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WO2016195469A1 - Modulador de células t potencializado capaz de modular la respuesta inmune, específicamente diseñado para su uso terapéutico como ayudante potencializador de vacunas virales - Google Patents

Modulador de células t potencializado capaz de modular la respuesta inmune, específicamente diseñado para su uso terapéutico como ayudante potencializador de vacunas virales Download PDF

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WO2016195469A1
WO2016195469A1 PCT/MX2015/000087 MX2015000087W WO2016195469A1 WO 2016195469 A1 WO2016195469 A1 WO 2016195469A1 MX 2015000087 W MX2015000087 W MX 2015000087W WO 2016195469 A1 WO2016195469 A1 WO 2016195469A1
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WO
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tcm
cells
vitiligo
cell modulator
melanocytes
Prior art date
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PCT/MX2015/000087
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WO2016195469A9 (es
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Hector Manuel ZEPEDA LÓPEZ
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Original Assignee
Individual
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Priority to US15/579,527 priority patent/US20180326035A1/en
Priority to PCT/MX2015/000087 priority patent/WO2016195469A1/es
Publication of WO2016195469A1 publication Critical patent/WO2016195469A1/es
Publication of WO2016195469A9 publication Critical patent/WO2016195469A9/es
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    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
    • C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein

Definitions

  • the present invention relates to a leukocyte extract containing polypeptides equal to or less than 10,000 dattons of shark spleen origin, to obtain a potentialized T-cell modulator (TCM) capable of modulating the immune response through of the activation of specific molecules involved in the control of innate immunity called "Toll-like Receptors" and their use as a pharmaceutically acceptable composition for the treatment of the disease known as vitiligo.
  • TCM T-cell modulator
  • Vitiligo is a degenerative skin disease in which the melanocytes (the cells responsible for skin pigmentation) die, thus stopping producing meianin (the substance that produces skin pigmentation) in the area where the cell death
  • the autoimmune theory Melarvocytes are destroyed by certain activated lymphocytes. It would be similar to what happens in other better-known autoimmune processes (such as some thyroiditis), and is confirmed by the response of some cases to treatments with immunosuppressive drugs.
  • Neurogenic theory A possible interaction between melanocytes and nerve cells that would release a toxic neurochemical agent is postulated. This would be the cause of the destruction of the melanocytes.
  • the OLE is a set of low molecular weight peptides less than 10kDa.
  • the first animal models were performed in mice and cows who were immunized with different antigens, including glycoproteln O from herpes simplex virus, and the antigen-specific OLE used to transfer immunity to other animals was purified from their blood.
  • DLE has direct effects on cell activation, signaling, activation of transcription factors, genes and cytokines. Its properties go in two directions: as inducers of the immune response (non-antigen-specific and antigen specific) and as suppressors (avoiding over-response or autoimmunity) probably increasing the action of regulatory T cells and decreasing the electors.
  • DLE can be obtained from the blood or from the iinfoide tissue of different animal species, since since 1975 it was shown that its effect is not species-specific. For use in humans we find DLE obtained from blood from healthy donors, bovine colostrum, and egg yolk.
  • Transfer factor Dialyzed leukocyte extract consisting of a group of low molecular weight molecules between 1.0 and 6.0 KDa; these molecules store the animal's unique immune experience which, in turn, can be transferred to the human.
  • transfer factor white blood cell extracts
  • TCM is characterized at the molecular level and its main means of inducing therapeutic effects for the treatment of vitiligo have been elucidated.
  • Psoralens are also used, with quite limited efficacy, in combination with ultraviolet light sessions, all of these without reaching completely satisfactory results.
  • Still another additional object of the present invention is to provide a potentized T cell modulator with a concentration of approximately 10 12 leukocytes x mm 3 that is capable of providing effective immune regulation in the treatment of vitiligo.
  • a further object of the present invention is to provide a potentized T cell modulator with a concentration of approximately 10 12 leukocytes x mm 3 that is capable of regression of the disease known as vitiligo.
  • Figure 1 shows a graph illustrating the stage in which the test subjects were in the initial state.
  • Figure 2 shows a graph illustrating the stage in which the test subjects were in the last year.
  • Figure 3 shows a graph that illustrates which test subjects presented dehiscence or not.
  • Figure 4 shows a graph that illustrates which test subjects presented or did not have erythema.
  • Figure 5 shows a graph illustrating the test subjects who were removed from the study due to presenting Hypertransaminasemla.
  • Figure 6 shows a graph illustrating the test subjects who dropped out of the study on their own.
  • Figure 7 shows a graph illustrating the final result of the test subjects who finished the study.
  • Figure 8 shows the three-dimensional structure of conserved sequence.
  • TCM tumor necrosis factor
  • said TCM has the ability to reactivate cells, specifically the individual's immune system, which shields the body's ability of reactivating the cells responsible for skin pigmentation, that is to say melanocytes, and thus balancing the production of mebanin in the skin by means of said cell activation.
  • the Potenti-cell T modulator specifically designed for pharmaceutical use in the medical treatment of vitiligo of the present invention helps neurotransmitters to restore chemical signaling that travels from the brain to the bone marrow by collecting chemical serials from neurotransmitters to thus potentiating the signal, which manages to establish the correct chemical signaling to the meianocytes and thus "order" them to start producing mebanin.
  • the meianocytes are forced to restore the correct levels of mebanin production in order to achieve pigmentation of the areas depigmented by the low amount of melanin and therefore cause regression of vitiligo disease.
  • the typical symptomatology of the disease known as vitiligo can be eliminated, since to help the chemical signals travel from the brain to the bone marrow, orders the production of white blood cells, which are the raw material of the production of meianocytes and these in turn are responsible for producing melanin, which is the latter the deficiency found in the skin of patients with the disease known as vitiligo .
  • the T-cell modulator has as its main function to help the production and proper restoration of white cells and their excitation, in order to achieve the optimal functioning of the immune system.
