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WO2011160548A1 - 2-芳基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents

2-芳基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途 Download PDF

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WO2011160548A1
WO2011160548A1 PCT/CN2011/075500 CN2011075500W WO2011160548A1 WO 2011160548 A1 WO2011160548 A1 WO 2011160548A1 CN 2011075500 W CN2011075500 W CN 2011075500W WO 2011160548 A1 WO2011160548 A1 WO 2011160548A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
pyridine
pyridylmethyl
acetamide
methylimidazolium
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/CN2011/075500
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
杨日芳
李云峰
李永臻
赵楠
恽榴红
秦娟娟
冯忠耀
张有志
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Original Assignee
Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS filed Critical Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority to JP2013515684A priority Critical patent/JP5871401B2/ja
Priority to EP11797579.7A priority patent/EP2586780B1/en
Priority to US13/805,967 priority patent/US8980887B2/en
Publication of WO2011160548A1 publication Critical patent/WO2011160548A1/zh
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemical industry and relates to a 2-arylimidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamide derivative, a preparation method thereof and use thereof.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula I, a tautomer thereof, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, a therapeutic and/or prophylactic TSP0 A method of dysfunction-related central nervous system disease, and a method of anti-apoptosis, anti-tumor, inflammatory immune regulation, neuroprotection, or modulation of TSP0 activity in vivo or in vitro.
  • Anxiety disorders are mainly caused by panic disorder and repeated anxiety.
  • the normal potential of the patient can not lead to inefficiency. Long-term illness will seriously affect the physical and mental health and daily life of the patient, and even cause serious consequences such as suicide.
  • depression symptoms are often accompanied by depression in the later stages.
  • people with anxiety disorders account for 8-13% of the world's population, but they lack the necessary drug intervention and treatment. Therefore, it is very important to study drugs with good anti-anxiety and anti-depression activities.
  • PBR mitochondrial benzodiazepine receptor
  • TSPO has potential value in the treatment of anxiety disorders.
  • the combination of TSPO with the corresponding ligand promotes cholesterol entry into the mitochondria and stimulates the biosynthesis of the neurosteroid.
  • the neurosteroid can act on the GABA-A receptor to produce an anxiolytic effect without significant side effects.
  • TSPO ligands have been extensively studied. Many compounds with good activity in vivo and in vitro have been reported in the literature. TSPO ligands with high affinity and selectivity have been reported in many related fields.
  • Benzodiazepines eg 4, - chlorhexidine (Ro5-4864)]
  • isoquinolinamides eg 4, - chlorhexidine (Ro5-4864)
  • isoquinolinamides eg 4, - chlorhexidine (Ro5-4864)
  • isoquinolinamides eg 4, - chlorhexidine (Ro5-4864)
  • isoquinolinamides eg 4, - chlorhexidine (Ro5-4864)
  • benzoxazides eg FGIN
  • imidazopyridine acetamides eg FGIN
  • pyrazol acetamides eg FGIN
  • 3-mercapto amides 2-arylpyrimidine derivatives
  • TSPO-selective ligands have shown potential value in the creation of new drugs targeting TSPO in corresponding animal models and clinical studies, such as the discovery of PSK11195 as a TSP0/PBR selective antagonist tool in novel TSPO ligands. Activity comparison In terms of aspects, it has been widely used. Emapuni l (AC-5216, XBD173) entered Phase II clinical studies due to its high selectivity and affinity, minimal side effects, no obvious withdrawal symptoms, and withdrawal symptoms (Science 2009, 325, 490-195; Prog Neuro-Psychoph, 2009, 33, 1040-1045. ). However, most of the compounds have the disadvantages of poor pharmacokinetic properties, low bioavailability, and difficulty in penetrating the blood-brain barrier. Therefore, it is still necessary to further find a more excellent TSP0 ligand. Summary of the invention
  • One aspect of the invention relates to a compound of the formula I below, a tautomer thereof, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof (pharmaceutically acceptable salt), or a solvate thereof,
  • R 1 is selected from the group consisting of ethyl, propyl, butyl, and methoxyethyl;
  • R 2 is selected from the group consisting of benzyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-n-chloroethyl, and 3-morpholinylpropyl;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of H, halogen, alkane, substituted hydrocarbon, olefin, substituted alkene, phenyl, substituted phenyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, dC 6 alkoxy , .
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula I may be an acid addition salt or a salt formed with a base.
  • the acid addition salt may be a mineral acid salt, including but not limited to hydrochloride, sulfate, phosphate, or hydrobromide, etc.; or an organic acid salt, including but not limited to acetate, oxalate, Lemon salt, gluconate, succinate, tartrate, p-toluenesulfonate, methanesulfonate, benzoate, lactate, or maleate;
  • the salt of the compound I and the base may be an alkali metal salt, including but not limited to a lithium salt, a sodium salt, or a potassium salt, etc.; or an alkaline earth metal salt, including but not limited to a calcium salt or a magnesium salt; or an organic base salt, including but It is not limited to diethanolamine salt or choline salt or the like; or chiral base salt, including but not limited to alkylphenylamine salt and the like.
  • the solvate of the compound of the present invention may be a hydrate, and optionally, other crystallization solvents such as alcohols, including but not limited to ethanol.
  • the cis/trans isomers may be present in the compounds of formula I, and the invention relates to cis and trans forms as well as mixtures of these forms. If desired, the preparation of a single stereoisomer can be carried out according to a conventional method, or by, for example, stereoselective synthesis.
  • the present invention also relates to tautomeric forms of the compounds of formula I if a mobile hydrogen atom is present.
  • R 3 has 1-2 substituents, and R 3 is at the 4-, 5-, 6-, or 7-position of the imidazo[1,2-a]pyridine ring; 4 has 1-3 substituents, and R 4 is located at the ortho-, meta-, or para-position of the phenyl ring.
  • R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, C "C 6 alkyl, dC 3 alkoxyethyl, and oxy. In one embodiment of the invention, R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, dC 4 alkyl, and ⁇ -alkoxy.
  • R 3 , R 4 are each independently selected from the group consisting of F, Cl, methyl, ethyl, methoxyethyl, methoxy, and ethoxy.
  • the compound of formula I, its tautomer, its racemate or optical isomer, its pharmaceutically acceptable salt, or a solvate thereof, respectively satisfy the following (1) to One or more of (4):
  • R 1 is ethyl or methoxyethyl
  • R 2 is benzyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, or 2-morpholinylethyl;
  • R 3 is 6-methyl or 7-methyl
  • R 4 is 4-chloro, 3,4-dichloro, 4-methyl, or 4-methoxy.
  • the compound of formula I, a tautomer thereof, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is selected from the group consisting of - 28:
  • the compound is N-ethyl-N-(2-pyridylmethyl)-2-(3,4-dichlorophenyl)-7-methylimidazo[1 , 2- a] pyridine-3- acetamide.
  • Another aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of the above formula I, a tautomer thereof, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, comprising the steps of: a) The substance shown in the following formula VIII: Conversion to the ketone compound represented by VII by Friedel-Craft acetylation: b) reacting ketone compound VII with bromine under the catalysis of aluminum trichloride to form bromine, which can be combined with the following formula VI without isolation.
  • reaction is converted to the imidazopyridine compound of formula V by heating in the presence of a base such as sodium carbonate:
  • step d) the carboxylic acid compound of the formula II obtained in step d) and the amine compound of the following formula III in the presence of a catalyst such as 4-dimethylaminopyridine in a condensing agent (e.g. 1-ethyl-3-(3- Reaction in the presence of diisopropylaminopropyl)carbodiimide (EDC) or 1, 3-bicyclohexylcarbodiimide (DCC):
  • a catalyst such as 4-dimethylaminopyridine
  • a condensing agent e.g. 1-ethyl-3-(3- Reaction in the presence of diisopropylaminopropyl)carbodiimide (EDC) or 1, 3-bicyclohexylcarbodiimide (DCC):
  • the art of the present invention can be used to synthesize a compound of formula I according to prior art.
  • the corresponding substituted aromatic hydrocarbon is fu-k-acetylated, brominated, and subsequently condensed with 2-aminopyridine to the corresponding 2-aryrylimidazo[1, 2 -a]pyridine V, which is then reacted with methylation by Mannich to form the corresponding quaternary ammonium salt of 3-methylaminomethyl IV, which is then reacted with cyanide, followed by hydrolysis and acidification to the corresponding 2-aryl group.
  • the substituted secondary amine is prepared by reductive alkylation or catalytic hydrogenation of the corresponding primary and substituted aldehydes; or by preparing a halogenated or active ester from a substituted alcohol and reacting with the corresponding primary amine.
  • the route is as follows:
  • the above compound of the formula I, a tautomer thereof, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, comprises the following steps:
  • keto acid compound shown is converted by the acylation of succinic anhydride to the following formula:
  • the amine compound of Formula III is prepared from a primary amine amination ⁇ ⁇ - ⁇ 2 and the corresponding aldehyde by reduction or catalytic hydrogenation SYSTEM amine; or from the corresponding alcohol and R 2 -0H
  • the corresponding halogenated compound R 2 -X is prepared by the sulfoxide, or the active ester R 2 -0S0 2 R is prepared with the sulfonyl chloride, and then reacted with the primary amine ⁇ - ⁇ 2 in the presence or absence of a base to prepare the amine III.
  • the substituted aromatic hydrocarbon is coated with succinic anhydride and is acylated to 4-aryl-4-oxobutyrate, followed by bromination
  • the bromo compound Vn is converted to the ester VI', and then condensed with the corresponding 2-aminopyridine V to form 2-arylimidazo[1,2-a]pyridine IV, and then hydrolyzed to the corresponding acid II, and finally
  • the amine III is converted to the target compound amide I by the action of the condensing agent EDC.
  • the route is as follows:
  • the substituted arene hydrazine and succinic anhydride are acylated to 4-aryl-4-oxobutyric acid, followed by bromination
  • the bromine ⁇ , is converted to the amide II by a mixed acid anhydride method, and then condensed with the corresponding 2-aminopyridine V to the target compound 2-arylimidazole.
  • the various starting materials used in the reaction can be prepared by those skilled in the art based on prior knowledge, or can be obtained by methods well known in the literature, or can be commercially obtained. of.
  • the intermediates, raw materials, reagents, reaction conditions and the like used in the above reaction schemes can be appropriately changed according to the knowledge of those skilled in the art.
  • one skilled in the art can also synthesize other compounds of formula I not specifically enumerated herein in accordance with the methods of the second aspect of the invention.
  • a further aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one of the above compounds of formula I, tautomers thereof, racemates or optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof And optionally a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the medicament is for use in an animal, preferably in a mammal, especially a human.
  • the pharmaceutical composition of the present invention usually contains 0.1 to 90% by weight of the compound of the formula I and/or a physiologically acceptable salt thereof.
  • Pharmaceutical compositions can be prepared according to methods known in the art. For this purpose, if desired, the compounds of the formula I and/or stereoisomers may be combined with one or more solid or liquid pharmaceutical excipients and/or adjuvants to provide suitable human use. Administration form or dosage form.
  • the compound of the formula I of the present invention or a pharmaceutical composition containing the same may be administered in a unit dosage form, which may be enterally or parenterally, such as orally, muscle, subcutaneous, nasal, oral mucosa, skin, peritoneum or rectum.
  • a unit dosage form which may be enterally or parenterally, such as orally, muscle, subcutaneous, nasal, oral mucosa, skin, peritoneum or rectum.
  • Formulations such as tablets, capsules, pills, aerosols, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, liposomes, transdermal agents, buccal tablets, suppositories, lyophilized powders Injection, etc. It may be a general preparation, a sustained release preparation, a controlled release preparation, and various microparticle delivery systems.
  • various carriers well known in the art can be widely used.
  • carriers are, for example, diluents and absorbents such as starch, dextrin, sulfuric acid, lactose, Mannitol, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, aluminum silicate, etc.; wetting agents and binders, such as water, glycerin, polyethylene glycol, ethanol, propanol, Starch syrup, dextrin, syrup, honey, glucose solution, gum arabic, gelatin syrup, sodium carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc.; disintegrant, such as dry starch , alginate, agar powder, brown algae starch, sodium hydrogencarbonate and citric acid, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, sodium dodecyl sulfate, methyl cellulose, ethyl cellulose, etc.
  • diluents and absorbents such as starch
  • Disintegration inhibitors such as sucrose, glyceryl tristearate, cocoa butter, hydrogenated oils, etc.; absorption enhancers such as quaternary ammonium salts, sodium lauryl sulfate, etc.; lubricants such as talc, silica , corn starch, stearate, boric acid, liquid paraffin, polyethylene glycol, and the like. Tablets may also be further formulated into coated tablets, such as sugar coated tablets, film coated tablets, enteric coated tablets, or bilayer tablets and multilayer tablets. In order to prepare the administration unit into a pellet, various carriers known in the art can be widely used.
  • the carrier examples include, for example, diluents and absorbents such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, polyvinylpyrrolidone, Gelucire, kaolin, talc, etc.; binders such as acacia, tragacanth, gelatin , ethanol, honey, liquid sugar, rice paste or batter; etc.; disintegrating agents, such as agar powder, dried starch, alginate, sodium dodecyl sulfate, methyl cellulose, ethyl cellulose, and the like.
  • various carriers well known in the art can be widely used.
  • the carrier are, for example, polyethylene glycol, lecithin, cocoa butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, semi-synthetic glycerides and the like.
  • the active ingredient compound of the formula I or a stereoisomer thereof is mixed with the various carriers described above, and the resulting mixture is placed in a hard gelatin capsule or soft capsule.
  • the active ingredient of the compound of the formula I or a stereoisomer thereof may also be formulated as a microinjector, suspended in an aqueous medium to form a suspension, or may be incorporated into a hard capsule or used as an injection.
  • diluents conventionally used in the art may be used.
  • an appropriate amount of sodium chloride, glucose or glycerin may be added to the preparation for injection, and a conventional solubilizer, a buffer, a pH adjuster or the like may be added.
  • coloring agents may also be added to the pharmaceutical preparations as needed.
  • composition as used herein is meant to include a product comprising specified amounts of each of the specified ingredients, as well as any product produced directly or indirectly from a specified combination of the specified ingredients.
  • a further aspect of the invention relates to the use of a compound of formula I above, a tautomer thereof, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, as a TSP0 ligand.
  • a further aspect of the invention relates to a compound of the above formula I, a tautomer thereof, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, for the preparation of a medicament or a reagent for modulating TSP0 activity Use in.
  • a further aspect of the invention relates to a compound of the above formula I, a tautomer thereof, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, for use in the preparation or prevention of TSP0 dysfunction
  • the central nervous system diseases associated with the TSP0 dysfunction are depression, anxiety, mania, cognitive deficits, schizophrenia, pain, convulsions, drug dependence, sleep disorders, eating disorders, alcoholism, nerves Injury, or stress disorder.
  • a further aspect of the invention relates to a compound of the above formula I, a tautomer thereof, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, for the preparation of anti-apoptosis, anti-tumor, inflammation Use in sexual immunomodulation, or neuroprotective drugs.
  • a further aspect of the invention relates to the prevention and/or treatment of central nervous system diseases associated with TSP0 dysfunction such as depression, anxiety, memory cognitive deficits, convulsions, drug dependence, pain, sleep, food intake and alcoholism, and the like, and A method of anti-apoptosis, tumor, inflammatory immune regulation, neuroprotection, or modulation of TSP0 activity, etc., in vivo or in vitro, the method comprising administering to a subject in need thereof a prophylactically and/or therapeutically effective amount of the present invention A step of a compound of formula I, a tautomer thereof, a racemate or a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the medicament is for use in an animal, preferably in a mammal, especially a human.
  • the dose of the compound of the formula I according to the invention, its tautomer, its racemate or optical isomer, its pharmaceutically acceptable salt, or its solvate depends on a number of factors, such as the nature of the disease to be prevented or treated. Severity, sex, age, weight and individual response of the patient or animal, the specific compound used, the route of administration, and the number of doses administered.
  • the above dosages may be administered in a single dosage form or divided into several, for example two, three or four dosage forms.
  • each active ingredient in the pharmaceutical compositions of the present invention can be varied so that the resulting amount of active compound is effective to provide the desired therapeutic response to the particular patient, composition, and mode of administration.
  • the dosage level will be selected based on the activity of the particular compound, the route of administration, the severity of the condition being treated, and the condition and past medical history of the patient to be treated. However, it is the practice in the art that the dosage of the compound be started from a level lower than that required to achieve the desired therapeutic effect, and the dosage is gradually increased until the desired effect is obtained.
  • a therapeutically and/or prophylactically effective amount of a compound of the invention may be administered in pure form, or in the form of a pharmaceutically acceptable ester or prodrug (in the presence of In the case of these forms) application.
  • the compound may be administered with the compound of interest and one or more drugs acceptable
  • the pharmaceutical composition of the agent is administered.
  • prophylactically and/or therapeutically effective amount refers to a sufficient amount of a compound to treat the disorder in a reasonable effect/risk ratio suitable for any medical prophylaxis and/or treatment.
  • the total daily usage of the compounds and compositions of the present invention will be decided by the attending physician within the scope of sound medical judgment.
