JP2003206290A - ２−［（１ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１ｈ−５−イソインドリル］−１，３，６，２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物およびその製造法 - Google Patents
２−［（１ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１ｈ−５−イソインドリル］−１，３，６，２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物およびその製造法Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロ
メトキシ−７−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−５−イソインドリル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−３−キノリン−カルボン酸（以下、Ｔ−３８１１と
略記）の製造中間体を提供する。 【解決手段】２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチ
ル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−
１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物は、
Ｔ−３８１１の製造中間体として最適である。
メトキシ−７−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−５−イソインドリル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−３−キノリン−カルボン酸（以下、Ｔ−３８１１と
略記）の製造中間体を提供する。 【解決手段】２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチ
ル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−
１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物は、
Ｔ−３８１１の製造中間体として最適である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、（Ｒ）−１−シク
ロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチ
ル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−
４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン
酸の工業的製造に使用される２−[（１Ｒ）−１−メチ
ル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソ
インドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの
非溶媒和物およびその製造に関する。
ロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチ
ル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−
４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン
酸の工業的製造に使用される２−[（１Ｒ）−１−メチ
ル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソ
インドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの
非溶媒和物およびその製造に関する。
【０００２】
【従来技術】特開平１１−３２２７４３号公報（特許文
献１）に記載されている（Ｒ）−１−シクロプロピル−
８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−
ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−４−オキソ−
１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸（以下、Ｔ
−３８１１と称する。）のメタンスルホン酸塩は、ピリ
ドンカルボン酸系合成抗菌剤として優れた化合物であり
開発が進められている。Ｔ−３８１１の工業的製造は、
例えば、７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−ジフル
オロメトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチルエステルと（１Ｒ）−１−メチ
ル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソ
インドリルボロン酸をカップリング反応に付した後、脱
保護反応に付すことにより行われている。上記カップリ
ング反応に使用される（１Ｒ）−１−メチル−２−トリ
チル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボ
ロン酸自体は、通常、溶媒和物の形態を取りやすく、安
定性に欠けるため、これを単離精製することは、工業的
に不向きである。そのため、（１Ｒ）−１−メチル−２
−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインド
リルボロン酸を、２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−ト
リチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリ
ル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンに誘導し、
カップリング反応に供することが行われている。一方、
２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−
ジオキサアザボロカンの製造法については、特開平１１
−２６９１７９号公報（特許文献２）に具体的に記載さ
れている。
献１）に記載されている（Ｒ）−１−シクロプロピル−
８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−
ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−４−オキソ−
