WO2015003289A1 - 3-氟代烷基-1-取代吡唑-4-羧酸及其制备方法 - Google Patents
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- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Definitions
- the present invention relates to a 3-fluorodecyl-1-substituted pyrazole-4-carboxylic acid and a process for the preparation thereof.
- 3-Fluoroindolyl-1-substituted pyrazole-4-carboxylic acid is an important intermediate for some new pesticides, such as books
- Isopyrazam (CAS: 881685-58-1), Sedaxane (CAS ⁇ 874967-67-6), Penthiopyrad (CAS: 183675-82-3). Therefore, it is suitable for industrial production.
- the technical problem to be solved by the present invention is to provide a 3-fluorodecyl-1-substituted pyrazole-4-carboxylic acid and a process for the preparation thereof.
- the present invention provides a 3-fluorodecyl-1-substituted pyrazole-4-carboxylic acid having the structure of the following formula VI:
- R 2 is hydrogen or a fluorine atom
- R 8 is a lower or lower hydrocarbon of H or C1 to C4.
- the 3-fluorodecyl-1-substituted pyrazole-4-carboxylic acid is 3-difluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid of formula VII and/or 3-Difluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid shown
- the present invention also provides a process for producing the above 3-fluorodecyl-1-substituted pyrazole-4-carboxylic acid, which
- R 2 is hydrogen or a fluorine atom
- R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are H or a C1 to C4 lower indole hydrocarbon
- R 3 , R 4 , R 5 , and R 7 are H or C1 to C4 lower indole hydrocarbons; Wherein, R 2 is hydrogen or a fluorine atom;
- R 4 , R 5 , R 7 , R 8 are H or a C1 to C4 lower indole hydrocarbon
- R 4 , R 5 and R 8 are H or a C1 to C4 lower indole hydrocarbon.
- the fluoroacetic acid derivative of the formula I is ethyl difluoroacetate; the acetamide derivative of the formula II is acetamide; the fluoroacetic acetamide derivative of the formula ⁇ is ⁇ , ⁇ - ⁇ Methyl difluoroacetoacetamide.
- the condensation reaction is carried out in a solventless, organic ether solvent or organic alcohol solvent system, wherein the organic ether solvent is THF or dioxane; and the organic alcohol solvent is methanol or ethanol.
- the 2-nonoxymethylenefluoroacetamide derivative of the formula IV is hydrazine, hydrazine-dimethyl-2-ethoxymethylene difluoroacetoacetyl;
- the molar ratio of the orthoformate to the fluoroacetoacetamide derivative of the formula III is from 0.8 to 5:1; the molar ratio of the acetic anhydride to the fluoroacetoacetamide derivative of the formula III is from 1 to 6:1.
- the reaction is carried out in a hydrocarbon solvent or an organic ether solvent system, wherein the hydrocarbon solvent is benzene, toluene or xylene; and the organic ether solvent is THF, dioxane or methyl tert. Ether.
- the 1-substituted-3-fluorodecylpyrazole-4-amide derivative of the formula V is hydrazine, ⁇ -dimethyl-3-difluoromethyl-1-methyl Pyrazole-3-amide and/or hydrazine, hydrazine-dimethyl-3-difluoromethyl-1 ⁇ -pyrazole-4-amide.
- the hydrolysis reaction is carried out by acid hydrolysis or alkali hydrolysis, and the reaction is carried out in an aqueous phase or a water and an organic alcohol solvent system, wherein the acid is hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid:
- the base is lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, and the organic alcohol is methanol or ethanol.
- step 1) the condensation reaction occurs at -10 ° C to 60 ° C; the reaction in step 2) occurs at 80 ° C to 120 ° C; the reaction of step 3) occurs at -20 ° C to 50 ° °C; The reaction of step 4) occurs at 20 ° C ⁇ 100 ° C.
- the above preparation method is cheap and easy to obtain; the preparation process is simple, the equipment requirements are low, and it is suitable for industrial production.
