CN103509009A - 2-取代-5-苯基呋喃类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学和化学治疗领域。具体而言，本发明提供了下述通式Ι表示的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其在制备B-Raf激酶抑制剂中的用途。该类化合物或其药物组合物作为高效的B-Raf激酶抑制剂可用于治疗肿瘤疾病。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和化学治疗领域。具体而言，本发明涉及2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其在制备B-Raf激酶抑制剂中的用途。该类化合物或其药物组合物作为高效的B-Raf激酶抑制剂可用于治疗肿瘤疾病。
背景技术
肿瘤在世界范围内的发病率逐年增高，因其恶性程度高，转移早而广泛，对常规放疗有较强抗性，所以在临床治疗上颇为棘手。肿瘤的发生是一个多基因、多阶段的过程，可能是因为细胞周期失调，也可能是由于细胞凋亡过程异常。在这个过程中，原癌基因Raf的表达产物Raf激酶起着关键作用。
Raf蛋白的功能主要表现为参与细胞内信号转导过程，抑制细胞凋亡，直接或间接活化转录因子，促进细胞增殖。已知Raf激酶家族有三个成员：A-Raf、B-Raf和C-Raf。Raf家族的所有蛋白均参与了Raf-MEK-ERK(经典的有丝分裂原激活蛋白激酶通路)这一高度保守的细胞因子或生长因子激活的蛋白激酶级联反应。但是，这些蛋白的活性不同，分布不同，受调控的方式也不同。
在人类肿瘤中，大约7%是由于发生B-Raf突变引起的。其中，黑色素瘤为最高，近50-70%发生突变，其它如卵巢瘤为35%，甲状腺瘤为30%和结肠直肠瘤为10%。绝大部分突变发生在B-Raf激活区或其附近，而B-Raf蛋白第600位的缬氨酸突变为谷氨酸(B-RafV600E)占了90%。和野生型B-Raf激酶相比，B-RafV600E突变体活性极强(在体外其激酶活性约为正常B-Raf的500倍)。同时，实验表明，B-RafV600E突变体在肿瘤细胞中ERK(胞外调节蛋白激酶)活性持续性较高，而B-Raf野生型肿瘤细胞中ERK活性较低，这说明B-RafV600E突变持续性激活了ERK信号，进一步诱导细胞增殖，凋亡抵抗。临床研究也显示皮肤黑色素瘤B-RafV600E突变患者，预后较差，生存期更短。B-RafV600E特异性抑制剂对黑色素瘤细胞具有强大的杀伤作用，而且对野生型细胞增殖影响不大，这意味着B-RafV600E特异性抑制剂能选择性杀伤肿瘤细胞，毒性小、安全性更高。因此，B-RafV600E是肿瘤治疗的理想靶点。
近几年，国外多个大的制药公司和研究机构都在开展对B-Raf抑制剂的研究。拜耳公司发现的Sorafenib是一个Raf广谱抑制剂，目前已经被FDA批准用于肝癌和肾癌；RAF-265、PLX-4032和XL-281等主要作用于B-Raf蛋白激酶的抑制剂也已经进入临床试验阶段。目前抑制特异性最好的抑制剂是耶鲁等大学的研究者在今年发现的一个新B-RafV600E特异性抑制剂，其对B-RafV600E的抑制性也仅为其对野生型B-Raf的10倍左右。因此，这些抑制剂的生物利用度较差或者对B-RafV600E选择性不高，都极大地限制了它们在治疗多种肿瘤上的应用。例如Sorafenib虽然对肝癌和肾癌有良好效果，但是对黑色素瘤却没有效果，主要原因是在黑色素瘤细胞中不能达到有效浓度从而抑制B-RafV600E活性。
另外，虽然许多研究已报道B-RafV600E突变在多种肿瘤发病中起着关键的作用，但是其引起肿瘤细胞癌变的特有信号通路尚处于初步研究阶段，具体机理还不是很清楚，新的B-RafV600E特异性抑制剂可以用以研究黑色素瘤发病机理，在未来临床应用上对肿瘤的诊断与治疗又具有重要的科学意义和应用前景。
因此，寻找新的B-RafV600E特异性抑制剂具有重要的临床意义和应用前景。
我们通过计算机辅助药物设计和虚拟筛选策略得到了一类结构特异的2-取代-5-苯基呋喃类化合物，通过进一步对这些化合物的药物化学研究和结构改造，这类化合物可为B-Raf和B-RafV600E特异性抑制剂提供新的先导化合物。
发明内容
发明目的
本发明的一个目的是提供通式I表示的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物。
本发明的另一个目的是提供本发明提供的化合物的制备方法。
本发明再一个目的是提供通式I表示的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物作为B-Raf激酶抑制剂的应用，以及在制备治疗或预防肿瘤疾病的药物中的应用。
本发明的又一个目的是提供包含通式I表示的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物中的一种或多种的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供一种治疗或预防肿瘤疾病的方法。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供了下述通式Ι表示的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物：
其中，
A环可以为5元或6元且含有0-2个选自N和S中杂原子的单环，或者由5元或6元且含有0-2个选自N和S中杂原子的单环与苯环相并而得的稠环；
RX为所述单环上的0-2个取代基，所述取代基可以各自独立地选自氧代(=O)和硫代(=S)；
优选地，
片段为选自1-茚酮、2-茚酮、1,3-茚二酮、二氢吲哚-2-酮、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、4-噻唑酮、噻唑烷二酮、2,4-咪唑啉二酮和苯并噻吩-3-酮中的一个，
更优选地，
片段为选自1-茚酮、1,3-茚二酮、二氢吲哚-2-酮、硫代巴比妥酸、二氢噻唑-4-酮、2,4-噻唑烷二酮或苯并二氢噻吩-3-酮中的一个；
RA为A环上的0-5个取代基，并且可以各自独立地为氢的同位素、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、用1-3个卤素取代或未取代的C3-C6环烃基、用1-3个羟基取代的C1-C6直链或支链的烷基、氰基、硝基、苯基、吗啉基、-R3COOR6、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-COR6、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-R3COR6、-R3SO2R6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-OR3OR6、-OR3COOR6、-OR3NR6R7、-R3CONR6R7、-R3OR6或-R3NR6R7，
所述取代基RA优选为卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C3直链或支链的烷基、苯基、吗啉基、-R3COOR6或-R3CONR6R7；
所述取代基RB可以为0-5个取代基，并且可以各自独立地为氢的同位素、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、用1-3个卤素取代或未取代的C3-C6环烃基、用C1-C6烷氧基取代的C1-C6直链或支链的烷基、用C3-C6环烃基取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个羟基取代的C1-C6直链或支链的烷基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-COR6、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-R3COR6、-R3SO2R6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-OR3OR6、-OR3COOR6、-OR3NR6R7、-R3CONR6R7、-R3OR6或-R3NR6R7，
所述取代基RB优选为卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、用1-3个羟基取代的C1-C6直链或支链的烷基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-COR6、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-R3COR6、-R3SO2R6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-OR3OR6、-OR3COOR6、-OR3NR6R7、-R3CONR6R7、-R3OR6或-R3NR6R7，
所述取代基RB更优选为卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-COR6、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-R3COR6或-SO2NR6R7，
或者，任意两个取代基RB可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成含有0-2个选自N、O和S中的杂原子的5-7元环，优选形成1,3-二氧杂戊环或苯环；
其中R6和R7可以相同或不同，并且各自独立地为氢、氢的同位素、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、用1-3个卤素取代或未取代的C3-C6环烃基、C1-C6酰基或苄基，
R3为C1-C6直链或支链的亚烷基；
所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴；
所述化合物的双键可以为顺式或反式。
所述溶剂合物可以为结晶水合物或与有机溶剂(如乙醇)形成的络合物。
在第一个优选的实施方式中，本发明通式I表示的化合物优选为下述通式I-1表示的化合物：
其中，
RA1和RA2可以相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C3直链或支链的烷基、苯基、吗啉基、-R3COOR6或-R3CONR6R7，
RA1和RA2各自独立地优选为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、苯基、吗啉基或-CH2COOH；以及
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5可以相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、用1-3个羟基取代的C1-C6直链或支链的烷基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-COR6、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-R3COR6、-R3SO2R6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-OR3OR6、-OR3COOR6、-OR3NR6R7、-R3CONR6R7、-R3OR6或-R3NR6R7，或者RB2和RB3可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1,3-二氧杂戊环或苯环，
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5各自独立地优选为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-SO2NR6R7或-R3COR6，或者RB2和RB3可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1,3-二氧杂戊环或苯环，
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5各自独立地更优选为氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基；异丙基、丁基、异丁基、-C(CH3)3、-CF3、-OH、-OCH3、-OBn、-COOH、-COOC2H5、-COCH2F、-COC2H3、-COC2H、-CH2COC2H3、-NH2、-NHCOC2H3、-NHSO2CH3、-NHSO2C2H3或-SO2NH2，或者RB2和RB3可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1,3-二氧杂戊环或苯环；
其中R3、R6和R7的定义各自独立地同通式I中的定义。
在第二个优选的实施方式中，本发明通式I表示的化合物优选为下述通式I-2表示的化合物：
其中，
RA1为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C3直链或支链的烷基、苯基、吗啉基、-R3COOR6或-R3CONR6R7，
RA1优选为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、苯基、吗啉基或-CH2COOH；以及
