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WO2014208243A1 - アゾール誘導体の製造方法 - Google Patents

アゾール誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2014208243A1
WO2014208243A1 PCT/JP2014/063861 JP2014063861W WO2014208243A1 WO 2014208243 A1 WO2014208243 A1 WO 2014208243A1 JP 2014063861 W JP2014063861 W JP 2014063861W WO 2014208243 A1 WO2014208243 A1 WO 2014208243A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
formula
compound
azole derivative
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2014/063861
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
大河 正野
須藤　敬一
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kureha Corp
Original Assignee
Kureha Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kureha Corp filed Critical Kureha Corp
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Priority to CN201480029504.4A priority patent/CN105246885A/zh
Priority to EP14817850.2A priority patent/EP3015466A4/en
Publication of WO2014208243A1 publication Critical patent/WO2014208243A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an azole derivative.
  • Patent Document 1 discloses 2- (halogenated hydrocarbon substitution) -5-benzyl-1-, which has low toxicity to human livestock and exhibits a high control effect on a wide range of plant diseases and a high growth effect on various agricultural and horticultural plants.
  • Azolylmethylcyclopentanol derivatives are described.
  • Patent Document 1 discloses an intermediate 2-substituted-5-benzyl as a part of the production process of 2- (halogenated hydrocarbon substituted) -5-benzyl-1-azolylmethylcyclopentanol derivative. It describes the azolylmethylation of cyclopentanone derivatives.
  • the triazole sodium salt used in the above-mentioned azolylmethylation is prepared by dissolving triazole and sodium hydroxide in a mixed solvent of aprotic polar solvent such as N, N-dimethylacetamide and toluene and water, and azeotroping water with toluene. Manufactured by performing dehydration.
  • the produced triazole sodium salt is used for azolylmethylation as a suspension in the above polar solvent by distilling off toluene under reduced pressure or as a solid after filtration.
  • the present invention has been made in view of the above problems, and an object of the present invention is to provide a method for realizing simplification of procedures without using water in azolylmethylation of 2-substituted-5-benzylcyclopentanone derivatives. Is to provide.
  • the present invention is a method for producing an azole derivative represented by the following general formula (V), (In Formula (V), R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or —C n H 2n —OG, and G represents a protecting group.
  • N represents an integer of 1 to 4
  • R 1 and R 2 may be bonded to each other to form a ring
  • X is a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, 1 carbon atom
  • m represents an integer of 0 to 5;
  • a plurality of X may be different from each other
  • A represents a nitrogen atom or a methine group.
  • the compound represented by the following general formula (I) comprises a metal alkoxide, a metal hydrogen compound, an alkali metal, an organometallic compound of an alkali metal, an alkali metal amide, an alkali metal carbonate, an alkaline earth metal carbonate, and a mixture thereof.
  • A is the same as A in formula (V).
  • M represents a metal atom contained in the base used in Step 1 above, and A is the same as A in Formula (V).
  • R 1 , R 2 , X and m are the same as R 1 , R 2 , X and m in formula (V), respectively.
  • It is characterized by including.
  • azolylmethylation of a 2-substituted-5-benzylcyclopentanone derivative can be performed without using water and realizing simplification of the procedure.
  • azole derivative (V) an azole derivative represented by the following general formula (V) (hereinafter referred to as “azole derivative (V)”) is produced.
  • V general formula
  • X is a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a haloalkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, It represents a phenyl group, a cyano group or a nitro group.
  • halogen atom examples include a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, a 1-methylethyl group, a 2-methylpropyl group, an n-butyl group, and a 1,1-dimethylethyl group. Can be mentioned.
  • haloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms examples include trifluoromethyl group, 1,1,2,2,2-pentafluoroethyl group, chloromethyl group, trichloromethyl group, and bromomethyl group. .
  • alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms examples include a methoxy group, an ethoxy group, and an n-propoxy group.
  • haloalkoxy group having 1 to 4 carbon atoms examples include a trifluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a 1,1,2,2,2-pentafluoroethoxy group, and a 2,2,2-trifluoroethoxy group. Can be mentioned.
  • X is preferably a halogen atom, a haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a haloalkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and more preferably Are a halogen atom, a haloalkyl group having 1 to 2 carbon atoms, and a haloalkoxy group having 1 to 2 carbon atoms, more preferably a halogen atom, and particularly preferably a fluorine atom and a chlorine atom.
  • M represents an integer from 0 to 5.
  • m is 2 or more, a plurality of Xs may be the same or different from each other.
  • m is preferably an integer of 0 to 3, more preferably an integer of 0 to 2, and further preferably 0 or 1.
  • the bonding position of X is not particularly limited, but when m is 1, a position where 4-substituted benzyl is formed is preferable.
  • A represents a nitrogen atom or a methine group.
  • A is preferably a nitrogen atom.
  • R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or —C n H 2n —OG. R 1 and R 2 may be bonded to each other to form a ring.
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, 1-methylethyl group, 1-methylpropyl group, 2-methylpropyl group, n-butyl group, and 1, Examples thereof include a 1-dimethylethyl group.
  • G represents a protecting group.
  • the protecting group is not particularly limited, and examples thereof include alkoxymethyl groups such as methoxymethyl group and ethoxymethyl group, lower alkyl groups such as t-butyl group and methyl group, substituted or unsubstituted benzyl group, substituted or unsubstituted tetrahydropyranyl group. Group, substituted or unsubstituted tetrahydrofuranyl group, and allyl group.
  • n represents an integer of 1 to 4. Among these, n is preferably an integer of 1 to 3, more preferably 1 or 2, and even more preferably 1.
  • —C n H 2n — may be linear or branched. When both R 1 and R 2 are —C n H 2n —OG, the two Gs may be bonded to each other to form a ring.
  • Examples of the protecting group in the case where two G's are bonded to each other to form a ring include methylene acetal, ethylidene acetal, t-butyl methylidene ketal, 1-t-butyl ethylidene ketal, 1-phenyl ethylidene ketal, Acrolein acetal, isopropylidene ketal (acetonide), cyclopentylidene ketal, cyclohexylidene ketal, cycloheptylidene ketal, benzylidene acetal, p-methoxybenzylidene acetal, 2,4-dimethoxybenzylidene ketal, 3,4-dimethoxybenzylidene ketal 2-nitrobenzylidene acetal, 4-nitrobenzylidene acetal, mesitylene acetal, 1-naphthaldehyde acetal, benzophen
  • R 1 and R 2 are each preferably —C n H 2n —OG.
  • the azole derivative (V) can be represented by the following general formula (Vc).
  • G 1 and G 2 each represent a protecting group.
  • G 1 and G 2 may be the same as or different from each other.
  • G 1 and G 2 may be bonded to each other to form a ring.
  • Specific examples of G 1 and G 2 are the same as G in the case where R 1 and R 2 in formula (V) are —C n H 2n —OG.
  • n 1 and n 2 each independently represents an integer of 1 to 4 (ie 1, 2, 3 or 4).
  • X, m and A are the same as X, m and A in the formula (V), respectively.