１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸（以下、Ｔ
−３８１１と称する。）のメタンスルホン酸塩は、ピリ
ドンカルボン酸系合成抗菌剤として優れた化合物であり
開発が進められている。Ｔ−３８１１の工業的製造は、
例えば、７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−ジフル
オロメトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチルエステルと（１Ｒ）−１−メチ
ル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソ
インドリルボロン酸をカップリング反応に付した後、脱
保護反応に付すことにより行われている。上記カップリ
ング反応に使用される（１Ｒ）−１−メチル−２−トリ
チル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボ
ロン酸自体は、通常、溶媒和物の形態を取りやすく、安
定性に欠けるため、これを単離精製することは、工業的
に不向きである。そのため、（１Ｒ）−１−メチル−２
−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインド
リルボロン酸を、２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−ト
リチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリ
ル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンに誘導し、
カップリング反応に供することが行われている。一方、
２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−
ジオキサアザボロカンの製造法については、特開平１１
−２６９１７９号公報（特許文献２）に具体的に記載さ
れている。
【０００３】
【特許文献１】特開平１１−３２２７４３号公報
【特許文献２】特開平１１−２６９１７９号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】特開平１１−２６９１
７９号公報に記載の方法で製造された２−[（１Ｒ）−
１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボ
ロカンは、テトラヒドロフランの溶媒和物の形態を取り
やすく、大量製造スケールでの工程管理および品質規格
管理の点で問題となっていた。本発明の目的は、Ｔ−３
８１１を大量製造する際に適した２−[（１Ｒ）−１−
メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−
イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカ
ンとその製造法を提供することにある。
７９号公報に記載の方法で製造された２−[（１Ｒ）−
１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボ
ロカンは、テトラヒドロフランの溶媒和物の形態を取り
やすく、大量製造スケールでの工程管理および品質規格
管理の点で問題となっていた。本発明の目的は、Ｔ−３
８１１を大量製造する際に適した２−[（１Ｒ）−１−
メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−
イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカ
ンとその製造法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決すべく鋭意研究を行った結果、２−[（１Ｒ）−１
−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５
−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロ
カンの非溶媒和物が、Ｔ−３８１１の大量製造に最適で
あることを見出し、さらにこのものを、（１Ｒ）−１−
メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−
イソインドリルボロン酸を単離せず製造する方法および
（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸の溶媒和物また
は２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−
ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２
−ジオキサアザボロカンの溶媒和物から簡便に製造する
方法を見出し、本発明を完成した。
解決すべく鋭意研究を行った結果、２−[（１Ｒ）−１
−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５
−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロ
カンの非溶媒和物が、Ｔ−３８１１の大量製造に最適で
あることを見出し、さらにこのものを、（１Ｒ）−１−
メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−
イソインドリルボロン酸を単離せず製造する方法および
（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸の溶媒和物また
は２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−
ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２
−ジオキサアザボロカンの溶媒和物から簡便に製造する
方法を見出し、本発明を完成した。
【０００６】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−
ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２
−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物は、粉末Ｘ線回折
で、下記の主なピークを示す。
２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−
ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２
