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JP6336651B1 - 化学的安定性が改善されたエソメプラゾール塩を含有する錠剤 - Google Patents

化学的安定性が改善されたエソメプラゾール塩を含有する錠剤 Download PDF

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Abstract

【課題】エソメプラゾールの塩の化学的な安定性等が改善された錠剤を製造するための技術的手段（望ましくは簡便なもの）を提供すること。【解決手段】エソメプラゾールの金属塩、並びに吸湿性が低い添加剤が素錠の全重量に対して８０．０重量％以上含有され、好ましくは前記の添加剤は１〜２種類の賦形剤、１〜２種類の崩壊剤、１〜２種類の結合剤及び１〜２種類の滑沢剤からなる、吸湿量が抑制された素錠を提供する。吸湿性が低い添加剤は、乳糖水和物、無水乳糖、Ｄ−マンニトール、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、マルチトール、マルトース、白糖、粉末還元麦芽糖水アメ等が挙げられる。【選択図】なし

Description

本発明は、原薬としてエソメプラゾール又は其の塩（特にエソメプラゾールマグネシウム水和物）を含有する製剤に関するものであり、其の保存条件下における原薬の化学的な安定性を改善するための詳細な方法を開示するものである。
エソメプラゾール（一般名）は、ラセミ体であるオメプラゾールに含まれる光学異性体（Ｓ体）であり、薬理作用として胃酸分泌抑制作用等を有する薬剤である。エソメプラゾールは、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー−エリソン症候群、逆流性食道炎、非びらん性胃食道逆流症、非ステロイド性抗炎症薬投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制、低用量アスピリン投与時における胃潰瘍、及び十二指腸潰瘍の再発抑制等の治療に有用である（非特許文献１等参考）。
現在、エソメプラゾールマグネシウム水和物はカプセル剤の剤形で医療現場に提供されている。オメプラゾール乃至はエソメプラゾールを含有する製剤の処方や製造方法は、以下の特許文献１〜４等で紹介されている。特許文献１、２の実施例ではオメプラゾールマグネシウムを含む腸溶性コーティングされた組成物を含有する錠剤等が記載され、特許文献３の実施例ではオメプラゾールを含むコアに分離層、次いで腸溶コーティング層を被覆した組成物が記載される。オメプラゾールは酸性・中性の環境下で分解されやすく、アルカリ性の物質と混合することで化学的に安定化しやすいことが特許文献１等に記載されている。
固形製剤の剤形として最も一般的なものは錠剤であり、錠剤はフィルムコーティング錠とされる場合が多い。剤形を錠剤とすることには、調剤の際の計数の容易さや大量生産が可能等のメリットがあるが、更にフィルムコーティング錠とすることで遮光性、腸溶性及び印字性等の特性（特に印字性）を好ましいものにすることも可能である。但し、エソメプラゾールマグネシウム水和物については剤形が錠剤である場合の先行文献による技術的な示唆（特に化学的な安定性を改善する方法や工業的に簡便に製造する方法）は乏しく、本願発明者は優れたエソメプラゾールマグネシウム水和物を含有するフィルムコーティング錠を工業的に簡便に製造するために其の処方や製造方法について鋭意検討を重ねる必要があった。
特許第３３５００５４号公報 特許第５４１２０２１号公報 特許第４６４９００１号公報 特許第４６１００８６号公報
「ネキシウム（登録商標）カプセル１０ｍｇ２０ｍｇ」医薬品インタビューフォーム ２０１６年２月改訂（改訂第１０版）
本発明は、エソメプラゾールの塩（特にエソメプラゾールマグネシウム水和物）の化学的な安定性等が改善された錠剤（好ましくはフィルムコーティング錠）を製造するための技術的手段（望ましくは簡便なもの）を提供することを目的とするものである。
本発明者は、上記の課題を解決するべく鋭意検討した結果、エソメプラゾールマグネシウム水和物を含有する素錠の水分の吸湿量が抑制されるようにした上で、簡易な構成の処方並びに方法で製造した場合に、化学的安定性が顕著に優れていることを見出した。その場合には意外にも、塩基性の安定化剤は不要であることが示唆された。本発明者はその知見に基づいて更に鋭意検討を重ね、下記の本発明を完成するに至った。
本発明は、吸湿量を抑制したエソメプラゾールの塩を含有する錠剤又は其の製造方法に関するものであり、その好ましい構成は以下（１）〜（１３）において記述されるものである。
（１）エソメプラゾールの金属塩並びに吸湿性が低い添加剤が素錠の全重量に対して７０．０重量％以上含有され、好ましくは吸湿性が高い添加剤が素錠の全重量に対して１５．０重量％以上含有されず、好ましくは乾燥減量値が１．８重量％以下であり、好ましくは素錠中に含まれる添加剤が１〜２種類の賦形剤、１〜２種類の崩壊剤、１〜２種類の結合剤及び１〜２種類の滑沢剤からなる、吸湿量が抑制された素錠。