  • the azole derivative (V) is more preferably an azole derivative represented by the following general formula (Va) (hereinafter referred to as “azole derivative (Va)”).
  • p and q are each independently 1 or 2. Both p and q are preferably 1.
  • X, m and A are X in each formula (V), the same as m and A, G 1 and G 2 are the same as G 1 and G 2 in each formula (Vc).
  • the azole derivative (V) is more preferably an azole derivative represented by the following general formula (Vb) (hereinafter referred to as “azole derivative (Vb)”).
  • R 3 and R 4 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group or a benzyl group.
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, 1-methylethyl group, 1-methylpropyl group, 2-methylpropyl group, n-butyl group, and 1, Examples thereof include a 1-dimethylethyl group.
  • One or more hydrogen atoms of the phenyl group in R 3 or R 4 and one or more hydrogen atoms in the phenyl portion of the benzyl group in R 3 or R 4 are an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; It may be substituted with an alkoxy group or a halogen atom.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms as a substituent include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, a 1-methylethyl group, a 1-methylpropyl group, a 2-methylpropyl group, and an n-butyl group.
  • alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms as a substituent examples include a methoxy group, an ethoxy group, and an n-propoxy group.
  • a halogen atom as a substituent a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc. can be mentioned, for example.
  • R 3 and R 4 are each independently preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, More preferably, it is an alkyl group of ⁇ 2, and it is particularly preferable that both R 3 and R 4 are methyl groups.
  • azole derivative (V) As a suitable example of the azole derivative (V), for example, an azole derivative represented by the following general formula (Vd) can be exemplified, but the azole derivative (V) is not limited thereto.
  • X 1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, or a chlorine atom.
  • azole derivative (VI) is suitably used for the production of an azole derivative represented by the following general formula (VI) (hereinafter referred to as “azole derivative (VI)”).
  • X, m and A are the same as X, m and A in formula (V), respectively.
  • L represents a halogen atom, and the halogen atom is preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • the azole derivative (VI) has an excellent bactericidal action against many fungi that cause plant diseases.
  • the azole derivative (V) itself also has an excellent bactericidal action against bacteria that cause disease on plants.
  • the azole derivative (VI) and the azole derivative (V) can be suitably used as an industrial material protective agent or a plant growth regulator.
  • a compound represented by the following general formula (I) (hereinafter referred to as “compound (I)”) is converted into a metal alkoxide, a metal hydrogen compound, an alkali metal, an alkali.
  • a compound represented by the following general formula (II) by reacting with a base selected from the group consisting of metal organometallic compounds, alkali metal amides, alkali metal carbonates and alkaline earth metal carbonates and mixtures thereof (
  • a step of obtaining a reaction solution containing “compound (II)” step 1)
  • the reaction solution obtained in Step 1 above, a compound represented by the following general formula (III) (hereinafter referred to as “compound (III)”), and a sulfonium compound or a sulfoxonium compound are mixed in the presence of a base.
  • an azole derivative (V) step 2
  • A is the same as A in formula (V).
  • M represents a metal atom contained in the base used in step 1.
  • M is, for example, an alkali metal such as sodium, potassium and lithium; an alkaline earth metal such as magnesium and calcium, preferably sodium or potassium, more preferably sodium.
  • A is the same as A in Formula (V).
  • R 1, R 2, X and m are the same as R 1, R 2, X and m in each formula (V).
  • Step 1 Azole metal salt production step
  • compound (I) is converted from a group consisting of metal alkoxide, metal hydride, alkali metal, alkali metal organometallic compound, alkali metal amide, alkali metal carbonate, alkaline earth metal carbonate, and mixtures thereof.
  • This is a step of obtaining a reaction solution containing compound (II) by reacting with a selected base (see Reaction Scheme 2 below).
  • the base in step 1 is selected from the group consisting of metal alkoxides, metal hydrides, alkali metals, alkali metal organometallic compounds, alkali metal amides, alkali metal carbonates and alkaline earth metal carbonates, and mixtures thereof.
  • metal alkoxide examples include alkali metal methoxides such as sodium methoxide and potassium methoxide; alkali metal ethoxides such as sodium ethoxide and potassium ethoxide; alkali metal butoxides such as sodium t-butoxide and potassium t-butoxide. be able to.
  • metal hydride compound examples include sodium hydride, potassium hydride, and lithium hydride.
  • alkali metal examples include sodium, potassium, and lithium.
  • alkali metal organometallic compound examples include methyl lithium, n-butyl lithium, and t-butyl lithium.
  • alkali metal amide examples include lithium diisopropylamide and sodium bis (trimethylsilyl) amide.
  • alkali metal carbonates examples include sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, and potassium bicarbonate.
  • alkaline earth metal carbonates examples include magnesium carbonate and calcium carbonate.
  • the base is preferably a metal alkoxide and a metal hydride, more preferably a metal alkoxide, more preferably an alkali metal methoxide because it is inexpensive, and sodium methoxide is particularly preferable.
  • sodium methoxide is preferably used in a methanol solution.
  • the solvent in Step 1 is not particularly limited as long as it does not contain water.
  • the solvent include N, N-dimethylacetamide (DMAc), N, N-dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone (NMP), dimethyl sulfoxide (DMSO), and toluene. May be mixed and used as necessary.
  • the solvent in Step 1 is preferably an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylacetamide from the viewpoint of base solubility.
  • the amount of base used relative to compound (I) is, for example, preferably 0.2 to 5 times mol, more preferably 0.8 to 1.5 times mol.
  • the reaction temperature and reaction time in step 1 can be appropriately set depending on the type of solvent, compound (I) and base used.
  • the reaction temperature is, for example, preferably 25 to 150 ° C., more preferably 60 to 90 ° C.
  • the reaction time is preferably, for example, 0.1 hour to 1 day, and more preferably 0.5 hour to 10 hours.
  • Compound (I) may be a commercially available product or may be synthesized by a known method.
  • Step 2 is a step of obtaining the azole derivative (V) by mixing the reaction solution obtained in Step 1 above, the compound (III), and a sulfonium compound or a sulfoxonium compound in the presence of a base. is there.
  • Step 2 includes two reactions shown in Reaction Scheme 3 and Reaction Scheme 4 below.
  • the reaction shown in Reaction Scheme 3 (hereinafter referred to as “Reaction A”) is an oxirane which generates a compound represented by the general formula (IV) (hereinafter referred to as “Compound (IV)”) from Compound (III). It is a reaction.
  • the reaction shown in Reaction Scheme 4 (hereinafter referred to as “Reaction B”) is an azolation reaction that produces an azole derivative (V) from compound (IV).
  • reaction A and reaction B occur simultaneously and continuously in the same reaction vessel.
  • R 1, R 2, X and m are the same as R 1, R 2, X and m in each formula (V).
  • compound (IV) is produced from compound (III) by the action of sulfur ylide.
  • This sulfur ylide is produced in a reaction system by reaction of a sulfonium compound or a sulfoxonium compound with a base, and the kind thereof depends on the sulfonium compound or the sulfoxonium compound used.
  • the sulfur ylide include sulfonium methylides such as dimethylsulfonium methylide and sulfoxonium methylides such as dimethylsulfoxonium methylide.