−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物は、粉末Ｘ線回折
で、下記の主なピークを示す。
【０００７】
【表１】
【０００８】製造法１
本発明の２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,
３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物は、エス
テル類、アルコール類およびニトリル類から選ばれる溶
媒またはこれらの混合溶媒に、（１Ｒ）−１−メチル−
２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイン
ドリルボロン酸の溶媒和物を溶解または懸濁させた後、
この溶液または懸濁液にジエタノールアミンを添加する
ことにより製造できる。ここで、エステル類として、酢
酸エチルおよび酢酸ブチルなど：アルコール類として、
エタノールおよびイソプロパノールなど：ニトリル類と
して、アセトニトリルなどが挙げられる。好ましいもの
として、エステル類が挙げられ、酢酸エチルおよび／ま
たは酢酸ブチルなどが好ましい。ジエタノールアミンの
使用量は、（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,
３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸の溶
媒和物に対して、等モル以上、好ましくは、１〜２モル
である。この反応は通常、５〜１２０℃、好ましくは、
１５〜８０℃で、５分〜１２時間実施すればよい。
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,
３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物は、エス
テル類、アルコール類およびニトリル類から選ばれる溶
媒またはこれらの混合溶媒に、（１Ｒ）−１−メチル−
２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイン
ドリルボロン酸の溶媒和物を溶解または懸濁させた後、
この溶液または懸濁液にジエタノールアミンを添加する
ことにより製造できる。ここで、エステル類として、酢
酸エチルおよび酢酸ブチルなど：アルコール類として、
エタノールおよびイソプロパノールなど：ニトリル類と
して、アセトニトリルなどが挙げられる。好ましいもの
として、エステル類が挙げられ、酢酸エチルおよび／ま
たは酢酸ブチルなどが好ましい。ジエタノールアミンの
使用量は、（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,
３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸の溶
媒和物に対して、等モル以上、好ましくは、１〜２モル
である。この反応は通常、５〜１２０℃、好ましくは、
１５〜８０℃で、５分〜１２時間実施すればよい。
【０００９】製造法２
本発明の２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,
３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物は、（１
Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−２−トリチル−２,３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールをエーテル類および
／または脂肪族炭化水素類中でリチオ化あるいはグリニ
ャール反応に付した後、ホウ酸トリアルキルと反応させ
て得られる、（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸
の溶媒和物を単離することなく、エステル類、アルコー
ル類およびニトリル類から選ばれる溶媒またはこれらの
混合溶媒に溶解または懸濁させ、ジエタノールアミンを
添加することにより製造できる。
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,
３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物は、（１
Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−２−トリチル−２,３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールをエーテル類および
／または脂肪族炭化水素類中でリチオ化あるいはグリニ
ャール反応に付した後、ホウ酸トリアルキルと反応させ
て得られる、（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸
の溶媒和物を単離することなく、エステル類、アルコー
ル類およびニトリル類から選ばれる溶媒またはこれらの
混合溶媒に溶解または懸濁させ、ジエタノールアミンを
添加することにより製造できる。
【００１０】リチオ化あるいはグリニャール反応に使用
するエーテル類としては、ジエチルエーテル、１,２−
ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサ
ンなどのエーテル類；脂肪族炭化水素類としては、n-ヘ
キサンおよびシクロヘキサンなどが挙げられ、それらは
混合して使用してもよい。好ましいものとして、エーテ
ル類が挙げられ、テトラヒドロフランおよび／またはn-
ヘキサンなどが好ましい。リチオ化剤としては、n-ブチ
ルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウ
ム、フェニルリチウムおよびメチルリチウムなどのアル
キル金属試薬；リチウムジイソプロピルアミドおよびリ
チウムビストリメチルシリルアミドなどのアミド塩基が
挙げられ、好ましいものとして、アルキル金属試薬、具
体的にはn-ブチルリチウムが挙げられる。また、グリニ
ャール試薬は、金属マグネシウムを反応させることによ
り得ることができる。ホウ酸トリアルキルとしては、ホ
ウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリイソプ
ロピルおよびホウ酸トリブチルなどが挙げられ、好まし
いものとして、ホウ酸トリイソプロピルが挙げられる。
リチオ化剤、金属マグネシウムおよびホウ酸トリアルキ
ルの使用量は、（１Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−２
−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
に対して、等モル以上、好ましくは、１〜２モルであ
る。この反応は通常、−１００〜５０℃、好ましくは、