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Abstract
提供一种3-氟代烷基-1-取代吡唑-4-羧酸及其制备方法。所述方法以氟代乙酸衍生物为起始原料，与乙酰胺衍生物缩合形成氟代乙酰乙酰胺衍生物，再与原甲酸酯形成2-烷氧基亚甲基氟代酰基乙酰胺衍生物，然后与肼类试剂反应得到1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-酰胺衍生物，经水解得到3-氟代垸基-1-取代吡唑-4-羧酸。该方法原材料价廉易得，操作简单，设备要求低，适合工业化大生产。
Description
3-氟代烷基 -1 -取代吡唑 -4-羧酸及其制备方法 技术领域
本发明涉及一种 3-氟代垸基 -1-取代吡唑 -4-羧酸及其制备方法。 背景技术 说
3-氟代垸基 -1-取代吡唑 -4-羧酸是一些新型农药的重要中间体，如 书
Isopyrazam ( CAS： 881685-58-1 ) , Sedaxane ( CAS ι 874967-67-6 )， Penthiopyrad ( CAS : 183675-82-3 ) 。 因此研究其适合工业化生产
874967-67-6 881685-58-1 183675-82-3 发明内容 本发明所要解决的技术问题是提供一种 3-氟代垸基 -1-取代吡唑 -4-羧 酸及其制备方法。
具体地， 本发明提供一种 3-氟代垸基 -1-取代吡唑 -4-羧酸， 具有下述 式 VI结构：
式 V I
其中， 、 R2是氢、 氟原子;
R8是 H或 C1~C4的低级垸烃。
优选地， 所述 3-氟代垸基 -1-取代吡唑 -4-羧酸是式 VII所示的 3-二氟甲 基 -1-甲基吡唑 -4-甲酸和 /或式覆所示的 3-二氟甲基 -1H-吡唑 -4-甲酸
式 VII 式覆。
本发明还提供上述的 3-氟代垸基 -1-取代吡唑 -4-羧酸的制备方法， 其
其中， 、 R2是氢、 氟原子；
R3、 R4、 R5、 R6是 H或 C1~C4的低级垸烃；
2)所述式 ΠΙ所示的氟代乙酰乙酰胺衍生物与原甲酸酯、 醋酐的作用 形成式 IV所示的 2-垸氧基亚甲基氟代酰基乙酰胺衍生物
其中， 、 R2是氢、 氟原子；
R3、 R4、 R5、 R7是 H或 C1~C4的低级垸烃;
其中， 、 R2是氢、 氟原子；
R4、 R5、 R7、 R8是 H或 C1~C4的低级垸烃；
4)所述式 V所示的 1-取代 -3-氟代垸基吡唑 -4-酰胺衍生物， 经水解得 到式 VI 3-氟代垸基 -1-取代吡唑 -4-羧酸
式 V 式 V I 其中， 、 R2是氢、 氟原子；
R4、 R5、 R8是 H或 C1~C4的低级垸烃。
优选地， 步骤 1 ) 中， 式 I的氟代乙酸衍生物是二氟乙酸乙酯； 式 II 的乙酰胺衍生物是乙酰胺； 式 ΠΙ的氟代乙酰乙酰胺衍生物是 Ν,Ν-二甲基 二氟乙酰乙酰胺。
优选地， 步骤 1 ) 中， 缩合反应在无溶剂、 有机醚类溶剂或有机醇类 溶剂体系中进行， 其中机醚类溶剂为 THF或二氧六环； 有机醇类溶剂为 甲醇或乙醇。
优选地， 步骤 2) 中， 所述式 IV的 2-垸氧基亚甲基氟代酰基乙酰胺 衍生物是 Ν,Ν-二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酰； 原甲酸酯与式 III的 氟代乙酰乙酰胺衍生物的摩尔比为 0.8~5： 1； 醋酐与式 III的氟代乙酰乙 酰胺衍生物的摩尔比为 1~6： 1。
优选地， 步骤 3 ) 中， 反应在烃类溶剂或有机醚类溶剂体系中进行， 其中烃类溶剂为苯、 甲苯或二甲苯； 有机醚类溶剂为 THF、 二氧六环或甲 基叔丁基醚。
优选地， 步骤 3 ) 中， 所述式 V的 1-取代 -3-氟代垸基吡唑 -4-酰胺衍 生物是 Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1-甲基吡唑 -4-酰胺和 /或 Ν,Ν-二甲基 -3-二 氟甲基 -1Η-吡唑 -4-酰胺。
优选地， 步骤 4) 中， 所述的水解反应以酸水解或碱水解， 反应在水 相或水与有机醇类溶剂体系中进行，其中，所述酸为盐酸、氢溴酸或硫酸: 所述碱为氢氧化锂、 氢氧化钠或氢氧化钾， 所述有机醇为甲醇或乙醇。
优选地， 步骤 1 ) 中， 缩合反应发生在 -10°C〜60°C ; 步骤 2) 中的反 应发生在 80°C〜120°C ; 步骤 3 ) 的反应发生在 -20°C〜50°C ; 步骤 4) 的 反应发生在 20°C〜100°C。
上述制备方法原材料价廉易得； 制备过程操作简单， 设备要求低， 适 合工业化大生产。
为让本发明之上述和其它目的、 特征和优点能更明显易懂， 下文特举 较佳实施例， 作详细说明如下。 具体实施方式
实施例 1
Ν,Ν-二甲基二氟乙酰乙酰胺的合成