（２）エソメプラゾールの金属塩がエソメプラゾールマグネシウム水和物であり、好ましくは吸湿性が高い添加剤が素錠の全重量に対して１０．０重量％以上含有されず、好ましくは乾燥減量値が１．０重量％以下であり、好ましくは素錠中に含まれる添加剤が１種類の賦形剤、１種類の崩壊剤、１種類の結合剤及び１種類の滑沢剤からなる、前記（１）に記載の素錠。
（３）吸湿性が低い添加剤が、温度２５度相対湿度７５％の条件下において３．０％未満の平衡含水率（％（ｗ／ｗ））を示すものであり、吸湿性が高い添加剤が、温度２５度相対湿度７５％の条件下において１５．０％以上の平衡含水率（％（ｗ／ｗ））を示すものである、前記（１）又は（２）に記載の素錠。
（４）吸湿性が低い添加剤が水和物ではない、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の素錠。
（５）エソメプラゾールの金属塩を素錠の全重量に対して６．０〜５０．０重量％含有する、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の素錠。
（６）吸湿性が低い賦形剤を含み、前記の賦形剤がＤ-マンニトール、キシリトール、白糖、スクロース及びトレハロースから選択されるものである、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の素錠。
（７）吸湿性が低い賦形剤を含み、前記の賦形剤が素錠の全重量に対して５０．０重量％以上含有される、前記（１）〜（６）のいずれかに記載の素錠。
（８）エソメプラゾールの金属塩を含む造粒物を含有する、前記（１）〜（７）のいずれかに記載の素錠。
（９）吸湿性が高い添加剤が素錠の全重量に対して６．０重量％以上含有されない、前記（１）〜（８）のいずれかに記載の素錠。
（１０）吸湿性が高い添加剤がトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ及びクロスカルメロースナトリウムから選択されるものであり、好ましくは崩壊剤である、前記（１）〜（９）のいずれかに記載の素錠。
（１１）塩基性の添加剤を含有しない、前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の素錠。
（１２）前記（１）〜（１１）のいずれかに記載の素錠がフィルムコーティング層（望ましくは腸溶性高分子を含む。）で覆われた錠剤。
（１３）エソメプラゾールの金属塩、１〜２種類の賦形剤、及び１〜２種類の崩壊剤を混合し、次いで其の混合物に１〜２種類の結合剤を含む造粒液を噴霧・乾燥して造粒物を製造し、続いて其の造粒物を１〜２種類の滑沢剤と混合した後に圧縮成形する、前記（１）〜（１２）のいずれかに記載の素錠を製造する方法。
本発明により、化学的な安定性等が改善されたエソメプラゾールの塩（特にエソメプラゾールマグネシウム水和物）を含有する素錠並びにフィルムコーティング錠を製造（望ましくは工業的に簡便な方法で）することが可能となる。
以下で本発明の、吸湿量を抑制したエソメプラゾールの塩を含有する錠剤の処方及び其の製造方法を詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明の技術的範囲をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。
＜原薬＞
本発明の錠剤は原薬としてエソメプラゾールの塩を含み、好ましくはエソメプラゾールの金属塩（望ましくはアルカリ土類金属塩）であり、より好ましくはエソメプラゾールのマグネシウム塩であり、最も好ましくはエソメプラゾールマグネシウム水和物である。エソメプラゾールの塩のメディアン径（ｄ５０）は０．１〜５０．０μｍが好ましく、より好ましくは１．０〜２０．０μｍである。エソメプラゾールの塩は、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。エソメプラゾールの塩は素錠（フィルムコーティング層で覆われていない錠剤を指す。以下同じ。）部分に含有され、素錠の全重量に対して、５．０重量％以上、６．０〜５０．０重量％、好ましくは８．０〜３５．０重量％の範囲内で素錠中に含有される。
＜錠剤の形態＞
本発明の錠剤は、素錠のままであることも可能であるが、コーティング剤を含むフィルムコーティング層で素錠を被覆してフィルムコーティング錠とすることが実用上好ましい。素錠は打錠等により圧縮成形された錠剤である。本発明の錠剤の形状は、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠や異形錠（楕円錠等）等のいずれの形状でもよい。
＜水分吸湿量の抑制：吸湿性が低い添加剤＞
本発明の錠剤は、水分吸湿量が抑制されたものであることが好ましいと考えられるため、吸湿性が低い添加剤を多い割合で素錠中に含むことが好ましい。そのため、賦形剤は吸湿性が低い添加剤であることが好ましい。吸湿性が低い添加剤として具体的には、無水乳糖、Ｄ−マンニトール、キシリトール、マルチトール、マルトース、白糖、イソマルト、スクロース、トレハロース等が挙げられ、好ましくは無水乳糖、Ｄ-マンニトール、キシリトール、マルチトール、マルトース、白糖、イソマルト、スクロース、トレハロースから選択され、より好ましくはＤ-マンニトール、キシリトール、白糖、スクロース、トレハロースから選択され、最も好ましくはＤ-マンニトールである。吸湿性が低い添加剤は、結合水を含むもの（水和物等）ではないことが望ましい。