  • the potentialized T-cell modulator with a concentration of approximately 10 12 leukocytes x mm 3 of the present invention effectively helps the treatment of the known disease with the name of vitiligo, since it gives the possibility of alleviating the characteristic symptomatology of the latter, by means of the cellular excitation of the individual's immune system and proper functioning of neurotransmitters, which are the chemical signals responsible for various functions of the organism, including the production of white blood cells or leukocytes that in turn they translate among other things into melanocytes and in turn melanin.
  • the T-cell modulator Potentialized for the treatment of the known disease with the name of vitiligo of the present invention consists of a potency of 10 12 leukocytes x mm 3 (potency being understood as the amount of leukocytes and quality of the smooth, round and innocuous cells), quantity necessary for the leukocyte excitation and optimization of the chemical signals for the production of white blood cells, which in turn produce melanocytes and the latter melanin.
  • T-cell modulator lower than that established in the present invention, the treatment of the symptomatology of the disease known as Vitiligo would not be possible, since it would not have sufficient power to achieve the production of chemical signals that act on the leukocytes that in turn induce the production of meianocytes and the latter melanin.
  • the potentiated TCM of the present invention is specifically designed for the treatment of the disease known as vitiligo by the administration of ia or cytosines suitable for the activation of meianocytes that will produce melanin and thus repigment areas depigmented by ia lack of melanin
  • the TCM of the present invention is in powder form, which gives it the virtue of being easily transported and stored, does not require refrigeration and has a power of 10 "leukocytes x mm 3 , which is highly superior to any modulator of known T cells, understood as potency at the concentration of leukocytes per mm 3 and the quality of the cells (smooth, round and innocuous).
  • the biotechnoióg ⁇ cos products that contain said TCM powder represent a very important therapeutic advance, due to its immunomoductor characteristics, not interfering with the traditional treatments for certain diseases.
  • TCM In the case of powdered TCM, it has the necessary T-cell modulator molecules to regulate the immune response that develops in vitiligo, which is the action of cytotoxic T lymphocytes against meianocytes.
  • cytotoxic T lymphocytes that act against the meianocytes causes the reactivation of the meianocytes in a manner such that the patient starts the pigmentation of the area that was depigmented by vitiligo.
  • the immediate appearance of erythema in the depigmented area indicates the action of proinflammatory cytosines (1L-2, IFNy and TNF or), initiating a chain reaction of the chemical signals that lead to the regulation of the immune system, especially T lymphocytes cytotoxics that act on meianocytes.
  • the age range of the subjects was 18-65 years, with a median of 38.5 years; the time of evolution of vitiligo in a range of 2-42 years with a median of 13 years; the weight in a range of 45.5 - 100.7 kg, with a median of 66.2 kg; the initial vitiligo body surface with a range of 8-59.5% and a median of 31.5%, which is shown in the following Table.
  • Thyroid Thyroid; Serious disease 2 subjects (10%) and 18 subjects (90%) none. Dermatological; 2 subjects (10%) with atopic dermatitis, 1 subject (5%) with psoriasis and 17 subjects (85%) none. (See Table 6)
  • Region of onset of vitiligo 11 subjects (55%) presented in upper extremities, 3 subjects (15%) in lower extremities, 2 subjects (10%) in head and neck, 1 subject (5%) in thorax, 1 subject (5%) abdomen, 1 subject (5%) in genital region and 1 subject (5%) in buttocks, this information coincides with what the literature reports.
  • stage II achromic stain with less than 30% of annexes without color
  • Stage III achromic stain with more than 30% of annexes without color
  • the entire biopsy was analyzed, in addition it was histologically divided into seven layers: cometo stratum, granular stratum, spiny stratum, basal layer, papillary dermis, superficial dermis and deep dermis, where the amount of CD4, CD8 lymphocytes and their location in the Layers of skin.
  • the location of the lymphocytes described in the dermis was reported, either around annexes or around vessels;
  • the presence of melanocytes was also described with the help of HMB45 and the presence of positive BCL2 compared to the initial biopsy.
  • the elevation of the CD8 and CD4 lymphocyte infiltrate after the administration of the product under investigation is striking.
  • IQLD Dermatological quality of life questionnaire
  • each polypeptide has 44 amino acids on average and of ios 44 amino acids, 10 are a common region.

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Abstract

Modulador de células T (JCM) potencializado diseñado para el tratamiento de la sintomatología de la enfermedad conocida con el nombre de vitíligo, dicho JCM es obtenido mediante un extracto dializable de leucocitos a partir de células leueocitarias que contienen polipéptidos iguales o menores a 10,000 daltones, cuya fuente específica es el bazo de selacimorfos o escualos, el cual tiene la capacidad de reactivar las células del sistema Inmunologías del individuo, proporcionado la capacidad al organismo de reactivar las células responsables de la pigmentación de la piel, es decir los melanocítos, y equilibrar la producción de melanina en la piel mediante dicha activación celular, dicho TCM tiene una potencia de 1012 leucocitos x mm3 (entendiéndose por potencia a la cantidad de leucocitos y calidad de las células lisas, redondas e inocuas), cuya potencia es la cantidad necesaria para la excitación de los leucocitos y optimización de las señales químicas para la producción de glóbulos blancos, que a su vez producen melanocítos y éstos últimos melanina. Dicho TCM ayuda a los neurotransmisores a restablecer las señalizaciones químicas que viajan del cerebro a la médula ósea al acoplarse a las señales químicas de los neurotransmisores para así potencializar la señal, lo que logra establecer las señalizaciones químicas correctas a los melanocitos y así "ordenarles" que empiecen a producir melanina.