  • the specific therapeutically effective dosage level for any particular patient will depend on a number of factors, including the disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the particular compound employed; the particular composition employed; Patient's age, weight, general health, sex and diet; time of administration, route of administration and excretion rate of the particular compound employed; duration of treatment; drug used in combination with or concurrent with the particular compound employed; Similar factors are known in the medical field. For example, it is the practice in the art that the dosage of the compound be started from a level lower than that required to achieve the desired therapeutic effect, and the dosage is gradually increased until the desired effect is obtained.
  • the dose of the compound of the formula I of the present invention for use in mammals, especially humans may be between 0.001 and 1000 mg/kg body weight/day, for example between 0.01 and 100 mg/kg body weight/day, for example 0. 01 - 10 mg / kg body weight / day.
  • the compound of the formula I according to the invention can effectively prevent and/or treat various diseases of the invention Or illness.
  • the compound of Formula I has TSP0 modulation, which can be used for central nervous system diseases such as depression, anxiety, memory cognitive deficit, convulsion, drug dependence, and pain associated with TSP0 dysfunction. , sleep, feeding and alcoholism, etc., as well as anti-apoptosis, anti-tumor, inflammatory immune regulation and neuroprotection. Further synthesis and studies have shown that the derivatives included in the present invention have the same function as the pharmaceutically acceptable salts of an inorganic or organic acid or an inorganic or organic base to modulate the TSP0 function. All documents cited in the present invention are hereby incorporated by reference in their entirety, and if the meanings expressed by these documents are inconsistent with the present invention, the expression of the present invention shall prevail.
  • halo refers to fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • alkyl alkenyl
  • block has the ordinary meanings as are known in the art, and are straight or branched hydrocarbyl groups such as, but not limited to, methyl, ethyl. , propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, allyl, propenyl, propynyl, etc., and said "alkyl”, “alkenyl” and “alkynyl”””Can be collectively referred to as “hydrocarbyl” or “chain hydrocarbyl".
  • a “hydrocarbyl” refers to alkyl groups include alkyl and cycloalkyl groups, especially alkyl groups, for example, d- C 6 alkyl group.
  • substituted or unsubstituted dC 6 alkyl means a substituted or unsubstituted alkyl group having the indicated number of carbon atoms, and examples thereof include, but are not limited to: methyl, ethyl, propyl , isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl.
  • TSP0 dysfunction-related central nervous system disease refers to central nervous system diseases such as depression, anxiety, memory cognitive deficit, mania, schizophrenia directly or indirectly caused by TSP0 dysfunction. Symptoms, pain, sleep disorders, inflammatory immune disorders, apoptosis, drug dependence, feeding disorders, nerve damage, stress disorders, etc.
  • Example 1 2-Arylimidazo[1,2-a]-pyridine-3-acetic acid (synthesis of VJ a) 2-(4-methoxyphenyl)-7-mercaptoimidazo[1, 2- a]pyridine (IIJ: Weigh 15.02 g (0.1 mol) of 4-methoxyacetophenone dissolved in 50 mL of methanol, add 0.7 g (0.005 mol) of anhydrous aluminum trichloride, and stir with water and water. 16.16 g (5.2 mL, 0.11 mol) of liquid bromine was added dropwise (the color immediately faded, and a white solid was precipitated when the dropwise addition was completed), and the mixture was stirred for another 20 min.
  • Example 8-12 the following compound V 1 2 - VI 6o was synthesized by the method of synthesizing the compound in Example 7;
  • TLC shows that all of the above products contain a small amount of tertiary amine by-product, but do not affect the next condensed amide, so it can be directly used in the next synthesis.
  • the following Examples 13 - 40 are examples of the synthesis of the compounds 1 - 28 of the present invention.
  • Example 17 (2-Methoxyethyl)-(2-pyridinyl)-2-(4-chlorophenyl)-7-methylimidazolium, 1,2- a ]pyridine-3- Acetamide hydrochloride (Compound 5) as in Example 14 with 2-(4-chlorophenyl)-7-methylimidazolium [1,2-a]pyridine-3-acetic acid and V ⁇ (2 Synthesis of 2-pyridylmethyl)-2-methoxyethylamine as a white solid powder, yield 46.0%.
  • Example 18 (2-methoxyethyl)-(3-pyridinyl)-2-(4-chlorophenyl)-7-methylimidazolyl, 1,2-a]pyridine-3- Acetamide hydrochloride (Compound 6) as in Example 14 with 2-(4-chlorophenyl)-7-methylimidazolium [1,2-a]pyridine-3-acetic acid and V ⁇ (3) Synthesis of 2-pyridylmethyl)-2-methoxyethylamine as a white solid powder, yield 69.4%.
  • [1,2-a]pyridine-3-acetic acid was synthesized from V ⁇ (2-pyridylmethyl)ethylamine as a white solid powder, yield 75.5%.
  • [1,2-a]pyridine-3-acetic acid was synthesized from V ⁇ (3-pyridylmethyl)ethylamine as a white solid powder (yield: 70.8%).
  • Example 31 ⁇ Benzyl- ⁇ ethyl-2-(4-methoxyphenyl)-7-methylimidazolium, 1,2-a]pyridine-3-acetamide (Compound 19) 2-(4-methoxyphenyl)-7-methylimidazolium as in Example 13
  • Example 32 ⁇ Ethyl-pyridylmethyl)-2-(4-decyloxyphenyl)-7-nonylimidazolium and 1,2-a]pyridin-3-acetamide hydrochloride (compound) 20)
  • Example 33 ⁇ Ethyl-pyridylmethyl)-2-(4-decyloxyphenyl)-7-nonylimidazolium and 1,2-a]pyridin-3-acetamide hydrochloride (compound) twenty one)
  • Example 39 ⁇ Ethyl-V ⁇ (4-pyridylmethyl)-2-(4-mercaptophenyl)-6-methylimidazolium, 1,2-a]pyridine-3-acetamide ⁇ salt Acid salt (compound 27) Using 2-(4-methylphenyl)-6-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-acetic acid and V ⁇ (4-pyridylmethyl)ethylamine as the starting material in the same manner as in Example 14. Synthesis, a pale yellow solid powder, yield 78.9%. m.
  • Example 41 translocator (TSPO, 18KD) and radioligand (3 H-PK11195) binding model evaluation test drug
  • TSPO purified protein isolated from rat heart in this experiment as drug screening targets, by competitive binding assay with the radioligand (3 H- PK11195), normalized ligand compound selected from the group TSP0.
  • Wister rats (220-260g, male or female) are provided by the Experimental Animal Center of the Academy of Military Medical Sciences
  • H1ACH1 20PR-5 High-speed refrigerated centrifuge
  • H1ACH1 SCP85H ultra-speed refrigerated centrifuge
  • homogenizer ULTRA-TURRAXT25
  • UV-250 ultraviolet spectrophotometer Shiadzu, Japan
  • multi-head suction filter Self Production
  • LS6500 liquid flash counter Beckman
  • type 49 glass fiber filter Shanghai Yuguang Purification Materials Joint Company
  • 3 H-PK11195 (5 ⁇ ((83.4Ci/leg ol)) and scintillation fluid were purchased from PE, PK11195, R05-4864, Polyethyleneimine (PEI), bovine serum albumin (BSA), protease inhibitors ( PMSF) was purchased from Sigma, Folin-phenol reagent was purchased from Warwick Scientific, Tris-HCl Buffer pH 7.4 (50 mM Tris-HCl Buffer, ImM EDTA, 5 mM MgCl 2 , ImM PMSF, 0.1% NaN 3 , 3 ⁇ g/mL protease inhibitor), other reagents were of analytical grade (Beijing Chemical Reagent Company).
  • Test drug Compound 1 - 28 (see Table 1), a total of 28 compounds Experimental method:
  • Tris-HCl buffer [50 mM Tris-HCK 5 mM MgCl 2 .6H 2 0, ImM EDTA, 0.5% (50%) were weighed. W/V) BSA, ImM PMSF, 3 ⁇ g/mL protease inhibitor, 0.1% NaN 3 , 0.32M Sucrose, pH 7.4], homogenized with a homogenizer at 15000 rpm/min for 30 seconds each time. 5 times.
  • Sample 100 L containing BSA 5- 100 (for standard curve) or sample to be tested, less than 100 ⁇ L, supplemented with water, plus reagent A (1 with 4% sodium carbonate and 0.2% sodium tartrate (Na 2 C 4 H 9 0 6 .2 ⁇ 2 0) 0.2 ⁇ NaOH solution, 2 4% copper sulphate (CuS0 4 .5H 2 0) aqueous solution, mix 1 and 2 in a ratio of 100:1, which is the reagent A, one day after preparation ⁇ , mix and let it react at room temperature for 10 minutes, add reagent B (Folin phenol reagent, the final concentration is 1N) 20 ⁇ , mix immediately, put in 50 water bath, incubate for 15 minutes, take 200 with multiple traces Scanning densitometer, wavelength 690 nm, optical path 0.6 cm, photometric density value, using H 2 0 100 instead of the sample as a blank control.
  • reagent A 1 with 4% sodium carbonate and 0.2% sodium tartrate (Na
  • TSP0 isolated from rat heart was used as a drug screening target, and 29 compounds were screened by binding experiments with radioligand ( 3 ⁇ - ⁇ 1195), of which R05-4864 was used as a positive control, 29 respectively.
  • the compound was subjected to a competitive inhibition experiment.
  • the screening results showed that the competitive inhibition effect of the selected compounds compared with the positive control is shown in Table 2:
  • Examples 42-47 are animal behavioral experiments, including: mouse open spontaneous activity test, mouse tail suspension test, mouse elevated plus maze test, and rat forced swimming test.
  • mice ICR mice (Source: Vitallihua Experimental Animal Co., Ltd.), male, body weight 20-24 g; SD rats (Source: Vitallihua Experimental Animal Technology Co., Ltd.), male, SPF, weight 180 ⁇ 220g.
  • Drugs Compound 8 (8 # , YL-IPA08), Compound 10 (10% YL-IPA10), Compound 11 (11 # , YL-IPA11) and Compound 13 (13 # , YL-IPA13), Diazepam (DZP) ), desiprazine (DMI); mode of administration: oral (po); intraperitoneal administration (ip) royal statistical methods: results are expressed as mean standard error, except for PK11195 antagonistic test using two-way analysis of variance, the rest The results of the experiment were analyzed by one-way analysis of variance, and the comparison between groups was performed using Bonferroni.
  • Example 42 Mouse open spontaneous activity test
  • Experimental principle The purpose is to examine the effects of drugs on central nervous system excitability in order to eliminate false positive effects of anti-anxiety and antidepressant behavior caused by central excitatory effects. After administration, whether there is obvious central excitatory or inhibitory effect, if the observed index is equivalent to the blank control, it indicates that there is no obvious central excitatory or inhibitory effect. If the observed index is significantly higher than the blank control, there is obvious central excitatory effect; , there is central inhibition.
  • the opening box of the mouse is a colorless transparent plexiglass box (30x 36 X 25 cm), and the bottom surface is divided into 9 grids.
  • mice were placed in the central area of the opening spontaneous observation box, and the timing was started immediately, and the spontaneous activity of the mice within 5 minutes was manually recorded. (Observation indicator: cross-grid number, number of standings)
  • mice The tail suspension test, by Steru An acute behavioral despair model established in 1985 (in this model), in which the mouse struggles to escape the discomfort position, and the struggle to be ineffective and intermittently immobile is considered a "desperate state", a classic antidepressant (such as tricyclic, SSRI, etc.) can significantly shorten the mouse immobility time.
  • the model is simple to operate and predictive, and is the most commonly used screening model for antidepressants.
  • mice tail box is 25 X 25 X 35cm, and the center line of the top plate is connected with a small clip.
  • Compound 8 was dissolved in distilled water at doses of 0.1, 0.3, and 1 mg/kg, respectively, and the administration volume was 10 mL/kg; the dose of desiprazine was 30 mg/kg, which was the minimum effective dose for producing antidepressant activity.
  • the optimal dose (0.1 mg/kg) of YL-IPA08 in the anti-depressant effect test on the mouse tail suspension model was selected for the drug antagonistic experiment.
  • the method was the same as that described in Example 43, except that the PK11195 group was administered by intraperitoneal injection (ip) alone. And the PK1195+ compound 8 antagonist group, wherein the antagonist group administered PK11195 by intraperitoneal injection while administering Compound 8 in the stomach.
  • This experiment is to place the animal in the central area of the maze, and then observe the time and number of times the animal enters the open arm and the closed arm respectively within a certain period of time. Because the open arm communicates with the outside world, it has certain novelty to the animal. At the same time, sex is also threatening. Animals also produce anxiety reactions while generating curiosity. If the level of anxiety is high, the animal will retreat from the open arm to the closed arm, otherwise it will stay in the open arm for more time and the number of explorations of the open arm will increase.
  • Classical anxiolytics selectively increase the animal's ability to explore the open arms without affecting the total number of times and total time of the arm.
  • mice elevated cross maze is a cross-type colorless transparent plexiglass box with an arm length of 30cm and a width of 5cm.
  • the side of the closed arm is surrounded by a 15cm high side wall, and the top is open; the open arm is completely open; open and closed Arm junction area (central area) 5 x 5cm.
  • Whole package The shelf is high, 45cm from the ground.
  • Compound 8 (8#, YL-IPA08) was 0.1, 0.3, and 1 mg/kg, respectively; the dose of diazepam 2 mg/kg was the minimum effective dose to produce anxiolytic.
  • Open arm stay time percentage open arm dwell time / (open arm dwell time + closed arm dwell time)
  • compound 8 is administered to the elevated cross maze in the mouse, and the dose and time of the mouse entering the open arm can be relatively increased at doses of 0.1, 0.3, and 1 mg/kg, and the entry into the open arm is The total number of closed arms and total time did not have a significant effect.
  • the percentage of open arms and the percentage of open arm stay time in the 0.3 mg/kg group were significantly different, suggesting that compound 8 has obvious anti-anxiety effect.
  • Compound 8 has a significant anxiolytic effect at 0.3 mg/kg.
  • Compound 10 which was comparable to the control at a dose of 0.03, 0.3 mg/kg, was significantly higher at the 3 mg/kg dose than the control. It is suggested that compound 10 has a significant anxiolytic effect, and its anti-anxiety effect dose is higher than that of compound 8.
  • the swimming pool is 40 cm high, 20 cm in diameter and 25 cm in water in a round glass container with a water temperature of 28 * €. 24 hours before the experiment, the rats were placed one by one into the swimming pool, pre-floating for 15 minutes, and then dried and returned to the original cage. Different doses of YL-IPA08, DLX or were given at 60 min before the experiment. During the experiment, the rats were placed in the swimming pool again, and the time was observed for 5 min. The stopwatch was recorded with the stopwatch. The criterion for immobility is that the animal stops struggling in the water, is floating, or has only a small limb movement to keep the head floating on the water.
  • Example 47 Rat serum steroid gestrinone (Pregnenolone, PREG) and progesterone (PROG) content determination 24 male SD rats were randomly divided into 4 groups, respectively YL-IPA08 (1, 3, 10mg/kg) group and distilled water group (DW), completed the forced swimming test in rats (method Immediately after the same as in Example 46, the rats were sacrificed by decapitation, and the trunk blood was taken, allowed to stand at room temperature for 3 hours, centrifuged at OOOO rpm for 20 minutes, and serum was taken, and - 20 was stored. Serum serum PREG and PR0G levels were determined by ELISA or radioimmunoassay kits, respectively.
  • the PREG test uses the ELISA test kit from DRG, Germany, and operates according to the instructions.
  • the PR0G test was performed using the 125 I-PR0G radioimmunoassay kit from the Beijing Institute of Biotechnology, according to the instructions.