−７０〜０℃で、１０分〜２４時間実施すればよい。
するエーテル類としては、ジエチルエーテル、１,２−
ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサ
ンなどのエーテル類；脂肪族炭化水素類としては、n-ヘ
キサンおよびシクロヘキサンなどが挙げられ、それらは
混合して使用してもよい。好ましいものとして、エーテ
ル類が挙げられ、テトラヒドロフランおよび／またはn-
ヘキサンなどが好ましい。リチオ化剤としては、n-ブチ
ルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウ
ム、フェニルリチウムおよびメチルリチウムなどのアル
キル金属試薬；リチウムジイソプロピルアミドおよびリ
チウムビストリメチルシリルアミドなどのアミド塩基が
挙げられ、好ましいものとして、アルキル金属試薬、具
体的にはn-ブチルリチウムが挙げられる。また、グリニ
ャール試薬は、金属マグネシウムを反応させることによ
り得ることができる。ホウ酸トリアルキルとしては、ホ
ウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリイソプ
ロピルおよびホウ酸トリブチルなどが挙げられ、好まし
いものとして、ホウ酸トリイソプロピルが挙げられる。
リチオ化剤、金属マグネシウムおよびホウ酸トリアルキ
ルの使用量は、（１Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−２
−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
に対して、等モル以上、好ましくは、１〜２モルであ
る。この反応は通常、−１００〜５０℃、好ましくは、
−７０〜０℃で、１０分〜２４時間実施すればよい。
【００１１】上記で得られた（１Ｒ）−１−メチル−２
−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインド
リルボロン酸の溶媒和物を単離することなく、エステル
類、アルコール類およびニトリル類から選ばれる溶媒ま
たはこれらの混合溶媒に懸濁または溶解させ、ジエタノ
ールアミンを添加し、反応させる。ここで、エステル類
として、酢酸エチルおよび酢酸ブチルなど：アルコール
類として、エタノールおよびイソプロパノールなど：ニ
トリル類として、アセトニトリルなどが挙げられる。好
ましいものとして、エステル類が挙げられ、酢酸エチル
および／または酢酸ブチルなどが好ましい。ジエタノー
ルアミンの使用量は、（１Ｒ）−１−メチル−２−トリ
チル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボ
ロン酸の溶媒和物に対して、等モル以上、好ましくは、
１〜２モルである。この反応は通常、５〜１２０℃、好
ましくは、１５〜８０℃で、５分〜１２時間実施すれば
よい。
−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインド
リルボロン酸の溶媒和物を単離することなく、エステル
類、アルコール類およびニトリル類から選ばれる溶媒ま
たはこれらの混合溶媒に懸濁または溶解させ、ジエタノ
ールアミンを添加し、反応させる。ここで、エステル類
として、酢酸エチルおよび酢酸ブチルなど：アルコール
類として、エタノールおよびイソプロパノールなど：ニ
トリル類として、アセトニトリルなどが挙げられる。好
ましいものとして、エステル類が挙げられ、酢酸エチル
および／または酢酸ブチルなどが好ましい。ジエタノー
ルアミンの使用量は、（１Ｒ）−１−メチル−２−トリ
チル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボ
ロン酸の溶媒和物に対して、等モル以上、好ましくは、
１〜２モルである。この反応は通常、５〜１２０℃、好
ましくは、１５〜８０℃で、５分〜１２時間実施すれば
よい。
【００１２】製造法３
本発明の２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,
３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物は、２−
[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオ
キサアザボロカンの溶媒和物を、エステル類、アルコー
ル類およびニトリル類から選ばれる溶媒またはこれらの
混合溶媒に、懸濁または溶解させた後、析出させること
により製造することができる。ここで、エステル類とし
て、酢酸エチルおよび酢酸ブチルなど：アルコール類と
して、エタノールおよびイソプロパノールなど：ニトリ
ル類として、アセトニトリルなどが挙げられる。好まし
いものとして、エステル類が挙げられ、酢酸エチルおよ
び／または酢酸ブチルなどが好ましい。この反応は通
常、５〜１２０℃、好ましくは、１５〜８０℃で、５分
〜１２時間実施すればよい。
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,
３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物は、２−
[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオ
キサアザボロカンの溶媒和物を、エステル類、アルコー
ル類およびニトリル類から選ばれる溶媒またはこれらの
混合溶媒に、懸濁または溶解させた後、析出させること
により製造することができる。ここで、エステル類とし
て、酢酸エチルおよび酢酸ブチルなど：アルコール類と
して、エタノールおよびイソプロパノールなど：ニトリ
ル類として、アセトニトリルなどが挙げられる。好まし
いものとして、エステル類が挙げられ、酢酸エチルおよ
び／または酢酸ブチルなどが好ましい。この反応は通
常、５〜１２０℃、好ましくは、１５〜８０℃で、５分
〜１２時間実施すればよい。
【００１３】本発明の２−[（１Ｒ）−１−メチル−２
−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインド
リル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒
和物を、塩基の存在下または不存在下、パラジウム錯体
触媒を用いて、７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−
ジフルオロメトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステルと反応させ、次
いで、脱保護反応に付すことによりＴ−３８１１を製造
することができる。なお、カップリング反応後、メタン
スルホン酸で脱保護することにより、Ｔ−３８１１のメ
