8.7,5.5Hz,4H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),6.24(d,J＝7.4Hz,1H),4.52–4.47(m,1H),4.05(t,J＝6.1Hz,2H),3.47(t,J＝5.8Hz,4H),3.32(s,6H),3.24(br d,J＝13.9Hz,2H),3.07(dd,J＝16.5,7.5Hz,2H),3.00(t,J＝6.1Hz,2H),2.82(t,J＝5.8Hz,4H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.4,166.6,162.9(d,JC-F＝250.7Hz,2C),161.7,138.8(2C),132.4(d,JC-F＝7.5Hz,4C),131.9(2C),131.4(d,JC-F＝3.7Hz,2C),128.7(2C),126.3,115.8(d,JC-F＝21.4Hz,4C),114.3(2C),71.2,66.8,58.9,54.7,53.8,44.6,33.8。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-110.5(s,2F)
HR-APCIm/z C35H39F2N2O5[M+H]的计算值＝605.2824，实测值605.2821。
N-(3,5-双((E)-4-氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS149)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(s,2H),7.61(d,J＝8.7Hz,2H),7.41(dd,J＝8.6,5.6Hz,4H),7.07(dd,J＝8.6,5.6Hz,4H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.18(d,J＝7.3Hz,1H),4.52–4.47(m,1H),4.04(t,J＝6.2Hz,2H),3.24(br d,J＝14.1Hz,2H),3.08(dd,J＝16.2,7.6Hz,2H),2.85(t,J＝6.2Hz,2H),2.62(q,J＝7.1Hz,4H),1.05(t,J＝7.1Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.5,166.6,163.0(d,JC-F＝252.0Hz,2C),161.7,138.9(2C),132.4(d,JC-F＝7.5Hz,4C),131.9(2C),131.4(d,JC-F＝3.7Hz,2C),128.7(2C),126.3,115.8(d,JC-F＝21.4Hz,4C),114.3(2C),66.9,51.6,47.9,44.6,33.8,11.9。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-110.5(s,2F)
HR-APCIm/z C33H35F2N2O3[M+H]的计算值＝545.2614，实测值545.2610。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(哌啶-1-基氨基)乙氧基)-苯甲酰胺(JCS150)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(s,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.26–7.16(m,6H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.10(d,J＝7.3Hz,1H),4.53–4.46(m,1H),4.19(t,J＝5.8Hz,2H),3.26(br d,J＝13.9Hz,2H),3.06(dd,J＝16.8,9.0Hz,2H),2.90(t,J＝5.7Hz,2H),2.64(t,J＝6.0Hz,4H),1.71–1.63(m,4H),1.51–1.44(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.0,166.6,161.4,150.7(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.8Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),138.0(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.8(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.5,119.1(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.5(2C),65.7,57.5,55.0,44.6,33.9,25.4,23.8。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-131.1(d,JFF＝18.8Hz,2F),-132.6(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C34H34F4N3O3[M+H]的计算值＝608.2558，实测值608.2530。
4-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙氧基)-N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)苯甲酰胺(JCS151)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(s,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.30–7.20(m,6H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.25(d,J＝7.3Hz,1H),4.56–4.48(m,1H),4.07(t,J＝5.3Hz,2H),3.87(s,2H),3.81(s,2H),3.46(br d,J＝15.8Hz,2H),3.38–3.26(m,4H),3.10(dd,J＝16.6,7.1Hz,2H),2.99(t,J＝5.3Hz,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.8,166.5,161.3,150.7(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.8Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.8(2C),132.7(2C),132.1(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.7(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝7.5Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.4,118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.6(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.2(2C),66.5,64.5,56.7,48.0,44.6,38.6,33.7。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-131.2(d,JFF＝18.8Hz,2F),-132.6(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C34H31F4N2O4[M+H]的计算值＝607.2218，实测值607.2214。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟-5-甲氧基亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(二乙基氨基)-乙氧基)苯甲酰胺(JCS152)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(s,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),6.89–6.85(m,4H),6.81(d,J＝7.2Hz,2H),6.13(d,J＝7.2Hz,1H),4.52–4.48(m,1H),4.14(t,J＝5.7Hz,2H),3.91(s,6H),3.25(br d,J＝14.1Hz,2H),3.09(dd,J＝14.1,7.2Hz,2H),2.96(t,J＝6.0Hz,2H),2.75(q,J＝7.1Hz,4H),1.12(t,J＝7.1Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.8,166.5,161.4,150.9(dd,JC-F＝248.2,11.3Hz,2C),149.1(dd,JC-F＝8.8,3.7Hz,2C),141.4(dd,JC-F＝254.5,15.1Hz,2C),138.4(2C),132.2(2C),130.6(dd,JC-F＝8.8,5.0Hz,2C),128.7(2C),126.3,114.3(2C),111.1(d,JC-F＝2.5Hz,2C),110.6(dd,JC-F＝18.9Hz,2C),56.8,51.4,47.7,44.5,33.6,11.7。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-136.2(d,JFF＝18.8Hz,2F),-156.7(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C35H37F4N2O5[M+H]的计算值＝641.2633，实测值641.2633。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟-5-甲氧基亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(双(2-甲氧基乙基)氨基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS153)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(s,2H),7.62(d,J＝8.9Hz,2H),6.92–6.84(m,4H),6.79(d,J＝7.0Hz,2H),6.19(d,J＝7.3Hz,1H),4.52–4.48(m,1H),4.08(t,J＝6.0Hz,2H),3.90(s,6H),3.49(t,J＝5.8Hz,4H),3.32(s,6H),3.25(br d,J＝15.6Hz,2H),3.13–2.99(m,4H),2.86(t,J＝5.7Hz,4H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,166.7,161.7,150.9(dd,JC-F＝248.2,11.3Hz,2C),149.2(dd,JC-F＝8.8,3.7Hz,2C),141.4(dd,JC-F＝254.5,15.1Hz,2C),138.4(2C),132.9(2C),130.7(dd,JC-F＝8.8,5.0Hz,2C),128.7(2C),126.2,114.4(2C),111.1(d,JC-F＝2.5Hz,2C),110.6(dd,JC-F＝18.9Hz,2C),71.0,66.7,58.9,56.9,54.8,53.9,44.7,33.7。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-136.2(d,JFF＝18.8Hz,2F),-156.7(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C37H41F4N2O7[M+H]的计算值＝701.2840，实测值701.2844。
4-((((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-N-(4-氧代-3,5-双((E)-2,4,5-三氟亚苄基)-环己基)苯甲酰胺(JCS154)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(s,2H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.22–7.13(m,2H),7.02–6.94(m,2H),6.54(d,J＝8.7Hz,2H),5.98(d,J＝8.7Hz,1H),4.87(br s,1H),4.52–4.42(m,1H),3.32–3.07(m,5H),3.02–2.67(m,4H),2.30–2.19(m,2H),1.99–1.64(m,4H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.9,157.3,156.3(dd,JC-F＝252.0,8.8Hz,2C),151.8,150.6(dt,JC-F＝254.5,12.6Hz,2C),146.7(dd,JC-F＝243.1,11.3Hz,2C),135.2(2C),131.0(2C),128.7(2C),121.3,119.6(dd,JC-F＝15.1,5.0Hz,2C),118.2(dd,JC-F＝20.1,3.7Hz,2C),111.8(2C),106.2(dd,JC-F＝27.7,3.7Hz,2C),62.8,53.7,44.4,44.3,34.2,34.2,28.6,22.8,13.7。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.4(d,JFF＝18.8,11.2Hz,2F),-130.3(d,JFF＝30.0,7.5Hz,2F),-141.5(d,JFF＝30.0,18.8Hz,2F)。
HR-APCIm/z C34H32F6N3O2[M+H]的计算值＝628.2391，实测值628.2393。
4-(2-(双(2-甲氧基乙基)氨基)乙氧基)-N-(4-氧代-3,5-双((E)-2,4,5-三氟亚苄基)环己基)苯甲酰胺(JCS155)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(s,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.22–7.13(m,2H),7.02–6.94(m,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.32(d,J＝7.3Hz,1H),),4.52–4.42(m,1H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.52(t,J＝5.8Hz,4H),3.36(s,6H),3.20–2.92(m,6H),2.88(t,J＝5.8Hz,4H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.1,166.6,161.7,156.3(dd,JC-F＝252.0,8.8Hz,2C),150.6(dt,JC-F＝254.5,12.6Hz,2C),146.7(dd,JC-F＝243.1,11.3Hz,2C),135.0(2C),130.9(2C),128.7(2C),126.1,119.6(dd,JC-F＝15.1,5.0Hz,2C),118.1(dd,JC-F＝20.1,3.7Hz,2C),114.3(2C),106.2(dd,JC-F＝27.7,3.7Hz,2C),71.1,66.7,58.9,54.7,53.8,44.6,34.0。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.4(d,JFF＝18.8,11.2Hz,2F),-130.3(d,JFF＝30.0,7.5Hz,2F),-141.5(d,JFF＝30.0,18.8Hz,2F)。
HR-APCIm/z C35H35F6N2O5[M+H]的计算值＝677.2442，实测值677.2442。
4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-N-(4-氧代-3,5-双((E)-2,4,5-三氟亚苄基)环己基)苯甲酰胺(JCS156)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(s,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.22–7.13(m,2H),7.02–6.94(m,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.35(d,J＝7.4Hz,1H),4.52–4.42(m,1H),4.15(t,J＝5.9Hz,2H),3.12(br d,J＝15.6Hz,2H),3.05–2.90(m,4H),2.75(q,J＝7.2Hz,4H),1.13(t,J＝7.2Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.1,166.6,161.4,156.3(dd,JC-F＝252.0,8.8Hz,2C),150.6(dt,JC-F＝254.5,12.6Hz,2C),146.7(dd,JC-F＝243.1,11.3Hz,2C),135.1(2C),130.9(2C),128.9(2C),126.4,119.5(dd,JC-F＝15.1,5.0Hz,2C),118.2(dd,JC-F＝20.1,3.7Hz,2C),114.4(2C),106.2(dd,JC-F＝27.7,3.7Hz,2C),66.1,51.5,47.8,44.6,34.0,11.2。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.4(d,JFF＝18.8,11.2Hz,2F),-130.3(d,JFF＝30.0,7.5Hz,2F),-141.5(d,JFF＝30.0,18.8Hz,2F)。
HR-APCIm/z C33H31F6N2O3[M+H]的计算值＝617.2231，实测值617.2233。
4-((((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-N-(4-氧代-3,5-双((E)-2,3,4-三氟亚苄基)-环己基)苯甲酰胺(JCS157)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(s,2H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),7.10–6.95(m,4H),6.53(d,J＝8.7Hz,2H),5.99(d,J＝7.4Hz,1H),4.81(br s,1H),4.52–4.42(m,1H),3.26–3.13(m,3H),3.09(br d,J＝14.3Hz,2H),2.95(dd,J＝15.6,8.1Hz,2H),2.83–2.77(m,1H),2.26–2.18(m,1H),2.26–2.15(m,2H),1.95–1.65(m,4H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.4,166.9,151.9,151.6(dd,JC-F＝254.5,3.7Hz,2C),149.9(dd,JC-F＝254.5,3.7Hz,2C),140.6(dt,JC-F＝253.2,15.5Hz,2C),135.5(2C),131.1(2C),128.6(2C),124.49–124.37(m,2C),121.3,121.0(dd,JC-F＝11.3,3.7Hz,2C),112.4(dd,JC-F＝17.6,3.7Hz,2C),111.8(2C),62.6,53.6,48.2,44.4,44.3,34.2,28.6,22.8,13.9。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-131.6(dd,JFF＝26.3,11.2Hz,2F),-131.8(dd,JFF＝30.0,15.0Hz,2F),-159.3(t,JFF＝26.3Hz,2F)。
HR-APCIm/z C34H32F6N3O2[M+H]的计算值＝628.2395，实测值628.2393。
4-(2-(双(2-甲氧基乙基)氨基)乙氧基)-N-(4-氧代-3,5-双((E)-2,3,4-三氟亚苄基)环己基)苯甲酰胺(JCS158)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(s,2H),7.59(d,J＝8.9Hz,2H),7.07–6.96(m,4H),6.84(d,J＝8.9Hz,2H),6.23(d,J＝7.4Hz,1H),4.47–4.40(m,1H),4.06(t,J＝6.0Hz,2H),3.47(t,J＝5.8Hz,4H),3.31(s,6H),3.09(br d,J＝13.8Hz,2H),3.01(t,J＝6.0Hz,2H),2.94(dd,J＝15.5,8.4Hz,2H),2.83(t,J＝5.8Hz,4H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.1,166.5,161.6,151.6(dd,JC-F＝254.5,3.7Hz,2C),149.9(dd,JC-F＝254.5,3.7Hz,2C),140.6(dt,JC-F＝253.2,15.5Hz,2C),135.2(2C),131.0(2C),128.6(2C),126.0,124.37–124.24(m,2C),120.8(dd,JC-F＝11.3,3.7Hz,2C),114.3(2C),112.3(dd,JC-F＝17.6,3.7Hz,2C),71.0,66.7,58.8,54.7,53.7,44.5,33.9。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-131.6(dd,JFF＝26.3,11.2Hz,2F),-131.8(dd,JFF＝30.0,15.0Hz,2F),-159.3(t,JFF＝26.3Hz,2F)。
HR-APCIm/z C35H35F6N2O5[M+H]的计算值＝677.2446，实测值677.2444。
4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-N-(4-氧代-3,5-双((E)-2,3,4-三氟亚苄基)环己基)苯甲酰胺(JCS159)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(s,2H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.10–6.97(m,4H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.15(d,J＝7.3Hz,1H),4.48–4.42(m,1H),4.09(t,J＝6.0Hz,2H),3.10(br d,J＝15.7Hz,2H),3.03–2.89(m,4H),2.69(q,J＝7.1Hz,4H),1.08(t,J＝7.2Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.2,166.6,161.6,151.6(dd,JC-F＝254.5,3.7Hz,2C),149.9(dd,JC-F＝254.5,3.7Hz,2C),140.6(dt,JC-F＝253.2,15.5Hz,2C),135.3(2C),131.2(2C),128.7(2C),126.2,124.46–124.36(m,2C),120.9(dd,JC-F＝11.3,3.7Hz,2C),114.4(2C),112.4(dd,JC-F＝17.6,3.7Hz,2C),66.5,51.5,47.8,44.6,34.1,11.4。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-131.4(dd,JFF＝26.3,11.2Hz,2F),-131.8(dd,JFF＝30.0,15.0Hz,2F),-159.3(t,JFF＝26.3Hz,2F)。
HR-APCIm/z C33H31F6N2O3[M+H]的计算值＝617.2237，实测值617.2233。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯甲酰胺(JCS027)
向圆底烧瓶中的(4-氧代环己基)氨基甲酸N-叔-丁酯(213.28mg，1mmol，1.0当量)和乙醇(1.0mL)的混合物中逐滴添加20％氢氧化钠水溶液(1.5mL)并搅拌五分钟。向此混合物中添加3,4-二氟苯甲醛(355.3g，2.5mol，2.5当量)。然后允许将反应混合物在21℃下搅拌5h。5h后，过滤由此获得的黄色沉淀，用水、冷乙醇洗涤，并干燥以得到纯产物(360mg，78％产率)。
在21℃下，将三氟乙酸(0.5ml)添加到(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)氨基甲酸N-叔丁酯(230.7mg，0.5mmol)在二氯甲烷(5.0ml)中的溶液中，并在21℃下搅拌过夜。然后，在减压下蒸馏掉反应溶液的溶剂，并将所得残余物倒入1N氢氧化钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且然后用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏掉溶剂以获得4-氨基-2,6-双((E)-3,4-二氟亚苄基)环己-1-酮。
将4-氨基-2,6-双((E)-3,4-二氟亚苄基)环己-1-酮(180.7mg，0.5mmol，1.0当量)和无水二异丙基乙胺(261.2μL，1.5mmol，3.0当量)在THF中的混合物维持在0℃(冰浴)。向此冷却的混合物中逐滴添加2.0mL THF中的4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯甲酸(117.0mg，0.5mmol，1.0当量)，随后添加TBTU(240.8mg，0.75mmol，1.5当量)。添加4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-苯甲酸完成后，将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。反应完成后，蒸发溶剂，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液中搅拌5min。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且然后用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，随后进行快速色谱(梯度洗脱50％甲醇/乙酸乙酯-100％甲醇)以得到呈黄色固体的期望的产物JCS027(0.172mg，60％产率)。
4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯甲酸的合成