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Description

2 -芳基咪唑并 [1， 2-a]吡啶 -3-乙酰胺衍生物、
其制备方法及用途 技术领域
本发明属于医药化工领域， 涉及 2-芳基咪唑并 [1， 2-a]吡啶 -3 -乙酰胺衍生物、其制备方法及用途。本发明还涉及含有所述式 I 化合物、 其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或其溶剂化物的药物组合物， 一种治疗和 /或预防 TSP0功能紊乱 相关的中枢神经系统疾病的方法， 以及一种在体内或体外抗细胞 凋亡、 抗肿瘤、 炎性免疫调节、 神经保护、 或者调节 TSP0活性的 方法。
Figure imgf000003_0001
背景技术
焦虑症以惊恐不安和反复焦虑为主要症状 , 患者在精神紊乱状 态下， 正常的潜力无法发挥导致工作效率低下， 长期患病将严重影 响患者的身心健康和日常生活， 甚至引起自杀等严重后果。 此外， 焦虑症后期常伴发抑郁症状。 据统计， 目前焦虑症患者占世界人口 的 8-13%， 但是他们缺乏必要的药物干预和治疗。 因此， 研究具有 良好抗焦虑、 抗抑郁活性的药物显得非常重要。
传统药物如地西泮、阿吡坦等在临床上被广泛用于治疗焦虑和 抑郁，但因这些前期药物不仅可作用于外周型苯二氮萆受体（ PBR ) , 也可作用于中枢型苯二氮萆受体（CBR ) , 因而常出现镇静、 催眠、 健忘、 肌肉松弛、 耐受等副作用， 并且易产生依赖性和成瘾性。 因 此， 迫切需要具有专属性强、 副作用小、 依赖性低的抗焦虑药物。
研究发现， PBR主要位于细胞线粒体膜上， 是细胞线粒体膜受 体复合物的一个关键组成部分，故又称为线粒体型苯二氮萆类受体 (MBR)。 在其整个受体复合物的结构中， 含有一个 18KDa位于线粒 体外膜的转位蛋白（trans locator protein, TSPO) , 且 TSPO作为 PBR/MBR的最小功能单元可与药物配体和胆固醇结合， 而发挥重要 作用 、 Trends Pharmacol Sci, 2006， 27 (8) : 402-409; JMed Chem, 2009， 52 (3) : 581-592. ) 。
TSPO在治疗焦虑症中具有潜在的价值。 TSPO与相应配体结合 后可促进胆固醇进入线粒体， 并刺激神经甾体的生物合成， 神经甾 体可作用于 GABA-A受体产生抗焦虑作用，却不产生明显的副作用。
目前， TSPO配体的研究已非常广泛，文献报道了许多体内和体 外活性都较好的化合物， 具有较高亲和力和选择性的 TSPO配体已 有许多相关的报道， 按化学结构分类， 主要有苯二氮萆类 [如 4， - 氯地西泮（Ro5-4864) ]、 异喹啉酰胺类、 苯并噻氮萆类、 苯并氧氮 萆类、 吲哚乙酰胺类（如 FGIN)、咪唑并吡啶乙酰胺类、 芳氧苯胺衍 生物类、 吡唑嘧啶乙酰胺类、 3-吲哚基草酰胺类、 2-芳基嘧啶衍生 物和 2-芳基- 8-氧化嘌啉衍生物等。这些配体的基本结构大致一样， 可归结为包括一个氢键供体 ( δ ΐ , 经常是酰胺） ， 两个母环骨架 上的亲脂性区域（PAR和 FRA ) , 另外一个亲脂性区域（LA )通过 变构作用和受体相结合（Λ« βί/ ¾β2Ζ?， 2006, 13 (17) : 1991-2001; CUTT Med Chem, 2009, 16 (26) : 3359-3380. )。
其中一些 TSPO选择性配体在相应的动物模型和临床研究中已 显示出以 TSPO 为靶点创制新药的潜在价值， 如 PK11195 作为 TSP0/PBR选择性拮抗剂工具药在新型 TSPO配体的发现和活性比较 方面， 得到 广泛的应用。 而 Emapuni l ( AC- 5216， XBD173 ) 因 其选择性和亲和性高、 副作用小、 无明显的撤药症状和停药反弹症 状而进入 II期临床研究（Science 2009， 325， 490-195; Prog Neuro-Psychoph, 2009, 33, 1040-1045. )。 但大部分化合物普遍 存在药代性质差、生物利用度低、难以透过血脑屏障等缺点。 因此， 仍需进一步寻找更优良的 TSP0配体。 发明内容
本发明的一个方面涉及下面的式 I所示的化合物、 其互变异 构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐（药学上可接受的盐）、 或其溶剂化物，
Figure imgf000005_0001
其中：
R1选自乙基、 丙基、 丁基、 和甲氧乙基；
R2选自苄基、 2-吡啶甲基、 3-吡啶甲基、 4-吡啶甲基、 2 -吗 淋基乙基、 和 3-吗啉丙基；
R3、 R4分别独立地选自 H、 卤素、烷烃基、取代烃基、 烯烃基、 取代烯烃基、 苯基、 取代的苯基、 杂芳基、 取代的杂芳基、 d-C6 烷氧基、 。芳氧基、 取代芳氧基、 d-C6烷胺基、 。芳胺基、 取代芳胺基、二 -（d- C6烷基)胺基、二-（C5- 。芳基)胺基、二- (取 代芳基）胺基、 。烃酰氧基、 。芳酰氧基、 。烃酰胺基、 C6-10 芳酰胺基、 羧基、 。烃氧甲酰基、 。芳氧甲酰基、 氨甲酰基、 。烃胺甲酰基、 或 。芳胺甲酰基； 其中， 所述杂芳环为含有 1-3个选自 N、 0或 S的杂原子的单环或稠环芳香烃基， 每个带有 取代基的基团中的所述取代基选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d—6 烷基、 d-6烷氧基、 d-6烷硫基、一或二或三卤代的 d-6烷基、氨基、 d-6烷胺基、 。烃酰氧基、 。烃酰胺基、 。芳酰氧基、 和 C6-10 芳酰胺基。
根据本发明， 式 I化合物的药用盐可以是酸加成盐或与碱形 成的盐。 所述酸加成盐可以是无机酸盐， 包括但不限于盐酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐、 或氢溴酸盐等； 或有机酸盐， 包括但不限于乙 酸盐、 草酸盐、 柠檬盐、 葡萄糖酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 对 甲苯磺酸盐、 甲磺酸盐、 苯甲酸盐、 乳酸盐、 或马来酸盐等； 式
I化合物与碱形成盐可以是碱金属盐， 包括但不限于锂盐、 钠盐、 或钾盐等； 或碱土金属盐， 包括但不限于钙盐或镁盐； 或者是有 机碱盐， 包括但不限于二乙醇胺盐或胆碱盐等； 或手性碱盐， 包 括但不限于烷基苯基胺盐等。
本发明的化合物的溶剂化物可以是水合物， 并且可选地， 还 包含其它的结晶溶剂如醇类， 包括但不限于乙醇。
根据本发明， 式 I化合物可以存在顺 /反异构体， 本发明涉及 顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物。 如果需要， 单一立 体异构体的制备可根据常规方法拆分混合物， 或通过例如立体选 择合成制备。 如果存在机动的氢原子， 本发明也涉及式 I化合物 的互变异构形式。
在本发明的一个实施方案中， R3有 1-2个取代基， 并且 R3位 于咪唑并 [1, 2- a]吡啶环的 4-、 5-、 6-、 或 7-位； R4有 1-3个取 代基， 并且 R4位于苯环的邻 -位、 间-位、 或对 -位。
在本发明的一个实施方案中， R3、 R4各自独立地选 F、 Cl、 Br、 I、 C「C6烷基、 d-C3烷氧基乙基、 和 氧基。 在本发明的一个实施方案中， R3、 R4各自独立地选 F、 Cl、 Br、 d-C4烷基、 和^- 烷氧基。
在本发明的一个实施方案中， R3、 R4各自独立地选 F、 Cl、 甲基、 乙基、 甲氧基乙基、 甲氧基、 和乙氧基。
在本发明的一个实施方案中， 所述的式 I化合物、 其互变异 构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或其溶剂化物， 分别 满足以下 （1 ) 至（4 ) 中的一项或多项：
(1) R1为乙基或甲氧乙基；
(2) R2为苄基、 2-吡啶甲基、 3-吡啶甲基、 4-吡啶甲基、 或 2-吗啉基乙基；
(3) R3为 6-甲基或 7-甲基；
(4) R4为 4-氯、 3, 4-二氯、 4-甲基、 或 4-甲氧基。
在本发明的一个实施方案中， 所述的式 I化合物、 其互变异 构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或其溶剂化物， 其选 自如下的化合物 1 - 28:
N -苄基 -N-乙基- 2- (4-氯苯基 ) -7-甲基咪唑并〖 1, 2- a ]吡啶 - 3 -乙酰胺；
N -乙基 - N- (2-吡啶甲基）- 2- (4-氯苯基）-7-甲基咪唑并 [ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N -乙基 - N- (3-吡啶甲基） -2- (4-氯苯基） -7-甲基咪唑并 [ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N -乙基 - N- (4-吡啶甲基）- 2- (4-氯苯基）-7-甲基咪唑并 [ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N- (2-甲氧基乙基) -N- (2-吡啶甲基) -2- (4-氯苯基） -7-甲基 咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N- (2-甲氧基乙基） -N- (3-吡啶甲基） -2- (4-甲基苯基） -7-甲 基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N -苄基 -N-乙基- 2- (3， 4-二氯苯基) - 7-甲基咪唑并〖 1， 2-a ] 吡 - 3-乙酰胺；
N-乙基- N- (2-吡啶甲基） -2- (3， 4-二氯苯基） -7-甲基咪唑并 [ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N-乙基- N- (3-吡啶甲基） -2- (3， 4-二氯苯基） -7-甲基咪唑并 [ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N-乙基- N- (4-吡啶甲基） -2- (3， 4-二氯苯基） -7-甲基咪唑并 [ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N- (2-甲氧基乙基） - N- (2-吡啶甲基） -2- (3, 4-二氯苯基） -7- 甲基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N- (2-甲氧基乙基） - N- (3-吡啶甲基） -2- (3, 4-二氯苯基） -7- 甲基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N -苄基 -N-乙基- 2- (4-甲基苯基) - 7-甲基咪唑并 [ 1, 2- a〗 吡 啶- 3-乙酰胺；
N-乙基- N- (2-吡啶甲基） -2- (4-甲基苯基） -7-甲基咪唑并 [ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N-乙基- N- (3-吡啶甲基） -2- (4-甲基苯基） -7-甲基咪唑并 [ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N-乙基- N- (4-吡啶甲基） -2- (4-甲基苯基） -7-甲基咪唑并 [ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N- (2-甲氧基乙基) - N- (2-吡啶甲基) - 2- (4-甲基苯基) -7 -甲 基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N- (2-甲氧基乙基） -N- (3-吡啶甲基） -2- (4-甲基苯基） -7-甲 基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N -苄基 -N-乙基- 2- (4-甲氧基苯基) -7-甲基咪唑并 [ 1， 2-a〗 吡 - 3-乙酰胺；
N-乙基- N- (2-吡啶甲基） -2- (4-甲氧基苯基） -7-甲基咪唑并
[ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N-乙基- N- (3-吡啶甲基） -2- (4-甲氧基苯基） -7-甲基咪唑并
[ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N-乙基- N- (4-吡啶甲基） -2- (4-甲氧基苯基） -7-甲基咪唑并
[ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N- (2-甲氧基乙基） -N- (2-吡啶甲基） -2- (4-甲氧基苯基） -7- 甲基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N- (2-甲氧基乙基） -N- (3-吡啶甲基） -2- (4-甲氧基苯基） -7- 甲基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N- (2-甲氧基乙基） -N- (2-吗啉基乙基） -2- (4-甲基苯基） -7- 甲基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N- (2-甲氧基乙基） -N- (2-吗啉基乙基） -2- (4-甲基苯基） -6- 甲基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N-乙基- N- (4-吡啶甲基） -2- (4-甲基苯基） -6-甲基咪唑并
[ 1, 2- a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐； 以及
N -乙基 - N- (4-吡啶甲基）- 2- (4-氯苯基）-6-甲基咪唑并
[ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐。
上面的化合物 1 - 28的结构式如下面的表 1所示：
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
在本发明的一个实施方案中， 所述的化合物为 N-乙基 -N-(2- 吡啶甲基）- 2- (3,4-二氯苯基）- 7-甲基咪唑并 [ 1,2- a] 吡啶- 3- 乙酰胺. 盐酸盐和 N-乙基- N- (4-吡啶甲基）- 2- (3,4-二氯苯 基)- 7-甲基咪唑并 [ 1, 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐。 本发明的另一方面涉及上述的式 I化合物、 其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或其溶剂化物的制备方法， 包括以下步骤： a)将下式 VIII所示的 物:
Figure imgf000015_0001
通过傅-克乙酰化转化为 VII所示的酮化合物:
Figure imgf000015_0002
b)将酮化合物 VII在三氯化铝催化下与溴反应生成溴代物， 不经分离， 即可与下式 VI 物，
Figure imgf000015_0003
在碱（如碳酸钠 )存在下加热反应转化为式 V咪唑并吡啶化 合物：
Figure imgf000015_0004
V
c )将咪唑并吡啶化合物 V在乙酸中与二甲胺和甲醛水溶液反 应生成 Mannich碱， 过滤分离， 然后与碘甲烷反应转化为下式 IV 季铵盐：
Figure imgf000015_0005
d)将季铵盐 IV与氰化物（如氰化钠或氰化钾）反应生成相应 腈，接着在强碱作用下水解，继而酸化转化成以下式 II羧酸化合 物：
Figure imgf000016_0001
e)在有或无催化剂如 4-二甲胺基吡啶存在下，将步骤 d)所得 的式 I I羧酸化合物与以下式 I I I胺化合物在缩合剂 （如 1-乙基 - 3-（3-二异丙胺丙基）碳二亚胺（EDC)或 1， 3-二环已基碳二亚胺 (DCC) )存在下反应：
Figure imgf000016_0002
得到式 I化合物:
Figure imgf000016_0003
根据本发明的教导， 本领域技术根据已有知识可以合成本发 明式 I化合物。
在制备本发明式 I化合物的方法的一个实施方案中， 系将相 应的取代芳烃傅 -克乙酰化、 溴代， 继而与 2-氨基吡啶缩合成相 应的 2-芳基咪唑并 [1， 2-a]吡啶 V，后者再通过 Manni ch反应与甲 基化生成相应的 3-甲胺基甲基的季铵盐 IV， 然后与氰化物反应， 继而水解、酸化为相应的 2-芳基咪唑并 [1, 2- a]吡啶- 3-乙酸前体 I I， 最后与取代的仲胺在 1-乙基- 3- (3-二甲胺基丙基)碳二亚胺 ( EDC )作用下缩合即得式 I酰胺化合物。 路线如下：
Figure imgf000017_0001
而取代的仲胺则由相应的伯胺与取代的醛通过还原烷基化或 催化氢化制备;或者由取代的醇制备其 ή代物或活泼酯，再与相应 的伯胺反应制得。 路线如下：
1) Ar-CHO, EtOH H
zN H2 ► zN、 Ar
K 2) NaBH4 K
III'
Figure imgf000017_0002
Y=X or S02R' (X=C1, Br) III 可选地，
上述的式 I化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体， 其药用盐、 或其溶剂化物的制备方法， 包括以下步骤：
a )将下式所示的 VI I I芳烃化合物：
Figure imgf000018_0001
VIII
通过与丁二酸酐经傅 -克酰化转化为以下式覆，所示的酮酸化 合物:
Figure imgf000018_0002
R
2
b)将上式覆， 所示的酮酸化合
/
式 VII， 溴代酸化合物
Figure imgf000018_0003
c)将上式 VII， 溴代酸化合物与氯甲酸酯 （如氯甲酸乙酯和 氯甲酸异丁酯）反应生成混合酸酐， 进而与下式胺 III
III 在有或无催化剂 （如 DMAP) , 及碱存在下反应制得下式 II， 溴代酰胺化合物：
Figure imgf000018_0004
d)将上述式 II， 溴代酰胺化合物与下式 VI氨基吡啶化合物:
Figure imgf000018_0005
在碱存在下缩合 I化合物:
Figure imgf000019_0001
根据本发明的制备方法， 其中所述的式 I I I胺化合物是由伯 胺 Ι^-ΝΗ2与相应的醛经还原胺化或催化氢化胺法制备； 或者， 由 相应的醇 R2-0H与卤化亚砜制备相应的卤代物 R2-X， 或与磺酰氯 制备活泼酯 R2-0S02R， 再与伯胺 Ι^-ΝΗ2在有或无碱存在下反应制 备胺 I I I。