タンスルホン酸を製造することができる。具体的方法
は、特開平１１−２６９１７９号、同１１−３２２７４
３号などに記載されている。
−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインド
リル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒
和物を、塩基の存在下または不存在下、パラジウム錯体
触媒を用いて、７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−
ジフルオロメトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステルと反応させ、次
いで、脱保護反応に付すことによりＴ−３８１１を製造
することができる。なお、カップリング反応後、メタン
スルホン酸で脱保護することにより、Ｔ−３８１１のメ
タンスルホン酸を製造することができる。具体的方法
は、特開平１１−２６９１７９号、同１１−３２２７４
３号などに記載されている。
【００１４】
【実施例】つぎに、本発明を参考例、実施例および製造
例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。
例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。
【００１５】実施例１
（１Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−２−トリチル−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール5.0gをテトラ
ヒドロフラン10mLに溶解し、この溶液に−60℃でn-ブチ
ルリチウムのn-ヘキサン溶液(1.50モル溶液)7.7mLを10
分間を要して滴下した。同温度で30分攪拌後、ホウ酸ト
リイソプロピル2.2gを15分間を要して滴下し、さらに同
温度で30分間攪拌した。反応混合物を水20mLおよび酢酸
n-ブチル30mLの混液に加え、酢酸でpH7-8に調整し有機
層を分取した。有機層にジエタノールアミン1.2gと水3m
Lの混合液を加えて30分間攪拌し、結晶を晶出させた
後、常圧で溶媒を30mL留去して、析出晶を濾取し、無色
結晶の２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,
３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,
６,２−ジオキサアザボロカン4.8gを得た。 IR(KBr)cm-1：1490,1447, 980,758,746 NMR(DMSO-d6)δ値：1.18(3H,d,J=6.1Hz),2.4-4.6(12H,
m),6.5-7.8(18H,m)
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール5.0gをテトラ
ヒドロフラン10mLに溶解し、この溶液に−60℃でn-ブチ
ルリチウムのn-ヘキサン溶液(1.50モル溶液)7.7mLを10
分間を要して滴下した。同温度で30分攪拌後、ホウ酸ト
リイソプロピル2.2gを15分間を要して滴下し、さらに同
温度で30分間攪拌した。反応混合物を水20mLおよび酢酸
n-ブチル30mLの混液に加え、酢酸でpH7-8に調整し有機
層を分取した。有機層にジエタノールアミン1.2gと水3m
Lの混合液を加えて30分間攪拌し、結晶を晶出させた
後、常圧で溶媒を30mL留去して、析出晶を濾取し、無色
結晶の２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,
３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,
６,２−ジオキサアザボロカン4.8gを得た。 IR(KBr)cm-1：1490,1447, 980,758,746 NMR(DMSO-d6)δ値：1.18(3H,d,J=6.1Hz),2.4-4.6(12H,
m),6.5-7.8(18H,m)
【００１６】実施例２
２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−
ジオキサアザボロカンのテトラヒドロフラン溶媒和物0.
50ｇを酢酸エチル5mLに懸濁し、30分間加熱還流した。
析出する結晶を室温で濾取し、無色結晶の２−[（１
Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサ
アザボロカン0.46gを得た。本化合物の物性値は、実施
例１で得られた化合物の物性値と一致した。
ヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−
ジオキサアザボロカンのテトラヒドロフラン溶媒和物0.
50ｇを酢酸エチル5mLに懸濁し、30分間加熱還流した。
析出する結晶を室温で濾取し、無色結晶の２−[（１
Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサ
アザボロカン0.46gを得た。本化合物の物性値は、実施
例１で得られた化合物の物性値と一致した。
【００１７】実施例３
（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸2.00gを、酢酸
ブチル12mLに懸濁させ、ジエタノールアミン0.54gを加
えて室温で30分間攪拌した後、常圧で溶媒4mLを留去し
て、析出晶を濾取し、無色結晶の２−[（１Ｒ）−１−
メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−
イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカ
ン2.14gを得た。本化合物の物性値は、実施例１で得ら
れた化合物の物性値と一致した。
ロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸2.00gを、酢酸
ブチル12mLに懸濁させ、ジエタノールアミン0.54gを加
えて室温で30分間攪拌した後、常圧で溶媒4mLを留去し
て、析出晶を濾取し、無色結晶の２−[（１Ｒ）−１−
メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−
イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカ
ン2.14gを得た。本化合物の物性値は、実施例１で得ら
れた化合物の物性値と一致した。
【００１８】参考例
（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸1.50gを、テト
ラヒドロフラン9mLおよびヘキサン2.25mLの混合溶媒に
