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WO2010035745A1 - ヘテロ環ビアリール誘導体及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤 - Google Patents

ヘテロ環ビアリール誘導体及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤 Download PDF

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WO2010035745A1
WO2010035745A1 PCT/JP2009/066524 JP2009066524W WO2010035745A1 WO 2010035745 A1 WO2010035745 A1 WO 2010035745A1 JP 2009066524 W JP2009066524 W JP 2009066524W WO 2010035745 A1 WO2010035745 A1 WO 2010035745A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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general formula
compound
pyridin
methoxy
nmr
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2009/066524
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English (en)
French (fr)
Inventor
靖志 河野
龍展 角谷
哲志 瀧田
昭彦 小島
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to JP2010530850A priority patent/JPWO2010035745A1/ja
Priority to EP09816160A priority patent/EP2348018A4/en
Publication of WO2010035745A1 publication Critical patent/WO2010035745A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a heterocyclic biaryl derivative useful as a phosphodiesterase (PDE) inhibitor, a salt thereof or a hydrate thereof.
  • PDE phosphodiesterase
  • Phosphodiesterase is an enzyme that degrades cyclic AMP (cAMP) and cyclic GMP (cGMP), which are second messengers in vivo.
  • cAMP cyclic AMP
  • cGMP cyclic GMP
  • PDE types 1 to 11 have been found, and it is determined for each type whether cAMP is specifically decomposed, cGMP is specifically decomposed, or both are decomposed. There is a difference in the distribution of each type of PDE, and it is considered that the cell reaction is controlled by various types of PDEs depending on the type of organ.
  • PDE3 inhibitors are therapeutic agents for angina pectoris, heart failure, hypertension, etc., platelet aggregation inhibitors or anti-asthma agents
  • PDE4 inhibitors are bronchial asthma , Chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial pneumonia, interstitial cystitis, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, osteoporosis, osteoarthritis of the knee, rheumatoid arthritis, nonalcoholic steatohepatitis It is expected as a therapeutic agent for multiple sclerosis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, Alzheimer's disease, dementia, Parkinson's disease, depression and the like.
  • Patent Document 1 An open patent gazette that has been shown to be effective as a therapeutic agent for various mental disorders has also been disclosed (Patent Document 2).
  • Patent Document 2 the compound disclosed in Patent Document 1 relates to a compound having indoledione as a basic skeleton, and the compound of Patent Document 2 is a phenyl group in which the group directly bonded to the isoquinoline ring is not a heterocyclic ring. Is related to the compound.
  • Patent Document 3 an international publication pamphlet indicating that it is also effective against obesity and metabolic syndrome has been disclosed recently (Patent Document 3).
  • Patent Document 3 relates to a compound in which the heterocycle bonded to the isoquinoline ring is bonded through a CN bond.
  • Patent Document 4 A compound having a heterobicyclic structure as a PDE inhibitor is reported in (Patent Document 4).
  • the substituent at the 2-position (between nitrogen and nitrogen) of the quinazoline ring is an amino group or a nitrogen-containing group, and has a different structure from the compound of the present invention.
  • Patent Documents 5 to 7 Although not a PDE inhibitor, heterobicyclic quinolone derivatives (Patent Documents 5 to 7) are reported, and heterobicyclic quinazoline derivatives and heterobicyclic benzoxazinone derivatives (Patent Documents 8 to 11) are reported. ing.
  • the substituent of the Het ring is different from the compound of the present application.
  • the compound disclosed in Patent Document 7 has a phosphorus-containing group located at the 3-position of the quinolone ring, which is different from the compound of the present application.
  • R4 corresponding to the group at the 7-position of the binding position to Heterocycle 1 in the compound of the present application is not a heterocycle but is different from the compound of the present invention.
  • the compound disclosed in Patent Document 9 is a nitrogen-containing ring and is bonded to heteroaryl, which is different from the compound of the present invention.
  • the compound disclosed in Patent Document 10 even if the basic skeleton (ZZ ′) of the formula I is a quinolinone ring, the substituent R1 of the benzene ring of the quinolinone ring is different from the compound of the present invention. Yes.
  • the compound disclosed in Patent Document 11 even if the basic skeleton represented by the formula I corresponds to Heterocycle 2, the bonding position to the heterocycle corresponding to Heterocycle 1 is different.
  • An object of the present invention is to provide a heterocyclic biaryl derivative which has an excellent phosphodiesterase inhibitory action and has few side effects.
  • Heterocycle 1 is represented by the following general formula (2),
  • R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, having 1 to 6 carbon atoms.
  • Heterocycle 2 has the following general formula (3):
  • R 4 is a hydrogen atom, a cycloalkyl group of the alkyl group or a C 3-8 are carbon atoms that may 1 be ⁇ 6 substituted by a halogen atom
  • R 5 is a number of 1 to 6 carbon atoms
  • R 6 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • X is NH, O or S
  • Y is O or S
  • Z is CH Or N represents a heterocyclic ring.
  • Heterocycle 1 and Heterocycle 2 represented by the above-mentioned heterocyclic biaryl derivatives, optically active forms thereof, pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof,
  • Heterocycle 1 of the compound represented by the general formula (1) is represented by the general formula:
  • Heterocycle 1 of the compound represented by the general formula (1) is represented by the general formula:
  • Heterocycle 1 of the compound represented by the general formula (1) is represented by the general formula:
  • a phosphodiesterase (PDE) inhibitor comprising the heterocyclic biaryl derivative according to any one of 1) to 11), an optically active form thereof, a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical comprising the heterocyclic biaryl derivative according to any one of 1) to 11), an optically active form thereof, a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • Angina pectoris heart failure, hypertension, bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial pneumonia, interstitial cystitis, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, osteoporosis, joint Rheumatism, knee osteoarthritis, nonalcoholic steatohepatitis, multiple sclerosis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, Huntington's disease, Alzheimer, dementia, Parkinson's disease, depression, schizophrenia, obesity, metabolic syndrome
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the present invention has been found that a novel heterocyclic biaryl derivative and its addition salt have an excellent PDE inhibitory action.
  • Such compounds having a PDE inhibitory action include therapeutic agents for angina pectoris, heart failure, hypertension, platelet aggregation inhibitors or bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial pneumonia, interstitial Cystitis, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, osteoporosis, rheumatoid arthritis, knee osteoarthritis, nonalcoholic steatohepatitis, multiple sclerosis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, Huntington's disease, Alzheimer It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for various mental disorders such as dementia, Parkinson's disease, depression, schizophrenia, obesity, metabolic syndrome, etc., and as a therapeutic agent for male sexual dysfunction.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a t-butyl group.
  • the alkyl group which may be substituted with a halogen atom is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with halogen, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in which all hydrogens are substituted with fluorine atoms.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in which all hydrogens are substituted with fluorine atoms is more preferable, and a trifluoromethyl group is particularly preferable.
  • the cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group or a cyclooctyl group, preferably a cyclopropyl group.
  • the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. Examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, and a t-butoxy group.
  • the alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms is a linear or branched alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, preferably an alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the substituent of the “optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” for R 1 is an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, a phenyl group, a halogen atom, or 1 to 6 carbon atoms.
  • examples include groups.
  • the pharmaceutically acceptable salts thereof include acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, acetate, trifluoroacetate, methanesulfonate, citrate, and tartrate. it can. From the point of selectively inhibiting PDE4, Heterocycle 2 is represented by the general formula (3a),
  • M is -SnBu 3 (Bu is a butyl group), -SnMe 3 (Me is a methyl group), -B (OH) 2 , -B (OMe) 2 or
  • toluene, N-methylpyrrolidone, dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane or the like is used as a solvent, and in some cases, such as diisopropylamine
  • a Pd (0) complex such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (Pd (PPh 3 ) 4 ) can be used as a catalyst, and the reaction can be carried out at room temperature to heating under reflux.
  • Pd (0) complexes such as bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) (Pd (dba) 2 ) (“dba” indicates dibenzylideneacetone) and triphenylphosphine (PPh 3 ) and 1,1 ′ -Bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf) ("dppf” represents bis (diphenylphosphino) ferrocene) and other methods such as palladium acetate (Pd (OAc) 2 ), bis ( Acetonitrile) dichloropalladium (II) (PdCl 2 (MeCN) 2 ), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (PdCl 2 (PPh 3 ) 2 ) or [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] It can also be produced by a technique using a Pd (II) complex such as
  • R 5 is as described above
  • MSH O-mesitylenesulfonylhydroxylamine
  • Step C-2 In the presence of a base (Step C-2).
  • the reaction is carried out using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, dimethyl sulfoxide (DMSO), DMF, THF, toluene, benzene, cyclohexane, cyclopentane, methylene chloride, chloroform or acetonitrile, preferably using DMF as a reaction solvent.
  • the reaction can be carried out in the presence of an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate or potassium carbonate, or in the presence of an organic base such as triethylamine, preferably potassium carbonate, at 0 ° C. to room temperature, preferably at room temperature.
  • an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate or potassium carbonate
  • an organic base such as triethylamine, preferably potassium carbonate
  • the compound represented by general formula (8) can be produced by halogenating the compound represented by general formula (8) (step C-3).
  • the reaction uses N-chlorosuccinimide (NCS), N-bromosuccinimide (NBS), N-iodosuccinimide (NIS), bromine or iodine, and acetic acid, DMF, methylene chloride, chloroform or acetonitrile, preferably acetonitrile Can be used as a reaction solvent at 0 ° C. to 80 ° C.
  • NCS N-chlorosuccinimide
  • NBS N-bromosuccinimide
  • NIS N-iodosuccinimide
  • bromine or iodine bromine or iodine
  • acetic acid DMF
  • methylene chloride methylene chloride
  • chloroform or acetonitrile preferably acetonitrile
  • the compound represented by general formula (9) can be produced by hydrolysis and decarboxylation (step C-4).
  • the reaction can be carried out in hydrobromic acid or acetic acid containing hydrogen bromide with heating under reflux. Also, it was hydrolyzed to carboxylic acid by acting sodium hydroxide aqueous solution, potassium hydroxide aqueous solution or lithium hydroxide aqueous solution in methanol, ethanol, THF, DMSO, DMF or 1,4-dioxane solvent at normal temperature to heating under reflux.
  • the compound represented by general formula (5a-1) can be produced by halogenating the compound represented by general formula (5a-1) (step C-5). The reaction can be carried out in the same manner as in Step C-3.
  • the general formula (5b-1) In the synthesis route C, the general formula (5b-1),
  • the compound represented by general formula (5a-1) can be produced by stannation or boronation (step C-6).
  • M is —SnBu 3 or —SnMe 3
  • the compound represented by the general formula (5a-1) is mixed with n-butyllithium, s-butyl in a solvent such as toluene, THF, diethyl ether, or dioxane.
  • an organometallic reagent such as lithium, t-butyllithium or isopropylmagnesium chloride with a tin reagent such as tributyltin chloride or trimethyltin chloride at ⁇ 78 ° C. to room temperature.
  • a tin reagent such as tributyltin chloride or trimethyltin chloride
  • a palladium catalyst such as Pd (PPh 3 ) 4 or PdCl 2 (dppf) in a solvent such as toluene, THF, dioxane, DMF or DMSO
  • a solvent such as toluene, THF, dioxane, DMF or DMSO
  • the compound represented by the general formula (5a-1) It can also be produced by allowing (tributyltin) or bis (trimethyltin) to act at room temperature to 140 ° C.
  • the compound represented by the general formula (5a-1) is added to n-butyllithium, s-butyllithium, in a solvent such as toluene, THF, diethyl ether or dioxane, After reacting an organometallic reagent such as t-butyllithium or isopropylmagnesium chloride, preferably n-butyllithium, and a borane reagent such as trimethoxyborane or triisopropoxyborane at ⁇ 78 ° C. to room temperature, It can be produced by performing an acid hydrolysis reaction with hydrochloric acid or the like.
  • M is -B (OMe) 2
  • the compound represented by the general formula (5a-1) is added to n-butyllithium, s-butyllithium, t- in a solvent such as toluene, THF, diethyl ether or dioxane. It can be produced by reacting an organometallic reagent such as butyllithium or isopropylmagnesium chloride, preferably n-butyllithium, and reacting trimethoxyborane at ⁇ 78 ° C. to room temperature.
  • organometallic reagent such as butyllithium or isopropylmagnesium chloride, preferably n-butyllithium, and reacting trimethoxyborane at ⁇ 78 ° C. to room temperature.
  • palladium such as Pd (PPh 3 ) 4 or PdCl 2 (dppf) in a solvent such as toluene, THF, dioxane, DMF or DMSO, preferably DMSO. It can be produced by using triethylamine, potassium acetate, sodium acetate or potassium 2-ethylhexanoate as a base in the presence of a catalyst, and reacting bis (pinacolato) diboron or pinacolborane at room temperature to 140 ° C.
  • M is also
  • This compound can also be produced by subjecting it to a hydrolysis reaction with an aqueous sodium hydroxide solution or hydrochloric acid.
  • a hydrolysis reaction with an aqueous sodium hydroxide solution or hydrochloric acid.
  • R 7 represents a halogen atom or a protecting group (P 1 )
  • P 1 represents a methoxymethyl group, a methoxyethoxymethyl group, a tetrahydropyranyl group, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a t-butyldimethylsilyl group.
  • the compound represented by general formula (8 ′) can be produced by hydrolysis and decarboxylation (step C′-3).
  • the reaction can be carried out in the same manner as in Step C-4 when R 7 is a halogen atom, and when R 7 is a hydroxyl group having a protecting group, methanol, ethanol, THF, DMSO, DMF or 1,4- Hydrolysis of sodium hydroxide aqueous solution, potassium hydroxide aqueous solution or lithium hydroxide aqueous solution in dioxane solvent under normal temperature to heating under reflux to carboxylic acid, then benzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, bromobenzene, toluene or xylene It can be produced by reacting at 80 to 160 ° C.