在制备本发明式 I化合物的方法的另一种实施方案中， 系将 取代的芳烃覆与丁二酸酐傅 -克酰基化为 4-芳基- 4-氧丁酸覆， ， 继而经溴代为溴代物 Vn， ， 再转化为酯 VI' ， 然后与相应的 2- 氨基吡啶 V缩合为 2-芳基咪唑并 [1， 2-a]吡啶 IV， ， 进而水解为 相应的酸 I I， 最后与胺 I I I在缩合剂 EDC的作用下， 转化为目标 化合物酰胺 I。 路线如下：
Figure imgf000020_0001
在制备本发明式 I化合物的方法的另一种实施方案中， 系将 取代的芳烃稷与丁二酸酐傅 -克酰基化为 4-芳基 -4-氧丁酸覆， ， 继而经溴代为溴代物 νπ， ， 再经混合酸酐法等转化为酰胺 I I， ， 然后与相应的 2-氨基吡啶 V 缩合为目标化合物 2-芳基咪唑并
[1 2- a]吡啶- 3-乙酰胺 I。 路线如下：
Figure imgf000020_0002
在本发明合成式 I化合物的方法中， 反应所用的各种原材料 是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的， 或者是可以通 过文献公知的方法制得的， 或者是可以通过商业购得的。 以上反 应方案中所用的中间体、 原材料、 试剂、 反应条件等均可以根据 本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。 或者， 本领域技术 人员也可以根据本发明第二方面方法合成本发明未具体列举的其 它式 I化合物。 本发明的还一方面涉及一种药物组合物， 其中含有至少一种 上述的式 I化合物、 其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其 药用盐、或其溶剂化物， 以及任选的药学上可接受的载体或辅料。
所述药物用于动物， 优选用于哺乳动物， 特别是人。 通常本 发明药物组合物含有 0. 1-90重量％的式 I化合物和 /或其生理上 可接受的盐。 药物组合物可根据本领域已知的方法制备。 用于此 目的时，如果需要，可将式 I化合物和 /或立体异构体与一种或多 种固体或液体药物赋形剂和 /或辅剂结合，制成可作为人用的适当 的施用形式或剂量形式。
本发明的式 I化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形 式给药， 给药途径可为肠道或非肠道， 如口服、 肌肉、 皮下、 鼻 腔、 口腔粘膜、 皮肤、 腹膜或直肠等。 给药剂型例如片剂、 胶嚢、 滴丸、 气雾剂、 丸剂、 粉剂、 溶液剂、 混悬剂、 乳剂、 颗粒剂、 脂质体、 透皮剂、 口含片、 栓剂、 冻干粉针剂等。 可以是普通制 剂、 緩释制剂、 控释制剂及各种微粒给药系统。 为了将单位给药 剂型制成片剂， 可以广泛使用本领域公知的各种载体。 关于载体 的例子是， 例如稀释剂与吸收剂， 如淀粉、 糊精、 硫酸 、 乳糖、 甘露醇、 蔗糖、 氯化钠、 葡萄糖、 尿素、 碳酸钙、 白陶土、 微晶 纤维素、 硅酸铝等； 湿润剂与粘合剂， 如水、 甘油、 聚乙二醇、 乙醇、 丙醇、 淀粉浆、 糊精、 糖浆、 蜂蜜、 葡萄糖溶液、 阿拉伯 胶浆、 明胶浆、 羧甲基纤维素钠、 紫胶、 甲基纤维素、 磷酸钾、 聚乙烯吡咯烷酮等； 崩解剂， 例如干燥淀粉、 海藻酸盐、 琼脂粉、 褐藻淀粉、 碳酸氢钠与枸橼酸、 碳酸钙、 聚氧乙烯山梨糖醇脂肪 酸酯、 十二烷基磺酸钠、 甲基纤维素、 乙基纤维素等； 崩解抑制 剂， 例如蔗糖、 三硬脂酸甘油酯、 可可脂、 氢化油等； 吸收促进 剂， 例如季铵盐、 十二烷基硫酸钠等； 润滑剂， 例如滑石粉、 二 氧化硅、 玉米淀粉、 硬脂酸盐、 硼酸、 液体石蜡、 聚乙二醇等。 还可以将片剂进一步制成包衣片， 例如糖包衣片、 薄膜包衣片、 肠溶包衣片， 或双层片和多层片。 为了将给药单元制成丸剂， 可 以广泛使用本领域公知的各种载体。 关于载体的例子是， 例如稀 释剂与吸收剂， 如葡萄糖、 乳糖、 淀粉、 可可脂、 氢化植物油、 聚乙烯吡咯烷酮、 Gelucire、 高岭土、 滑石粉等； 粘合剂如阿拉 伯胶、 黄蓍胶、 明胶、 乙醇、 蜂蜜、 液糖、 米糊或面糊等； 崩解 剂， 如琼脂粉、 干燥淀粉、 海藻酸盐、 十二烷基磺酸钠、 甲基纤 维素、 乙基纤维素等。 为了将给药单元制成栓剂， 可以广泛使用 本领域公知的各种载体。 关于载体的例子是， 例如聚乙二醇、 卵 磷脂、 可可脂、 高级醇、 高级醇的酯、 明胶、 半合成甘油酯等。 为了将给药单元制成胶嚢， 将有效成分式 I化合物或其立体异构 体与上述的各种载体混合， 并将由此得到的混合物置于硬的明明 胶嚢或软胶嚢中。 也可将有效成分式 I化合物或其立体异构体制 成微嚢剂， 混悬于水性介质中形成混悬剂， 亦可装入硬胶嚢中或 制成注射剂应用。 为了将给药单元制成注射用制剂， 如溶液剂、 乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂， 例如， 水、 乙醇、 聚乙二醇、 1, 3-丙二醇、 乙氧基化的异硬脂醇、 多氧化的异硬脂醇、 聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。 另外， 为了制 备等渗注射液， 可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、 葡萄糖 或甘油， 此外， 还可以添加常规的助溶剂、緩冲剂、 pH调节剂等。
此外， 如需要， 也可以向药物制剂中添加着色剂、 防腐剂、 香料、 矫味剂、 甜味剂或其它材料。
本文所用的术语 "组合物" 意指包括包含指定量的各指定成 分的产品， 以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的 任何产品。 本发明的还一方面涉及上述的式 I化合物、 其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、其药用盐、或其溶剂化物作为 TSP0配体 的用途。
本发明的还一方面涉及上述的式 I化合物、 其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或其溶剂化物在制备用于调 节 TSP0活性的药物或试剂中的用途。
本发明的还一方面涉及上述的式 I化合物、 其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或其溶剂化物在制备用于预 防或治疗 TSP0 功能紊乱相关的中枢神经系统疾病的药物中的用 途。具体地， 所述 TSP0功能紊乱相关的中枢神经系统疾病为抑郁 症、 焦虑症、 躁狂症、 认知缺陷、 精神分裂症、 疼痛、 惊厥、 药 物依赖、 睡眠障碍、 摄食紊乱、 酒精中毒、 神经损伤、 或应激障 碍。
本发明的还一方面涉及上述的式 I化合物、 其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或其溶剂化物在制备抗细胞 凋亡、 抗肿瘤、 炎性免疫调节、 或神经保护的药物中的用途。 本发明的还一方面涉及预防和 /或治疗与 TSP0功能紊乱相关 的中枢神经系统疾病如抑郁症、 焦虑症、 记忆认知缺陷、 惊厥、 药物依赖、 疼痛、 睡眠、 摄食和酒精中毒等， 以及在体内或体外 抗细胞凋亡、 肿瘤、 炎性免疫调节、 神经保护、 或者调节 TSP0 活性等的方法，该方法包括向有此需要的受试者给予预防和 /或治 疗有效量的本发明的式 I化合物、 其互变异构体、 其外消旋体或 立体异构体， 其药用盐、 或其溶剂化物的步骤。 所述药物用于动 物， 优选用于哺乳动物， 特别是人。
本发明式 I化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或其溶剂化物的给药剂量取决于许多因素， 例如所要 预防或治疗疾病的性质和严重程度， 患者或动物的性别、 年龄、 体重及个体反应， 所用的具体化合物， 给药途径及给药次数等。 上述剂量可以单一剂量形式或分成几个， 例如二、 三或四个剂量 形式给药。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平， 以 便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、 组合物和给药方式 得到所需的治疗反应。 剂量水平须根据具体化合物的活性、 给药 途径、 所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史 来选定。 但是， 本领域的做法是， 化合物的剂量从低于为得到所 需治疗效果而要求的水平开始， 逐渐增加剂量， 直到得到所需的 效果。
当用于上述治疗和 /或预防或其他治疗和 /或预防时，治疗和 / 或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用， 或者以药 学可接受的酯或前药形式（在存在这些形式的情况下）应用。或者， 所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋 形剂的药物组合物给药。 词语 "预防和 /或治疗有效量"的本发明 化合物指以适用于任何医学预防和 /或治疗的合理效果 /风险比治 疗障碍的足够量的化合物。 但应认识到， 本发明化合物和组合物 的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。 对 于任何具体的患者， 具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而 定， 所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度； 所采用的 具体化合物的活性； 所采用的具体组合物； 患者的年龄、 体重、 一般健康状况、 性别和饮食； 所采用的具体化合物的给药时间、 给药途径和排泄率； 治疗持续时间； 与所采用的具体化合物组合 使用或同时使用的药物； 及医疗领域公知的类似因素。 例如， 本 领域的做法是， 化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求 的水平开始， 逐渐增加剂量， 直到得到所需的效果。 一般说来， 本发明式 I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于 0. 001 - 1000 mg/kg体重 /天， 例如介于 0. 01 - 100 mg/kg体重 /天， 例 如介于 0. 01 - 10 mg/kg体重 /天。
根据本发明的式 I化合物、 其互变异构体、 其消旋体或光学 异构体、其药用盐、或其溶剂化物可以有效地预防和 /或治疗本发 明所述的各种疾病或病症。
本发明人经研究发现式 I所示的化合物具有 TSP0调节作用， 该类化合物可用于与 TSP0 功能紊乱相关的中枢神经系统疾病如 抑郁症、 焦虑症、 记忆认知缺陷、 惊厥、 药物依赖、 疼痛、 睡眠、 摄食和酒精中毒等， 以及应用于抗细胞凋亡、 抗肿瘤、 炎性免疫 调节和神经保护。 进一步的合成与研究表明， 本发明所包括的衍 生物与适当的无机酸或有机酸或与无机碱或有机碱形成的药用盐 也同样具有调节 TSP0功能的作用。 本发明所引述的所有文献， 它们的全部内容通过引用并入本 文， 并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时， 以本发 明的表述为准。 此外， 本发明使用的各种术语和短语具有本领域 技术人员公知的一般含义， 即便如此， 本发明仍然希望在此对这 些术语和短语作更详尽的说明和解释， 提及的术语和短语如有与 公知含义不一致的， 以本发明所表述的含义为准。
在本发明中， 术语 "卤" 、 "卤素" 、 "Hal" 或 "卤代" 是 指氟、 氯、 溴、 和碘。
在本发明中， 术语 "烷基" 、 "链烯基" 和 "块基" 具有本 领域公知的一般含义， 它们是直链或支链的烃基基团， 例如但不 限于甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 烯 丙基、 丙烯基、 丙炔基等， 并且所述的 "烷基" 、 "链烯基" 和 "炔基" 可以统称为 "烃基" 或 "链烃基" 。 在本发明一个优选 的实施方案中， 所述的 "烃基" 是指烷基包括链烷基和环烷基， 特别是链烷基例如 d- C6烷基。
在本发明中， 术语 "取代或未取代的 d-C6烷基"是指具有指 定数目碳原子的取代或未取代的烷基基团，其实例包括但不限于： 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 叔丁基、 戊基、 新戊基、 己 基。
在本发明中，术语 "TSP0功能紊乱相关的中枢神经系统疾病" 是指因 TSP0 功能紊乱直接或间接引起的中枢神经系统疾病如抑 郁症、 焦虑症、 记忆认知缺陷、 躁狂症、 精神分裂症、 疼痛、 睡 眠障碍、 炎性免疫紊乱、 细胞凋亡、 药物依赖、 摄食紊乱、 神经 损伤、 应激障碍等。 附图说明 Fig. 1: 实施例化合物 8和 10对小鼠开场自发活动的影响。 结果以 ± s表示， n=9 - 10 。 *A0. 05与 DW组比较。
Fig. 2: 实施例化合物 11和 13对小鼠开场自发活动的影响。 结果以 士 s表示， n=5。
Fig. 3: 实施例化合物 8对小鼠悬尾不动时间的影响。结果以 X 士 s表示， n=8—9 , * 0. 05与 DW组比较。
Fig. 4: PK11195对化合物 8在小鼠悬尾模型上抗抑郁效应的 影响。结果以 士 s表示， η=8-11 , *Α0. 05与 DW组比较； # p<0. 05 与化合物 8组比较。
Fig. 5:实施例化合物 8对小鼠高架十字迷宫行为的影响。 结 果以 士 s表示， η=6 , *^0. 05 , ** 0. 01与 DW组比较。
Fig. 6: 化合物 8和 10对小鼠高架十字迷宫行为的影响。 结 果以 ± s表示， n=9 - 10 , *Α0. 05与 DW组比较。
Fig. 7: 化合物 11和 13对小鼠高架十字迷宫行为的影响。结 果以 X 士 s表示, n=5。
Fig. 8: 实施例化合物 8对大鼠强迫游泳不动时间的影响。结 果以 士 s表示， n=8 , * 0. 05与 DW组比较。
Fig. 9: 实施例化合物 8 对强迫游泳大鼠的血清孕烯醇酮 (PREG)的影响。 结果以 士 s表示， η=6 , *Α0. 05与 DW组比较。
Fig. 10: 实施例化合物 8对强迫游泳大鼠的血清孕酮（PROG) 的影响。 结果以 1ί 士 s表示， η=6 , * 0. 05与 DW组比较。 具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述， 但是 本领域技术人员将会理解， 下列实施例仅用于说明本发明， 而不 应视为限定本发明的范围。 实施例中未注明具体技术或条件者， 按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进 行。 所用试剂或仪器未注明生产厂商者， 均为可以通过市购获得 的常规产品。 下面通过实施例 1 - 12来说明本发明涉及的重要中间体的合 成。
实施例 1: 2-芳基咪唑并 [1， 2- a]-吡啶- 3-乙酸（V J的合成 a) 2-（4-甲氧基苯基) -7-曱基咪唑并 [1， 2- a]吡啶（ IIJ ： 称取 15.02g(0. lmol)4-甲氧基苯乙酮溶于 50mL 甲醇中， 加入 0.7g(0.005mol) 无水三氯化铝， 水水浴搅拌下， 滴加 16.16g(5.2mL, 0. lOlmol)液溴， （颜色立即褪去， 将要滴完时有 白色固体析出）， 加毕， 再搅拌 20min, 加水 25mL后， 加碳酸钠 固体 13.5g(0.127mol) , 再加 11.5g (0.106mol) 2-氨基- 4-甲基吡 啶固体， 升温至 35 , 搅拌过夜（14h) , 停止反应。加水 lOOmL, 水水浴下搅拌（有白色固体析出），抽滤，水洗，干燥得 II i 20.28g, 黄色固体粉末， 产率 85%。 m. p. 157~160X。
b) 1- (2- (4-曱氧基苯基） -7-甲基咪唑并 [1， 2-a] -3-吡啶 基）- 二曱基甲胺（ ： 称取 20.28g(0.085mol) II 1? 溶于 30ml 乙 酸 中 ， 室 温搅拌下 ， 滴 加二 甲 胺水溶液 (33%)14.5g(0.106mol), (放热但不剧烈,有固体出现立即溶解）, 然后滴加甲醛水溶液（37%)8.5g(0.105mol), 加完后， 升温至 35 搅拌 2h停止反应。 水水浴下， 用氢氧化钠水溶液调节 pH值至 8-9, 二氯甲烷萃取， 先后用水、 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠 干燥过夜。 蒸除溶剂得粘稠液体 nii (粗品） 25.78g。
c) 2- (4-曱氧基苯基) -7-甲基咪唑并 [1， 2-a] -吡啶 -3-乙酸 (VJ：将 25.78g(0.087mol) 溶于 150ml丙酮中，室温搅拌下， 滴加碘甲烷 5.5ml(0.088mol), 未加完既有固体析出， 加毕， 反 应过夜（20h) , 停止反应。 过滤并用丙酮洗涤， 干燥得 27.8g 季铵盐 IV 粗产率 75%。 JH NMR(DMS0- ， 400 MHz) δ: 2.42 (s, 3H), 2.86 (s, 9H), 3.82 (s, 3H) , 5.2(s， 2H)， 7.00 (d, 1H, 7=7.00Hz), 7.04 - 7.06 (m, 2H) , 7.50(s， 1H), 7.77 - 7.79 (m, 2H), 8.82 (d, 1H, /=7.00Hz)„
再将上面制备的季铵盐 粗品 27.8g(0.064mol)溶于 120mL水和二氧六环的混合液中 水： 二氧六环=2： 1),再加入 20mL 聚乙二醇- 400, 加入氛化钠 3. lg(0.064mol), 升温至 85*€反应 4h, TLC 监测到反应完全。 冷却至室温加入氢氧化钠固体 29g(0.725mol), 升温至 llO 回流 24h, 监测不再有氨气生成， 停止反应。 冷却， 二氯甲烷萃取； 水浴搅拌下， 水相先用浓盐酸 酸化后用乙酸酸化， 至 pH= 5-6, 析出固体， 抽滤， 水洗， 干 燥得 2- (4-甲氧基苯基) -7-甲基咪唑并 [1， 2- a]-吡啶- 3-乙酸（V ^淡黄色固体粉末 9.03g, 产率 51%。 m.p. 234 ~ 236 (分解）， JH NMR (DMSO-^, 400 MHz) δ: 2.47 (s, 3Η) , 3.83(s， 3Η) , 4.14 (s, 2Η), 7.10 (d, 1H, 7=7.00Hz), 7.12-7.14 (m, 2H)， 7.54 (s, 1H), 7.65 - 7.67 (m, 2H) , 8.53 (d, 1H, 7=7.00Hz), 13.14 (s, 1H)。 实施例 2- 6: 化合物 V2- V6的合成
在实施例 2- 6 中， 参照实施例 1 中合成化合物 1的方法， 分别合成如下的化合物 V2 - V6。