Description

MODULADOR DE CÉLULAS T POTENCIALIZADO CAPAZ DE MODULAR LA RESPUESTA INMUNE, ESPECIFICAMENTE DISEÑADO PARA SU USO TERAPEUTICO PARA TRATAMIENTO CONTRA LA ENFERMEDAD CONOCIDA COMO VITÍLIGO
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un extracto leucocitario que contiene polipéptidos iguales o menores a 10,000 dattones de origen bazo de tiburón, para la obtención de un modulador de células T (TCM por sus siglas en inglés) potencialízado capaz de modular la respuesta inmune a través de ia activación de moléculas específicas implicadas en el control de la inmunidad innata denominados "Toll-like Receptors" y su utilización como composición farmacéuticamente aceptable para ei tratamiento de la enfermedad conocida como vitíligo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El vitíligo es una enfermedad degenerativa de la piel en ia que ios melanocitos (las células responsables de la pigmentación de la piel) mueren, dejando así de producir meianina (la sustancia que produce la pigmentación de la piel) en la zona donde ha ocurrido la muerte celular.
En la mayoría de ios casos comienza entre los 10 y ios 30 artos y se manifiesta por la aparición de manchas blancas que resultan de ia ausencia del pigmento en la piel. En principio suelen ser zonas circulares con bordes definidos y con una extensión variable que suele observarse más frecuentemente en las extremidades (manos y pies), zonas de extensión y flexión (rodillas y codos), la cara o ios genitales. Las zonas despigmentadas con el tiempo pueden crecer y extenderse a cualquier otra parte del cuerpo. El vitíligo no es contagioso, ni por el tacto ni por ningún otro tipo de contacto, ya que ios procesos que lo desencadenan son inherentes a la persona. Sus consecuencias son leves: incrementa la susceptibilidad a las quemaduras solares en las zonas sin pigmentación y causa principalmente problemas estéticos.
La prevaiencia de esta afección está entre el 0,5 y el 3% de ta población. No hay diferencias por sexo o raza.
Las causas de aparición de esta enfermedad aún no han sido dilucidadas por completo y ios mecanismos por los cuales se desata esta alteración aún se encuentran en proceso de estudio, aunque parece que en el 30-40% de los casos existe una historia familiar de esta patología que se heredaría mediante un modelo poiigénico multifactoriai con expresión variable.
Existen bies teorías que intentan explicar el mecanismo etiopatogénico:
La teoría autoinmune: Los melarvocitos se destruyen por ciertos linfocíios activados. Sería similar a lo que ocurre en otros procesos autoínmunes mejor conocidos (como algunas tíroiditis), y se ve confirmada por la respuesta de algunos casos a tratamientos con fármacos inmunosupresores. La teoría neurógena: Se postula una posible interacción entre los melanocitos y células nerviosas que liberarían un mediador neuroquímtco tóxico. Este serla el causante de la destrucción de ios melanocitos.
la teoría de ia autodestrucción: Según esta propuesta los melanocitos serían destruidos por sustancias tóxicas formadas en los procesos metabólícos de biosíntesis de la melanina (a través de determinadas rutas metabóiicas activas tan sólo en algunos sujetos).
No obstante, recientemente han habido estudios que han demostrado que el vitíligo está originado por el aumento de ia cantidad de adrenalina en la corriente sanguínea que produce una sobrecarga en ei funcionamiento del bazo, hígado, riñon y páncreas, por el exceso de toxinas (radicales libres) que no son capaces de eliminar. Estas toxinas son acumuladas en el hígado y en todos aquellos órganos responsables de su eliminación, y esto lleva a que ios melanocitos permanezcan indrferenciados en la capa basa! como consecuencia de ia falta de flujo sanguíneo, llevando a los melanocitos a perder sus funciones y permanecer íntegros en la zona basai como células indiferenciadas (es decir sin función de crear melanina que es la sustancia que da color a ia piel) y, sumado a esto la incapacidad que adquieren ios queratinocrtos de retener la poca melanina que produzcan los melanocitos. Como parte de la acumulación de estos residuos en el hígado, se originan los síntomas que suelen estar presentes en estos pacientes, como son las cefaleas, dolores abdominales, desgano, depresión, y picazón en zonas de las lesiones, hipoacusia (pueden estar todos presentes como sólo alguno de ellos). Una de las propuestas nuevas para el manejo del vitíligo y de otras enfermedades de origen autoinmune es el extracto dtaltzado de leucocitos (DLE por sus siglas en inglés), el cual fue descrito en 1955 por S. Lawrence cuando demostró que el dializado de leucocitos proveniente de un donador sano reactivo a la tuberculina podía transferir, a otro donador sano, la capacidad para responder a dicha prueba. La descripción molecular del extracto diatizado de leucocitos se realizó hasta 1992 por Kírkpatrick.
Ahora se sabe que el OLE es un conjunto de péptidos de bajo peso molecular menores a 10kDa. Los primeros modelos animales se realizaron en ratones y vacas a quienes se les inmunizó con diferentes antigenos entre ellos la glicoprotelna O del virus del herpes simple, y se logró purificar de su sangre el OLE antígeno-específico utilizado para transferir inmunidad a otros animales.
Estos efectos se deben a la capacidad de transferir una respuesta inmunoceluiar antigeno específica a receptores no inmunes, así como de incrementar la cantidad de células inmunocompetentes y de estimular la fagocitosis y la hematopoyesis mediante la inducción de la síntesis de citocinas como interteucina 2 (IL-2), ¡nterferón gamma ( !NF-g) y factor de necrosis tumorai alfa (TNF a).
En otras investigaciones se demostró que disminuía la producción de osteopontina, citocína que ejerce efectos antagónicos sobre la respuesta inmunoíógica dependiendo de su concentración (a bajas concentraciones estimula ia respuesta inmune y viceversa). En resumen, eí DLE tiene efectos directos sobre ia activación celular, señalizaciones, activación de factores de transcripción, genes y citocínas. Sus propiedades van en dos direcciones: como inductores de la respuesta inmune (no anti'geno- específico y antigeno específico) y como supresores (evitando ia sobre-respuesta o autoinmunidad) probablemente aumentando ia acción de las células T reguladoras y disminuyendo las electoras.
El DLE se puede obtener de la sangre o del tejido iinfoide de diferentes especies animales, ya que desde 1975 se demostró que su efecto no es especie-especifico. Para su uso en humanos encontramos DLE obtenido de sangre de donadores sanos, calostro de bovino, y yema de huevo.