  • the general formula (5a-6) the general formula (5a-6),
  • the compound represented by general formula (5a-4) can be produced by halogenating the compound represented by general formula (5a-4) (step C′-4). The reaction can be carried out in the same manner as in Step C-3.
  • the general formula (5a-5) In the synthesis route C ′, the general formula (5a-5),
  • the deprotection reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature using methanol, ethanol, ethyl acetate or diethyl ether containing hydrogen chloride when the protecting group is a methoxymethyl group, methoxyethoxymethyl group or tetrahydropyranyl group.
  • the protecting group is a benzyl group or a p-methoxybenzyl group, it can be carried out by catalytic reduction.
  • the protecting group is a p-methoxybenzyl group
  • 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (DDQ) or celeric ammonium nitrate (CAN) is added to 0% in a solvent such as dichloromethane or acetonitrile.
  • DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone
  • CAN celeric ammonium nitrate
  • the protecting group is a silyl protecting group such as t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group or triisopropylsilyl group
  • potassium fluoride, cesium fluoride or tetrabutylammonium fluoride, acetonitrile or THF solvent It can be carried out at a temperature between 0 ° C. and room temperature.
  • the trifluoromethanesulfonylation of the hydroxyl group can be carried out by reacting trifluoromethanesulfonyl chloride or trifluoromethanesulfonic anhydride at ⁇ 78 ° C. to room temperature in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine in a solvent such as dichloromethane. .
  • a base such as triethylamine or diisopropylethylamine in a solvent such as dichloromethane.
  • the compound represented by general formula (5a-6) can be produced by removing the protection of the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (5a-6) and then trifluoromethanesulfonylating the resulting hydroxyl group (step C′-6).
  • the reaction can be carried out in the same manner as in Step C′-5.
  • R 5a and R 5b represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R 4 and D 1 are as described above] is represented by the compound or the general formula (5a-2-1),
  • R 5c represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 4 and D 1 are as described above], or a compound represented by the general formula (5a-2-2),
  • Step C ′′ -1 [Wherein R 5d represents a hydrogen atom or a formyl group, and R 5a and R 5b are as described above]
  • Step C ′′ -1 The reaction is carried out in the presence or absence of a base such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, n-butyllithium, s-butyllithium, t-butyllithium or t-butoxypotassium, THF, DMF, The reaction can be performed at room temperature to 100 ° C. using DMSO or the like as a solvent.
  • a compound in which Heterocycle 2 is triazolopyridine can be produced by the synthesis route D.
  • R 4 is as described above
  • the reaction can be carried out using benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol or the like as a solvent and using a base such as triethylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide or potassium carbonate, preferably triethylamine, from room temperature to under reflux.
  • a base such as triethylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide or potassium carbonate, preferably triethylamine
  • the compound represented by general formula (5a-8) can be produced by stannation or boronation (step D-3).
  • the reaction can be carried out in the same manner as in Step C-6.
  • a compound in which Heterocycle 2 is imidazopyridine can be produced by the synthesis route E.
  • X 1 represents a chlorine, bromine, or iodine atom
  • R 4 is as described above
  • the reaction uses benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol or the like as a solvent.
  • a base such as triethylamine, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, etc.
  • a base such as triethylamine, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, etc.
  • the compound represented by general formula (16) can be produced by halogenating the compound represented by general formula (16) (step E-2).
  • the reaction can be carried out in the same manner as in Step C-3.
  • the general formula (5a-9) In the synthesis route E, the general formula (5a-9),
  • the compound represented by general formula (17) can be produced by halogenating the compound represented by the general formula (17) (step E-3). The reaction can be carried out in the same manner as in Step C-3.
  • the general formula (5b-4) In the synthesis route E, the general formula (5b-4),
  • the compound represented by general formula (5a-9) can be produced by stannication or boronation (step E-4).
  • the reaction can be carried out in the same manner as in Step C-6.
  • a compound in which Heterocycle 2 is benzothiazole can be produced by the synthesis route F.
  • the compound represented by general formula (5a-10) can be produced by stannation or boronation (step F-2).
  • the reaction can be carried out in the same manner as in Step C-6.
  • a compound in which Heterocycle 2 is benzofuran or benzothiophene can be produced by the synthesis route G.
  • R 5 , D 1 and Y are as described above]
  • the reaction is carried out using a solvent such as acetonitrile, THF, 1,4-dioxane, ethyl acetate, preferably acetonitrile, and adding triphenylphosphonium bromide to the reaction under heating and refluxing, and then the reaction solvent is toluene, benzene or xylene, preferably Instead of toluene, it is preferable to add triethylamine and the compound represented by the general formula (14), and to react under heating and reflux.
  • the compound represented by general formula (5a-11) can be produced by stannication or boronation (Step G-2).
  • the reaction can be carried out in the same manner as in Step C-6.
  • a compound in which Heterocycle 2 is benzoxazolone can be produced by the synthesis route H.
  • Step H-1 The reaction is carried out by adding diphenyl phosphate azide to the compound represented by the general formula (21) in a solvent such as toluene or xylene in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine, and heating to 50 ° C to 150 ° C. It can be carried out.
  • a solvent such as toluene or xylene
  • a base such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • the compound represented by general formula (5a-12) can be produced by stannation or boronation of the compound represented by the general formula (5a-12) (step H-2).
  • the reaction can be carried out in the same manner as in Step C-6.
  • a compound in which Heterocycle 2 is quinazoline can be produced by the synthesis route J.
  • the compound represented by general formula (5a-13) can be produced by stannication or boronation (Step J-2).
  • the reaction can be carried out in the same manner as in Step C-6.
  • a compound in which Heterocycle2 is 2H-benzo [e] [1,3] oxazin-4 (3H) -one Can be produced by synthetic route K.
  • step K-1 Can be produced by amidation (step K-1).
  • the reaction can be performed at room temperature to 100 ° C. by reacting ammonia water with the compound represented by the general formula (23).
  • the general formula (25) In the synthesis route K, the general formula (25),
  • R 5 and D 1 are as described above]
  • the reaction is preferably carried out by applying a formalin aqueous solution to formic acid under heating and refluxing conditions.
  • the compound represented by general formula (25) can be produced by dehydroxymethylation of the compound represented by the general formula (25) (step K-3).
  • the reaction is preferably performed by heating to 60 ° C. to 150 ° C. in a solvent such as toluene or xylene.
  • a solvent such as toluene or xylene.
  • the compound represented by general formula (5a-14) can be produced by stannication or boronation (step K-4).
  • the reaction can be carried out in the same manner as in Step C-6.
  • a compound in which Heterocycle2 is 2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one Can be produced by synthetic route L.
  • step L-1 [Wherein R 5 is as described above] Can be produced by halogenation (step L-1).
  • the reaction can be carried out in the same manner as in Step C-3.
  • the general formula (5b-10) In the synthesis route L, the general formula (5b-10),
  • R 1 in Heterocycle 1 is an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, a phenyl group, a halogen atom, or an alkyl having 1 to 6 carbon atoms as a substituent.
  • a compound (1a) of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have an amino group or an N-morpholino group
  • R 8 represents (CH 2 ) n
  • R 9 represents an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, a phenyl group, a halogen atom, an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, or N -Represents a morpholino group, n represents an integer of 1 to 6, and Heterocycle2, R 2 and R 3 are as defined above]
  • the compound represented by can also be produced by the synthesis route M shown below. ⁇ Synthetic route M>
  • Reaction is a compound (1b) wherein R 1 is a hydrogen atom among the compounds represented by the general formula (1),
  • X 2 represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group, and R 9 and n are as described above.
  • Step M-1 represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group, and R 9 and n are as described above.
  • the reaction uses lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydride, sodium hydride or potassium hydride as a base, and toluene, THF,
  • the reaction can be carried out using 1,4-dioxane, DMF, DMSO or the like at a reaction temperature of 0 ° C. to 100 ° C.
  • an optically active isomer thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof as a pharmaceutical any form of a solid composition, a liquid composition, and other compositions may be used. The best one is selected.
  • the medicament of the present invention can be produced by blending the compound of the present invention with a pharmacologically acceptable carrier. Specifically, conventional excipients, extenders, binders, disintegrants, coating agents, sugar coatings, pH adjusters, solubilizers, aqueous or non-aqueous solvents, etc. are added, and by conventional formulation techniques, It can be prepared into tablets, pills, capsules, granules, powders, powders, solutions, emulsions, suspensions, injections, and the like.
  • the dose of the compound of the present invention, its optically active form or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the disease, symptoms, body weight, age, sex, route of administration, etc., but it is preferable for oral administration to adults. Is about 0.01 to about 1000 mg / kg body weight / day, more preferably about 0.5 to about 200 mg / kg body weight / day, which can be administered once or divided into several times a day. it can.
  • Example 4 The compound of Example 4 (10.2 g) was dissolved in methanol (140 ml) and water (70 ml), potassium hydroxide (4.68 g) was added, and the mixture was stirred under heating under reflux for 3.5 hours. Add 1.0 mol / L HCl to pH 2 and extract 3 times with ethyl acetate, wash with saturated brine, dry over anhydrous sodium sulfate, and evaporate the solvent under reduced pressure to obtain crude carboxylic acid (9.34 g). Obtained. The obtained carboxylic acid (9.34 g) was dissolved in ethanol (140 mL), concentrated sulfuric acid (7 mL) was added, and the mixture was stirred under heating under reflux for 4 hr.
  • the target product was obtained as a yellow solid by reacting in the same manner as in Example 3 using the compound of Example 12 of WO2006095666 and ethyl 2-pentynoate.
  • Example 12 of WO2006095666 and benzyl 3-cyclopropylpropiolate were reacted in the same manner as in Example 3 to obtain the desired product as a brown oil.
  • 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz): ⁇ 0.94-0.99 (2H, m), 1.07-1.11 (2H, m), 2.35-2.41 (1H, m), 4.11 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.05 (1H, d, J 7.9 Hz), 7.31-7.40 (3H, m), 7.44-7.50 (3H, m).
  • Example 6 The compound of Example 6 (3.53 g) was dissolved in dioxane (12.0 ml), methanol (6 ml), and water (9 ml), potassium hydroxide (3.64 g) was added, and the mixture was stirred for 24 hours under heating and reflux conditions. . After the reaction solution was washed with ethyl acetate, the aqueous layer was adjusted to pH 2 to 3 with 1 mol / L hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate. The combined extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain carboxylic acid salt (2.33 g) as a black solid.
  • This carboxylic acid (2.63 g) was dissolved in ethanol (44 ml), concentrated sulfuric acid (2.20 ml) was added, and the mixture was stirred under heating under reflux for 4.5 hours.
  • the reaction solution was adjusted to pH 7 with a 10% aqueous sodium hydroxide solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was adjusted to pH 8-9 with a 10% aqueous sodium hydroxide solution.
  • This aqueous solution was extracted three times with ethyl acetate, and the extracted layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the target product was obtained as a pale yellow solid by reacting the compound of Example 7 in the same manner as in Example 8.
  • Example 1 The compound of Example 1 (13.0 g) is dissolved in methanol (100 ml), and a mixture of triethylamine (13.0 ml) and trifluoroacetic anhydride (6.6 ml) and methanol (20 ml) is added at 0 ° C. to room temperature. And stirred for 17.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined extracted layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • 6-Bromo-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (1.00 g) was dissolved in methanol (30 ml), and sodium borohydride (164 mg) was added under ice-cooling and stirring. After stirring at room temperature for 4 hours, dilute hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the object product (911 mg) as a pale-yellow powder.
  • Example 12 The compound of Example 12 (910 mg) was dissolved in acetonitrile (10 mL), triphenylphosphonium bromide (1.47 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 5 hours. The solvent was evaporated in half under reduced pressure, ethyl acetate (50 mL) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain the desired product (2.20 g) as a pale yellow powder.
  • Triethylenediamine (224 mg) and dimethylthiocarbamoyl chloride (247 mg) were added to a solution of 6-bromo-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (231 mg) in DMF (4.0 mg) and stirred at room temperature for 12 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the residue obtained by evaporating the solvent was washed with diisopropyl ether to obtain the desired product (258 mg) as a pale yellow powder.
  • Example 16 The compound of Example 16 (2.44 g) was suspended in isopropyl alcohol (60 mL), 1 mol / L sodium hydroxide (15.3 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 30 minutes. The solvent was concentrated under reduced pressure, acidified with 5% hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (60 mL), sodium borohydride (580 mg) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min.
  • the solvent was concentrated under reduced pressure, acidified with 5% hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain the desired product (1.95 g) as a pale purple oil.
  • Example 17 The compound of Example 17 (1.95 g) was dissolved in acetonitrile (15 mL), triphenylphosphonium bromide (2.90 g) was added, and the mixture was refluxed for 17 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure and washed with ethyl acetate to obtain a colorless powder (4.39 g). Toluene (60 mL), trifluoroacetic anhydride (1.18 mL) and triethylamine (3.17 mL) were added to the obtained solid (4.35 mL) and refluxed for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • NBS 172 mg was added to a solution of 8-methoxyquinazoline (155 mg) in DMF (3 mL) and left at room temperature for 4 days.
  • a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract layer was washed successively with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain the desired product (181 mg) as a white solid.
  • 6-Bromoisoquinolone 300 mg was dissolved in N, N-dimethylacetamide (7.0 mL), NCS (215 mg) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 50 minutes. Water was added to the reaction solution, and the precipitated insoluble material was collected by filtration and washed with isopropyl alcohol to obtain the desired product (245 mg) as a yellow powder.
  • N- (3-bromophenyl) cinnamamide (5.00 g) was dissolved in monochlorobenzene (150 mL), aluminum chloride (11.0 g) was added little by little at 0 ° C., and the mixture was stirred at 120 ° C. for 3 hr.