lOOO mL反应瓶中，加入乙酰胺 265g，冷却至 0°C，加入乙醇钠（78.2g)， 控制 0〜20 滴加二氟乙酸乙酯（ 124g)，反应 lOOmin后，缓慢升温至 50°C， 反应 2小时， GC监测控制原料（二氟乙酸乙酯） <1%； 冷却至 0〜10°C， 缓慢滴加醋酸 （75g )过滤 （除盐）； 固体以少量乙醇洗涤； 合并滤液减压 浓缩 （控制温度低于 50°C ) 至基本无馏分残余物为产品 /乙酰胺混合液〜 350g, GC含量〜 43 % (理论： 165g); LC-MS: m/e=165。
Ν,Ν-二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酰胺的合成
2000 mL反应瓶中， 抽入原甲酸三乙酯 （267.6g)， 醋酐 （276.7g)， 缓慢升温至〜 100°C，滴加 Ν,Ν-二甲基二氟乙酰乙酰胺粗品（GC折纯品〜 150g)， 加完， 继续反应 0.5小时， GC监测控制原料 （Ν,Ν-二甲基二氟 乙酰乙酰胺） <0.5%； 冷却至 50〜60°C， 减压浓缩， 残余物罗茨泵减压蒸
馏，（去除低沸杂质），得粗产品 ~220g( >100% )； GC纯度：〜 90 %； LC-MS： m/e=221。
Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1-甲基吡唑 -4-酰胺的合成
往 1000ml反应瓶中， 加入甲苯 (440ml)， 40%甲基肼水溶液 (110g)， 室 温〜 20°C， 滴加 Ν,Ν-二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酰胺的甲苯溶液
(220g/220mL) ,加完，维持 20〜25°C反应 1小时， HPLC监测原料（Ν,Ν- 二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酰胺） <0.5%。 分去水相， 水相以甲 苯 220 ml提取 1次后， 合并有机相， 食盐水洗涤，减压浓缩至干。得 Ν,Ν- 二甲基 -3-二氟甲基小甲基吡唑 -4-酰胺粗品〜 160g ; HPLC 纯度〜 90 %
(210nm); LC-MS : m/e=203。
3-二氟甲基 - 1-甲基吡唑 -4-甲酸的合成
往 1000ml反应瓶中， 加入乙醇 (85ml)， Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1-甲 基吡唑—4-酰胺粗品〜 170g， 20 %盐酸 340g升温 60°C， 反应过夜， HPLC 监测原料（Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1-甲基吡唑 -4-酰胺） <0.5%。减压浓缩， 蒸去乙醇，残余液冷却至室温，析出固体，过滤，水洗，干燥得产品〜 120g。 纯度〜 98 %。 LC-MS : m/e=176。
实施例 2
Ν,Ν-二甲基二氟乙酰乙酰胺的合成
lOOO mL反应瓶中， 加入乙酰胺 100g， 乙醇 200g; 冷却至 0°C， 加入 乙醇钠 (78.2g) , 控制 0〜20°C滴加二氟乙酸乙酯 （124g)， 反应 lOOmin 后， 缓慢升温至 50°C， 反应 5小时， GC监测控制原料 （二氟乙酸乙酯） <2%； 冷却至 0〜10°C， 缓慢滴加醋酸 （75g ) 过滤 （除盐）； 固体以少量 乙醇洗涤； 合并滤液减压浓缩（控制温度低于 50°C )至基本无馏分残余物 为产品 /乙酰胺混合液〜 200g， GC含量〜 75 % (理论： 165g ); LC-MS : m/e=165。 溶液中还含有 5 %〜10 %的酰胺醇解产物： 二氟乙酰乙酸乙酯。
Ν,Ν-二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酰胺的合成
2000 mL反应瓶中， 抽入原甲酸三乙酯 （267.6g)， 醋酐 （276.7g)，
缓慢升温至〜 100°C，滴加 Ν,Ν-二甲基二氟乙酰乙酰胺粗品（GC折纯品〜 150g; 含少量二氟乙酰乙酸乙酯）， 加完， 继续反应 0.5小时， GC监测 控制原料 （Ν,Ν-二甲基二氟乙酰乙酰胺） <0.5%； 冷却至 50〜60°C， 减压 浓缩， 残余物罗茨泵减压蒸馏， （去除低沸杂质）， 得粗产品 ~220g (>100% )； GC纯度： 〜85%； LC-MS : m/e=221。 含 2-乙氧基亚甲基-二 氟乙酰乙酸乙酯。
Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1-甲基吡唑 -4-酰胺的合成