向配备有搅拌棒的微波小瓶中添加4-氟苯甲酸叔丁酯(0.502g，2.55mmol，1.0当量)和2-(吡咯烷-1-基)乙-1-胺(1.16g，10.2mmol，4.0当量)。将混合物在120℃下在微波中加热24h，之后用乙酸乙酯(15mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL))、盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到粗物质。通过硅胶快速色谱(梯度洗脱10％甲醇/EtOAc-100％甲醇)以得到呈浅黄色油状物的期望的产物4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(0.44g，60％产率)来获得纯产物。将4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(0.29g，1.0mmol，1.0当量)溶解于6mL二氯甲烷中，并逐滴添加三氟乙酸(2mL)。将混合物在21℃下搅拌5h。在真空下去除二氯甲烷，并用二氯甲烷洗涤粗残余物并蒸发若干次以去除过量的三氟乙酸以提供呈棕色固体的4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯甲酸(0.22g，90％产率)，其纯度足以用于下一步骤。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯甲酰胺(JCS027)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.53(d,J＝8.7Hz,2H),7.27–7.15(m,6H),6.54(d,J＝8.7Hz,2H),6.07(d,J＝7.3Hz,1H),4.85(t,J＝5.2Hz,1H),4.53-4.45(m,1H),3.30–3.18(m,4H),3.04(dd,J＝17.0,8.1Hz,2H),2.77(t,J＝6.0Hz,2H),2.59(t,J＝6.3Hz,4H),1.83-1.80(m,4H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.1,167.0,151.3,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.7(2C),133.0(2C),132.3(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.7(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),121.7,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),111.8(2C),54.5,54.0,44.4,41.6,33.9,23.5。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.2(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.6(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/z C33H32F4N3O2[M+H]的计算值＝578.2425，实测值578.2416。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)-苯甲酰胺(JCS028)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(s,2H),7.53(d,J＝8.6Hz,2H),7.26–7.12(m,6H),6.52(d,J＝8.7Hz,2H),6.15(d,J＝7.3Hz,1H),4.82(t,J＝4.9Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),3.22(bd,J＝15.3Hz,2H),3.03(dd,J＝15.5,8.0Hz,2H),2.56(t,J＝6.0Hz,2H),2.39(t,J＝6.3Hz,4H),1.60-1.54(m,4H),1.47-1.42(m,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.13,167.03,151.2,150.6(dd,JCF＝211.6Hz,JC-CF＝7.5Hz,2C),150.3(dd,JCF＝207.9Hz,JC-CF＝10.0Hz,2C),137.7(2C),133.1(2C),132.3(dd,JC-C-CF＝5.0Hz,JC-C-CF＝2.5Hz,2C),128.7(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),121.5,119.0(d,JC-CF＝15.1Hz,2C),117.6(d,JC-CF＝15.1Hz,2C),111.8(2C),57.0,54.3,44.4,39.8,33.9,26.0,24.4。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.2(d,JFF＝22.5Hz,2F),-136.6(d,JFF＝18.8Hz,2F)。HR-APCIm/zC34H34F4N3O2[M+H]的计算值＝592.2581，实测值592.2578。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-((2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-氨基)苯甲酰胺(JCS041)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.27–7.14(m,6H),6.49(d,J＝8.3Hz,2H),6.04(d,J＝7.4Hz,1H),4.86(bs,1H),4.52-4.47(m,1H),3.32–3.12(m,4H),3.12–2.99(m,3H),2.32(s,3H),2.25-2.21(m,1H),2.18–2.12(m,1H),1.99–1.82(m,2H),1.77–1.63(m,3H),1.60–1.53(m,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.16,167.02,151.5,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.8(2C),133.0(2C),132.3(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.7(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),121.5,119.0(d,JC-CF＝15.1Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),111.6(2C),64.6,57.2,44.4,40.9,40.8,33.9,31.6,29.9,22.4。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ135.2(d,JFF＝22.5Hz,2F),129.6(d,JFF＝30.0Hz,2F)。HR-APCI m/z C34H34F4N3O2[M+H]的计算值＝592.2581，实测值592.2578。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-((2-吗啉代乙基)氨基)苯甲酰胺(JCS042)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(s,2H),7.53(d,J＝8.7Hz,2H),7.27–7.14(m,6H),6.54(d,J＝8.7Hz,2H),6.02(d,J＝7.3Hz,1H),4.72(bs,1H),4.53-4.47(m,1H),3.72(t,J＝4.7Hz,4H),3.24(bd,J＝15.0Hz,2H),3.18(t,J＝6.0Hz,2H),3.05(dd,J＝15.3,8.1Hz,2H),2.63(t,J＝5.9Hz,2H),2.47(t,J＝4.7Hz,4H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.17,166.98,151.6,150.7(dd,JCF＝211.6Hz,JC-CF＝11.3Hz,2C),150.3(dd,JCF＝209.1Hz,JC-CF＝11.3Hz,2C),137.8(2C),133.0(2C),132.3(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.7(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),121.9,119.0(d,JC-CF＝13.8Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝15.1Hz,2C),111.9(2C),67.0,56.8,53.4,44.4,39.3,33.9。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.1(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝18.8Hz,2F)。HR-APCI m/zC34H32F4N3O3[M+H]的计算值＝594.2374，实测值594.2366。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯甲酰胺(JCS043)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(s,2H),7.52(d,J＝8.7Hz,2H),7.29-7.18(m,1H),6.55(d,J＝8.7Hz,2H),5.95(d,J＝7.3Hz,1H),4.72(t,J＝5.0Hz,1H),4.54-4.48(m,1H),3.25(bd,J＝15.0Hz,2H),3.17(q,J＝5.3Hz,2H),3.06(dd,J＝15.3,8.0Hz,2H),2.63(t,J＝5.9Hz,2H),2.58-2.41(m,8H),2.30(s,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.2,166.9,151.4,150.8(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝11.3Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝11.3Hz,2C),137.9(2C),133.0(2C),132.3(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.7(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),121.8,119.1(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.8(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),111.9(2C),56.3,55.2,52.8,46.1,44.4,39.7,34.0。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ131.0(d,JFF＝30.0Hz,2F),129.6(d,JFF＝30.0Hz,2F)。HR-APCI m/zC34H35F4N4O2[M+H]的计算值＝607.2690，实测值607.2671。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-((3-(吡咯烷-1-基)丙基)氨基)苯甲酰胺(JCS044)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(s,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.25–7.15(m,6H),6.55(d,J＝8.3Hz,2H),5.95(d,J＝7.4Hz,1H),4.70(bs,1H),4.54-4.47(m,1H),3.71(t,J＝4.6Hz,4H),3.24(bd,J＝15.0Hz,2H),3.18(t,J＝5.7Hz,2H),3.05(dd,J＝15.6,7.8Hz,2H),2.63(t,J＝5.7Hz,2H),2.46(t,J＝4.5Hz,4H),1.64-1.54(m,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.1,166.9,151.3,150.8(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝11.3Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝11.3Hz,2C),137.9(2C),133.0(2C),132.3(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.7(2C),127.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),121.9,119.1(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),111.9(2C),67.0,56.8,53.4(2C),44.4,39.3,33.9。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ131.0(d,JFF＝30.0Hz,2F),129.6(d,JFF＝30.0Hz,2F)。HR-APCI m/z C34H34F4N3O2[M+H]的计算值＝592.2581，实测值592.2566。
N-(3,5-双((E)-3,5-二氯亚苄基)-4-氧代环己基)-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-苯甲酰胺(JCS063)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(s,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.36–7.34(m,2H),7.28–7.26(m,4H),6.56(d,J＝8.4Hz,2H),6.12(d,J＝7.5Hz,1H),4.73(t,J＝5.1Hz,1H),4.56–4.51(m,1H),3.27–3.16(m,4H),3.08(dd,J＝15.2,7.9Hz,2H),2.74(t,J＝6.0Hz,2H),2.53(t,J＝5.6Hz,4H),1.80(t,J＝6.6Hz,4H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.8,167.0,151.5,138.0(2C),137.3(2C),135.3,134.4(2C),129.0(2C),128.7(2C),128.3,121.5(2C),111.8,54.5,53.9,44.2,41.9,33.9,23.6。HR-APCIm/z C33H32Cl4N3O2[M+H]的计算值＝642.1243，实测值642.1222。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-((2-(二丙基氨基)乙基)氨基)苯甲酰胺(JCS065)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(s,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.28–7.18(m,6H),6.52(d,J＝8.3Hz,2H),5.98(d,J＝7.3Hz,1H),4.94(bs,1H),4.54–4.45(m,1H),3.30–3.01(m,6H),2.71(t,J＝5.0Hz,2H),2.43(t,J＝7.6Hz,4H),1.45(q,J＝7.5Hz,4H),0.87(t,J＝7.4Hz,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.2,167.0,151.6,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.8(2C),133.0(2C),132.3(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.7(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),121.6,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),112.0(2C),55.7,52.4,44.4,40.6,34.0,20.1,12.0。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.2(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.6(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/z C35H38F4N3O2[M+H]的计算值＝608.2894，实测值608.2891。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-((((R)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-氨基)苯甲酰胺(JCS066)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.52(d,J＝8.7Hz,2H),7.26–7.16(m,6H),6.53(d,J＝8.7Hz,2H),6.04(d,J＝7.3Hz,1H),4.75(bs,1H),4.52–4.46(m,1H),3.27–3.10(m,5H),3.04(dd,J＝15.7,9.0Hz,2H),2.82–2.75(m,1H),2.67–2.63(m,1H),2.24–2.15(m,2H),1.93–1.85(m,1H),1.77–1.66(m,3H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.1,167.0,151.7,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.8(2C),133.1(2C),132.3(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.7(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),121.4,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),111.8(2C),62.9,53.7,48.5,44.4(2C),33.9,28.6,22.8,13.6。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ130.9(d,JFF＝30.0Hz,2F),129.6(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/z C34H35F4N3O2[M+H]的计算值＝592.2581，实测值592.2576。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-((2-(二丁基氨基)乙基)氨基)-苯甲酰胺(JCS067)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(s,2H),7.54(d,J＝8.7Hz,2H),7.27–7.13(m,6H),6.53(d,J＝8.6Hz,2H),6.49(d,J＝7.4Hz,1H),4.44–4.37(m,1H),3.50(t,J＝5.7Hz,2H),3.29–3.16(m,4H),3.12–2.91(m,6H),1.67–1.55(m,4H),1.35–1.28(m,4H),0.89(t,J＝7.3Hz,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.0,167.0,150.6(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.0,137.4(2C),133.2(2C),132.3(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),129.0(2C),127.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),122.7,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),111.9(2C),53.3,52.1,44.8,38.7,34.0,25.5,20.0,13.6。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ130.8(d,JFF＝30.0Hz,2F),129.5(d,JFF＝30.0Hz,2F)。HR-APCI m/z C37H42F4N3O2[M+H]的计算值＝636.3207，实测值636.3208。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-((((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-氨基)苯甲酰胺(JCS069)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.25–7.15(m,6H),6.52(d,J＝8.5Hz,2H),6.04(d,J＝7.3Hz,1H),4.69(bs,1H),4.52–4.46(m,1H),3.26–3.09(m,5H),3.03(dd,J＝15.2,8.2Hz,2H),2.81–2.74(m,1H),2.65–2.60(m,2H),2.24–2.12(m,2H),1.92–1.86(m,1H),1.76–1.65(m,3H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.1,167.0,151.9,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.8(2C),133.0(2C),132.3(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.7(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),121.3,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),62.5,53.6,48.1,44.5,44.3,33.9,28.7,22.7,14.0。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ131.1(d,JFF＝26.3Hz,2F),129.6(d,JFF＝26.3Hz,2F)。HR-APCI m/zC34H35F4N3O2[M+H]的计算值＝592.2581，实测值592.2585。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-((2-(二乙基氨基)乙基)氨基)苯甲酰胺(JCS070)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.52(d,J＝8.7Hz,2H),7.26–7.16(m,6H),6.53(d,J＝8.3Hz,2H),6.03(d,J＝7.3Hz,1H),4.80(bs,1H),4.52–4.46(m,1H),3.23(bd,J＝15.1Hz,2H),3.12(t,J＝6.0Hz,2H),3.04(dd,J＝16.5,8.4Hz,2H),2.67(t,J＝6.0Hz,2H),2.54(q,J＝7.2Hz,4H),1.01(t,J＝5.0Hz,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.18,167.03,151.6,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.8(2C),133.0(2C),132.3(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.7(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),121.6,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),111.9(2C),51.2,46.6,44.4,40.6,33.9,11.7。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ131.1(d,JFF＝30.0Hz,2F),129.6(d,JFF＝30.0Hz,2F)。HR-APCI m/zC33H34F4N3O2[M+H]的计算值＝580.2581，实测值580.2530。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(JCS071)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(s,2H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.26–7.10(m,6H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),6.19(d,J＝7.4Hz,1H),4.52–4.44(m,1H),3.35–3.16(m,6H),3.04(dd,J＝15.4,8.2Hz,2H),2.52(t,J＝5.1Hz,4H),2.33(s,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.0,166.7,153.5,150.7(dd,JCF＝316.2Hz,JC-CF＝15.1Hz,2C),150.3(dd,JCF＝312.4Hz,JC-CF＝15.1Hz,2C),137.7(2C),132.9(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.4(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),123.4,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.2(2C),54.8,47.8,46.2,44.5,33.8。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-131.1(d,JFF＝30.0Hz,2F),-129.6(d,JFF＝30.0Hz,2F)。HR-APCI m/zC32H30F4N3O2[M+H]的计算值＝564.2268，实测值564.2272。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-3-硝基-4-((吡啶-3-基甲基)氨基)苯甲酰胺(JCS082)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.63–8.49(m,4H),7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.70–7.67(m,2H),7.66(d,J＝5.0Hz,1H),7.30–7.09(m,7H),6.76(d,J＝9.1Hz,1H),4.59(d,J＝5.7Hz,2H),4.46–4.39(m,1H),3.27(bd,J＝15.0Hz,2H),3.03(dd,J＝15.0,9.8Hz,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.8,165.0,150.5(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.1(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),149.0,148.3,146.5,137.4(2C),135.6,135.3,133.0(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),131.3,127.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),125.7,124.1,121.9,118.8(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.6(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.1(2C),45.2,44.7,33.7。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝26.6Hz,2F),-136.5(d,JFF＝26.6Hz,2F)。HR-APCI m/z C33H25F4N4O4[M+H]的计算值＝617.1779，实测值617.1806。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酰胺(JCS086)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.76(s,2H),7.73(d,J＝8.9Hz,1H),7.26–7.14(m,6H),6.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.20(d,J＝7.2Hz,1H),5.56(t,J＝5.1Hz,1H),4.52–4.44(m,1H),3.37(t,J＝6.0Hz,2H),3.22(bd,J＝15.0Hz,2H),3.06(dd,J＝15.0,8.0Hz,2H),2.69(t,J＝6.0Hz,2H),2.51(d,J＝6.0Hz,4H),1.85–1.67(m,4H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.8,165.8,160.3,150.6(dd,JCF＝316.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝312.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),147.8,137.8(2C),136.3,132.7(2C),132.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.0(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),118.2,117.6(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),106.5,54.4,53.8,44.3,40.3,33.7,23.5。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝26.6Hz,2F),-136.5(d,JFF＝26.6Hz,2F)。HR-APCI m/z C32H31F4N4O4[M+H]的计算值＝579.2389，实测值579.2377。