本発明における吸湿性が低い添加剤は、温度２５度相対湿度７５％の条件下において１０．０％未満、より好ましくは３．０％未満、更により好ましくは１．５％未満の平衡含水率（％（ｗ／ｗ））を示す。平衡含水率は、温度２５度相対湿度７５％の条件下で水分を吸湿して平衡状態に入った時の添加剤の重量をＡとし、前記添加剤を１０５℃１時間の乾燥条件下（乃至はそれと同等の乾燥条件下）で乾燥後の重量をＢとすると、式：平衡含水率（％）＝｛（Ａ−Ｂ）／Ａ｝×１００（％）により求められる。
吸湿性が低い添加剤は、素錠の全重量に対して５０．０重量％以上、好ましくは６０．０重量％以上、より好ましくは６５．０〜９０．０重量％の範囲内で素錠中に含有される。エソメプラゾールの塩並びに吸湿性が低い添加剤は、素錠の全重量に対して７０．０重量％以上、好ましくは８０．０重量％以上、より好ましくは８５．０重量％以上、更により好ましくは８７．０〜９８．０重量％の範囲内で素錠中に含有される。
本発明に係る素錠は、自由水を素錠中に低く含むことが好ましいため、乾燥減量値（％（ｗ／ｗ））が１．８重量％以下、好ましくは１．０重量％以下、より好ましくは０．５重量％以下である。乾燥減量値は、式：乾燥減量値（％）＝｛（乾燥前の素錠−乾燥後の素錠）／乾燥前の素錠｝×１００（％）により求められる（乾燥は例えば１０５℃１時間の乾燥条件下（乃至はそれと同等の乾燥条件下）で行われる。）。
＜吸湿量の抑制：吸湿性が高い添加剤等＞
本発明の錠剤は、吸湿量が抑制されたものであることが好ましいと考えられるため、吸湿性が高い添加剤の量はより低い割合で含まれるように製造されることが好ましい。本発明における吸湿性が高い添加剤は、温度２５度相対湿度７５％の条件下において１０．０％以上、本発明により不適には１５．０％以上、本発明に更により不適には２０．０％以上の平衡含水率（％（ｗ／ｗ））を示す。吸湿性が高い添加剤としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボシキメチルスターチナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、本発明に特に不適にはトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロースナトリウムから選択され、本発明に最も不適にはデンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムから選択される。
吸湿性が高い添加剤（望ましくは水和物である添加剤と併せて）は素錠の全重量に対して１５．０重量％以下、好ましくは１０．０重量％以下、より好ましくは６．０重量％以下の範囲内で素錠中に含まれる乃至は素錠中に含まれない。尚、吸湿性が高い添加剤が上記の最も不適なものである場合においては、吸湿性が高い添加剤が素錠中に含まれないことが最も好ましい。吸湿性が高い添加剤は、化学的な安定性以外の品質（特に崩壊性や溶出性）を望ましいものにするため、上記いずれかの範囲内にて或る程度の量（０．５重量％以上、好ましくは２．０重量％以上、より好ましくは４．０重量％以上）を素錠中に含むことが必要となる場合が多い。
＜塩基性の添加剤＞
本発明の錠剤においては、塩基性の添加剤を含む必要が特に無く、素錠の全重量に対して１．０重量％以下の範囲内で素錠中に含まれる乃至は素錠中に含まれないことが好ましい。本明細書における塩基性の添加剤は２．０％濃度（ｗ／ｗ）の水溶液のｐＨが８．０以上、より本発明に不適には９．０以上、更に不適には１０．０以上の範囲を示すものである。塩基性の添加剤として、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、メグルミン等の有機化合物や、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸アンモニウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素二カリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム等の無機化合物が挙げられ、本発明により不適には炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸アンモニウムから選択され、本発明に更により不適には炭酸マグネシウムである。
本発明の錠剤を製造するためには、一般的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤等の添加剤を使用することができる。本発明に係る素錠は、原薬、賦形剤、崩壊剤、結合剤、及び滑沢剤からなることが簡易に製造する上で好ましく、各添加剤は１〜２種類、好ましくは１種類の物質である（各添加剤である化合物は他の添加剤を兼用しないことが基本だが、製剤構成上乃至は製剤化過程上で物理的乃至は時期的な隔たりをもって用いられる場合はこの限りではない。）。