  • the reaction solution is added to ice water, insoluble matter is collected by filtration, and washed with water and diisopropyl ether to give 5-bromoquinolin-2 (1H) -one (Example 26), 7-bromoquinoline-2 (1H)-
  • Example 29 The compound of Example 29 (1.90 g) was dissolved in methanol (40 ml), trifluoroacetic acid (1.56 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The solvent of the reaction solution was evaporated under reduced pressure, 10% aqueous sodium hydroxide solution (40 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was extracted 3 times with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain the desired product (1.15 g) as a yellow oil. It was.
  • Example 30 The compound of Example 30 (1.15 g) was dissolved in xylene (30 mL), p-toluenesulfonic acid monohydrate (69.8 ⁇ mg) was added, and the mixture was stirred with heating under reflux for 7 hours. The solvent of the reaction solution was evaporated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was washed with diisopropyl ether to obtain the desired product (602 mg) as a yellow powder.
  • 6-Bromoquinolin-2 (1H) -one was used in the same manner as in Example 32 to obtain the target product as a yellow powder.
  • the target product was obtained as a yellow powder by reacting in the same manner as in Example 32 using 6-bromoisoquinolin-1 (2H) -one.
  • Methyl 6-bromo-2-hydroxy-3-methoxybenzoate (8.30 g) was dissolved in aqueous ammonia (100 ml) and allowed to stand at 70 ° C. for 8 hours in a sealed tube. The precipitate was collected by filtration, dissolved in water, adjusted to pH 2 to 3 with 1 mol / L hydrochloric acid, and extracted twice with ethyl acetate. The combined extract layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired product (4.34 g) as a white solid.
  • Example 42 The compound of Example 42 (200 mg) was dissolved in a mixture of 37% formalin aqueous solution (1.0 mL) and formic acid (1.0 mL) and stirred for 5 hours under heating and refluxing conditions.
  • the reaction solution was added to ice water, neutralized with a saturated aqueous sodium carbonate solution, and extracted three times with ethyl acetate.
  • Example 43 The compound of Example 43 (1.40 g) was dissolved in toluene (48.0 mL) and stirred for 1.5 hours under heating and refluxing conditions. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was washed with diisopropyl ether to obtain the desired product (1.15 g) as a white solid.
  • 6-bromo-2-hydroxy-3-methoxybenzoic acid (3.00 g) is dissolved in toluene (120 mL), and diphenylphosphoric acid azide (2.89 mL) and triethylamine (1.97 mL) at room temperature. ) And stirred at 80 ° C. for 5 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was washed with ethyl acetate to obtain the desired product (597 mg) as a white solid.
  • Example 37 Under an argon atmosphere, compound 37 (370 mg) of Example 37 and compound (200 mg) of Example 5 were dissolved in dimethoxyethane (10 mL), tetrakistriphenylphosphine palladium (103 mg), and 2.0 mol / L sodium carbonate. Aqueous solution (5.0 mL) was added and stirred at 80 ° C. for 6 hours. Water was added to the reaction solution, insoluble material was filtered off using Celite, and the filtrate was extracted three times with ethyl acetate. The combined extracted layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 48 The Boc-protected compound of Example 48 (94.0 mg) was dissolved in dichloromethane (2.0 mL), trifluoroacetic acid (0.152 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The precipitated insoluble material was collected by filtration and washed with diisopropyl ether to obtain the desired product (57.9 mg) as a colorless powder (Example 48).
  • Example 49 The Boc-protected Example 49 compound (80.0 mg) was dissolved in dichloromethane (1.5 mL), trifluoroacetic acid (0.129 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and dichloromethane was evaporated under reduced pressure. The precipitated insoluble material was collected by filtration and washed with diisopropyl ether to obtain the desired product (57.3 mg) as a colorless powder (Example 49).
  • Example 47 Using the compound of Example 5 and the compound of Example 35, the reaction was carried out in the same manner as in Example 47 to obtain the desired product as a colorless powder.
  • Example 38 Using the compound of Example 38 and the compound of Example 5, the target product was obtained as a colorless powder by reacting in the same manner as in Example 47.
  • Example 39 The compound of Example 39 and the compound of Example 5 were used and reacted in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a colorless powder.
  • Example 40 The compound of Example 40 and the compound of Example 5 were used and reacted in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a colorless powder.
  • Example 33 4-Bromoisoquinolin-1 (2H) -one and the compound of Example 33 were used and reacted in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a white powder.
  • Example 25 The compound of Example 25 and the compound of Example 33 were used and reacted in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a yellow powder.
  • Example 35 The compound of Example 35 and the compound of Example 22 were reacted in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a colorless powder.
  • Example 35 The compound of Example 35 and the compound of Example 21 were reacted in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a yellow powder.
  • Example 35 The compound of Example 35 and the compound of Example 23 were used and reacted in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a yellow powder.
  • Example 35 Using the compound of Example 35 and the compound of Example 10, they were reacted in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a white solid.
  • Example 35 The compound of Example 35 and the compound of Example 11 were used and reacted in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a white solid.
  • Example 35 The compound of Example 35 and the compound of Example 44 were used and reacted in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a white solid.
  • Example 35 The compound of Example 35 and the compound of Example 45 were used and reacted in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a yellow solid.
  • Example 35 The compound of Example 35 and the compound of Example 46 were used and reacted in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a white solid.
  • Example 8 Using the compound of Example 8 and the compound of Example 35, the reaction was carried out in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a gray solid.
  • Example 20 The compound of Example 20 and the compound of Example 35 were used and reacted in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a white solid.
  • Example 50 To a solution of the compound of Example 50 (300 mg) in DMF (8.0 mL) was added 60% sodium hydride (36.8 mg) at 0 ° C and stirred at room temperature for 30 minutes. 1, 3-Dibromopropane (0.0424 mL) was added at 0 C and stirred at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined extracted layer was washed with water and saturated brine in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 98 To a solution of the compound of Example 98 (50.0 mg) in acetone (0.2 mL) was added iodomethane (0.0700 mL) at room temperature, and the mixture was allowed to stand at the same temperature for 1 hour. The insoluble material was collected by filtration and washed with acetone and diisopropyl ether in this order to obtain the desired product (42.0 mg) as a white solid.
  • the target product was obtained as a white solid by reacting in the same manner as in Example 91 using the compound of Example 58.
  • the target product was obtained as a white solid by reacting in the same manner as in Example 94 using the compound of Example 58.
  • the target product was obtained as a pale yellow solid by reacting in the same manner as in Example 91 using the compound of Example 56.
  • the target product was obtained as a white solid by reacting in the same manner as in Example 94 using the compound of Example 56.
  • the target product was obtained as a white solid by reacting in the same manner as in Example 92 using the compound of Example 56.
  • the target product was obtained as a white solid by reacting in the same manner as Example 93 using the compound of Example 104.
  • the target product was obtained as a colorless powder by reacting in the same manner as in Example 91 using the compound of Example 51.
  • the target product was obtained as a colorless powder by reacting in the same manner as in Example 94 using the compound of Example 51.
  • the target product was obtained as a colorless powder by reacting in the same manner as in Example 91 using the compound of Example 59.
  • the target product was obtained as a yellow powder by reacting in the same manner as in Example 94 using the compound of Example 59.
  • Example 18 Using the compound of Example 18, the reaction was conducted in the same manner as in Example 32 to obtain the target product as a colorless powder.
  • Example 110 The compound of Example 110 and 6-bromoquinolin-2 (1H) -one were reacted in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a colorless powder.
  • Example 35 The compound of Example 35 was reacted with 7-bromo-2-ethyl-4-methoxybenzo [d] oxazole in the same manner as in Example 47 to obtain the desired product as a light brown powder.
  • Example 35 The compound of Example 35 and 5-bromo-8-methoxyquinolin-2 (1H) -one were reacted in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a yellow powder.
  • Example 35 The compound of Example 35 and the compound of Example 9 were used and reacted in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a pale yellow solid.
  • the target product was obtained as a white solid by reacting in the same manner as in Example 91 using the compound of Example 61.
  • the target product was obtained as a white solid by reacting in the same manner as in Example 91 using the compound of Example 116.
  • Example 32 After reacting in the same manner, the obtained compound and 6-bromoquinolin-2 (1H) -one were reacted in the same manner as in Example 47 to obtain the desired product as a pale yellow powder.
  • Example 14 The compound of Example 14 was reacted in the same manner as in Example 32, and then the obtained compound and 6-bromoquinolin-2 (1H) -one were reacted in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a colorless powder. Obtained.
  • Example 33 Using the compounds of Example 33 and Example 31, they were reacted in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a colorless powder.
  • the target product was obtained as a white solid by reacting in the same manner as in Example 91 using the compound of Example 62.
  • Example 25 Using the compound of Example 25, the target product was obtained as a yellow powder by reacting in the same manner as in Example 32.
  • Example 22 Using the compound of Example 22 and the compound of Example 124, the reaction was carried out in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a white solid.
  • Example 20 Using the compound of Example 20 and the compound of Example 124, the reaction was carried out in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a white solid.
  • 6-Bromoquinolin-2 (1H) -one was used in the same manner as in Example 91 to obtain the desired product as a yellow powder.
  • potassium t-butoxy (570 mg) was dissolved in DMSO (10 mL), formamide (0.202 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • a solution of the compound of Example 5 (500 mg) in DMSO (5.0 mL) was added and stirred at 60 ° C. for 2.5 hours.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in methanol (10 mL), a solution of sodium hydroxide (203 mg) in water (5.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 129 Under an argon atmosphere, the compound of Example 129 (5.63 g) was dissolved in THF (26 mL), a solution of sodium hexamethyldisilazane in THF (1.0 mol / mL, 53.6 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. . A THF solution (26 L) of t-butyl dicarbonate (5.85 L) was slowly added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate.
  • Example 131 In an argon atmosphere, the compound of Example 131 (5.12 g) was dissolved in DMF (100 mL), 60% sodium hydride (884 °C mg) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Methyl iodide (1.38 mL) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into ice water, and the precipitate was collected by filtration to obtain the desired product (5.38 g) as a colorless powder.
  • Example 132 The compound of Example 132 (3.59 g) was dissolved in dichloromethane (60 ml), trifluoroacetic acid (10 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent of the reaction solution was evaporated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined extracted layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain the desired product (2.56 g) as a green powder.
  • Example 21 Using the compound of Example 21 and the compound of Example 124, the reaction was carried out in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a white solid.
  • Example 23 Using the compound of Example 23 and the compound of Example 124, the reaction was carried out in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a pale yellow solid.
  • Example 130 The compound of Example 130 and the compound of Example 35 were used and reacted in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a yellow solid.
  • Example 130 Using the compound of Example 130 and the compound of Example 124, the reaction was carried out in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a yellow powder.
  • Example 136 300 mg and the compound of Example 35 (190 mg) were dissolved in 1,4-dioxane (7.0 mL) and tetrakistriphenylphosphine palladium (80.9 mg) and 2.0 mol / L L aqueous sodium carbonate solution (1.4 mL) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 10 hr. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 136 6- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -3,4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one and the compound of Example 136, The reaction was conducted in the same manner as in Example 142 to obtain the target product as a white powder.
  • Example 134 Using the compound of Example 134 and the compound of Example 124, the reaction was carried out in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a white solid.
  • Example 136 Using the compound of Example 136 and the compound of Example 124, the reaction was carried out in the same manner as in Example 142 to obtain the target product as a yellow powder.
  • Example 130 Using the compound of Example 130 and the compound of Example 124, the reaction was carried out in the same manner as in Example 47 to obtain the target product as a yellow powder.
  • PDE4Bcat The cDNA of the PDE4B catalytic domain (hereinafter abbreviated as PDE4Bcat) was isolated from human-derived RNA by RT-PCR. The isolated cDNA fragment was introduced into insect cells Sf9 by Gateway system (Invitrogen) and Bac-to-Bac (registered trademark) Baculovirus Expression system (Invitrogen) to express the target PDE protein. This recombinant PDE4Bcat was purified by ion exchange chromatography from the culture supernatant or cell extract of Sf9 cells highly expressing this PDE protein, and used in the following experiments.
  • a 4 mmol / L solution was diluted 4-fold with a 15% DMSO solution stepwise to prepare a solution having a concentration from 15 nmol / L to 4 mmol / L (the final concentration in the experiment was 1.5 nmol / L). L to 400 ⁇ mol / L).
  • 40 ⁇ L of human-derived recombinant PDE protein was added to the 96-well plate and reacted at 30 ° C. for 20 minutes.
  • IC 50 value ⁇ 1 ⁇ mol / L (-), 1 ⁇ mol / L> IC 50 value ⁇ 0.1 ⁇ mol / L (+), 0.1 ⁇ mol / L> IC 50 value ⁇ 0.01 ⁇ mol / L (++), 0.01 ⁇ mol / L > IC 50 value (+++).
  • Table 1 The results are shown in Table 1.
  • PDE3ACat Phosphodiesterase 3 inhibitory activity
  • PDE3ACat The cDNA of the PDE3A catalytic domain (hereinafter abbreviated as PDE3ACat) was isolated from human-derived RNA by RT-PCR. Each isolated cDNA fragment was introduced into insect cell Sf9 by Gateway system (Invitrogen) and Bac-to-Bac (registered trademark) Baculovirus Expression system (Invitrogen) to express the target PDE protein. This recombinant PDE3Acat was purified by ion exchange chromatography from the culture supernatant or cell extract of Sf9 cells highly expressing PDE protein and used in the following experiments.
  • test compound a 4 mmol / L solution was diluted 4-fold with a 15% DMSO stepwise to prepare a solution having a concentration from 15 nmol / L to 4 mmol / L (the final concentration in the experiment was 1.5 nmol / L).