En el ano de 1955, Lawrence, interesado en la memoria tnmunitaria activa específica, encontró que esta podía ser transferida de una persona a otra por medio de una inyección de extracto leucocitario a la cual llamó 'Factor de Transferencia'.
Factor de transferencia: Extracto diaiizado de leucocitos constituido por un grupo de moléculas de bajo peso molecular entre 1.0 y 6.0 KDa; dichas moléculas almacenan ia experiencia tnmunitaria exclusiva del animal la cual, a su vez, puede ser transferida al humano.
No obstante, en el estado de ia técnica no existe un medio para la obtención de un extracto dializabte de leucocitos que contiene polipéptidos menores o iguales a 10,000 Daltones cuya fuente u origen es a partir de células, tejidos u órganos de escualos, más específicamente bazo de tiburón, como el de la presente invención, el cual se considera novedoso, ya que al analizar el estado del arte actual se encontraron métodos para dicha extracción de leucocitos, células blancas o modulador de células T, mediante paquetes leucocttarios de donadores sanos (humanos); huevos de reptiles, anfibios, peces y aves; además de calostro (leche producida por mamífero) y bazo de cocodrilo. Mas no se encontró documento alguno que mencione la posibilidad de extraer células leucocitarias a partir de selacimorfos para la extracción de TCM, los cuales son un superorden de condrictios (peces cartilaginosos) conocidos comúnmente con el nombre de tiburones, o también llamados escualos, en donde se ha demostrado en pruebas in vitro ser ocho veces más potente que el derivado de sangre periférica de donadores sanos en la inducción de atocinas, específicamente 11-6, IFN -g y TNF-a.
En este sentido, el concepto sobre la capacidad inmunológíca en animales ancestrales es: A mayor longevidad es mejor el sistema inmunológico que le permitió sobrevivir tantos años, por io que al damos la tarea de obtener células de bazo de un animal ancestral se encontró que el tiburón es un excelente candidato para obtener células de bazo que sirvan para obtener un modulador de células T de mayor potencia.
Por lo tanto, numerosos ensayos clínicos se han llevado a cabo en las últimas 3 décadas utilizando extractos de células blancas de la sangre conocidas como "factor de transferencia" Desafortunadamente, tos diferentes grupos científicos que trabajan en este campo no fueron capaces de generar consistentemente preparaciones purificadas y reproducibles de los factores de transferencia. A pesar de ello, la eficacia de los factores de transferencia han sido publicados en publicaciones revisadas para el tratamiento de condiciones que van desde ia esclerosis múltiple, cáncer, e infecciones del herpes pero ninguna para el tratamiento del vitíligo.
En este sentido los inventores de ia presente invención lograron desarrollar un protocolo económico y escalable para la generación de un TCM optimizado a partir de leucocitos de tiburón. A diferencia de las versiones anteriores de factores de transferencia, el TCM se caracteriza a nivel molecular y sus principales medios de inducir efectos terapéuticos para el tratamiento del vitíligo se han dilucidado.
En base a lo anterior, es evidente que en la actualidad no se dispone de un tratamiento eficaz contra la destrucción de los meianocitos que se produce en el vitíligo. Se ha intentado la repigmentación medíante el uso de estérateles o inmunomoduladores (tópicos y sístémicos) con resultados escasos.
También se emplean, con una eficacia bastante limitada, los psoralenos en combinación con sesiones de luz ultravioleta, todos estos sin llegar a resultados totalmente satisfactorios.
Por lo tanto, en el estado de ia técnica no existe fuente alguna que provea un extracto dializabie de leucocitos que contiene polípéptidos menores o iguales a 10,000 Oaltones cuya fuente u origen es a partir de células, tejidos u órganos de escualos con una concentración de modulador de células T de alrededor de ios 1012 leucocitos x mm3 para uso en el tratamiento del vitíligo. Ya que en dicho estado de ia técnica, las concentraciones de modulador de células T de los medios de extracción conocidos, oscila entre los 104 a 10* leucocitos x mm3. OBJETOS DE LA INVENCIÓN
Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un tratamiento médico eficaz que active la producción de melanocítos para normalizar los niveles de melanina en el cuerpo para el tratamiento del vitíligo.
Es también objeto de la presente invención, proporcionar un modulador de células T potenciaiizado con una concentración de aproximadamente 1012 leucocitos x mm3 y su uso farmacéutico específicamente diseñado para el tratamiento del vitíligo.
Todavía otro objeto adicional de la presente invención es proporcionar un modulador de células T potenciaiizado con una concentración de aproximadamente 1012 leucocitos x mm3 que sea capaz de proporcionar una regulación inmune eficaz en el tratamiento del vitíligo.
Un objeto más de la presente invención es proporcionar un modulador de células T potenciaiizado con una concentración de aproximadamente 1012 leucocitos x mm3 que sea capaz realizar una regresión de la enfermedad conocida como vitíligo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra un gráfico que ilustra el estadio en que se encontraban los sujetos de prueba en el estado inicial.
La Figura 2 muestra un gráfico que ilustra el estadio en que se encontraban ios sujetos de prueba en el último arlo. La Figura 3 muestra un gráfico que ilustra cuales sujetos de prueba presentaron o no dehiscencia.
La Figura 4 muestra un gráfico que ilustra cuales sujetos de prueba presentaron o no eritema. La Figura 5 muestra un gráfico que ilustra los sujetos de prueba que fueron retirados dei estudio por presentar Hipertransaminasemla.
La Figura 6 muestra un gráfico que ilustra los sujetos de prueba que abandonaron el estudio por cuenta propia.
La Figura 7 muestra un gráfico que ilustra el resultado final de los sujetos de prueba que terminaron ei estudio.
La Figura 8 muestra la estructura tridimensional de secuencia conservada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un modulador de células T
(TCM) potencializado el cual está específicamente obtenido para el tratamiento de la sintomatología de la enfermedad conocida con ei nombre de vitíligo» dicho TCM tiene la capacidad de reactivar las células, en específico el sistema inmunológico del individuo, lo que blinda la capacidad ai organismo de reactivar las células responsables de la pigmentación de la piel, es decir ios melanocítos, y por ende equilibrar la producción de meíanina en la piel mediante dicha activación celular.