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5可以相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、用1-3个羟基取代的C1-C6直链或支链的烷基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-COR6、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-R3COR6、-R3SO2R6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-OR3OR6、-OR3COOR6、-OR3NR6R7、-R3CONR6R7、-R3OR6或-R3NR6R7，或者RB2和RB3可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1,3-二氧杂戊环或苯环，
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5各自独立地优选为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-SO2NR6R7或-R3COR6，或者RB2和RB3可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1,3-二氧杂戊环或苯环，
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5各自独立地更优选为氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基；异丙基、丁基、异丁基、-C(CH3)3、-CF3或-OH，或者RB2和RB3可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1,3-二氧杂戊环或苯环；
其中R3、R6和R7的定义各自独立地同通式I中的定义。
在第三个优选的实施方式中，本发明通式I表示的化合物优选为下述通式I-3表示的化合物：
其中，
RA1、RA2、RA3、RA4和RA5可以相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C3直链或支链的烷基、苯基、吗啉基、-R3COOR6或-R3CONR6R7，
RA1、RA2、RA3、RA4和RA5各自独立地优选为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、苯基、吗啉基或-CH2COOH；以及
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5可以相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、用1-3个羟基取代的C1-C6直链或支链的烷基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-COR6、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-R3COR6、-R3SO2R6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-OR3OR6、-OR3COOR6、-OR3NR6R7、-R3CONR6R7、-R3OR6或-R3NR6R7，或者RB2和RB3可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1,3-二氧杂戊环或苯环，
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5各自独立地优选为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-SO2NR6R7或-R3COR6，或者RB2和RB3可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1,3-二氧杂戊环或苯环，
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5各自独立地更优选为氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基；异丙基、丁基、异丁基、-C(CH3)3、-CF3或-OH；
其中R3、R6和R7的定义各自独立地同通式I中的定义。
在第四个优选的实施方式中，本发明通式I表示的化合物优选为下述通式I-4表示的化合物：
其中，
RA1、RA2、RA3、RA4和RA5可以相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C3直链或支链的烷基、苯基、吗啉基、-R3COOR6或-R3CONR6R7，
RA1、RA2、RA3、RA4和RA5各自独立地优选为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、苯基、吗啉基或-CH2COOH；以及
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5可以相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、用1-3个羟基取代的C1-C6直链或支链的烷基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-COR6、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-R3COR6、-R3SO2R6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-OR3OR6、-OR3COOR6、-OR3NR6R7、-R3CONR6R7、-R3OR6或-R3NR6R7，或者RB2和RB3可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1,3-二氧杂戊环或苯环，
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5各自独立地优选为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-SO2NR6R7或-R3COR6，或者RB2和RB3可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1,3-二氧杂戊环或苯环，
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5各自独立地更优选为氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基；异丙基、丁基、异丁基、-C(CH3)3、-CF3或-OH；
其中R3、R6和R7的定义各自独立地同通式I中的定义。
在第五个优选的实施方式中，本发明通式I表示的化合物优选为下述通式I-5表示的化合物：
其中，
RA1、RA2、RA3和RA4可以相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C3直链或支链的烷基、苯基、吗啉基、-R3COOR6或-R3CONR6R7，
RA1、RA2、RA3和RA4各自独立地优选为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、苯基、吗啉基或-CH2COOH；以及
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5可以相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、用1-3个羟基取代的C1-C6直链或支链的烷基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-COR6、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-R3COR6、-R3SO2R6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-OR3OR6、-OR3COOR6、-OR3NR6R7、-R3CONR6R7、-R3OR6或-R3NR6R7，或者RB2和RB3可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1,3-二氧杂戊环或苯环，
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5各自独立地优选为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-SO2NR6R7或-R3COR6，或者RB2和RB3可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1,3-二氧杂戊环或苯环，
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5各自独立地更优选为氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基；异丙基、丁基、异丁基、-C(CH3)3、-CF3或-OH；
其中R3、R6和R7的定义各自独立地同通式I中的定义。
在第六个优选的实施方式中，本发明通式I表示的化合物优选为下述通式I-6表示的化合物：
其中，
RA1、RA2、RA3和RA4可以相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C3直链或支链的烷基、苯基、吗啉基、-R3COOR6或-R3CONR6R7，
RA1、RA2、RA3和RA4各自独立地优选为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、苯基、吗啉基或-CH2COOH；以及
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5可以相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、用1-3个羟基取代的C1-C6直链或支链的烷基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-COR6、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-R3COR6、-R3SO2R6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-OR3OR6、-OR3COOR6、-OR3NR6R7、-R3CONR6R7、-R3OR6或-R3NR6R7，或者RB2和RB3可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1,3-二氧杂戊环或苯环，
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5各自独立地优选为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-SO2NR6R7或-R3COR6，或者RB2和RB3可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1,3-二氧杂戊环或苯环，
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5各自独立地更优选为氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基；异丙基、丁基、异丁基、-C(CH3)3、-CF3或-OH；
其中R3、R6和R7的定义各自独立地同通式I中的定义。
在第七个优选的实施方式中，本发明通式I表示的化合物优选为下述通式I-7表示的化合物：
其中，
RA1为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C3直链或支链的烷基、苯基、吗啉基、-R3COOR6或-R3CONR6R7，
RA1优选为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、苯基、吗啉基或-CH2COOH；以及
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5可以相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、用1-3个羟基取代的C1-C6直链或支链的烷基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-COR6、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-R3COR6、-R3SO2R6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-OR3OR6、-OR3COOR6、-OR3NR6R7、-R3CONR6R7、-R3OR6或-R3NR6R7，或者RB2和RB3可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1,3-二氧杂戊环或苯环，
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5各自独立地优选为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-SO2NR6R7或-R3COR6，或者RB2和RB3可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1,3-二氧杂戊环或苯环，
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5各自独立地更优选为氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基；异丙基、丁基、异丁基、-C(CH3)3、-CF3或-OH；