  • concentration a concentration from 15 nmol / L to 4 mmol / L (the final concentration in the experiment was 1.5 nmol / L).
  • test compound solution 10 [mu] L, buffer [40 mmol / L Tris-HCl (pH7.4), 10 mmol / LMgCl 2] was diluted with [3 H] cAMP and 2 ⁇ 10 -6 unit weight (1unit is, pH 7.
  • each human-derived recombinant PDE protein (indicating the amount of PDE that degrades 1 ⁇ mol / L cAMP in 1 minute under the condition of 30 ° C.) was added to a 96-well plate and reacted at 30 ° C. for 20 minutes. After reacting at 65 ° C. for 2 minutes, 25 ⁇ L of 1 mg / mL 5 ′ nucleotidase (Crotalus atrox venom, Sigma) was added and reacted at 30 ° C. for 10 minutes.
  • Example 3 Histamine-induced airway contraction in guinea pigs Guinea pigs are anesthetized with pentobarbital (30 mg / kg, ip), the left external jugular vein is a cannula for intravenous administration, the right internal carotid artery is used for blood sampling and blood pressure measurement cannula, and the trachea A tracheal cannula was inserted. After artificial respiration at 60 times / min and 10 mL / kg / stroke, the air (airflow) overflowing from the side branch of the tracheal cannula was measured with a bronchospasm transducer (Ugo-Basile), and then via Power Lab (ADInstruments Japan).
  • pentobarbital 30 mg / kg, ip
  • the left external jugular vein is a cannula for intravenous administration
  • the right internal carotid artery is used for blood sampling and blood pressure measurement cannula
  • the trachea
  • Examples 50, 52, 53, 54, 56, 57, 59, 67, 68, 69, 88, 90, 91, 112, 118 and 120 have an inhibitory action of 70% or more. Indicated.
  • BALF bronchial / alveolar lavage fluid
  • the white blood cells were stained, the total white blood cell count was counted under a microscope, and the inhibition rate was calculated.
  • Examples 58, 59, 60, 62, 63, 64, 89, 102, 115, 121, 142, and 143 showed a suppression rate of 60% or more.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) has PDE inhibitory activity, and its effectiveness has been confirmed in various animal experimental models.
  • a novel heterocyclic biaryl derivative and an addition salt thereof have an excellent PDE inhibitory action.
  • Such compounds having a PDE inhibitory action include therapeutic agents for angina pectoris, heart failure, hypertension, platelet aggregation inhibitors or bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial pneumonia, interstitial Cystitis, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, osteoporosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, nonalcoholic steatohepatitis, multiple sclerosis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, Huntington's disease, Alzheimer It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for various psychiatric disorders such as dementia, Parkinson's disease, depression, schizophrenia, obesity, metabolic syndrome, etc., and as a therapeutic agent for male sexual dysfunction.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease

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Abstract

　ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する医薬品として有用な新規ヘテロ環ビアリール誘導体を提供すること。 　下記一般式（１）、で表されるヘテロ環ビアリール誘導体であって、Heterocycle1と、Heterocycle2とは直接結合している。

Description

ヘテロ環ビアリール誘導体及びそれらを有効成分とするＰＤＥ阻害剤
　本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として有用なヘテロ環ビアリール誘導体、その塩又はその水和物に関する。
　ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcyclic ＡＭＰ(cＡＭＰ)及びcyclic ＧＭＰ(cＧＭＰ)を分解する酵素である。現在までに、ＰＤＥは１～11までのタイプが見つかっており、タイプ毎にｃＡＭＰを特異的に分解するか、ｃＧＭＰを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのＰＤＥ組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのＰＤＥにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。
　ＰＤＥ阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばＰＤＥ３阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、間質性膀胱炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、変形性膝関節症、関節リウマチ、非アルコール性脂肪肝炎、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病などの治療薬として期待されている。
　ＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ10Ａ modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献１）、ＰＤＥ10阻害剤がハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献２）。しかしながら、特許文献１で開示の化合物は、インドールジオンを基本骨格とする化合物に関するものであり、特許文献２の化合物は、イソキノリン環と直接結合する基が、複素環ではない、フェニル基となっている化合物に関するものである。
　また、肥満やメタボリックシンドロームに対しても有効であることを示す国際公開パンフレットもごく最近開示された（特許文献３）。しかし、特許文献３に開示の化合物は、イソキノリン環に結合しているヘテロ環は、Ｃ－Ｎ結合により結合している化合物に関するものである。
　ＰＤＥ阻害剤としてヘテロ２環式構造を有する化合物が（特許文献４）に報告されている。しかし、特許文献４の化合物では、キナゾリン環の２位（窒素と、窒素との間）の置換基は、アミノ基又は窒素含有基であり、本発明化合物とは構造を異にする。
　また、ＰＤＥ阻害剤では無いがヘテロ２環式キノロン誘導体が（特許文献５～７）に、ヘテロ２環式キナゾリン誘導体やヘテロ２環式ベンゾオキサジノン誘導体などが（特許文献８～11）報告されている。
　しかし、特許文献５及び６に開示の化合物において、Ｈｅｔ環の置換基は、本出願化合物とは異なるものである。また、特許文献７に開示の化合物は、キノロン環の３位にリン含有基が位置しており、本出願化合物とは異なっている。
　また、特許文献８に開示の化合物では、本出願化合物におけるHeterocycle1との結合位置7位の基に対応するR4は、ヘテロ環ではなく、本発明の化合物と異なっている。
　特許文献９で開示の化合物は、窒素含有環で、ヘテロアリールと結合しており、本発明の化合物とは異なっている。
　特許文献１０に開示の化合物では、そのI式の基本骨格（ZZ'）が、仮にキノリノン環であったとしても、そのキノリノン環のベンゼン環の置換基R１は、本発明の化合物とは異なっている。
　特許文献１１に開示の化合物では、I式で示される基本骨格が、仮にHeterocycle2に該当するとしても、Heterocycle1に対応するヘテロ環に結合する位置が異なっている。
ＷＯ０１０２４７８１号パンフレット 特開２００２－３６３１０３号公報 ＷＯ２００５１２０５１４号パンフレット ＷＯ２００５０８７７４９号パンフレット 特開昭６３－２８００７８号公報 ＥＰ０２９０１５３号パンフレット 特開２００１－２７８８９０号公報 ＷＯ２００６０１５２５９号パンフレット ＷＯ２００２０２０４８８号パンフレット ＷＯ２００７０７６０９２号パンフレット ＷＯ２００６０３９７１８号パンフレット
　本発明は、優れたホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、かつ副作用の少ないヘテロ環ビアリール誘導体を提供することにある。
　本発明者らは、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られているＰＤＥ阻害剤とは構造を異にした新規なヘテロ環ビアリール誘導体がＰＤＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
　即ち、本発明は、
１）一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 [式中、Heterocycle1は、下記一般式（２）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、Ｒ1は、水素原子又は置換基を有しても良い炭素数１～６のアルキル基を、Ｒ2及びＲ3は、同一又は相異なって水素原子、炭素数１～６のアルキル基又はハロゲン原子を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
は、単結合又は二重結合を示す）で表される複素環を示し、
Heterocycle2は、下記一般式（３）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数３～８のシクロアルキル基を、Ｒ5は、炭素数１～６のアルコキシ基、アミノ基又は炭素数１～６のアルキルアミノ基を、Ｒ6は、水素原子又はハロゲン原子を、Ｘは、ＮＨ、Ｏ又はＳを、Ｙは、Ｏ又はＳを、Ｚは、ＣＨ又はＮを示す）で表される複素環を示す。]
で表され、Heterocycle1と、Heterocycle2とが直接結合していることを特徴とするヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
２）前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycle1が、一般式（２ａ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
は、前述の通り]
で表される基である１）記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、
３）前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycle1が、一般式、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
は、前述の通り]
で表される基である１）記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、
４）前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycle1が、一般式、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 は、前述の通り]
で表される基である１）記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、
５）前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycle1が、一般式、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 [式中、Ｒ1は、前述の通り]
で表される基である１）記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、
６）前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycle1が、一般式、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 [式中、Ｒ1は、前述の通り]
で表される基である１）記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、
７）前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycle2が、一般式（３ａ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ及びＹは、前述の通り）で表される複素環である１）～６）のいずれかに記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
８）前記一般式（１）で表される化合物が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
は、前述の通り]
で表される基である１）記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、
９）前記一般式（１）で表される化合物のＲ5が、炭素数１～６のアルコキシ基である１）～８）のいずれかに記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
１０）前記一般式（１）で表される化合物のＲ5が、炭素数１～６のアルキルアミノ基である１）～８）のいずれかに記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
１１）前記一般式（１）で示される化合物が、
６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン、
６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、
５－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン、
４－クロロ－６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン、
６－（３－クロロ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、
６－（７－メチルアミノ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、
６－（７－メチルアミノ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン、
６－（３－クロロ－８－メトキシ－２－トリフルオロメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン、
６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン、
６－（３－クロロ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン、
６－(２－シクロプロピル－７－メトキシピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル)－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、
６－（３－クロロ－（８－メチルアミノ－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－５－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン又は
６－（３－クロロ－（８－メチルアミノ－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－５－イル）－３、４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
である１）記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、
に関するものである。
１２）１）～１１）のいずれかに記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
１３）　１）～１１）のいずれかに記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬。
１４）狭心症、心不全、高血圧症、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、間質性膀胱炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性膝関節症、非アルコール性脂肪肝炎、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、肥満、メタボリックシンドロームの予防又は治療薬である１３）記載の医薬。
　本発明は、新規なヘテロ環ビアリール誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、間質性膀胱炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性膝関節症、非アルコール性脂肪肝炎、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。
　本発明において炭素数１～６のアルキル基とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１～６のアルキル基であり、好ましくは炭素数１～４のアルキル基である。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基などを挙げることができる。
　ハロゲン原子で置換基されていてもよいアルキル基とは、無置換又はハロゲンで置換された炭素数１～６のアルキル基であり、全水素をフッ素原子で置換した炭素数１～６のアルキル基が好ましく、全水素をフッ素原子で置換した炭素数１～４のアルキル基が更に好ましく、特に好ましくはトリフルオロメチル基である。
　炭素数３～８のシクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基であり、好ましくはシクロプロピル基である。
　炭素数１～６のアルコキシ基とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１～６のアルコキシ基であり、好ましくは炭素数１～４のアルコキシ基である。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基などを挙げることができる。　　
　炭素数１～６のアルキルアミノ基とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１～６のアルキルアミノ基であり、好ましくは炭素数１～４のアルキルアミノ基である。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルアミノ基、ｔ－ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチル（エチル）アミノ基などを挙げることができる。　　
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
　Ｒ1の「置換基を有しても良い炭素数１～６のアルキル基」の置換基は、炭素数１～６のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、フェニル基、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキルアミノ基、Ｎ－モルホリノ基又は総炭素数３～１８のアルキルアンモニウム基である。例えば、メトキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基、フェニルメチル基、３－ブロモプロピル基、３－（エチルアミノ）プロピル基、３－（ジメチルアミノ）プロピル基、３－モルホリノプロピル基、３－トリメチルアンモニウムプロピル基などを挙げることができる。
　薬理学的に許容し得るその塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの酸付加塩を挙げることができる。
　ＰＤＥ４を選択的に阻害する点からHeterocycle2が、一般式（３ａ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ及びＹは、前述の通り）で表される複素環である化合物が好ましい。
　本発明の一般式（１）で表される化合物は、例えば、以下に示す合成経路Ａにより製造することができる。
＜合成経路Ａ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　合成経路Ａにおいて、一般式（１）で表される化合物は、一般式（４ａ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 [式中、Ｍは、-SnBu3（Buはブチル基である）、-SnMe3（Meは、メチル基である）、-B(OH)2、-B(OMe)2又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
を示し、Heterocycle1は、前述の通り]
で表される化合物と一般式（５ａ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 [式中、Ｌは、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Heterocycle2は、前述の通り]
で表される化合物をスティレ（Still)クロスカップリング反応又は鈴木－宮浦クロスカップリング反応に付すことによって製造することができる。
　反応はスズ化合物を基質とするスティレカップリングの場合、トルエン、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）又は１，４－ジオキサンなどを溶媒として用い、場合によってはジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Pd(PPh3)4）などのPd(0)錯体を触媒として用い、常温～加熱還流下に行うことができる。またビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム(0)（Pd(dba)2）（「dba」は、ジベンジリデンアセトンを示す）などのPd(0)錯体にトリフェニルホスフィン（PPh3）や1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（dppf）（「dppf」は、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを示す）などの配位子を加えて行う手法や酢酸パラジウム（Pd(OAc)2）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム(II)（PdCl2(MeCN)2）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)（PdCl2(PPh3)2）又は[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（PdCl2(dppf)）などのPd(II)錯体を用いる手法によっても製造することができる。
　有機ホウ素化合物を用いる鈴木－宮浦クロスカップリング反応の場合、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル又は１，４－ジオキサンなどを溶媒として用い、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム又はジイソプロピルアミンなどの塩基を加え、Pd(PPh3)4などのパラジウムを触媒として用い、常温～加熱還流下に行うことができる。パラジウム触媒としてはPd(PPh3)4の他、上記のスティレカップリングで用いられる触媒などを用いることもできる。
　また、一般式（１）で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｂによっても製造することができる。
＜合成経路Ｂ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
合成経路Ｂで、一般式（１）で表される化合物は、一般式（４ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 [式中、Heterocycle1及びＬは、前述の通り]
で表される化合物と、一般式（５ｂ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
[式中、Heterocycle2及びＭは、前述の通り]
で表される化合物をスティレクロスカップリング反応又は鈴木－宮浦クロスカップリング反応に付すことによって製造することができる
反応は合成経路Ａと同様に行うことができる。