往 1000ml反应瓶中， 加入甲基叔丁基醚 MTBE (440ml)， 40%甲基肼 水溶液 (110g)， 室温〜 20°C， 滴加 Ν,Ν-二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙 酰胺的 ΜΤΒΕ溶液 （220g/220mL)， 加完， 维持 20〜25°C反应 1小时， HPLC监测原料（Ν,Ν-二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酰胺） <0.5%。 分去水相， 水相以 MTBE 220 ml提取 1次后， 合并有机相， 食盐水洗涤， 减压浓缩至干。得 Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基小甲基吡唑 -4-酰胺粗品〜 170g; HPLC纯度〜 90 % (210nm); LC-MS : m/e=203。
3-二氟甲基 - 1-甲基吡唑 -4-甲酸的合成
往 1000ml反应瓶中， 加入乙醇 (85ml)， Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1-甲 基吡唑—4-酰胺粗品〜 170g， 20 %液碱 340g升温 60°C， 反应过夜， HPLC 监测原料（Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1-甲基吡唑 -4-酰胺） <0.5%。减压浓缩， 蒸去乙醇， 残余液加 31 %盐酸酸化至 ρΗ〜1， 冷却至室温， 析出固体， 过 滤， 水洗， 干燥得产品〜 120g。 纯度〜 98 %。 LC-MS : m/e=176。
实施例 3
Ν,Ν-二甲基二氟乙酰乙酰胺的合成
1000 mL反应瓶中，加入乙酰胺 100g，无水四氢呋喃 200g;冷却至 0°C， 加入乙醇钠（78.2g)，控制 0〜20°C滴加二氟乙酸乙酯（124g)，反应 lOOmin 后， 缓慢升温至 50°C， 反应 2小时， GC监测控制原料 （二氟乙酸乙酯） <2%； 冷却至 0〜10°C， 缓慢滴加醋酸 （75g ) 过滤 （除盐）； 固体以少量 四氢呋喃洗涤； 合并滤液减压浓缩（控制温度低于 50°C )至基本无馏分残 余物为产品 /乙酰胺混合液〜 190g， GC纯度〜 80% (理论： 165g); LC-MS :
m/e=165。
Ν,Ν-二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酰胺的合成
2000 mL反应瓶中， 抽入原甲酸三乙酯 （267.6g)， 醋酐 （276.7g)， 缓慢升温至〜 100 °C，滴加 Ν,Ν-二甲基二氟乙酰乙酰胺粗品（GC折纯品〜 150g)， 加完， 继续反应 0.5小时， GC监测控制原料 （Ν,Ν-二甲基二氟 乙酰乙酰胺） <0.5%； 冷却至 50〜60°C， 减压浓缩， 残余物罗茨泵减压蒸 馏，（去除低沸杂质），得粗产品 ~220g( >100% )； GC纯度：〜 90 %； LC-MS： m/e=221。
Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1-甲基吡唑 -4-酰胺的合成
往 1000ml反应瓶中， 加入甲苯 （440ml)， 40%甲基肼水溶液 (110g)， 室温〜 20°C， 滴加 Ν,Ν-二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酰胺的甲苯溶 液 （220g/220mL; 含 2-乙氧基亚甲基-二氟乙酰乙酸乙酯）， 加完， 维持 20〜25°C反应 1小时， HPLC监测原料（Ν,Ν-二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟 乙酰乙酰胺） <0.5%。 分去水相， 水相以甲苯 220 ml提取 1次后， 合并有 机相， 食盐水洗涤， 减压浓缩至干。 得 Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1-甲基吡 唑 -4-酰胺粗品〜 170g; HPLC纯度〜 85 % (210nm); LC-MS : m/e=203。 含少量 3-二氟甲基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸乙酯。
3-二氟甲基 - 1-甲基吡唑 -4-甲酸的合成
往 1000ml反应瓶中， 加入乙醇 (85ml)， Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1-甲 基吡唑—4-酰胺粗品〜 170g， 20 %液碱 340g升温 60°C， 反应过夜， HPLC 监测原料（Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1-甲基吡唑 -4-酰胺） <0.5%。减压浓缩， 蒸去乙醇， 残余液加 31 %盐酸酸化至 ρΗ〜1， 冷却至室温， 析出固体， 过 滤， 水洗， 干燥得产品〜 120g。 纯度〜 98 %。 LC-MS : m/e=176。
实施例 4
Ν,Ν-二甲基二氟乙酰乙酰胺的合成