4-((2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)苯甲酰胺(JCS087)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(s,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.34–7.15(m,11H),6.53(d,J＝8.4Hz,2H),6.10(d,J＝7.4Hz,1H),4.76(s,1H),4.51–4.45(m,1H),3.54(s,2H),3.23(bd,J＝15.0Hz,2H),3.17(t,J＝5.9Hz,2H),3.04(dd,J＝15.0,8.3Hz,2H),2.64(t,J＝5.9Hz,2H),2.52(m,8H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.0,166.8,151.2,150.6(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.1(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.6(2C),137.4,132.9(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),129.2(2C),128.6,128.3,127.2,127.0(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),121.6,118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.6(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),111.7(2C),62.9,56.1,52.7,52.6,44.3,39.5,33.8。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ131.0(d,JFF＝26.6Hz,2F),129.6(d,JFF＝26.6Hz,2F)。HR-APCI m/zC40H39F4N4O2[M+H]的计算值＝683.3018，实测值683.3003。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(乙基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯甲酰胺(JCS073)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(s,2H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.26–7.15(m,6H),6.65(d,J＝8.5Hz,2H),6.29(d,J＝7.1Hz,1H),4.53–4.38(m,1H),3.65(t,J＝5.0Hz,2H),3.40(q,J＝7.2Hz,2H),3.23(bd,J＝15.3Hz,2H),3.05(dd,J＝17.0,8.1Hz,2H),2.96–2.80(m,6H),2.02–1.88(m,4H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.1,166.8,150.6(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),149.8,137.6(2C),133.2(2C),132.3(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.9(2C),127.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),120.9,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),111.0(2C),54.4,52.6,48.0,45.5,44.5,34.0,23.5,12.2。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ130.9(d,JFF＝22.5Hz,2F),129.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/zC35H36F4N3O2[M+H]的计算值＝606.2738，实测值578.2748。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(JCS075)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝1.5Hz,1H),7.79(s,2H),7.56(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),7.27–7.17(m,6H),6.52(d,J＝3.1Hz,1H),6.28(d,J＝7.3Hz,1H),4.57–4.53(m,1H),4.30(t,J＝7.1Hz,2H),3.26(bd,J＝15.0Hz,2H),3.09(dd,J＝15.0,8.0Hz,2H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H),2.56(t,J＝5.0Hz,4H),1.85–1.67(m,4H)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ188.1,168.2,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.9,137.8,133.0(2C),132.3(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),129.7,128.7(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),125.4,120.6,120.5,119.1(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),109.4(2C),102.7,55.7,54.5,45.8,44.6,33.9,23.6。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ131.0(d,JFF＝30.0Hz,2F),129.6(d,JFF＝30.0Hz,2F)。HR-APCI m/z C35H32F4N3O2[M+H]的计算值＝602.2425，实测值602.2418。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(JCS086)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),7.84(s,2H),7.35–7.11(m,6H),6.43(d,J＝7.1Hz,1H),4.65–4.61(m,1H),4.01(s,3H),3.24(bd,J＝15.6Hz,4H),2.67(s,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.6,164.4,151.8,150.7(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3,150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),141.8,138.4(2C),135.6(2C),132.1,132.0(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.0(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),122.2,118.9(d,JC-CF＝22.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝22.6Hz,2C),112.4,44.9,33.8,33.1,14.7。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ131.4(d,JFF＝26.3Hz,2F),129.9(d,JFF＝26.3Hz,2F)。HR-APCI m/z C29H22ClF4N4O2[M+H]的计算值＝569.1439，实测值569.2319。
(3-((3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)氨基甲酰基)-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸叔-丁酯(JCS088)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.25(s,1H),9.16(d,J＝7.9Hz,1H),8.52(d,J＝8.6Hz,2H),8.00(d,J＝8.6Hz,2H),7.71–7.42(m,8H),4.31–4.18(m,1H),3.56-3.48(m,1H),3.28–3.14(m,4H),1.41(s,9H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H)。13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ187.4,164.8,149.7,149.6(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),149.3(dd,JCF＝245.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),147.8,143.5,141.6,139.8,137.2,135.4(2C),134.4(2C),132.6(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),129.7,129.0(2C),127.6(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.2(2C),119.2(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),118.4(2C),117.8(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),80.3,54.1,45.0,32.7,27.7,15.1。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-134.6(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.2(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/z C39H37F4N4O6S[M+H]的计算值＝765.2397，实测值765.2364。
3-氨基-N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺(JCS089)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.77(d,J＝7.8Hz,1H),8.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.74–7.44(m,8H),4.29–4.17(m,1H),3.53–3.41(m,1H),3.27–3.14(m,4H),1.19(d,J＝6.9Hz,6H)。13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ188.0,165.8,154.9,150.1(dd,JCF＝252.0Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),149.7(dd,JCF＝245.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),145.6,141.3,136.5,136.1,135.9(2C),134.9(2C),133.0(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),129.4(2C),128.0(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.3(2C),124.7,119.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),118.2(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),54.6,45.0,33.3,15.6。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-136.7(d,JFF＝22.5Hz,2F),-137.8(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCIm/z C34H29F4N4O4S[M+H]的计算值＝665.1874，实测值665.1840。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(JCS090)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,2H),8.49(d,J＝6.2Hz,1H),7.69–7.40(m,9H),4.10–4.02(m,1H),3.41(t,J＝7.1Hz,2H),3.18(br d,J＝13.3Hz,2H),3.01(dd,J＝15.0,8.0Hz,2H),2.57(t,J＝6.8Hz,2H),2.47(t,J＝6.4Hz,4H),1.69–1.64(m,4H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ188.0,164.1,163.2,158.3(2C),150.5(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),149.7(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),135.6(2C),135.0(2C),132.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.0(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),119.5(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),118.2(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),116.3,54.9,54.0,45.2,40.3,33.5,23.5。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-136.9(d,JFF＝22.5Hz,2F),-137.9(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C31H30F4N5O2[M+H]的计算值＝580.2330，实测值580.2306。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-2-氰基-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯甲酰胺(JCS091)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(s,2H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.30–7.15(m,6H),6.78(s,1H),6.75(d,J＝7.2Hz,1H),6.43(d,J＝7.2Hz,1H),5.32(br s,1H),4.53–4.47(m,1H),3.28–3.21(m,4H),3.09(dd,J＝16.1,8.4Hz,2H),2.83(t,J＝6.0Hz,2H),2.65(t,J＝6.3Hz,4H),1.87–1.84(m,4H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,164.7,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.5(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3,138.1(2C),132.8(2C),132.3(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),131.0,127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),124.3,119.1(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),118.7,117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),116.3,116.1,111.3,54.1,53.9,45.2,41.2,33.7,23.6。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.2(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.6(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C34H31F4N4O2[M+H]的计算值＝603.2377，实测值603.2395。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-5-硝基-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)烟酰胺(JCS092)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝2.5Hz,1H),8.80(br s,1H)8.72(d,J＝2.3Hz,1H),7.76(s,2H),7.27–7.15(m,6H),6.67(d,J＝7.3Hz,1H),4.53–4.45(m,1H),3.78–3.74(m,2H),3.29(br d,J＝15.8Hz,2H),3.08(dd,J＝17.0,8.5Hz,2H),2.80(t,J＝6.2Hz,2H),2.62(t,J＝5.9Hz,4H),1.89–1.71(m,4H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.7,163.7,155.3,153.2,150.6(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.7,133.6(2C),132.6(2C),132.0(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.6,118.8(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.6(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.4,54.0,53.9,44.9,40.2,33.7,23.5。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-134.8(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.3(d,JFF＝18.8Hz,2F)。
HR-APCIm/z C32H30F4N5O4[M+H]的计算值＝624.2202，实测值624.2228。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(JCS093)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),7.78(s,2H),7.70(s,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.32–7.14(m,6H),5.94(d,J＝7.3Hz,1H),4.46–4.40(m,1H),3.50–3.47(m,2H),3.25(br d,J＝14.4Hz,2H),3.01(dd,J＝14.4,9.1Hz,2H),2.75(t,J＝5.9Hz,2H),2.57(t,J＝5.9Hz,4H),1.89–1.71(m,4H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.8,163.7,155.6,150.4(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.0(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),142.9,137.4(2C),132.8(2C),132.4,132.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),129.8,126.8(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),118.8(d,JC-CF＝16.3Hz,2C),117.6(d,JC-CF＝16.3Hz,2C),54.0,53.6,43.8,39.4,33.8,23.3。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.3(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.6(d,JFF＝18.8Hz,2F)。
HR-APCIm/z C31H30F4N5O2[M+H]的计算值＝580.2306，实测值580.2330。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-4-(三氟甲基)烟酰胺(JCS094)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.81(s,2H),7.29–7.18(m,6H),6.58(s,1H),6.32(s,1H),6.02(d,J＝7.2Hz,1H),4.51–4.47(m,1H),3.55–3.49(m,2H),3.22(br d,J＝15.2Hz,2H),3.12(dd,J＝15.7,7.0Hz,2H),2.85(t,J＝5.7Hz,2H),2.72(t,J＝5.9Hz,4H),1.96–1.81(m,4H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.6,165.9,159.2,150.6(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),149.5,138.1(2C),136.1(q,JC-F＝32.7Hz,C),132.3(2C),132.0(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.0(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),123.5,121.3,118.8(d,JC-CF＝16.3Hz,2C),117.6(d,JC-CF＝16.3Hz,2C),117.4,54.4,53.8,44.7,39.5,33.0,23.4。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.4(s,3F),-135.0(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.5(d,JFF＝18.8Hz,2F)。
HR-APCIm/z C33H30F7N4O2[M+H]的计算值＝647.2230，实测值647.2251。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-2-((((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-氨基)嘧啶-5-甲酰胺(JCS136)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.71(s,2H),7.73(s,2H),7.30–7.16(m,6H),6.70(br s,2H),4.44–4.40(m,1H),3.78–3.65(m,1H),3.55–3.34(m,2H),3.26(br d,J＝12.6Hz,2H),3.09–2.98(m,4H),2.62–2.42(m,2H),2.10–1.94(m,1H),1.91–1.66(m,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.8,164.0,163.4,158.3(2C),150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.5(2C),133.0(2C),132.3(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.3(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.2,64.4,53.9,49.2,44.9,43.0,33.8,28.1,23.0,12.9。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.2(d,JFF＝26.3Hz,2F),-136.6(d,JFF＝26.3Hz,2F)。
HR-APCIm/z C32H32F4N5O2[M+H]的计算值＝594.2534，实测值594.2486。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-2-氰基-4-((((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酰胺(JCS139)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(s,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.32–7.19(m,7H),6.99(s,1H),6.79(d,J＝8.3Hz,1H),5.41(br s,1H),4.61–4.41(m,1H),3.78(t,J＝14.1Hz,2H),3.29–3.07(m,5H),2.85–2.72(m,2H),2.33–2.20(m,2H),2.02–1.93(m,1H),1.85–1.69(m,3H),1.15(t,J＝7.0Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.1,167.0,154.2,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),136.8(2C),134.8,134.0(2C),132.7,132.3(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),125.3,119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),118.1,117.6(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),116.4,106.1,62.2,53.6,48.0,46.1,44.1,31.5,28.7,22.8,13.9。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.5(d,JFF＝26.3Hz,2F),-136.7(d,JFF＝26.3Hz,2F)。
HR-APCIm/z C35H31F4N4O2[M-H]的计算值＝615.2397，实测值615.2388。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)苯甲酰胺(JCS046)
向圆底烧瓶中的(4-氧代环己基)氨基甲酸叔-丁酯(213.28mg，1mmol，1.0当量)和乙醇(1.0mL)的混合物中逐滴添加20％氢氧化钠水溶液(1.5mL)并搅拌五分钟。向此混合物中添加3,4-二氟苯甲醛(355.3g，2.5mol，2.5当量)。然后允许在室温下搅拌反应混合物5h。5h后，过滤由此获得的黄色沉淀，用水、冷乙醇洗涤，并干燥以得到纯产物(360mg，78％产率)。
在室温下，将三氟乙酸(0.5ml)添加到(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(230.7mg，0.5mmol)在二氯甲烷(5.0ml)中的溶液中，并在室温下搅拌过夜。然后，在减压下蒸馏掉反应溶液的溶剂，并将所得残余物倒入1N-氢氧化钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且然后用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏掉溶剂以获得4-氨基-2,6-双((E)-3,4-二氟亚苄基)环己-1-酮。
将4-氨基-2,6-双((E)-3,4-二氟亚苄基)环己-1-酮(180.7mg，0.5mmol，1.0当量)和无水二异丙基乙胺(261.2μL，1.5mmol，3.0当量)在THF中的混合物维持在0℃(冰浴)。向此冷却的混合物中逐滴添加2.0mL THF中的4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)苯甲酸盐酸盐(142.0mg，0.5mmol，1.0当量)，随后添加TBTU(240.8mg，0.75mmol，1.5当量)。添加4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)苯甲酸盐酸盐完成后，将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。反应完成后，蒸发溶剂，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液中搅拌5min。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且然后用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，随后进行快速色谱(梯度洗脱20％甲醇/EtOAc-75％甲醇/EtOAc)以得到呈黄色固体的期望的产物JCS046(147.7mg，60％产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.29(s,1H),7.82(s,2H),7.67–7.63(m,6H),7.26–7.17(m,6H),6.11(d,J＝7.3Hz,1H),4.54–4.48(m,1H),3.29–3.25(m,4H),3.07(dd,J＝17.0,8.1Hz,2H),2.70(t,J＝6.3Hz,4H),1.87(t,J＝6.3Hz,4H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.0,169.6,166.5,150.8(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),141.0,137.9(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),129.2(2C),127.2,127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),119.1(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),119.0(2C),117.8(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),59.8,54.8,44.8,33.8,24.2。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝22.5Hz,2F),-136.5(d,JFF＝18.8Hz,2F)。
HR-APCIm/z C33H30F4N3O3[M+H]的计算值＝592.2217，实测值592.2199。
4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)苯甲酸的合成
向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中添加4-氨基苯甲酸乙酯(0.33g，2.0mmol，1.0当量)、二甲基甲酰胺(DMF，10mL)、2-(吡咯烷-1-基)乙酸(0.25g，2.0mmol，1.0当量)、HATU(0.83g，2.2mmol，1.1当量)和二异丙基乙胺(0.69mL，4.0mmol，2.0当量)的溶液。将混合物在21℃下搅拌16h，之后添加乙酸乙酯(20mL)和水(30mL)。将有机层用水洗涤三次，并且然后用硫酸钠干燥。通过硅胶快速色谱(梯度洗脱10％甲醇/EtOAc-50％甲醇/EtOAc)以得到呈黄色固体的期望的产物4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)苯甲酸乙酯(0.38g，70％产率)来获得纯产物。