2- (4-氯苯基) -7-曱基咪唑并 [1， 2- a] -吡啶 -3-乙酸（ V 2) ： 淡黄色固体粉末， 产率 20%。 m.p. 229 - 231X , ^ NMR (DMS0- , 400 MHz) δ: 2.42 (s, 3H) , 4.17 (s, 2H)， 7.06 (d, 1H, 7=7.00Hz) 7.53 (s, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 2H), 7.76 - 7.78 (m, 2H) , 8.48 (d, 1H, /=7.00Hz), 12.96(s， 1H)。
2- (4-甲基苯基) -7-甲基咪唑并 [1， 2-a]吡啶 3-乙酸（ V 3) ： 白色固体粉末， 产率 61.6%。 m.p. 220 ~ 224 (分解）， JH NMR (DMSO-^, 400MHz) δ: 2.35 (s, 3Η) , 2.38 (s, 3Η) , 4.08 (s, 2Η), 6.80 (d, 1H, 7=7.00Hz), 7.27 - 7.29 (m, 2H)， 7.36 (s, 1H), 7.63 - 7.65 (m, 2H) , 8.26 (d, 1H, 7=7.00Hz)„
2- (3, 4-二氯苯乙酮） -7-曱基咪唑并 [1， 2- a]吡啶- 3-乙酸 (V4) ： 淡黄色固体粉末， 产率 63.8%。 m. p. 238 ~ 240*€, ESI- MS m/r.335 [M+H] + , NMR (DMSO-^, 400 MHz) δ： 2.38 (s, 3H) , 4.15 (s, 2H), 6.85 (d, 1H, /=7.00Hz), 7.39 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.98(s, 1H)， 8.31 (d, 1H, /=7.00Hz), 12.85 (s, 1H)。
2- (4-甲基苯基) -6-甲基咪唑并 [1， 2-a]吡啶 3-乙酸（ V5)： 白色固体粉末， 产率 85.3%。 m. p. 237 ~ 239X (分解）， ESI- MS 2Ζ?Λ:281[Μ+Η] +, JH NMR (DMSO-^, 400 MHz) δ： 2.33 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H), 4.09 (s, 2H) , 7.14 (d, 1H, J=9.24Hz), 7.27- 7.29 (m， 2H), 7.50 (d, 1H, /=9.24Hz), 7.62 - 7.64 (m, 2H) , 8.21 (s， 1H), 12.74 (s, 1H)。
2-（4-氯苯基）- 6-曱基咪唑并 [1， 2- a]吡啶 3-乙酸（V6) ： 淡黄色固体粉末， 产率 18.5%。 ^ NMR(DMS0- ， 400 MHz) δ： 2.33 (s, 3H), 4.12 (s, 2H)， 7.17-7.19 (m, 1H), 7.52 - 7.53 (m, 1H), 7.54 - 7.56 (m, 2H) , 7.75 - 7.78 (m, 2H) , 8.24 (s, 1H), 12.86 (s, 1H)。 实施例 7: （芳基甲基）乙胺的合成
（4-吡啶曱基） 乙胺 （ VI J ： 称取 4-吡啶甲 醛 15.70g(0.147mol)溶于 200mL乙醇， 在冷水浴搅拌下， 加入 65 ~ 70%乙胺水溶液 21g(0.296mol),反应 0.5h后， TLC监测几乎反应 完全。 少量多次地小心加入硼氢化钠 5.6g(0.148mol), 加毕， 补 加 30mL水， 反应过夜（20h), TLC监测显示反应完全。 蒸除溶剂， 加水， 二氯甲烷萃取， 并先后用水、 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸 钠干燥。蒸除溶剂得黄色粘稠液体 30g,粗产率 73.4%„1H MR (CDC13 400 MHz) δ: 1.14 (t, 3Η, 7=7.00Hz), 2.66 (q, 2Η, 7=7.00Hz), 3.81 (s, 2Η), 7.26 - 7.27 (m, 2H) , 8.52 - 8.54 (m, 2H)。 实施例 8- 12: 化合物 VI2- VI6的合成
在实施例 8- 12中， 参照实施例 7中合成化合物 ^的方法， 分别合成如下的化合物 V 12 - VI6o
^苄基乙胺（VI 2): 12.4g, 粗产率 92%;
^(3-吡啶曱基）乙胺（VI 3): 47g, 粗产率 96%;
^(2-吡啶曱基）乙胺（VI4): 19g, 粗产率 46.6%;
N- (2-吡啶曱基） -2-甲氧基乙胺（VI 5)： 13.17g，粗产率 79.3%;
N- (3-吡啶曱基） -2-甲氧基乙胺（VI6)： 16g, 粗产率 97%。
TLC 显示所有上述产品中含有少量的叔胺副产物， 但不影响 下一步的缩合成酰胺， 因而可以直接用于下一步合成。 下面的实施例 13 - 40为合成本发明的化合物 1 - 28的实例。 实施例 13: 苄基- 乙基- 2- (4-氯苯基）-7-曱基咪唑并
[ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺（化合物 1)的合成
称取 2- (4-氯苯基）-7-甲基咪唑并 [1, 2- a]-吡啶- 3-乙酸 0.9g(0.003mol)和 N-苄基乙胺（0.6g, 0.0045mol) , 加入到 80mL 干燥的二氯甲烷中， 再加入 EDC盐酸盐 1.0g(0.005mol)。 室温搅 拌反应 24h, 几乎反应完全， 停止反应。 滤去固体脲， 浓缩后经 硅胶柱层析分离得到粗品， 丙酮重结晶得到纯品白色固体粉末， 共 0.5g, 产率 39.9%。 m. p. 192 - 193 , ESI-MS ： 419 [M+H] +， JH NMR(CDC13, 400 MHz) δ: 1.20(t， 3H， 7=7. OOHz), 2.54 (s, 1.7H), 2.56 (s, 1.3H), 3.38 (q, 0.8H, 7=7.00Hz), 3.57 (q, 1.2H: /=7.00Hz), 4.11 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.59 (s, 0.7H) , 4.62 (s, 1.3H), 7.09-7.15 (m, 2H) , 7.24 - 7.37 (m, 5H) , 7.46 - 7.56 (m, 2H), 7.69-7.71 (m, 1H), 8.09 - 8.23 (m, 2H)。 实施例 14: ^乙基 -V~(2-吡啶甲基)- 2- (4-氯苯基 )- 7-曱基 咪唑并 [ 1， 2- a ]吡啶- 3-乙酰胺 ·盐酸盐 （化合物 2)
按实施例 13的方法以 2- (4-氯苯基 )- 7-甲基咪唑并〖 l，2-a ] 吡啶- 3-乙酸与 V~ (2-吡啶甲基）乙胺为原料合成， 在干燥的二氯 甲烷中用盐酸 -乙醚溶液成盐， 再以甲醇-四氢呋喃重结晶制得相 应的盐酸盐纯品。 黄色固体粉末， 产率 51.2%。 m. p. 178~ 180*C， ESI-MS iz?/ : 420 [M+H] +, JH NMR (D20, 400 MHz) δ: 0.95(t, 0.5H, 7=7.00Hz), 1.14 (t, 2.5H, 7=7.00Hz), 2.38 (s, 2.5H), 2.40(s, 0.5H), 3.30 (q, 0.4H, 7=7.00Hz), 3.56 (q, 1.6H, 7=7.00Hz), 4.14 (s, 0.4H) , 4.36 (s, 1.6H), 4.76 (s, 1.6H), 4.86 (s, 0.4H) , 7.14-7.24 (m, 1H), 7.30 - 7.46 (m, 4H) , 7.50 (s, 1H), 7.69- 7.75 (m, 2H), 8.11 -8.13 (m, 1H), 8.33 - 8.53 (m, 2H)。 实施例 15: ^乙基 -^(3-吡啶甲基)- 2- (4-氯苯基 )-7-曱基 咪唑并 [ 1， 2-a ]吡啶 -3-乙酰胺 ·盐酸盐 （化合物 3)
按实施例 14的方法以 2- (4-氯苯基 )- 7-甲基咪唑并〖 l，2-a ] 吡啶- 3-乙酸与 （3-吡啶甲基）乙胺为原料合成， 得淡黄色固体 粉末， 产率 69.5%。 m. p. 236 - 238X , ESI-MS m/z： 420 [M+H] +, NMR (D20, 400 MHz) δ： 0.95 (t, 0.7H, 7=7.00Hz), 1.11 (t,
2.3H, 7=7. OOHz), 2.39 (s， 2.3H) , 2.40(s, 0.7H) , 3.27 (q, 0.5H: 7=7. OOHz), 3.48 (q, 1.5H, 7=7. OOHz), 4.13 (s, 0.5H) , 4.32 (s, 1.5H), 4.60(s, 1.5H), 4.71 (s, 0.5H) , 7.15 - 7.22 (m, 1H), 7.32 - 7.44 (m, 4H) , 7.51 (s， 1H), 7.84 (m, 1H), 8.12-8.14 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.52 - 8.53 (m, 2H)。 实施例 16: ^乙基 -V~(4-吡啶甲基)- 2- (4-氯苯基 )- 7-曱基 咪唑并 [ 1， 2- a ]吡啶- 3-乙酰胺 ·盐酸盐 （化合物 4)
按实施例 14的方法以 2- (4-氯苯基 )- 7-甲基咪唑并〖 l，2-a ] 吡啶- 3-乙酸与 V~(4-吡啶甲基）乙胺为原料合成，黄色固体粉末， 产率 69.5%。 m.p. 245 ~ 247 X ， ESI -MS m/z： 420 [M+H] +, ^ NMR (D20, 400 MHz) δ: 0.95 (t, 0.7H, 7=7.00Hz), 1.11 (t, 2.3H, 7=7.00Hz), 2.38 (s, 2.3H) , 2.39 (s, 0.7H) , 3.27 (q, 0.5H, 7=7.00Hz), 3.52 (q, 1.5H, 7=7.00Hz), 4.06 (s, 0.5H) , 4.39 (s, 1.5H), 4.66(s, 1.5H), 4.88 (s, 0.5H) , 7.16 - 7.28 (m, 2H) ,
7.35 - 7.47 (m, 4H), 7.50(s， 1H), 7.65 - 7.66 (m, 1H), 8.14-
8.26 (m, 1H), 8.44-8.51 (m, 2H)。 实施例 17: (2-甲氧基乙基) -^ (2-吡啶曱基)- 2- (4-氯苯 基)- 7-甲基咪唑并〖 1， 2- a ]吡啶- 3-乙酰胺 ·盐酸盐 （化合物 5) 按实施例 14的方法以 2- (4-氯苯基 )- 7-甲基咪唑并〖 l，2-a ] 吡啶- 3-乙酸与 V~(2-吡啶甲基）- 2-甲氧乙胺为原料合成， 白色固 体粉末， 产率 46.0%。 m. p. 238 - 239X , ESI-MS m/z： 450 [M+H] +， NMR(D20, 400 MHz) δ： 2.37 (s, 2.5H) , 2.39 (s, 0.5H) ,
3.10(s, 0.5H) , 3.14 (s, 2.5H) , 3.52 (t, 2H, 7=4.76Hz) 3.74 (t, 2H, /=4.76Hz), 4.15 (s, 0.4H) , 4.41 (s, 1.6H), 4.76 (s, 1.6H) , 4.85(s, 0.4H) , 7.15 - 7.23 (m, 1H), 7.30 - 7.47 (m, 4H) ,
7.50 (s, 1H), 7.60 - 7.70 (m, 2H) , 8.09-8.11 (m, 1H), 8.25-
8.45(m, 2H)。 实施例 18: (2-甲氧基乙基) -^ (3-吡啶曱基)- 2- (4-氯苯 基)- 7-甲基咪唑并〖 1， 2- a ]吡啶- 3-乙酰胺 ·盐酸盐 （化合物 6) 按实施例 14的方法以 2- (4-氯苯基 )- 7-甲基咪唑并〖 l，2-a ] 吡啶- 3-乙酸与 V~(3-吡啶甲基）- 2-甲氧乙胺为原料合成， 白色固 体粉末， 产率 69.4%。 m. p. 234 ~ 235 , ESI-MS m/z： 450 [M+H] +， NMR (DMSO-^, 400 MHz) δ: 2.39 (s, 2.4H) , 2.40 (s, 0.6H) :
3.10(s, 0.6H) , 3. ll (s， 2.4H), 3.48 (t, 2H, /=4.76Hz), 3.68 (t 2H, /=4.76Hz), 4.14 (s, 0.4H) , 4.38 (s, 1.6H), 4.63 (s, 1.6H) ,
4.83(s, 0.4H) , 7.16 - 7.22 (m, 1H), 7.34 - 7.47 (m, 4H) ,
7.51 (s， 1H), 7.80 - 7.82 (m, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H), 8.21 -
8.27 (m, 1H), 8.48-8.51 (m, 2H)。 实施例 19: ^苄基-^乙基- 2- (3， 4-二氯苯基)- 7-甲基咪唑 并〖 1， 2- a ]吡啶- 3-乙酰胺 （化合物 7)
按实施例 13 的方法以 2- (3, 4-二氯苯基）- 7-甲基咪唑并 [ 1, 2- a ]吡啶- 3-乙酸与 苄基乙胺为原料合成，白色固体粉末， 产率 35.6%。 m. p. 180 ~ 182 X：， ESI-MS m/z： 452 [M+H] +, ^ NMR (CDC13, 400 MHz) δ： 1.05 (t, 1.5H, 7=7.00Hz), 1.13(t, 1.5H, /=7.00Hz), 2.44 (s, 1.5H) , 2.45(s, 1.5H) , 3.27 (q, 1H, 7=7.00Hz), 3.46 (q, 1H, /=7.00Hz), 4.05 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.61 (s, 1H)， 6.73 - 6.88 (m, 4H) , 7.22 - 7.24 (dd IH, 7=7. OOHz, 1.96Hz)， 7.28 ~ 7.35 (m， IH), 7.36 - 7.53 (m, 2H), 7.56 - 7.60 (m, IH), 7.75 (d, IH, /=1.96Hz), 8.10 - 8. ll(d, IH, 7=7. OOHz)„ 实施例 20: ^乙基 -V~(2-吡啶甲基）- 2- (3，4-二氯苯基） -7- 曱基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺 ·盐酸盐 （化合物 8)
按实施例 14 的方法以 2- (3,4-二氯苯基）- 7-甲基咪唑并
[ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酸与 V~(2-吡啶甲基）乙胺为原料合成， 白色 固体粉末， 产率 75.5%。 m. p. 217 - 220X , ESI-MS 454 [M+H] +， JH NMR(DMS0-^, 400 MHz) δ： 0.99 (t， 1.5H, 7=7.00Hz), 1.25(t, 1.5H, 7=7.00Hz), 2.57 (s， 1.5H), 2.60(s， 1.5H) ,
3.33 (q, IH, 7=7.00Hz), 3.65(q, IH, 7=7.00Hz), 4.56 (s, IH),
4.59 (s, IH), 4.78 (s, IH), 4.86 (s, IH), 7.40 - 7.53 (m, IH), 7.54 - 7.68 (m, 2H), 7.78-7.81 (m, IH), 7.89 (s, IH), 7.91- 7.95(m， IH), 8.62 - 8.67 (m, 2H) , 8.84 - 8.86 (m, 2H)。 实施例 21: ^乙基 -V~(3-吡啶甲基）- 2- (3，4-二氯苯基） -7- 曱基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺 ·盐酸盐 （化合物 9)
按实施例 14 的方法以 2- (3,4-二氯苯基）- 7-甲基咪唑并
[ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酸与 V~(3-吡啶甲基）乙胺为原料合成， 得白 色固体粉末，产率 70.8%。m. p. 245 ~ 248 , ESI-MS /ζ?/ : 454 [Μ+Η] +， JH NMR(DMS0-^, 400 MHz) δ： 1.06 (t, 0.7H, 7=7.00Hz), 1.25(t, 2.3H, 7=7.00Hz), 2.58 (s, 3H) , 3.34 (q, 0.5H, 7=7.00Hz), 3.58 (q, 1.5H, 7=7.00Hz), 4.45 (s, 0.5H) , 4.57 (s, 1.5H), 4.70 (s, 1.5H), 4.92 (s, 0.5H) , 7.44 - 7.47 (d, IH, 7=7.00Hz), 7.56 (dd, 0.2H, 7=8.40Hz, 1.96Hz), 7.63 (dd, 0.8H, 7=8.40Hz, 2.24Hz), 7.80 (s, IH), 7.86 (d, 0.2H, 7=2.24Hz),
7.87(d, 0.8H, /=1.96Hz), 7.90 (m, IH), 7.94 (d, IH, /=8.40Hz),
8.30 ~ 8.31 (m, IH), 8.74 ~ 8.77 (m, IH), 8.79 (d, IH, 7=7.00Hz), 8.82 (m, IH)。 实施例 22: ^乙基 -V~(4-吡啶甲基）- 2- (3，4-二氯苯基） -7- 曱基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺 ·盐酸盐 （化合物 10)
按实施例 14 的方法以 2- (3, 4-二氯苯基）- 7-甲基咪唑并 [ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酸与 V~(4-吡啶甲基）乙胺为原料合成， 得白 色固体粉末，产率 72. l%。m. p. 250 ~ 252 , ESI-MS /ζ?/ : 454 [Μ+Η] +， JH NMR(DMS0-^, 400 MHz) δ： 1.09 (t, 0.7H, 7=7.00Hz), 1.25(t, 2.3H, 7=7.00Hz), 2.57 (s， 2.3H)， 2.58 (s, 0.7H) , 3.38 (q, 0.5H, 7=7.00Hz), 3.62 (q, 1.5H, 7=7.00Hz), 4.32 (s, 0.5H), 4.62 (s, 1.5H), 4.79 (s, 1.5H) , 5.02 (s， 0.5H) , 7.41 - 7.43(m， IH), 7.63 ~ 7.66 (dd, IH, 7=8.40Hz, 2.24Hz), 7.79 (s， IH), 7.84 - 7.87 (m, 2H) , 7.89 - 7.90 (d, IH, 7=2.24Hz), 7.96- 7.98(d, IH, /=8.40Hz), 8.69 - 8.77 (m, IH), 8.80 - 8.84 (m, 2H)。 实施例 23: (2-甲氧基乙基) -^ (2-吡啶曱基)- 2- (3， 4 -二 氯苯基）-7-曱基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺 ·盐酸盐 （化合 物 11)