其中R3、R6和R7的定义各自独立地同通式I中的定义。
在本发明中，特别优选的具体化合物为下列化合物之一：
在本文中，所述“药学上可接受的盐”为通式I表示的化合物与无机酸或有机酸反应形成常规的无毒盐。例如，常规的无毒盐可通过通式I表示的化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者通式I表示的化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式I表示的化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐；或者通式I表示的化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
本发明的另一个技术方案提供了一种通式Ι表示的2-取代-5-苯基呋喃类化合物的制备方法，该方法通过以下反应式实现：
其中，A环、RX、RA和RB的定义如同其在通式I中的定义，
所述方法包括以下原料：
化合物1为可商业购买的5-甲醛基呋喃-2-硼酸；化合物2为可商业购买的带有取代基RB的溴苯，化合物3为可商业购买或来自步骤a的产物，化合物4为可商业购买的化合物，
并且包括以下步骤：
步骤a：化合物1与化合物2在非极性非质子溶剂中，使用Pd催化剂及无机碱，经过Suzuki偶联反应生成化合物3；其中，所用非极性非质子溶剂优选为甲苯，Pd催化剂优选为Pd(PPh3)4，无机碱优选为碳酸钾，反应温度90-110℃，反应时间2-6小时，
具体地，将化合物1与等当量化合物2加入到适量的甲苯中，加入0.1当量Pd(PPh3)4，2当量碳酸钾，升温至90-110℃后进行反应2-6小时，蒸干甲苯溶剂，粗产品通过柱层析分离得到化合物3；
步骤b：化合物3与化合物4在极性溶剂中发生缩合反应生成化合物5；其中，所用极性溶剂优选为乙醇、正丁醇或冰醋酸，反应温度为室温至90℃，反应时间1-6小时，
具体地，通式Ι-1表示的化合物使用下述条件：将化合物3与等当量化合物4加入到适量的冰醋酸中，升温至90℃后进行反应1-2小时，有大量固体析出，抽滤可得较纯的粗产物，粗产物用甲醇充分洗涤，得到纯净化合物5；
通式Ι-2表示的化合物使用下述条件：将化合物3与2当量的化合物4加入到适量的冰醋酸中，加入2当量的β-丙氨酸，升温至90℃后进行反应2-3小时，有大量固体析出，抽滤可得较纯的粗产物，粗产物用甲醇充分洗涤，得到纯净化合物5；
通式Ι-3、Ι-4、Ι-5和Ι-6表示的化合物使用下述条件：将化合物3与2当量的化合物4加入到适量的乙醇中，加入3当量的氢氧化钠，室温下进行反应3-4小时，有大量固体析出，抽滤可得较纯的粗产物，粗产物用乙醇重结晶，得到纯净化合物5；
通式Ι-7表示的化合物使用下述条件：将化合物3与等当量的化合物4加入到适量的正丁醇中，加入2当量的哌啶，升温至90℃后进行反应4-6小时，有大量固体析出，抽滤可得较纯的粗产物，粗产物用乙醇重结晶，得到纯净化合物5。
另外，本发明人通过实验发现通式I表示的2-取代-5-苯基呋喃类化合物具有优异的B-Raf和B-RafV600E激酶抑制活性和对B-RafV600E突变性激酶的选择性。
因此，本发明的又一个技术方案提供了通式I表示的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物的用途，其作为B-Raf激酶抑制剂的用途，和在制备用于治疗或预防肿瘤疾病的药物中的用途。具体而言，所述肿瘤疾病包括但不局限于黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌和间皮瘤。
本发明的另一个技术方案提供了一种包含治疗有效量的通式I表示的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物中的一种或多种的药物组合物，该组合物可以任选包含一定量药剂学上允许的赋形剂，还可以任选包含一定量气味剂、香味剂等常规添加剂。
本发明提供的药物组合物优选含有重量比为1-99%的通式I表示的化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物作为活性成分，优选的是，通式I表示的化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物作为活性成分占所述药物组合物总重量的65%～99%，其余部分为药剂学上允许的赋形剂和/或常规添加剂。
本发明所提供的化合物或药物组合物可以制成多种剂型，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备，其制剂配方的单位剂量中包含0.05-200mg的通式I表示的化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，优选地，制剂配方的单位剂量中包含0.1-100mg的通式I表示的化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物。
本发明的化合物或药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的途径给药。最优选的给药途径为口服。最优选的日剂量为0.01-200mg/kg体重，一次性服用，或0.01-100mg/kg体重，分次服用。不管采用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗方案而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
本发明的又一个技术方案提供了治疗或预防肿瘤疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的通式I表示的化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物中的一种或多种或者本发明的上述药物组合物给患者。
有益效果
本发明提供的结构新颖的2-取代-5-苯基呋喃类化合物中的一部分表现出了对B-Raf和B-RafV600E良好的活性，并且达到了一定的选择性，可作为B-Raf激酶抑制剂用于治疗或预防肿瘤疾病。这类化合物可为B-Raf和B-RafV600E特异性抑制剂提供新的先导化合物。
附图说明
图1为化合物BBT05的浓度-酶活性抑制曲线；
图2为化合物BBT06的浓度-酶活性抑制曲线；
图3为化合物BBT07的浓度-酶活性抑制曲线；
图4为化合物BBT09的浓度-酶活性抑制曲线；
图5为化合物BBT18的浓度-酶活性抑制曲线。
具体实施方式
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例中的所有参数以及其余的说明，除另有说明外，都是以重量为说明依据。
实验仪器
1H-NMR光谱数据测量使用Varian Mercury-300MHz或Varian Mercury-400MHz核磁共振仪，ESI-MS使用Finnigan LCQ Deca质谱仪测定。
本发明所用原料及试剂如无特殊说明，均为商业购买。
制备实施例
实施例1：5-(5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT01)
将100mg 5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-甲醛与1当量硫代巴比妥酸加入到2mL冰醋酸中，升温至90℃后进行反应1-2小时，有大量橙色固体析出。抽滤可得较纯的粗产物，粗产物用甲醇充分洗涤，得到纯净化合物5-(5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸136mg，收率86%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.50(s,1H),12.44(s,1H),8.60-8.58(d,J=4.0Hz,1H),8.48-8.35(d,J=8.5Hz,2H),8.24-8.21(d,J=8.6Hz,2H),8.12(s,1H),7.74-7.72(d,J=4.0Hz,1H).ESI-MS m/z:344.0[M+H]+.
实施例2：5-(5-(4-氯苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT02)
用5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲醛代替5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-甲醛为原料，按实施例1方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.44(s,1H),12.38(s,1H),8.61-8.60(d,J=4.0Hz,1H),8.11(s,1H),8.03-7.99(d,J=8.6Hz,2H),7.63-7.60(d,J=8.6Hz,2H),7.55-7.53(d,J=4.0Hz,1H).ESI-MS m/z:333.0[M+H]+.
实施例3：5-(5-(2-硝基苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT03)
用5-(2-硝基苯基)-呋喃-2-甲醛代替5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-甲醛为原料，按实施例1方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.51(s,1H),12.45(s,1H),8.61-8.60(d,J=4.0Hz,1H),8.09-8.03(t,J=8.3Hz,2H),7.89(s,1H),7.88-7.83(t,J=8.3Hz,1H),7.78-7.74(t,J=8.3Hz,1H),7.42-7.40(d,J=4.0Hz,1H).ESI-MS m/z:344.0[M+H]+.
实施例4：5-(5-(4-乙氧基羰基苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT04)
用5-(4-乙氧基羰基苯基)-呋喃-2-甲醛代替5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-甲醛为原料，按实施例1方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.51(s,1H),12.45(s,1H),8.60-8.58(d,J=4.0Hz,1H),8.48-8.35(d,J=8.5Hz,2H),8.24-8.21(d,J=8.6Hz,2H),8.12(s,1H),7.74-7.72(d,J=4.0Hz,1H),4.24-4.12(q,J=13.2Hz,2H),1.34-1.19(t,J=13.2Hz,3H).ESI-MS m/z:371.0[M+H]+.
实施例5：5-(5-(4-溴苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT05)
用5-(4-溴苯基)-呋喃-2-甲醛代替5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-甲醛为原料，按实施例1方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.44(s,1H),12.38(s,1H),8.59-8.58(d,J=4.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.94-7.90(d,J=8.6Hz,2H),7.75-7.72(d,J=8.6Hz,2H),7.54-7.53(d,J=4.0Hz,1H).ESI-MS m/z:378.9[M+H]+.
实施例6：5-(5-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT06)
用5-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-呋喃-2-甲醛代替5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-甲醛为原料，按实施例1方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.49(s,1H),12.44(s,1H),8.59-8.58(d,J=4.0Hz,1H),8.45(s,1H),8.19(s,1H),7.90-7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.84-7.82(d,J=8.5Hz,1H),7.70-7.69(d,J=4.0Hz,1H).ESI-MS m/z:400.0[M+H]+.
实施例7：5-(5-(4-甲氧基苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT07)
7.15-(4-甲氧基苯基)-呋喃-2-甲醛
将200mg 4-甲氧基溴苯与等当量5-甲醛基呋喃-2-硼酸加入到适量的10mL甲苯中，加入0.1当量Pd(PPh3)4，2当量碳酸钾，升温至90-110℃进行反应4小时。蒸干甲苯溶剂，二氯甲烷萃取，通过柱层析分离得到5-(4-甲氧基苯基)-呋喃-2-甲醛132mg，产率61%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.60(s,1H),7.78-7.74(d,J=8.5Hz,2H),7.30-7.26(d,J=4.0Hz,1H),6.97-6.92(d,J=8.5Hz,2H),6.71-6.69(d,J=4.0Hz,1H),3.84(s,3H).ESI-MS m/z:203.0[M+H]+.