　合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（５ａ）及び一般式（５ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycle2がピラゾロピリジンである化合物は、合成経路Ｃ又はＣ’により製造することができる。なお、置換基Ｄ1及びＤ2は、後述する。
＜合成経路Ｃ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
合成経路Ｃで、一般式（７）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 [式中、Ｒ5は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 [式中、Ｒ5は、前述の通り]
で表される化合物にＯ－メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（以下、ＭＳＨとする）を作用させることによって製造することができる（工程Ｃ－１）。
　反応は、一般式（６）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃～常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
　合成経路Ｃで、一般式（８）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 [式中、Ｒは、炭素数１～６のアルキル基又はベンジル基を示し、Ｒ4及びＲ5は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７）で表される化合物と、一般式（10）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 [式中、Ｒ及びＲ4は、前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ－２）。
　反応は、メタノール、エタノール、１，４－ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルなど、好ましくはＤＭＦを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下、０℃～常温、好ましくは常温下に行うことができる。
　合成経路Ｃで、一般式（９）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 [式中、Ｄ1は、ハロゲン原子を示し、Ｒ、Ｒ4及びＲ5は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８）で表される化合物を、ハロゲン化して製造することができる（工程Ｃ－３）。
　反応は、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）、臭素又はヨウ素を用い、酢酸、ＤＭＦ、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリル、好ましくはアセトニトリルを反応溶媒として用い、０℃～80℃にて行うことができる。
　合成経路Ｃで、一般式（５ａ－１）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 [式中、Ｒ4、Ｒ5及びＤ1は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物を加水分解ならびに脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｃ－４）。
　反応は、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸中、加熱還流下に行うことができる。またメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又は１，４－ジオキサン溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液を常温～加熱還流下に作用させてカルボン酸へと加水分解した後、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレン中、140～160℃にて反応させるか、エタノール又は１，４－ジオキサン中、２～10％硫酸水溶液を加えて100℃にて反応させることもできる。さらには50％硫酸中、100℃に加熱攪拌して行うこともできる。
　合成経路Ｃで、一般式（５ａ－２）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 [式中、Ｄ2は、ハロゲン原子を表し、Ｒ4、Ｒ5及びＤ1は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ａ－１）で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｃ－５）。
　反応は工程Ｃ－３と同様に行うことができる。
　合成経路Ｃで、一般式（５ｂ－１）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 [式中、Ｒ4、Ｒ5及びＭは、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ａ－１）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｃ－６）。
　反応は、Ｍが-SnBu3又は-SnMe3の場合、一般式（５ａ－１）で表される化合物に、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はジオキサンなどの溶媒中、n-ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、t－ブチルリチウム又はイソプロピルマグネシウムクロリドなどの有機金属試薬を作用させ、トリブチルスズクロリド又はトリメチルスズクロリドなどのスズ試薬を、-78℃～常温にて反応させて行うことができる。また、一般式（５ａ－１）で表される化合物に、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの溶媒中、Pd(PPh3)4又はPdCl2(dppf)などのパラジウム触媒存在下、ビス（トリブチルスズ）又はビス（トリメチルスズ）を常温～140℃で作用させて製造することもできる。
　また、Ｍが-B(OH)2の場合、一般式（５ａ－１）で表される化合物に、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はジオキサンなどの溶媒中、n－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、t－ブチルリチウム又はイソプロピルマグネシウムクロリドなどの有機金属試薬、好ましくはn－ブチルリチウムを作用させ、トリメトキシボラン又はトリイソプロポキシボランなどのボラン試薬を、-78℃～常温にて反応させた後、塩酸などにより酸加水分解反応を行って製造することができる。Ｍが-B(OMe)2の場合、一般式（５ａ－１）で表される化合物に、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はジオキサンなどの溶媒中、n－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、t－ブチルリチウム又はイソプロピルマグネシウムクロリドなどの有機金属試薬、好ましくはn－ブチルリチウムを作用させ、トリメトキシボランを、-78℃～常温にて反応させて製造することができる。Ｍが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
の場合、一般式（５ａ－１）で表される化合物に、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの溶媒、好ましくはＤＭＳＯ中、Pd(PPh3)4又はPdCl2(dppf)などのパラジウム触媒存在下、塩基としてトリエチルアミン、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム又は２－エチルヘキサン酸カリウムなどを用い、ビス（ピナコラート）ジボロン又はピナコールボランを常温～140℃で作用させて製造することができる。またＭが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
の場合、Ｍが-B(OH)2又は-B(OMe)2の化合物にピナコールを作用させて製造することもできる。また、Ｍが-B(OH)2の場合、Ｍが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
の化合物を、水酸化ナトリウム水溶液や塩酸などによって、加水分解反応に付すことによっても製造することができる。
　合成経路Ｃで、一般式（５ｂ－２）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 [式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｄ2及びＭは、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ａ－２）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｃ－７）。
　反応は、工程Ｃ－６と同様に行うことができる。
＜合成経路Ｃ’＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
合成経路Ｃ’で一般式（７’）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 [式中、Ｒ7は、ハロゲン原子又は保護基（Ｐ1）[Ｐ1は、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基又はトリイソプロピルシリル基などの保護基を示す]を有する水酸基を示し、Ｒ5は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６’）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 [式中、Ｒ5及びＲ7は、前述の通り]
で表される化合物に、ＭＳＨを作用させることによって製造することができる（工程Ｃ’－１）。
　反応は、工程Ｃ－１と同様に行うことができる。
　合成経路Ｃ’で一般式（８’）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 [式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲは、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７’）で表される化合物と一般式（10）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ’－２）。
　反応は、工程Ｃ－２と同様に行うことができる。
　合成経路Ｃ’で、一般式（５a－４）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 [式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８’）で表される化合物を加水分解ならびに脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｃ’－３）。
　反応は、Ｒ7がハロゲン原子の場合は、工程Ｃ－４と同様に行うことができ、Ｒ7が保護基を有する水酸基の場合は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又は１，４－ジオキサン溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液を常温～加熱還流下に作用させてカルボン酸へと加水分解した後、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレン中、80～160℃にて反応させて製造することができる。
　合成経路Ｃ’で、一般式（５a－６）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 [式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＤ2は、前述の通り]
で表される化合物は一般式（５a－４）で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｃ’－４）。
　反応は、工程Ｃ－３と同様に行うことができる。
　合成経路Ｃ’で、一般式（５a－５）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 [式中、Ｒ4及びＲ5は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５a－４）で表される化合物のうちＲ7が保護基を有する水酸基の場合の化合物を、その水酸基の保護を除去した後に、生じた水酸基をトリフルオロメタンスルホニル化して製造することができる（工程Ｃ’－５）。
　脱保護反応は、保護基がメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基又はテトラヒドロピラニル基の場合、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル又はジエチルエーテルを用い０℃～常温下にて行うことができる。保護基がベンジル基又はｐ－メトキシベンジル基の場合、接触還元により行うことができる。また、保護基がｐ－メトキシベンジル基の場合、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノン（ＤＤＱ）又はセリックアンモニウムナイトレート（ＣＡＮ）などをジクロロメタン又はアセトニトリルなどの溶媒中、０℃～常温にて反応させて行うことができる。保護基が、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基又はトリイソプロピルシリル基などのシリル保護基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム又はテトラブチルアンモニウムフルオリドを用い、アセトニトリル又はＴＨＦ溶媒中０℃～常温下に行うことができる。
　水酸基のトリフルオロメタンスルホニル化は、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホニルクロリド又は無水トリフルオロメタンスルホン酸を-78℃～常温にて作用させて行うことができる。
合成経路Ｃ’で一般式（５a－７）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 [式中、Ｒ4、Ｒ5及びＤ2は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５a－６）で表される化合物の水酸基の保護を除去した後に、生じた水酸基をトリフルオロメタンスルホニル化して製造することができる（工程Ｃ’－６）。
　反応は、工程Ｃ’－５と同様に行うことができる。
合成経路Ｃにおいて、一般式（５a－１）又は（５a－２）で表される化合物のうちＲ5がアミノ基又は炭素数１～６のアルキルアミノ基である化合物、即ち、一般式（５a－１－１）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 [式中、Ｒ5a及びＲ5bは水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、Ｒ4及びＤ1は前述の通り]で表される化合物又は一般式（５a－２－１）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 [式中、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｄ1及びＤ2は前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路Ｃ’’によっても製造することができる。
＜合成経路Ｃ’’＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　製造方法は、合成経路Ｃにおいて、一般式（５a－１）又は（５a－２）で表される化合物のうちＲ5が炭素数１～６のアルコキシ基である化合物、即ち、一般式（５a－１－２）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 [式中、Ｒ5cは、炭素数１～６のアルキル基を示し、Ｒ4及びＤ1は、前述の通り]で表される化合物又は、一般式（５a－２－２）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 [式中、Ｒ4、Ｒ5c、Ｄ1及びＤ2は、前述の通り]
で表される化合物に、一般式（11）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 [式中、Ｒ5dは、水素原子又はホルミル基を示し、Ｒ5a及びＲ5bは、前述の通り]
を作用させて製造することができる（工程Ｃ’’－１）。
　反応は、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム又はｔ－ブトキシカリウムなどの塩基の存在下又は非存在下に、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを溶媒として、常温～１００℃にて行うことができる。
　合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（５ａ）及び一般式（５ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycle2がトリアゾロピリジンである化合物は、合成経路Ｄにより製造することができる。
＜合成経路Ｄ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
合成経路Ｄで、一般式（13）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 [式中、Ｒ5及びＤ1は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（12）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 [式中、Ｒ5及びＤ1は前述の通り]
で表される化合物にＭＳＨを作用させることによって製造することができる（工程Ｄ－１）。
　反応は、工程Ｃ－１と同様に行うことができる。
　合成経路Ｄで一般式（５ａ－８）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 [式中、Ｒ4、Ｒ5及びＤ1は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（13）で表される化合物に、一般式（14）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 [式中、Ｒ4は、前述の通り]
で表される化合物を、塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ－２）。
　反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールなどを溶媒として用い、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの塩基、好ましくはトリエチルアミンを用い、常温～加熱還流下に行うことができる。
　合成経路Ｄで、一般式（５ｂ－３）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 [式中、Ｒ4、Ｒ5及びＭは、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ａ－８）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｄ－３）。
　反応は、工程Ｃ－６と同様に行うことができる。
　合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（５ａ）及び一般式（５ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycle2がイミダゾピリジンである化合物は、合成経路Ｅにより製造することができる。
＜合成経路Ｅ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
合成経路Ｅにおいて、一般式（16）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 [式中、Ｒ4及びＲ5は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（15）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 [式中、Ｒ5は前述の通り]
で表される化合物に、一般式（18）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 [式中、Ｘ1は、塩素、臭素、ヨウ素原子を示し、Ｒ4は、前述の通り]
で表される化合物を、塩基の存在又は非存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ－１）。
　反応はベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールなどを溶媒として用い、塩基を用いる場合には、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウムなどの塩基を用い、常温～加熱還流下に行うことができる。
　合成経路Ｅにおいて、一般式（17）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 [式中、Ｒ4、Ｒ5及びＤ2は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（16）で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｅ－２）。
　反応は、工程Ｃ－３と同様に行うことができる。
　合成経路Ｅにおいて、一般式（５ａ－９）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 [式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｄ1及びＤ2は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（17）で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｅ－３）。
　反応は、工程Ｃ－３と同様に行うことができる。
　合成経路Ｅにおいて、一般式（５ｂ－４）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 [式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｄ2及びＭは、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ａ－９）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｅ－４）。
　反応は、工程Ｃ－６と同様に行うことができる。
　合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（５ａ）及び一般式（５ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycle2がベンゾチアゾールである化合物は、合成経路Ｆにより製造することができる。
＜合成経路Ｆ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　合成経路Ｆにおいて、一般式（５ａ－10）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 [式中、Ｒ4、Ｒ5及びＤ1は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（19）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 [式中、Ｒ4及びＲ5は前述の通り]
で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｆ－１）。
　反応は、工程Ｃ－３と同様に行うことができる。
　合成経路Ｆにおいて、一般式（５ｂ－５）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 [式中、Ｒ4、Ｒ5及びＭは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ａ－10）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｆ－２）。
　反応は、工程Ｃ－６と同様に行うことができる。
　合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（５ａ）及び一般式（５ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycle2がベンゾフラン又はベンゾチオフェンである化合物は、合成経路Ｇにより製造することができる。
＜合成経路Ｇ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　合成経路Ｇで、一般式（５ａ－11）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 [式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｄ1及びＹは、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（20）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 [式中、Ｒ5、Ｄ1及びＹは前述の通り]
で表される化合物をトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させた後に、一般式（14）で表される化合物とを反応させることによって製造することができる（工程Ｇ－１）。
　反応は、アセトニトリル、ＴＨＦ、１、４－ジオキサン、酢酸エチルなどの溶媒、好ましくはアセトニトリルを用い、トリフェニルホスホニウムブロミドを加え加熱還流下反応させた後、反応溶媒をトルエン、ベンゼン又はキシレン、好ましくはトルエンにかえ、トリエチルアミンと一般式（14）で表される化合物を加え、加熱還流下に反応させることが好ましい。
　合成経路Ｇで、一般式（５ｂ－６）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 [式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｍ及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ａ－11）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｇ－２）。
　反応は、工程Ｃ－６と同様に行うことができる。
　合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（５ａ）及び一般式（５ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycle2がベンゾオキサゾロンである化合物は、合成経路Ｈにより製造することができる。
＜合成経路Ｈ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　合成経路Ｈで、一般式（５ａ－12）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 [式中、Ｒ5及びＤ1は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（21）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 [式中、Ｒ5及びＤ1は前述の通り]
で表される化合物を用いて製造することができる（工程Ｈ－１）。
　反応は、一般式（21）で表される化合物に、トルエン又はキシレンなどの溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジフェニルリン酸アジドを加えて５０℃～１５０℃に加熱して行うことができる。