尚、本明細書において、各種添加剤（賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等）の語句の解釈は其々、製剤化において其の添加剤としての役割を発揮することが必須に期待されて使用されるもので結果的にも其の添加剤としての役割が発揮されたもの、と解することが好ましい。また当然であるが、本明細書における添加剤の語句の解釈において原薬が含まれることはない。
賦形剤として、具体的には乳糖水和物、無水乳糖、結晶セルロース、Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、マルトース、白糖、ショ糖、ブドウ糖、イソマルト、スクロース、トレハロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、粉末還元麦芽糖水アメ等を挙げる事ができ、好ましくは無水乳糖、Ｄ-マンニトール、キシリトール、マルチトール、マルトース、白糖、イソマルト、スクロース、トレハロースから選択され、より好ましくはＤ-マンニトール、キシリトール、白糖、スクロース、トレハロースから選択され、最も好ましくはＤ-マンニトールである。賦形剤は、素錠の全重量に対して１０．０〜９５．０重量％、好ましくは３５．０〜９０．０重量％の範囲内で素錠中に含有される。
結合剤として、具体的にはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液等を挙げる事ができ、好ましくはヒプロメロースである。結合剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．１〜８．０重量％の範囲内で素錠中に含有される。
崩壊剤として、具体的には低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カンテン末等を挙げる事ができ、好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。崩壊剤は、素錠の全重量に対して１．０〜２０．０重量％、好ましくは２．０〜１０．０重量％、より好ましくは３．０〜６．０重量％の範囲内で素錠中に含有される。
滑沢剤として、具体的には軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．１〜５．０重量％の範囲内で素錠中に含有される。
コーティング剤として、具体的にはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、タルク等を挙げる事ができ、好ましくはヒプロメロース、メタクリル酸コポリマー、タルク、クエン酸トリエチルから選ばれる。コーティング剤は、素錠の全重量に対して１．０〜５０．０重量％、好ましくは２．０〜１０．０重量％の範囲内で錠剤中に含有される。
フィルムコーティング層は２層以上が素錠の周囲に施されて、その内（望ましくは最も内側に位置する層を除く。）の１層は腸溶性のコーティング剤を含むフィルムコーティング層であることが望ましい。腸溶性のコーティング剤として、具体的にはメタクリル酸コポリマー（メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分）、メタクリル酸コポリマーＳ等）、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース等を挙げる事ができ、好ましくはメタクリル酸コポリマーである。
遮光剤として、具体的には酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、黄酸化鉄、褐色酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号等を挙げる事ができ、好ましくは酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄から選択され、より好ましくは酸化チタン及び黄色三二酸化鉄又は三二酸化鉄である。遮光剤は、素錠の全重量に対して０．０５重量％以上、好ましくは０．２重量％以上、より好ましくは０．２〜１０．０重量％、更により好ましくは０．５〜３．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。遮光剤はフィルムコーティング層に含まれることが好ましい。フィルムコーティング層１００．０重量部に対して遮光剤は１．０重量部以上、好ましくは３．０重量部以上、より好ましくは３．０〜１０．０重量部の範囲内でフィルムコーティング層中に含有される。
本発明の錠剤は、エソメプラゾールの塩を含む顆粒を含有するものであることが好ましい。当該顆粒は、素錠の全重量に対して５０．０重量％以上、好ましくは７０．０〜９９．８重量％、より好ましくは９０．０〜９９．０重量％の範囲で錠剤中に含有され、エソメプラゾールの塩、１〜２種類（好ましくは１種類）の賦形剤、１〜２種類（好ましくは１種類）の崩壊剤及び１〜２種類（好ましくは１種類）の結合剤からなるものであることが好ましい。
本発明の錠剤は、一般的な製造方法によって作成することが可能であり、例えば以下の製造方法によって作成することが可能である。