将4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)苯甲酸乙酯(0.290g，1.0mmol，1.0当量)溶解于2.5mL乙醇中，并添加到氢氧化钠(0.2g)在2.5mL水中的溶液中。将混合物在回流下加热2h。在真空下去除乙醇并在5℃下用浓HCl酸化水溶液。收集固体，用冷水处理，过滤并在55℃-60℃下在真空下干燥以得到呈白色固体的4-(2-(丙基氨基)乙氧基)苯甲酸盐酸盐(0.25g，90％产率)，其纯度足以用于下一步骤。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-吗啉代乙酰胺基)苯甲酰胺(JCS047)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),7.80(s,2H),7.73–7.55(m,4H),7.27–7.16(m,6H),6.22(d,J＝7.3Hz,1H),4.53–4.46(m,1H),3.78(t,J＝4.6Hz,4H),3.26(bd,J＝15.6Hz,2H),3.14(s,2H),3.12–3.01(m,2H),2.62(t,J＝4.6Hz,4H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,168.4,166.4,150.8(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),140.7,138.0(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),129.5(2C),128.2,127.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),119.1(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),119.0(2C),117.8(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),67.1,62.5,53.9,44.8,33.8。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝22.5Hz,2F),-136.4(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C33H30F4N3O4[M+H]的计算值＝608.2166，实测值608.2142。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺基)苯甲酰胺(JCS048)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),7.81(s,2H),7.60–7.48(m,4H),7.28–7.18(m,6H),6.19(d,J＝7.3Hz,1H),4.53–4.46(m,1H),4.05(s,2H),3.61(t,J＝7.1Hz,2H),3.27(bd,J＝15.2Hz,2H),3.06(dd,J＝15.9,8.5Hz,2H),2.49(t,J＝8.1Hz,2H),2.18–2.12(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,177.0,166.8,166.6,150.8(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),141.0,138.0(2C),132.8(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),129.5(2C),128.0,127.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),119.3(2C),119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.8(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),49.3,49.2,44.8,33.8,30.5,18.2。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.0(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.4(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C33H28F4N3O4[M+H]的计算值＝606.2010，实测值606.1991。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯甲酰胺(JCS050)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.29(s,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.25–7.13(m,6H),6.45(d,J＝7.3Hz,1H),4.49–4.43(m,1H),3.25(bd,J＝15.3Hz,2H),3.11(s,2H),3.05(dd,J＝15.9,8.7Hz,2H),2.63(t,J＝5.1Hz,2H),2.49(t,J＝5.1Hz,2H),2.31(s,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,168.8,166.4,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),140.7,137.8(2C),132.9(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),129.3(2C),128.2,127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),118.9(2C),117.8(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),61.9,55.3,53.5,46.0,44.8,33.7。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ131.1(d,JFF＝30.0Hz,2F),129.7(d,JFF＝30.0Hz,2F)。
HR-APCIm/z C34H33F4N4O3[M+H]的计算值＝621.2483，实测值621.2464。
N1-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-N4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)对苯二甲酰胺(JCS076)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.01(t,J＝5.7Hz,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,2H),7.90(s,2H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.41–7.31(m,6H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),4.59–4.52(m,1H),4.04–3.96(m,4H),3.48–3.43(m,2H),3.42(bd,J＝15.8Hz,2H),3.22(dd,J＝15.4,9.7Hz,2H),3.02(t,J＝8.9Hz,2H),2.41–2.18(m,4H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.8,166.8,166.5,150.7(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.8,136.8,136.5,132.9(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.8(2C),127.3(2C),127.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.8(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),55.7,54.5,45.2,37.0,33.8,23.5。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ131.0(d,JFF＝30.0Hz,2F),-129.6(d,JFF＝30.0Hz,2F)。
HR-APCIm/z C34H32F4N3O3[M+H]的计算值＝606.2374，实测值606.2386。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(3,3-二丙基脲基)苯甲酰胺(JCS051)
向圆底烧瓶中的(4-氧代环己基)氨基甲酸叔-丁酯(213.28mg，1mmol，1.0当量)和乙醇(1.0mL)的混合物中逐滴添加20％氢氧化钠水溶液(1.5mL)并搅拌五分钟。向此混合物中添加3,4-二氟苯甲醛(355.3g，2.5mol，2.5当量)。然后允许在室温下搅拌反应混合物5h。5h后，过滤由此获得的黄色沉淀，用水、冷乙醇洗涤，并干燥以得到纯产物(360mg，78％产率)。
在室温下，将三氟乙酸(0.5ml)添加到(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(230.7mg，0.5mmol)在二氯甲烷(5.0ml)中的溶液中，并在室温下搅拌过夜。然后，在减压下蒸馏掉反应溶液的溶剂，并将所得残余物倒入1N-氢氧化钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且然后用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏掉溶剂以获得4-氨基-2,6-双((E)-3,4-二氟亚苄基)环己-1-酮。
将4-氨基-2,6-双((E)-3,4-二氟亚苄基)环己-1-酮(180.7mg，0.5mmol，1.0当量)和无水二异丙基乙胺(261.2μL，1.5mmol，3.0当量)在THF中的混合物维持在0℃(冰浴)。向此冷却的混合物中逐滴添加2.0mL THF中的4-(3.3-二丙基脲基)苯甲酸盐酸盐(150.3mg，0.5mmol，1.0当量)，随后添加TBTU(240.8mg，0.75mmol，1.5当量)。添加4-(3,3-二丙基脲基)苯甲酸盐酸盐完成后，将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。反应完成后，蒸发溶剂，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液中搅拌5min。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且然后用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，随后进行快速色谱(梯度洗脱20％甲醇/EtOAc-75％甲醇/EtOAc)以得到呈黄色固体的期望的产物JCS051(182mg，60％产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝6.6Hz,1H),8.36(s,1H),7.78–7.70(br d,J＝8.2Hz,2H),7.70–7.60(m,4H),7.59–7.49(m,4H),7.46–7.39(m,2H),4.11–4.04(m,1H),3.25(t,J＝7.0Hz,4H),3.19(br d,J＝15.0Hz,2H),3.01(dd,J＝15.0,8.1Hz,2H),1.51(六重峰,J＝7.4Hz,4H),0.85(t,J＝7.4Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ187.6,165.7,154.4,149.6(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),149.3(dd,JCF＝246.9Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),143.7,135.1(2C),134.7(2C),132.7(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.7(2C),127.6(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.7,119.1(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),118.4(2C),117.8(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),48.0,45.0,33.1,21.2,11.1。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-136.9(d,JFF＝22.5Hz,2F),-137.9(d,JFF＝18.8Hz,2F)。
HR-APCIm/z C34H34F4N3O3[M+H]的计算值＝608.2530，实测值608.2517。
4-(3,3-二丙基脲基)苯甲酸的合成
向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中添加4-异氰酸苯甲酸甲酯(0.35g，2.0mmol，1.0当量)、THF(5mL)的溶液。然后，大量添加二丙胺(0.22g，2.2mmol，1.1当量)，并将反应混合物在21℃下搅拌过夜。将溶液浓缩为浆液，用乙醚稀释并过滤以提供呈白色固体的4-(3,3-二丙基脲基)苯甲酸甲酯(0.50g，90％)，其纯度足以用于下一步骤。
将4-(3.3-二丙基脲基)苯甲酸甲酯(0.27g，1.0mmol，1.0当量)溶解于2.5mL乙醇中，并添加到氢氧化钠(0.2g)在2.5mL水中的溶液中。将混合物在回流下加热2h。在真空下去除乙醇并在5℃下用浓HCl酸化水溶液。收集固体，用冷水处理，过滤并在55℃-60℃下在真空下干燥以得到呈白色固体的4-(3.3-二丙基脲基)苯甲酸盐酸盐(0.27g，90％产率)，其纯度足以用于下一步骤。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(3,3-双(2-甲氧基乙基)脲基)苯甲酰胺(JCS052)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.41(d,J＝6.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.69–7.60(m,4H),7.56–7.38(m,6H),4.12–4.04(m,1H),3.53–3.48(m,8H),3.29(s,6H),3.19(bd,J＝15.7Hz,2H),3.01(dd,J＝15.0,8.1Hz,2H)。13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ187.6,165.7,154.9,149.6(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),149.3(dd,JCF＝246.9Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),143.4,135.1(2C),134.7(2C),132.7(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.0(2C),127.6(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.9,119.1(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),118.0(2C),117.8(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),70.9,58.2,47.1,45.0,33.1。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-136.9(d,JFF＝22.5Hz,2F),-137.9(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCIm/z C34H34F4N3O5[M+H]的计算值＝640.2429，实测值640.2407。
N-(4-((3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-1-甲酰胺(JCS053)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.39(d,J＝6.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,2H),7.69–7.61(m,4H),7.55–7.51(m,4H),7.49–7.40(m,2H),4.10–4.05(m,1H),3.42(t,J＝5.4Hz,4H),3.19(bd,J＝15.0Hz,2H),3.01(dd,J＝15.0,8.1Hz,2H),1.59–1.55(m,2H),1.50–1.46(m,4H)。13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ187.6,165.7,154.4,149.6(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),149.3(dd,JCF＝246.9Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),143.8,135.1(2C),134.7(2C),132.7(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.8(2C),127.6(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.6,119.1(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),118.0(2C),117.8(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),45.0,44.6,33.1,25.5,24.0。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-136.9(d,JFF＝22.5Hz,2F),-137.9(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/z C33H30F4N3O3[M+H]的计算值＝592.2217，实测值592.2202。
N-(4-((3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺(JCS054)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝6.6Hz,1H),8.35(s,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,2H),7.70–7.58(m,6H),7.54–7.49(m,2H),7.46–7.38(m,2H),4.13–4.04(m,1H),3.37(t,J＝5.0Hz,4H),3.19(bd,J＝15.5Hz,2H),3.01(dd,J＝15.0,8.1Hz,2H),1.86–1.84(m,4H)。13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ
187.5,165.7,153.5,149.6(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),149.3(dd,JCF＝246.9Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),143.6,135.1(2C),134.6(2C),132.7(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.8(2C),127.6(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),126.6,119.1(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.9(2C),117.8(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),45.7,45.0,33.1,25.0。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-136.9(d,JFF＝22.5Hz,2F),-137.9(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCIm/z C32H28F4N3O3[M+H]的计算值＝578.2061，实测值578.2042。
N-(4-((3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)氨基甲酰基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(JCS055)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.39(d,J＝6.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.70–7.48(m,8H),7.49–7.40(m,2H),4.13–4.04(m,1H),3.96(t,J＝7.6Hz,4H),3.18(bd,J＝15.6Hz,2H),3.01(dd,J＝15.0,8.1Hz,2H),2.20–2.14(m,4H)。13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ187.5,165.7,156.2,149.6(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),149.3(dd,JCF＝246.9Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),143.2,135.1(2C),134.6(2C),132.7(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.0(2C),127.6(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.6,119.1(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.3(2C),49.3,45.0,33.1,14.7。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ129.3(d,JFF＝30.8Hz,2F),128.3(d,JFF＝30.8Hz,2F)。HR-APCI m/zC31H26F4N3O3[M+H]的计算值＝564.1904，实测值564.1892。
N-(4-((3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)氨基甲酰基)苯基)异吲哚啉-2-甲酰胺(JCS056)
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ8.00(s,1H),7.77(d,J＝5.0Hz,2H),7.71–7.69(m,3H),7.58–7.53(m,2H),7.46–7.29(m,8H),4.84(s,4H),4.37–4.29(m,1H),3.41(bd,J＝15.1Hz,2H),3.15(dd,J＝15.2,12.1Hz,2H)。13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ188.1,166.8,154.4,151.0(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.8(dd,JCF＝246.9Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),144.5,137.8(2C),136.3,135.6(2C),134.0(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.7(2C),128.6,128.3(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.2,123.6,118.4(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),118.9(2C),118.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),52.7,46.3,34.4。19F NMR(376MHz,丙酮-d6)δ-129.3(d,JFF＝30.8Hz,2F),-128.3(d,JFF＝30.8Hz,2F)。HR-APCI m/z C36H28F4N3O3[M+H]的计算值＝626.2061，实测值626.2044。
N-(4-((3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)氨基甲酰基)苯基)-4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-甲酰胺(JCS057)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70(s,2H),7.54(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.22–7.11(m,6H),6.89(d,J＝7.3Hz,1H),4.40–4.33(m,1H),3.65–3.40(m,8H),3.23(bd,J＝15.2Hz,2H),3.01(dd,J＝15.2,9.9Hz,2H),0.95–0.92(m,1H),1.72–1.67(m,2H),0.83–0.70(m,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.0,172.6,167.1,154.9,150.6(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),142.6,137.5(2C),133.1(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.3(2C),127.9,127.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),119.5(2C),118.8(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),45.2,45.1,44.1,43.5,41.5,33.82,11.1,7.9。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ131.1(d,JFF＝26.3Hz,2F),129.6(d,JFF＝26.3Hz,2F)。HR-APCI m/zC36H33F4N4O4[M+H]的计算值＝661.2432，实测值661.2411。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(3,3-双(3-(二甲基氨基)丙基)脲基)苯甲酰胺(JCS058)
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ10.40(s,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,3H),7.70(s,2H),7.59–7.51(m,4H),7.42(dd,J＝8.9,6.6Hz,4H),4.35–4.27(m,1H),3.55(t,J＝6.2Hz,4H),3.39(bd,J＝15.8Hz,2H),3.15(dd,J＝15.2,12.1Hz,2H),2.97–2.88(m,4H),2.80–2.67(m,12H)。13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ188.1,166.7,158.9,151.0(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.8(dd,JCF＝246.9Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),144.6,136.3(2C),135.6(2C),134.0(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.7(2C),128.9,128.4(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),119.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),119.0(2C),118.4(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),55.1,46.3,43.9,42.7,34.3,23.9。19F NMR(376MHz,丙酮-d6)δ-138.5(d,JFF＝22.5Hz,2F),-139.3(d,JFF＝18.8Hz,2F)。HR-APCI m/z C38H44F4N5O3[M+H]的计算值＝694.3374，实测值694.3348。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(3,3-二乙基脲基)苯甲酰胺(JCS059)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(s,2H),7.59(dd,J＝8.7,3.2Hz,2H),7.42(dd,J＝8.7,3.1Hz,2H),7.27–7.16(m,6H),6.47(s,1H),6.28–6.19(m,1H),4.50–4.43(m,1H),3.40–3.34(m,4H),3.26(bd,J＝15.7Hz,2H),3.04(dd,J＝15.8,8.3Hz,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ
188.0,166.7,154.1,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),142.8,137.8(2C),132.9(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.0(2C),127.8,127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),118.9(2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),44.8,41.8,33.9,14.0。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-135.1(d,JFF＝22.5Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/zC32H30F4N3O3[M+H]的计算值＝580.2217，实测值580.2198。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-(3,3-二丁基脲基)苯甲酰胺(JCS060)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(d,J＝8.3Hz,2H),7.26–7.14(m,6H),6.49(s,1H),6.31(d,J＝7.3Hz,1H),4.50–4.42(m,1H),3.30–3.23(m,6H),3.03(dd,J＝15.5,8.6Hz,2H),1.62–1.55(m,4H),1.40–1.31(m,4H),0.95(t,J＝7.3Hz,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.0,166.7,154.4,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),142.8,137.8(2C),133.0(2C),132.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.0(2C),127.7,127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),118.8(2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),\47.6,44.8,33.9,30.8,20.3,14.0。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.1(d,JFF＝22.5Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。HR-APCI m/z C36H38F4N3O3[M+H]的计算值＝636.2843，实测值636.2805。
一般程序C：
化合物一般通过对应的醛，例如3,4-二氟苯甲醛，与(4-氧代环己基)氨基甲酸叔-丁酯在20％氢氧化钠水溶液存在的情况下反应以得到(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)氨基甲酸N-叔-丁酯来制备。用三氟乙酸(TFA)处理产物引起Boc基团的脱保护。将BOC脱保护的胺进行氢化以获得4-氨基-2,6-双(3,4-二氟苄基)环己-1-酮。使用标准肽偶联试剂TBTU或EDC和HOAt的4-氨基-2,6-双(3,4-二氟苄基)环己-1-酮与4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯甲酸的苯甲酰化得到N-(3,5-双(3,4-二氟苄基)-4-氧代环己基)-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯甲酰胺。
实施例JCS072：
向圆底烧瓶中的(4-氧代环己基)氨基甲酸N-叔-丁酯(213.28mg，1mmol，1.0当量)和乙醇(1.0mL)的混合物中逐滴添加20％氢氧化钠水溶液(1.5mL)并搅拌五分钟。向此混合物中添加3,4-二氟苯甲醛(355.3g，2.5mol，2.5当量)。然后允许将反应混合物在21℃下搅拌5h。5h后，过滤由此获得的黄色沉淀，用水、冷乙醇洗涤，并干燥以得到纯产物(360mg，78％产率)。
在21℃下，将三氟乙酸(1.0ml)添加到(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)氨基甲酸N-叔丁酯(461.4mg，1.0mmol)在二氯甲烷(5.0ml)中的溶液中，并在21℃下搅拌过夜。然后，在减压下蒸馏掉反应溶液的溶剂，并将所得残余物倒入1N氢氧化钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且然后用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏掉溶剂以获得4-氨基-2,6-双((E)-3,4-二氟亚苄基)环己-1-酮。
将4-氨基-2,6-双((E)-3,4-二氟亚苄基)环己-1-酮(361.3mg，1.0mmol，1.0当量)和5重量％Pd/C(212.8mg，2.0mmol，2.0当量)在MeOH中的混合物在21℃下在氢气气氛中搅拌24h。然后，将所得溶液通过硅藻土垫过滤，浓缩以得到4-氨基-2,6-双(3,4-二氟苄基)环己-1-酮，其无需进一步纯化即用于下一步骤。
将4-氨基-2,6-双(3,4-二氟苄基)环己-1-酮(182.6mg，0.5mmol，1.0当量)和无水二异丙基乙胺(261.2μL，1.5mmol，3.0当量)在THF中的混合物维持在0℃(冰浴)。向此冷却的混合物中逐滴添加2.0mL THF中的4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯甲酸(117.0mg，0.5mmol，1.0当量)，随后添加TBTU(240.8mg，0.75mmol，1.5当量)。添加4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-苯甲酸完成后，将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。反应完成后，蒸发溶剂，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液中搅拌5min。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且然后用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，随后进行快速色谱(梯度洗脱50％甲醇/乙酸乙酯-100％甲醇)以得到呈白色固体的期望的产物JCS072(87mg，30％产率)。
N-(3,5-双(3,4-二氟苄基)-4-氧代环己基)-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯甲酰胺(JCS072)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.09–6.78(m,6H),6.54(d,J＝8.4Hz,2H),5.85(d,J＝8.2Hz,1H),4.76(s,1H),4.50-4.42(m,1H),3.20(t,J＝6.3Hz,2H),3.10(bd,J＝15.0Hz,2H),2.73(t,J＝6.2Hz,4H),2.56-2.52(m,4H),2.43(dd,J＝15.3,7.4Hz,2H),2.28(t,J＝6.3Hz,2H),1.80–1.76(m,4H),1.35(q,J＝12.5Hz,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ210.3,166.7,151.4,150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),149.1(dd,JCF＝246.9Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),136.5(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.7(2C),125.0(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),121.7,118.1(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.1(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),111.8(2C),54.5,53.9,49.8,46.8,41.8,39.8,34.4,23.5。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-137.9(d,JFF＝22.5Hz,2F),-141.5(d,JFF＝18.8Hz,2F)。HR-APCI m/zC33H36F4N3O2[M+H]的计算值＝582.2738，实测值582.2738。
N-(3,5-双(3,4-二氟苄基)-4-氧代环己基)-4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯甲酰胺(JCS074)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.09–6.92(m,4H),6.91–6.82(m,4H),5.92(d,J＝8.0Hz,1H),4.51-4.42(m,1H),4.12(t,J＝5.9Hz,2H),3.12(dd,J＝14.1,5.8Hz,2H),2.95(t,J＝5.9Hz,2H),2.77-2.68(m,4H),2.45(dd,J＝14.2,7.4Hz,2H),2.32-2.29(m,2H),1.38(q,J＝12.6Hz,2H),1.10(t,J＝7.1Hz,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ210.1,166.3,161.5,150.2(dd,JCF＝248.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),149.1(dd,JCF＝246.9Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),136.5(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.8(2C),126.4(2C),125.0(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),121.7,118.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.2(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),114.4(2C),66.4,51.5,49.8,47.8,47.0,39.6,34.4,11.4。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ131.1(d,JFF＝26.3Hz,2F),128.3(d,JFF＝30.0Hz,2F)。HR-APCI m/zC33H37F4N3O2[M+H]的计算值＝585.2734，实测值585.2725。
一般程序D：
化合物JCS007及其类似物一般通过3,4-二氟苯甲醛与(4-氧代环己基)氨基甲酸叔-丁酯在20％氢氧化钠水溶液存在的情况下反应以得到(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)氨基甲酸叔-丁酯来制备。用TFA脱去Boc保护基团的保护。在碱性条件下，用丙烯酰氯对(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)氨基甲酸叔-丁酯进行酰化，得到N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)丙烯酰胺。胺(例如，吡咯烷)的迈克尔加成(Michael addition)得到N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烯酰胺。
JCS007的制备：
向圆底烧瓶中的(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(213.28mg，1mmol，1.0当量)和乙醇(1.0mL)的混合物中逐滴添加20％氢氧化钠水溶液(1.0mL)并将反应混合物搅拌5min。向此混合物中添加3,4-二氟苯甲醛(355.3mg，2.5mmol，2.5当量)。然后允许反应混合物在21℃下搅拌5h，此时有黄色固体沉淀。过滤由此获得的黄色沉淀，用水、冷乙醇洗涤，并干燥以得到纯双(芳基亚甲基)环己酮产物(360mg，78％产率)。
在21℃下，将三氟乙酸(0.5ml)添加到(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(230.7mg，0.5mmol)在二氯甲烷(5.0ml)中的溶液中，并将反应混合物在21℃下搅拌过夜。在减压下蒸馏掉反应溶剂并将所得残余物倒入1N氢氧化钠水溶液中，并用乙酸乙酯和氯仿萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且然后用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏掉溶剂以获得4-氨基-2,6-双((E)-3,4-二氟亚苄基)环己-1-酮。
将4-氨基-2,6-双((E)-3,4-二氟亚苄基)环己-1-酮(180.7mg，0.5mmol，1.0当量)和无水三乙胺(70μL，0.5mmol，1.0当量)在二氯甲烷中的混合物维持在0℃(冰浴)。向此冷却的混合物中逐滴添加丙烯酰氯(40μL，0.5mmol，1.0当量)。添加丙烯酰氯完成后，将反应混合物缓慢升温至21℃并搅拌过夜。反应完成后，蒸发溶剂，并将由此获得的残余物用水洗涤、过滤并干燥。粗酰胺产物纯度足以用于下一步骤。
将粗N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)丙烯酰胺(207.7mg，0.5mmol，1.0当量)、2,6-双(l,l-二甲基乙基)-4-甲基苯酚(1.1mg，0.005mmol，1％)和吡咯烷(0.375mL，0.75mmol，1.5当量)在1.0mL无水THF中的混合物在氩气下加热至65℃持续12h。蒸发溶剂，并对残余物进行快速色谱(梯度洗脱20％甲醇/EtOAC-100％甲醇)，得到呈黄色固体的期望的产物JCS007(170.2mg，70％产率)。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺(JCS007)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.32(d,J＝6.4Hz,1H),7.80(s,2H),7.26–7.16(m,6H),4.50–4.38(m,1H),3.13(bd,J＝15.9Hz,2H),3.02(dd,J＝16.0,5.7Hz,2H),2.59(t,J＝5.3Hz,2H),2.44–2.41(m,4H),2.27(t,J＝5.3Hz,2H),1.72–1.69(m,4H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.9,172.6,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.7(2C),132.8(2C),132.3(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),(2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),53.2,51.5,42.7,33.7,33.3,23.6。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.1(d,JFF＝22.5Hz,2F),-136.5(d,JFF＝22.5Hz,2F)。
HR-APCIm/z C27H27F4N2O2[M+H]的计算值＝487.2003，实测值487.2018。
3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-1-(3-(二丙基氨基)丙酰基)哌啶-4-酮(JCS117)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(br s,2H),7.31–7.08(m,6H),4.82(s,2H),4.70(s,2H),2.64(t,J＝7.4Hz,2H),2.31(t,J＝7.4Hz,2H),2.24–2.13(m,4H),1.34–1.22(m,4H),0.73(t,J＝7.4Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.9,171.0,151.0(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.4(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),136.2,135.2,132.3,132.2,131.4(d,JC-CF＝22.6Hz,2C),127.1(d,JC-CF＝45.3Hz,2C),119.1(dd,JC-C-CF＝39.0Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),117.9(dd,JC-C-CF＝30.2Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),56.1,49.8,46.4,43.1,31.2,20.1,11.7。由于酰胺旋转缓慢，人们观察到一些碳的两次吸收。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-132.0(dd,JFF＝154.1,30.0Hz,2F),-130.3(dd,JFF＝244.4,26.3Hz,2F)。
HR-APCIm/z C28H31F4N2O2[M+H]的计算值＝503.2339，实测值503.2316。
1-(3-(双(2-甲氧基乙基)氨基)丙酰基)-3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)哌啶-4-酮(JCS118)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70(br s,2H),7.29–7.11(m,6H),4.82(s,2H),4.70(s,2H),3.33(t,J＝5.7Hz,4H),3.23(s,6H),2.79(t,J＝5.8Hz,2H),2.55(t,J＝5.8Hz,4H),2.36(t,J＝5.8Hz,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.9,170.7,151.0(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.4(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),136.1,135.2,132.1(2C),131.4(d,JC-CF＝34.0Hz,2C),127.1(d,JC-CF＝45.3Hz,2C),119.1(dd,JC-C-CF＝39.0Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),117.9(dd,JC-C-CF＝30.2Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),70.7,58.7,53.8,50.7,46.3,42.9,30.8。由于酰胺旋转缓慢，人们观察到一些碳的两次吸收。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-134.2(dd,JFF＝154.1,30.0Hz,2F),-135.9(dd,JFF＝244.4,26.3Hz,2F)。
HR-APCIm/z C28H31F4N2O2[M+H]的计算值＝535.2334，实测值535.2214。
3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-1-(3-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰基)哌啶-4-酮(JCS119)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(br s,2H),7.26–7.13(m,6H),5.69(s,2H),4.85(s,2H),4.72(s,2H),3.33(s,4H),2.85(t,J＝5.8Hz,2H),2.39(t,J＝5.8Hz,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.8,170.2,151.0(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.4(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),136.3,135.3,132.1(2C),131.4(d,JC-CF＝34.0Hz,2C),127.2(2C),127.1(d,JC-CF＝45.3Hz,2C),119.1(dd,JC-C-CF＝39.0Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),117.9(dd,JC-C-CF＝30.2Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),59.7,51.4,46.2,43.0,32.7。由于酰胺旋转缓慢，人们观察到一些碳的两次吸收。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-134.0(dd,JFF＝154.1,30.0Hz,2F),-135.8(dd,JFF＝244.4,26.3Hz,2F)。
HR-APCIm/z C26H23F4N2O2[M+H]的计算值＝471.1712，实测值471.1690。
1-(3-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)丙酰基)-3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)哌啶-4-酮(JCS120)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(br s,2H),7.44–7.06(m,6H),4.87(s,2H),4.74(s,2H),2.86(d,J＝8.6Hz,2H),2.70(t,J＝5.8Hz,2H),2.39(t,J＝5.8Hz,2H),2.28(d,J＝8.7Hz,2H),1.36–1.31(m,2H),0.62–0.58(m,1H),0.41–0.34(m,1H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.9,170.7,151.0(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.4(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),136.2,135.3,132.1(2C),131.4(d,JC-CF＝34.0Hz,2C),127.1(d,JC-CF＝45.3Hz,2C),119.1(dd,JC-C-CF＝39.0Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),118.0(dd,JC-C-CF＝30.2Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),55.0,50.8,46.4,43.2,32.4,15.2,6.9。由于酰胺旋转缓慢，人们观察到一些碳的两次吸收。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-132.0(dd,JFF＝154.1,30.0Hz,2F),-130.4(dd,JFF＝244.4,26.3Hz,2F)。
HR-APCIm/z C27H25F4N2O2[M+H]的计算值＝485.1866，实测值485.1846。
1-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙酰基)-3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)哌啶-4-酮(JCS121)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(br s,2H),7.31–7.13(m,6H),4.84(s,2H),4.69(s,2H),3.08(t,J＝7.1Hz,4H),2.61(t,J＝7.4Hz,2H),2.22(t,J＝7.4Hz,2H),2.01–1.97(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ186.0,170.2,151.0(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.4(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),136.4,135.5,132.2(2C),131.5(d,JC-CF＝34.0Hz,2C),127.1(d,JC-CF＝45.3Hz,2C),119.1(dd,JC-C-CF＝39.0Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),118.1(dd,JC-C-CF＝30.2Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),55.1,54.8,46.4,43.1,31.2,17.5。由于酰胺旋转缓慢，人们观察到一些碳的两次吸收。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-134.0(dd,JFF＝154.1,30.0Hz,2F),-135.8(dd,JFF＝244.4,26.3Hz,2F)。
HR-APCIm/z C25H23F4N2O2[M+H]的计算值＝459.1711，实测值459.1690。
3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-1-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙酰基)哌啶-4-酮(JCS122)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(br s,2H),7.26–7.15(m,6H),4.84(s,2H),4.72(s,2H),3.88–3.84(m,1H),3.24(s,3H),2.81(t,J＝7.5Hz,2H),2.73–2.47(m,6H),2.07–1.95(m,1H),1.85–1.77(m,1H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ186.0,170.0,151.0(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.4(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),136.4,135.7,132.1(2C),131.5(d,JC-CF＝34.0Hz,2C),127.1(d,JC-CF＝45.3Hz,2C),119.1(dd,JC-C-CF＝39.0Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),118.1(dd,JC-C-CF＝30.2Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),79.9,59.8,56.6,52.8,51.6,46.4,43.1,31.7,31.1。由于酰胺旋转缓慢，人们观察到一些碳的两次吸收。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-134.0(dd,JFF＝154.1,30.0Hz,2F),-135.8(dd,JFF＝244.4,26.3Hz,2F)。
HR-APCIm/z C27H27F4N2O3[M+H]的计算值＝503.1971，实测值503.1952。
3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-1-(3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)丙酰基)哌啶-4-酮(JCS123)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(br s,2H),7.29–7.12(m,6H),5.08(dt,J＝55.3,5.7Hz,1H),4.84(br s,2H),4.70(br s,2H),2.82–2.67(m,4H),2.29–2.25(m,1H),2.40(t,J＝7.5Hz,2H),1.85–1.77(m,1H),2.13–1.90(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.9,170.3,151.0(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.4(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),136.4,135.4,132.1(2C),131.4(d,JC-CF＝34.0Hz,2C),127.1(d,JC-CF＝45.3Hz,2C),119.1(dd,JC-C-CF＝39.0Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),118.1(dd,JC-C-CF＝30.2Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),93.3(d,JCF＝176.4Hz,1C),60.7(d,JC-CF＝22.6Hz,2C),56.6,52.3,51.2,46.3,43.2,32.7(d,JC-CF＝22.6Hz,2C),32.2。由于酰胺旋转缓慢，人们观察到一些碳的两次吸收。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-134.0(dd,JFF＝154.1,30.0Hz,2F),-135.8(dd,JFF＝244.4,26.3Hz,2F),-167.8(s,1F)
HR-APCIm/z C26H24F5N2O2[M+H]的计算值＝491.1775，实测值491.1752。