按实施例 14 的方法以 2- (3, 4-二氯苯基）- 7-甲基咪唑并 [ 1, 2-a ]吡啶- 3-乙酸与 吡啶甲基）- 2-甲氧基乙胺为原料 合成，得淡黄色固体粉末，产率 68.6%。 m. p. 236 - 238'C, ESI- MS m/z : 484 [M+H] +, NMR (DMSO-^, 400 MHz) δ： 2.57 (s, 2H) , 2.60(s， 1H), 3.16 (s, 1H), 3.27 (s, 2H) , 3.40 (t, 0.7H, 7=4.76Hz), 3.47 (t, 0.7H, 7=4.76Hz), 3.60(t, 1.3H, 7=4.76Hz), 3.84 (t, 1.3H, 7=4.76Hz), 4.56 (s, 0.7H) , 4.66 (s, 1.3H), 4.84(s, 1.3H), 4.93 (s, 0.7H) , 7.43 - 7.50 (m, 1H), 7.62 - 7.65 (dd, 1H, 7=8.40Hz, 2.24Hz), 7.69-7.81 (m, 2H) , 7.88 - 7.90 (d, 1H, 7=8.40Hz), 7.92 - 7.93 (d, 1H, /=2.24Hz), 7.95(s， 1H), 8.62 - 8.78 (m, 2H) , 8.76 - 8.84 (m, 1H)。 实施例 24: (2-甲氧基乙基) - ^ (3-吡啶曱基)- 2- (3， 4 -二 氯苯基）-7-曱基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺 ·盐酸盐 （化合 物 12)
按实施例 14 的方法以 2- (3, 4-二氯苯基）- 7-甲基咪唑并 [ 1, 2-a ]吡啶- 3-乙酸与 吡啶甲基）- 2-甲氧基乙胺为原料 合成， 得白色固体粉末， 产率 74.4%。 m. p. 235 ~ 237 , ESI- MS m/z： 484 [M+H] +, XH NMR (DMSO-^, 400 MHz) δ： 2.58 (s, 3H) ,
3.20(s, 0.3H) , 3.26 (s, 2.7H), 3.57 (t, 2H, 7=4.76Hz), 3.76 (t 2H, /=4.76Hz), 4.43 (s, 0.2H) , 4.62 (s, 1.8H), 4.74 (s, 1.8H) ,
4.97(s, 0.2H) , 7.47 - 7.48 (d, 1H, /=7.00Hz), 7.61 (dd, 1H, 7=8.4Hz, 2.24Hz), 7.8(s， 1H), 7.87 - 7.88 (m, 1H), 7.91 -
7.92(d, 1H, 7=2.24Hz), 7.95 - 7.97 (d, 1H, 7=8.40Hz), 8.27-
8.29 (m, 1H), 8.66 - 8.68 (d, 1H, /=7.00Hz), 8.75 - 8.79 (m, 2H)。 实施例 25: ^苄基-^乙基- 2- (4-甲基苯基)- 7-曱基咪唑并 [ 1， 2- a ]吡啶- 3-乙酰胺 （化合物 13)
按实施例 13 的方法以 2- (4-甲基苯基）- 7-甲基咪唑并 [ 1, 2- a〗 吡啶- 3-乙酸与 苄基- 2-甲氧基乙胺为原料合成， 得 黄色固体粉末, 产率 54.6%。 m. p. 220 - 222X , ES/n/z: 398 [M+H] +， JH NMR(CDC13, 400 MHz) δ： 1.14 (t, 1.5H, 7=7. OOHz),
1.17 (t, 1.5H, 7=7. OOHz), 2.36 (s， 1.5H), 2.37 (s, 1.5H) ,
2.52 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H) , 3.35 (q, IH, 7=7. OOHz), 3.52 (q, IH, 7=7. OOHz), 4.15 (s, IH), 4.24 (s, IH), 4.57 (s, IH), 4.61 (s, IH), 7.05-7.19 (m, IH), 7.22 - 7.36 (m, 9H) , 7.47- 7.62 (m, IH), 8.13-8.29 (m, IH)。 实施例 26: ^乙基 -Λ 2-吡啶甲基)- 2- (4-曱基苯基)- 7 -甲 基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺 ·盐酸盐 （化合物 14)
按实施例 14 的方法以 2- (4-甲基苯基）- 7-甲基咪唑并 [ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酸与 V~(2-吡啶甲基）乙胺为原料合成， 得白 色固体粉末，产率 71.3%。 m. p. 218~ 220 , ESI-MS m/z： 399 [M+H] +， IH NMR(DMS0-d6, 400 MHz) δ： 1.00 (t, 1.5H, 7=7.00Hz), 1.25(t, 1.5H, 7=7.00Hz), 2.39 (s， 1.5H), 2.43(s, 1.5H) , 2.57 (s, 1.5H), 2.60 (s, 1.5H) , 3.34 (q, IH, 7=7.00Hz), 3.66 (q, IH, 7=7.00Hz), 4.51 (s, IH), 4.55 (s, IH), 4.83 (s, IH), 4.88(s, IH), 7.41 ~7.43 (m, IH), 7.46 - 7.56 (m, 4H) , 7.77- 7.79 (m, 2H), 7.92-7.94 (m, IH), 8.24 (s, IH), 8.68 - 8.73 (m, IH), 8.82 - 8.90 (m, IH)。 实施例 27: ^乙基 -Λ 3-吡啶甲基)- 2- (4-曱基苯基)- 7 -甲 基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺 ·盐酸盐 （化合物 15)
按实施例 14 的方法以 2- (4-甲基苯基）- 7-甲基咪唑并 [ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酸与 V~(3-吡啶甲基）乙胺为原料合成， 得白 色固体粉末，产率 56.7%。m. p. 251 ~ 253 , ESI-MS/z?/ : 399 [Μ+Η] +， JH NMR(DMS0-^, 400 MHz) δ： 1.06 (t, 0.7H, 7=7.00Hz), 1.22(t, 2.3H, 7=7.00Hz), 2.41 (s, 0.7H)， 2.42(s, 2.3H) , 2.58 (s, 3H), 3.37 (q, 0.5H, 7=7.00Hz), 3.54 (q, 1.5H, 7=7.00Hz), 4.36 (s, 0.5H) , 4.48 (s, 1.5H) , 4.67 (s, 1.5H) , 4.87(s, 0.5H) , 7.38 - 7.40 (m, 1H), 7.42 - 7.52 (m, 4H) , 7.77 (s, 1H), 8.02-8.16 (m, 1H), 8.70 - 8.77 (m, 4H)。 实施例 28: ^乙基 -V~(4-吡啶甲基)- 2- (4-曱基苯基)- 7 -甲 基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺 ·盐酸盐 （化合物 16)
按实施例 14 的方法以 2- (4-甲基苯基）- 7-甲基咪唑并 [ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酸与 V~(4-吡啶甲基）乙胺为原料合成， 得白 色固体粉末，产率 49.8%。m. p. 253 ~ 255 , ESI-MS/z?/ : 399 [M+H] +， JH NMR(DMS0-^, 400 MHz) δ： 1.10(t, 0.8H, 7=7.00Hz), 1.23(t, 2.2H, 7=7.00Hz), 2.40(s, 0.8H) , 2.43(s, 2.2H) ,
2.58 (s, 2.2H), 2.59 (s, 0.8H) , 3.40 (q, 0.5H, /=7.00Hz),
3.60(q, 1.5H, 7=7.00Hz), 4.23(s, 0.5H)， 4.54 (s, 1.5H) ,
4.76 (s, 1.5H), 4.97 (s, 0.5H) , 7.38 - 7.42 (m, 2H) , 7.42 -
7.44 (m, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 4H) , 7.76 ~ 7.79 (m， 1H), 8.75-
8.76 (m, 1H), 8.78 - 8.80 (m, 2H)。 实施例 29: ^(2-曱氧基乙基) - 吡啶曱基)- 2- (4-甲基 苯基) -7-曱基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺 ·盐酸盐 （化合物 17)
按实施例 14 的方法以 2- (4-甲基苯基）- 7-甲基咪唑并 [ 1, 2-a ]吡啶- 3-乙酸与 吡啶甲基）- 2-甲氧基乙胺为原料 合成，得淡黄色固体粉末，产率 43.7%。 m. p. 239 ~ 240*€, ESI- MS i»/ : 429 [M+H] +, NMR(DMS0-^, 400 MHz) δ: 2.42 (s, 1.2H) ,
2.43(s, 1.8H), 2.57 (s, 1.8H), 2.60(s， 1.2H), 3.17 (s, 1.2H) ,
3.27(s, 1.8H), 3.40 (t, 0.8H, /=4.76Hz), 3.48 (t, 0.8H, 7=4.76Hz), 3.57 (t, 1.2H, 7=4.76Hz), 3.80 (t, 1.2H, /=4.76Hz), 4.51 (s, 0.8H) , 4.60 (s, 1.2H), 4.79 (s, 1.2H) ,
4.91 (s, 0.8H) , 7.40 - 7.43 (m, 1H), 7.45 - 7.56 (m, 4H) ,
7.76 (s, 1H), 7.77 - 7.88 (m, 2H) , 8.65 - 8.70 (m, 2H) , 8.78-
8.80(m, 1H)。 实施例 30: 甲氧基乙基) - 吡啶曱基)- 2- (4-曱基 苯基) -7-曱基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺 ·盐酸盐 （化合物 18)
按实施例 14 的方法以 2- (4-甲基苯基）- 7-甲基咪唑并 [ 1, 2-a ]吡啶- 3-乙酸与 吡啶甲基）- 2-甲氧基乙胺为原料 合成， 得白色固体粉末， 产率 57.3%。 m. p. 224 - 226 , ESI- MS m/z： 429 [M+H] +, NMR(DMS0-^, 400 MHz) δ: 2.42 (s, 0.3H) ,
2.43(s, 2.7H), 2.58 (s, 2.7H), 2.59 (s, 0.3H) , 3.22 (s, 0.3H) ,
3.27(s, 2.7H), 3.56 (t, 2H, 7=4.76Hz), 3.76 (t, 2H, 7=4.76Hz)
4.36 (s, 0.2H) , 4.60 (s, 1.8H), 4.75 (s, 1.8H), 4.98 (s, 0.2H) , 7.38 - 7.43 (m, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 4H) , 7.78 (s, 1H), 7.90-
7.93(m， 1H), 8.31 -8.33 (m, 1H), 8.66 - 8.72 (m, 1H), 8.77-
8.80(m, 2H)。 实施例 31: ^苄基-^乙基- 2- (4-甲氧基苯基) -7-甲基咪唑 并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺 （化合物 19) 按实施例 13 的方法以 2- (4-甲氧基苯基） -7-甲基咪唑并
[ 1,2- a]吡啶- 3-乙酸与 ^苄基乙胺为原料合成， 得黄色固体粉 末， 产率 50.0%。 m. p. 175 - 178X , ESI-MS ： 414 [M+H] +, XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ： 1.14(t, 1.2H, 7=7.00Hz), 1.17 (t, 1.8H, 7=7.00Hz), 2.53 (s, 1.5H) , 2.55 (s, 1.5H) , 3.32 (q, 0.7H 7=7.00Hz), 3.54 (q, 1.3H, 7=7.00Hz), 3.84 (s, 1.5H), 3.86 (s, 1.5H), 4.10(s, 1H)， 4.19 (s, IH), 4.5(s, 0.8H) , 4.6(s, 1.2H)
6.92 - 6.94 (m, 1H)， 7.00 - 7.36 (m, 9H)， 7.55 - 7.70 (m, IH), 8.14-8.27 (m, IH)。 实施例 32: ^乙基 - 吡啶甲基)- 2- (4-曱氧基苯基) -7- 曱基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺 ·盐酸盐 （化合物 20)
按实施例 14 的方法以 2- (4-甲氧基苯基） -7-甲基咪唑并
[ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酸与 V~(2-吡啶甲基）乙胺为原料合成， 得淡 黄色固体粉末， 产率 59.1%。 m.p. 228 ~ 230 *€ , ESI-MS m/z： 415 [M+H] +, NMR (DMS0— ， 400 MHz) δ: 1.01 (t, 1.5H, 7=7.00Hz), 1.25 (t, 1.5H, 7=7.00Hz), 2.57 (s, 1.5H), 2.59 (s, 1.5H), 3.36 (q, IH, /=7.00Hz), 3.66 (q, IH, 7=7.00Hz), 3.86 (s 1.5H), 3.87 (s, 1.5H), 4.49 (s, IH), 4.53 (s, IH), 4.82 (s, IH) 4.87(s, IH), 7.15-7.21 (m, 2H) , 7.40 - 7.53 (m, 2H) , 7.58-
7.61 (m, 2H), 7.75 ~ 7.77 (m, IH), 7.91-7.94 (m, IH), 8.20(s, IH), 8.68-8.71 (m, IH), 8.80 - 8.87 (m, IH)。 实施例 33: ^乙基 - 吡啶甲基)- 2- (4-曱氧基苯基) -7- 曱基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺 ·盐酸盐 （化合物 21)
按实施例 14 的方法以 2- (4-甲氧基苯基） -7-甲基咪唑并 [ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酸与 V~(3-吡啶甲基）乙胺为原料合成， 得白 色固体粉末，产率 59. l%。m. p. 230 ~ 232 , ESI-MS /ζ?/ : 415 [Μ+Η] +， JH NMR(DMS0-^, 400 MHz) δ： 1.08 (t, 0.7H, 7=7.00Hz), 1.23(t, 2.3H, 7=7.00Hz), 2.58 (s, 3H) , 3.38 (q, 0.5H, 7=7.00Hz), 3.56 (q, 1.5H, 7=7.00Hz), 3.86 (s， 3H) , 4.33 (s, 0.5H), 4.48 (s, 1.5H), 4.70 (s, 1.5H) , 4.91 (s, 0.5H) , 7.13- 7.15(m， 1H), 7.19-7.21 (m, 2H) , 7.44 - 7.48 (m, 1H), 7.55- 7.57 (m, 2H), 7.77 (s, 1H)， 7.86 - 7.90 (m, 1H), 8.18-8.30 (m, 1H), 8.71 -8.76 (m, 1H), 8.77 ~ 8.81 (m， 1H)。 实施例 34: ^乙基 - 吡啶甲基)- 2- (4-曱氧基苯基) -7- 曱基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺 ·盐酸盐 （化合物 22)
按实施例 14 的方法以 2- (4-甲氧基苯基） -7-甲基咪唑并 [ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酸与 V~(4-吡啶甲基）乙胺为原料合成， 得黄 色固体粉末， 产率 66.5%。 m. ρ· 239 ~ 242 *€ , ESI-MS m/z： 415 [M+H] +, NMR (DMS0— ， 400 MHz) δ: 1.11 (t, 0.7H, 7=7.00Hz), 1.24 (t, 2.3H, 7=7.00Hz), 2.57 (s, 2.3H), 2.58 (s, 0.7H) , 3.42 (q, 0.5H， 7=7.00Hz), 3.61 (q, 1.5H, 7=7.00Hz),
3.86(s, 0.7H) , 3.87 (s, 2.3H), 4.21 (s, 0.5H) , 4.55 (s, 1.5H) ,
4.78 (s, 1.5H), 5.02 (s, 0.5H) , 7.11 - 7.13 (m, 1H), 7.20- 7.23 (m, 2H), 7.41 -7.47 (m, 2H), 7.58 - 7.60 (m, 2H) , 7.76 (s, 1H), 7.86 - 7.87 (m, 1H), 8.75 - 8.77 (m, 1H), 8.82 - 8.84 (m, 1H)。 实施例 35: 甲氧基乙基) - 吡啶曱基)- 2- (4-曱氧 基苯基 )-7-曱基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺 ·盐酸盐 （化合 物 23)