1000 mL反应瓶中，加入乙酰胺 100g，无水四氢呋喃 200g;冷却至 0°C， 加入乙醇钠（78.2g)，控制 0〜20°C滴加二氟乙酸乙酯（124g)，反应 lOOmin
后， 缓慢升温至 50°C， 反应 2小时， GC监测控制原料 （二氟乙酸乙酯） <2%； 冷却至 0〜10°C， 缓慢滴加醋酸 （75g) 过滤 （除盐）； 固体以少量 四氢呋喃洗涤； 合并滤液减压浓缩（控制温度低于 50°C )至基本无馏分残 余物为产品 /乙酰胺混合液〜 190g， GC纯度〜 80% (理论： 165g); LC-MS : m/e=165。
Ν,Ν-二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酰胺的合成
2000 mL反应瓶中， 抽入原甲酸三乙酯 （267.6g)， 醋酐 （276.7g)， 缓慢升温至〜 100 °C，滴加 Ν,Ν-二甲基二氟乙酰乙酰胺粗品（GC折纯品〜 150g)， 加完， 继续反应 0.5小时， GC监测控制原料 （Ν,Ν-二甲基二氟 乙酰乙酰胺） <0.5%； 冷却至 50〜60°C， 减压浓缩， 残余物罗茨泵减压蒸 馏，（去除低沸杂质），得粗产品 ~220g( >100% )； GC纯度：〜 90 %； LC-MS： m/e=221。
Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1-甲基吡唑 -4-酰胺的合成
往 1000ml反应瓶中， 加入甲苯 （440ml)， 40%甲基肼水溶液 (110g)， 室温〜 20°C， 滴加 Ν,Ν-二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酰胺的甲苯溶 液 （220g/220mL; 含 2-乙氧基亚甲基-二氟乙酰乙酸乙酯）， 加完， 维持 20〜25°C反应 1小时， HPLC监测原料（Ν,Ν-二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟 乙酰乙酰胺） <0.5%。 分去水相， 水相以甲苯 220 ml提取 1次后， 合并有 机相， 食盐水洗涤， 减压浓缩至干。 得 Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1-甲基吡 唑 -4-酰胺粗品〜 170g; HPLC纯度〜 85 % (210nm); LC-MS : m/e=203。 含少量 3-二氟甲基 -1-甲基吡唑 -4-羧酸乙酯。
3-二氟甲基 - 1-甲基吡唑 -4-甲酸的合成
往 1000ml反应瓶中， 加入乙醇 (85ml)， Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1-甲 基吡唑—4-酰胺粗品〜 170g， 20 %盐酸 340g升温 60°C， 反应过夜， HPLC 监测原料（Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1-甲基吡唑 -4-酰胺） <0.5%。减压浓缩， 蒸去乙醇，残余液冷却至室温，析出固体，过滤，水洗，干燥得产品〜 120g。 纯度〜 98 %。 LC-MS : m/e=176。
实施例 5
Ν,Ν-二甲基二氟乙酰乙酰胺的合成
lOOO mL反应瓶中，加入乙酰胺 265g，冷却至 0°C，加入乙醇钠（78.2g)， 控制 0〜20 滴加二氟乙酸乙酯（ 124g)，反应 lOOmin后，缓慢升温至 50°C， 反应 2小时， GC监测控制原料（二氟乙酸乙酯） <1%； 冷却至 0〜10°C， 缓慢滴加醋酸 （75g )过滤 （除盐）； 固体以少量乙醇洗涤； 合并滤液减压 浓缩 （控制温度低于 50°C ) 至基本无馏分残余物为产品 /乙酰胺混合液〜 350g, GC含量〜 43 % (理论： 165g); LC-MS: m/e=165。
Ν,Ν-二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酰胺的合成
2000 mL反应瓶中， 抽入原甲酸三乙酯 （267.6g)， 醋酐 （276.7g)， 缓慢升温至〜 100°C，滴加 Ν,Ν-二甲基二氟乙酰乙酰胺粗品（GC折纯品〜 150g)， 加完， 继续反应 0.5小时， GC监测控制原料 （Ν,Ν-二甲基二氟 乙酰乙酰胺） <0.5%； 冷却至 50〜60°C， 减压浓缩， 残余物罗茨泵减压蒸 馏，（去除低沸杂质），得粗产品 ~220g( >100% )； GC纯度：〜 90 %； LC-MS： m/e=221。
Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1H-吡唑 -4-酰胺的合成
往 1000ml反应瓶中， 加入甲苯 (440ml)， 40%水合肼水溶液 (100g)， 室 温〜 20°C， 滴加 Ν,Ν-二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酰胺的甲苯溶液
