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WO2014112531A1 - ５－ヒドロキシ－１ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含む固形製剤の包装体 - Google Patents

５－ヒドロキシ－１ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含む固形製剤の包装体 Download PDF

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WO2014112531A1
WO2014112531A1 PCT/JP2014/050592 JP2014050592W WO2014112531A1 WO 2014112531 A1 WO2014112531 A1 WO 2014112531A1 JP 2014050592 W JP2014050592 W JP 2014050592W WO 2014112531 A1 WO2014112531 A1 WO 2014112531A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
solid preparation
package
hydrate
desiccant
function
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2014/050592
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English (en)
French (fr)
Inventor
駿馬 中野
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujifilm Corp
Original Assignee
Fujifilm Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujifilm Corp filed Critical Fujifilm Corp
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Priority to HK15106089.2A priority patent/HK1205449B/xx
Priority to RU2014143977A priority patent/RU2642670C2/ru
Priority to CN201480001097.6A priority patent/CN104271105B/zh
Priority to JP2014557487A priority patent/JP5860979B2/ja
Priority to EP14741068.2A priority patent/EP2946763A4/en
Publication of WO2014112531A1 publication Critical patent/WO2014112531A1/ja
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Priority to US14/748,492 priority patent/US9481652B2/en
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Definitions

  • the present invention relates to a package for stably storing a solid preparation containing 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • Compound A 5-Hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide
  • Compound A is a medically useful compound as an anticancer agent since it has a potent anticancer activity (Patent Literature) 1).
  • Patent Literature is a highly safe anticancer agent that exerts a powerful effect on solid cancer, which has been difficult to treat with chemical treatment, and has few side effects. It is widely used for oral, injection, ointment, suppository, etc. It is a compound that is expected to have clinical application in various dosage forms. In general, the most preferred dosage form for patients is tablets (Non-patent Document 1).
  • Compound A has a property of easily discoloring due to oxygen, heat, light, etc. For example, when it is used as an oral preparation, it tends to exhibit further noticeable discoloration due to the interaction of coexisting excipients. Yes (Patent Document 2).
  • Patent Document 3 a method using a sulfur compound is known as a means for preventing such discoloration in the formulation design.
  • Patent Document 3 a means for preventing discoloration of Compound A
  • JP-A-53-32124 JP 59-36624 A Japanese Unexamined Patent Publication No. 57-80328
  • Sulfur compounds used to prevent discoloration have a strong effect on preventing discoloration of Compound A, but there is a unique odor of sulfur compounds when taking the preparation, and it is used for solid preparations using sulfur compounds. Was not always satisfactory.
  • the method of coexisting a solid preparation of Compound A and a generally used self-activating deoxygenating agent or deoxygenating carbon dioxide generator does not provide a discoloration preventing effect necessary for practical use.
  • the present inventor has focused on moisture that has not been considered to contribute to stability, and surprisingly found that moisture affects discoloration equivalent to or more than oxygen. . Furthermore, it has been found that among oxygen absorbers, oxygen absorbers with a specific mechanism have an effect of preventing discoloration. Furthermore, as a result of extensive research, the present inventor has completed a stable package containing Compound A or a salt thereof or a hydrate thereof, in which discoloration during storage is suppressed to a level required for practical use. It came to. That is, the present invention provides a package of a solid preparation characterized by packaging a solid preparation containing Compound A or a salt thereof or a hydrate thereof together with an environmental modifier. The present invention also provides a method for stabilizing a solid preparation, which comprises packaging a solid preparation containing Compound A or a salt thereof or a hydrate thereof together with an environmental modifier.
  • a solid preparation package comprising a solid preparation containing Compound A or a salt thereof or a hydrate thereof together with an environmental modifier.
  • the environmental conditioner is a desiccant, a deoxygenating agent that exhibits a deoxygenating function in a dry atmosphere, or a deoxygenating agent having both a deoxygenating function and a drying function.
  • Packaging body [3] The package of the solid preparation according to [1], wherein the environmental conditioner is a desiccant.
  • a method for stabilizing a solid preparation comprising packaging a solid preparation containing Compound A or a salt thereof or a hydrate thereof together with an environmental modifier.
  • the environmental conditioner is a desiccant, a deoxygenating agent that exhibits a deoxygenating function in a dry atmosphere, or a deoxygenating agent having both a deoxygenating function and a drying function.
  • Stabilization method [10] The method for stabilizing a solid preparation according to [8], wherein the environmental conditioner is a desiccant.
  • the present invention is described in detail below.
  • The% used in this specification means a mass percentage unless otherwise specified.
  • a numerical range indicated by using “to” indicates a range including the numerical values described before and after “to” as the minimum value and the maximum value, respectively.
  • the amount of each component in the composition means the total amount of the plurality of substances present in the composition unless there is a specific notice when there are a plurality of substances corresponding to each component in the composition. To do.
  • the compound A as “5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide”
  • the term “compound A or a salt thereof or a hydrate thereof” unless otherwise specified.
  • the term “discoloration” means that, from the appearance, a color other than white to white is exhibited, or a color to another color is exhibited.
  • “level required for practical use” means, for example, a color difference (when a solid preparation surface before and after being stored for 3 months at 40 ° C. and a relative humidity of 75% is measured with a color difference meter ( ⁇ E *) is 3 or less. For example, when the surface of a solid preparation before and after being stored for 4 weeks at 60 ° C. is measured with a color difference meter, it means that the color difference ( ⁇ E *) is 3 or less.
  • Compound A or a salt thereof or a hydrate thereof used in the present invention can be produced, for example, by the method of Production Example 1 described later.
  • “packaging” refers to enclosing a target (a solid preparation or a solid preparation enclosed in a permeable packaging container) in a packaging container that is impermeable or impermeable to light, moisture, or oxygen. Means. Preferably, it means that light, moisture and oxygen are enclosed in a non-permeable or poorly permeable packaging container.