懸濁させ、ジエタノールアミン0.40gを加えて室温で40
分間攪拌した。晶出した結晶を濾取し、無色結晶の２−
[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオ
キサアザボロカンのテトラヒドロフラン溶媒和物1.78g
を得た。 IR(KBr)cm-1：1490,1447,994,758 NMR(DMSO-d6)δ値：1.18(3H,d,J=6.1Hz),1.6-1.8(2H,
m),2.4-4.6(14H,m),6.5-7.8(18H,m)
ロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸1.50gを、テト
ラヒドロフラン9mLおよびヘキサン2.25mLの混合溶媒に
懸濁させ、ジエタノールアミン0.40gを加えて室温で40
分間攪拌した。晶出した結晶を濾取し、無色結晶の２−
[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオ
キサアザボロカンのテトラヒドロフラン溶媒和物1.78g
を得た。 IR(KBr)cm-1：1490,1447,994,758 NMR(DMSO-d6)δ値：1.18(3H,d,J=6.1Hz),1.6-1.8(2H,
m),2.4-4.6(14H,m),6.5-7.8(18H,m)
【００１９】製造例１
塩化パラジウム0.07gを2.3mol/L塩酸30mLに溶解した
後、この溶液をトリフェニルホスフィン0.20gのメチル
エチルケトン150mL溶液に加え、室温で1時間攪拌した。
さらに炭酸水素ナトリウム15.7g、７−ブロモ−１−シ
クロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル30.0gおよび２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリ
チル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］
−１,３,６,２−ジオキサアザボロカン37.5gを加え、加
熱下、水120mLを滴下した後、２時間加熱還流した。反
応混合物を室温に冷却後、有機層を分取した。有機層に
エタノール240mLを加え、晶出する結晶を濾取し、１−
シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−[（1
Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−５−イソインドリル]−４−オキソ−１,４−ジヒ
ドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル52.4gを
得た。 IR(KBr)cm-1：νｃ=ｏ 1734,1690 NMR(CDCl３)δ値：0.8-1.9(10H,m),3.9-4.9(6H,m),5.51
(1H,t,J=75Hz),6.7-8.0(19H,m),8.35(1H,d,J=8.0Hz),8.
66(1H,s)
後、この溶液をトリフェニルホスフィン0.20gのメチル
エチルケトン150mL溶液に加え、室温で1時間攪拌した。
さらに炭酸水素ナトリウム15.7g、７−ブロモ−１−シ
クロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル30.0gおよび２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリ
チル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］
−１,３,６,２−ジオキサアザボロカン37.5gを加え、加
熱下、水120mLを滴下した後、２時間加熱還流した。反
応混合物を室温に冷却後、有機層を分取した。有機層に
エタノール240mLを加え、晶出する結晶を濾取し、１−
シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−[（1
Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−５−イソインドリル]−４−オキソ−１,４−ジヒ
ドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル52.4gを
得た。 IR(KBr)cm-1：νｃ=ｏ 1734,1690 NMR(CDCl３)δ値：0.8-1.9(10H,m),3.9-4.9(6H,m),5.51
(1H,t,J=75Hz),6.7-8.0(19H,m),8.35(1H,d,J=8.0Hz),8.
66(1H,s)
【００２０】製造例２
１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−
[（1Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−５−イソインドリル]−４−オキソ−１,４−
ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル20.0
gの30%エタノール水60mLの溶液に、メタンスルホン酸4.
14gを加え、室温で1時間攪拌する。反応混合物に水20mL
およびトルエン100mLを加え、水層を分取した。常圧で
この水層60mLを留去して、さらに水40mLを加えて1時間
加熱還流した。活性炭0.60gを加え濾過し、さらにイソ
プロパノール58mL、水37mLおよびメタンスルホン酸5.52
gを加え、析出する結晶を濾取し、（Ｒ）−１−シクロ
プロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル
−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−４
−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
のメタンスルホン酸塩・一水和物14.4gを得た。 IR(KBr)cm-1：νｃ=ｏ 1724,1616 NMR(TFA-d)δ値：1.2-1.8(4H,m),1.95(3H,d,J=6.8Hz),
3.17(3H,s),4.7-5.6(4H,m),6.21(1H,t,d=73Hz),7.5-8.0
(3H,m),8.14(1H,d,J=8.8Hz),8.80(1H,d,J=8.8Hz),9.66
(1H,s) 水分：3.27%
[（1Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−５−イソインドリル]−４−オキソ−１,４−
ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル20.0
gの30%エタノール水60mLの溶液に、メタンスルホン酸4.