(220g/220mL) ,加完，维持 20〜25°C反应 1小时， HPLC监测原料（Ν,Ν- 二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酰胺） <0.5%。 分去水相， 水相以甲 苯 220 ml提取 1次后， 合并有机相， 食盐水洗涤，减压浓缩至干。得 Ν,Ν- 二甲基 -3-二氟甲基 -1Η-吡唑 -4-酰胺粗品〜 160g ; HPLC 纯度〜 95 %
(210nm); LC-MS : m/e=189。
3-二氟甲基 - 1H-吡唑 -4-甲酸的合成
往 1000ml反应瓶中， 加入乙醇 (85ml)， Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1H- 吡唑—4-酰胺粗品〜 160g， 20%盐酸 340g升温 60°C， 反应过夜， HPLC监 测原料 （Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1H-吡唑 -4-酰胺） <0.5%。 减压浓缩， 蒸 去乙醇， 残余液冷却至室温， 析出固体， 过滤， 水洗， 干燥得产品〜 110g。 纯度〜 98 %。 LC-MS : m/e=162。
实施例 6
Ν,Ν-二甲基二氟乙酰乙酰胺的合成
lOOO mL反应瓶中， 加入乙酰胺 100g， 乙醇 200g; 冷却至 0°C， 加入 乙醇钠 (78.2g) , 控制 0〜20°C滴加二氟乙酸乙酯 （124g)， 反应 lOOmin 后， 缓慢升温至 50°C， 反应 5小时， GC监测控制原料 （二氟乙酸乙酯） <2%； 冷却至 0〜10°C， 缓慢滴加醋酸 （75g ) 过滤 （除盐）； 固体以少量 乙醇洗涤； 合并滤液减压浓缩（控制温度低于 50°C )至基本无馏分残余物 为产品 /乙酰胺混合液〜 200g， GC含量〜 75 % (理论： 165g ); LC-MS : m/e=165。 溶液中还含有 5 %〜10 %的酰胺醇解产物： 二氟乙酰乙酸乙酯。
Ν,Ν-二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酰胺的合成
2000 mL反应瓶中， 抽入原甲酸三乙酯 （267.6g)， 醋酐 （276.7g)， 缓慢升温至〜 100 °C，滴加 Ν,Ν-二甲基二氟乙酰乙酰胺粗品（GC折纯品〜 150g; 含少量二氟乙酰乙酸乙酯）， 加完， 继续反应 0.5小时， GC监测 控制原料 （Ν,Ν-二甲基二氟乙酰乙酰胺） <0.5%； 冷却至 50〜60°C， 减压 浓缩， 残余物罗茨泵减压蒸馏， （去除低沸杂质）， 得粗产品 ~220g (>100% )； GC纯度： 〜85%； LC-MS : m/e=221。 含 2-乙氧基亚甲基-二 氟乙酰乙酸乙酯。
Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1H-吡唑 -4-酰胺的合成
往 1000ml反应瓶中， 加入甲苯 (440ml)， 40%水合肼水溶液 (100g)， 室 温〜 20°C， 滴加 Ν,Ν-二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酰胺的甲苯溶液
(220g/220mL) ,加完，维持 20〜25°C反应 1小时， HPLC监测原料（Ν,Ν- 二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酰胺） <0.5%。 分去水相， 水相以甲 苯 220 ml提取 1次后， 合并有机相， 食盐水洗涤，减压浓缩至干。得 Ν,Ν- 二甲基 -3-二氟甲基 -1Η-吡唑 -4-酰胺粗品〜 160g ; HPLC 纯度〜 95 %
(210nm); LC-MS : m/e=189。
3-二氟甲基 - 1H-吡唑 -4-甲酸的合成
ft
往 1000ml反应瓶中， 加入乙醇 (85ml)， Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1H- 吡唑 -4-酰胺粗品〜 170g， 20%液碱 340g升温 60°C， 反应过夜， HPLC监 测原料 （Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1H-吡唑 -4-酰胺） <0.5%。 减压浓缩， 蒸 去乙醇，残余液加 31 %盐酸酸化至 ρΗ〜1，冷却至室温，析出固体，过滤， 水洗， 干燥得产品〜 60g。 纯度〜 25 %。 LC-MS: m/e=162。
实施例 7
Ν,Ν-二甲基二氟乙酰乙酰胺的合成