  • Examples of the sulfonium compound include trimethylsulfonium bromide, trimethylsulfonium chloride, and trimethylsulfonium iodide.
  • Examples of the sulfoxonium compound include trimethylsulfoxonium bromide (TMSOB), trimethylsulfoxonium chloride, and trimethylsulfoxonium iodide.
  • TMSOB trimethylsulfoxonium bromide
  • a sulfoxonium compound is preferably used from the viewpoint of yield, and trimethylsulfoxonium bromide is more preferably used.
  • the sulfonium compound or the sulfoxonium compound may be added in portions.
  • Examples of the base in Step 2 include those listed as the base used in Step 1.
  • Other examples of the base in Step 2 include metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • a metal alkoxide and a metal hydride are preferable, a metal alkoxide is more preferable, an alkali metal methoxide is more preferable because it is inexpensive, and sodium methoxide is particularly preferable.
  • sodium methoxide is preferably used in a solution.
  • the type of base used in step 1 and the type of base used in step 2 may be the same or different, but are preferably the same from the viewpoint of convenience, From the viewpoint of easy handling, both are preferably sodium methoxide solutions.
  • the base used in Step 2 may be the same as that contained in the reaction solution obtained in Step 1, or may be added separately in Step 2. Moreover, when adding separately in the process 2, you may divide and add.
  • the number of times the base is added is not particularly limited as long as the predetermined purpose can be achieved.
  • the number of times is preferably 1 to 20 times, and more preferably 2 to 10 times. The same applies when the sulfonium compound or the sulfoxonium compound is added in portions.
  • Compound (III) may be synthesized, for example, based on the description in Reference: International Publication No. 2012/169559.
  • compound (IIIa) When producing an azole derivative (Va) more preferable as the azole derivative (V), a compound represented by the following general formula (IIIa) (hereinafter referred to as “compound (IIIa)”) is used as the compound (III). .
  • G 1, G 2, p, q, X and m are the same as G 1, G 2, p, q, X and m in each formula (Va).
  • compound (IIIb) a compound represented by the following general formula (IIIb) (hereinafter referred to as “compound (IIIb)”) is used as the compound (III). .
  • R 3, R 4, p, q, X and m are the same as R 3, R 4, p, q, X and m in each formula (Vb).
  • reaction B compound (IV) produced in reaction A reacts with compound (II) present in the reaction system to produce azole derivative (V). More specifically, the azole derivative (V) is generated by forming a carbon-nitrogen bond between the carbon atom constituting the oxirane ring in the compound (IV) and the nitrogen atom of the compound (II).
  • the reaction temperature and reaction time in Step 2 can be appropriately set depending on the type of solvent, compound (III), sulfonium compound or sulfoxonium compound and base used.
  • the reaction temperature is preferably 20 to 200 ° C., for example, and more preferably 50 to 150 ° C.
  • the reaction time is preferably, for example, 0.1 hour to several days, and more preferably 0.5 hour to 2 days.
  • the total amount of the sulfonium compound or the sulfoxonium compound used is preferably 0.5 to 5 times mol, more preferably 0.8 to 2 times mol for the compound (III).
  • the amount of the compound (III) used relative to the compound (I) is preferably 0.2 to 1.5 times mol, and more preferably 0.5 to 1.2 times mol.
  • the amount of base used relative to compound (III) is, for example, preferably 0.1 to 2 times mol, more preferably 0.2 to 1 times mol.
  • a base that does not require water or does not generate water is used as the base in Step 1. Therefore, an azeotropic dehydration step is not necessary. Further, the base in Step 1 can be used as the base in Step 2. Therefore, even if the reaction solution obtained in the step 1 is directly mixed with the compound (III) and the sulfonium compound or the sulfoxonium compound in the step 2, the possibility that the yield is reduced is reduced. In fact, in the examples described later, it was possible to synthesize the compound (V) with a yield equivalent to that in Step 2 according to the conventional method.
  • step 1 and step 2 are continuously performed. It can be carried out.
  • simplification of the procedure can be realized while suppressing a decrease in yield.
  • the present invention is a method for producing an azole derivative represented by the following general formula (V), (In Formula (V), R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or —C n H 2n —OG, and G represents a protecting group.
  • N represents an integer of 1 to 4
  • R 1 and R 2 may be bonded to each other to form a ring
  • X is a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, 1 carbon atom
  • m represents an integer of 0 to 5;
  • a plurality of X may be different from each other
  • A represents a nitrogen atom or a methine group.
  • the compound represented by the following general formula (I) comprises a metal alkoxide, a metal hydrogen compound, an alkali metal, an organometallic compound of an alkali metal, an alkali metal amide, an alkali metal carbonate, an alkaline earth metal carbonate, and a mixture thereof.
  • A is the same as A in formula (V).
  • M represents a metal atom contained in the base used in Step 1 above, and A is the same as A in Formula (V).
  • R 1 , R 2 , X and m are the same as R 1 , R 2 , X and m in formula (V), respectively.
  • It is characterized by including.
  • the base in Step 1 is preferably selected from metal alkoxides, metal hydrides, and mixtures thereof.
  • the base in Step 1 is more preferably a metal alkoxide.
  • the base in Step 1 is sodium methoxide.
  • the base in Step 2 is preferably the same type as the base in Step 1 above.
  • the azole derivative represented by the general formula (V) is an azole derivative represented by the following general formula (Va), (In formula (Va), G 1 and G 2 each represent a protecting group, G 1 and G 2 may be bonded to each other to form a ring, and p and q are each independently 1 or 2 X, m and A are the same as X, m and A in formula (V), respectively.
  • the compound represented by the general formula (III) is a compound represented by the following general formula (IIIa) (In the formula (IIIa), G 1, G 2, p, q, X and m are the same as G 1, G 2, p, q, X and m in each formula (Va).) It is preferable.
  • the azole derivative represented by the general formula (Va) is an azole derivative represented by the following general formula (Vb), (In the formula (Vb), R 3 and R 4 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group or a benzyl group, and one or more hydrogen atoms of the phenyl group and One or more hydrogen atoms in the phenyl part of the benzyl group may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom, and p, q, A, X and m is the same as p, q, A, X and m in the formula (Va).
  • the compound represented by the general formula (IIIa) is a compound represented by the following general formula (IIIb).
  • R 3, R 4, p, q, X and m are the same as R 3, R 4, p, q, X and m in each formula (Vb). It is more preferable.
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • X is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and m is preferably 0 or 1.
  • Reference Example 1 Synthesis of compound V-1 using sodium hydroxide 1,2,4-triazole (compound I-1) (0.390 mol) was dissolved in N, N-dimethylacetamide (120 mL), water (7 ml) and sodium hydroxide (0.390 mol) were added, and And dissolved by heating. Toluene (144 ml) was added and water was removed by azeotropic dehydration by further raising the temperature.