14gを加え、室温で1時間攪拌する。反応混合物に水20mL
およびトルエン100mLを加え、水層を分取した。常圧で
この水層60mLを留去して、さらに水40mLを加えて1時間
加熱還流した。活性炭0.60gを加え濾過し、さらにイソ
プロパノール58mL、水37mLおよびメタンスルホン酸5.52
gを加え、析出する結晶を濾取し、（Ｒ）−１−シクロ
プロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル
−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−４
−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
のメタンスルホン酸塩・一水和物14.4gを得た。 IR(KBr)cm-1：νｃ=ｏ 1724,1616 NMR(TFA-d)δ値：1.2-1.8(4H,m),1.95(3H,d,J=6.8Hz),
3.17(3H,s),4.7-5.6(4H,m),6.21(1H,t,d=73Hz),7.5-8.0
(3H,m),8.14(1H,d,J=8.8Hz),8.80(1H,d,J=8.8Hz),9.66
(1H,s) 水分：3.27%
【００２１】
【発明の効果】２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリ
チル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］
−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物
は、Ｔ−３８１１の製造中間体として最適であり、さら
にこのものを、（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸
を単離せず製造する方法および（１Ｒ）−１−メチル−
２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイン
ドリルボロン酸の溶媒和物または２−[（１Ｒ）−１−
メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−
イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカ
ンの溶媒和物から簡便に製造する方法は、Ｔ−３８１１
中間体の工業的製造法として有用である。
チル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］
−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物
は、Ｔ−３８１１の製造中間体として最適であり、さら
にこのものを、（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸
を単離せず製造する方法および（１Ｒ）−１−メチル−
２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイン
ドリルボロン酸の溶媒和物または２−[（１Ｒ）−１−
メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−
イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカ
ンの溶媒和物から簡便に製造する方法は、Ｔ−３８１１
中間体の工業的製造法として有用である。
Claims (8)
- 【請求項１】２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチ
ル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−
１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物。 - 【請求項２】２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチ
ル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−
１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物を製
造するための以下の（A）、（B）、（C）いずれかの製
造法。 （Ａ）エステル類、アルコール類およびニトリル類から
選ばれる溶媒またはこれらの混合溶媒中で、（１Ｒ）−
１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
５−イソインドリルボロン酸の溶媒和物に、ジエタノー
ルアミンを反応させることを特徴とする２−［（１Ｒ）
−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ
−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザ
ボロカンの非溶媒和物の製造法。 （B）（１Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−２−トリチ
ル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールをエーテ
ル類および／または脂肪族炭化水素類中でリチオ化ある
いはグリニャール反応に付した後、ホウ酸トリアルキル
と反応させて得られる（１Ｒ）−１−メチル−２−トリ
チル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボ
ロン酸の溶媒和物を単離せず、エステル類、アルコール
類およびニトリル類から選ばれる溶媒またはこれらの混
合溶媒に溶解または懸濁させ、ジエタノールアミンを添
加することを特徴とする２−［（１Ｒ）−１−メチル−
２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイン
ドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶
媒和物の製造法。 （C）２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,
３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,
６,２−ジオキサアザボロカンの溶媒和物を、エステル
類、アルコール類およびニトリル類から選ばれる溶媒ま
たはこれらの混合溶媒に、懸濁または溶解させた後、析
出させることを特徴とする２−［（１Ｒ）−１−メチル
−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイ
ンドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非
溶媒和物の製造法。 - 【請求項３】エステル類、アルコール類およびニトリル
類から選ばれる溶媒またはこれらの混合溶媒中で、（１
Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸の溶媒和物に、ジエ
タノールアミンを反応させることを特徴とする２−
［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジ
オキサアザボロカンの非溶媒和物の製造法。 - 【請求項４】（１Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−２−
トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを
エーテル類および／または脂肪族炭化水素類中でリチオ
化あるいはグリニャール反応に付した後、ホウ酸トリア
ルキルと反応させて得られる（１Ｒ）−１−メチル−２
−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインド
リルボロン酸の溶媒和物を単離せず、エステル類、アル
コール類およびニトリル類から選ばれる溶媒またはこれ
らの混合溶媒に溶解または懸濁させ、ジエタノールアミ
ンを添加することを特徴とする２−［（１Ｒ）−１−メ
チル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イ
ソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカン
の非溶媒和物の製造法。 - 【請求項５】請求項２の（Ｂ）または請求項４における
リチオ化あるいはグリニャール反応が、リチオ化である
２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−
ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２
−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物の製造法。 - 【請求項６】請求項２の（Ｂ）または請求項４における
エーテル類および／または脂肪族炭化水素類が、テトラ
ヒドロフランおよび／またはn-ヘキサンである２−
［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジ
オキサアザボロカンの非溶媒和物の製造法。 - 【請求項７】請求項２〜４におけるエステル類、アルコ
ール類およびニトリル類から選ばれる溶媒が、エステル
類である２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,
３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物の製造
法。 - 【請求項８】請求項７におけるエステル類が、酢酸エチ
ルおよび／または酢酸ブチルである２−［（１Ｒ）−１
−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５
−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロ
カンの非溶媒和物の製造法。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2002321140A JP4252282B2 (ja) | 2001-11-06 | 2002-11-05 | ２−［（１ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１ｈ−５−イソインドリル］−１，３，６，２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物およびその製造法 |
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| JP2001-340111 | 2001-11-06 | ||
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|---|---|
| JP2003206290A true JP2003206290A (ja) | 2003-07-22 |
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7371868B2 (en) * | 1997-10-27 | 2008-05-13 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Processes for producing 7-isoindoline-quinolonecarboxylic acid derivative and its intermediate, as well as salt of 7-isoindoline-quinolonecarboxylic acid derivative, its hydrate and composition comprising the same as active ingredient |
| WO2010087430A1 (ja) | 2009-01-30 | 2010-08-05 | 富山化学工業株式会社 | Ｎ－アシルアントラニル酸誘導体またはその塩 |
| WO2013018733A1 (ja) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | 富士フイルム株式会社 | １，５－ナフチリジン誘導体又はその塩 |
| WO2013121439A3 (en) * | 2012-02-15 | 2013-10-24 | Glenmark Generics Limited | Garenoxacin mesylate, process for preparation thereof, and crystalline form thereof. |
| WO2014109414A1 (ja) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | 富士フイルム株式会社 | 含窒素複素環化合物またはその塩 |
-
2002
- 2002-11-05 JP JP2002321140A patent/JP4252282B2/ja not_active Expired - Lifetime
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|---|---|---|---|---|
| US7371868B2 (en) * | 1997-10-27 | 2008-05-13 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Processes for producing 7-isoindoline-quinolonecarboxylic acid derivative and its intermediate, as well as salt of 7-isoindoline-quinolonecarboxylic acid derivative, its hydrate and composition comprising the same as active ingredient |
| WO2010087430A1 (ja) | 2009-01-30 | 2010-08-05 | 富山化学工業株式会社 | Ｎ－アシルアントラニル酸誘導体またはその塩 |
| WO2013018733A1 (ja) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | 富士フイルム株式会社 | １，５－ナフチリジン誘導体又はその塩 |
| WO2013121439A3 (en) * | 2012-02-15 | 2013-10-24 | Glenmark Generics Limited | Garenoxacin mesylate, process for preparation thereof, and crystalline form thereof. |
| WO2014109414A1 (ja) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | 富士フイルム株式会社 | 含窒素複素環化合物またはその塩 |
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