1000 mL反应瓶中，加入乙酰胺 100g，无水四氢呋喃 200g;冷却至 0°C， 加入乙醇钠（78.2g)，控制 0〜20°C滴加二 :ΗΙ氟乙酸乙酯（124g)，反应 lOOmin 后， 缓慢升温至 50°C， 反应 2小时， GC监测控制原料 （二氟乙酸乙酯) <2%； 冷却至 0〜10°C， 缓慢滴加醋酸 （75g ) 过滤 （除盐）； 固体以少量 四氢呋喃洗涤； 合并滤液减压浓缩（控制温度低于 50°C )至基本无馏分残 余物为产品 /乙酰胺混合液〜 190g， GC纯度〜 80% (理论： 165g); LC-MS : m/e=165。
Ν,Ν-二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酰胺的合成
2000 mL反应瓶中， 抽入原甲酸三乙酯 （267.6g)， 醋酐 （276.7g)， 缓慢升温至〜 100 °C，滴加 Ν,Ν-二甲基二氟乙酰乙酰胺粗品（GC折纯品〜 150g)， 加完， 继续反应 0.5小时， GC监测控制原料 （Ν,Ν-二甲基二氟 乙酰乙酰胺） <0.5%； 冷却至 50〜60°C， 减压浓缩， 残余物罗茨泵减压蒸 馏，（去除低沸杂质），得粗产品 ~220g( >100% )； GC纯度：〜 90 %； LC-MS： m/e=221。
Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1H-吡唑 -4-酰胺的合成
往 1000ml反应瓶中， 加入甲苯 (440ml)， 40%水合肼水溶液 (100g)， 室 温〜 20°C， 滴加 Ν,Ν-二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酰胺的甲苯溶液 (220g/220mL) ,加完，维持 20〜25°C反应 1小时， HPLC监测原料（Ν,Ν- 二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酰胺） <0.5%。 分去水相， 水相以甲 苯 220 ml提取 1次后， 合并有机相， 食盐水洗涤，减压浓缩至干。得 Ν,Ν-
二甲基 -3-二氟甲基 -1H-吡唑 -4-酰胺粗品〜 160g ; HPLC 纯度〜 95 % (210nm); LC-MS : m/e=189。
3-二氟甲基 - 1H-吡唑 -4-甲酸的合成
往 1000ml反应瓶中， 加入乙醇 (85ml)， Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1H- 吡唑—4-酰胺粗品〜 160g， 20%盐酸 340g升温 60°C， 反应过夜， HPLC监 测原料 （Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1H-吡唑 -4-酰胺） <0.5%。 减压浓缩， 蒸 去乙醇， 残余液冷却至室温， 析出固体， 过滤， 水洗， 干燥得产品〜 110g。 纯度〜 98 %。 LC-MS : m/e=162。
实施例 8
Ν,Ν-二甲基二氟乙酰乙酰胺的合成
1000 mL反应瓶中，加入乙酰胺 100g，无水四氢呋喃 200g;冷却至 0°C， 加入乙醇钠（78.2g)，控制 0〜20°C滴加二氟乙酸乙酯（124g)，反应 lOOmin 后， 缓慢升温至 50°C， 反应 2小时， GC监测控制原料 （二氟乙酸乙酯） <2%； 冷却至 0〜10°C， 缓慢滴加醋酸 （75g ) 过滤 （除盐）； 固体以少量 四氢呋喃洗涤； 合并滤液减压浓缩（控制温度低于 50°C )至基本无馏分残 余物为产品 /乙酰胺混合液〜 190g， GC纯度〜 80% (理论： 165g); LC-MS : m/e=165。
Ν,Ν-二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酰胺的合成
2000 mL反应瓶中， 抽入原甲酸三乙酯 （267.6g)， 醋酐 （276.7g)， 缓慢升温至〜 100 °C，滴加 Ν,Ν-二甲基二氟乙酰乙酰胺粗品（GC折纯品〜 150g; 含少量二氟乙酰乙酸乙酯）， 加完， 继续反应 0.5小时， GC监测 控制原料 （Ν,Ν-二甲基二氟乙酰乙酰胺） <0.5%； 冷却至 50〜60°C， 减压 浓缩， 残余物罗茨泵减压蒸馏， （去除低沸杂质）， 得粗产品 ~220g (>100% )； GC纯度： 〜85%； LC-MS : m/e=221。 含 2-乙氧基亚甲基-二 氟乙酰乙酸乙酯。
Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1H-吡唑 -4-酰胺的合成
往 1000ml反应瓶中， 加入甲苯 (440ml)， 40%水合肼水溶液 (100g)， 室