  • the present invention can be suitably used for the production of compounds that can be used as active ingredients of agricultural and horticultural fungicides.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

　本発明では、化合物（Ｉ）を、金属アルコキシド、金属水素化合物、アルカリ金属、アルカリ金属の有機金属化合物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩ならびにこれらの混合物からなる群より選択される塩基と反応させて化合物（ＩＩ）を得た後、この反応溶液と、化合物（ＩＩＩ）と、スルホニウム化合物またはスルホキソニウム化合物とを、塩基存在下で混合してアゾール誘導体（Ｖ）を得る。

Description

アゾール誘導体の製造方法
　本発明は、アゾール誘導体の製造方法に関する。
　農園芸用病害防除剤および工業用材料保護剤の有効成分として優れた活性を示すアゾリルメチルシクロペンタノール誘導体が知られている。例えば、特許文献１には、人畜に対する毒性が低く、広範な植物病害に対する高い防除効果および種々の農園芸植物に対する高い生長効果を示す２－（ハロゲン化炭化水素置換）－５－ベンジル－１－アゾリルメチルシクロペンタノール誘導体が記載されている。
　また、特許文献１には、２－（ハロゲン化炭化水素置換）－５－ベンジル－１－アゾリルメチルシクロペンタノール誘導体の製造工程の一部として、中間体である２－置換－５－ベンジルシクロペンタノン誘導体をアゾリルメチル化することが記載されている。
国際公開第２０１１／０７０７７１号（２０１１年６月１６日公開）
　上述のアゾリルメチル化に用いるトリアゾールナトリウム塩は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の非プロトン性の極性溶媒とトルエンと水との混合溶媒中にトリアゾールおよび水酸化ナトリウムを溶解し、トルエンによる水の共沸脱水を行うことによって製造されている。生成したトリアゾールナトリウム塩は、トルエンを減圧留去することによって、上記極性溶媒への懸濁液として、または濾過して固体として、アゾリルメチル化に用いられる。
　しかしながら、トルエンおよび水は、上述のアゾリルメチル化反応自体に必要な溶媒ではないため、削減することが望ましい。また、共沸脱水工程を行う手間が掛かる。さらに、トリアゾールナトリウム塩の懸濁液または固体に水が残留している場合、アゾリルメチル化反応の効率が低下する虞がある。
　本発明は、上記課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、２－置換－５－ベンジルシクロペンタノン誘導体のアゾリルメチル化において、水を用いることなく且つ手順の簡素化を実現する方法を提供することである。
　本発明は、下記一般式（Ｖ）で示されるアゾール誘導体を製造する方法であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式（Ｖ）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１～４のアルキル基または－ＣｎＨ２ｎ－Ｏ－Ｇを表しており、Ｇは保護基を表し、ｎは１～４の整数を表しており、Ｒ１およびＲ２が互いに結合して環を形成していてもよく、Ｘは、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のハロアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、炭素数１～４のハロアルコキシ基、フェニル基、シアノ基またはニトロ基を表しており、ｍは０～５の整数を表しており、ｍが２以上である場合には、複数あるＸは互いに異なっていてもよく、Ａは、窒素原子またはメチン基を表している。）
　下記一般式（Ｉ）で示される化合物を、金属アルコキシド、金属水素化合物、アルカリ金属、アルカリ金属の有機金属化合物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩ならびにこれらの混合物からなる群より選択される塩基と反応させることにより、下記一般式（ＩＩ）で示される化合物を含む反応溶液を得る工程１と、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式（Ｉ）中、Ａは、式（Ｖ）におけるＡと同一である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式（ＩＩ）中、Ｍは、上記工程１で用いた塩基に含まれる金属原子を表しており、Ａは、式（Ｖ）におけるＡと同一である。）
　上記反応溶液と、下記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物と、スルホニウム化合物またはスルホキソニウム化合物とを、塩基存在下で混合することにより、上記一般式（Ｖ）で示されるアゾール誘導体を得る工程２と、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式（ＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよびｍは、それぞれ式（Ｖ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｘおよびｍと同一である。）
を含むことを特徴とする。
　本発明によれば、水を用いることなく且つ手順の簡素化を実現しつつ、２－置換－５－ベンジルシクロペンタノン誘導体のアゾリルメチル化を行うことができる。
　本発明の一実施形態について説明すれば以下の通りである。
　〔１．アゾール誘導体〕
　本実施形態に係るアゾール誘導体の製造方法では、下記一般式（Ｖ）で示されるアゾール誘導体（以下、「アゾール誘導体（Ｖ）」と称する）を製造する。製造方法の詳細な説明に先立って、アゾール誘導体（Ｖ）の構造について以下に説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　一般式（Ｖ）中、Ｘは、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のハロアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、炭素数１～４のハロアルコキシ基、フェニル基、シアノ基またはニトロ基を表している。
　ハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を挙げることができる。
　炭素数１～４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、１－メチルエチル基、２－メチルプロピル基、ｎ－ブチル基、および１，１－ジメチルエチル基等を挙げることができる。
　炭素数１～４のハロアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、トリクロロメチル基、およびブロモメチル基等を挙げることができる。
　炭素数１～４のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、およびｎ－プロポキシ基等を挙げることができる。
　炭素数１～４のハロアルコキシ基としては、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、１，１，２，２，２－ペンタフルオロエトキシ基、および２，２，２－トリフルオロエトキシ基等を挙げることができる。
　Ｘは、好ましくはハロゲン原子、炭素数１～３のハロアルキル基、炭素数１～３のハロアルコキシ基、炭素数１～３のアルキル基、および炭素数１～３のアルコキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子、炭素数１～２のハロアルキル基、および炭素数１～２のハロアルコキシ基であり、さらに好ましくはハロゲン原子であり、特に好ましくはフッ素原子および塩素原子である。
　ｍは、０～５の整数を表している。ｍが２以上である場合には、複数あるＸは同じであってもよいし、互いに異なっていてもよい。なかでも、ｍは、０～３の整数であることが好ましく、０～２の整数であることがより好ましく、０または１であることがさらに好ましい。
　Ｘの結合位置は特に限定されないが、ｍが１である場合には、４－置換ベンジルとなる位置が好ましい。
　Ａは、窒素原子またはメチン基を表している。Ａは、好ましくは窒素原子である。
　Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１～４のアルキル基または－ＣｎＨ２ｎ－Ｏ－Ｇを表している。Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して環を形成していてもよい。