  • the “packaging body” includes at least a solid preparation containing 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or a salt thereof or a hydrate thereof and a packaging container in which the preparation is enclosed. Means.
  • the “packaging body” can be rephrased as “packaging”, “packaged (solid) preparation”, “packaging container (encapsulated) solid preparation”, and the like.
  • the “environmental adjusting agent” means a desiccant, a deoxygenating agent that exhibits a deoxygenating function in a dry atmosphere, and a deoxygenating agent having both a deoxidizing function and a drying function.
  • the “desiccant” in the present invention is not particularly limited as long as it is a desiccant used for medical purposes.
  • silica gel for example, silica gel, calcium chloride, quicklime, dry plastic (superabsorbent polymer), silica alumina clay (allophane) ), “Hygroscopic film package in which resin and synthetic zeolite are integrated and the film itself has moisture absorption performance” such as zeolite and moist catch (Kyodo Printing Co., Ltd.), etc., preferably silica gel and zeolite More preferably, silica gel is used.
  • the term “deoxygenating agent that exhibits a deoxygenating function in a dry atmosphere” means a deoxygenating agent designed to exhibit a deoxygenating function in a dry atmosphere without requiring a moisture donor.
  • Pharmakeep KH type Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd. “deoxygenating agent utilizing oxidation of carbon-carbon unsaturated bond”, containing liquid hydrocarbon oligomer with unsaturated group as main ingredient and oxygen absorption promoting substance "Oxygen-absorbing agent with oxygen-absorbing composition” supported on a carrier, "Oxygen-deoxygenating agent based on metal” activated by supporting a transition metal on a carrier, reduction after supporting a magnesium compound on a carrier "Oxygen-absorbing agent based on activated magnesium” and Oxycatch (Kyodo Printing Co., Ltd.), etc.
  • Oxygen-absorbing film "and the like, preferably,” carbon - oxygen scavenger utilizing the oxidation of carbon unsaturated
  • the “deoxygenating agent having both deoxygenating function and drying function” in the present invention means a deoxygenating agent designed by combining a deoxidizing agent and a desiccant in advance.
  • a deoxygenating agent designed by combining a deoxidizing agent and a desiccant in advance.
  • PharmaKeep KD type Mitsubishi Gas Chemical
  • deoxygenating agent using a combination of a deoxygenating agent utilizing oxidation of a carbon-carbon unsaturated bond and silica gel in advance means a deoxygenating agent designed by combining a deoxidizing agent and a desiccant in advance.
  • the “self-activating oxygen absorber” in the present invention means an oxygen absorber designed to supply moisture necessary for oxygen removal from a water donor present in the oxygen absorber, for example, Examples include Ageless ZP type (Mitsubishi Gas Chemical).
  • the oxygen scavenger that exhibits the oxygen scavenging function in the dry atmosphere and the self-activating oxygen scavenger are packaged together with the desiccant.
  • the solid preparation containing Compound A or a salt thereof or a hydrate thereof is not particularly limited, and examples thereof include powders, fine granules, granules, dry syrups, capsules and tablets.
  • granules A granulated preparation for oral administration, including fine granules unless otherwise specified
  • tablets more preferably tablets.
  • the tablet include a plain tablet, a sugar-coated tablet and a film-coated tablet, and preferably a film-coated tablet. Even in the case of any solid preparation, it can be preferably combined with any of the above-mentioned environmental regulators.
  • Examples of particularly suitable combinations include tablets or granules, a desiccant, a deoxygenating agent that exhibits a deoxidizing function in a dry atmosphere, or a deoxygenating agent having both a deoxidizing function and a drying function.
  • the content of compound A or a salt thereof or a hydrate thereof contained in the solid preparation of the present invention is 1 to 99%.
  • the container impermeable to light, moisture, and oxygen in the present invention is not particularly limited as long as it can maintain occlusion when a solid preparation is enclosed, for example, a glass bottle, an aluminum can, an aluminum bag, and Examples thereof include a metal foil laminate or a metal-deposited plastic bag or bottle.
  • Examples of the container that is hardly permeable to light, moisture, and oxygen in the present invention include plastic packaging containers such as polyethylene bottles and resin film bags.
  • packaging materials that can form plastic packaging containers include high-density polyethylene, low-density polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, polyvinylidene chloride, polyvinyl chloride, polychlorotrifluoroethylene, polyvinyl alcohol, polyamide, and polyethylene-cellophane.
  • packaging materials include laminated products, ethylene-vinyl alcohol copolymer resins, polyacrylonitrile, and the like, which are used alone or appropriately laminated.
  • the reaction mixture is cooled to 5 ° C., the crystals are collected by filtration, washed with a mixture of 20 mL of acetone and 40 mL of water, then washed with 60 mL of acetone and 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide 3 as pale yellow crystals. 12.8 g of tetrahydrate was obtained.
  • Example 1 (1) Preparation of white solid preparation As the hydrate of Compound A, 3/4 hydrate of Compound A produced by the same method as described in Production Example 1 was used. Lactose hydrate (Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) 27.88g sifted through a sieve with an opening of 850 ⁇ m to 442.52g of compound A hydrate pulverized with a pin mill (ALPINE fine pulverizer 630, Paulek) And 44.82 g of carmellose calcium (ECG-505, Nichirin Chemical Industries) was added.
  • Lactose hydrate Pulharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients
  • 27.88g sifted through a sieve with an opening of 850 ⁇ m to 442.52g of compound A hydrate pulverized with a pin mill (ALPINE fine pulverizer 630, Paulek)
  • 44.82 g of carmellose calcium ECG-505, Nichirin Chemical Industries
  • magnesium stearate magnesium stearate, Merck
  • a sieve having an opening of 180 ⁇ m was added to 461.33 g of the obtained sized powder, and a V-type mixer (mixer S-5, Tsutsui Rikagakuki, And mixed at 30 rpm for 30 minutes to obtain a mixed powder for tableting.