7.25-(5-(4-甲氧基苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT07)
用5-(4-甲氧基苯基)-呋喃-2-甲醛代替5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-甲醛为原料，按实施例1方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.36(s,1H),12.30(s,1H),8.64-8.63(d,J=4.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.95-7.90(d,J=8.5Hz,2H),7.39-7.37(d,J=4.0Hz,1H),7.11-7.06(d,J=8.5Hz,2H),3.83(s,3H).ESI-MS m/z:329.0[M+H]+.
实施例8：5-(5-(3-甲氧基苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT08)
用3-甲氧基溴苯代替4-甲氧基溴苯为原料，按实施例7方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.43(s,1H),12.37(s,1H),8.62-8.61(d,J=4.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.57-7.51(m,3H),7.46-7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.07-7.04(d,J=8.4Hz,1H),3.83(s,3H).ESI-MS m/z:329.0[M+H]+.
实施例9：5-(5-(2-萘基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT09)
用2-溴萘代替4-甲氧基溴苯为原料，按实施例7方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.45(s,1H),12.39(s,1H),8.69-8.68(d,J=4.0Hz,1H),8.59(s,1H),8.16(s,1H),8.09-8.04(m,3H),7.97(s,1H),7.64-7.59(m,3H).ESI-MS m/z:349.0[M+H]+.
实施例10：5-(5-(4-叔丁基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT10)
用4-叔丁基溴苯代替4-甲氧基溴苯为原料，按实施例7方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.40(s,1H),12.35(s,1H),8.64-8.63(d,J=4.1Hz,1H),8.09(s,1H),7.92-7.90(d,J=8.6Hz,2H),7.56-7.53(d,J=8.6Hz,2H),7.46-7.45(d,J=4.1Hz,1H),1.29(s,9H).ESI-MS m/z:355.0[M+H]+.
实施例11：5-(5-(4-甲基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT11)
用4-甲基溴苯代替4-甲氧基溴苯为原料，按实施例7方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.35(s,1H),12.28(s,1H),8.62-8.61(d,J=4.1Hz,1H),8.09(s,1H),7.88-7.86(d,J=8.1Hz,2H),7.43-7.42(d,J=4.1Hz,2H),7.35-7.33(d,J=8.1Hz,1H),2.36(s,3H).ESI-MS m/z:313.0[M+H]+.
实施例12：5-(5-(2-硝基-4-氯苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT12)
用5-(2-硝基-4-氯苯基)-呋喃-2-甲醛代替5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-甲醛为原料，按实施例1方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.49(s,1H),12.43(s,1H),8.59-8.58(d,J=4.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.11-8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.94-7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.42-7.41(d,J=4.0Hz,1H).ESI-MS m/z:377.9[M+H]+.
实施例13：5-(5-(4-苯甲酸)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT13)
将BBT04在乙醇和4M NaOH溶液的混合溶液(体积比1：1)中室温搅拌10分钟，反应液酸化至pH=1，二氯甲烷萃取、蒸干得BBT13，收率98%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.46(s,1H),12.40(s,1H),8.62-8.61(d,J=4.1Hz,1H),8.11-8.03(m,5H),7.63-7.62(d,J=4.1Hz,1H).ESI-MS m/z:341.0[M-H]-.
实施例14：5-(5-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT14)
用2-三氟甲基-4-氯溴苯代替4-甲氧基溴苯为原料，按实施例7方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.49(s,1H),12.43(s,1H),8.62-8.60(d,J=4.0Hz,1H),8.08-8.06(d,J=8.4Hz,1H),8.03(s,1H),8.00(s,1H),7.94-7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.36-7.35(d,J=4.0Hz,1H).ESI-MS m/z:400.9[M+H]+.
实施例15：5-(5-(3-三氟甲基苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT15)
用5-(3-三氟甲基苯基)-呋喃-2-甲醛代替5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-甲醛为原料，按实施例1方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.46(s,1H),12.41(s,1H),8.62-8.61(d,J=4.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.29-8.27(d,J=8.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.83-7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.80-7.76(t,J=8.4Hz,1H),7.70-7.69(d,J=4.0Hz,1H).ESI-MS m/z:367.0[M+H]+.
实施例16：5-(5-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT16)
用3-三氟甲基-4-氯溴苯代替4-甲氧基溴苯为原料，按实施例7方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.47(s,1H),12.43(s,1H),8.57-8.56(d,J=4.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.26-8.23(d,J=8.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.89-7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.70-7.69(d,J=4.0Hz,1H).ESI-MS m/z:400.9[M+H]+.
实施例17：5-(5-(3-苄氧基苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT17)
用3-苄氧基溴苯代替4-甲氧基溴苯为原料，按实施例7方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.44(s,1H),12.38(s,1H),8.63-8.62(d,J=4.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.65(s,1H),7.59-7.33(m,8H),7.15-7.13(d,J=4.0Hz,1H),5.23(s,2H).ESI-MS m/z:405.0[M+H]+.
实施例18：5-(5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT18)
用3,4-亚甲二氧基溴苯代替4-甲氧基溴苯为原料，按实施例7方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.39(s,1H),12.33(s,1H),8.63-8.62(d,J=4.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.59-7.56(m,2H),7.42-7.41(d,J=4.0Hz,1H),7.11-7.09(d,J=8.5Hz,1H),6.14(s,2H).ESI-MS m/z:343.0[M+H]+.
实施例19：5-(5-(3-硝基苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT19)
用5-(3-硝基苯基)-呋喃-2-甲醛代替5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-甲醛为原料，按实施例1方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.48(s,1H),12.44(s,1H),8.62-8.61(d,J=4.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.32-8.30(d,J=8.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.83-7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.80-7.76(t,J=8.4Hz,1H),7.50-7.48(d,J=4.0Hz,1H).ESI-MS m/z:344.0[M+H]+.
实施例20：5-(5-(2-氰基苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT20)
用5-(2-氰基苯基)-呋喃-2-甲醛代替5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-甲醛为原料，按实施例1方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.54(s,1H),12.50(s,1H),8.63-8.62(d,J=4.0Hz,1H),8.14-8.11(t,J=8.1Hz,2H),8.01(s,1H),7.89-7.85(t,J=8.1Hz,1H),7.62-7.61(t,J=8.1Hz,1H),7.42-7.40(d,J=4.0Hz,1H).ESI-MS m/z:324.0[M+H]+.
实施例21：5-(5-(3-羟基苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT21)
将BBT17与2mL乙醇和6mL浓盐酸回流反应1小时，冷却至室温用二氯甲烷萃取。蒸干，用甲醇重结晶得BBT21，收率72%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.34(s,1H),12.28(s,1H),8.56-8.55(d,J=4.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),7.15-7.13(d,J=4.0Hz,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),5.38(s,1H).ESI-MS m/z:313.0[M-H]-.
实施例22：5-(5-(4-羟基苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT22)
用4-羟基溴苯代替3-苄氧基溴苯为原料，按实施例7方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.35(s,1H),12.28(s,1H),8.52-8.51(d,J=4.1Hz,1H),7.64(s,1H),7.62-7.59(d,J=8.1Hz,2H),7.33-7.32(d,J=4.1Hz,2H),6.96-6.94(d,J=8.1Hz,2H),5.31(s,1H).ESI-MS m/z:313.0[M-H]-.
实施例23：5-(5-(3-氨基苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT23)
用3-氨基溴苯代替3-苄氧基溴苯为原料，按实施例7方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.44(s,1H),12.38(s,1H),8.26-8.25(d,J=4.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.39-7.36(t,J=8.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.15-7.13(d,J=4.0Hz,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.08(s,2H).ESI-MS m/z:314.0[M+H]+.