　炭素数１～４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、１－メチルエチル基、１－メチルプロピル基、２－メチルプロピル基、ｎ－ブチル基、および１，１－ジメチルエチル基等を挙げることができる。
　－ＣｎＨ２ｎ－Ｏ－Ｇにおいて、Ｇは保護基を表す。保護基は特に限定されないが、例えば、メトキシメチル基およびエトキシメチル基等のアルコキシメチル基、ｔ－ブチル基およびメチル基等の低級アルキル基、置換または無置換のベンジル基、置換または無置換テトラヒドロピラニル基、置換または無置換テトラヒドロフラニル基、ならびにアリル基等を挙げることができる。ｎは１～４の整数を表している。なかでも、ｎは１～３の整数であることが好ましく、１または２であることがより好ましく、１であることがさらに好ましい。－ＣｎＨ２ｎ－は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよい。Ｒ１およびＲ２の何れもが－ＣｎＨ２ｎ－Ｏ－Ｇである場合、２つのＧは互いに結合して環を形成していてもよい。
　２つのＧが互いに結合して環を形成している場合の保護基としては、例えば、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、ｔ－ブチルメチリデンケタール、１－ｔ－ブチルエチリデンケタール、１－フェニルエチリデンケタール、アクロレインアセタール、イソプロピリデンケタール（アセトナイド）、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ－メトキシベンジリデンアセタール、２，４－ジメトキシベンジリデンケタール、３，４－ジメトキシベンジリデンケタール、２－ニトロベンジリデンアセタール、４－ニトロベンジリデンアセタール、メシチレンアセタール、１－ナフトアルデヒドアセタール、ベンゾフェノンケタール、カンファーケタール、メントン、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１－メトキシエチリデンオルトエステル、１－エトキシエチリデンオルトエステル、メチリデンオルトエステル、フタリドオルトエステル、１，２－ジメトキシエチリデンオルトエステル、α－メトキシベンジリデンオルトエステル、２－オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ブタン－２，３－ビスアセタール、シクロヘキサン－１，２－ジアセタール、ビスジヒドロピランケタール、ジ－ｔ－ブチルシリレン、１，３－（１，１，３，３－テトライソプロピル）ジシリオキサニリデン、および１，１，３，３－テトラ－ｔ－ブトキシジシロキサニリデン等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
　Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、－ＣｎＨ２ｎ－Ｏ－Ｇであることが好ましい。
　なお、Ｒ１およびＲ２が何れも－ＣｎＨ２ｎ－Ｏ－Ｇである場合、アゾール誘導体（Ｖ）は、下記一般式（Ｖｃ）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　一般式（Ｖｃ）中、Ｇ１およびＧ２はそれぞれ保護基を表している。Ｇ１およびＧ２は互いに同一でも異なっていてもよい。また、Ｇ１およびＧ２が互いに結合して環を形成してもよい。Ｇ１およびＧ２の具体例は、式（Ｖ）のＲ１およびＲ２が－ＣｎＨ２ｎ－Ｏ－Ｇである場合におけるＧと同じである。ｎ１およびｎ２は、それぞれ独立に、１～４の整数（すなわち、１、２、３または４）を表している。Ｘ、ｍおよびＡは、それぞれ式（Ｖ）におけるＸ、ｍおよびＡと同一である。
　アゾール誘導体（Ｖ）は、下記一般式（Ｖａ）で示されるアゾール誘導体（以下、「アゾール誘導体（Ｖａ）」と称する）であることがより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　一般式（Ｖａ）中、ｐおよびｑは、それぞれ独立に、１または２である。ｐおよびｑは、何れも、１であることが好ましい。Ｘ、ｍおよびＡは、それぞれ式（Ｖ）におけるＸ、ｍおよびＡと同一であり、Ｇ１およびＧ２は、それぞれ式（Ｖｃ）におけるＧ１およびＧ２と同一である。
　アゾール誘導体（Ｖ）は、下記一般式（Ｖｂ）で示されるアゾール誘導体（以下、「アゾール誘導体（Ｖｂ）」と称する）であることがさらに好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　一般式（Ｖｂ）中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１～４のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表している。
　炭素数１～４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、１－メチルエチル基、１－メチルプロピル基、２－メチルプロピル基、ｎ－ブチル基、および１，１－ジメチルエチル基等を挙げることができる。
　Ｒ３またはＲ４におけるフェニル基の１以上の水素原子、およびＲ３またはＲ４におけるベンジル基のフェニル部における１以上の水素原子は、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。置換基としての炭素数１～４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、１－メチルエチル基、１－メチルプロピル基、２－メチルプロピル基、ｎ－ブチル基、および１，１－ジメチルエチル基等を挙げることができる。置換基としての炭素数１～４のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、およびｎ－プロポキシ基等を挙げることができる。置換基としてのハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、および臭素原子等を挙げることができる。
　これらの中でも、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１～４のアルキル基であることが好ましく、炭素数１～４のアルキル基であることがより好ましく、炭素数１～２のアルキル基であることがさらに好ましく、Ｒ３およびＲ４がともにメチル基であることが特に好ましい。
　一般式（Ｖｂ）中、ｐ、ｑ、Ａ、Ｘおよびｍは、それぞれ式（Ｖａ）におけるｐ、ｑ、Ａ、Ｘおよびｍと同一である。
　アゾール誘導体（Ｖ）の好適な例として、例えば下記一般式（Ｖｄ）で示されるアゾール誘導体を挙げることができるが、これに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　一般式（Ｖｄ）中、Ｘ１は、水素原子、フッ素原子または塩素原子を表している。
　アゾール誘導体（Ｖ）は、下記一般式（ＶＩ）で示されるアゾール誘導体（以下、「アゾール誘導体（ＶＩ）」と称する）の製造に好適に使用される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　一般式（ＶＩ）中、Ｘ、ｍおよびＡは、それぞれ式（Ｖ）におけるＸ、ｍおよびＡと同一である。Ｌは、ハロゲン原子を表し、ハロゲン原子としては、塩素原子および臭素原子が好ましい。
　アゾール誘導体（ＶＩ）は、植物に病害を引き起こす多くの菌に対して優れた殺菌作用を有する。なお、アゾール誘導体（Ｖ）自体も、植物に病害を引き起こす菌に対して優れた殺菌作用を有している。また、アゾール誘導体（ＶＩ）およびアゾール誘導体（Ｖ）は、工業用材料保護剤または植物成長調整剤としても好適に利用することができる。
　〔２．アゾール誘導体（Ｖ）の製造方法の詳細〕
　本実施形態に係るアゾール誘導体（Ｖ）の製造方法は、下記一般式（Ｉ）で示される化合物（以下、「化合物（Ｉ）」と称する）を、金属アルコキシド、金属水素化合物、アルカリ金属、アルカリ金属の有機金属化合物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩ならびにこれらの混合物からなる群より選択される塩基と反応させることにより、下記一般式（ＩＩ）で示される化合物（以下、「化合物（ＩＩ）」と称する）を含む反応溶液を得る工程（工程１）と、
　上記工程１で得られた反応溶液と、下記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物（以下、「化合物（ＩＩＩ）」と称する）と、スルホニウム化合物またはスルホキソニウム化合物とを、塩基存在下で混合することにより、アゾール誘導体（Ｖ）を得る工程（工程２）と、を含む方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　一般式（Ｉ）中、Ａは、式（Ｖ）におけるＡと同一である。
　一般式（ＩＩ）中、Ｍは、工程１で用いた塩基に含まれる金属原子を表している。Ｍは、例えば、ナトリウム、カリウム、およびリチウム等のアルカリ金属；マグネシウムおよびカルシウム等のアルカリ土類金属であり、好ましくは、ナトリウムまたはカリウムであり、より好ましくはナトリウムである。Ａは、式（Ｖ）におけるＡと同一である。
