CN107879992A - 一种(1‑甲基‑1h‑[1,2,4]三唑‑3‑基)‑甲醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(1‑甲基‑1H‑[1,2,4]三唑‑3‑基)‑甲醇的制备方法，属于有机化学技术领域。以2‑羟基乙酰胺为原料，采用三苯甲基保护羟基后，接着与甲酸乙酯甲酰化反应，随后与甲基肼发生缩合关环脱保护后，得到(1‑甲基‑1H‑[1,2,4]三唑‑3‑基)‑甲醇。该制备方法收率高、成本低、操作条件易于控制，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇，英文名：(1-Methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-methanol(CAS 135242-93-2)，无色针状结晶，是合成具有抗真菌活性化合物的关键中间体。目前关于该化合物的合成方法报道得比较少，Chem.Pharm.Bul.42(1)85-94,1994报道的方法是以1H-[1,2,4]三唑-3-甲醇为原料，经叔丁基二甲基氯硅烷进行羟基保护后，在氢化钠作用下与碘甲烷反应，然后在氢氧化钠的甲醇溶液中脱掉保护基得到目标产物(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇，该方法步骤繁琐，所用原料1H-[1,2,4]三唑-3-甲醇价格高，且不易获得，限制了(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的工业化生产。
发明内容
为克服以上缺点，本发明提供了一种三步反应制备(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的方法。以2-羟基乙酰胺为原料，采用三苯甲基保护羟基后，接着与甲酸乙酯甲酰化反应，随后与甲基肼发生缩合关环脱保护后，得到(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇。该制备方法收率高、成本低、操作条件易于控制。
一种(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步，2-羟基乙酰胺、三苯基氯甲烷和缚酸剂在有机溶剂中反应，得到羟基保护的中间体2-三苯甲基氧基乙酰胺；
第二步，2-三苯甲基氧基乙酰胺在甲酸乙酯中，回流条件下得到N-甲酰基-2-三苯甲基氧基乙酰胺；
第三步，N-甲酰基-2-三苯甲基氧基乙酰胺与甲基肼在氯代烃溶剂中，对甲苯磺酸作用下成环，酸性条件下脱掉三苯甲基保护基得到(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇。
反应路线如下：
进一步地，第一步中，所述缚酸剂可以为三乙胺、二异丙乙胺、吡啶、氢化钠中的任意一种，所述有机溶剂为醚类，如乙醚、四氢呋喃、二异丙醚、甲基叔丁基醚，也可以是氯代烃类溶剂，如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷。
进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，2-羟基乙酰胺、三苯基氯甲烷和缚酸剂的摩尔比为1：1-1.2：1.2-1.5。
进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，甲酸乙酯既是反应原料又作为反应溶剂。
进一步地，在上述技术方案中，所述第三步中，N-甲酰基-2-三苯甲基氧基乙酰胺与甲基肼的摩尔比为1:1-1.5，对甲苯磺酸用量为N-甲酰基-2-三苯甲基氧基乙酰胺当量1-5％。
进一步地，在上述技术方案中，所述第三步中，所述氯代烃溶剂为二氯甲烷、氯仿、或1,2-二氯乙烷。
进一步地，在上述技术方案中，所述第三步中，成环的反应温度为25-60℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述第三步中，酸性条件下脱保护基所用酸为盐酸、乙酸或三氟乙酸。
本发明方法三步反应总收率约55％，反应所用原料价格低廉、简单易得。反应条件温和，后处理过程废水少，操作安全性高。所有反应溶剂，比如二氯甲烷、甲酸乙酯、四氢呋喃等可以回收利用，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
第一步，在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入50g(0.666mol，1.0eq)2-羟基乙酰胺和500mL二氯甲烷，开启搅拌，然后加入204.1g(0.732mol，1.1eq)三苯基氯甲烷和87.6g(0.866mol，1.3eq)三乙胺，缓慢升温至回流，保温2h，GC中控原料反应完全，降温，加入100mL水，搅拌30min，静置分层，分出下层有机相，然后用100mL二氯甲烷萃取水相，合并有机相，有机相减压浓缩溶剂得粗品，粗品经乙酸乙酯/正庚烷(1:4)打浆，抽滤，干燥得到白色固体2-三苯甲氧基乙酰胺192.3g，收率91％，纯度98.2％(HPLC)，mp 175-177℃，MS(m/z)317.1(M+H)+。