まず、原薬、賦形剤、崩壊剤等を混合した粉末に水等に溶解した結合剤を加えて流動層造粒を行って造粒物を製造する。そして、得られた造粒物を整粒（乾式解砕等）した後に、滑沢剤等と混合して打錠機によって圧縮成形して錠剤（素錠）とする。更に所望によって、得られた素錠にフィルムコーティング層を施すことが可能である。エソメプラゾールの塩を含有する錠剤においては、素錠又はフィルムコーティング錠に腸溶性のコーティング剤を含むフィルムコーティング層が施されている等の工夫があることが実用上望まれる。本発明の素錠を打錠して製造する際の打圧は、３００〜１５００ｋｇｆ、好ましくは４００〜１２００ｋｇｆの範囲内の任意の数値から選ばれる。
また、包装用シートとアルミ箔等で錠剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本発明の錠剤を含むＰＴＰシート製品を得ることは可能である。其の包装用シートに使用される具体的な素材としては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられる。尚、湿度に対する本発明の錠剤の安定性を改善するためには、乾燥機能を有した素材を用いてＰＴＰシート製品を製造したり、ＰＴＰシート製品をアルミピロー包装したり、乾燥剤を錠剤と共に瓶に封入する等の周知の方法を行うことが可能である。
以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。
エソメプラゾールマグネシウム水和物２２３．０ｇ、Ｄ−マンニトール６８２．０ｇ、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入して混和させ、これにヒプロメロース５０．０ｇを精製水９５０．０ｇに溶解した液を噴霧・乾燥することで流動層造粒を行った。それによって得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。それによって得られた整粒品の内２９５．５ｇにステアリン酸マグネシウム４．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて６００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠重量１００．０ｍｇの素錠（円形錠、直径６．５ｍｍ、厚さ３．１ｍｍ）を得た。
実施例１で得られた素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース７２．０ｇ、及びタルク８．０ｇを精製水６４８．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１０４．０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。
其のコーティング錠を更に、メタクリル酸コポリマーＬＤの３０％懸濁液２９０．０ｇ（固形分：８７．０ｇ）、タルク３５．０ｇ、クエン酸トリエチル１０．０ｇ、及び酸化チタン８．０ｇを精製水５９０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１１８．０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して２層コーティング錠を得た。
［比較例Ａ１］
エソメプラゾールマグネシウム水和物２２３．０ｇ、乳糖水和物６８７．０ｇ、トウモロコシデンプン２００．０ｇ、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入して混和させ、これにヒドロキシプロピルセルロース４０．０ｇを精製水７６０．０ｇに溶解した液を噴霧・乾燥することで流動層造粒を行った。それによって得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。それによって得られた整粒品の内２３８．０ｇにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて７００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠重量１２０．０ｍｇの素錠（円形錠、直径７．０ｍｍ、厚さ３．３ｍｍ）を得た。
［比較例Ｂ１］
エソメプラゾールマグネシウム水和物２２３．０ｇ、Ｄ−マンニトール６３２．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０．０ｇ、及び炭酸マグネシウム５０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入して混和させ、これにヒプロメロース５０．０ｇを精製水９５０．０ｇに溶解した液を噴霧・乾燥することで流動層造粒を行った。それによって得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。それによって得られた整粒品の内２９５．５ｇにステアリン酸マグネシウム４．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて６００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠重量１００．０ｍｇの素錠（円形錠、直径６．５ｍｍ、厚さ３．１ｍｍ）を得た。
［比較例Ｂ２］