　一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよびｍは、それぞれ式（Ｖ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｘおよびｍと同一である。
　本実施形態に係るアゾール誘導体（Ｖ）の製造方法の概略的な反応スキームを、下記反応スキーム１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　以下、各工程について説明する。
　（工程１：アゾール金属塩生成工程）
　工程１は、化合物（Ｉ）を、金属アルコキシド、金属水素化合物、アルカリ金属、アルカリ金属の有機金属化合物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩ならびにこれらの混合物からなる群より選択される塩基と反応させることにより、化合物（ＩＩ）を含む反応溶液を得る工程（下記反応スキーム２を参照）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　工程１における塩基は、金属アルコキシド、金属水素化合物、アルカリ金属、アルカリ金属の有機金属化合物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩ならびにこれらの混合物からなる群より選択される。
　金属アルコキシドとしては、例えば、ナトリウムメトキシドおよびカリウムメトキシド等のアルカリ金属メトキシド；ナトリウムエトキシドおよびカリウムエトキシド等のアルカリ金属エトキシド；ナトリウムｔ－ブトキシドおよびカリウムｔ－ブトキシド等のアルカリ金属ブトキシド等を挙げることができる。
　金属水素化合物としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、および水素化リチウム等を挙げることができる。
　アルカリ金属としては、例えば、ナトリウム、カリウム、およびリチウム等を挙げることができる。
　アルカリ金属の有機金属化合物としては、例えば、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、およびｔ－ブチルリチウム等を挙げることができる。
　アルカリ金属アミドとしては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等を挙げることができる。
　アルカリ金属炭酸塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸水素カリウム等を挙げることができる。
　アルカリ土類金属炭酸塩としては、例えば、炭酸マグネシウム、および炭酸カルシウム等を挙げることができる。
　塩基は、なかでも、金属アルコキシドおよび金属水素化合物が好ましく、金属アルコキシドがより好ましく、アルカリ金属メトキシドが安価であるためさらに好ましく、ナトリウムメトキシドが特に好ましい。また、製造上の取扱いの容易性の観点から、ナトリウムメトキシドはメタノール溶液で用いることが好ましい。
　工程１における溶媒は、水を含まない限り、特に限定されない。溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびトルエン等を挙げることができ、これらは必要に応じて混合して使用してもよい。工程１における溶媒は、塩基の溶解性の観点から、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の非プロトン性の極性溶媒であることが好ましい。
　工程１において、化合物（Ｉ）に対する塩基の使用量は、例えば０．２～５倍モルであることが好ましく、０．８～１．５倍モルであることがより好ましい。
　工程１の反応温度および反応時間は、用いられる溶媒、化合物（Ｉ）および塩基の種類等によって適宜設定することができる。反応温度は、例えば、２５～１５０℃であることが好ましく、６０～９０℃であることがより好ましい。反応時間は、例えば、０．１時間～１日であることが好ましく、０．５時間～１０時間であることがより好ましい。
　化合物（Ｉ）は、市販のものを用いてもよいし、公知の方法で合成してもよい。
　（工程２：オキシラン化・アゾール化工程）
　工程２は、上述の工程１で得られた反応溶液と、化合物（ＩＩＩ）と、スルホニウム化合物またはスルホキソニウム化合物とを、塩基存在下で混合することにより、アゾール誘導体（Ｖ）を得る工程である。工程２は、下記反応スキーム３および下記反応スキーム４で示される２つの反応を含んでいる。反応スキーム３で示される反応（以下、「反応Ａ」と称する）は、化合物（ＩＩＩ）から一般式（ＩＶ）で示される化合物（以下、「化合物（ＩＶ）」と称する）を生成するオキシラン化反応である。また、反応スキーム４で示される反応（以下、「反応Ｂ」と称する）は、化合物（ＩＶ）からアゾール誘導体（Ｖ）を生成するアゾール化反応である。工程２では、同一の反応容器内で、反応Ａと反応Ｂとが同時にかつ連続的に起きている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　一般式（ＩＶ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよびｍは、それぞれ式（Ｖ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｘおよびｍと同一である。
　反応Ａでは、硫黄イリドの作用によって化合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＶ）が生成される。この硫黄イリドは、スルホニウム化合物またはスルホキソニウム化合物と塩基とが反応して反応系内において生成されるものであり、その種類は用いられるスルホニウム化合物またはスルホキソニウム化合物に依存する。硫黄イリドとしては、ジメチルスルホニウムメチリド等のスルホニウムメチリド類およびジメチルスルホキソニウムメチリド等のスルホキソニウムメチリド類を挙げることができる。
　スルホニウム化合物としては、例えば、トリメチルスルホニウムブロマイド、トリメチルスルホニウムクロライドおよびトリメチルスルホニウムヨード等を挙げることができる。スルホキソニウム化合物としては、例えば、トリメチルスルホキソニウムブロマイド（ＴＭＳＯＢ）、トリメチルスルホキソニウムクロライドおよびトリメチルスルホキソニウムヨード等を挙げることができる。硫黄イリドの生成には、収率の観点からスルホキソニウム化合物を用いることが好ましく、なかでもトリメチルスルホキソニウムブロマイドを用いることがより好ましい。スルホニウム化合物またはスルホキソニウム化合物は、分割して添加してもよい。
　工程２における塩基としては、工程１で用いる塩基として列挙したものを挙げることができる。また、工程２における塩基として他に、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウム等の金属水酸化物等を挙げることができる。工程２における塩基としては、金属アルコキシドおよび金属水素化合物が好ましく、金属アルコキシドがより好ましく、アルカリ金属メトキシドが安価であるためさらに好ましく、ナトリウムメトキシドが特に好ましい。また、製造上の取扱いの容易性の観点から、ナトリウムメトキシドは溶液で用いることが好ましい。工程１で用いる塩基の種類と工程２で用いる塩基の種類とは、同一であってもよいし、異なっていてもよいが、簡便性の観点から同一であることが好ましく、また、製造上の取扱いの容易性の観点から共にナトリウムメトキシドの溶液であることがより好ましい。また、工程２で用いる塩基は、工程１で得られた反応溶液中に含まれるものをそのまま用いてもよいし、工程２において別途添加してもよい。また、工程２において別途添加する場合、分割して添加してもよい。
　塩基を加える回数については、所定の目的を達成することができる回数であれば、特に限定されるものではない。回数としては、１～２０回であることが好ましく、２～１０回であることがより好ましい。スルホニウム化合物またはスルホキソニウム化合物を分割して加える場合も同様である。
　化合物（ＩＩＩ）は、例えば、参考文献：国際公開第２０１２／１６９５５９号の記載に基づいて合成すればよい。
　アゾール誘導体（Ｖ）としてより好ましいアゾール誘導体（Ｖａ）を製造する場合には、化合物（ＩＩＩ）として、下記一般式（ＩＩＩａ）で示される化合物（以下、「化合物（ＩＩＩａ）」と称する）を用いる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　一般式（ＩＩＩａ）中、Ｇ１、Ｇ２、ｐ、ｑ、Ｘおよびｍは、それぞれ式（Ｖａ）におけるＧ１、Ｇ２、ｐ、ｑ、Ｘおよびｍと同一である。
　アゾール誘導体（Ｖ）としてさらに好ましいアゾール誘導体（Ｖｂ）を製造する場合には、化合物（ＩＩＩ）として、下記一般式（ＩＩＩｂ）で示される化合物（以下、「化合物（ＩＩＩｂ）」と称する）を用いる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　一般式（ＩＩＩｂ）中、Ｒ３、Ｒ４、ｐ、ｑ、Ｘおよびｍは、それぞれ式（Ｖｂ）におけるＲ３、Ｒ４、ｐ、ｑ、Ｘおよびｍと同一である。