3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-1-(3-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙酰基)哌啶-4-酮(JCS124)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(br s,2H),7.32–7.15(m,6H),4.93–4.67(m,4H),3.21–2.98(m,2H),2.67–2.41(m,4H),2.22–2.14(m,1H),1.99–1.90(m,1H),1.88–1.65(m,2H),1.52–1.44(m,1H),1.12(d,J＝6.1Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.9,169.9,151.0(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.4(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),136.2,135.6,131.9(2C),131.4(d,JC-CF＝34.0Hz,2C),127.1(d,JC-CF＝45.3Hz,2C),119.1(dd,JC-C-CF＝39.0Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),118.1(dd,JC-C-CF＝30.2Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),61.1,53.7,49.2,46.4,42.9,32.1,31.5,21.4,17.9。由于酰胺旋转缓慢，人们观察到一些碳的两次吸收。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-134.0(dd,JFF＝154.1,30.0Hz,2F),-135.8(dd,JFF＝244.4,26.3Hz,2F)。
HR-APCIm/z C27H27F4N2O2[M+H]的计算值＝487.2025，实测值487.2003。
3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-1-(3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙酰基)-哌啶-4-酮(JCS125)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(br s,2H),7.27–7.13(m,6H),4.84(s,2H),4.69(s,2H),2.66(br t,J＝7.9Hz,2H),2.60(br t,J＝7.6Hz,2H),2.51(m,2H),2.39(br t,J＝7.6Hz,2H),1.88–1.85(m,2H),1.63–1.40(m,4H),1.33–1.24(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ186.0,170.4,151.0(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.4(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),136.4,135.4,132.2(2C),131.4(d,JC-CF＝34.0Hz,2C),127.1(d,JC-CF＝45.3Hz,2C),119.1(dd,JC-C-CF＝39.0Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),118.0(dd,JC-C-CF＝30.2Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),61.5,51.1,46.3,43.2,42.3,32.4,32.3,25.7。由于酰胺旋转缓慢，人们观察到一些碳的两次吸收。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-134.1(dd,JFF＝154.1,30.0Hz,2F),-135.8(dd,JFF＝244.4,26.3Hz,2F)。
HR-APCIm/z C29H29F4N2O2[M+H]的计算值＝513.2186，实测值513.2159。
3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-1-(3-((S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)丙酰基)-哌啶-4-酮(JCS126)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70(br s,2H),7.30–7.10(m,6H),4.91–4.64(m,4H),3.24(m,1H),3.23(s,3H),3.17(dd,J＝14.8,7.4Hz,1H),3.10–3.04(m,1H),2.87–2.83(m,1H),2.55–2.34(m,4H),2.01–1.98(m,1H),1.84–1.48(m,4H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.9,170.2,151.0(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.4(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),136.1,135.3,132.2(2C),131.4(d,JC-CF＝34.0Hz,2C),127.1(d,JC-CF＝45.3Hz,2C),119.1(dd,JC-C-CF＝39.0Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),118.0(dd,JC-C-CF＝30.2Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),75.5,63.5,59.0,54.6,50.9,46.4,42.9,32.5,28.0,22.9。由于酰胺旋转缓慢，人们观察到一些碳的两次吸收。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-134.2(dd,JFF＝154.1,30.0Hz,2F),-135.8(dd,JFF＝244.4,26.3Hz,2F)。
HR-APCIm/z C28H29F4N2O3[M+H]的计算值＝517.2130，实测值517.2108。
3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-1-(3-(异吲哚啉-2-基)丙酰基)哌啶-4-酮(JCS127)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(br s,2H),7.33–7.12(m,10H),4.88(s,2H),4.75(s,2H),3.78(s,4H),2.96(t,J＝7.5Hz,2H),2.47(t,J＝7.5Hz,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ186.0,170.4,151.0(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.4(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),139.6(2C),136.5,135.4,132.2(2C),131.4(d,JC-CF＝34.0Hz,2C),127.1(d,JC-CF＝45.3Hz,2C),126.9(2C),122.3(2C),119.1(dd,JC-C-CF＝39.0Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),118.0(dd,JC-C-CF＝30.2Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),59.1,51.4,46.4,43.2,32.7。由于酰胺旋转缓慢，人们观察到一些碳的两次吸收。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-133.9(dd,JFF＝154.1,30.0Hz,2F),-135.7(dd,JFF＝244.4,26.3Hz,2F)。
HR-APCIm/z C30H25F4N2O2[M+H]的计算值＝521.1871，实测值521.1846
3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-1-(3-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)丙酰基)哌啶-4-酮(JCS128)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(br s,2H),7.31–7.11(m,6H),4.84(s,2H),4.70(s,2H),2.75–2.54(m,5H),2.40–2.33(m,3H),2.29–2.23(m,1H),2.17(s,6H),1.94–1.86(m,1H),1.69–1.62(m,1H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ186.0,170.4,151.0(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.4(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),136.4,135.4,132.2(2C),131.4(d,JC-CF＝34.0Hz,2C),127.1(d,JC-CF＝45.3Hz,2C),119.1(dd,JC-C-CF＝39.0Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),118.1(dd,JC-C-CF＝30.2Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),65.2,58.5,53.3,51.5,46.4,43.6,43.2,32.1,28.8。由于酰胺旋转缓慢，人们观察到一些碳的两次吸收。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-134.0(dd,JFF＝154.1,30.0Hz,2F),-135.8(dd,JFF＝244.4,26.3Hz,2F)。
HR-APCIm/z C28H30F4N3O2[M+H]的计算值＝516.2294，实测值516.2268。
3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-1-(3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙酰基)哌啶-4-酮(JCS129)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(br s,2H),7.29–7.09(m,6H),4.83(s,2H),4.69(s,2H),3.04–2.88(m,2H),2.75–2.56(m,4H),2.37(t,J＝7.6Hz,2H),2.20–1.87(m,4H),1.83–1.62(m,4H),1.33–1.28(m,1H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.9,170.6,151.0(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.4(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),136.4,135.3,132.2(2C),131.4(d,JC-CF＝34.0Hz,2C),127.1(d,JC-CF＝45.3Hz,2C),119.1(dd,JC-C-CF＝39.0Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),118.1(dd,JC-C-CF＝30.2Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),62.5,57.7,53.6,53.2,52.3,51.3,46.4,43.2,30.6,27.5,21.3。由于酰胺旋转缓慢，人们观察到一些碳的两次吸收。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-134.0(dd,JFF＝154.1,30.0Hz,2F),-135.8(dd,JFF＝244.4,26.3Hz,2F)。
HR-APCIm/z C29H30F4N3O2[M+H]的计算值＝528.2294，实测值528.2268。
3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-1-(3-(3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基)丙酰基)哌啶-4-酮(JCS130)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(br s,2H),7.32–7.08(m,6H),4.83(s,2H),4.68(s,2H),3.50–3.44(m,1H),2.91–2.88(m,1H),2.77(s,3H),2.75–2.57(m,4H),2.46–2.42(m,1H),2.35(t,J＝7.1Hz,2H),2.21–2.10(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.8,170.0,151.0(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.4(dd,JCF＝250.7Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),136.4,135.3,132.1(2C),131.4(d,JC-CF＝34.0Hz,2C),127.1(d,JC-CF＝45.3Hz,2C),119.1(dd,JC-C-CF＝39.0Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),118.1(dd,JC-C-CF＝30.2Hz,JC-C-CF＝17.6Hz,2C),61.4,53.7,53.4,50.4,46.4,43.3,38.4,32.0,25.8。由于酰胺旋转缓慢，人们观察到一些碳的两次吸收。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-134.0(dd,JFF＝154.1,30.0Hz,2F),-135.8(dd,JFF＝244.4,26.3Hz,2F)。
HR-APCI m/z C27H27F4N2O4S[M+H]的计算值＝551.1647，实测值551.1622。
一般程序E：
化合物一般通过对应的醛，例如3,4-二氟苯甲醛，与(4-氧代环己基)氨基甲酸叔-丁酯在20％氢氧化钠水溶液存在的情况下反应以得到(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)氨基甲酸N-叔-丁酯来制备。用三氟乙酸(TFA)处理产物引起Boc基团的脱保护。使用标准肽偶联试剂TBTU或EDC和HOAt的4-氨基-2,6-双((E)-3,4-二氟亚苄基)环己-1-酮与4-(二乙基氨基甲酰基)-2-甲基-2H-吲唑-7-甲酸的苯甲酰化得到N7-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-N4,N4-二乙基-2-甲基-2H-吲唑-4,7-二甲酰胺。
实施例JCS003：
向圆底烧瓶中的(4-氧代环己基)氨基甲酸N-叔-丁酯(213.28mg，1mmol，1.0当量)和乙醇(1.0mL)的混合物中逐滴添加20％氢氧化钠水溶液(1.5mL)并搅拌五分钟。向此混合物中添加3,4-二氟苯甲醛(355.3g，2.5mol，2.5当量)。然后允许将反应混合物在21℃下搅拌5h。5h后，过滤由此获得的黄色沉淀，用水、冷乙醇洗涤，并干燥以得到纯产物(360mg，78％产率)。
在21℃下，将三氟乙酸(0.5ml)添加到(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)氨基甲酸N-叔丁酯(230.7mg，0.5mmol)在二氯甲烷(5.0ml)中的溶液中，并在21℃下搅拌过夜。然后，在减压下蒸馏掉反应溶液的溶剂，并将所得残余物倒入1N氢氧化钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且然后用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏掉溶剂以获得4-氨基-2,6-双((E)-3,4-二氟亚苄基)环己-1-酮。
将4-氨基-2,6-双((E)-3,4-二氟亚苄基)环己-1-酮(180.7mg，0.5mmol，1.0当量)和无水二异丙基乙胺(261.2μL，1.5mmol，3.0当量)在THF中的混合物维持在0℃(冰浴)。向此冷却的混合物中逐滴添加2.0mL THF中的4-(二乙基氨基甲酰基)-2-甲基-2H-吲唑-7-甲酸(137.6mg，0.5mmol，1.0当量)，随后添加TBTU(240.8mg，0.75mmol，1.5当量)。添加4-(二乙基氨基甲酰基)-2-甲基-2H-吲唑-7-甲酸完成后，将反应混合物缓慢升温至21℃并搅拌过夜。反应完成后，蒸发溶剂，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液中搅拌5min。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且然后用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，随后进行快速色谱(梯度洗脱75％EtOAc/己烷-100％EtOAc)以得到呈黄色固体的期望的产物JCS003(46.3mg，15％产率)。
4-(二乙基氨基甲酰基)-2-甲基-2H-吲唑-7-甲酸的合成
在0℃下，向硝酸(3.34mL，75mmol)在硫酸(21mL)中的溶液中添加4-溴-2-甲基苯甲酸(10.75g，50.0mmol，1.0当量)在浓硫酸(72mL)中的溶液，并将混合物在0℃下搅拌30min。将反应溶液倒入冰水(250mL)中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到呈粗纯化产物的标题化合物(13.0g，纯度25％)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。
将获得的粗纯化产物4-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(13.0g，纯度25％)和硫酸(1.5mL，0.64mmol)在甲醇(150mL)中的溶液在回流下加热12小时，并在减压下蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯稀释，用氢氧化钠水溶液(20％)、水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以得到呈粗纯化产物的4-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯。将粗物质用己烷中的10％ EtOAC进行色谱以得到呈粗纯化产物的4-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(7.81g，50％纯度)。
将Zn粉(67.81g，300.0mmol，10.0当量)逐份添加到化合物4-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(7.81g，30mmol，1.0当量)在THF(100mL)和冰醋酸(6mL)的混合物中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌3.5小时，用EtOAc稀释，并通过硅藻土垫过滤。将滤饼用EtOAc彻底洗涤。将滤液用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用EtOAc萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗物质。通过硅胶快速色谱(梯度洗脱10％ EtOAc/己烷-50％EtOAc/己烷)以得到呈白色固体的期望的产物3-氨基-4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(1.46g，20％产率)来获得纯产物。
在0℃下，向3-氨基-4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(8.5g，35mmol)和四氟硼酸铵(4.76g，45.5mmol，1.3当量)在水(2.1mL)和浓盐酸(18.5mL，227.5mmol，6.5当量)中的溶液中添加亚硝酸钠(2.4g，35mmol，1当量)在水(18.5mL)中的溶液持续25min，并将混合物搅拌35min。通过过滤收集沉淀的固体，用乙醚(冷)洗涤，并在减压下干燥。将所得固体溶解于氯仿(105mL)中，并添加18-冠-6(276.5mg，3mol％)和乙酸钾(3.77g mg，38.5mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。12小时后，蒸发溶剂并向反应混合物中添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶快速色谱(梯度洗脱10％ EtOAc/己烷-50％ EtOAc/己烷)以得到呈白色固体的期望的产物7-溴-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(4.46g，50％产率)来获得纯产物。
在室温下向7-溴-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(4.46g，17.6mmol)在乙酸乙酯(60mL)中的溶液中添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(3.9g，26.4mmol，1.5当量)，并将混合物搅拌12小时。将此反应溶液用水稀释，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物经无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发以得到呈定量产率的期望的产物的7-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯，并且无需进一步纯化即可用于下一步骤。
在氩气条件下，在烘干的舒伦克瓶中添加二乙胺(387.5μL，3.75mmol，1.5当量)和Et2O(2.5mL)，并使用冰浴将反应混合物冷却至0℃。逐滴添加nBuLi(1.5mL，3.75mmol)，并将混合物搅拌30min。30min后，将Et2O(2.5mL)中的7-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(672.5mg，2.5mmol)逐滴添加到反应混合物中。将反应进一步搅拌2h。2小时后，将此反应溶液用水稀释，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂以获得粗物质。通过硅胶快速色谱(梯度洗脱50％ EtOAc/己烷-100％ EtOAc)以得到呈黄色油状物的期望的产物7-溴-N,N-二乙基-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酰胺(542.8mg，70％产率)来获得纯产物。
向配备有搅拌棒的微波小瓶中添加在DMA(5mL，脱气)中的7-溴-N,N-二乙基-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酰胺(888.48mg，3mmol，1当量)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁(165mg，10mol％)、Pd2(dba)3(136.5mg，5mol％)、Zn(36mg，20mol％)、Zn(CN)2(351mg，3mmol，1当量)。将混合物在120℃下在微波中加热12h，之后用乙酸乙酯(15mL)稀释，用饱和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到呈期望的产物的7-氰基-N,N-二乙基-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酰胺，其无需进一步纯化即用于下一步骤。
将7-氰基-N,N-二乙基-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酰胺(768.9mg，3.0mmol，1.0当量)溶解于2.5mL乙醇中，并且添加到氢氧化钾(841.5mg，15mmol，5当量)在2.5mL水中的溶液中。将混合物在回流下加热12h。在真空下去除乙醇并在5℃下用浓HCl酸化水溶液。收集固体，用冷水处理，过滤并在55℃-60℃下在真空下干燥以得到呈白色固体的4-(二乙基氨基甲酰基)-2-甲基-2H-吲唑-7-甲酸盐酸盐(743.3mg，90％产率)，其纯度足以用于下一步骤。
通过程序E合成以下化合物：JCS003、JCS006。
N7-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-N4,N4-二乙基-2-甲基-2H-吲唑-4,7-二甲酰胺(JCS003)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.41(d,J＝7.3Hz,1H),8.14(d,J＝7.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.84(s,2H),7.31-7.15(m,6H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),4.72-4.66(m,1H),4.17(s,3H),3.65-3.54(m,1H),3.31-3.18(m,6H),1.28(t,J＝6.3Hz,3H),1.07(t,J＝6.3Hz,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.2,168.8,164.6,150.6(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),146.1,137.7(2C),133.3(2C),132.8,132.4(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C)128.7(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),125.0,121.5,121.1,119.3(2C),119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),44.4,43.4,40.7,39.5,33.7(2C),14.7,13.0。由于旋转异构体的形成，我们可以在上场位置看到另外两个碳峰。对于JCS006来说，这些上场信号更加明显。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.4(d,JFF＝22.5Hz,2F),-136.7(d,JFF＝18.8Hz,2F)。HR-APCI m/zC34H31F4N4O3[M+H]的计算值＝619.2368，实测值619.2457。
N7-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-N4,N4-二乙基-1H-吲唑-4,7-二甲酰胺(JCS006)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.16(d,J＝7.4Hz,1H),8.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.84(s,2H),7.32–7.14(m,7H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),4.71-4.67(m,1H),4.10(s,3H),3.76-3.47(m,2H),3.33–3.21(m,4H),3.15–3.05(m,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.1,166.9,164.1,150.6(dd,JCF＝257.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.2(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),144.9,137.7(2C),133.1(2C),132.9,132.4(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C)130.0(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),121.9,121.4,119.8(2C),119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),115.9,44.3,43.0,39.3,38.0,33.6,14.0,12.7。由于旋转异构体的形成，我们可在上场位置看到另外两个碳峰。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-134.7(d,JFF＝18.8Hz,2F),-136.3(d,JFF＝18.8Hz,2F)。HR-APCI m/z C33H27F4N4O3[M-H]的计算值＝603.2024，实测值603.2025。
一般程序F：
化合物一般通过钯催化的4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼烷与7-溴-N,N-二乙基-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酰胺的Suzuki交叉偶联以得到N,N-二乙基-2-甲基-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2H-吲唑-4-甲酰胺来制备。N,N-二乙基-2-甲基-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2H-吲唑-4-甲酰胺的氢化得到N,N-二乙基-2-甲基-7-(4-氧代环己基)-2H-吲唑-4-甲酰胺，再与3,4-二氟苯甲醛进行醇醛缩合以得到7-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-N,N-二乙基-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酰胺