エソメプラゾールマグネシウム水和物２２３．０ｇ、Ｄ−マンニトール６３２．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０．０ｇ、及び酸化マグネシウム５０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入して混和させ、これにヒプロメロース５０．０ｇを精製水９５０．０ｇに溶解した液を噴霧・乾燥することで流動層造粒を行った。それによって得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。それによって得られた整粒品の内２９５．５ｇにステアリン酸マグネシウム４．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて６００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠重量１００．０ｍｇの素錠（円形錠、直径６．５ｍｍ、厚さ３．１ｍｍ）を得た。
実施例１、２及び比較例Ａ１、Ｂ１、Ｂ２で得られた各々の錠剤の処方は下記の表１に一覧して示す。
Figure 0006336651
〔試験例１〕過酷な保存条件下での原薬の安定性試験
実施例１〜３及び比較例Ａ１、Ｂ１、Ｂ２の各錠剤、エソメプラゾールマグネシウム水和物を含有する或る製剤処方のカプセル剤を、温度５０℃の密封条件下又は温度５０℃相対湿度７５％の開放条件下で７日間保存した後に、総類縁体の量を測定した。其の測定は高速液体クロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した。）によって行った。上記の測定結果は下記の表２に示す。
Figure 0006336651
〔試験例２〕乾燥減量値の測定
実施例１及び比較例Ａ１、Ｂ１、Ｂ２に記載された製造直後の各整粒品１０ｇにつき、赤外水分計(ケット科学研究所製、ＦＤ−７２０型)を用いて、乾燥温度：８０℃で測定時間：１５分間の設定条件下での乾燥減量値（％）を測定した。各整粒品の乾燥減量値（％）は、下記の表３に示す。乾燥温度とは、試料にかかる温度ではなく赤外水分計の温度センサが感知した温度となる（赤外水分計ＦＤ−７２０取扱説明書３４ページの記載を参考。）
Figure 0006336651
表２において、吸湿性が低い添加剤を非常に多量の割合で素錠に含む実施例１、２の錠剤は、吸湿性が高い添加剤を多量の割合で含む比較例Ａ１の錠剤に比べて保存後の総類縁体の発生量が顕著に低いことが示され、特に開放条件下（吸湿しやすい条件下）でより顕著に低いことが示された。
よって、吸湿性が低い添加剤を多量の割合で含むことはエソメプラゾールの化学的な安定性を顕著に改善することが示唆された。
また表３において、製造直後の実施例１の整粒品は乾燥減量値が低いことが確認され、製造直後の実施例１の素錠は自由水を素錠中に低く含むことが示唆された。
比較例Ｂ１や比較例Ｂ２は、安定化剤として塩基性の添加剤である炭酸マグネシウム（比較例Ｂ１）や酸化マグネシウム（比較例Ｂ２）を添加したが、先行文献からの予想に反して、保存後のエソメプラゾール由来の類縁体の発生量が抑制されることは示されず、逆に炭酸マグネシウムによって開放条件下で保存後の化学的な安定性が顕著に低下することが示された。よって本発明の錠剤においては、塩基性の添加剤を含むことを必要としないことが示唆された。また、エソメプラゾールの塩はオメプラゾールと一部異なる物性をもつ可能性も示唆された。
エソメプラゾールマグネシウム水和物２２３．０ｇ、Ｄ−マンニトール８３２．０ｇ、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入して混和させ、これにヒプロメロース６５．０ｇを精製水１１２０．０ｇに溶解した液を噴霧・乾燥することで流動層造粒を行った。それによって得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。それによって得られた整粒品の内３５４．０ｇにステアリン酸マグネシウム６．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて７００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠重量１２０．０ｍｇの素錠（円形２段Ｒ錠、直径７．０ｍｍ、厚さ３．３ｍｍ）を得た。
Ｄ−マンニトール８３２．０ｇ、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入して混和させ、これにヒプロメロース６５．０ｇを精製水１１２０．０ｇに溶解した液に、エソメプラゾールマグネシウム水和物２２３．０ｇを懸濁した液を噴霧・乾燥することで流動層造粒を行った。それによって得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。それによって得られた整粒品の内３５４．０ｇにステアリン酸マグネシウム６．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて７００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠重量１２０．０ｍｇの素錠（円形２段Ｒ錠、直径７．０ｍｍ、厚さ３．３ｍｍ）を得た。