第二步，在一个带有机械搅拌器、温度计的2L三口瓶中加入192.3g(0.606mol，1.0eq)2-三苯甲氧基乙酰胺和1L甲酸乙酯，开启搅拌，加热至回流，保温12h，HPLC中控原料剩余小于2％，降温，减压浓缩溶剂得粗品，粗品经甲苯/乙酸乙酯(10:1)重结晶，抽滤，干燥得到白色固体N-甲酰基-2-三苯甲氧基乙酰胺154.9g，收率74％，纯度97.7％(HPLC)，mp241-243℃，MS(m/z)345.1(M+H)+。
第三步，在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入154.9g(0.449mol，1.0eq)N-甲酰基-2-三苯甲氧基乙酰胺、22.7g(0.493mol，1.1eq)甲基肼和800mL二氯甲烷，开启搅拌，加入0.77g(4.5mmol，0.01eq)对甲苯磺酸，室温搅拌4h，HPLC中控原料剩余＜1％，滴加225mL 2mol/L盐酸，室温搅拌2小时，饱和碳酸钠溶液调节pH值6-7，分层，水层用二氯甲烷萃取(100mL×2),有机层合并减压浓缩溶剂得粗品，粗品经乙醇/水(1:2)重结晶，抽滤，干燥得无色针状晶体(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇41.6g，收率82％，纯度97.2％(HPLC)，mp 72-74℃，1H-NMR(400MHz,CDCl3)：3.92(s，3H),4.77(d,J＝3.6Hz,2H),4.07(brs,1H),8.03(s,1H)；MS(m/z):114.1(M+H)+。
实施例2
第一步，在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入50g(0.666mol，1.0eq)2-羟基乙酰胺和500mL四氢呋喃，开启搅拌，然后加入222.8g(0.799mol，1.2eq)三苯基氯甲烷和79.0g(0.999mol，1.5eq)吡啶，缓慢升温至回流，保温2h，GC中控原料反应完全，降温，加入100mL水，搅拌30min，静置分层，分出下层有机相，然后用100mL二氯甲烷萃取水相，合并有机相，有机相减压浓缩溶剂得粗品，粗品经乙酸乙酯/正庚烷(1:4)打浆，抽滤，干燥得到白色固体2-三苯甲氧基乙酰胺194.4g，收率92％，纯度98.3％(HPLC)，mp 175-177℃。
第二步，在一个带有机械搅拌器、温度计的2L三口瓶中加入194.4g(0.613mol，1.0eq)2-三苯甲氧基乙酰胺和1L甲酸乙酯，开启搅拌，加热至回流，保温12h，HPLC中控原料剩余小于2％，降温，减压浓缩溶剂得粗品，粗品经甲苯/乙酸乙酯(10:1)重结晶，抽滤，干燥得到白色固体N-甲酰基-2-三苯甲氧基乙酰胺154.5g，收率73％，纯度98.1％(HPLC)，mp242-243℃。
第三步，在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入154.5g(0.447mol，1.0eq)N-甲酰基-2-三苯甲氧基乙酰胺、20.6g(0.447mol，1.0eq)甲基肼和800mL二氯甲烷，开启搅拌，加入3.8g(22.4mmol，0.05eq)对甲苯磺酸，回流搅拌1h，HPLC中控原料剩余＜1％，反应液降至室温，滴加40mL三氟乙酸，室温搅拌2小时，饱和碳酸钠溶液调节pH值6-7，分层，水层用二氯甲烷萃取(100mL×2),有机层合并减压浓缩溶剂得粗品，粗品经乙醇/水(1:2)重结晶，抽滤，干燥得无色针状晶体(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇40.3g，收率79％，纯度97.0％(HPLC)，mp 73-75℃。
实施例3
第一步，在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入50g(0.666mol，1.0eq)2-羟基乙酰胺和500mL甲基叔丁基醚，开启搅拌，然后加入185.7g(0.666mol，1.0eq)三苯基氯甲烷和103.3g(0.799mol，1.2eq)二异丙乙胺，缓慢升温至回流，保温2h，GC中控原料反应完全，降温，加入100mL水，搅拌30min，静置分层，分出下层有机相，然后用100mL甲基叔丁基醚萃取水相，合并有机相，有机相减压浓缩溶剂得粗品，粗品经乙酸乙酯/正庚烷(1:4)打浆，抽滤，干燥得到白色固体2-三苯甲氧基乙酰胺190.2g，收率90％，纯度98.1％(HPLC)，mp175-177℃。
第二步，在一个带有机械搅拌器、温度计的2L三口瓶中加入190.2g(0.599mol，1.0eq)2-三苯甲氧基乙酰胺和1L甲酸乙酯，开启搅拌，加热至回流，保温12h，HPLC中控原料剩余小于2％，降温，减压浓缩溶剂得粗品，粗品经甲苯/乙酸乙酯(10:1)重结晶，抽滤，干燥得到白色固体N-甲酰基-2-三苯甲氧基乙酰胺153.1g，收率74％，纯度97.5％(HPLC)，mp241-243℃。