En estudios realizados a pacientes con la enfermedad vitíligo, se encontró que al consumir el modulador de células T potencializado, alrededor del 90% resultó con mejoras significativas, deteniendo primeramente el avance de ia despigmentación de la piel en los primeros meses, para subsecuentemente, empezar a producir islas de pigmento en las manchas acrómicas, lo que se traduce en una regeneración de las partes despigmentadas alrededor del mes 6.
El Modulador de células T Potencíalízado específicamente diseriado para su uso farmacéutico en el tratamiento médico del vitíligo de ia presente invención, ayuda a los neurotransmisores a restablecer ias señalizaciones químicas que viajan det cerebro a la médula ósea al acopiarse a ias seriales químicas de ios neurotransmisores para así potencíalízar la señal, lo que logra establecer ias señalizaciones químicas correctas a ios meianocitos y así "ordenarles'' que empiecen a producir meíanína. De esta manera se obliga a ios meianocitos a restablecer ios niveles correctos de producción de meíanína para así lograr la pigmentación de ias zonas despigmentadas por ia baja cantidad de melanina y por ende provocar ia regresión de la enfermedad del vitíligo.
Esto se traduce como que con la administración continua del modulador de células T de la presente invención, se puede eliminar ia sintomatología típica de la enfermedad conocida como vitíligo, ya que ai ayudar ai viaje de ias señales químicas del cerebro a ia médula ósea, se ordena ia producción de glóbulos blancos, ios cuales son la materia prima de ia producción de meianocitos y éstos a su vez son ios encargados de producir melanina, ia cual es ésta última la deficiencia encontrada en la piel de ios pacientes con ia enfermedad conocida como vitíligo. Asimismo, como es bien sabido para un técnico en la materia, que ei modulador de células T tiene como función principal ayudar a la producción y restablecimiento correcto de células blancas y la excitación de las mismas, para así lograr el funcionamiento óptimo dei sistema inmune. Asi mismo, es por ello entendióle que el modulador de céiuias T potencializado con una concentración de aproximadamente 1012 leucocitos x mm3 de la presente invención, ayude de manera eficaz al tratamiento de la enfermedad conocida con ei nombre de vitíligo, ya que da la posibilidad de aliviar la sintomatología característica de ésta, mediante la excitación celular del sistema inmuno-lógico dei individuo y correcto funcionamiento de los neurotransmisores, ios cuales son las señales químicas encargadas de varias funciones del organismo, entre ellas la producción de glóbulos blancos o leucocitos que a su vez se traducen entre otras cosas en melanocitos y a su vez melanina.
Como se ha mencionado anteriormente, ei Modulador de céiuias T Potencializado para ei tratamiento de la enfermedad conocida con el nombre de vitíligo de la presente invención, consta de una potencia de 1012 leucocitos x mm3 (entendiéndose por potencia a la cantidad de leucocitos y calidad de las células lisas, redondas e inoquas), cantidad necesaria para la excitación de los leucocitos y optimización de las señales químicas para la producción de glóbulos blancos, que a su vez producen melanocitos y éstos últimos melanina. Cabe destacar que con una concentración de modulador de células T menor a la establecida en la presente invención no seria posible el tratamiento de la sintomatología de la enfermedad conocida como Vitíligo, ya que no tendría la potencia suficiente para lograr la producción de señales químicas que actúan sobre ios leucocitos que a su vez inducen ia producción de meianocitos y éstos últimos melanina.
Por lo tanto el TCM potendalizado de ia presente invención está diseñado específicamente para el tratamiento de ia enfermedad conocida como vitíligo mediante ia administración de ia o ias citosinas adecuadas para la activación de meianocitos que van a producir la melanina y así repigmentar las zonas despigmentadas por ia carencia de melanina. El TCM de la presente invención se encuentra en presentación en polvo, lo que le da la virtud de ser fácilmente transportado y almacenado, no requiere refrigeración y tiene una potencia de 10" leucocitos x mm3, lo cual es altamente superior a cualquier modulador de células T conocido, entendiéndose por potencia a ia concentración de leucocitos por mm3 y ia calidad de ias células (lisas, redondas e inoquas).
tos productos biotecnoiógícos que contienen dicho TCM en polvo representan un avance terapéutico muy importante, por sus características de inmunomoduiador, no interfiriendo con ios tratamientos tradicionales a determinadas enfermedades.
En el caso del TCM en polvo, este posee ias moléculas de modulador de células T necesarias para regular la respuesta inmunoiógica que se desarrolla en vitíligo, que es la acción de linfocitos T citotoxicos en contra de ios meianocitos.
La acción reguiadora de los linfocitos T citotoxicos que actúan contra ios meianocitos, provoca ia reactivación de ios meianocitos de manera tal que ef paciente inicia ia pigmentación de la zona que estaba despígmentada por el vitíligo.
La aparición inmediata del eritema en ia zona despígmentada indica ia acción de las citosinas proinflamatorias (1L-2, IFNy y TNF o), iniciando una reacción en cadena de las señales químicas que conducen a ia regulación del sistema inmunológico, en especial los línfocitos T citotoxicos que actúan sobre los meianocitos.
Para un mejor entendimiento de ia invención, a continuación se muestran ejemplos ilustrativos del uso y aplicación de la misma.
Evidencia 1
Protocolo "Estudio De Fase II, Abierto, para Evaluar ia Seguridad y Respuesta del Modulador de Células T (Ch11001hz) en Pacientes con Vitiligo
Se evaluaron 23 sujetos para ei ingreso ai protocolo titulado "Estudio de fase It, abierto, para evaluar la seguridad y respuesta del moduiador de células T (CH11001HZ) en pacientes con vitíligo", de los cuales 3 sujetos fueron falla de selección (screening failure) por las siguientes causas: elevación de transaminasas 3 veces mayor al límite superior normal, por presentar enfermedad crónica descompensada (Diabetes Mellitus 2) con complicaciones agudas y crónicas y por antecedentes de enfermedad psiquiátrica no controlada.