エソメプラゾールマグネシウム水和物１１１．０ｇ、Ｄ−マンニトール９４４．０ｇ、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入して混和させ、これにヒプロメロース６５．０ｇを精製水１１２０．０ｇに溶解した液を噴霧・乾燥することで流動層造粒を行った。それによって得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。それによって得られた整粒品の内３５４．０ｇにステアリン酸マグネシウム６．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて７００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠重量１２０．０ｍｇの素錠（円形２段Ｒ錠、直径７．０ｍｍ、厚さ３．３ｍｍ）を得た。
Ｄ−マンニトール９４４．０ｇ、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入して混和させ、これにヒプロメロース６５．０ｇを精製水１１２０．０ｇに溶解した液に、エソメプラゾールマグネシウム水和物１１１．０ｇを懸濁した液を噴霧・乾燥することで流動層造粒を行った。それによって得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。それによって得られた整粒品の内３５４．０ｇにステアリン酸マグネシウム６．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて７００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠重量１２０．０ｍｇの素錠（円形２段Ｒ錠、直径７．０ｍｍ、厚さ３．３ｍｍ）を得た。
実施例４で得られた素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース７２．０ｇ、及びタルク８．０ｇを精製水６４８．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２６．０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。
其のコーティング錠を更に、メタクリル酸コポリマーＬＤの３０％懸濁液２９０．０ｇ（固形分：８７．０ｇ）、タルク３５．０ｇ、クエン酸トリエチル１０．０ｇ、酸化チタン８．０ｇ、及び三二酸化鉄０．０５ｇを精製水５９０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１４０．０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して２層コーティング錠（円形２段Ｒ錠、直径７．３ｍｍ、厚さ３．７ｍｍ）を得た。
実施例６で得られた素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース７２．０ｇ、及びタルク８．０ｇを精製水６４８．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２６．０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。
其のコーティング錠を更に、メタクリル酸コポリマーＬＤの３０％懸濁液２９０．０ｇ（固形分：８７．０ｇ）、タルク３５．０ｇ、クエン酸トリエチル１０．０ｇ、酸化チタン８．０ｇ、及び黄色三二酸化鉄１．２ｇを精製水５９０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１４０．１ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して２層コーティング錠（円形２段Ｒ錠、直径７．３ｍｍ、厚さ３．７ｍｍ）を得た。
［比較例Ｃ１］
乳糖水和物８３２．０ｇ、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入して混和させ、これにヒプロメロース６５．０ｇを精製水１１２０．０ｇに溶解した液に、エソメプラゾールマグネシウム水和物２２３．０ｇを懸濁した液を噴霧・乾燥することで流動層造粒を行った。それによって得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。それによって得られた整粒品の内３５４．０ｇにステアリン酸マグネシウム６．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて７００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠重量１２０．０ｍｇの素錠（円形２段Ｒ錠、直径７．０ｍｍ、厚さ３．３ｍｍ）を得た。
［比較例Ｃ２］