第三步，在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入153.1g(0.443mol，1.0eq)N-甲酰基-2-三苯甲氧基乙酰胺、30.6g(0.664mol，1.5eq)甲基肼和800mL氯仿，开启搅拌，加入1.5g(8.9mmol，0.02eq)对甲苯磺酸，室温搅拌4h，HPLC中控原料剩余＜1％，滴加225mL2mol/L盐酸，室温搅拌2小时，饱和碳酸钠溶液调节pH值6-7，分层，水层用氯仿萃取(100mL×2),有机层合并减压浓缩溶剂得粗品，粗品经乙醇/水(1:2)重结晶，抽滤，干燥得无色针状晶体(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇43.0g，收率85％，纯度97.0％(HPLC)，mp 73-75℃。
实施例4
第一步，在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入50g(0.666mol，1.0eq)2-羟基乙酰胺和500mL二异丙醚，开启搅拌，然后加入204.1g(0.732mol，1.1eq)三苯基氯甲烷和34.6g(0.866mol，1.3eq，60％)氢化钠，缓慢升温至回流，保温2h，GC中控原料反应完全，降温，加入100mL水，搅拌30min，静置分层，分出下层有机相，然后用100mL二异丙醚萃取水相，合并有机相，有机相减压浓缩溶剂得粗品，粗品经乙酸乙酯/正庚烷(1:4)打浆，抽滤，干燥得到白色固体2-三苯甲氧基乙酰胺191.9g，收率91％，纯度98.2％(HPLC)，mp 175-177℃。
第二步，在一个带有机械搅拌器、温度计的2L三口瓶中加入191.9g(0.604mol，1.0eq)2-三苯甲氧基乙酰胺和1L甲酸乙酯，开启搅拌，加热至回流，保温12h，HPLC中控原料剩余小于2％，降温，减压浓缩溶剂得粗品，粗品经甲苯/乙酸乙酯(10:1)重结晶，抽滤，干燥得到白色固体N-甲酰基-2-三苯甲氧基乙酰胺152.4g，收率74％，纯度97.2％(HPLC)，mp241-243℃。
第三步，在一个带有机械搅拌器、温度计的1L三口瓶中加入152.4g(0.447mol，1.0eq)N-甲酰基-2-三苯甲氧基乙酰胺、24.7g(0.536mol，1.2eq)甲基肼和800mL氯仿，开启搅拌，加入0.77g(4.5mmol，0.01eq)对甲苯磺酸，加热至60℃回流搅拌1h，HPLC中控原料剩余＜1％，降至室温，滴加50mL乙酸，室温搅拌3小时，饱和碳酸钠溶液调节pH值6-7，分层，水层用氯仿萃取(100mL×2),有机层合并减压浓缩溶剂得粗品，粗品经乙醇/水(1:2)重结晶，抽滤，干燥得无色针状晶体(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇41.9g，收率82％，纯度97.1％(HPLC)，mp 73-75℃。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (8)
1.一种(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步，2-羟基乙酰胺、三苯基氯甲烷和缚酸剂在有机溶剂中反应，得到羟基保护的中间体2-三苯甲基氧基乙酰胺；
第二步，2-三苯甲基氧基乙酰胺在甲酸乙酯中，回流条件下得到N-甲酰基-2-三苯甲基氧基乙酰胺；
第三步，N-甲酰基-2-三苯甲基氧基乙酰胺与甲基肼在氯代烃溶剂中，加入对甲苯磺酸反应成环，接着酸性条件下脱三苯甲基得到(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇。
2.根据权利要求1所述一种(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法，其特征在于：第一步中，所述缚酸剂选自三乙胺、二异丙乙胺、吡啶、氢化钠中任意一种，所述有机溶剂选自醚类或氯代烃类。
3.根据权利要求1所述一种(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法，其特征在于：第一步中，2-羟基乙酰胺、三苯基氯甲烷和缚酸剂摩尔比为1：1-1.2：1.2-1.5。
4.根据权利要求1所述一种(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法，其特征在于：第二步中，甲酸乙酯与2-三苯甲基氧基乙酰胺摩尔比≥2:1。
5.根据权利要求1所述一种(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法，其特征在于：第三步中，N-甲酰基-2-三苯甲基氧基乙酰胺、甲基肼、对甲苯磺酸摩尔比为1:1-1.5：0.01-0.05。
6.根据权利要求1所述一种(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法，其特征在于：第三步中，所述氯代烃溶剂选自二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷。
7.根据权利要求1所述一种(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法，其特征在于：第三步中，成环的反应温度为25-60℃。
8.根据权利要求1所述一种(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇的制备方法，其特征在于：第三步中，脱三苯甲基保护所用酸选自盐酸、乙酸或三氟乙酸。
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