　反応Ｂでは、反応Ａで生成した化合物（ＩＶ）が、反応系内に存在する化合物（ＩＩ）と反応し、アゾール誘導体（Ｖ）が生成する。より詳細には、化合物（ＩＶ）におけるオキシラン環を構成する炭素原子と化合物（ＩＩ）の窒素原子との間に炭素－窒素結合が生成することによって、アゾール誘導体（Ｖ）が生成する。
　工程２の反応温度および反応時間は、用いられる溶媒、化合物（ＩＩＩ）、スルホニウム化合物またはスルホキソニウム化合物および塩基の種類等によって適宜設定することができる。反応温度は、例えば、２０～２００℃であることが好ましく、５０～１５０℃であることがより好ましい。また、反応時間は、例えば、０．１時間～数日であることが好ましく、０．５時間～２日であることがより好ましい。
　スルホニウム化合物またはスルホキソニウム化合物の合計の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して０．５～５倍モルであることが好ましく、０．８～２倍モルであることがより好ましい。化合物（Ｉ）に対する化合物（ＩＩＩ）の使用量は、０．２～１．５倍モルであることが好ましく、０．５～１．２倍モルであることがより好ましい。
　工程２において、化合物（ＩＩＩ）に対する塩基の使用量は、例えば０．１～２倍モルであることが好ましく、０．２～１倍モルであることがより好ましい。
　以上のように、本発明に係る製造方法では、工程１における塩基として、水を用いる必要のない、あるいは水が生成しない塩基を用いる。そのため、共沸脱水する工程が不要である。また、工程１における塩基は、工程２における塩基として使用可能なものである。そのため、工程１で得られる反応溶液をそのまま、工程２で化合物（ＩＩＩ）およびスルホニウム化合物またはスルホキソニウム化合物と混合しても、収率が低下する虞が低減される。実際、後述の実施例において、従来法による工程２と同等の収率で化合物（Ｖ）を合成することができた。さらに、工程１で得られる反応溶液に、化合物（ＩＩＩ）およびスルホニウム化合物またはスルホキソニウム化合物を添加して、工程２の反応を進行させることができるため、工程１と工程２とを連続的に行うことができる。このように、本発明に係る製造方法では、収率の低下を抑えつつ、手順の簡素化を実現することができる。
　〔３．まとめ〕
　このように、本発明は、下記一般式（Ｖ）で示されるアゾール誘導体を製造する方法であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式（Ｖ）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１～４のアルキル基または－ＣｎＨ２ｎ－Ｏ－Ｇを表しており、Ｇは保護基を表し、ｎは１～４の整数を表しており、Ｒ１およびＲ２が互いに結合して環を形成していてもよく、Ｘは、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のハロアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、炭素数１～４のハロアルコキシ基、フェニル基、シアノ基またはニトロ基を表しており、ｍは０～５の整数を表しており、ｍが２以上である場合には、複数あるＸは互いに異なっていてもよく、Ａは、窒素原子またはメチン基を表している。）
　下記一般式（Ｉ）で示される化合物を、金属アルコキシド、金属水素化合物、アルカリ金属、アルカリ金属の有機金属化合物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩ならびにこれらの混合物からなる群より選択される塩基と反応させることにより、下記一般式（ＩＩ）で示される化合物を含む反応溶液を得る工程１と、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式（Ｉ）中、Ａは、式（Ｖ）におけるＡと同一である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式（ＩＩ）中、Ｍは、上記工程１で用いた塩基に含まれる金属原子を表しており、Ａは、式（Ｖ）におけるＡと同一である。）
　上記反応溶液と、下記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物と、スルホニウム化合物またはスルホキソニウム化合物とを、塩基存在下で混合することにより、上記一般式（Ｖ）で示されるアゾール誘導体を得る工程２と、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式（ＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよびｍは、それぞれ式（Ｖ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｘおよびｍと同一である。）
を含むことを特徴とする。
　上記工程１における塩基は、金属アルコキシドおよび金属水素化合物ならびにこれらの混合物から選択されることが好ましい。
　上記工程１における塩基は、金属アルコキシドであることがより好ましい。
　上記工程１における塩基は、ナトリウムメトキシドであることがさらに好ましい。
　上記工程２における塩基は、上記工程１における塩基と同一の種類であることが好ましい。
　上記一般式（Ｖ）で示されるアゾール誘導体は、下記一般式（Ｖａ）で示されるアゾール誘導体であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式（Ｖａ）中、Ｇ１およびＧ２はそれぞれ保護基を表し、Ｇ１およびＧ２が互いに結合して環を形成していてもよく、ｐおよびｑは、それぞれ独立に、１または２であり、Ｘ、ｍおよびＡは、それぞれ式（Ｖ）におけるＸ、ｍおよびＡと同一である。）
　上記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、下記一般式（ＩＩＩａ）で示される化合物である
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式（ＩＩＩａ）中、Ｇ１、Ｇ２、ｐ、ｑ、Ｘおよびｍは、それぞれ式（Ｖａ）におけるＧ１、Ｇ２、ｐ、ｑ、Ｘおよびｍと同一である。）
ことが好ましい。
　上記一般式（Ｖａ）で示されるアゾール誘導体は、下記一般式（Ｖｂ）で示されるアゾール誘導体であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （式（Ｖｂ）中、Ｒ３およびＲ４は，それぞれ独立に、水素原子、炭素数１～４のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表しており、当該フェニル基の１以上の水素原子および当該ベンジル基のフェニル部における１以上の水素原子は、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく、ｐ、ｑ、Ａ、Ｘおよびｍは、それぞれ式（Ｖａ）におけるｐ、ｑ、Ａ、Ｘおよびｍと同一である。）
　上記一般式（ＩＩＩａ）で示される化合物は、下記一般式（ＩＩＩｂ）で示される化合物である
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （式（ＩＩＩｂ）中、Ｒ３、Ｒ４、ｐ、ｑ、Ｘおよびｍは、それぞれ式（Ｖｂ）におけるＲ３、Ｒ４、ｐ、ｑ、Ｘおよびｍと同一である。）
ことがより好ましい。
　Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１～４のアルキル基であることがさらに好ましい。
　Ｘは、フッ素原子または塩素原子であり、ｍは、０または１であることが好ましい。
　以下に実施例を示し、本発明の実施の形態についてさらに詳しく説明する。もちろん、本発明は以下の実施例に限定されるものではなく、細部については様々な態様が可能であることはいうまでもない。さらに、本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、それぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された文献の全てが参考として援用される。