  • This mixed powder is tableted with a rotary tableting machine (HT-P18A, HATA) using a double rounded (12R ⁇ 3Rmm) side punch with a tablet diameter of 8.5mm (tablet pressure about 10kN, 20rpm), and 1 tablet 280mg A round uncoated tablet was obtained.
  • HATA rotary tableting machine
  • Coat the coating agent (Opadry 03A48081, Nippon Colorcon (composition hypromellose 2910: 60%, talc: 20%, titanium oxide: 20%)) with a coating machine (DRC-200, POWREC) at a rate of 12mg per tablet.
  • a coating machine DRC-200, POWREC
  • Carnauba wax Polynauba wax (Polishing Wax-105, Freund Industries) was added 54.70mg to the uncoated tablet 364.77g, and polished to give a film-coated tablet (diameter: about 8.6mm, thickness: about 4.3-4.7mm) , Circular).
  • Example 2 Three glass-coated tablets obtained in Example 1 (1) together with 1 g of silica gel 2 g (silica gel SB2 gN, packaged product, Marutani Chemical) and 1 AGELESS Z-20PKC (Mitsubishi Gas Chemical) The container was closed and cartoned into a paper box to obtain a package.
  • silica gel 2 g sica gel SB2 gN, packaged product, Marutani Chemical
  • 1 AGELESS Z-20PKC Mitsubishi Gas Chemical
  • Example 3 Three film-coated tablets obtained in Example 1 (1) together with one PharmaKeep KH-20 (Mitsubishi Gas Chemical) are placed in a 50 mL glass bottle, sealed, carted into a paper box, and packaged. Got the body.
  • PharmaKeep KH-20 Mitsubishi Gas Chemical
  • Example 4 3 film-coated tablets obtained in Example 1 (1) together with 1 PharmaKeep KD-20 (Mitsubishi Gas Chemical) are placed in a 50 mL glass bottle, closed, cartoned into a paper box, and packaged. Got the body.
  • 1 PharmaKeep KD-20 Mitsubishi Gas Chemical
  • Example 5 3 film-coated tablets obtained in Example 1 (1) with 2 g of silica gel (silica gel SB2 gN, packaged product, Marutani Chemical) and 1 pharmakeep KH-20 (Mitsubishi Gas Chemical) The product was put in a glass bottle, closed, and carted into a paper box to obtain a package.
  • silica gel silica gel SB2 gN, packaged product, Marutani Chemical
  • KH-20 Mitsubishi Gas Chemical
  • Example 6 3 film-coated tablets obtained in Example 1 (1) together with 1 g of zeolite (1 g of MS three-way (F-9) Shin-Etsu Kasei Kogyo Co., Ltd., packaged product) are put in a 20 mL glass bottle and closed. Carting into a paper box gave a package.
  • zeolite 1 g of MS three-way (F-9) Shin-Etsu Kasei Kogyo Co., Ltd., packaged product
  • Example 7 (1) Preparation of White Solid Formulation A hydrate of Compound A was produced by the same method as described in Production Example 1. Lactose hydrate (Pharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients) 13.95g sieved with a sieve of 500 ⁇ m mesh to 221.29g of Compound A hydrate pulverized with a pin mill pulverizer (ALPINE fine pulverizer 630, Paulek) And carmellose calcium (ECG-505, Nichirin Chemical Industries) 22.40g was added.
  • Lactose hydrate Pulharmatose 200M, DMV-Fonterra Excipients
  • ALPINE fine pulverizer 630, Paulek pin mill pulverizer
  • carmellose calcium ECG-505, Nichirin Chemical Industries 22.40g was added.
  • Light anhydrous silicic acid (Aerosil 200, Nippon Aerosil Co., Ltd.) was obtained by dissolving 18.00 g of hydroxypropylcellulose (HPC-L, Nippon Soda) in 324.32 g of ion-exchanged water (organo) in the resulting mixture.
  • An aqueous solution in which 18.03 g was dispersed was weighed and sprayed with 168.04 g, and granulated with a fluidized bed granulator (FD-MP-01, Powrec) and then dried.
  • Coat the coating agent (Opadry 03A48081, Nippon Colorcon (composition hypromellose 2910: 60%, talc: 20%, titanium oxide: 20%)) with a coating machine (DRC-200, POWREC) at a rate of 12mg per tablet. After that, 26.86 mg was added to 171.66 g of tablets obtained by coating Carnauba wax (Polishing Wax-105, Freund Sangyo), and glazing to form film-coated tablets (diameter: about 8.6 mm, thickness: About 4.3 to 4.7 mm, circular).
  • the film-coated tablet obtained in (1) above is a molded sheet made of polyvinyl chloride (model number: R-1T, thickness: 225 to 275 ⁇ m, size: 196 ⁇ 2mm ⁇ 228 ⁇ 2mm, molding pocket arrangement: 10 ⁇ 8, Daiwa Kasei Kogyo) and aluminum foil (material: aluminum, thickness: 18-22 ⁇ m, size: 205 ⁇ 2mm ⁇ 176 ⁇ 2mm, PTP packaged by Daiwa Kasei Kogyo Co., Ltd.
  • thermo deposition temperature 150 ° C.
  • thermal deposition pressure 45 Hz
  • thermal deposition time 1.8 sec
  • One PTP package (10 tablets per sheet) and one PharmaKeep KD-20 (Mitsubishi Gas Chemical) in an aluminum bag material: aluminum, polyethylene terephthalate and polyethylene, thickness: 67-81 ⁇ m, size: 85 ⁇ 2mm ⁇ 250 ⁇ 2 mm, Daiwa Kasei Kogyo), and heat sealer (OPL-600-10, Fuji Impulse) was used to heat-seal the mouth of the aluminum bag (temperature: 150 ° C., heating time: 2 sec) to obtain a package.