实施例24：5-(5-(3-甲磺酰氨基苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT24)
用3-甲磺酰氨基溴苯代替3-苄氧基溴苯为原料，按实施例7方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.44(s,1H),12.38(s,1H),8.17-8.15(d,J=4.0Hz,1H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.39-7.36(t,J=8.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.10(s,1H),7.15-7.13(d,J=4.0Hz,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),5.16(b,1H),2.98(s,3H).ESI-MS m/z:392.0[M+H]+.
实施例25：5-(5-(3-(2-氟乙酰基)苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT25)
用3-(2-氟乙酰基)溴苯代替3-苄氧基溴苯为原料，按实施例7方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.44(s,1H),12.38(s,1H),8.46(s,1H),8.17-8.15(d,J=4.0Hz,1H),7.95(d,J=8.1Hz,1H),7.62-7.58(t,J=8.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.15-7.13(d,J=4.0Hz,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),5.16(b,1H),5.27-5.42(d,J=68Hz,2H).ESI-MS m/z:359.0[M+H]+.
实施例26：5-(5-(3-丙烯酰基苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT26)
用3-丙烯酰基苯基溴苯代替3-苄氧基溴苯为原料，按实施例7方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.44(s,1H),12.38(s,1H),8.46(s,1H),8.17-8.15(d,J=4.0Hz,1H),7.95(d,J=8.1Hz,1H),7.62-7.58(t,J=8.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.28-7.20(dd,J=17Hz,J=10Hz,1H),7.15-7.13(d,J=4.0Hz,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.42-6.26(dd,J=17Hz,J=7Hz,1H)5.71-5.66(dd,J=10Hz,J=7Hz,1H).ESI-MS m/z:353.1[M+H]+.
实施例27：5-(5-(3-丙炔酰基苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT27)
用3-丙炔酰基苯基溴苯代替3-苄氧基溴苯为原料，按实施例7方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.44(s,1H),12.38(s,1H),8.46(s,1H),8.17-8.15(d,J=4.0Hz,1H),7.95(d,J=8.1Hz,1H),7.62-7.58(t,J=8.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.15-7.13(d,J=4.0Hz,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),2.72(s,1H).ESI-MS m/z:351.0[M+H]+.
实施例28：5-(5-(3-(2-羰基-3-丁烯基)苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT28)
用3-(2-羰基-3-丁烯基)溴苯代替3-苄氧基溴苯为原料，按实施例7方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.50(s,1H),12.45(s,1H),7.95(d,J=8.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.71-7.69(d,J=4.0Hz,1H),7.62-7.58(t,J=8.1Hz,1H),7.32-7.29(d,J=8.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.28-7.20(dd,J=17Hz,J=10Hz,1H),7.15-7.13(d,J=4.0Hz,1H),6.21-6.13(dd,J=17Hz,J=7Hz,1H)5.96-5.88(dd,J=10Hz,J=7Hz,1H),4.22(s,2H).ESI-MS m/z:367.1[M+H]+.
实施例29：5-(5-(3-丙烯酰氨基苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT29)
用3-丙烯酰氨基溴苯代替3-苄氧基溴苯为原料，按实施例7方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.47(s,1H),12.43(s,1H),10.03(s,1H),8.80(s,1H),7.84(d,J=8.1Hz,1H),7.71-7.69(d,J=4.0Hz,1H),7.67-7.63(t,J=8.1Hz,1H),7.43(s,1H),7.38-7.30(dd,J=17Hz,J=10Hz,1H),7.20-7.18(d,J=4.0Hz,1H),6.62-6.59(d,J=8.1Hz,1H),6.20-6.13(dd,J=17Hz,J=7Hz,1H)5.66-5.61(dd,J=10Hz,J=7Hz,1H).ESI-MS m/z:368.1[M+H]+.
实施例30：5-(5-(3-烯基磺酰氨基苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT30)
用3-烯基磺酰氨基溴苯代替3-苄氧基溴苯为原料，按实施例7方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.43(s,1H),12.39(s,1H),7.76-7.73(d,J=8.1Hz,1H),7.71-7.69(d,J=4.0Hz,1H),7.54-7.50(t,J=8.1Hz,1H),7.43(s,1H),7.20-7.18(d,J=4.0Hz,1H),6.80(s,1H),6.62-6.59(d,J=8.1Hz,1H),6.33(s,1H),6.56-6.50(dd,J=17Hz,J=7Hz,1H),6.38-6.30(dd,J=17Hz,J=10Hz,1H),5.86-5.81(dd,J=10Hz,J=7Hz,1H).ESI-MS m/z:403.0[M+H]+.
实施例31：5-(5-(3-氨基磺酰基苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT31)
用3-氨基磺酰基溴苯代替3-苄氧基溴苯为原料，按实施例7方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.46(s,1H),12.41(s,1H),7.90(s,1H),7.84-7.82(d,J=8.1Hz,1H),7.79-7.72(m,2H),7.66-7.62(t,J=8.1Hz,1H),7.43(s,1H),7.20-7.18(d,J=4.0Hz,1H),2.33(s,2H),.ESI-MS m/z:378.0[M+H]+.
实施例32：1,3-二乙基-5-(5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-呋喃-2-烯基)-2-硫代巴比妥酸(BBT32)
用3,4-亚甲二氧基溴苯代替3-苄氧基溴苯、2.5-二乙基硫代巴比妥酸代替硫代巴比妥酸为原料，按实施例7方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.76-7.74(d,J=4.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(s,1H),7.34-7.30(d,J=8.1Hz,1H),7.11-7.09(d,J=4.0Hz,1H),6.92-6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.14(s,2H),4.30(q,J=7Hz,4H),1.31(t,J=7Hz,6H).ESI-MS m/z:399.0[M+H]+.
实施例33：5-(5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-烯基)-2,4-噻唑烷二酮(SZW01)
将100mg的5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-甲醛与2当量的2,4-噻唑烷二酮加入到适量的冰醋酸中，加入2当量的β-丙氨酸，升温至90℃后进行反应2-3小时，有大量固体析出。抽滤可得较纯的粗产物，粗产物用甲醇充分洗涤，得到纯净化合物98mg，收率74.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.53(s,1H),8.31-8.29(d,J=8.1Hz,2H),7.95-7.93(d,J=8.1Hz,2H),7.59(s,1H),7.50(s,1H),7.23(s,1H).ESI-MS m/z:317.0[M+H]+.
实施例34：5-(5-(4-溴苯基)-呋喃-2-烯基)-2,4-噻唑烷二酮(SZW02)
用5-(4-溴苯基)-呋喃-2-甲醛代替5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-甲醛为原料，按实施例33方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.49(b,1H),7.83-7.80(d,J=8.1Hz,2H),7.61-7.57(m,3H),7.31(s,1H),7.21(s,1H).ESI-MS m/z:350.0[M+H]+.
实施例35：5-(5-(2-萘基)-呋喃-2-烯基)-2,4-噻唑烷二酮(SZW03)
用5-(2-萘基)-呋喃-2-甲醛代替5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-甲醛为原料，按实施例33方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.51(s,1H),8.32(s,1H),8.06-8.03(m,2H),7.96-7.94(d,J=8.0Hz,2H),7.67(s,1H),7.60-7.54(m,2H),7.42-7.41(d,J=4.0Hz,1H),7.29-7.28(d,J=4.0Hz,1H).ESI-MS m/z:322.0[M+H]+.
实施例36：5-(5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-呋喃-2-烯基)-2,4-噻唑烷二酮(SZW04)
用5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-呋喃-2-甲醛代替5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-甲醛为原料，按实施例33方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.46(s,1H),7.61(s,1H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),7.36-7.34(dd,J=8.0Hz,J=2.0Hz,1H),7.21-7.20(d,J=3.9Hz,1H),7.18-7.17(d,J=3.9Hz,1H),7.11-7.09(d,J=8.1Hz,1H),6.12(s,2H).ESI-MS m/z:316.0[M+H]+.
实施例37：5-(5-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-呋喃-2-烯基)-2,4-噻唑烷二酮(SZW05)
用5-(3-三氟甲基-4-氯溴苯基)-呋喃-2-甲醛代替5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-甲醛为原料，按实施例33方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.47(s,1H),8.57-8.56(d,J=4.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.26-8.23(d,J=8.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.89-7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.70-7.69(d,J=4.0Hz,1H).ESI-MS m/z:373.0[M+H]+.