温〜 20°C， 滴加 Ν,Ν-二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酰胺的甲苯溶液 (220g/220mL) ,加完，维持 20〜25°C反应 1小时， HPLC监测原料（Ν,Ν- 二甲基 -2-乙氧基亚甲基二氟乙酰乙酰胺） <0.5%。 分去水相， 水相以甲 苯 220 ml提取 1次后， 合并有机相， 食盐水洗涤，减压浓缩至干。得 Ν,Ν- 二甲基 -3-二氟甲基 -1Η-吡唑 -4-酰胺粗品〜 160g ; HPLC 纯度〜 95 % (210nm); LC-MS : m/e=189。
3-二氟甲基 -1H-吡唑 -4-甲酸的合成
往 1000ml反应瓶中， 加入乙醇 (85ml)， Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1H- 吡唑—4-酰胺粗品〜 170g， 20%液碱 340g升温 60°C， 反应过夜， HPLC监 测原料 （Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1H-吡唑 -4-酰胺） <0.5%。 减压浓缩， 蒸 去乙醇，残余液加 31 %盐酸酸化至 ρΗ〜1，冷却至室温，析出固体，过滤， 水洗， 干燥得产品〜 60g。 纯度〜 25 %。 LC-MS: m/e=162。
虽然本发明已以较佳实施例披露如上， 然其并非用以限定本发明， 任 何所属技术领域的技术人员， 在不脱离本发明的精神和范围内， 当可作些 许的更动与改进， 因此本发明的保护范围当视权利要求所界定者为准。
Claims
1. 一种 3-氟代垸基 -1-取代吡唑 -4-羧酸， 具有下述式 VI
2. 根据权利要求 1所述的 3-氟代垸基 -1-取代吡唑 -4-羧酸， 其特征在 于， 所述 3-氟代垸基 -1-取代吡唑 -4-羧酸是式 VII所示的 3-二氟甲基 -1-甲基 吡唑 -4-甲酸和 /或式覆所示的 3-二氟甲基 -1H-吡唑 -4-甲酸
式 VD 式 。
3. 一种权利要求 1 所述的 3-氟代垸基 -1- 唑 -4-羧酸的制备方
R3、 R4、 R5、 R6是 H或 C1~C4的低级垸烃;
2 )所述式 m所示的氟代乙酰乙酰胺衍生物与原甲酸酯、 醋酐的作用 形成式 IV所示的 2-垸氧基亚甲基氟代酰基乙酰胺衍生物
式 其中， 、 R2是氢、 氟原子；
R3、 R4、 R5、 R7是 H或 C1~C4的低级垸烃；
3 )所述式 IV所示的 2-垸氧基亚甲基氟代酰基乙酰胺衍生物与肼 试剂环合得到式 V所示的 1-取代 -3-氟代垸基吡唑 -4-酰胺衍生物
其中， 、 R2是氢、 氟原子；
R4、 R5、 R7、 R8是 H或 C1~C4的低级垸烃；
4 )所述式 V所示的 1-取代 -3-氟代垸基吡唑 -4-酰胺衍生物， 经水解得 到式 VI 所示的 3-氟代垸基 -1- 吡唑 -4-羧酸
其中， 、 R2是氢、 氟原子；
R4、 R5、 是11或 C1~C4的低级垸烃。
4. 根据权利要求 3所述的方法， 其特征在于， 步骤 1 ) 中， 式 I的氟 代乙酸衍生物是二氟乙酸乙酯； 式 Π的乙酰胺衍生物是乙酰胺； 式 III的 氟代乙酰乙酰胺衍生物是 Ν,Ν-二甲基二氟乙酰乙酰胺。
5. 根据权利要求 3所述的方法， 其特征在于， 步骤 1 ) 中， 缩合反应
在无溶剂、 有机醚类溶剂或有机醇类溶剂体系中进行， 其中机醚类溶剂为
THF或二氧六环； 有机醇类溶剂为甲醇或乙醇。
6. 根据权利要求 3所述的方法， 其特征在于， 步骤 2)中， 所述式 IV 的 2-垸氧基亚甲基氟代酰基乙酰胺衍生物是 Ν,Ν-二甲基 -2-乙氧基亚甲基 二氟乙酰乙酰； 原甲酸酯与式 ΠΙ 的氟代乙酰乙酰胺衍生物的摩尔比为 0.8-5： 1； 醋酐与式 III的氟代乙酰乙酰胺衍生物的摩尔比为 1~6： 1。
7. 根据权利要求 3所述的方法， 其特征在于， 步骤 3 ) 中， 反应在烃 类溶剂或有机醚类溶剂体系中进行， 其中烃类溶剂为苯、 甲苯或二甲苯； 有机醚类溶剂为 THF、 二氧六环或甲基叔丁基醚。
8. 根据权利要求 3所述的方法， 其特征在于， 步骤 3 ) 中， 所述式 V 的 1-取代 -3-氟代垸基吡唑 -4-酰胺衍生物是 Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1-甲基 吡唑—4-酰胺和 /或 Ν,Ν-二甲基 -3-二氟甲基 -1Η-吡唑 -4-酰胺。
9. 根据权利要求 3所述的方法， 其特征在于， 步骤 4) 中， 所述的水 解反应以酸水解或碱水解， 反应在水相或水与有机醇类溶剂体系中进行， 其中， 所述酸为盐酸、 氢溴酸或硫酸： 所述碱为氢氧化锂、 氢氧化钠或氢 氧化钾， 所述有机醇为甲醇或乙醇。
10. 根据权利要求 3所述的方法， 其特征在于， 步骤 1 ) 中， 缩合反 应发生在 -10°C〜60°C ; 步骤 2) 中的反应发生在 80°C〜120°C ; 步骤 3 ) 中的反应发生在 -20°C〜50°C ; 步骤 4) 中的反应发生在 20°C〜100°C。
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