Se ingresaron (randomizaron) 20 sujetos de ios cuales 13 (65%) fueron mujeres y 7 (35%) fueron hombres. De los 20 sujetos 8 (40%) tenían antecedente familiar de vitíligo; este hallazgo es diferente a lo usualmente reportado en la literatura donde se menciona una relación familiar menor al 20%.
Antecedentes de tabaquismo en 7 sujetos (35%) y 5 sujetos (30%) tenían antecedentes de alcoholismo mostrados en la siguiente Tabla.
Figure imgf000016_0001
El rango de edad de los sujetos fue de 18-65 años, con una mediana de 38.5 anos; el tiempo de evolución del vitíligo en un rango de 2-42 años con una mediana de 13 años; el peso en un rango de 45.5 - 100.7 kg, con una mediana de 66.2 kg; la superficie corporal vitiligo inicial con un rango de 8-59.5 % y una mediana del 31.5%, lo cual se muestra en la siguiente Tabla.
Figure imgf000017_0001
En relación a las enfermedades crónicas degenerativas Enfermedad, 3 sujetos
(15%) presentaban Hipertensión Artería!, otras 1 sujeto (5%) con Diabetes
Mellitus tipo 2, 2 sujetos con otras patologías y 14 sujetos (70%) no presentaba ninguna enfermedad crónica degenerativa. (Ver Tabla 4)
Figure imgf000018_0002
Ocupación: Empleado 7 sujetos (35%), Estudiante 5 sujetos (25%), trabajador área médica 3 sujetos (15%), ama de casa 2 sujetos (10%), otro 2 sujetos (10%), comerciante 1 sujeto (5%). (Ver Tabla 5)
Figure imgf000018_0001
Enfermedades concomitantes: Tiroideas; enfermedad de Graves 2 sujetos (10%) y 18 sujetos (90%) ninguna. Dermatológicas; 2 sujetos (10%) con dermatitis atópica, 1 sujeto (5%) con psoriasis y 17 sujetos (85%) ninguna. (Ver Tabla 6)
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Región de inicio del vitíligo: 11 sujetos (55%) se presentó en extremidades superiores, 3 sujetos (15%) en extremidades inferiores, 2 sujetos (10%) en cabeza y cuello, 1 sujeto (5%) en tórax, 1 sujeto (5%) abdomen, 1 sujeto (5%) en región genital y 1 sujeto (5%) en glúteos, esta información coincide con io que reporta la literatura.
De los 20 sujetos randomizados, 9 (45%) se encontraban en estadio I, 11 (55%) en estadio II, según la clasificación de la Vitiligo European Task Force (VETF): Estadio 0 sin despigmentación; Estadio II, mancha acrómica con menos del 30% de anexos sin color; Estadio III, mancha acrómica con mas del 30% de anexos sin color (Figura 1). El status inicial dei vitíligo según la evaluación clínica y io referido por los sujetos en la visita de selección, 16 (80%) no tenian cambios en el último año considerándolos como status estable, 3 (15%) referían haber notado mejoría en el ultimo año, lo que se consideró status de Regresión; 1(5%) refirió que su enfermedad había empeorado en el último año clasificándolo como status de Progresión; (Figura 2). Se realizó toma de biopsia en ia visite de selección a los 20 sujetos medíante técnica de huso, incluyendo la zona acrómica, de transición y zona de piel normal; el 60 % fueron en extremidades superiores, 25% en tórax, el 15 % restante en otras regiones. Presentaron dehiscencia de la herida 4 sujetos (20%) sin datos de infección asociada con una mediana del tiempo de la dehiscencia de 12.5 días. (Figura 3)
Durante el tratamiento 18 sujetos (90%) presentaron eritema de las manchas acrómicas, lo que se traduce como una respuesta clínica ai tratamiento con una mediana de inicio del eritema de 5.5 d(as. De estos sujetos, 3 (15%) presentaron islas de pigmento en las manchas acrómicas lo que se traduce como regresión de la enfermedad (mejoría) con una mediana de aparición de 30 días. (Figura 4)
En relación a los eventos adversos observados durante el tratamiento, el síndrome gripal, ia somnolencia y ei prurito fueron los mas frecuente (60%), predominantemente de leve intensidad. Otros eventos observados con relativa frecuencia fueron cefalea, astenia y adinamia, también de intensidad leve y en pocas ocasiones moderada. Existieron eventos como ansiedad, polifagia y constipación de intensidad leve a moderada predominando la intensidad leve; polidipsia y sangrado transvaginal fueron eventos poco frecuentes (3 y 1 sujeto respectivamente) pero de intensidad moderada. Un sujeto presentó diarrea de intensidad leve. Estos eventos probablemente se encuentran relacionados con el producto de investigación sin embargo se requiere un estudio con un mayor número de muestra y comparativo para establecer relación causal. Durante ei tratamiento se observaron las siguientes comorbilidades 2 candidosis (oral y vaginal respectivamente) y una Infección de vfas urinarias no relacionadas con ei producto de investigación. (Ver Tablas 7 y 8)
Figure imgf000021_0001
De los 20 sujetos ingresados 4 fueron retirados del estudio por tas siguientes causas:
1. - Hipertransaminasemia grado II: el sujeto a su ingreso ai estudio presentaba TGO 67 y TGP 84 Ül/L niveles que fueron elevándose hasta rebasar 3.5 veces el limite superior normal (TGO 119 y TGP 207 Ül/L) (Figura 5). Se suspendió el producto en investigación en ia toma 7, se solicitó ultrasonido hepático el cual reportó esteatosis hepática leve y se continúo con la vigilancia de las transaminasas observándose una disminución y normalización de las mismas a los 50 dlas de suspensión del producto en investigación. Este evento se encuentra relacionado con el producto en investigación. El sujeto no presentó ninguna sintomatologla clínica durante su evolución y esta alteración de laboratorio se observó en otros sujetos sin que tuvieran significado clínico y todos fueron grado I, no requirieron retiro del medicamento.