乳糖水和物９４４．０ｇ、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入して混和させ、これにヒプロメロース６５．０ｇを精製水１１２０．０ｇに溶解した液に、エソメプラゾールマグネシウム水和物１１１．０ｇ懸濁した液を噴霧・乾燥することで流動層造粒を行った。それによって得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。それによって得られた整粒品の内３５４．０ｇにステアリン酸マグネシウム６．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて７００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠重量１２０．０ｍｇの素錠（円形２段Ｒ錠、直径７．０ｍｍ、厚さ３．３ｍｍ）を得た。
実施例３〜８及び比較例Ｃ１、Ｃ２で得られた各々の錠剤の処方は下記の表４に一覧して示す。
Figure 0006336651
〔試験例３〕過酷な保存条件下での原薬の安定性試験
実施例３〜６及び比較例Ｃ１、Ｃ１、Ｂ２の各錠剤、エソメプラゾールマグネシウム水和物を含有する或る製剤処方のカプセル剤を、温度６０℃の密封条件下又は温度６０℃相対湿度７５％の開放条件下で７日間又は１４日間保存した後に、総類縁体の量を測定した。其の測定は高速液体クロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した。）によって行った。上記の測定結果は下記の表５に示す。
Figure 0006336651
〔試験例４〕
実施例７、８で得られた各々の錠剤について、第１６改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法により試験開始５分後、１０分後、１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分後及び１２０分後のエソメプラゾールマグネシウム水和物の溶出率を求め、結果（ｎ＝３）を下記の表６に示した。
使用した装置：溶出試験機／ＮＴＲ‐６１００型（富山産業製）
紫外線吸光光度計／ＵＶ‐１６００型（島津製作所製）
測定条件：試験液：日局第２液（ｐＨ６．８）
試験液量：９００ｍＬ
パドル回転数：５０ｒｐｍ
液温：３７℃
測定波長（エソメプラゾール）：２９２．５ｎｍ
Figure 0006336651
表５において、乳糖水和物を含まない実施例３〜６の錠剤は、乳糖水和物を含む比較例Ｃ１、Ｃ２の錠剤に比べて保存後の総類縁体の発生量が低いことが示され、特に開放条件下（吸湿しやすい条件下）でより顕著に低いことが示された。よって本発明の錠剤は、結合水を含む添加物（水和物等）をより低量で含む方が保存時におけるエソメプラゾールの化学的な安定性において好ましいことが示唆される。
表６において、実施例７、８の錠剤は同程度の溶出性を示すことがみられた。よって本発明のフィルムコーティング錠剤は原薬の溶出性も良好であることが確認された。
本発明によれば、過酷な保存条件下での安定性に優れた、エソメプラゾールの塩を含有する錠剤を製造（望ましくは工業的に簡便な方法で）することが可能となる。よって、其の高品質な錠剤を医療現場に提供することも併せて可能となる。

Claims (11)

  1. エソメプラゾールマグネシウム水和物並びに吸湿性が低い賦形剤が素錠の全重量に対して８５．０重量％以上含有され、前記の賦形剤がＤ-マンニトール、キシリトール、白糖、スクロース及びトレハロースから選択されるものである、吸湿量が抑制された素錠。
  2. 吸湿性が低い賦形剤が水和物ではない、請求項１に記載の素錠。
  3. エソメプラゾールマグネシウム水和物を素錠の全重量に対して６．０〜３５．０重量％含有する、請求項１又は２に記載の素錠。
  4. 吸湿性が低い賦形剤がＤ-マンニトールである、請求項１〜３のいずれかに記載の素錠。
  5. 吸湿性が低い賦形剤が素錠の全重量に対して５０．０重量％以上含有される、請求項１〜４のいずれかに記載の素錠。
  6. エソメプラゾールマグネシウム水和物を含む造粒物を含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の素錠。
  7. 吸湿性が高い添加剤が素錠の全重量に対して２．０〜１０．０重量％含有され、吸湿性が高い添加剤がトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロースナトリウムから選択されるものである、請求項１〜６のいずれかに記載の素錠。
  8. 吸湿性が高い添加剤が崩壊剤であり、前記崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項７に記載の素錠。
  9. 炭酸マグネシウムを含有しない、請求項１〜８のいずれかに記載の素錠。
  10. 請求項１〜９のいずれかに記載の素錠がフィルムコーティング層で覆われた錠剤。
  11. エソメプラゾールマグネシウム水和物、１〜２種類の賦形剤、及び１〜２種類の崩壊剤を混合し、次いで其の混合物に１〜２種類の結合剤を含む造粒液を噴霧・乾燥して造粒物を製造し、続いて其の造粒物を１〜２種類の滑沢剤と混合した後に圧縮成形することを含む、請求項１〜９のいずれかに記載の素錠または請求項１０に記載の錠剤を製造する方法。
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