  • Example 8 (1) Preparation of Fine Granule Compound A hydrate was produced in the same manner as described in Production Example 1. 10.608 g of Compound A hydrate sieved with a sieve having an opening of 500 ⁇ m and 0.638 g of corn starch (Corn Starch, Nippon Shokuhin Kako) were placed in a mortar and mixed. Weigh 1.344 g of cornstarch 2.0 g and anhydrous citric acid (anhydrous citric acid, Komatsuya) dissolved in 17.929 g of ion-exchanged water (G-20B type, organo), add 5.376 g of ion-exchanged water, did. 6.72 g of this liquid was granulated while being added to the mortar.
  • anhydrous citric acid anhydrous citric acid, Komatsuya
  • the obtained granulated powder was dried at 40 ° C. for 2 hours, and then passed through a sieve having an opening of 500 ⁇ m to obtain fine granules.
  • One fine grain package and one pharmakeep KD-20 (Mitsubishi Gas Chemical) in an aluminum bag (material: aluminum, polyethylene terephthalate and polyethylene, thickness: 67-81 ⁇ m, size: 85 ⁇ 2mm ⁇ 250 ⁇ 2mm, It was put into Daiwa Kasei Kogyo Co., Ltd., and the aluminum bag mouth was heat-sealed with a heat sealer (OPL-600-10, Fuji Impulse) (temperature: 150 ° C., heating time: 2 sec) to obtain a package.
  • a heat sealer OPL-600-10, Fuji Impulse
  • Comparative Example 1 Three film-coated tablets obtained in Example 1 (1) were put in a glass bottle with an internal volume of 50 mL, closed, and cartoned into a paper box to obtain a package.
  • Comparative Example 2 3 film-coated tablets obtained in Example 1 (1) together with 1 AGELESS Z-20PKC (Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.) are placed in a 50 mL glass bottle, closed, cartoned into a paper box, and packaged. Got.
  • Example 3 One fine-grain package obtained in Example 8 (2) is an aluminum bag (materials: aluminum, polyethylene terephthalate and polyethylene, thickness: 67 to 81 ⁇ m, size: 85 ⁇ 2 mm ⁇ 250 ⁇ 2 mm, Daiwa Kasei Kogyo) And then heat-sealed the aluminum bag mouth with a heat sealer (OPL-600-10, Fuji Impulse) (temperature: 150 ° C, heating time: 2 sec) and carted into a paper box to obtain a package. .
  • a heat sealer OPL-600-10, Fuji Impulse
  • Test example 2 The package of Example 6 was stored at 60 ° C. for 4 weeks. In the same manner as in Test Example 1, the color difference ( ⁇ E *) on the tablet surface of the film-coated tablet was determined.
  • Test example 3 The package of Example 7 was stored for 3 months at 40 ° C. and 75% relative humidity. In the same manner as in Test Example 1, the color difference ( ⁇ E *) on the tablet surface of the film-coated tablet was determined.
  • Test example 4 The packages of Example 8 and Comparative Example 3 were stored at 60 ° C. for 4 weeks. In the same manner as in Test Example 1, the color difference ( ⁇ E *) of the fine granules was determined.
  • the present invention provides a package exhibiting sufficient storage stability required for practical use by packaging a solid preparation containing Compound A or a salt thereof or a hydrate thereof together with an environmental control agent.
  • the present invention is useful as a storage form of a solid preparation containing Compound A or a salt thereof having suppressed discoloration and excellent storage stability.

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Abstract