　合成経路Ｈで、一般式（５ｂ－７）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 [式中、Ｒ5及びＭは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ａ－12）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｈ－２）。
　反応は、工程Ｃ－６と同様に行うことができる。
　合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（５ａ）及び一般式（５ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycle2がキナゾリンである化合物は、合成経路Ｊにより製造することができる。
＜合成経路Ｊ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　合成経路Ｊにおいて、一般式（５ａ－13）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 [式中、Ｒ4、Ｒ5及びＤ1は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（22）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 [式中、Ｒ4及びＲ5は、前述の通り]
で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｊ－１）。
　反応は、工程Ｃ－３と同様に行うことができる。
　合成経路Ｊにおいて、一般式（５ｂ－８）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 [式中、Ｒ4、Ｒ5及びＭは、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ａ－13）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｊ－２）。
　反応は、工程Ｃ－６と同様に行うことができる。
　合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（５ａ）及び一般式（５ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycle2が２Ｈ－ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン－４（３Ｈ）－オンである化合物は、合成経路Ｋにより製造することができる。
＜合成経路Ｋ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　合成経路Ｋにおいて、一般式（24）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 [式中、Ｒ5及びＤ1は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（23）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 [式中、Ｒ5及びＤ1は前述の通り]
で表される化合物をアミド化して製造することができる（工程Ｋ－１）。
反応は、一般式（23）で表される化合物にアンモニア水を作用させて、常温～１００℃にて行うことができる。
　合成経路Ｋにおいて、一般式（25）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 [式中、Ｒ5及びＤ1は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（24）で表される化合物にホルムアルデヒドを反応させて製造することができる（工程Ｋ－２）。
　反応は、ギ酸中でホルマリン水溶液を加熱還流条件下に作用させて行うことが好ましい。
　合成経路Ｋにおいて、一般式（５ａ－14）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 [式中、Ｒ5及びＤ1は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（25）で表される化合物を脱ヒドロキシメチル化して製造することができる（工程Ｋ－３）。
　反応は、トルエン又はキシレンなどの溶媒中、６０℃～１５０℃に加熱して行うことが好ましい。
　合成経路Ｋにおいて、一般式（５ｂ－９）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 [式中、Ｒ5及びＭは、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ａ－14）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｋ－４）。
　反応は、工程Ｃ－６と同様に行うことができる。
　合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（５ａ）及び一般式（５ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycle2が２Ｈ－ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン－３（４Ｈ）－オンである化合物は、合成経路Ｌにより製造することができる。
＜合成経路Ｌ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　合成経路Ｌにおいて、一般式（５ａ－15）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 [式中、Ｒ5及びＤ1は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（26）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 [式中、Ｒ5は、前述の通り]
で表される化合物を、ハロゲン化して製造することができる（工程Ｌ－１）。
　反応は、工程Ｃ－３と同様に行うことができる。
　合成経路Ｌにおいて、一般式（５ｂ－10）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 [式中、Ｒ5及びＭは、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ａ－15）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｌ－２）。
　反応は、工程Ｃ－６と同様に行うことができる。
また、一般式（１）で表される化合物のうち、Heterocycle 1のＲ1が置換基として炭素数１～６のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、フェニル基、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキルアミノ基又はＮ－モルホリノ基を有しても良い炭素数１～６のアルキル基の化合物（１ａ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 [式中、Ｒ8は、（ＣＨ2）nＲ9[Ｒ9は、炭素数１～６のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、フェニル基、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキルアミノ基又はＮ－モルホリノ基を示し、nは、１～６の整数を示す]を示し、Heterocycle2、Ｒ2及びＲ3は、前述の通り]
で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｍによっても製造することができる。
＜合成経路Ｍ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　反応は、一般式（１）で表される化合物のうちＲ1が水素原子である化合物（１ｂ）、　　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 [式中、Heterocycle2、Ｒ2及びＲ3は前述の通り]
で表される化合物に、塩基存在下、一般式（27）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 [式中、Ｘ2は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はｐ－トルエンスルホニルオキシ基を示し、Ｒ9及びｎは前述の通り]
で表される化合物を作用させて行うことができる（工程Ｍ－１）。
反応は、塩基として炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムなどを用い、反応溶媒としては、トルエン、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどを用いて、反応温度０℃～１００℃で行うことができる。
　本発明の化合物、その光学活性体又は薬理学的に許容し得るその塩を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物、及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬理学的に許容される担体を配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、などに調製することができる。
　本発明化合物、その光学活性体又は薬理学的に許容し得るその塩の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、経口投与の場合、好ましくは約０．０１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より好ましくは約０．５～約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、これを１日１回又は数回に分けて投与することができる。
　次に、本発明を具体例によって説明するが、本発明の範囲は、これらの例によって何ら限定されるものではない。
　なお、本実施例中に引用されている合成中間体は、再公表ＷＯ９８／１４４４８号、特開平１０－１０９９８８号、特開２００６－１１７６４７号、特開２００６－１６９１３８号、ＷＯ２００６０９５６６６号、特開２００７０９１５９７号、特開２００８０２４５９９号、特開２００８０６３２６５号、特開２００８０６９１４４号、ＷＯ２００８０２６６８７号、ＷＯ２００８０２９８２９号及びＷＯ２００８０２９８８２号のパンフレット中の化合物を利用した。
＜実施例1＞
　Ｎ－アミノ－２－アミノ－３－ブロモ－６－メトキシピリジニウムメシチレンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　メシチルスルフォニルアセトヒドロキサム酸エチルエステル(25.3 g)を1,4-ジオキサン(35 mL)に溶解し、0℃にて70%過塩素酸(13 mL)を加え、30分攪拌した。反応液に冷水を加えた後、析出した固体を濾取して塩化メチレンに溶解した。分液操作により水層を除いた後、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。0℃にて濾液を２－アミノ－３－ブロモ－６－メトキシピリジン(15.0 g)の塩化メチレン(100 mL)溶液に加え、常温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取し目的物(27.3 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR  (DMSO-d6, 400 MHz):δ 2.14 (3H, s), 2.47 (6H, s), 4.06 (3H, s), 5.73 (1H, s), 6.28 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.71 (2H, s), 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (2H, s).
＜実施例2＞
　Ｎ－アミノ－２－メトキシピリジニウムメシチレンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　2-メトキシピリジン(81.4 g)を用い、実施例1と同様に反応させ粗製の目的物(66.9 g)を得た。粗製のまま次の反応に用いた。
＜実施例3＞
７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－a]ピリジン－３－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　実施例2の化合物(60.1 g)と4,4,4-トリフルオロ-2-ブチン酸エチル(30.8 g)をＤＭＦ(500 mL)に溶解し、炭酸カリウム(51.1 g)を加え、常温にて14時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10:1→1.5:1)にて精製し、目的物(15.2 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.20 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.40 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 7.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.6 Hz).
＜実施例４＞
４－ブロモ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－a]ピリジン－３－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　ＷＯ2006095666号の実施例12の化合物(13.9 g)をアセトニトリル(400 mL)に溶解し、ＮＢＳ(12.0 g)を加え70℃にて5時間攪拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、減圧下アセトニトリルを留去後、残渣を酢酸エチルで３回抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 3:1→1:1)にて精製し、目的物(10.6 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.19 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.25 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz).
＜実施例５＞
４－ブロモ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－a]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　実施例４の化合物(10.2 g)をメタノール(140 mL)、水(70 mL)に溶解し、水酸化カリウム(4.68 g)を加え、加熱還流条件下3.5時間攪拌した。1.0 mol/L 塩酸を加えpH2付近とし酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することで粗製のカルボン酸(9.34 g)を得た。得られたカルボン酸(9.34 g)をエタノール(140 mL)に溶解し、濃硫酸(7 mL)を加え、加熱還流条件下4時間攪拌した。10%水酸化ナトリウム水溶液を加えpH7とし、減圧下エタノールを留去した。更に10%水酸化ナトリウム水溶液を加えpH8-9とした後、酢酸エチルで３回抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液をアミノ化シリカゲルに通した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1)にて精製し、目的物(4.54 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ4.18 (3H, s), 6.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.93 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz).
＜実施例６＞
４－ブロモ－２－エチル－７－メトキシピラゾロ[１，５－a]ピリジン－３－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　ＷＯ2006095666号の実施例12の化合物と2-ペンチン酸エチルを用い、実施例３と同様に反応させ目的物を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.34 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.15 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+) : 326 [M]+.
＜実施例７＞
４－ブロモ－２－シクロプロピル－７－メトキシピラゾロ[１，５－a]ピリジン－３－カルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　ＷＯ2006095666号の実施例12の化合物と3-シクロプロピルプロピオール酸ベンジルを用い、実施例３と同様に反応させ目的物を褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 0.94-0.99 (2H, m), 1.07-1.11 (2H, m), 2.35-2.41 (1H, m), 4.11 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.40 (3H, m), 7.44-7.50 (3H, m).
CIMS (+) : 401 [M+H]+.
＜実施例８＞
４－ブロモ－２－エチル－７－メトキシピラゾロ[１，５－a]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　実施例６の化合物(3.53 g)をジオキサン(12.0 mL)、メタノール(6 mL)、および水(9 mL)に溶解し、水酸化カリウム(3.64 g)を加え、加熱還流条件下24時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで洗浄後、水層を1 mol/L 塩酸でpH 2～3に調整し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによりカルボン酸 (2.33 g)を黒色固体として得た。このカルボン酸(2.63 g)をエタノール(44 mL)に溶解し、濃硫酸(2.20 mL)を加え、加熱還流条件下4.5時間攪拌した。反応液を10%水酸化ナトリウム水溶液でpH 7に調整した後、溶媒を減圧留去し、残渣を10%水酸化ナトリウム水溶液で、pH 8～9に調整した。この水溶液を酢酸エチルで3回抽出し、抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 2）にて精製することで目的物 (911 mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.12 (3H, s), 5.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.44 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz).EIMS (+) : 254 [M]+.
＜実施例９＞
４－ブロモ－２－シクロプロピル－７－メトキシピラゾロ[１，５－a]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　実施例７の化合物を実施例８と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 0.86-0.90 (2H, m), 1.02-1.06 (2H, m), 2.18-2.22 (1H, m), 4.12 (3H, s), 5.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.20 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 266 [M]+.
＜実施例10＞
　８－ブロモ－５－メトキシ－２－トリフルオロメチル－[１，２，４]トリアゾロ[１，５－ａ]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　実施例１の化合物(13.0 g)をメタノール(100 mL)に溶解し、0℃にてトリエチルアミン(13.0 mL)及び無水トリフルオロ酢酸(6.6 mL)とメタノール(20 mL)の混合物を加え、常温にて17.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(6.73 g)を褐色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 4.23 (3H, s), 6.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 295 [M]+.
＜実施例11＞
　７－ブロモ－４－メトキシ－２－トリフルオロメチルベンゾチアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　４－メトキシ－２－トリフルオロメチルベンゾチアゾール（3.45 g）の酢酸（25 mL）溶液に1 mol/L 臭素－酢酸溶液（15.6 mL）を常温にて滴下した後、75℃にて６時間撹拌した。酢酸を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、目的物（8.43 g）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 4.06 (3H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.5 Hz).
＜実施例12＞
　３－ブロモ－２－ヒドロキシメチル－６－メトキシフェノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メトキシベンズアルデヒド(1.00 g)をメタノール(30 mL)に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム(164 mg)を加えた。常温にて４時間撹拌後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、目的物(911 mg)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 3.39 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.27 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz).  
＜実施例13＞
　（６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　実施例12の化合物(910 mg)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、トリフェニルホスホニウムブロミド(1.47 g)を加え、5時間加熱還流した。溶媒を減圧下半分留去し、酢酸エチル(50 mL)を加え、析出晶を濾取後、乾燥し、目的物(2.20 g)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 3.63 (3H, s), 4.81 (2H, d, J = 14.1 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.6, 0.6 Hz), 7.52-7.72 (12H, m), 7.80-7.84 (3H, m), 9.80 (1H, s).
＜実施例14＞
　４－ブロモ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルベンゾフラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　アルゴンガス雰囲気下、実施例13の化合物(2.20 g)をトルエン(20 mL)に懸濁し、無水トリフルオロ酢酸(0.612 mL)及びトリエチルアミン(1.64 mL)を加え、5時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製し、目的物(1.01 g)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 4.01 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.21 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).
＜実施例15＞
　Ｏ－（３－ブロモ－２－ホルミル－６－メトキシ）フェニル　ジメチルチオカーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メトキシベンズアルデヒド（231 mg）のＤＭＦ（4.0 mL）溶液に、トリエチレンジアミン（224 mg）及びジメチルチオカルバモイルクロリド（247 mg）を加えて常温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、目的物(258 mg)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 3.40 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.20 (1H, s).
EIMS (+): 317 [M]+.
　＜実施例16＞
　Ｓ－（３－ブロモ－２－ホルミル－６－メトキシ）フェニル　ジメチルチオカーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　実施例15の化合物（5.78 g）のジフェニルエーテル（57 mL）溶液を200℃で30分間攪拌した。反応液を冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物(3.28 g)を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 3.00 (3H, brs), 3.16 (3H, brs), 3.89 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.25 (1H, s).
EIMS (+): 317 [M]+.
＜実施例17＞
　(６－ブロモ－２－メルカプト－３－メトキシ)フェニルメタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　実施例16の化合物（2.44 g）をイソプロピルアルコール（60 mL）に懸濁し、1 mol/L水酸化ナトリウム（15.3 mL）を加えて60℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、5 %塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（60 mL）に溶解し、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム（580 mg）を加えて、常温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、5 %塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、目的物(1.95 g)を淡紫色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.99 (1H, brs), 3.90 (3H, s), 4.46 (1H, s), 4.93 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+): 248 [M]+.