实施例JCS004：
向配备有搅拌棒的微波小瓶中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(532mg，2mmol，2.0当量)、7-溴-N,N-二乙基-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酰胺(309mg，1.0mmol，1.0当量)、PdCl2(dppf)(146mg，20mol％)、K2CO3(414mg，3mmol，3.0当量)和二氧杂环己烷:H2O(4:1)(15mL)。将混合物在120℃下在微波中加热1h，之后用乙酸乙酯(15mL)稀释，用饱和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到粗物质。通过硅胶快速色谱(梯度洗脱75％ EtOAc/己烷-10％甲醇/EtOAc)以得到呈棕色固体的期望的产物N,N-二乙基-2-甲基-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2H-吲唑-4-甲酰胺(336.1mg，91％产率)来获得纯产物。
在不锈钢高压反应容器中，添加N,N-二乙基-2-甲基-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2H-吲唑-4-甲酰胺(336.1mg，0.91mmol，1.0当量)、MeOH(10mL)、5重量％Pd/C(106.4mg，1mmol，1.1当量)，并在21℃下在氢气高压(20bar)下搅拌12h。然后，将所得溶液通过硅藻土垫过滤，浓缩以得到粗物质。通过硅胶快速色谱(梯度洗脱10％ EtOAc/己烷-50％ EtOAc/己烷)以得到呈黄色油状物的期望的产物N,N-二乙基-2-甲基-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2H-吲唑-4-甲酰胺(293.4mg，79％产率)来获得纯产物。将由此获得的N,N-二乙基-2-甲基-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2H-吲唑-4-甲酰胺用丙酮(4mL)中的1N HCl(2mL)处理，并在21℃下搅拌4小时。4h后，蒸发丙酮并将反应用饱和NaHCO3溶液中和。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体的N,N-二乙基-2-甲基-7-(4-氧代环己基)-2H-吲唑-4-甲酰胺(定量产率)，其纯度足以无需进一步纯化即可于下一步骤。
在氩气条件下烘干的舒伦克瓶中，添加N,N-二乙基-2-甲基-7-(4-氧代环己基)-2H-吲唑-4-甲酰胺(167.7mg，0.5mmol，1.0当量)、3,4-二氟苯甲醛(177.6mg，1.25mmol，2.5当量)、三氟甲磺酸铜(II)(180.3mg，0.5mmol，0.5当量)，并将反应混合物在80℃下搅拌30min，30分钟后，反应混合物凝固为深棕色粗固体。通过硅胶快速色谱(梯度洗脱50％EtOAc/己烷-100％ EtOAc)以得到呈黄色固体的期望的产物7-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-N,N-二乙基-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酰胺(115.1mg，40％产率)来获得纯产物。
通过程序E合成以下化合物：JCS004、JCS005。
7-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-N,N-二乙基-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酰胺(JCS004)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.73(s,2H),7.30–7.24(m,2H),7.21–7.07(m,6H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),4.17(s,3H),3.67-3.61(m,1H),3.60-3.32(m,8H),1.21(t,J＝7.1Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ189.2,169.7,150.4(dd,JCF＝252.0Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.1(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),147.8,136.0(2C),135.5(2C),134.4(2C),132.8(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.7(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),124.1,121.5,120.7,119.5(2C),118.9(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.4(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),43.5,40.6,39.3,36.9,33.8(2C),14.3,13.2。由于旋转异构体的形成，我们可在上场位置看到另外两个碳峰。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-136.1(d,JFF＝18.8Hz,2F),-137.1(d,JFF＝18.8Hz,2F)。
HR-APCI m/z C33H30F4N3O2[M+H]的计算值＝576.2256，实测值576.2260。
7-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-N,N-二乙基-1H-吲唑-4-甲酰胺(JCS005)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.28(s,1H),8.09(s,1H),7.66(s,2H),7.32(d,J＝7.0Hz,1H),7.16(d,J＝7.0Hz,1H),7.17-3.01(m,6H),3.70-3.62(m,2H),3.53-3.48(m,1H),3.30(bd,J＝15.0Hz,4H),3.17-3.11(m,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ189.1,169.5,150.6(dd,JCF＝254.5Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.1(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),139.2,136.6(2C),134.8(2C),134.2(2C),132.0(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.6(2C),127.7,127.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),122.6,121.3,119.1(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),119.0(2C),117.6(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),43.4,39.4,36.1,34.1(2C),14.6,13.1。由于旋转异构体的形成，我们可在上场位置看到另外两个碳峰。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-136.1(d,JFF＝18.8Hz,2F),-137.1(d,JFF＝18.8Hz,2F)。
HR-APCI m/z C32H28F4N3O2[M+H]的计算值＝562.2112，实测值562.2133。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-4-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-氨基)苯甲酰胺(JCS160)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.27–7.16(m,6H),6.53(d,J＝8.7Hz,2H),6.06(d,J＝7.3Hz,1H),4.69(br s,1H),4.52–4.45(m,1H),3.27–3.17(m,3H),3.15–3.10(m,2H),3.04(dd,J＝16.6,7.7Hz,2H),2.52–2.47(m,1H),2.31(s,3H),2.29–2.24(m,1H),1.96–1.67(m,4H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.1,167.0,151.8,150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),137.7(2C),133.0(2C),132.3(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),128.7(2C),127.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),121.4,119.1(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),111.8(2C),64.2,57.4,44.4,43.8,40.4,33.9,28.6,22.7。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-135.2(d,JFF＝26.3Hz,2F),-136.6(d,JFF＝26.3Hz,2F)。
HR-APCIm/z C33H32F4N3O2[M+H]的计算值＝578.2420，实测值578.2425。
N-(3,5-双((E)-3,4-二氟亚苄基)-4-氧代环己基)-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-氨基)嘧啶-5-甲酰胺(JCS161)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.60(s,2H),7.77(s,2H),7.26–7.15(m,6H),6.19(br s,1H),4.53–4.46(m,1H),3.69–3.64(m,1H),3.35–3.32(m,1H),3.24(br d,J＝14.0Hz,2H),3.08(m,3H),2.54–2.42(m,1H),2.32(s,3H),2.26–2.21(m,1H),1.92–1.57(m,4H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.8,164.3,163.5,157.8,151.8(2C),150.7(dd,JCF＝253.2Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),150.3(dd,JCF＝249.4Hz,JC-CF＝12.6Hz,2C),138.1(2C),132.6(2C),132.1(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),127.2(dd,JC-C-CF＝6.3Hz,JC-C-CF＝3.7Hz,2C),119.0(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),117.7(d,JC-CF＝17.6Hz,2C),116.3,64.0,57.3,44.5,42.3,40.4,33.7,28.4,22.6。由于酰胺旋转缓慢，人们观察到一些碳的两次吸收。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-134.9(d,JFF＝26.3Hz,2F),-136.4(d,JFF＝26.3Hz,2F)。
HR-APCIm/z C31H30F4N5O2[M+H]的计算值＝580.2324，实测值580.2330。
4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯甲酰胺(JCS162)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.48(br s,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.28–7.22(m,2H),6.72(d,J＝8.5Hz,2H),4.36(t,J＝5.0Hz,2H),3.43(t,J＝5.0Hz,2H),3.20(q,J＝7.2Hz,4H),1.27(t,J＝7.2Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.8(2C),165.8,160.5,143.3,131.6(2C),127.8,126.1,124.9,124.0,118.6,113.6(2C),110.9,63.7,50.8,47.0,12.1。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-150.9(s,F)
HR-APCIm/z C21`H24FN4O3[M+H]的计算值＝399.1853，实测值399.1826。
4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-N-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯甲酰胺(JCS163)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.9Hz,2H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.57–7.40(m,3H),7.05(d,J＝8.9Hz,2H),4.18(t,J＝6.0Hz,2H),2.94(t,J＝6.1Hz,2H),2.68(q,J＝7.1Hz,4H),1.09(t,J＝7.1Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.7(2C),162.4,143.6,133.1(2C),129.0(2C),128.7,124.8,120.5,116.6,115.1(2C),108.5,67.2,51.5,47.9,11.8。
HR-APCIm/z C21`H25N4O3[M+H]的计算值＝381.1932，实测值381.1921。
实施例2:本公开的化合物的示例性生物活性
JC081和JC099直接与PARP1结合(图1)
为了评估JC081和JC099对PARP1的结合亲和力，Biacore T100(其是一种精确的表面等离子体共振(SPR)系统以生成高质量的分子相互作用数据)用于分析JC081/99与PARP1之间的动力学参数。将纯化的PARP1酶固定到CM5传感器芯片上。在两倍稀释下，JC081/99的浓度设置为4nM–8μM。如图1A和图1B所示，JC081和JC099与PARP1结合的平衡解离常数KD分别是1.94×10-7和6.36×10-8M，这指示JC081和JC099对PARP1具有高亲和力。
JC081和JC099抑制PARP1催化活性(图2)
已知PARP1催化聚(ADP-核糖)向组蛋白的NAD依赖性添加。临床PARP抑制剂，诸如奥拉帕尼(OLA)和他拉唑帕尼(TALA)，在抑制PARP1催化活性方面具有高效力。为了评价JC099对PARP1催化活性的效应，使用通用化学发光PARP测定试剂盒(4676-096-K，Trevigen,Gaithersburg,MD,USA)，所述试剂盒检测PARP-1沉积在固定的组蛋白上的生物素化聚(ADP-核糖)，以评估JC099对PARP1催化活性的抑制。OLA被用作阳性对照。如图2所示，JC099以浓度依赖性方式遏制PARP1活性，尽管其抑制作用小于OLA。重要的是，JC099并未显著抑制PARP2活性，这表明JC099主要靶向PARP1。
JC081和JC099有效捕获DNA病变上的PARP1(图3)
与PARP1催化活性抑制相比，越来越多的证据指示PARP在染色质上的捕获是一种更具毒性的细胞毒性诱导剂。被捕获的PARP1形成毒性病变并阻碍复制叉的进展。BRCA1/2缺陷型癌细胞中的复制叉崩溃，并且然后导致细胞死亡。为了评估JC099和JC081对PARP1捕获的效应，使用亚细胞蛋白质分级分离试剂盒(Thermo Scientific，78840)通过逐步离心从JC099或JC081处理的细胞中分离染色质结合萃取物。使用OLA和TALA(临床PARP抑制剂中最有效的PARP1捕获剂)进行比较。在此测定中使用了六种癌细胞系，包括两种乳腺癌细胞系，BRCA1-mutunt SUM149PT-BRCA1mut和SUM149PT-BRCA1rev，其中有害的BRCA1突变被回复以形成功能性BRCA1，两种卵巢癌细胞系，BRCA1-null UWB1.289和UWB1.289+BRCA1，稳定的细胞系，其中野生型BRCA1功能已恢复，以及两种前列腺癌细胞系，对恩杂鲁胺(enzalutamide)抗性的C4-2B/MR(由于Rad51突变导致同源重组(HR)缺陷型)，以及对恩杂鲁胺不敏感的PC3(HR正常的)。与HR正常的SUM149PT-BRCA1rev细胞(图3A)、UWB1+BRCA1细胞(图3B)和PC3细胞(图3C)相比，OLA和TALA大大增加了HR缺陷型SUM149PT-BRCA1mut细胞(图3A)、UWB1细胞(图3B)和C4-2B/MR细胞(图3C)中染色质结合级分中PARP1蛋白的积累。然而，在HR缺陷型和HR正常的乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌细胞系中，JC099在捕获受损DNA上的PARP-1方面比OLA和TALA更有效。JC081在C4-2B/MR细胞和PC3细胞两者中也表现出高PARP1捕获效力，接近JC099(图3C)。然而，研究发现，JC099不能捕获染色质中的PARP2(图3D)。总之，我们的结果表明JC081和JC099主要抑制PARP1，而非PARP2。
JC099和JC081抑制HR(图3A)
PARP捕获可通过HR介导的通路修复，而JC099和JC081可捕获HR正常的癌细胞中受损DNA上的PARP-1。因此，假设JC099和JC081可能会影响HR。同源重组测定试剂盒(35600，Norgen Biotek Corporation,Thorold,ON Canada)用于通过qPCR定量分析HR效率。简而言之，对阳性对照质粒的lacZα编码区进行突变，并且产生了两个具有不同突变的质粒。因此，含有不同缺陷型lacZα盒的两个质粒可通过分子间HR形成功能性lacZα盒。将两个质粒共转染到SUM149PT-BRCA1rev细胞和PC3细胞中，随后用JC099或JC081处理48h，并且然后分离DNA以通过qPCR测定HR效率。如图4A所示，OLA不影响PC3细胞中的HR，而JC099和JC081显著遏制HR，并降低了约50％的HR反应。JC099还以剂量依赖性方式大大降低了SUM149PT-BRCA1rev细胞中的HR反应(图4B)。
JC099抑制ATR
PARP抑制剂抗性细胞越来越依赖ATR来生存，并且ATR抑制破坏了PARP抑制剂抗性BRCA缺陷型癌细胞中恢复的HR和叉保护通路。对于ATR激酶体外测定，用1mg细胞裂解物中的3μg的抗ATR抗体(Bethyl Laboratories，A300-137A)对ATR进行免疫沉淀。然后在增加浓度的JC099存在的情况下，纯化的ATR用于磷酸化4E-BP1(Sigma-Aldrich，SRP0253)，也称为PHAS-I(一种ATR的特定底物)。50nM的VE-822(一种特定的ATR抑制剂)被用作阳性对照。JC099以剂量依赖性方式显著降低SUM149PT-BRCA1rev和PC3细胞中的ATR活性(图5A)。体外激酶测定示出了JC099抑制ATR活性，IC5017nM(图5B)，其低于报道的VE-822的IC50，19nM。IC50由Eurofins Cerep(法国)的酶分析服务确定。还检测了JC099和JC081对ATR介导的信号传导通路的效应。CHK1在Ser 345位点处的磷酸化被用作ATR介导的信号传导通路的生物标志物。还检查了Rad17在Ser 645处的磷酸化，所述Ser 645是ATR的底物。如图6所示，JC099和JC081减弱了前列腺癌细胞(图6A)、乳腺癌SUM149PT-BRCA1rev细胞(图6B)和卵巢癌UWB1.289+BRCA1细胞(图6C)中OLA诱导的Rad17和CHK1的磷酸化。总之，JC099可直接与ATR结合并抑制ATR活性以及ATR介导的信号传导通路。
JC081和JC099的细胞杀伤效力
尽管HR正常的PC3细胞对OLA不敏感(图7A)，但HR突变的前列腺癌细胞(诸如C4-2B和C4-2B/MR)(图7B和图7C)由于其无法修复DSB，因此对OLA表现出明显的敏感性。然而，治疗后48小时，JC099和JC081在HR缺陷型和HR正常的细胞(包括C4-2B细胞、C4-2B/MR细胞和PC3细胞)中均具有更强的细胞毒性，这可能是由于PARP捕获与ATR抑制的组合所致。JC099和JC081(2μM)在CCK8测定中导致所有三种前列腺癌细胞系的生长抑制超过50％(图7A-图7C)。JC099在BRCA1-mutunt、SUM149PT-BRCA1mut和MDA-MB-436，以及BRCA1-正常SUM149PT-BRCA1rev和MDA-MB-231细胞中也施加强烈的生长抑制。2μM的JC099在48小时内导致所有四种乳腺癌细胞系的生长抑制超过60％(图7D)。在卵巢癌细胞中也观察到了相似的结果。UWB1细胞和UWB1+BRCA1细胞均对JC099和JC081敏感，在2μM剂量下分别导致约80％和约70％的生长抑制(图7E和图7F)。
进一步的膜联蛋白V(Annexin V)染色示出了JC099和JC081诱导细胞凋亡。如图8A所示，OLA(25μM)在前列腺癌PC3细胞和C4-2B/MR细胞中诱导低于8％的细胞凋亡，而JC099和JC081(4μM)诱导约50％的细胞凋亡。JC099在卵巢癌细胞和乳腺癌细胞中引起的细胞凋亡高于OLA。4μM的JC099分别在UWB1细胞和UWB1+BRCA1细胞中诱导了约60％和约35％的细胞凋亡(图8B)。在乳腺癌细胞中，在暴露于4μM的JC099持续48h的MDA-MB-436细胞和MDA-MB-231细胞中观察到约30％的细胞凋亡，而在SUM149PT-BRCA1mut细胞和SUM149PT-BRCA1rev细胞中观察到约50％的细胞凋亡(图8C)。这些结果指示JC081和JC099可抑制癌细胞增殖并诱导细胞凋亡，而与BRCA和HR状态无关。
JC081和JC099克服PARPi抗性并抑制体内乳腺癌生长
通过异种移植确定了JC081和JC099的体内抗肿瘤效应。小鼠皮下植入有MDA-MB-436细胞和MDA-MB-231细胞。当肿瘤达到约100mm3时，每周向小鼠腹膜内(i.p.)施用10mg/kg的JC081、JC099或60mg/kg的OLA五次。等效溶剂用作对照。测量最长(L)和最短(W)肿瘤轴，并如L×W2/2计算肿瘤体积(mm3)。与媒介物对照相比，JC099和JC081治疗使HR缺陷型MDA-MB-436异种移植物中的肿瘤重量减少了约80％-85％，而OLA治疗导致肿瘤重量减少了约60％(图9A和图9B)。肿瘤生长曲线也证实了这些结果(图9C)。另外，每周两次记录荷瘤小鼠的体重以确定毒性。JC099和JC081均不会诱导小鼠体重的任何下降(图9D)。MDA-MB-231细胞具有野生型BRCA1，并且是HR正常的，对PARPi具有抗性。JC081和JC099治疗使MDA-MB-231异种移植物中的肿瘤重量显著降低70％，而OLA对肿瘤重量没有显著影响(图10A和图10B)。肿瘤生长曲线也证实了这些结果(图10C)。JC099和JC081两者均不影响MDA-MB-231荷瘤小鼠的体重(图10D)。这些结果表明JC081和JC099可克服PARPi抗性。
JC081和JC099克服恩杂鲁胺(ENZ)抗性并抑制体内前列腺癌生长
PARPi已被用于治疗前列腺癌。恩杂鲁胺(ENZ)，也称为Xtandi，是一种非甾体抗雄激素药物，用于治疗转移性去势抗性前列腺癌。虽然前列腺癌细胞系PC3和C4-2B/MR两者均为ENZ抗性的，但PC3是HR正常的而C4-2B/MR是HR缺陷型的。检查了JC099和JC081是否可克服这些细胞中的ENZ抗性。与ENZ和OLA治疗相比，JC081和JC099治疗显著抑制了体内PC3的肿瘤生长(图11A-图11C)。相似地，与ENZ和OLA治疗相比，JC081和JC099也显著抑制了体内C4-2B/MR细胞的肿瘤生长(图12A-12C)。JC081和JC099治疗并不影响小鼠体重(图11D和图12D)。总之，这些结果证明JC081和JC099可克服前列腺癌中的ENZ抗性。
JC099克服了头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)和非小细胞肺癌(NSCLC)中的顺铂抗性
顺铂是一种DNA损伤剂，其广泛用于一线疗法，包括睾丸癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、食道癌、肺癌、间皮瘤、脑瘤和神经母细胞瘤。不幸的是，超过50％的患者在治疗后会产生抗性。已知顺铂治疗可诱导ATR活性。因此，检查了JC099是否可在体内抑制顺铂抗性的HNSCC细胞系SCC1R的肿瘤生长。JC099治疗(而非OLA)显著抑制了体内SCC1R细胞的肿瘤生长(图13A和图13B)。H1703R是顺铂抗性的NSCLC细胞系。由于JC099具有双重功能，因此将JC099的功效与H1703R异种移植物中的PARPi与ATRi的组合进行比较。还发现JC099比OLA与VE-822(一种熟知的ATRi)的组合更有效抑制H1703R细胞的肿瘤生长(图13C和图13D)。总之，这些结果表明JC099可克服顺铂抗性，并且比单独的PARPi与VE-822的组合更有效抑制肿瘤生长。
JC099结构的优化
结构优化代表鉴定临床前和临床开发候选化合物的关键步骤，并且有助于结构功能分析。通过组合细胞杀伤、PARP1捕获和ATR抑制效力，开发并筛选出69种JC099、JCS003-JCS071类似物作为潜在候选物。通过CCK8测定检测前列腺癌细胞和乳腺癌细胞的细胞杀伤效力。如图14-图16所示，JCS011/16/27/41/43/46/69/71在PC3细胞和SUM149PT-BRCA1mut细胞中具有比JC099更高的细胞杀伤效力。另外，进一步开发了65种JC099类似物，包括JCS085-116和JCS131-161，并通过组合细胞杀伤、PARP1捕获和ATR抑制效力筛选出潜在候选物。通过CCK8测定检测了前列腺癌细胞和乳腺癌细胞的细胞杀伤效力。如图25-图27所示，在PC3细胞和SUM149PT-BRCA1mut细胞中，JCS086/90/91/108/136/140/141/142/144/152/161具有比JC099更高的细胞杀伤效力，而JCS092/93/94/98/107/109/115/116/131/133/149/153/160相对于JC099表现出相似的细胞杀伤效力。一些其他类似物，包括JCS110/111/132/138/139/143/154/156，也具有中等的细胞杀伤效力，但低于JC099。
通过降低OLA或UV诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化来评估JC099类似物的ATR抑制效力。如图17-图20所示，用JCS012/16/25/27/41/43/50/63/66/69处理比用JC099处理后，Rad17和CHK1的磷酸化降低幅度更大，指示JCS012/16/25/27/41/43/50/63/66/69的ATR抑制潜力大于JC099。如图28-图30所示，用JCS086/90/109/110/136/140/141/142/144/152/153/160处理比用JC099处理后，Rad17和CHK1的磷酸化降低幅度更大，指示JCS086/90/109/110/136/140/141/142/144/152/153/160的ATR抑制潜力大于JC099。其他类似物，包括JCS0091/92/94/111/133/138/150/151/154/156，降低了OLA诱导的Rad17和CHK1的磷酸化，而其效力接近JC099。与JC099相比，JCS093/95/97/98/104/108/112/115/116/132/139/143/149/157/159的ATR抑制效力较低，尽管它们也降低了OLA或U诱导的Rad17和CHK1的磷酸化。
用JC099或其类似物处理细胞后，分离染色质结合蛋白以分析在DNA病变上捕获的PARP1蛋白。如图31所示，相对于JC099，在用JCS085/87/90/91/94/99/102/103/108/109/131/132/133/135/138/141/159处理的PC-3细胞中观察到的染色质结合级分中的PARP1有所增加，指示JCS085/87/90/91/94/99/102/103/108/109/131/132/133/135/138/141/159的PARP1捕获效力高于JC099。JCS086/88/92/93/95/96/97/98/100/101/104/105/106/107/109/110/134/136/142/143/145～148/152/157/158在PARP1捕获方面与JC099相比具有相似的效力。JCS089/111～116/137/139/140/144/149/150/151/153～156/160也增加了染色质结合级分中PARP1的积累，但它们的效力低于JC099。
对于PARP1捕获(图21和22)，在PC3细胞中，JCS008/11/12/13/25/34/43/48/50/53/54/60/65/70比JC099增加了染色质结合级分中PARP1的积累，指示相对于JC099，JCS008/11/12/13/25/34/43/48/50/53/54/60/65/70在PARP1捕获方面的效力更高。
JC113、JC117和JC127也表现出比JC099更高的效力(图23)。对于ATR抑制活性，JC046、JC048、JC049、JC050、JC070和JC128具有比JC099更高的效力。
JCS72-87还示出了捕获PARP1和抑制ATR的能力。通过CCK8测定检测前列腺癌细胞和乳腺癌细胞的细胞杀伤效力。如图16H和图16I所示，JCS076和JCS080在PC3细胞和SUM149PT-BRCA1mut细胞中均具有比JC099更高的细胞杀伤效力。JCS073具有相对于JC099接近的细胞杀伤效力。
通过降低OLA诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser345位点处的磷酸化来评估JC099类似物的ATR抑制效力。如图20F-图20I所示，用JCS073/76/80/86处理比用JC099处理后，Rad17和CHK1的磷酸化降低幅度更大，指示JCS073/76/80/86的ATR抑制潜力大于JC099。JCS075还降低了Rad17和CHK1的磷酸化。