实施例38：5-(5-(4-溴苯基)-呋喃-2-烯基)-2,4-噻唑烷二酮-3-乙酸(SZW06)
用2,4-噻唑烷二酮-3-乙酸代替2,4-噻唑烷二酮为原料，按实施例34方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.11(s,1H),7.83-7.80(d,J=8.1Hz,2H),7.61-7.57(m,3H),7.31(s,1H),7.21(s,1H),4.78(s,2H).ESI-MS m/z:405.9[M-H]-.
实施例39：5-(5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-呋喃-2-烯基)-2,4-噻唑烷二酮-3-乙酸(SZW07)
用2,4-噻唑烷二酮-3-乙酸代替2,4-噻唑烷二酮为原料，按实施例36方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.12(s,1H),7.61(s,1H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),7.36-7.34(dd,J=8.0Hz,J=2.0Hz,1H),7.21-7.20(d,J=3.9Hz,1H),7.18-7.17(d,J=3.9Hz,1H),7.11-7.09(d,J=8.1Hz,1H),6.12(s,2H),4.78(s,2H).ESI-MS m/z:372.0[M-H]-.
实施例40：3-(5-(3-三氟甲基苯基)-呋喃-2-烯基)-5-氯-二氢吲哚-2-酮(IDT01)
将5-(3-三氟甲基苯基)-呋喃-2-甲醛与2当量的5-氯-二氢吲哚-2-酮加入到适量的乙醇中，加入3当量的氢氧化钠，室温下进行反应3-4小时，有大量固体析出。抽滤可得较纯的粗产物，粗产物用乙醇重结晶，得到纯净化合物IDT01，收率81%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(dd,J=7.7,3.9Hz,1H),8.25-8.11(m,2H),7.78(d,J=4.1Hz,2H),7.53(dd,J=6.3,3.8Hz,1H),7.42(dd,J=6.2,2.7Hz,1H),7.39-7.27(m,2H),7.02(td,J=7.6,3.1Hz,1H),6.91(d,J=7.7Hz,1H).ESI-MS m/z:390.0[M+H]+.
实施例41：3-(5-(3-三氟甲基苯基)-呋喃-2-烯基)-二氢吲哚-2-酮(IDT02)
用二氢吲哚-2-酮代替5-氯-二氢吲哚-2-酮为原料，按实施例40方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.73(s,1H),8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.22(s,2H),7.78(d,J=8.1Hz,2H),7.58(d,J=3.7Hz,1H),7.49(d,J=3.7Hz,1H),7.40(s,1H),7.32(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),6.90(d,J=8.3Hz,1H).ESI-MS m/z:356.0[M+H]+.
实施例42：3-(5-(3-三氟甲基苯基)-呋喃-2-烯基)-6-氯-二氢吲哚-2-酮(IDT03)
用6-氯-二氢吲哚-2-酮代替5-氯-二氢吲哚-2-酮为原料，按实施例40方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(d,J=8.3Hz,1H),8.13(s,2H),7.76(d,J=5.8Hz,2H),7.49(d,J=3.7Hz,1H),7.39(d,J=3.7Hz,1H),7.30(s,1H),6.96(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),6.87(d,J=1.9Hz,1H).ESI-MS m/z:390.0[M+H]+.
实施例43：3-(5-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-呋喃-2-烯基)二氢吲哚-2-酮(IDT04)
用5-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-呋喃-2-甲醛代替5-(3-三氟甲基苯基)-呋喃-2-甲醛为原料，按实施例41方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),8.37(dd,J=8.8,4.4Hz,2H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.85-7.77(m,1H),7.56(d,J=3.8Hz,1H),7.47(d,J=3.8Hz,1H),7.38(s,1H),7.29(d,J=1.0Hz,1H),6.90(d,J=7.8Hz,2H),3.33(s,2H).ESI-MS m/z:390.0[M+H]+.
实施例44：3-(5-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-呋喃-2-烯基)-6-氯-二氢吲哚-2-酮(IDT05)
用6-氯-二氢吲哚-2-酮代替二氢吲哚-2-酮为原料，按实施例43方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.80(s,1H),8.32(dd,J=7.6,5.1Hz,2H),7.90(t,J=8.3Hz,1H),7.85(d,J=2.2Hz,1H),7.55(d,J=3.7Hz,1H),7.50(d,J=3.8Hz,1H),7.41(s,1H),6.91(d,J=1.9Hz,1H),6.87(dd,J=8.2,1.9Hz,1H).ESI-MS m/z:424.0[M+H]+.
实施例45：3-(5-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-呋喃-2-烯基)-5-氯-二氢吲哚-2-酮(IDT06)
用5-氯-二氢吲哚-2-酮代替二氢吲哚-2-酮为原料，按实施例43方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),8.31(d,J=2.1Hz,1H),8.26(d,J=1.7Hz,1H),7.93(dd,J=12.2,3.5Hz,1H),7.85(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.51(dd,J=11.4,3.8Hz,2H),7.43(s,1H),7.30(d,J=2.1Hz,1H),6.88(d,J=8.3Hz,1H).ESI-MS m/z:424.0[M+H]+.
实施例46：3-(5-(4-氟苯基)-呋喃-2-烯基)-5-溴-二氢吲哚-2-酮(IDT07)
用5-溴-二氢吲哚-2-酮代替5-氯二氢吲哚-2-酮、5-(4-氟苯基)-呋喃-2-甲醛代替5-(3-三氟甲基苯基)-呋喃-2-甲醛为原料，按实施例45方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.59(s,1H),7.82-7.80(d,J=8.1Hz,2H),7.55-7.53(d,J=8.1Hz,2H),7.43-7.40(m,3H),7.29(s,1H),7.20(s,1H),7.23(s,1H).ESI-MS m/z:384.0[M+H]+.
实施例47：2-(5-(4-氯苯基)-呋喃-2-烯基)-1-茚酮(HYT01)
用1-茚酮代替5-氯二氢吲哚-2-酮、5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲醛代替5-(3-三氟甲基苯基)-呋喃-2-甲醛为原料，按实施例45方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82(d,J=8.6Hz,2H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.74-7.70(m,3H),7.69(s,1H),7.52-7.44(m,1H),7.38(s,1H),7.30(d,J=3.6Hz,1H),7.21(d,J=3.6Hz,1H),4.14(s,2H).ESI-MS m/z:365.0[M+H]+.
实施例48：2-(5-(2-硝基苯基)-呋喃-2-烯基)-1-茚酮(HYT02)
用5-(2-硝基苯基)-呋喃-2-甲醛代替5-(4-溴苯基)-呋喃-2-甲醛为原料，按实施例47方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.00(dd,J=10.8,8.3Hz,2H),7.83-7.75(m,2H),7.72(d,J=7.4Hz,1H),7.70-7.60(m,2H),7.50(d,J=7.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.26(q,J=3.7Hz,2H),3.95(s,2H).ESI-MS m/z:332.0[M+H]+.
实施例49：2-(5-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-呋喃-2-烯基)-1-茚酮(HYT03)
用5-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-呋喃-2-甲醛代替5-(4-溴苯基)-呋喃-2-甲醛为原料，按实施例47方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.28(s,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.78(d,J=7.7Hz,2H),7.72(t,J=7.4Hz,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.50(t,J=5.3Hz,2H),7.44(s,1H),7.28(d,J=3.6Hz,1H),4.14(s,2H).ESI-MS m/z:389.0[M+H]+.
实施例50：2-(5-(3-三氟甲基苯基)-呋喃-2-烯基)-5-氯-1-茚酮(HYT04)
用5-(3-三氟甲基苯基)-呋喃-2-甲醛代替5-(4-溴苯基)-呋喃-2-甲醛、5-氯-1-茚酮代替1-茚酮为原料，按实施例47方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.28(s,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.83-7.76(m,2H),7.71(s,1H),7.59-7.47(m,3H),7.31(d,J=3.8Hz,1H),4.17(s,2H).ESI-MS m/z:389.0[M+H]+.