＜実施例18＞
　４－ブロモ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　実施例17の化合物（1.95 g）をアセトニトリル（15 mL）に溶解し、トリフェニルホスホニウムブロミド（2.90 g）を加えて17時間還流した。溶媒を減圧下に濃縮後、酢酸エチルで洗浄して無色粉末（4.39 g）を得た。得られた固体（4.35 g）にトルエン（60 mL）、無水トリフルオロ酢酸（1.18 mL）及びトリエチルアミン（3.17 mL）を加えて３時間還流した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）で精製し、目的物（2.00 g）を無色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 4.00 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, q, J = 1.2 Hz).
EIMS (+) : 310 [M]+.
＜実施例19＞
８－メトキシ－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　2－アミノ－3－メトキシピリジン（2.17 g）のエタノール（50 mL）溶液に3－ブロモ－1,1,1－トリフルオロプロパン－2－オン（5.00 g）を加えて70℃で8時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 mL）を加えた後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、目的物（2.57 g）を白色固体として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 4.03 (3H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 7.9, 6.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.86 (1H, s).
EIMS (+) : 216 [M]+.
＜実施例20＞
５－ブロモ－３－クロロ－８－メトキシ－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　実施例19の化合物（1.00 g）のＤＭＦ（15 mL）溶液にＮＣＳ（618 mg）を加えて70℃で30分攪拌した。反応液を常温にした後、ＮＢＳ（823 mg）を加えて70℃で1時間攪した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、目的物（1.26 g）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 4.02 (3H, s), 6.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz).
CIMS (+) : 330 [M+H]+.
＜実施例21＞
４－ブロモ－Ｎ－メチル－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　アルゴン雰囲気下、t-ブトキシカリウム(1.14 g)をＤＭＳＯ(15 mL)に溶解し、N-メチルホルムアミド(0.596 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。常温にて実施例５の化合物 (1.00 g)のＤＭＳＯ(10 mL)溶液を加え、更に50分間攪拌した。反応液に氷水を加え、析出した不溶物を濾取し、水で洗浄することで目的物(832 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.08 (3H, d, J = 5.5 Hz), 5.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.92 (1H, brs), 6.81 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+): 293 [M]+.
＜実施例22＞
４－ブロモ－３－クロロ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　実施例５の化合物(1.50 g)をＤＭＦ(50 mL)に溶解し、ＮＣＳ(1.02 g)を加え60℃にて3.5時間攪拌した。反応液に水を加え析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)で精製し、目的物(825 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 4.17 (3H, s), 6.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+): 328 [M]+.
＜実施例23＞
４－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－メチル－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　アルゴン雰囲気下、t-ブトキシカリウム(842 mg)をＤＭＳＯ(13 mL)に溶解し、N-メチルホルムアミド(0.438 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。常温にて実施例22の化合物(825 mg)のＤＭＳＯ(10 mL)溶液を加え、更に35分間攪拌した。反応液に氷水を加え、析出した不溶物を濾取することで目的物(761 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.08 (3H, d, J = 4.9 Hz), 5.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.99 (1H, brs), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+): 327 [M]+.
＜実施例24＞
５－ブロモ－８－メトキシキナゾリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　8-メトキシキナゾリン（155 mg）のＤＭＦ（3 mL）溶液に、ＮＢＳ（172 mg）を加えて常温で4日放置した。反応液に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物（181 mg）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 4.10 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.41 (1H, s), 9.69 (1H, s).
EIMS (+): 238 [M]+.
＜実施例25＞
６－ブロモ－４－クロロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　６－ブロモイソキノロン(300 mg)をN,N-ジメチルアセトアミド(7.0 mL)に溶解し、ＮＣＳ(215 mg)を加え、50℃にて50分間攪拌した。反応液に水を加え析出した不溶物を濾取し、イソプロピルアルコールで洗浄することで目的物 (245 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 7.56 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.72 (1H, s).
ESIMS (+): 258 [M+H]+.
＜実施例26及び27＞
５－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オン　及び　７－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　Ｎ－（３－ブロモフェニル）シンナムアミド(5.00 g)をモノクロロベンゼン(150 mL)に溶解し、0℃にて塩化アルミニウム(11.0 g)を少しずつ加え、120℃にて3時間攪拌した。
　反応液を氷水に加え、不溶物を濾取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで５－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オン（実施例26）、７－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オン（実施例27）の混合物(2.96 g, 実施例26：実施例27=１：２)を赤色粉末として得た。混合物のまま次の反応に用いた。
＜実施例28＞
４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　４－ブロモ－２－メチル安息香酸（2.18 g）をチオニルクロリド（7.37 mL）に溶解し、加熱還流下3時間攪拌した。反応液のチオニルクロリドを減圧留去することで粗製の酸クロリドを得た。アルゴン雰囲気下、ジエチルアミン(5.22 mL)をＴＨＦ(50 mL)に溶解し、0℃にて粗製の酸クロリドのＴＨＦ(10 mL)溶液を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで目的物(2.64 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.27 (3H, s), 3.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.52 (2H, brs), 7.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz).
EIMS (+)：269 [M]+.
＜実施例29＞
４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－（２－（４－メチルフェニルスルフィンアミド）プロピル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（1.87 mL）をＴＨＦ(25 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウム(1.58 mol/L n-ヘキサン溶液、 7.90 mL)を加え、0℃にて30分間攪拌することで、ＬＤＡのＴＨＦ溶液を調製した。アルゴン雰囲気下、実施例28の化合物(2.25 g)をＴＨＦ(20 mL)に溶解し、0℃にて先に調製したLDAを加え、30分間攪拌した。0℃にてＮ－エチリデン－４－メチルベンゼンスルフィンアミド（755 mg）のＴＨＦ(30 mL)溶液を加え、更に1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製することで目的物(1.90 g)を無色粉末として得た。
EIMS (+)：450 [M]+.
＜実施例30＞
２－（２－アミノプロピル）－４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジエチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　実施例29の化合物(1.90 g)をメタノール(40 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.56 mL)を加え、常温にて3.5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、10%水酸化ナトリウム水溶液(40 mL)を加え常温にて1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで目的物(1.15 g)を黄色油状物として得た。
EIMS (+)：312 [M]+.
＜実施例31＞
６－ブロモ－３－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　実施例30の化合物(1.15 g)をキシレン(30 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(69.8 mg)を加え、加熱還流下7時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣に水を加えて酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(602 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.33 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 15.6, 10.7 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 15.6, 4.3 Hz), 3.84-3.87 (1H, m), 5.77 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+)：239 [M]+.
＜実施例32＞
２－エチル－４－メトキシ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾオキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　アルゴン雰囲気下、７－ブロモ－２－エチル－４－メトキシベンゾオキサゾール（100 mg）、ビス（ピナコラート）ジボロン（109 mg）、2－エチルヘキサン酸カリウム（85.4 mg）及び1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（15.9 mg）の1,4－ジオキサン（2.0 mL）溶液を、80℃で1.5時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 3.5 : 1）にて精製し、目的物（71.2 mg）を無色液体として得た。
1H NMR  (CDCl3, 400 MHz):δ 1.37 (12H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.03 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz).EIMS (+) : 303 [M]+.
＜実施例33＞
７－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]ジオキサボロラン－２－イル）－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　アルゴン雰囲気下、実施例５の化合物(300 mg)をジオキサン(10 mL)に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン(284 mg)、1,1-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(83.3 mg)及び2-エチルヘキサン酸カリウム(279 mg)を加え、80℃にて3時間攪拌した。減圧下反応液の溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3：1)で精製することで目的物(300 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.33 (12H, s), 4.16 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 7.9 Hz).
＜実施例34＞
５－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　５－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オンを用い、実施例32と同様に反応させ目的物を褐色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.32 (12H, s), 7.19-7.20 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 11.27 (1H, brs).
＜実施例35＞
６－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　６－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オンを用い、実施例32と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.32 (12H, s), 6.62 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.3, 6.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.28 (1H, s).
＜実施例36＞
７－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
７－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オンを用い、実施例32と同様に反応させ目的物を褐色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.31 (14H, s), 6.54 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.22 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.53 (1H, s), 11.26 (1H, s).
＜実施例37＞
８－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
８－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オンを用い、実施例32と同様に反応させ、得られた化合物を精製することなく次の反応に使用した。
＜実施例38＞
５－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　５－ブロモイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを用い、実施例32と同様に反応させ目的物を褐色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.32 (12H, s), 7.19-7.20 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 11.27 (1H, brs).
＜実施例39＞
６－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
６－ブロモイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを用い、実施例32と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.32 (12H, s), 6.62 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.3, 6.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.28 (1H, s).
＜実施例40＞
７－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
７－ブロモイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを用い、実施例32と同様に反応させ目的物を褐色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.31 (14H, s), 6.54 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.22 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.53 (1H, s), 11.26 (1H, s).
＜実施例41＞
７－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　７－２Ｈ－ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン－３（４Ｈ）－オンを用い、実施例32と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 4.62 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39-7.43 (2H, m), 8.57 (1H, brs).
EIMS (+) : 275 [M]+.
＜実施例42＞
６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メトキシ安息香酸メチル(8.30 g)をアンモニア水(100 mL)に溶解し、封管中70℃にて8時間静置した。析出物を濾取し、水に溶解し、1 mol/L塩酸にてpH 2～3に調整した後、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し目的物 (4.34 g)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.78 (3H, s), 6.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.95-6.98 (1H, m), 7.40 (2H, s), 9.20 (1H, s).
EIMS (+) : 245 [M]+.
＜実施例43＞
５－ブロモ－３－(ヒドロキシメチル)－８－メトキシ－２Ｈ－ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン－４（３Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　実施例42の化合物(200 mg)を37%ホルマリン水溶液(1.0 mL)および蟻酸(1.0 mL)の混合液に溶解し、加熱還流条件下5時間攪拌した。反応液を氷水に加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液により中和した後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン ＝ 2 : 1）にて精製し目的物 (125 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.64 (1H, brt, J = 5.5 Hz), 3.89 (3H, s), 5.08 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.36 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+) : 287 [M]+.
＜実施例44＞
５－ブロモ－８－メトキシ－２Ｈ－ベンゾ[ｅ][１，３] オキサジン－４（３Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　実施例43の化合物(1.40 g)をトルエン(48.0 mL)に溶解し、加熱還流条件下、1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物(1.15 g)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.80 (3H, s), 5.07-5.09 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.87 (1H, brt, J = 4.5 Hz).
＜実施例45＞
４－ブロモ－７－メトキシベンゾ[ｄ]オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　アルゴンガス雰囲気下にて、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メトキシ安息香酸(3.00 g)をトルエン(120 mL)に溶解し、常温にてジフェニルリン酸アジド(2.89 mL)およびトリエチルアミン(1.97 mL)を加え80 ℃にて5時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルで洗浄することにより、目的物 (597 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 3.87 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 12.10 (1H, s).
EIMS (+) : 243 [M]+.
＜実施例46＞
５－ブロモ－８－メトキシ－２Ｈ－ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　アルゴン雰囲気下、８－メトキシ－２Ｈ－ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン－３（４Ｈ）－オン (100 mg)をＤＭＦ(5.5 mL)に溶解し、常温にてＮＢＳ(119 mg)を加え、同温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン ＝ 1 : 2）にて精製することにより、目的物 (59.8 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.09 (3H, s), 4.66 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.79 (1H. brs).
EIMS (+) : 257 [M]+.
＜実施例47＞
８－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　アルゴン雰囲気下、実施例37の化合物 (370 mg)と実施例５の化合物(200 mg)をジメトキシエタン(10 mL)に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(103 mg)及び2.0 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液(5.0 mL)を加え、80℃にて6時間攪拌した。反応液に水を加えた後、セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濾液の溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(76.8 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 4.39 (3H, s), 6.68 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.85 (1H, s).
HREIMS (+): 359.0915 (C18H12F3N3O2として計算値359.0882).
元素分析 : 実測値 C 59.97%, H 3.47%,  N 11.25%, C18H12F3N3O2・1/10 H2Oとして 計算値 C 59.87%, H 3.41%, N 11.64%.
＜実施例48及び49＞
５－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン 及び　７－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　アルゴン雰囲気下、実施例26及び27の混合物(500 mg、実施例26：実施例27 =1: 2)をジオキサン(20 mL)に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン(623 mg)、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(182 mg)及び2-エチルヘキサン酸カリウム(610 mg)を加え、80℃にて1.5時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：2)に付し、実施例26及び27に対応する粗ボレートの混合物(371 mg)を褐色油状物として得た。アルゴン雰囲気下、粗ボレート混合物(371 mg)と実施例５の化合物(282 mg)を1,4-ジオキサン(12 mL)に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(146 mg)、2.0 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液(6.3 mL)を加え、100℃にて7.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濾液の溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル～酢酸エチル：メタノール＝ 20：1)で精製することで目的物の混合物(236 mg)を黄色粉末として得た。この混合物(236 mg)をアセトニトリル(6.0 mL)に溶解し、Boc2O(157 mg)、N,N-ジメチルアミノピリジン(7.3 mg)を加え、常温にて1時間攪拌した。
　反応液に水を加えた後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濾液の溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)で精製し、Boc保護された実施例48の化合物(94.4 mg)を無色粉末として、
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.59 (9H, s), 4.27 (3H, s), 6.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.46 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.6, 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz).
Boc保護された実施例49 の化合物(80.8 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.60 (9H, s), 4.25 (3H, s), 6.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.26 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.6 Hz).