2. " Descontrol metabólico. el sujeto recibió 5 dosis del producto en investigación presentado glucosa en ayuno alterada, se le solicitó HbAlC para establecer una diabetes preexistente reportando 6.7 mg/dl por lo que se hizo el diagnóstico de DM2 que amerito iniciar tratamiento. Además se completó evaluación con examen general de orina y perfil lipídico encontrándose disiipidemia mixta y proteinuria, se excluyo del protocolo ya que ameritó iniciar manejo de sus enfermedades metabólicas .
3. - Hipertrigliceridemia: se suspendió el producto en investigación después de 10 dosis de tratamiento ai referir el sujeto elevación de trigiicéridos en un estudio de control realizado en su centro de atención primaria. Al no contar con resultados se solicitó un perfil lipídico reportándose Triglicéridos de 2275 mg/dl. Se retiro al sujeto ya que ameritaba tratamiento con fibratos a dosis altas y hospitalización para manejo y vigilancia, el sujeto rechazo el tratamiento y dejó de asistir ai centro, solamente pudimos tener contacto via telefónica con el sujeto quien refirió haberse hospitalizado por seis días sin complicaciones. Hasta el cierre del estudio el sujeto no refirió sintomatología u hospitalizaciones posteriores. Debido a este hallazgo y por seguridad se indicó ei estudio de perfil lipídico a todos ios participantes, no encontrando otra cifra alarmante que indicara retirar a algún sujeto del estudio.
4,-Abandono de Tratamiento: ei sujeto recibió 28 dosis del producto en investigación, solicitó su retiro del estudio por problemas familiares. Acudió a la visita de fin de tratamiento donde se le efectuaron ios estudios de laboratorio correspondientes encontrando TSH de 6.42 μUl/ml sin cuadro clínico de hipotiroídismo y sin presentar ningún cambio comparado con el estudio basal. Resto de laboratorios sin alteraciones. (Figura 6)
Otro hallazgos de laboratorio reportados durante la administración del producto de investigación fueron: en la la bíometria hematica, neutropenia y linfopenia grado I sin repercusión clínica; en la química sanguínea, glucosa en ayuno alterada sin llegar a niveles diagnósticos de diabetes mellitus; en el perfil hepático: hiperbilirrunemia grado i no significativo clínicamente e hipertransaminasemia grado I sin significado clínico salvo el sujeto que fue retirado del estudio comentado previamente. Algunos sujetos ya presentaban alteraciones grado i no clínicamente significativos en sus laboratorios durante la fase de selección. Solamente un sujeto presentó elevación constante de las bilirrubinas desde el período de selección que no tuvo significancia clínica, todas las demás alteraciones de laboratorio observadas fueron transitorias. (Ver Tablas 9, 10, 11)
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En relación a ia respuesta global al modulador de células T CH11001HZ, de los 16 sujetos que concluyeron el estudio 6 (37.5%) presentaron progresión de la enfermedad interpretada como aparición de nuevas lesiones o crecimiento de las lesiones previas; 10 sujetos (62.5%) no tuvieron progresión de ia enfermedad y de estos, 4( 40%) presentaron mejoría de la misma observada como cierto grado de repigmentación. (Figura 9) En relación a la biopsia se incluyeron biopsias incisionales de piel previas y posterior la administración del producto en investigación de manera integra en una cápsula y etiquetadas con números consecutivos cada una. Después se realizó el proceso de cada tejido, ios cuales quedaron embebidos en parafina y se realizaron bloques de cada uno. se cortaron a 3mtcras de grosor , después cada corte se colocaron en un portaobjetos y se tiñeron con Hematoxiiina y Eosina; al final se colocaron ios cubreobjetos. Se realizaron cuatro cortes más de cada caso a 2micras de grosor, en cada uno se llevo a cabo la inmunorreacción con el anticuerpo BCL2 clona 100/05 con dilución 1:25; el anticuerpo CD4 clona BC/1F6, dilución 1:25; el anticuerpo CD8 clona SP16, dilución 1:50; y el anticuerpo HMB45 clona HMB45, dilución 1:50. Después se realizó la revisión microscópica de cada uno con su respectivo anticuerpo con el microscopio óptico, usando ios objetivo 10x, 20x y 63x. Se analizó toda la biopsia, además se dividió histológicamente en siete capas: estrato comeó, estrato granuloso, estrato espinoso, capa basal, dermis papilar, dermis superficial y dermis profunda, donde se describió la cantidad de linfocitos CD4, CD8 y su localización en las capas de la piel. Además se reportó la localización de ios linfocitos descritos en la dermis, ya sea alrededor de anexos ó alrededor de vasos; también se describió la presencia de melanocitos con la ayuda del HMB45 y la presencia de BCL2 positivos comparado con la biopsia inicial . Llama la atención la elevación del infiltrado linfocitario CD8 y CD4 posterior a la administración del producto en investigación. Se aplicó e! cuestionario dermatológico de calidad de vida (IQLD), que evalúa el impacto en la calidad de vida asociado a ia enfermedad y ai tratamiento recibido. Esta evaluación coloca a ios sujetos en cuatro grupos: sin afección, poca , moderada y mucha afección. Previo a ia administración del tratamiento el 65 % de los sujetos pertenecían ai grupo sin afección, ai final del tratamiento el 68%; 25% de Sos sujetos previo a la administración se encontraban en el grupo de poca afección, este porcentaje no presentó modificación. El 10 % restante de ios sujetos se agrupó en los de moderada afección previa a las administración del producto en investigación, el cual se redujo ai final de ia administración del tratamiento a un 6.3%.
CONCLUSIONES.