按实施例 14 的方法以 2- (4-甲氧基苯基） -7-甲基咪唑并 [ 1, 2-a ]吡啶- 3-乙酸与 吡啶甲基）- 2-甲氧基乙胺为原料 合成， 得黄色固体粉末， 产率 62.4%。 m.p. 214~216X (分解）， ESI-MS m/z： 445 [M+H] +, JH NMR (DMSO-^, 400 MHz) δ: 2.56 (s, 2Η), 2.59 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.42 (t, 0.7H, 7=4.76Hz), 3.50(t, 0.7H, 7=4.76Hz), 3.60(t, 1.3H, 7=4.76Hz), 3.83 (t, 1.3H, 7=4.76Hz), 3.87 (s, 3H) , 4.48 (s, 0.7H), 4.62 (s, 1.3H), 4.86 (s, 1.3H) , 4.93 (s, 0.7H) , 7.14- 7.17 (m, 1H), 7.19-7.21 (m, 2H) , 7.42 - 7.46 (m, 1H), 7.49-
7.54 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 2H) , 7.70(m， 1H), 7.76 (s， 1H)，
8.68 - 8.72 (m, 2H), 8.77 ~ 8.79 (m, 1H)。 实施例 36: 甲氧基乙基) - 吡啶曱基)- 2- (4-曱氧 基苯基 )-7-曱基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺 ·盐酸盐 （化合 物 24)
按实施例 14 的方法以 2- (4-甲氧基苯基） -7-甲基咪唑并 [ 1, 2-a ]吡啶- 3-乙酸与 吡啶甲基）- 2-甲氧基乙胺为原料 合成， 得白色固体粉末， 产率 48.5%。 m. p. 243 - 245 , ESI-MS m/z： 445 [M+H] +, XH NMR (DMSO-^, 400 MHz) δ： 2.58 (s, 3H) ,
3.23(s, 0.3H) , 3.27 (s, 2.7H), 3.55 (t, 2H, 7=4.76Hz), 3.74 (t 2H, 7=4.76Hz), 3.87 (s, 3H) , 4.33 (s, 0.2H) , 4.56 (s, 1.8H) ,
4.72 (s, 1.8H), 4.94 (s, 0.2H) , 7.20 - 7.22 (m, 2H) , 7.45 -
7.46 (m, 1H), 7.56 - 7.58 (m, 2H) , 7.76 (s, 1H), 7.80(m, 1H),
8.19 (m, 1H), 8.62 - 8.64 (m, 1H), 8.69 - 8.73 (m, 2H)。 实施例 37: -(2-甲氧基乙基) -^ (2-吗啉基乙基) -2- (4 -曱 基苯基 )-7-曱基咪唑并〖 1， 2- a ]吡啶- 3-乙酰胺 ·盐酸盐 （化合 物 25)
按实施例 14 的方法以 2- (4-甲基苯基）- 7-甲基咪唑并 [ 1, 2-a ]吡啶- 3-乙酸与 甲氧基乙基） -2-吗啉乙胺为原料 合成， 得白色固体粉末， 产率 22.6%。 m. p. 165 - 167X , ESI- MS m/z： 451 [M+H] +, NMR (DMSO- ， 400 MHz)础工业 δ : 2.41 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.06- 3.12 (m, 2H), 3.26(s， 3H) , 3.36 (m， 2H), 3.55 - 3.57 (m, 4H) , 3.68 (m, 2H), 3.78 (m, 2H) , 3.95 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 7.43 - 7.45 (m, 2H) , 7.52 (m, 1H), 7.52- 7.54 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 9.26 ~ 9.27 (m， 1H)。 实施例 38: (2-甲氧基乙基) -^ (2-吗啉基乙基) -2- (4 -曱 基苯基）-6-曱基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺 ·盐酸盐 （化合 物 26)
按实施例 14 的方法以 2- (4-甲基苯基）- 6-甲基咪唑并 [ 1, 2-a ]吡啶- 3-乙酸与 甲氧基乙基） -2-吗啉乙胺为原料 合成， 得白色固体粉末， 产率 34.2%。 m. p. 245 ~ 247 , ESI- MS m/z : 451 [M+H] +, 1H NMR(DMS0-d6, 400 MHz) δ: 2.41 (s, 3H) , 2.48(s, 3H), 3.05- 3.10 (m, 2H) , 3.25(s， 3H) , 3.36 ~ 3.38 (m， 2H), 3.55 - 3.60 (m, 4H) , 3.69 (m, 2H), 3.80(m， 2H) , 3.95 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 7.44 - 7.53 (m, 4H) , 7.87 - 7.90 (m, 2H) , 9.46(s, 1H)。 实施例 39: ^乙基 -V~(4-吡啶甲基)- 2- (4-曱基苯基)- 6 -甲 基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺 ·盐酸盐 （化合物 27) 按实施例 14 的方法以 2- (4-甲基苯基）- 6-甲基咪唑并 [ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酸与 V~(4-吡啶甲基）乙胺为原料合成， 得淡 黄色固体粉末， 产率 78.9%。 m. ρ· 222 ~ 224 *€ , ESI-MS m/z： 399 [M+H] +, NMR (DMS0— ， 400 MHz) δ: 1.11 (t, 0.7H, 7=7.00Hz), 1.24 (t, 2.3H, 7=7.00Hz), 2.41 (s, 0.7H) , 2.43(s, 2.3H), 2.46 (s, 2.3H) , 2.47 (s, 0.7H) , 3.43 (q, 0.5H, 7=7.00Hz), 3.63 (q, 1.5H, 7=7.00Hz), 4.24 (s, 0.5H) , 4.56 (s,
1.5H), 4.78 (s, 1.5H), 5.02 (s, 0.5H) , 7.39 - 7.43 (m, 1H),
7.47 - 7.55 (m, 4H) , 7.85 - 7.89 (m, 2H) , 7.91 -7.93 (m, 1H),
8.75 (s, 1H), 8.80 - 8.83 (m, 2H)。 实施例 40: ^乙基 -V~(4-吡啶甲基)- 2- (4-氯苯基 )- 6-曱基 咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺 ·盐酸盐 （化合物 28)
按实施例 14的方法以 2- (4-氯苯基 )- 6-甲基咪唑并〖 l，2-a ] 吡啶- 3-乙酸与 (4-吡啶甲基）乙胺为原料合成， 得白色固体粉 末， 产率 32.9%。 m. p. 229 - 231'C, ESI-MS 420 [M+H] +, XH NMR (DMSO-^, 400 MHz) δ: 1.11 (t, 0.6H, 7=7.00Hz), 1.25 (t,
2.4H, 7=7.00Hz), 2.47 (s, 2.4H) , 2.49 (s, 0.6H) , 3.42 (q, 0.4H: 7=7.00Hz), 3.63 (q, 1.6H, 7=7.00Hz), 4.25 (s, 0.4H) , 4.56 (s, 1.6H), 4.78 (s, 1.6H), 5.01 (s， 0.4H) , 7.55 - 7.58 (m, 1H),
7.65 - 7.76 (m, 4H) , 7.84 ~ 7.86 (m, 2H) , 7.90 - 7.92 (m, 1H),
8.71 (s, 1H), 8.80 - 8.84 (m, 2H)。 实施例 41:转位蛋白（ TSPO, 18KD )与放射性配体（3H-PK11195) 结合试验模型对药物的评价
实验原理： 本实验从大鼠心脏中分离纯化 TSPO蛋白作为药物筛选靶点， 通过与放射性配体（3H- PK11195)竟争结合试验，来歸选 TSP0配体 化合物。
实验材料：
动物： Wister大鼠（220- 260g, 雌雄不限）由军事医学科学院 实验动物中心提供
仪器： 高速冷冻离心机（H1ACH1 20PR-5) , 超速冷冻离心机 (H1ACH1 SCP85H)， 匀浆器 (ULTRA- TURRAXT25) , UV-250紫外分光 光度计（日本岛津公司）， 多头抽滤器（自己制作）， LS6500型液闪 计数仪（Beckman公司），49型玻璃纤维滤膜（上海羽光净化材料联 合公司）
试剂： 3H-PK11195 (5 μ( (83.4Ci/腿 ol))及闪烁液均购自 PE公司， PK11195, R05-4864, Polyethyleneimine (PEI) , 牛血 清白蛋白（BSA)、蛋白酶抑制剂（PMSF)均购自 Sigma公司， Folin- 酚试剂购 自华威科仪公司 ， Tris-HCl Buffer pH7.4(50mM Tris-HCl Buffer, ImM EDTA, 5mM MgCl2, ImM PMSF, 0.1% NaN3, 3 μ g/mL 蛋白酶抑制剂）， 其他试剂均为分析纯（北京化学试剂公 司）。
受试药物： 化合物 1 - 28 (参见表 1 ) , 共 28个化合物 实验方法：
1) 提取大鼠心脏 TSP0膜蛋白：
用 Wister大鼠断头处死后，迅速分离出心脏和脑皮质，称量 后加入 10 倍体积的 Tris- HC1 緩冲液 [50mM Tris-HCK 5mM MgCl2.6H20、 ImM EDTA, 0.5% (W/V) BSA、 ImM PMSF、 3 μ g/mL蛋 白酶抑抑剂、 0.1%NaN3、 0.32M Sucrose, pH7.4] , 用匀浆器 15000rpm/min进行匀浆， 每次 30秒， 共 5次。 匀浆液经 1000 xg 离心 10分钟， 取上清液再用 30000 x g离心 20分钟， 收集沉淀， 用原重量的 10倍体积同样緩冲液重新悬浮， 再用 30000 x g离心 20分钟， 取沉淀用不含 Sucrose的相同緩冲液洗涤， 并用同样的 30000 x g条件离心 20分钟， 最后将得到的沉淀用以上緩冲液悬 浮，分装后在 -80 保存备用（整个操作过程要在水浴条件下（4C) 进行）。
2) 蛋白质含量的测定（Folin法）
样品 lOO L, 内含 BSA 5- 100 (作标准曲线用）或待测样 品， 不足 100 μ L者用水补足， 加试剂甲（①含 4%碳酸钠及 0.2% 酒石酸钠（Na2C4H906.2Η20)的 0.2Ν NaOH 溶液， ② 4%硫酸铜 (CuS04.5H20)水溶液， 将①和②按 100: 1的比例混合均匀， 即为 试剂甲， 配制后一天内使用） ΙΟΟμί, 混合后放在室温反应 10分 钟， 再加试剂乙（Folin酚试剂， 最后浓度为 1N) 20μί, 立即混 匀， 置 50 水浴中， 孵温 15分钟， 取 200 用微量多道扫描光 密度计， 波长 690nm, 光程 0.6cm, 测光密度值， 用 H20 100 代替样品作空白对照。
3) 药物对受体（鼠心脏 TSP0)与放射性配体（3H- PK11195)结 竟争实验：
Figure imgf000047_0001
(1)在 30Ό反应器中摆放试管。
(2)所有管中依次加入 20 μ8受体蛋白量；
(3)测试管中依次加入 20 μ L—定浓度的药物；
(4)非特异结合管中加入 20 μ L非标配体 (PK11195)， 非标配 体终浓度为 0. ImM, 预先反应 30分钟；
(5)全部试管依次加入 25 μ L 3Η-ΡΚ11195 ,标记配体终浓度为 1. 5ηΜ;
(6)用 Tr i s-HCl Buffer pH7. 4补足所有反应管体积为 200 μ
L;
(7)在 30*€反应条件下反应 1小时；
(8)然后点样于 49型玻璃纤维滤纸上， 经负压抽滤， 再用水 冷的 Buffer洗涤 10次， 每次 2mL, 抽干滤膜， 将滤膜取出烘干 后，放在闪烁瓶中，加 ImL闪烁液，避光保存 24小时后，用 LS6500 型液闪计数仪测定放射性强度。
实验结果：
(1)用大鼠心脏分离制备的 TSP0作为药物筛选靶点， 通过与 放射性配体（3Η- ΡΠ 1195)结合实验， 筛选了 29 个化合物， 其中 R05-4864作为阳性对照， 分别对 29个化合物作出竟争性抑制实 验。 筛选结果表明： 所筛选化合物与阳性对照相比， 竟争性抑制 作用如表 2所示：
表 2: TSP0配体化合物的筛选结果（ n=6次）
Figure imgf000048_0001
化合物 6 70 0 0 化合物 7 99 72 10 化合物 8 100 89 30 化合物 9 86 8 0 化合物 10 100 85 23 化合物 11 100 65 29 化合物 12 80 20 0 化合物 13 97 89 42 化合物 14 97 66 14 化合物 15 90 15 0 化合物 16 72 41 0 化合物 17 83 9 0 化合物 18 69 32 0 化合物 19 94 76 0 化合物 20 61 63 0 化合物 21 43 11 0 化合物 22 63 9 4 化合物 23 85 2 3 化合物 24 17 3 0 化合物 25 31 0 0 化合物 26 48 1 0 化合物 27 91 65 0 化合物 28 84 33 0 进一步分别对上述筛选发现的较高结合活性的化合物 1、 7、 0、 11、 13及 14进行 10—3- 1 (Γ12Μ九个浓度梯度的放射性配体 竟争结合试验， 通过作图拟合分别求出其各自的 IC5。和 Ki值， 结 果见表 3。
表 3: 部分活性化合物对分离纯化的 TSP0的活性
Figure imgf000050_0001
下面的实施例 42 - 47为动物行为学实验， 包括： 小鼠开场自 发活动试验、 小鼠悬尾试验、 小鼠高架十字迷宫试验以及大鼠强 迫游泳试验等。
动物： ICR小鼠（来源：维通利华实验动物有限公司），雄性， 体重 20-24g; SD大鼠（来源： 维通利华实验动物技术有限公司）， 雄性， SPF级， 体重 180 ~ 220g。
药物： 化合物 8 (8#， YL-IPA08)、化合物 10 (10% YL-IPA10)、 化合物 11 (11#， YL- IPA11)和化合物 13 (13#, YL-IPA13)、 地西 泮（DZP)、去甲丙咪嗪 (DMI) ;给药方式： 口服（po) ;腹腔给药 (i p)„ 统计方法： 结果以均值士标准误表示， 除 PK11195拮抗实验采 用双因素方差分析以外， 其余实验结果均采用单因素方差分析， 组 间比较采用 Bonferroni检臉。 实施例 42: 小鼠开场自发活动试验
实验原理： 目的是考察药物对中枢神经兴奋性的影响， 以排 除由于中枢兴奋作用导致的抗焦虑、 抗抑郁行为假阳性反应。 给 药后观察是否有明显的中枢兴奋或抑制作用， 若观察指标与空白 对照相当则表明没有明显的中枢兴奋或抑制作用， 若观察指标显 著高于空白对照， 则有明显的中枢兴奋作用； 反之， 则有中枢抑 制作用。
1) 实验装置： 小鼠开场箱为无色透明有机玻璃箱 （ 30x 36 X 25 cm) , 底面划分 9格。
2) 实验操作： 濯胃给予化合物 8 (8#, YL-IPA08) , 化合物 10 (10* , YL-IPA10), 化合物 11 (11#， YL-IPA11)和化合物 13 (13#, YL-IPA13) (分别有 0.03、 0.3、 3mg/kg三个剂量组）和空白对照
(蒸馏水， DW) , 55min后开始实验。 实验时， 将小鼠放入开场 自发活动观察箱的中心区域， 立即开始计时， 人工记录 5 min内 小鼠的自发活动。 （观察指标:跨格数、 站立次数）
3) 实验结果： 如 fig.1和 fig.2所示。 其中，
化合物 8与 10, 在 0.03、 0.3、 3mg/kg剂量上两个指标都与 对照相当， 表明化合物 8与 10没有明显的中枢兴奋或抑制作用； 化合物 11只有 3mg/kg剂量上在两个指标上与对照相当， 在 0.03和 0.3mg/kg都明显低于对照，提示其可能有中枢抑制作用； 化合物 13在 0.03、 0.3、3mg/kg剂量上都明显低于对照（ DW), 并且活动性有随剂量增加而下降的趋势， 提示其有一定的中枢抑 制作用。 实施例 43: 小鼠悬尾试验
实验原理： 小鼠悬尾法（tail suspension test) , 由 Steru 等（1985)建立的一种急性行为绝望模型， 在此模型中， 小鼠为逃 脱不适体位尽力挣扎， 挣扎无效而产生间歇性的不动状态被视为 "绝望状态" ， 经典的抗抑郁剂 （如三环类、 SSRI类等）均可显 著缩短小鼠不动时间。 该模型操作简单， 预测性较好， 是最为常 用的抗抑郁药物筛选模型。
1) 实验装置： 小鼠悬尾箱为 25 X 25 X 35cm, 顶板中心绳连 一个小夹子。
2) 实验方法： 昆明种雄性小鼠， 体重 20- 25g, 分别濯胃给 予化合物 8、 空白对照蒸馏水（distilled water, DW)和阳性对照 药去甲丙咪嗪（desipramine, DMI ) 1 小时后， 用胶布粘在小鼠 尾端 2cm处， 胶布用夹子夹住， 使小鼠呈倒悬体位， 头部离悬尾 箱底面约 5 cm。 同时开始计时观察 6min, 用秒表记录后 4min内 小鼠累计不动时间。 实验方法： 昆明种雄性小鼠， 体重 20-25g, 分别濯胃给予化合物 8、 空白对照蒸馏水（distilled water, DW) 和阳性对照药去甲丙咪嗪（desipramine, DMI ) 1 小时后， 判断 标准以动物停止挣扎，身体呈静止垂直倒悬状态为标准不动状态。 化合物 8溶于蒸馏水， 剂量分别为 0.1、 0.3、 lmg/kg, 给药容积 为 lOmL/kg; 去甲丙咪嗪的剂量 30mg/kg为产生抗抑郁活性的最 小有效剂量。
统计方法： 结果以均值士标准误表示， 实验结果采用单因素方 差分析， 组间比较采用 Bonf erroni检验。
3) 实验结果， 如 fig.3所示。
由 fig.3可见， 濯胃给予化合物 8后在小鼠悬尾实验中表现 出了优于阳性对照去甲基丙咪嗪（DMI)的抗抑郁活性， 并且药效 与剂量呈倒 U型分布关系。 实施例 44: TSPO拮抗剂 PK11195对化合物 8 (YL- IPA08)抗抑 郁活性的阻断作用
选择 YL-IPA08在小鼠悬尾模型上抗抑郁效应实验的最佳剂量 ( 0. lmg/kg )进行药物拮抗实验， 方法同实施例 43所述， 只是添 加单独腹腔注射（ip)给予 PK11195组及 PK1195+化合物 8拮抗组， 其中拮抗组在濯胃给予化合物 8的同时腹腔注射给予 PK11195。
统计方法： 结果以均值士标准误表示， 实验结果采用双因素方 差分析， 组间比较采用 Bonf erroni检验。
结果如 f ig. 4所示， 与空白对照组比较， 单独给予 TSP0选择 性拮抗剂 PK11195 ( 3mg/kg, ip )对小鼠悬尾不动时间无明显影响; 而与单独给予 YL-IPA08 ( 0. lmg/kg )组比较， PK11195+YL-IPA08 组使不动时间显著延长（AO. 05 ) , 提示 YL- IPA08在小鼠悬尾模 型上的抗抑郁行为效应可以被 TSP0拮抗剂 PK11195所拮抗。 实施例 45: 小鼠高架十字迷宫试验