实施例51：2-(5-(4-氯苯基)-呋喃-2-烯基)-1,3-茚二酮(HYT05)
用5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲醛代替5-(4-溴苯基)-呋喃-2-甲醛、1,3-茚二酮代替5-氯-1-茚酮为原料，按实施例47方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.92-7.89(t,J=8.4Hz,2H),7.83-7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.71(s,1H),7.63(d,J=3.8Hz,1H),7.59-7.57(d,J=8.1Hz,2H),7.54-7.52(d,J=8.1Hz,2H),7.31(d,J=3.8Hz,1H).ESI-MS m/z:335.0[M+H]+.
实施例52：2-(5-(4-氯苯基)-呋喃-2-烯基)-苯并二氢噻吩-3-酮(HYT06)
用苯并二氢噻吩-3-酮代替1,3-茚二酮为原料，按实施例51方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.03(s,1H),7.92-7.89(m,3H),7.83-7.76(m,3H),7.63(d,J=3.8Hz,1H),7.59-7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.54-7.52(d,J=8.1Hz,1H),7.31(d,J=3.8Hz,1H).ESI-MS m/z:339.0[M+H]+.
实施例53：5-(5-(2-氯苯基)-呋喃-2-烯基)-2-苯基-二氢噻唑-4-酮(SZT01)
将2-苯基-二氢噻唑-4-酮与等当量的5-(2-氯苯基)-呋喃-2-甲醛加入到适量的正丁醇中，加入2当量的哌啶，升温至90℃后进行反应4-6小时，有大量固体析出。抽滤可得较纯的粗产物，粗产物用乙醇重结晶，得到纯净化合物SZT01；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.92-7.89(d,J=8.1Hz,2H),7.80(s,1H),7.73-7.69(m,3H),7.63(d,J=4.0Hz,1H),7.59-7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.51-7.49(m,2H),7.44-7.41(t,J=8.1Hz,1H),7.20(d,J=4.0Hz,1H).ESI-MS m/z:366.0[M+H]+.
实施例54：5-(5-(4-溴苯基)-呋喃-2-烯基)-2-(N-吗啉)-二氢噻唑-4-酮(SZT02)
用2-(N-吗啉)-二氢噻唑-4-酮代替2-苯基-二氢噻唑-4-酮、5-(4-溴苯基)-呋喃-2-甲醛代替5-(2-氯苯基)-呋喃-2-甲醛为原料，按实施例53方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.92-7.89(d,J=8.1Hz,2H),7.80(s,1H),7.79-7.77(d,J=8.1Hz,2H),7.68(d,J=4.0Hz,1H),7.33(d,J=4.0Hz,1H),3.68-3.65(t,J=14Hz,4H),3.07-3.03(t,J=14Hz,4H).ESI-MS m/z:419.0[M+H]+.
测试实施例
测试实施例1(药理活性)：
酶抑制活性：
利用Bac-to-Bac昆虫细胞表达体系分别表达B-Raf野生型与B-RafV600E突变蛋白，通过亲和层析和离子交换层析两步纯化得到蛋白激酶。另外用大肠杆菌原核表达体系表达并经亲和层析纯化获得底物GST-MEK1蛋白。加入TTBS缓冲溶液(20mM pH 7.5的Tris缓冲液(即三羟甲基氨基甲烷缓冲液)，150mM的NaCl溶液，0.05%的TWEEN-20)将GST-MEK1稀释至50μg/mL，取100μL加入到谷胱甘肽包被的96孔板中。待测试化合物溶于1μLDMSO中，经两倍稀释后与50μL HEPES缓冲溶液和25ng B-Raf激酶于室温中共孵育60分钟。将该混合物和50μL磷酸化缓冲溶液(50mM pH 7.0的HEPES，200mM NaCl，10mM MgCl2，200μM ATP)加入到96孔板中，室温下反应30分钟后用过量的TTBS缓冲溶液冲洗终止反应。加入可特异性识别磷酸化MEK1的单克隆抗体(1:5000稀释)，反应1小时后加入同浓度的二抗(羊抗兔IgG辣根过氧化物酶)(购自SIGMA-ALDRICH公司)，室温下放置。加入ELISA化学发光底物，使用Wallac 1420光度计记录混合物的荧光强度，通过与阴性对照(无待测化合物)荧光强度的对比，确定待测化合物对B-Raf激酶的抑制活性。
本发明的实施例化合物的药理活性数据如下表1-4所示：
表1实施例化合物对野生型及V600E突变型B-Raf激酶的抑制率(化合物浓度：2μM)
在2μM化合物浓度下，以激酶残余活性(加入化合物后激酶活性/不加化合物时激酶活性)为评价指标，测试本发明的实施例化合物对野生型及V600E突变型B-Raf的抑制活性，通过比较可以发现，BBT系列的化合物较其他几个系列的化合物对B-Raf，尤其是突变型B-Raf有更强的抑制作用，尤其是BBT01至03和BBT05至11，在2μM浓度时，对突变型B-Raf有大于50%的抑制。根据测试结果，对具有较高抑制活性的化合物做进一步的测试。
表2实施例化合物对野生型及V600E突变型B-Raf激酶的抑制率(化合物浓度：0.5μM)
对在0.5μM浓度下具有较高抑制活性的化合物，测试其在0.5μM浓度下对野生型及V600E突变型B-Raf的抑制活性。整体上看，BBT系列的化合物较HYT系列有更好的抑制活性，尤其是BBT05至07和BBT09对突变型的B-Raf有超过50%的抑制，并对突变型有较好的选择性。
表3实施例化合物对野生型及V600E突变型B-Raf激酶的抑制率(化合物浓度：1μM)
在1μM化合物浓度下，以激酶残余活性(加入化合物后激酶活性/不加化合物时激酶活性)为评价指标，测试表3中的实施例化合物对野生型及V600E突变型B-Raf的抑制活性，其中，BBT18的抑制活性最好，可显著抑制突变型B-Raf的活性，而其他化合物只表现出中等强度的抑制活性。
表4活性较好的实施例化合物对野生型和V600E突变型B-Raf抑制的IC50
根据表1-3中的抑制率数据，选择具有较高抑制活性的化合物测试其半数抑制浓度(IC50)，其中，化合物BBT18的抑制活性最好，对V600E突变的B-Raf的半数抑制浓度(IC50)为299nM，同时相对野生型的B-Raf有将近4倍的选择性，高于上市药Vemurafenib对突变型B-Raf的选择性。而其他实施例化合物的半数抑制浓度(IC50)在0.4-4μM之间。
测试实施例2(细胞活性)：
以磺酰罗丹明B(sulforhodamine B,SRB)蛋白染色法，取不同浓度的实施例化合物与A375人黑色素瘤细胞(带有B-RafV600E)(购自上海复祥生物科技有限公司)于96孔板中孵育72小时后，每孔加入50μL 30%浓度的TCA溶液固定细胞，静置5min后，将混合物移入4℃冰箱中固定1h，取出用去离子水冲洗5遍，室温晾干。每孔加入0.4%的SRB染液70μL，染色30min后倒掉染液，用1%乙酸冲洗4次，去除未结合的染料，室温晾干。用100μL非缓冲Tris碱液(即非缓冲三羟甲基氨基甲烷碱液，10mM，pH=10.5)溶解与细胞蛋白结合的染料，水平摇床上振荡20min，采用酶标仪540nm处测定光吸收值。通过与阴性对照(不加化合物)光吸收度的比较，评价待测化合物对A375人黑色素瘤细胞的的抗增殖活性。
表5酶水平表现较好的实施例化合物的抗癌细胞增殖活性
在一系列浓度梯度下，以肿瘤细胞增殖抑制率为评价指标(加入化合物后肿瘤细胞增殖活性/不加入化合物时肿瘤细胞的增殖活性)，对在酶水平测试中(表1-4)对B-RafV600E有较好抑制作用的实施例化合物测试其抗增殖活性。如表5数据所示，化合物BBT02、BBT05、BBT07、BBT10、BBT11和BBT18在10μM浓度时，对A375人黑色素瘤细胞有显著的增殖抑制作用，其增殖抑制的IC50在1~10μM之间。同时，酶水平的抑制活性与细胞水平的抗增殖活性有较好的相关性(如BBT05，BBT18)。
工业实用性
本发明提供的2-取代-5-苯基呋喃类化合物毒性较低。
本发明提供的2-取代-5-苯基呋喃类化合物的制备方法具有反应条件温和、原料丰富易得、操作及后处理简单、对应选择性好等优点。
本发明提供的2-取代-5-苯基呋喃类化合物对B-Raf和B-RafV600E良好的活性，并有较好的选择性。
因此，本发明提供的2-取代-5-苯基呋喃类化合物作为高效的B-Raf激酶抑制剂，可用于制备治疗或预防肿瘤疾病的药物。
Claims (18)
1.通式Ι表示的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物：
其中，
A环为5元或6元且含有0-2个选自N和S中杂原子的单环，或者由5元或6元且含有0-2个选自N和S中杂原子的单环与苯环相并而得的稠环；
RX为所述单环上的0-2个取代基，所述取代基各自独立地选自氧代(=O)和硫代(=S)；
RA为A环上的0-5个取代基，并且各自独立地为氢的同位素、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、用1-3个卤素取代或未取代的C3-C6环烃基、用1-3个羟基取代的C1-C6直链或支链的烷基、氰基、硝基、苯基、吗啉基、-R3COOR6、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-COR6、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-R3COR6、-R3SO2R6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-OR3OR6、-OR3COOR6、-OR3NR6R7、-R3CONR6R7、-R3OR6或-R3NR6R7；
所述取代基RB为0-5个取代基，并且各自独立地为氢的同位素、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、用1-3个卤素取代或未取代的C3-C6环烃基、用C1-C6烷氧基取代的C1-C6直链或支链的烷基、用C3-C6环烃基取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个羟基取代的C1-C6直链或支链的烷基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-COR6、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-R3COR6、-R3SO2R6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-OR3OR6、-OR3COOR6、-OR3NR6R7、-R3CONR6R7、-R3OR6或-R3NR6R7，或者任意两个取代基RB可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成含有0-2个选自N、O和S中的杂原子的5-7元环；
其中R6和R7相同或不同，并且各自独立地为氢、氢的同位素、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、用1-3个卤素取代或未取代的C3-C6环烃基、C1-C6酰基或苄基，
R3为C1-C6直链或支链的亚烷基；以及
所述化合物的双键为顺式或反式。
2.根据权利要求1所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，
片段为选自1-茚酮、2-茚酮、1,3-茚二酮、二氢吲哚-2-酮、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、4-噻唑酮、噻唑烷二酮、2,4-咪唑啉二酮和苯并噻吩-3-酮中的一个。
3.根据权利要求2所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，
4.根据权利要求2所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，
所述取代基RA为卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C3直链或支链的烷基、苯基、吗啉基、-R3COOR6或-R3CONR6R7；以及