　＜製造例１：２－（４－クロロベンジル）－８，８－ジメチル－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イルメチル）－７，９－ジオキサスピロ［４，５］デカン－１－オール（化合物Ｖ－１；Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ３、ｐ＝１、ｑ＝１、Ｘｍ＝４－Ｃｌ、Ａ＝Ｎであるアゾール誘導体（Ｖｂ））の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　１，２，４－トリアゾール（化合物Ｉ－１；Ａ＝Ｎである化合物（Ｉ））（１５．０ｍｍｏｌ）を脱水Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（６．１８ｍＬ）に溶解し、８５℃に加熱した後、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で３時間加熱撹拌した。次いで、得られた反応溶液に、２－（４－クロロベンジル）－８，８－ジメチル－７，９－ジオキサスピロ［４，５］デカン－１－オン（化合物ＩＩＩ－１；Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ３、ｐ＝１、ｑ＝１、Ｘｍ＝４－Ｃｌである化合物（ＩＩＩｂ））（１０．０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＢ（１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（５．０ｍｍｏｌ）を分割添加した。８５℃で１００分間加熱撹拌した後、室温まで冷却し、水を添加して酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、目的の化合物Ｖ－１を得た。
収量：３．１４ｇ
純度：９７．７％
収率：７８．１％（化合物ＩＩＩ－１に対する化合物Ｖ－１の収率）
性状：白色固体
　＜参考例１：水酸化ナトリウムを用いた化合物Ｖ－１の合成＞
　１，２，４－トリアゾール（化合物Ｉ－１）（０．３９０ｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１２０ｍＬ）に溶解し、水（７ｍｌ）および水酸化ナトリウム（０．３９０ｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱して溶解させた。トルエン（１４４ｍｌ）を添加し、温度をさらに上げることによって共沸脱水して水を除去した。得られた反応溶液を６５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（７５ｍＬ）および化合物ＩＩＩ－１の粗体（純分換算０．３００ｍｏｌ）を添加し、ＴＭＳＯＢ（０．３６０ｍｏｌ）および２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（０．１８ｍｏｌ）を分割添加した。６５℃で１１時間加熱撹拌した後、未反応の化合物ＩＩＩ－１を反応させるために別途調製したトリアゾールナトリウム塩（０．０６０ｍｏｌ）を添加した。４時間経過後、室温まで冷却し、水を添加してトルエンで抽出した。有機層を水洗し、目的の化合物Ｖ－１の粗溶液を得た。定量分析により純度換算収率を求めた。
収量：３９８．８５ｇ
純度：２１．２％
純度換算収率：７１．９％（化合物ＩＩＩ－１に対する化合物Ｖ－１の収率）
　本発明は、農園芸用の殺菌剤の有効成分として利用することができる化合物の製造に好適に利用することができる。

Claims (9)

  1. 　下記一般式（Ｖ）で示されるアゾール誘導体を製造する方法であって、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式（Ｖ）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１～４のアルキル基または－ＣｎＨ２ｎ－Ｏ－Ｇを表しており、Ｇは保護基を表し、ｎは１～４の整数を表しており、Ｒ１およびＲ２が互いに結合して環を形成していてもよく、Ｘは、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のハロアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、炭素数１～４のハロアルコキシ基、フェニル基、シアノ基またはニトロ基を表しており、ｍは０～５の整数を表しており、ｍが２以上である場合には、複数あるＸは互いに異なっていてもよく、Ａは、窒素原子またはメチン基を表している。）
    　下記一般式（Ｉ）で示される化合物を、金属アルコキシド、金属水素化合物、アルカリ金属、アルカリ金属の有機金属化合物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩ならびにこれらの混合物からなる群より選択される塩基と反応させることにより、下記一般式（ＩＩ）で示される化合物を含む反応溶液を得る工程１と、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式（Ｉ）中、Ａは、式（Ｖ）におけるＡと同一である。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式（ＩＩ）中、Ｍは、上記工程１で用いた塩基に含まれる金属原子を表しており、Ａは、式（Ｖ）におけるＡと同一である。）
    　上記反応溶液と、下記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物と、スルホニウム化合物またはスルホキソニウム化合物とを、塩基存在下で混合することにより、上記一般式（Ｖ）で示されるアゾール誘導体を得る工程２と、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式（ＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよびｍは、それぞれ式（Ｖ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｘおよびｍと同一である。）
    を含むことを特徴とするアゾール誘導体の製造方法。
  2. 　上記工程１における塩基は、金属アルコキシドおよび金属水素化合物ならびにこれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項１に記載のアゾール誘導体の製造方法。
  3. 　上記工程１における塩基は、金属アルコキシドであることを特徴とする請求項２に記載のアゾール誘導体の製造方法。
  4. 　上記工程１における塩基は、ナトリウムメトキシドであることを特徴とする請求項３に記載のアゾール誘導体の製造方法。
  5. 　上記工程２における塩基は、上記工程１における塩基と同一の種類であることを特徴とする請求項１～４の何れか１項に記載のアゾール誘導体の製造方法。
  6. 　上記一般式（Ｖ）で示されるアゾール誘導体は、下記一般式（Ｖａ）で示されるアゾール誘導体であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式（Ｖａ）中、Ｇ１およびＧ２はそれぞれ保護基を表し、Ｇ１およびＧ２が互いに結合して環を形成していてもよく、ｐおよびｑは、それぞれ独立に、１または２であり、Ｘ、ｍおよびＡは、それぞれ式（Ｖ）におけるＸ、ｍおよびＡと同一である。）
    　上記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、下記一般式（ＩＩＩａ）で示される化合物である
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式（ＩＩＩａ）中、Ｇ１、Ｇ２、ｐ、ｑ、Ｘおよびｍは、それぞれ式（Ｖａ）におけるＧ１、Ｇ２、ｐ、ｑ、Ｘおよびｍと同一である。）
    ことを特徴とする請求項１～５の何れか１項に記載のアゾール誘導体の製造方法。
  7. 　上記一般式（Ｖａ）で示されるアゾール誘導体は、下記一般式（Ｖｂ）で示されるアゾール誘導体であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式（Ｖｂ）中、Ｒ３およびＲ４は，それぞれ独立に、水素原子、炭素数１～４のアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表しており、当該フェニル基の１以上の水素原子および当該ベンジル基のフェニル部における１以上の水素原子は、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく、ｐ、ｑ、Ａ、Ｘおよびｍは、それぞれ式（Ｖａ）におけるｐ、ｑ、Ａ、Ｘおよびｍと同一である。）
    　上記一般式（ＩＩＩａ）で示される化合物は、下記一般式（ＩＩＩｂ）で示される化合物である
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式（ＩＩＩｂ）中、Ｒ３、Ｒ４、ｐ、ｑ、Ｘおよびｍは、それぞれ式（Ｖｂ）におけるＲ３、Ｒ４、ｐ、ｑ、Ｘおよびｍと同一である。）
    ことを特徴とする請求項６に記載のアゾール誘導体の製造方法。
  8. 　Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１～４のアルキル基であることを特徴とする請求項７に記載のアゾール誘導体の製造方法。
  9. 　Ｘは、フッ素原子または塩素原子であり、ｍは、０または１であることを特徴とする請求項１～８の何れか１項に記載のアゾール誘導体の製造方法。
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