　本発明は、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤を環境調整剤と共に包装することを特徴とする包装体を提供する。本発明は、変色が抑制され、優れた保存安定性を有し、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤の包装体として有用である。

Description

５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含む固形製剤の包装体
　本発明は、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含む固形製剤を安定に保存する包装体に関する。
　５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（以下、化合物Ａとする）もしくはその塩またはその水和物は、強力な制癌作用を有することから抗癌剤として医療上有用な化合物である（特許文献１）。特に、従来化学的治療が困難とされた固形癌に対し、強力な効果を発揮し、かつ、副作用が少ない安全性の高い抗癌剤であり、経口剤、注射剤、軟膏剤および坐剤等の広範な投与剤形での臨床的応用が期待されている化合物である。一般的に患者に最も好まれる剤形は錠剤である（非特許文献１）。
　化合物Ａは、酸素、熱、光等によって容易に変色を示す性状を有しており、例えば、経口剤とした場合、共存する賦形剤の相互作用を受け、さらに顕著な変色を示す傾向がある（特許文献２）。
　従来、製剤設計上かかる変色を防止する手段として、硫黄化合物を用いた方法が知られている（特許文献３）。また、化合物Ａの変色を防止する手段としては、化合物Ａの固形製剤と一般的に汎用されている自己活性化型脱酸素剤または脱酸素炭酸ガス発生剤とを共存させる方法が知られている（特許文献２）。
特開昭５３-３２１２４号公報 特開昭５９-３６６２４号公報 特開昭５７-８０３２８号公報
福室憲治、「コンプライアンスを上げる工夫２」、CLINICIAN、No.405、p.1020、1991年
　変色を防止するために用いられる硫黄化合物は、化合物Ａの変色防止に強力な効果を発揮するが、その製剤を内服する際に硫黄化合物の独特な臭気があり、硫黄化合物を用いる固形製剤に用いるには必ずしも満足できるものではなかった。
　また、化合物Ａの固形製剤と一般的に汎用されている自己活性化型脱酸素剤または脱酸素炭酸ガス発生剤とを共存させる方法では、実用に必要な変色防止効果は、得られていない。
　保存中の変色が実用に必要とされる水準に抑制された、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤の安定な包装体が望まれている。
　このような状況下、本発明者は、従来、安定性への関与が考えられていなかった水分に着目し、驚くべきことに水分が酸素と同等あるいはそれ以上に変色に影響を及ぼすこと見出した。さらに、脱酸素剤の中でも特定の機構による脱酸素剤に変色防止効果があることを見出した。さらに、本発明者は鋭意研究を重ねた結果、保存中の変色が実用に必要とされる水準まで抑制された、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する安定な包装体を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤を環境調整剤と共に包装してなることを特徴とする、固形製剤の包装体を提供するものである。
　また、本発明は、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤を環境調整剤と共に包装することを特徴とする、固形製剤の安定化方法を提供するものである。
[１］　化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤を、環境調整剤と共に包装してなることを特徴とする、固形製剤の包装体。
[２］　環境調整剤が、乾燥剤、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤、または脱酸素機能と乾燥機能を合わせ持つ脱酸素剤である、[１］に記載の固形製剤の包装体。
[３］　環境調整剤が、乾燥剤である、[１］に記載の固形製剤の包装体。
[４］　乾燥剤が、シリカゲルである、[２］または[３］に記載の包装体。
[５］　さらに、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤と共に包装してなることを特徴とする、[３］または[４］に記載の固形製剤の包装体。
[６］　乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤が、炭素－炭素不飽和結合の酸化を利用する脱酸素剤である、[２］または[５］に記載の固形製剤の包装体。
[７］　さらに、自己活性化型脱酸素剤と共に包装してなることを特徴とする、[３］または[４］に記載の固形製剤の包装体。
[８］　化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤を、環境調整剤と共に包装することを特徴とする、固形製剤の安定化方法。
[９］　環境調整剤が、乾燥剤、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤、または脱酸素機能と乾燥機能を合わせ持つ脱酸素剤である、[８］に記載の固形製剤の安定化方法。
[１０］　環境調整剤が、乾燥剤である、[８］に記載の固形製剤の安定化方法。
[１１］　乾燥剤が、シリカゲルである、[９］または[１０］に記載の固形製剤の安定化方法。
[１２］　さらに、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤と共に包装することを特徴とする、[１０］または[１１］に記載の固形製剤の安定化方法。
[１３］　乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤が、炭素－炭素不飽和結合の酸化を利用する脱酸素剤である、[９］または[１２］に記載の固形製剤の安定化方法。
[１４］　さらに、自己活性化型脱酸素剤と共に包装することを特徴とする、[１０］または[１１］に記載の固形製剤の安定化方法。
　本発明により、化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤の保存中の変色を実用に必要とされる水準にまで抑制することが可能となり、優れた保存安定性を有する包装体を提供することができる。
　本発明について以下に詳述する。
　本明細書中に使用される％は、特に断らない限り、質量百分率を意味する。本発明において「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を示す。さらに本発明において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
　本発明で化合物Ａ（「５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド」と表した場合も同じ。）に関し、「化合物Ａもしくはその塩またはその水和物」というときは、特に断らない限り、化合物Ａ、化合物Ａの塩、化合物Ａの水和物、および化合物Ａの塩の水和物からなる群より選択されるいずれかを指す趣旨であり、また「化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する」というときは、特に断らない限り、化合物Ａ、化合物Ａの塩、化合物Ａの水和物、および化合物Ａの塩の水和物からなる群より選択される少なくとも１つを含有することをいう。
　本明細書において、「変色」とは、外観上、白色から白色以外の色を呈すること、または有色から他の色を呈することを意味する。