所述取代基RB为卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、用1-3个羟基取代的C1-C6直链或支链的烷基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-COR6、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-R3COR6、-R3SO2R6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-OR3OR6、-OR3COOR6、-OR3NR6R7、-R3CONR6R7、-R3OR6或-R3NR6R7，或者任意两个取代基RB可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成形成1,3-二氧杂戊环或苯环。
5.根据权利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，通式I表示的化合物为下述通式I-1表示的化合物：
其中，
RA1和RA2相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C3直链或支链的烷基、苯基、吗啉基、-R3COOR6或-R3CONR6R7；以及
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、用1-3个羟基取代的C1-C6直链或支链的烷基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-COR6、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-R3COR6、-R3SO2R6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-OR3OR6、-OR3COOR6、-OR3NR6R7、-R3CONR6R7、-R3OR6或-R3NR6R7，或者RB2和RB3可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1,3-二氧杂戊环或苯环。
6.根据权利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，通式I表示的化合物为下述通式I-2表示的化合物：
其中，
RA1为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C3直链或支链的烷基、苯基、吗啉基、-R3COOR6或-R3CONR6R7；以及
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、用1-3个羟基取代的C1-C6直链或支链的烷基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-COR6、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-R3COR6、-R3SO2R6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-OR3OR6、-OR3COOR6、-OR3NR6R7、-R3CONR6R7、-R3OR6或-R3NR6R7，或者RB2和RB3可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1,3-二氧杂戊环或苯环。
7.根据权利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，通式I表示的化合物为下述通式I-3表示的化合物：
其中，
RA1、RA2、RA3、RA4和RA5相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C3直链或支链的烷基、苯基、吗啉基、-R3COOR6或-R3CONR6R7；以及
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、用1-3个羟基取代的C1-C6直链或支链的烷基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-COR6、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-R3COR6、-R3SO2R6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-OR3OR6、-OR3COOR6、-OR3NR6R7、-R3CONR6R7、-R3OR6或-R3NR6R7，或者RB2和RB3可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1,3-二氧杂戊环或苯环。
8.根据权利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，通式I表示的化合物为下述通式I-4表示的化合物：
其中，
RA1、RA2、RA3、RA4和RA5相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C3直链或支链的烷基、苯基、吗啉基、-R3COOR6或-R3CONR6R7；以及
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、用1-3个羟基取代的C1-C6直链或支链的烷基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-COR6、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-R3COR6、-R3SO2R6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-OR3OR6、-OR3COOR6、-OR3NR6R7、-R3CONR6R7、-R3OR6或-R3NR6R7，或者RB2和RB3可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1,3-二氧杂戊环或苯环。
9.根据权利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，通式I表示的化合物为下述通式I-5表示的化合物：
其中，
RA1、RA2、RA3和RA4相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C3直链或支链的烷基、苯基、吗啉基、-R3COOR6或-R3CONR6R7；以及
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、用1-3个羟基取代的C1-C6直链或支链的烷基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-COR6、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-R3COR6、-R3SO2R6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-OR3OR6、-OR3COOR6、-OR3NR6R7、-R3CONR6R7、-R3OR6或-R3NR6R7，或者RB2和RB3可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1,3-二氧杂戊环或苯环。
10.根据权利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，通式I表示的化合物为下述通式I-6表示的化合物：
其中，
RA1、RA2、RA3和RA4相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C3直链或支链的烷基、苯基、吗啉基、-R3COOR6或-R3CONR6R7；以及
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、用1-3个羟基取代的C1-C6直链或支链的烷基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-COR6、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-R3COR6、-R3SO2R6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-OR3OR6、-OR3COOR6、-OR3NR6R7、-R3CONR6R7、-R3OR6或-R3NR6R7，或者RB2和RB3可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1,3-二氧杂戊环或苯环。
11.根据权利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，通式I表示的化合物为下述通式I-7表示的化合物：
其中，
RA1为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C3直链或支链的烷基、苯基、吗啉基、-R3COOR6或-R3CONR6R7；以及
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、用1-3个羟基取代的C1-C6直链或支链的烷基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-COR6、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-R3COR6、-R3SO2R6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-OR3OR6、-OR3COOR6、-OR3NR6R7、-R3CONR6R7、-R3OR6或-R3NR6R7，或者RB2和RB3可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1,3-二氧杂戊环或苯环。
12.根据权利要求5~11中任一项所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，
RA1、RA2、RA3、RA4和RA5各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、苯基、吗啉基或-CH2COOH；以及
RB1、RB2、RB3、RB4和RB5各自独立地为氢、卤素、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、用1-3个卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、氰基、硝基、-COOR6、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-N(R6)SO2R7、-SO2NR6R7或-R3COR6，或者RB2和RB3可以和苯环上与其相邻的碳原子一起连接成1,3-二氧杂戊环或苯环。
13.根据权利要求3所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其中，通式I表示的化合物选自下列化合物：
14.一种权利要求1所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物的制备方法，该方法如以下反应式所示：
其中，A环、RX、RA和RB的定义如同其在通式I中的定义，包括以下步骤：
步骤a：化合物1与化合物2在非极性非质子溶剂中，使用Pd催化剂及无机碱，经过Suzuki偶联反应生成化合物3；和
步骤b：化合物3与化合物4在极性溶剂中发生缩合反应生成化合物5。
15.权利要求1~13中任一项所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物作为B-Raf激酶抑制剂的用途或在制备用于治疗或预防肿瘤疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，所述肿瘤疾病包括黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌和间皮瘤。
17.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自权利要求1~13中任一项所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物中的一种或多种，以及任选地药剂学上允许的赋形剂。
18.一种B-Raf激酶抑制剂，其包含治疗有效量的选自权利要求1～13中任一项所述的2-取代-5-苯基呋喃类化合物或其顺反异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物中的一种或多种。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140115 |