实验原理： 本试验是将动物置于迷宫的中央区， 然后在一定 的时间内观察动物分别进入开臂和闭臂的时间和次数， 由于开臂 和外界相通， 对动物来说具有一定的新奇性同时又具有一定的威 胁性， 动物在产生探究好奇心的同时也会产生焦虑反应。 如果焦 虑水平高， 则动物会离开开臂退缩到闭臂中， 反之则在开臂停留 更多的时间， 对开臂的探究次数也增多。 经典的抗焦虑药物 （如 苯并二氮杂萆类）在不影响入臂总次数和总时间的前题下， 选择 性增加动物对开臂的探究行为。
1 )实验装置： 小鼠高架十字迷宫为十字型无色透明有机玻璃 箱， 臂长 30cm, 宽 5cm, 闭臂侧面用高 15cm的侧壁围挡， 顶部开 放； 开臂完全开放； 开、 闭臂交接区 （中心区） 5 x 5cm。 整个装 置架高， 距离地面 45cm。
2 ) 实验操作： 昆明种雄性小鼠， 体重 20- 25g, 分别濯胃给 予化合物 8、 空白对照蒸馏水（DW) lh后， 或腹腔注射阳性对照药 地西泮 （DZP ) 30min后进行观察。 观察时， 将动物放在中心区， 头朝开臂， 立即开始计时 5min， 观察者在离迷宫 lm以外， 计数 小鼠分别进入开臂和闭臂的次数及分别在两臂停留的时间。
化合物 8 (8#, YL-IPA08)分别为 0. 1、 0. 3、 lmg/kg三个剂 量； 地西泮的剂量 2mg/kg为产生抗焦虑的最小有效剂量。
观察指标： 入开臂次数百分比 =入开臂次数 / (入开臂次数 + 入闭臂次数）
开臂停留时间百分比 =开臂停留时间 /(开臂停留时间 +闭臂停 留时间）
判断标准： 进入开、 闭臂以四肢全部跨入为准
实验结果：如 f ig. 5所示。同法对化合物 10 (10#， YL-IPA10) , 化合物 11 (11#, YL-IPA11)和化合物 13 (13#， YL-IPA13) , 在 0. 03、 0. 3、 3mg/kg 三个剂量上， 以空白对照蒸馏水（ DW )进行 了实验， 实验结果如 f ig. 6、 f ig. 7所示。
由图可见，濯胃给予化合物 8在小鼠高架十字迷宫中，在 0. 1、 0. 3、 lmg/kg 剂量上可相对增加小鼠进入开臂的次数和时间， 而 对进入开臂与闭臂的总次数和总时间没有明显影响。 与溶剂对照 蒸馏水（ DW )组比较， 0. 3mg/kg组入开臂百分比和开臂停留时间 百分比具有显著性差异， 提示化合物 8有明显的抗焦虑作用。
化合物 8 , 在 0. 3mg/kg有明显的抗焦虑作用。
化合物 10,在 0. 03、 0. 3 mg/kg剂量上与对照相当，在 3mg/kg 剂量上显著高于对照。提示化合物 10有明显的抗焦虑作用，其抗 焦虑起效剂量高于化合物 8。 化合物 11, 只有在入开臂次数百分比中， 在 0.03剂量上与 对照相当， 在其余剂量和指标上明显低于对照； 提示化合物 11 在该模型上无明显抗焦虑效应。
化合物 13, 在 0.03、 0.3、 3mg/kg剂量上所有指标都明显低 于对照； 提示化合物 13在该模型上无明显的抗焦虑作用。 实施例 46: 大鼠强迫性游泳实验
采用 Porsolt 建立的方法 [Eur J Pharmacol. 1978, 47 (4): 379- 91.]， 大鼠游泳缸为高 40 cm, 直径 20 cm, 水深 25cm的圆 形玻璃容器中， 水温 28 *€。 实验前 24h， 将大鼠逐一放入游泳缸， 预游泳 15min， 而后擦干放回原饲养笼。 实验前 60min分别 p. o.给 予不同剂量的 YL- IPA08、 DLX或 。 实验时，再次将大鼠放入游泳 缸， 并开始计时观察 5 min, 用秒表记录游泳累计不动时间。 判定 不动的标准是动物在水中停止挣扎， 呈漂浮状态， 或仅有细小的肢 体运动以保持头部浮在水面。
统计方法： 实验结果以均值士标准误表示， 实验结果采用单因 素方差分析， 组间比较采用 Bonferroni检验。
实验结果： 与空白对照组比较， YL-IPA08 ( 3、 10mg - kg1) 显著缩短游泳不动时间 （均为 05) (fig.8) , 与阳性药 DMI (40 mg · kg1)作用一致。 提示在该模型上 YL- IPA08具有抗抑郁 活性。 结果见 fig.8。 实 施 例 47 ： 大 鼠血 清神 经 类 固 醇 孕 烯 醇 酮 (Pregnenolone, PREG )和孕酮 (Progesterone, PROG)含量测定 将 24只雄性 SD大鼠随机分成 4组， 分别为 YL- IPA08 (1、 3、 10mg/kg)组和蒸馏水组（DW), 在完成大鼠强迫性游泳实验（方法 同实施例 46所述）后， 立即断头处死， 取躯干血， 室温下静置 3h, 离心 OOOOrpm, 20min )取血清， - 20 保存。 分别用 ELISA或放 免检测试剂盒测定大鼠血清 PREG和 PR0G含量。
PREG检测采用德国 DRG公司的 ELISA检测试剂盒,按照说明书 进行操作。 PR0G检测采用北京北方生物科技研究所的 125I- PR0G放 免试剂盒， 按照说明书操作。
统计方法： 结果以均值士标准误表示， 实验结果采用单因素方 差分析， 组间比较采用 Bonf erroni检验。
实验结果： 结果显示， p. 0.给予 YL- IPA08 60min后， 剂量依 赖性增加大鼠血清 PREG和 PROG含量，与空白对照组比较,在 3mg/kg 和 10mg/kg剂量下，具有显著性差异，结果如 f ig. 9、 f ig. 10所示。 提示 YL-IPA08的抗抑郁行为效应可能与增加体内神经类固醇含量 有关。 尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述， 本领域技 术人员将会理解。 根据已经公开的所有教导， 可以对那些细节进 行各种修改和替换， 这些改变均在本发明的保护范围之内。 本发 明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims

权利要求
1. 式 I所示的化合物、 其互变异构体、 其消旋体或光学异构 体、 其药用盐、 或其
Figure imgf000057_0001
其中：
R1选自乙基、 丙基、 丁基、 和甲氧乙基；
R2选自苄基、 2-吡啶甲基、 3-吡啶甲基、 4-吡啶甲基、 2 -吗 淋基乙基、 和 3-吗啉丙基；
R3、 R4分别独立地选自 H、 卤素、 烷烃基、 取代烃基、 烯烃基、 取 代烯烃基、 苯基、 取代的苯基、 杂芳基、 取代的杂芳基、 d- ( 6烷 氧基、 。芳氧基、 取代芳氧基、 胺基、 -^。芳胺基、 取代芳胺基、二 -（d- C6烷基)胺基、二-（C5- 。芳基)胺基、二- (取 代芳基）胺基、 。烃酰氧基、 。芳酰氧基、 。烃酰胺基、 C6-10 芳酰胺基、 羧基、 。烃氧甲酰基、 。芳氧甲酰基、 氨甲酰基、 。烃胺甲酰基、 或 。芳胺甲酰基； 其中， 所述杂芳环为含有 1-3个选自 N、 0或 S的杂原子的单环或稠环芳香烃基， 每个带有 取代基的基团中的所述取代基选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d—6 烷基、 d-6烷氧基、 d-6烷硫基、一或二或三卤代的 d-6烷基、氨基、 d-6烷胺基、 。烃酰氧基、 。烃酰胺基、 。芳酰氧基、 和 C6-10 芳酰胺基。
2. 根据权利要求 1所述的式 I化合物、 其互变异构体、 其消 旋体或光学异构体、 其药用盐、 或其溶剂化物， 其中， R3有 1-2 个取代基， 并且 R3位于咪唑并 [1, 2- a]吡啶环的 4-、 5-、 6-、 或 7 -位； R4有 1-3个取代基， 并且 R4位于苯环的邻 -位、 间-位、 或 对 -位。
3. 根据权利要求 1所述的式 I化合物、 其互变异构体、 其消 旋体或光学异构体、 其药用盐、 或其溶剂化物， 其中， R3、 R4各 自独立地选自 F、 Cl、 Br、 I、 d- C6烷基、 d- C3烷氧基乙基、 和 (^-( 6烷氧基； 具体地， R3、 R4各自独立地选自 F、 Cl、 甲基、 乙 基、 甲氧基乙基、 甲氧基、 和乙氧基。
4. 根据权利要求 1所述的式 I化合物、 其互变异构体、 其消 旋体或光学异构体、 其药用盐、 或其溶剂化物， 其满足以下 （1 ) 至（4 ) 中的一项或多项：
(1) R1为乙基或甲氧乙基；
(2) R2为苄基、 2-吡啶甲基、 3-吡啶甲基、 4-吡啶甲基、 或 2-吗啉基乙基；
(3) R3为 6-甲基或 7-甲基；
(4) R4为 4-氯、 3, 4-二氯、 4-甲基、 或 4-甲氧基。
5. 根据权利要求 1所述的式 I化合物、 其互变异构体、 其消 旋体或光学异构体、 其药用盐、 或其溶剂化物， 其选自如下的化 合物：
N -苄基 -N-乙基- 2- (4-氯苯基 ) -7-甲基咪唑并〖 1, 2- a ]吡啶 - 3 -乙酰胺；
N -乙基 - N- (2-吡啶甲基）- 2- (4-氯苯基）-7-甲基咪唑并
[ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N -乙基 -N- (3-吡啶甲基）- 2- (4-氯苯基）-7-甲基咪唑并
[ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N -乙基 - N- (4-吡啶甲基）- 2- (4-氯苯基）-7-甲基咪唑并 [ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N- (2-甲氧基乙基） -N- (2-吡啶甲基） -2- (4-氯苯基） -7-甲基 咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N- (2-甲氧基乙基） -N- (3-吡啶甲基） -2- (4-甲基苯基） -7-甲 基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N -苄基 -N-乙基- 2- (3， 4-二氯苯基) - 7-甲基咪唑并〖 1， 2-a ] 吡 - 3-乙酰胺；
N-乙基- N- (2-吡啶甲基） -2- (3, 4-二氯苯基） -7-甲基咪唑并
[ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N-乙基- N- (3-吡啶甲基） -2- (3, 4-二氯苯基） -7-甲基咪唑并
[ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N-乙基- N- (4-吡啶甲基） -2- (3, 4-二氯苯基） -7-甲基咪唑并
[ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N- (2-甲氧基乙基） -N- (2-吡啶甲基） -2- (3， 4-二氯苯基） -7- 甲基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N- (2-甲氧基乙基） - N- (3-吡啶甲基） -2- (3， 4-二氯苯基） -7- 甲基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N -苄基 -N-乙基- 2- (4-甲基苯基) - 7-甲基咪唑并〖 1, 2- a〗吡 啶- 3-乙酰胺；
N-乙基- N- (2-吡啶甲基） -2- (4-甲基苯基） -7-甲基咪唑并
[ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N-乙基- N- (3-吡啶甲基） -2- (4-甲基苯基） -7-甲基咪唑并
[ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N-乙基- N- (4-吡啶甲基） -2- (4-甲基苯基） -7-甲基咪唑并
[ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N- (2-甲氧基乙基) -N- (2-吡啶甲基) - 2- (4-甲基苯基) -7 -甲 基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N- (2-甲氧基乙基） -N- (3-吡啶甲基） -2- (4-甲基苯基） -7-甲 基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N -苄基 -N-乙基- 2- (4-甲氧基苯基) -7-甲基咪唑并〖 l，2-a〗 吡 - 3-乙酰胺；
N-乙基- N- (2-吡啶甲基） -2- (4-甲氧基苯基） -7-甲基咪唑并
[ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N-乙基- N- (3-吡啶甲基） -2- (4-甲氧基苯基） -7-甲基咪唑并
[ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N-乙基- N- (4-吡啶甲基） -2- (4-甲氧基苯基） -7-甲基咪唑并
[ 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N- (2-甲氧基乙基） -N- (2-吡啶甲基） -2- (4-甲氧基苯基） -7- 甲基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N- (2-甲氧基乙基） -N- (3-吡啶甲基） -2- (4-甲氧基苯基） -7- 甲基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N- (2-甲氧基乙基） -N- (2-吗啉基乙基） -2- (4-甲基苯基） -7- 甲基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N- (2-甲氧基乙基） -N- (2-吗啉基乙基） -2- (4-甲基苯基） -6- 甲基咪唑并〖 1， 2-a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐；
N-乙基- N- (4-吡啶甲基） -2- (4-甲基苯基） -6-甲基咪唑并
[ 1, 2- a ]吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐； 以及
N -乙基 -N- (4-吡啶甲基) - 2- (4-氯苯基 ) -6-甲基咪唑并〖 1， 2-a ] 吡啶- 3-乙酰胺. 盐酸盐。
6. 权利要求 1-5中任一项所述的式 I化合物、其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或其溶剂化物的制备方法， 包括以下步骤： a)将下式 VIII所示的 物:
Figure imgf000061_0001
通过傅-克乙酰化转化为 VII所示的酮化合物:
Figure imgf000061_0002
b)将酮化合物 VII在三氯化铝催化下与溴反应生成溴代物， 不经分离， 即可与下式 VI 物，
Figure imgf000061_0003
在碱或碱性化合物存在下进行加热反应转化为式 V咪唑并吡 啶化合物：
Figure imgf000061_0004
V
c )将咪唑并吡啶化合物 V在乙酸中与二甲胺和甲醛水溶液反 应生成 Mannich碱， 过滤分离， 然后与碘甲烷反应转化为下式 IV 季铵盐：
Figure imgf000061_0005
d)将季铵盐 IV与氰化物反应生成相应腈，接着在强碱作用下 水解， 继而酸化转化成以下式 II羧酸化合物：
Figure imgf000062_0001
e)在有或无催化剂如 4-二甲胺基吡啶存在下，将步骤 d)所得 的式 II羧酸化合物与以下式 III胺化合物在缩合剂存在下反应：
Figure imgf000062_0002
得到式 I化合
Figure imgf000062_0003
7. 权利要求 1-5中任一项所述的式 I化合物、其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或其溶剂化物的制备方法， 包括以下步骤：
a )将下式所示的 VIII芳 ：
Figure imgf000062_0004
VIII
通过与丁二酸酐经傅 -克酰化转化为以下式覆，所示的酮酸化 合物:
Figure imgf000062_0005
b)将上式爾， 所示的酮酸化合物与溴发生溴代反应转化为下 式 VII' 溴代酸化合
Figure imgf000063_0001
c)将上式 VII， 溴代酸化合物与氯甲酸酯 （如氯甲酸乙酯和 氯甲酸异丁酯）反应生成混合酸酐， 进而与下式胺 III
Figure imgf000063_0002
在有或无催化剂， 并在有碱存在下反应制得下式 II， 溴代酰 胺化合物：
Figure imgf000063_0003
d)将上述式 II， 溴代酰胺化合物与下式 VI氨基吡啶化合物：
在碱存在下缩
Figure imgf000063_0004
8. 一种药物组合物， 其中含有至少一种权利要求 1-5中任- 项所述的式 I化合物、 其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或其溶剂化物， 以及任选的药学上可接受的载体或辅 料。
9. 权利要求 1-5中任一项所述的式 I化合物、其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或其溶剂化物在制备调节 TSP0活性的药物或试剂、 或者作为 TSP0配体的用途。
10. 权利要求 1-5 中任一项所述的式 I化合物、 其互变异构 体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或其溶剂化物在制备用 于预防或治疗 TSP0功能紊乱相关的中枢神经系统疾病、抗细胞凋 亡、 抗肿瘤、 炎性免疫调节、 或神经保护的药物中的用途， 具体 地， 所述 TSP0功能紊乱相关的中枢神经系统疾病为抑郁症、焦虑 症、 躁狂症、 认知缺陷、 精神分裂症、 疼痛、 惊厥、 药物依赖、 睡眠障碍、 摄食紊乱、 神经损伤、 或应激障碍。
11. 一种治疗和 /或预防 TSP0 功能紊乱相关的中枢神经系统 疾病的方法， 包括给与有效量的式 I化合物、 其互变异构体、 其 外消旋体或立体异构体， 其药用盐、 或其溶剂化物的步骤； 具体 地， 所述 TSP0功能紊乱相关的中枢神经系统疾病为抑郁症、焦虑 症、 躁狂症、 认知缺陷、 精神分裂症、 疼痛、 惊厥、 药物依赖、 睡眠障碍、 摄食紊乱、 神经损伤、 或应激障碍。
12. 一种在体内或体外抗细胞凋亡、 抗肿瘤、 炎性免疫调节、 神经保护、 或者调节 TSP0 活性的方法， 包括给与有效量的式 I 化合物、 其互变异构体、 其外消旋体或立体异构体， 其药用盐、 或其溶剂化物的步骤。
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