对于PARP1捕获(图22E)，JCS073/74/75/76/77/78比PC3细胞中的JC099增加了染色质结合级分中PARP1的积累。
为了评估JC099类似物的体内抗肿瘤活性，使用了四种异种移植物，包括两种乳腺癌PDX(患者来源的异种移植物)、一种乳腺癌CDX(细胞来源的异种移植物)和一种去势抗性前列腺癌PDX。将肿瘤组织或细胞皮下植入CB-17/SCID小鼠。当肿瘤达到约100mm3时，小鼠每周口服(i.g.)施用五次JC099或其类似物。等效溶剂用作对照。测量最长(L)和最短(W)肿瘤轴，并如L×W2/2计算肿瘤体积(mm3)。另外，每周两次记录荷瘤小鼠的体重以确定毒性。
图32A-图32D示出了在对PARP抑制剂敏感的BRCA2突变乳腺癌PDX中获得的结果。与媒介物对照相比，JCS016/25/27/41/43/63/69/86治疗遏制了肿瘤生长(图32A和图32C)并使肿瘤重量降低约26％-80％(图32B)。其中，JCS025和JCS069表现出比JC099更高的活性。JCS016、JCS041和JCS086也显著降低了肿瘤重量，但其效力略低于JC099。所有类似物均不影响荷瘤小鼠的体重(图32D)，指示未观察到明显的毒性。
图33A-图33D示出了在乳腺癌SUM149PT-BRCA1rev细胞衍生的异种移植中获得的结果，其对PARP抑制剂具有抗性是由于有害的BRCA1突变被回复以形成功能性BRCA1。与媒介物对照相比，通过JCS016/25/69/86治疗遏制了肿瘤生长(图33A和图33C)。JCS025和JCS069分别使肿瘤重量降低了47.1％和52.5％，高于JC099(图33B)。JCS016的活性与JC099的活性接近。JCS086的活性小于JC099的活性。所有类似物均不影响荷瘤小鼠的体重(图33D)，指示未观察到明显的毒性。
图34A-图34D示出了在对恩杂鲁胺获得抗性的去势抗性前列腺癌PDX中获得的结果。与媒介物对照相比，通过JCS025和JCS069治疗显著遏制了肿瘤生长(图34A和图34C)。JCS025和JCS069分别使肿瘤重量降低了65.1％和51.4％，高于JC099(图34B)，指示比JC099活性更高。所有类似物均不影响荷瘤小鼠的体重(图34D)，指示未观察到明显的毒性。
图35A-35D示出了在对PARP抑制剂获得抗性的乳腺癌PDX中获得的结果。与媒介物对照相比，通过JCS090、JCS136和JCS140治疗显著遏制了肿瘤生长(图35A和图35C)。JCS090和JCS136使肿瘤重量降低约65％，而JC099使肿瘤重量降低约50％(图35B)。数据示出，JCS090和JCS136表现出比JC099更高的活性。JCS140的活性略微小于JC099的活性。所有类似物均不影响荷瘤小鼠的体重(图35D)，指示未观察到明显的毒性。
JC046结构的优化
JC046是ATR的特异性抑制剂，为此衍生了14种JC046的类似物以优化其结构。通过组合细胞杀伤和ATR抑制效力来筛选潜在候选物。
通过CCK8测定检测了对恩杂鲁胺获得抗性的前列腺癌细胞系PC-3和C4-2B/MR的细胞杀伤效力。如图26所示，JCS121/124/125具有相对于JC046接近的细胞杀伤效力，而JCS119/120/123/126/128/129/130具有中等细胞杀伤效力，低于JC046。
评价了C4-2B/MR细胞中的ATR抑制。考虑到ATM是ATR的同源蛋白，我们还检测了JC046类似物对KAP1在Ser 824位点处的磷酸化和CHK2在Thr 68位点处的磷酸化的效应，所述两种磷酸化被用作ATM信号传导通路的标志物。如图29所示，JCS121和JCS124显著降低了OLA或UV诱导的Rad17在Ser 645位点处的磷酸化和CHK1在Ser 345位点处的磷酸化，与JC046接近。尽管JCS119/126/128/129也降低了OLA或UV诱导的Rad17和CHK1的磷酸化，但它们的效力低于JC046。JC046及其类似物在0.5μM时不影响KAP1和CHK2磷酸化，但在1.5μM时观察到KAP1和CHK2磷酸化的降低。
通过引用并入
本文中所提及的所有公布和专利都特此以引用的方式整体并入，如同每个个别公布或专利具体地且个别地被指示为以引用的方式并入。在有冲突的情况下，将以本申请(包括本文中的任何定义)为准。
等效方案
虽然已经讨论了本发明的具体实施方案，但是以上说明书是说明性的，并非限制性的。在阅读本说明书和所附权利要求书后，本发明的许多变化对本领域技术人员来说将变得显而易见。本发明的完整范围应该通过参考权利要求书连同其等效物的完整范围，以及本说明书连同此类变化来确定。

Claims (165)

1.一种具有由式I、式II或式III表示的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
A是芳基或杂芳基；
n1是1、2、3、4或5；
X1是O、S或NR7；
X2是O、S或NR8；
R2、R4、R12、R13、R14和R15中的每一者独立地选自H、氟、氯、溴和碘；
R1和R3中的每一者独立地选自H、氟、氯、溴、碘和-O(烷基)；
R5、R7和R8中的每一者独立地选自H、烷基和芳烷基；
RA是烷基、酰基或酰胺基；
RC是H、烷基或酰基；并且
R6是烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由式Ia表示的结构，或其药学上可接受的盐：
其中：
X1是O、S或NR7；
X2是O、S或NR8；
R1、R2、R3和R4中的每一者独立地选自氟、氯、溴和碘；
R5、R7和R8中的每一者独立地选自H、烷基和芳烷基；并且
R6是烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由式I表示的结构，或其药学上可接受的盐：
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由式II表示的结构，或其药学上可接受的盐：
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由式III表示的结构，或其药学上可接受的盐：
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物不是
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物不是
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1是氟。
9.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1是氯。
10.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1是H。
11.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1是-O(烷基)(例如，甲氧基)。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R2是氟。
13.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R2是氯。
14.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R2是H。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R3是氟。
16.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R3是氯。
17.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R3是H。
18.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R3是-O(烷基)(例如，甲氧基)。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R4是氟。
20.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R4是氯。
21.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R4是H。
22.如权利要求1和3至21中任一项所述的化合物，其中R12是氯。
23.如权利要求1和3至21中任一项所述的化合物，其中R12是氟。
24.如权利要求1和3至21中任一项所述的化合物，其中R12是H。
25.如权利要求1和3至24中任一项所述的化合物，其中R13是氯。
26.如权利要求1和3至24中任一项所述的化合物，其中R13是氟。
27.如权利要求1和3至24中任一项所述的化合物，其中R13是H。
28.如权利要求1和3至27中任一项所述的化合物，其中R14是氯。
29.如权利要求1和3至27中任一项所述的化合物，其中R14是氟。
30.如权利要求1和3至27中任一项所述的化合物，其中R14是H。
31.如权利要求1和3至30中任一项所述的化合物，其中R15是氯。
32.如权利要求1和3至30中任一项所述的化合物，其中R15是氟。
33.如权利要求1和3至30中任一项所述的化合物，其中R15是H。
34.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中X1是O。
35.如权利要求1、4或6至34中任一项所述的化合物，其中A是杂芳基(例如，吲唑基)。
36.如权利要求1、4或6至35中任一项所述的化合物，其中n1为1。
37.如权利要求1、4或6至36中任一项所述的化合物，其中RA是烷基酰胺基(例如，N-二乙基酰胺基)。
38.如权利要求1至3或5至37中任一项所述的化合物，其中X2是O。
39.如权利要求1至3或5至38中任一项所述的化合物，其中R5是H。
40.如权利要求1至3或6至39中任一项所述的化合物，其中R6是烷基。
41.如权利要求1至3或6至39中任一项所述的化合物，其中R6是杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、吲哚基或吡唑并吡啶基)。
42.如权利要求1至3或6至39中任一项所述的化合物，其中R6是杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹唑啉基、酞嗪基或吡唑并吡啶基)。
43.如权利要求42所述的化合物，其中R6是吡啶基或嘧啶基。
44.如权利要求1至3或6至39中任一项所述的化合物，其中R6是芳基。
45.如权利要求1至3或6至44中任一项所述的化合物，其中R6被烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基取代。
46.如权利要求45所述的化合物，其中R6被杂环基(例如，吡咯烷基吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺)取代。
47.如权利要求45所述的化合物，其中R6被吡咯烷基或(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺)取代。
48.如权利要求45至47中任一项所述的化合物，其中R6被烷基氨基(例如，-N(CH2)2N(C4H8))取代。
49.如权利要求45至48中任一项所述的化合物，其中R6被烷基酰胺基(例如，N-二乙基酰胺基)取代。
50.如权利要求1至3或6至49中任一项所述的化合物，其中R6被硝基取代。
51.如权利要求1至3或6至50中任一项所述的化合物，其中R6被烷氧基取代。
52.如权利要求1至3或6至51中任一项所述的化合物，其中R6被氨基(例如，-NH2)取代。
53.如权利要求50至52中任一项所述的化合物，其中R6被杂环基取代。
54.如权利要求1至3或6至7中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有由式Ib表示的结构，或其药学上可接受的盐：
其中
每个R9独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；并且
n是1、2、3、4或5。
55.如权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有由式Ic、式IIa或式IIIa表示的结构，或其药学上可接受的盐：
其中
X3是烷基或N(R18)2；
每个R9独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
每个R16、R17和R18独立地是H或烷基；并且
n2是1、2、3、4或5。
56.如权利要求55所述的化合物，其中所述化合物具有由式Ic表示的结构，或其药学上可接受的盐：
57.如权利要求55所述的化合物，其中所述化合物具有由式IIa表示的结构，或其药学上可接受的盐：
58.如权利要求55所述的化合物，其中所述化合物具有由式IIIa表示的结构，或其药学上可接受的盐：
59.如权利要求55所述的化合物，其中所述化合物具有由式Id、式IIb或式IIIb表示的结构，或其药学上可接受的盐：
60.如权利要求59所述的化合物，其中所述化合物具有由式Id表示的结构，或其药学上可接受的盐：
61.如权利要求59所述的化合物，其中所述化合物具有由式IIb表示的结构，或其药学上可接受的盐：
62.如权利要求59所述的化合物，其中所述化合物具有由式IIIb表示的结构，或其药学上可接受的盐：
63.如权利要求59所述的化合物，其中所述化合物具有由式Ie表示的结构，或其药学上可接受的盐：
其中
R9选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、氨基甲酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。
64.如权利要求59所述的化合物，其中所述化合物具有由式If、式IIc或式IIIc表示的结构，或其药学上可接受的盐：
其中
z是0、1或2；
R9选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、氨基甲酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；并且
R20选自H、环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环基。
65.如权利要求64所述的化合物，其中所述化合物具有由式If表示的结构，或其药学上可接受的盐：
66.如权利要求64所述的化合物，其中所述化合物具有由式IIc表示的结构，或其药学上可接受的盐：
67.如权利要求64所述的化合物，其中所述化合物具有由式IIIc表示的结构，或其药学上可接受的盐：
68.如权利要求64至67中任一项所述的化合物，其中R1是氟。
69.如权利要求64至68中任一项所述的化合物，其中R2是氟。
70.如权利要求64至69中任一项所述的化合物，其中R3是氟。
71.如权利要求64至70中任一项所述的化合物，其中R4是氟。
72.如权利要求64至71中任一项所述的化合物，其中R12是氟。
73.如权利要求64至72中任一项所述的化合物，其中R13是氟。
74.如权利要求64至73中任一项所述的化合物，其中R14是氟。
75.如权利要求64至74中任一项所述的化合物，其中R15是氟。
76.如权利要求64或65所述的化合物，其中R9是烷氧基。
77.如权利要求64或65所述的化合物，其中R9是氨基。
78.如权利要求64或65所述的化合物，其中R9是芳基(例如，苯基)或杂环基(例如，吡咯烷基或N-甲基哌嗪基)。
79.如权利要求64或65所述的化合物，其中R9是烷基氨基。
80.如权利要求64或66所述的化合物，其中R16是H。
81.如权利要求64或66所述的化合物，其中R16是烷基(例如，甲基)。
82.如权利要求64或66所述的化合物，其中R17是H。
83.如权利要求64或66所述的化合物，其中R17是烷基(例如，甲基)。
84.如权利要求64或67所述的化合物，其中z是1。
85.如权利要求64或67所述的化合物，其中z是2。
86.如权利要求64或65所述的化合物，其中所述化合物具有由式Ig表示的结构，或其药学上可接受的盐：
其中R10选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、氨基甲酰基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、氨基甲酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；并且
m是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
87.如权利要求64所述的化合物，其中所述化合物具有由式Ih或式IIId表示的结构，或其药学上可接受的盐：
其中
E是杂环基；
RB选自烷基、氨基、羟基、卤代、烷氧基和磺酰基；
R10选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、氨基甲酰基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、氨基甲酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
n3是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
m是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
88.如权利要求87所述的化合物，其中所述化合物具有由式Ih表示的结构，或其药学上可接受的盐：
89.如权利要求87所述的化合物，其中所述化合物具有由式IIId表示的结构，或其药学上可接受的盐：
90.如权利要求87或88所述的化合物，其中m是1。
91.如权利要求87或88所述的化合物，其中m是2。
92.如权利要求87至91中任一项所述的化合物，其中R1是氯。
93.如权利要求87至91中任一项所述的化合物，其中R1是-O(烷基)(例如，甲氧基)。
94.如权利要求87至93中任一项所述的化合物，其中R1是氟。
95.如权利要求87至93中任一项所述的化合物，其中R1是H。
96.如权利要求87至95中任一项所述的化合物，其中R2是氟。
97.如权利要求87至95中任一项所述的化合物，其中R3是氯。
98.如权利要求87至95中任一项所述的化合物，其中R3是-O(烷基)(例如，甲氧基)。
99.如权利要求87至95中任一项所述的化合物，其中R3是氟。
100.如权利要求87至95中任一项所述的化合物，其中R3是H。
101.如权利要求87至100中任一项所述的化合物，其中R4是氟。
102.如权利要求87至88或90至101中任一项所述的化合物，其中R10选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、氨基甲酰基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、氨基甲酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和杂环基。
103.如权利要求102所述的化合物，其中R10是烷基氨基(例如，乙基氨基、二乙基氨基或-N(CH2)2O(CH3))。
104.如权利要求103所述的化合物，其中R10是乙基氨基。
105.如权利要求103所述的化合物，其中R10是二乙基氨基。
106.如权利要求102所述的化合物，其中R10是杂环基(例如，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、哌啶基、吡咯烷基、八氢环戊[c]吡咯烷基或3-氮杂双环[3.1.0]己基)。
107.如权利要求106所述的化合物，其中R10是哌啶基。
108.如权利要求106所述的化合物，其中R10是2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基。
109.如权利要求106所述的化合物，其中R10是吡咯烷基。
110.如权利要求106所述的化合物，其中R10是3-氮杂双环[3.1.0]己基。
111.如权利要求106所述的化合物，其中R10是八氢环戊[c]吡咯烷基。
112.如权利要求87至111中任一项所述的化合物，其中R12是氟。
113.如权利要求87至112中任一项所述的化合物，其中R13是氟。
114.如权利要求87至113中任一项所述的化合物，其中R14是氟。
115.如权利要求87至114中任一项所述的化合物，其中R15是氟。
116.如权利要求87或89至101中任一项所述的化合物，其中E是杂环基(例如，吡咯烷基、氮杂环丁烷基、八氢环戊[c]吡咯烷基、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基或3-氮杂双环[3.1.0]己基)。
117.如权利要求87、89至101或116中任一项所述的化合物，其中RB是烷基(例如，甲基)。
118.如权利要求87、89至101或116中任一项所述的化合物，其中RB是卤代(例如，氟)。
119.如权利要求87、89至101或116中任一项所述的化合物，其中RB是氨基(例如，二甲基氨基)。
120.如权利要求87、89至101或116中任一项所述的化合物，其中RB是烷氧基(例如，甲氧基)。
121.如权利要求87、89至101或116中任一项所述的化合物，其中RB是磺酰基(例如，-S(O)2CH3))。
122.如权利要求87、89至101或116至121中任一项所述的化合物，其中n3是0。
123.如权利要求87、89至101或116至121中任一项所述的化合物，其中n3是1。
124.如权利要求64或65所述的化合物，其中所述化合物具有由式Ii表示的结构，或其药学上可接受的盐：
其中R10选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、氨基甲酰基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、氨基甲酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R11是H、烷基或芳烷基；并且
m是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
125.如权利要求64或65所述的化合物，其中所述化合物具有由式Ij表示的结构，或其药学上可接受的盐：
其中R10选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、氨基甲酰基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、氨基甲酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R11是H、烷基或芳烷基；并且
m是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
126.如权利要求124或125所述的化合物，其中m是1。
127.如权利要求124或125所述的化合物，其中m是2。
128.如权利要求124或125所述的化合物，其中m是3。
129.如权利要求124至128中任一项所述的化合物，其中R10是氨基。
130.如权利要求129所述的化合物，其中R10是NH2、烷基氨基(例如，丙基氨基、戊基氨基或己基氨基)、烷基氧基烷基氨基(例如，甲氧基丙基氨基、甲氧基乙基氨基、甲氧基乙基氨基或乙氧基乙基氨基)、二烷基氨基(例如，二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基或二辛基氨基)、二烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、二炔基氨基(例如，二丁炔基氨基)、二烷基氧基烷基氨基(例如，二甲氧基乙基氨基)、杂环基烷基氨基(例如，四氢呋喃基甲氨基、N-甲基吡咯烷基甲氨基或N-乙基吡咯烷基甲氨基)、二烷氧基烷基氨基(例如，二乙氧基乙基氨基)、环烷基氨基(例如，二环己基氨基)、芳烷基氨基(例如，二苄基氨基)、(烷基)(环烷基)氨基(例如，(甲基)(环己基)氨基或(乙基)(环己基)氨基)。
131.如权利要求124至128中任一项所述的化合物，其中R10是杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，诸如N-甲基哌嗪基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、吗啉基、噁唑烷酮基和邻苯二甲酰亚胺基)。
132.如权利要求124至128中任一项所述的化合物，其中R10是杂环基(例如，吡咯烷基，诸如N-甲基吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、八氢环戊[c]吡咯烷基、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、六氢-5H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]-吡咯基、哌嗪基，诸如N-甲基哌嗪基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、吗啉基、噁唑烷酮基和邻苯二甲酰亚胺基)。
133.如权利要求124至128中任一项所述的化合物，其中R10是氨基甲酰基(例如，叔-丁基氨基甲酰基)。
134.如权利要求124至128中任一项所述的化合物，其中R10是杂芳基(例如，三唑基)。
135.如权利要求64或65所述的化合物，其中所述化合物具有由式Ik表示的结构，或其药学上可接受的盐：
其中R10选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、氨基甲酰基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、氨基甲酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R11是H、烷基或芳烷基；并且
m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
136.如权利要求64或65所述的化合物，其中所述化合物具有由式Il表示的结构，或其药学上可接受的盐：
其中R10选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、氨基甲酰基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、氨基甲酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R11是H、烷基或芳烷基；并且
m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
137.如权利要求136所述的化合物，其中m是0。
138.如权利要求136所述的化合物，其中m是1。
139.如权利要求136至138中任一项所述的化合物，其中R10是杂环基(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基(诸如N-甲基哌嗪基)或异吲哚啉基)。
140.如权利要求136至138中任一项所述的化合物，其中R10是氨基。
141.如权利要求136至138中任一项所述的化合物，其中R10是烷基氨基(例如，二乙基氨基或二丁基氨基)或烷氧基烷基氨基(例如，二甲氧基乙基氨基)。
142.如权利要求136至138中任一项所述的化合物，其中R10是杂芳基(例如，异吲哚啉)。
143.如权利要求136至142中任一项所述的化合物，其中R10被烷基、烯基、炔基、芳烷基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、氨基甲酰基、氰基、硝基、叠氮基、烷基硫基、环烷基、烷基磺酰基、磺酰胺、氨基甲酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基取代。
144.如权利要求136至142中任一项所述的化合物，其中R10被烷基(例如，三氟甲基或苯硫基乙基)取代。
145.如权利要求136至142中任一项所述的化合物，其中R10被芳基(例如，苯基)取代。
146.如权利要求136至142中任一项所述的化合物，其中R10被酰基(例如，环丙基甲酮基)取代。
147.如权利要求136至142中任一项所述的化合物，其中R10被氨基(例如，二甲基氨基)取代。
148.如权利要求136至142中任一项所述的化合物，其中R10被杂环基(例如，苯并吡喃基或吡咯烷基)取代。
149.如权利要求136至142中任一项所述的化合物，其中R10被酰胺基(例如，吡啶基甲基酰胺基)取代。
150.如权利要求136至142中任一项所述的化合物，其中R10被酯(例如，叔-丁基酯)取代。
151.如权利要求136至142中任一项所述的化合物，其中R10被芳烷基取代。
152.如权利要求136至142中任一项所述的化合物，其中R11是H。
153.如权利要求136至142中任一项所述的化合物，其中R11是烷基(例如，乙基)。
154.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
或其药学上可接受的盐。
155.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
或其药学上可接受的盐。
156.一种药物组合物，所述药物组合物包括如权利要求1至155中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
157.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用一定量的如权利要求1至155中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
158.如权利要求157所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、头颈癌、肺癌、前列腺癌或卵巢癌。
159.如权利要求157所述的方法，其中所述癌症是睾丸癌、宫颈癌、膀胱癌、食道癌、间皮瘤或脑癌(例如，神经母细胞瘤)。
160.如权利要求157至159中任一项所述的方法，其中所述癌症是复发性的。
161.如权利要求157至160中任一项所述的方法，其中所述癌症是难治性的。
162.如权利要求157至161中任一项所述的方法，其中所述癌症对用奥拉帕尼治疗具有抗性。
163.如权利要求157至162中任一项所述的方法，其中所述癌症对用顺铂治疗具有抗性。
164.一种抑制有需要的受试者的DNA修复的方法，所述方法包括向所述受试者施用一定量的如权利要求1至155中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
165.一种抑制有需要的受试者的PARP和ATR的方法，所述方法包括向所述受试者施用一定量的如权利要求1至155中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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