　本明細書において、「実用に必要とされる水準」とは、例えば、40℃、相対湿度75％の条件下で3ヶ月間保存した前後の固形製剤表面を色差計で測定した場合、色差（ΔＥ＊）が3以下であることを意味する。また、例えば、60℃の条件下で4週間保存した前後の固形製剤表面を色差計で測定した場合、色差（ΔＥ＊）が3以下であることを意味する。
　本発明で使用される化合物Ａもしくはその塩またはその水和物は、例えば、後述する製造例１の方法により製造することができる。
　本発明における「包装」とは、対象（固形製剤、または透過性の包装容器に封入された固形製剤）を、光、水分、または酸素が非透過性または難透過性の包装容器に封入することを意味する。好ましくは、光、水分、および酸素が非透過性または難透過性の包装容器に封入することを意味する。
　本発明において「包装体」とは、少なくとも、５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含む固形製剤と、それが封入された包装容器とから構成されるものを意味する。「包装体」は、「包装物」、「包装（された）固形製剤」、「包装容器（に）封入（された）固形製剤」等と言い換えることができる。
　本発明における「環境調整剤」とは、乾燥剤、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤、および脱酸素機能と乾燥機能を合わせ持つ脱酸素剤を意味する。
　本発明における「乾燥剤」とは、医療用に使用される乾燥剤であれば特に限定されないが、例えば、シリカゲル、塩化カルシウム、生石灰、乾燥プラスチック（高吸水性ポリマー）、シリカアルミナ系粘土（アロフェン）、ゼオライト及びモイストキャッチ（共同印刷株式会社）などの「樹脂と合成ゼオライトを一体化させフィルム自体に吸湿性能を持たせた吸湿フィルムパッケージ」、などが挙げられ、好ましくは、シリカゲルおよびゼオライトが挙げられ、より好ましくは、シリカゲルが挙げられる。
　本発明における「乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤」とは、水分供与体を必要とせずに乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮するように設計された脱酸素剤を意味し、例えば、ファーマキープＫＨタイプ（三菱ガス化学）などの「炭素－炭素不飽和結合の酸化を利用する脱酸素剤」、不飽和基を有した液状炭化水素オリゴマーを主剤とし酸素吸収促進物質を含むものを担体に担持した「酸素吸収組成物を有する脱酸素剤」、遷移金属を担体に担持して活性化してなる「金属を主剤とする脱酸素剤」、マグネシウム化合物を担体に担持後、還元することにより得られる「活性化マグネシウムを主剤とする脱酸素剤」及びオキシキャッチ（共同印刷株式会社）などの「酸素吸収に水分を必要とせず酸化セリウム系脱酸素剤を高密度に含有した酸素吸収フィルム」などが挙げられ、好ましくは、「炭素－炭素不飽和結合の酸化を利用する脱酸素剤」が挙げられる。
　本発明における「脱酸素機能と乾燥機能を合わせ持つ脱酸素剤」とは、脱酸素剤と乾燥剤を予め組み合わせて設計された脱酸素剤を意味し、例えば、ファーマキープＫＤタイプ（三菱ガス化学）などの「炭素－炭素不飽和結合の酸化を利用する脱酸素剤とシリカゲルを予め組み合わせた脱酸素剤」が挙げられる。
　本発明における「自己活性化型脱酸素剤」とは、脱酸素剤中に存在させた水分供与体から脱酸素に必要な水分を供給するように設計された脱酸素剤を意味し、例えば、エージレスＺＰタイプ（三菱ガス化学）などが挙げられる。
　乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤、および自己活性化型脱酸素剤は、乾燥剤と共に包装されることが好ましい。
　化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤とは、特に限定されないが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ、カプセル剤および錠剤が挙げられ、好ましくは、顆粒剤（経口投与する粒状に造粒した製剤。特に記載した場合を除き、細粒剤を含む。）および錠剤が挙げられ、より好ましくは、錠剤が挙げられる。
　錠剤としては、素錠、糖衣錠およびフィルムコーティング錠などが挙げられ、好ましくは、フィルムコーティング錠が挙げられる。
　いずれの固形製剤の場合であっても、上述した環境調整剤の任意のものと好ましく組み合わせることができる。特に好適な組み合わせの例として、錠剤または顆粒剤と、乾燥剤、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤、または脱酸素機能と乾燥機能を合わせ持つ脱酸素剤が挙げられる。
　本発明の固形製剤に含有される化合物Ａもしくはその塩またはその水和物の含有率は、1～99％である。
　本発明における光、水分、酸素が非透過性の容器とは、固形製剤を封入した場合の閉塞性が維持できるものであれば特に制限されないが、例えば、ガラス瓶、アルミ缶、アルミ袋、および、金属箔積層もしくは金属蒸着プラスチック製の袋または瓶などが挙げられる。
　本発明における光、水分、酸素が難透過性の容器とは、ポリエチレン瓶および樹脂フイルム製の袋などのプラスチック製包装容器などが挙げられる。
　プラスチック製包装容器を形成しうる包装材料としては、例えば、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化ビニル、ポリクロロトリフルオロエチレン、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエチレン-セロファン積層品、エチレン-ビニルアルコール共重合樹脂およびポリアクリロニトリルなどが挙げられ、これらを単体でもしくは適宜積層したものが使用される。
　次に、本発明の有用性を製造例、実施例、比較例および試験例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製造例１
（１）窒素雰囲気下、２－プロパノール600mLに２－アミノマロンアミド（立山化成）30gおよびシュウ酸115mgを加え、82℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル（日宝化学、純度：99.5％）106mLを10分かけて滴下した。次いで、反応混合物を84℃で7時間30分間撹拌した。57℃まで冷却後、反応混合物に水30mLおよび濃塩酸24mLを順次添加した。反応混合物を5℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン120mLで洗浄し、淡黄色結晶の５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物49gを得た。
（２）窒素雰囲気下、0.45mol/L塩酸240mLに５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩二水和物20.0gを加え、50℃に加熱して溶解させた。この溶液にギ酸ナトリウム14.3gを水40mLに溶解した液を33分かけて滴下した。反応混合物を5℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン20mLおよび水40mLの混合液で洗浄し、次いでアセトン60mLで洗浄し、淡黄色結晶として５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド３／４水和物12.8gを得た。
実施例１