Al ser un estudio que como objetivo primario fue evaluar la seguridad del modulador de células T (CH11001HZ) en sujetos con vitíligo, podemos concluir que el producto en investigación fue seguro para estos sujetos ya que no se presentó, ningún evento adverso serio relacionado con ei producto en investigación. Se presentaron eventos adversos de intensidad leve y moderada, que no pusieron en riesgo la vida de los sujetos, probablemente relacionados con el producto en investigación sin embargo, al ser una muestra pequeña y no comparativa no se puede determinar una relación causal. Dentro de los hallazgos de laboratorio la elevación de ias transaminasas fue un evento relacionado a la administración del producto en investigación por lo que se sugiere la vigilancia de este parámetro de laboratorio especialmente en sujetos con factores de riesgo: alcoholismo, uso de fármacos hepatotoxicos y elevación previa de transaminasas por otras causas.
Con respecto al objetivo secundario que era evaluar la respuesta ai producto en investigación se observó una respuesta clínica en ei 90% de los pacientes manifestada como eritema de las manchas acrómicas ; ei 62.5% no presento progresión de la enfermedad, de ios cuales ei 40% presentó datos francos de repigmentación.
Del análisis histopatológico de las muestras cabe resaltar ei aumento de los linfocitos C04 y CD8 posterior a la administración del medicamento, aunque a un no se puede establecer ia traducción clínica de este hallazgo.
Finalmente, es importante mencionar que los estudios realizados hasta la fecha, sobre ia purificación del modulador de células T indican que son 150 moléculas de polipéptidos. cada polipeptído tiene 44 aminoácidos en promedio y de ios 44 aminoacidos, 10 son una región común.
Sobre la región común, existen 2 grandes grupos que difieren solamente en un aminoácido y estudiando la secuencia de tos aminoácidos mediante la técnica de BLAST no se encontró en la naturaleza una protelna similar que contenga ia secuencia de la región común, por lo que existe una dificultad muy grande para obtener ei receptor del modulador de células T, aunado la falta de un anticuerpo que reconozca dicho TCM.
A continuación se indica ia secuencia de aminoácidos de una molécula dei modulador de células T que se logró secuenciar y la estructura tridimensional de ia región común del factor de trasferencia. Secuencia de Aminoácidos {Molécula Standard 44aa)
Figure imgf000030_0001
En cursivas y negritas se indica la secuencia conservada. Asimismo, en la Figura 8 se muestra la estructura tridimensional de dicha secuencia conservada.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Modulador de céluaas T (TCM) potencializado diseñado para el tratamiento dei vitíligo, dicho TCM está caracterizado porque: es obtenido mediante un extracto diaüzabie de leucocitos a partir de células leucocitarias que contienen poiípéptidos iguales o menores a 10,000 dattones, cuya fuente especifica es ei bazo de seiacimorfos o escualos, y porque tiene la capacidad de reactivar las células del sistema inmunológico de) individuo, proporcionado la capacidad ai organismo de reactivar las células responsables de la pigmentación de la piel, es decir los melanocitos, y equilibrar la producción de melanína en la piel mediante dicha activación celular, en donde dicho TCM tiene una potencia de 1012 leucocitos x mm3 (entendiéndose por potencia a la cantidad de leucocitos y calidad de las células lisas, redondas e inoquas), cuya potencia es la cantidad necesaria para la excitación de los leucocitos y optimización de las señales químicas para ia producción de glóbulos blancos, que a su vez producen meianocitos y éstos últimos meianína.
2. Ei Modulador de células T potencializado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho TCM ayuda a ios neurotransmisores a restablecer las señalizaciones químicas que viajan dei cerebro a ia médula ósea ai acopiarse a las señales químicas de los neurotransmisores para asi potenciaiizar la señal, lo que logra establecer las señalizaciones químicas correctas a ios meianocitos y así 'ordenarles" que empiecen a producir melanina.
3. El Modulador de células T potenciaiizado de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque obliga a ios melanocitos a restablecer los niveles correctos de producción de meianina para así lograr la pigmentación de las zonas despígmentadas por ia baja cantidad de meianina y por ende provocar ia regresión de (a enfermedad del vitíligo.
4. El Modulador de células T potenciaiizado de conformidad con ia reivindicación 1, caracterizado además porque dicho TCM tiene como función principal ayudar a ia producción y restablecimiento correcto de células blancas y ia excitación de las mismas, para asi lograr el funcionamiento óptimo del sistema inmune.
5. El Modulador de células T potenciaiizado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque está disertado específicamente para el tratamiento de la enfermedad conocida como vitíligo mediante la administración de la o las cítosinas adecuadas para la activación de melanocitos que van a producir la meianina y asi repigmentar las zonas despígmentadas por ia carencia de meianina.
6. El Modulador de células T potenciaiizado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque propicia ia aparición inmediata del eritema en la zona despigmentada, lo cual índica la acción de las cítosinas proinflamatorias (ÍL-2, IFNv y TNF a), iniciando una reacción en cadena de las señales químicas que conducen a la regulación del sistema inmunológico, en especial los iinfocitos T citotoxicos que actúan sobre los melanocítos.
7. El Modulador de células T potencializado de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque dicho TCM se encuentra en una presentación en polvo, para ser fácilmente transportado y almacenado, sin requerir refrigeración.
8. El Modulador de células T potencializado de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque dicho TCM el polvo por sus características de inmunomodulador, no interfiere con los tratamientos tradicionales a determinadas enfermedades.
9. Uso de Modulador de células T (TCM) potencializado con una potencia de 1012 leucocitos x mm3 cuya fuente especifica es el bazo de selacimorfos o escualos, y es obtenido mediante un extracto dializable de leucocitos a partir de células leucocitarias que contienen polipéptidos iguales o menores a 10,000 daltones, o su sai farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la enfermedad conocida como vitíligo.
10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque los pacientes con vitíligo, tratados con dicho TCM o su sai detienen primeramente el avance de la despigmentación de la piel en los primeros meses, para subsecuentemente, comenzar a producir islas de pigmento en sus manchas acrómicas, lo que se traduce en una regeneración de ias partes despigmentadas alrededor del sexto mes.
11 El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque ios pacientes con vitíligo, tratados con dicho TCM o su sai no presentaron ningún evento adverso serio relacionado con el mismo.
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