（１）白色固形製剤の調製
　化合物Ａの水和物として、製造例１に記載の方法と同様の方法で製造した化合物Ａの３／４水和物を使用した。
　ピンミル粉砕機（ALPINE 微粉砕機630、パウレック）にて粉砕した化合物Ａの水和物442.52gに、目開き850μmの篩で篩過した乳糖水和物（Pharmatose 200M、DMV-Fonterra Excipients）27.88gおよびカルメロースカルシウム（E.C.G-505、ニチリン化学工業）44.82gを加えた。得られた混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）16.79gを精製水（精製水、小堺製薬）302.50gに溶解させた液に軽質無水ケイ酸（Aerosil 200、日本アエロジル）16.80gを分散させた水溶液をスプレーにより吹き付け、流動層造粒機（FD-MP-01、パウレック）で造粒した後、乾燥した。この乾燥した末を目開き1.0mmの篩を通して整粒し、整粒末とした。得られた整粒末461.33gに、目開き180μmの篩で篩過したステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、メルク）9.41gを加え、Ｖ型混合機（混合器S-5形、筒井理化学器械、容積3L）で、30rpm、30分間、混合し、打錠用混合末を得た。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール（12R×3Rmm）面の杵を用いてロータリー型打錠機（HT-P18A 、HATA）で打錠（打錠圧約10kN、20rpm）し、1錠280mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤（オパドライ03A48081、日本カラコン（組成　ヒプロメロース2910：60％、タルク：20％、酸化チタン：20％））を1錠あたり12mgの割合でコーティング機（DRC-200、パウレック）でコーティングした後、カルナウバロウ（ポリシングワックス-105、フロイント産業）を素錠364.77gに対して54.70mgを添加し、艶出しすることによりフィルムコーティング錠（直径：約8.6mm、厚さ：約4.3～4.7mm、円形）を得た。
（２）包装体の調製
　上記（１）で得られたフィルムコーティング錠3錠をシリカゲル2g（シリカゲルSB2gN、分包品、丸谷化工機）と共に内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
実施例２
　実施例１（１）で得られたフィルムコーティング錠3錠をシリカゲル2g（シリカゲルSB2gN、分包品、丸谷化工機）1個およびエージレスZ-20PKC（三菱ガス化学）1個と共に内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
実施例３
　実施例１（１）で得られたフィルムコーティング錠3錠をファーマキープKH-20（三菱ガス化学）1個と共に内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
実施例４
　実施例１（１）で得られたフィルムコーティング錠3錠をファーマキープKD-20（三菱ガス化学）1個と共に内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
実施例５
　実施例１（１）で得られたフィルムコーティング錠3錠をシリカゲル2g（シリカゲルSB2gN、分包品、丸谷化工機）1個およびファーマキープKH-20（三菱ガス化学）1個と共に内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
実施例６
　実施例１（１）で得られたフィルムコーティング錠3錠をゼオライト1g（MS 三方1g（F-9）新越化成工業、分包品）1個と共に内容積20mLのガラス瓶に入れて閉栓し、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
実施例７
（１）白色固形製剤の調製
　化合物Ａの水和物は、製造例１に記載の方法と同様の方法で製造した。
　ピンミル粉砕機（ALPINE 微粉砕機630、パウレック）にて粉砕した化合物Ａの水和物221.29gに、目開き500μmの篩で篩過した乳糖水和物（Pharmatose 200M、DMV-Fonterra Excipients）13.95gおよびカルメロースカルシウム（E.C.G-505、ニチリン化学工業）22.40gを加えた。得られた混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）18.00gをイオン交換水（G-20B形、オルガノ）324.32gに溶解させた液に軽質無水ケイ酸（Aerosil 200、日本アエロジル）18.03gを分散させた水溶液を168.04g量り取りスプレーにより吹き付け、流動層造粒機（FD-MP-01、パウレック）で造粒した後、乾燥した。得られた造粒末186.91gに、目開き180μmの篩で篩過したステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、メルク）3.83gを加え、Ｖ型混合機（混合器S-5形、筒井理化学器械、容積3L）で、30rpm、30分間、混合し、打錠用混合末を得た。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール（12R×3Rmm）面の杵を用いてロータリー型打錠機（HT-P18A 、HATA）で打錠（打錠圧約10kN、20rpm）し、1錠280mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤（オパドライ03A48081、日本カラコン（組成　ヒプロメロース2910：60％、タルク：20％、酸化チタン：20％））を1錠あたり12mgの割合でコーティング機（DRC-200、パウレック）でコーティングした後、カルナウバロウ（ポリシングワックス-105、フロイント産業）をコーティングして得られた錠剤171.66gに対して26.86mgを添加し、艶出しすることによりフィルムコーティング錠（直径：約8.6mm、厚さ：約4.3～4.7mm、円形）を得た。
（２）包装体の調製
　上記（１）で得られたフィルムコーティング錠を、PTP半自動包装機（K200LS、大和化成工業）を用いて、ポリ塩化ビニル製成形シート（型番：R-1T、厚み：225～275μm、サイズ：196±2mm×228±2mm、成形ポケット配列：10×8、大和化成工業）およびアルミ箔（材質：アルミニウム、厚み：18～22μm、サイズ：205±2mm×176±2mm、大和化成工業）でＰＴＰ包装した（熱着温度：150℃、熱着圧力：45Hz、熱着時間：1.8sec）。このＰＴＰ包装体（10錠1シート）1個とファーマキープKD-20（三菱ガス化学）1個をアルミ袋（材質：アルミニウム、ポリエチレンテレフタレートおよびポリエチレン、厚み：67～81μm、サイズ：85±2mm×250±2mm、大和化成工業）に入れ、ヒートシーラー（OPL-600-10、富士インパルス）でアルミ袋の口を熱着し（温度：150℃、加熱時間：2sec）、包装体を得た。
実施例８
（１）細粒剤の調製
　化合物Ａの水和物は、製造例１に記載の方法と同様の方法で製造した。
　目開き500μmの篩で篩過した化合物Ａの水和物10.608g、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工）0.638gを乳鉢に入れ混合した。コーンスターチ2.0gおよび無水クエン酸（無水クエン酸、小松屋）をイオン交換水（G-20B形、オルガノ）17.929gに溶解させた液を1.344g量り取り、イオン交換水5.376gを加え結合液とした。この液6.72gを乳鉢に添加しながら造粒した。得られた造粒末を40℃で2時間乾燥した後、目開き500μmの篩を通し、細粒を得た。
（２）包装体の調製
　上記（１）で得られた細粒剤を、ヒートシーラー（OPL-600-10、富士インパルス）を用いて、細粒用分包（素材：セロハン/ポリエチレン）に1gずつ分包し、細粒分包品を得た。この細粒分包品1個とファーマキープKD-20（三菱ガス化学）1個をアルミ袋（材質：アルミニウム、ポリエチレンテレフタレートおよびポリエチレン、厚み：67～81μm、サイズ：85±2mm×250±2mm、大和化成工業）に入れ、ヒートシーラー（OPL-600-10、富士インパルス）でアルミ袋の口を熱着し（温度：150℃、加熱時間：2sec）、包装体を得た。
比較例１
　実施例１（１）で得られたフィルムコーティング錠3錠を内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
比較例２
　実施例１（１）で得られたフィルムコーティング錠3錠をエージレスZ-20PKC（三菱ガス化学）1個と共に内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
比較例３
　実施例８（２）で得られた細粒分包品1個をアルミ袋（材質：アルミニウム、ポリエチレンテレフタレートおよびポリエチレン、厚み：67～81μm、サイズ：85±2mm×250±2mm、大和化成工業）に入れ、ヒートシーラー（OPL-600-10、富士インパルス）でアルミ袋の口を熱着し（温度：150℃、加熱時間：2sec）、紙製の箱にカートニングし、包装体を得た。
試験例１
　実施例１～５および比較例１～２の包装体を60℃で4週間保存した。
　試験開始時および保存後に、フィルムコーティング錠の錠剤表面のＬ＊（明度）、ａ＊およびｂ＊（色相彩度）を分光色差計（日本電色工業、SE2000、C光源、視野角2度、錠剤用孔径6mmΦ）を用いて測定し、色差（ΔＥ＊）を求めた。色差（ΔＥ＊）は、試験前後の各試料のＬ＊、ａ＊およびｂ＊の差ならびに次の式より算出した。
ΔＥ＊＝｛（ΔＬ＊）2＋（Δａ＊）2＋（Δｂ＊）2｝1/2
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　乾燥剤および脱酸素剤を使用しない場合（比較例１）、色差（ΔＥ＊）は3.48であり、錠剤の変色が見られた。また、自己活性化型脱酸素剤のみを共存させた場合（比較例２）、色差（ΔＥ＊）は7.68であり、顕著な変色が見られた。
　一方、乾燥剤（シリカゲル）を共存させた場合（実施例１）および乾燥剤（シリカゲル）と自己活性化型脱酸素剤（エージレスZ-20PKC）を共存させた場合（実施例２）、それぞれの色差（ΔＥ＊）は1.22および1.12であり、変色は認められず、変色防止効果を示した。
　また、炭素－炭素不飽和結合酸化型脱酸素剤（ファーマキープKH-20）を共存させた場合（実施例３）、色差（ΔＥ＊）は2.01であり、肉眼で認識できるほどの変色は認められず、乾燥剤を用いなくても変色抑制効果を示した。
　さらに、炭素－炭素不飽和結合の酸化を利用する脱酸素剤とシリカゲルを予め組み合わせた脱酸素剤（ファーマキープKD-20）を共存させた場合（実施例４）、および、乾燥剤（シリカゲル）と炭素－炭素不飽和結合酸化型脱酸素剤（ファーマキープKH-20）を共存させた場合（実施例５）、それぞれの色差（ΔＥ＊）は0.96および0.94であり、顕著な変色防止効果を示した。
試験例２
　実施例６の包装体を60℃で4週間保存した。
　試験例１と同様にして、フィルムコーティング錠の錠剤表面の色差（ΔＥ＊）を求めた。
　その結果、色差（ΔＥ＊）は1.96であった。
　保存後の錠剤に変色は認められず、変色防止効果を示した。
試験例３
　実施例７の包装体を40℃、相対湿度75％の条件下で3ヶ月間保管した。
　試験例１と同様にして、フィルムコーティング錠の錠剤表面の色差（ΔＥ＊）を求めた。
　その結果、色差（ΔＥ＊）は1.17であった。
　保存後の錠剤に変色は認められなかった。
試験例４
　実施例８と比較例３の包装体を60℃で4週間保存した。
　試験例１と同様にして、細粒剤の色差（ΔＥ＊）を求めた。
　その結果、比較例３の色差（ΔＥ＊）は6.75であり、細粒剤の顕著な変色が見られた。一方、炭素－炭素不飽和結合の酸化を利用する脱酸素剤とシリカゲルを予め組み合わせた脱酸素剤（ファーマキープKD-20）を共存させた場合（実施例８）、色差（ΔＥ＊）は2.51であり、顕著な変色防止効果を示した。
　本発明は化合物Ａもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤を、環境調整剤と共に包装することにより、実用に必要とされる十分な保存安定性を示す包装体を提供する。
　本発明は、変色が抑制され、優れた保存安定性を有する化合物Ａまたはその塩を含有する固形製剤の保存形態として有用である。

Claims (14)

  1. 　５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤を、環境調整剤と共に包装してなることを特徴とする、固形製剤の包装体。
  2. 　環境調整剤が、乾燥剤、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤、または脱酸素機能と乾燥機能を合わせ持つ脱酸素剤である、請求項１に記載の固形製剤の包装体。
  3. 　環境調整剤が、乾燥剤である、請求項１に記載の固形製剤の包装体。
  4. 　乾燥剤が、シリカゲルである、請求項２または３に記載の包装体。
  5. 　さらに、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤と共に包装してなることを特徴とする、請求項３または４に記載の固形製剤の包装体。
  6. 　乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤が、炭素－炭素不飽和結合の酸化を利用する脱酸素剤である、請求項２または５に記載の固形製剤の包装体。
  7. 　さらに、自己活性化型脱酸素剤と共に包装してなることを特徴とする、請求項３または４に記載の固形製剤の包装体。
  8. 　５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含有する固形製剤を、環境調整剤と共に包装することを特徴とする、固形製剤の安定化方法。
  9. 　環境調整剤が、乾燥剤、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤、または脱酸素機能と乾燥機能を合わせ持つ脱酸素剤である、請求項８に記載の固形製剤の安定化方法。
  10. 　環境調整剤が、乾燥剤である、請求項８に記載の固形製剤の安定化方法。
  11. 　乾燥剤が、シリカゲルである、請求項９または１０に記載の固形製剤の安定化方法。
  12. 　さらに、乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤と共に包装することを特徴とする、請求項１０または１１に記載の固形製剤の安定化方法。
  13. 　乾燥雰囲気中で脱酸素機能を発揮する脱酸素剤が、炭素－炭素不飽和結合の酸化を利用する脱酸素剤である、請求項９または１２に記載の固形製剤の安定化方法。
  14. 　さらに、自己活性化型脱酸素剤と共に包装することを特徴とする、請求項１０または１１に記載の固形製剤の安定化方法。
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