　Boc保護された実施例48 の化合物(94.0 mg)をジクロロメタン(2.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.152 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、減圧下ジクロロメタンを留去した。析出した不溶物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(57.9 mg)を無色粉末として得た（実施例48）。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 4.20 (3H, s), 6.41 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 6.62 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.6 Hz), 11.91 (1H, s).
HREIMS (+): 359.0879 (C18H12F3N3O2として計算値359.0882).
元素分析 : 実測値 C 59.39%, H 3.34%, N 11.36%, C18H12F3N3O2・1/5 H2Oとして 計算値 C 59.57%, H 3.44%, N 11.58%. 
　Boc保護された実施例49の化合物(80.0 mg)をジクロロメタン(1.5 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.129 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、減圧下ジクロロメタンを留去した。析出した不溶物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(57.3 mg)を無色粉末として得た（実施例49）。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 4.19 (3H, s), 6.53 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, s), 7.48 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.72 (1H, s).
HREIMS (+): 359.0919 (C18H12F3N3O2として計算値359.0882).
＜実施例50＞
６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　実施例５の化合物と実施例35の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 4.24 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.93 (1H, s).
HREIMS (+)：359.0905 (C18H12F3N3O2として計算値359.0882).
＜実施例51＞
４－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　アルゴン雰囲気下、４－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オン(200 mg)をジオキサン(9.0 mL)に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン(272 mg)、1,1-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(109 mg)及び2-エチルヘキサン酸カリウム(244 mg)を加え、80℃にて1.5時間攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し粗ボレート(407 mg)を得た。アルゴン雰囲気下、粗ボレート(407 mg)と実施例５の化合物(250 mg)をジメトキシエタン(10 mL)に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(129 mg)及び2.0 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液(5.6 mL)を加え、80℃にて9時間攪拌した。反応液に水を加えた後、減圧下ジメトキシエタンを留去し、不溶物を濾取した。得られた不溶物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(26.3 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 4.28 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.85-6.86 (2H, m), 7.14 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.59-7.60 (2H, m), 12.03 (1H, s).
HREIMS (+): 359.0870 (C18H12F3N3O2として計算値359.0882).
＜実施例52＞
５－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　実施例38の化合物と実施例５の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 4.20 (3H, s), 6.10 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.59 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.3, 5.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.35 (1H, d, J = 5.5 Hz).
EIMS (+) : 359 [M]+.
元素分析 : 実測値 C 60.21%, H 3.51%, N 11.46%, C18H12F3N3O2として計算値 C 60.17%, H 3.37%, N 11.69%. 
＜実施例53＞
６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　実施例39の化合物と実施例５の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 4.20 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.3, 5.5 Hz), 7.25 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.29 (1H, s).
HREIMS (+)  359.0888 (C18H12F3N3O2として計算値359.0882).
元素分析 : 実測値 C 59.64%, H 3.34%, N 11.32%, C18H12F3N3O2・1/5H2Oとして計算値 C 59.57%, H 3.44%, N 11.58%. 
＜実施例54＞
７－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　実施例40の化合物と実施例５の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 4.19 (3H, s), 6.63 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.14 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J = 6.7, 5.5 Hz), 7.63 (1H ,d, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.41 (1H ,d, J = 1.8 Hz), 11.37 (1H, d, J = 5.5 Hz).
HREIMS (+): 359.0923 (C18H12F3N3O2として計算値359.0882).
元素分析 : 実測値 C 59.83%, H 3.50%, N 11.39%, C18H12F3N3O2・1/5H2Oとして計算値 C 59.87%, H 3.41%, N 11.64%.
＜実施例55＞
４－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　４－ブロモイソキノリン－１（２Ｈ）－オンと実施例33の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 4.19 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52-7.53 (1H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 8.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.2), 11.52 (1H, d, J = 6.1 Hz).
HREIMS (+):  359.0920 (C18H12F3N3O2として計算値359.0882).
＜実施例56＞
６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
６－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンと実施例５の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 2.72 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.07 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.22 (3H, s), 6.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.86 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.93 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41-7.43 (2H, m), 7.70 (1H, s).
EIMS (+) : 361 [M]+.
元素分析 : 実測値 C 59.79%, H 4.06%, N 11.50%, C18H14F3N3O2として計算値 C 59.83%, H 4.06%, N 11.63%.
＜実施例57＞
５－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）インドリン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　５－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンと実施例５の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.56 (2H, s), 4.16 (3H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.51 (1H, brs), 10.50 (1H, brs).
EIMS (+) : 347 [M]+.
元素分析 : 実測値 C 58.53%, H 3.42%, N 11.99%, C17H12F3N3O2として計算値 C 58.79%, H 3.48%, N 12.10%. 
＜実施例58＞
６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　６－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンと実施例５の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 2.99 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.40-3.41 (2H, m), 4.17 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, s), 7.59-7.62 (3H, m), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, s).
HREIMS (+): 361.1022 (C18H14F3N3O2として計算値361.1038).
元素分析 : 実測値 C 59.33%, H 3.86%, N 11.42%, C18H14F3N3O2・1/5 H2Oとして計算値 C 59.24%, H 3.98%, N 11.51%.
＜実施例59＞
５－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　５－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オンと実施例５の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 4.19 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H ,s), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76-7.79 (2H, m), 7.88 (1H, s), 8.61 (1H, s).
HREIMS (+): 347.0838 (C17H12F3N3O2として計算値347.0882).
元素分析 : 実測値 C 58.26%, H 3.57%, N 11.77%, C17H12F3N3O2・1/10 H2Oとして計算値 C 58.49%, H 3.51%, N 12.04%.
＜実施例60＞
４－クロロ－６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　実施例25の化合物と実施例33の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 4.21 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.63 (1H, s).
HREIMS (+): 393.0453 (C18H11ClF3N3O2として計算値393.0492).
＜実施例61＞
６－（３－クロロ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　実施例35の化合物と実施例22の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 4.19 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.87 (1H, s).
HRESIMS (+): 394.05756 (C18H12ClF3N3O2として計算値394.05701).
元素分析：実測値 C 54.64%, H 2.90%, N 10.56%, C18H12ClF3N3O2として計算値C 54.91%, H 2.82%, N 10.67%.
＜実施例62＞
６－（３－クロロ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　６－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンと実施例22の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 2.96 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.40-3.42 (2H, m), 4.19 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39-7.42 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.99 (1H, s).
HREIMS (+): 395.0605 (C18H13ClF3N3O2として計算値395.0648).
元素分析：実測値 C 54.45%, H 3.44%, N 10.28%, C18H13ClF3N3O2として計算値C 54.63%, H 3.31%, N 10.62%.
＜実施例63＞
６－（７－メチルアミノ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　アルゴン雰囲気下、t-ブトキシカリウム(93.2 mg)をＤＭＳＯ(1.5 mL)に溶解し、N-メチルホルムアミド(0.0486 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。常温にて実施例58の化合物(100 mg)のＤＭＳＯ(2.5 mL)溶液を加え、更に2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル)で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(53.7 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.09 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.15 (3H, d, J = 5.5 Hz), 3.63-3.64 (2H, m), 5.91 (1H, s), 6.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.11 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.9 Hz).
HREIMS (+): 361.2807 (C18H16F3N4Oとして計算値361.2762).
＜実施例64＞
６－（７－メチルアミノ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　実施例35の化合物と実施例21の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 2.99 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.16 (1H, s), 7.32 (1H, q, J = 4.9 Hz), 7.41 (1H, q, J = 4.9 Hz), 7.50 (1H ,d, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.82 (1H, s).
HREIMS (+): 358.1035 (C18H13F3N4Oとして計算値358.1041).
＜実施例65＞
６－（３－クロロ－７－メチルアミノ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
　実施例35の化合物と実施例23の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 2.99 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.27 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.34 (2H, m), 7.41 (1H, q, J = 4.9 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.83 (1H, s).
HREIMS (+): 392.0661 (C18H12ClF3N4Oとして計算値392.0652).
＜実施例66＞
６－（３－クロロ－７－メチルアミノ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　６－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンと実施例23の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 2.95 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.99 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.38-3.40 (2H, m), 6.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36-7.38 (3H, m), 7.48 (1H, q, J = 4.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, s).
ESIMS (+): 395 [M+H]+.
元素分析：実測値 C 54.80%, H 3.57%, N 14.11%, C18H14ClF3N4Oとして計算値C 54.76%, H 3.57%, N 14.19%.
＜実施例67＞
２－エチル－８－メトキシ－５，６'－ビキノリン－２'（１'Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　５－ブロモ－２－エチル－８－メトキシキノリンを実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と６－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.98 (3H, s), 6.54 (1H, dd, J = 9.5, 1.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.41-7.42 (3H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.95 (1H ,d, J = 9.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.85 (1H, s).
HREIMS (+): 330.1362 (C21H18N2O2として計算値330.1368).
＜実施例68＞
８－メトキシ－２－メチル－５，６'－ビキノリン－２'（１'Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
　５－ブロモ－８－メトキシ－２－メチルキノリンと実施例35の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 2.65 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.55 (1H, dd, J = 9.5, 1.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39-7.43 (3H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.86 (1H, s).
HREIMS (+): 316.1183 (C20H16N2O2として計算値316.1212).
＜実施例69＞
８－メトキシ－２－トリフルオロメチル－５，６'－ビキノリン－２'（１'Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　５－ブロモ－８－メトキシ－２－トリフルオロメチルキノリンと実施例35の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 4.06 (3H, s), 6.57 (1H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 7.43-7.45 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.95-7.97 (2H, m), 8.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.89 (1H, s).HREIMS (+): 370.0895 (C20H13F3N2O2として計算値370.0929).
＜実施例70＞
６－（５－メトキシ－２－トリフルオロメチル－[１，２，４]トリアゾロ[１，５－ａ]ピリジン－８－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　実施例35の化合物と実施例10の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 4.32 (3H, s), 6.55 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.14-8.16 (2H, m), 8.29 (1H, d, J =1.8 Hz), 11.88 (1H, s).
HRESIMS (+): 361.09027 (C17H12F3N4O2として計算値361.09124).
＜実施例71＞
６－（４－メトキシ－２－トリフルオロメチルベンゾ[ｄ]チアゾール－７－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
　実施例35の化合物と実施例11の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 4.04 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.99-7.99 (2H, m), 11.88 (1H, s).
HREIMS (+): 376.0468 (C18H11F3N2O2Sとして計算値376.0493).
元素分析 : 実測値　C 57.71%, H 3.15%, N 7.14%, C18H11F3N2O2Sとして計算値　C 57.44%, H 2.95%, N 7.44%.
＜実施例72＞
８－メトキシ－５－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）－２Ｈ－ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン－４－（３Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　実施例35の化合物と実施例44の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 3.83 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.68 (1H, s), 11.74 (1H, s).
ESIMS (+) : 323 [M+H]+.
元素分析 : 実測値　C 65.91%, H 4.34%, N 8.37%, C18H14N2O4・0.3H2Oとして計算値　C 65.97%, H 4.49%, N 8.55%.
＜実施例73＞
７－メトキシ－４－(２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２(３Ｈ)－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　実施例35の化合物と実施例45の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.81 (3H, s), 6.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.65 (1H, s).
HRESIMS (+) : 307.0722 (C17H11N2O4として計算値 309.0719).
＜実施例74＞
８－メトキシ－５－(２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル)－２Ｈ－ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン－３(４Ｈ)－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
　実施例35の化合物と実施例46の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 3.80 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.78 (1H, brs), 11.79 (1H, brs).
EIMS (+) : 322 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 67.00%, H 4.38%, N 8.63%, C18H14N2O4として計算値　C 67.07%, H 4.38%, N 8.69%.
＜実施例75＞
８－メトキシ－５－(１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル)－２Ｈ－ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン－３(４Ｈ)－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　６－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンと実施例46の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 2.93 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.39 (2H, dt, J = 6.7, 2.4 Hz), 3.81 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, s).
EIMS (+) : 324 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 64.94%, H 4.91%, N 8.60%, C18H16N2O4・0.5H2Oとして計算値　C 64.86%, H 5.14, N 8.40%.
＜実施例76＞
６－（８－メトキシキノリン－5－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
　５－ブロモ－８－メトキシキノリンを実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と６－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 2.49-2.52 (2H, m), 2.94 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.98 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19-7.25 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 3.6 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 8.85 (1H, dd, J = 3.6, 1.2 Hz), 10.2 (1H, s).
EIMS (+) : 304 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 73.42%, H 5.41%, N 8.55%, C19H16N2O2・0.33H2Oとして計算値　C 73.55%, H 5.41%, N 9.03%.
＜実施例77＞
５－（８－メトキシキノリン－５－イル）インドリン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
　５－ブロモ－８－メトキシキノリンを実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と５－ブロモインドリン－２－オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 3.64 (2H, s), 4.14 (3H, s), 7.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.33 (2H, m), 7.41 (2H, dt, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.18-8.23 (2H, m), 8.96 (1H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz).
EIMS (+) : 290 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 72.40%, H 4.94%, N 8.95%, C18H14N2O2・0.5H2Oとして計算値　C 72.23%, H 5.05%, N 9.36%.
＜実施例78＞
７－（８－メトキシキノリン－５－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　５－ブロモ－８－メトキシキノリンを実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と７－ブロモイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 4.02 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.23 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52-7.57 (2H, m), 7.76-7.80 (2H, m), 8.15-8.20 (2H, m), 8.89 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 11.4 (1H, brd, J = 4.9 Hz).
EIMS (+) : 302 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 74.74%, H 4.74%, N 9.16%, C19H14N2O2・0.2H2Oとして計算値　C 74.59%, H 4.74%, N 9.16%.
＜実施例79＞
５－（８－メトキシキノリン－５－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
 　５－ブロモ－８－メトキシキノリンを実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と５－ブロモイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 4.18 (3H, s), 6.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 7.3, 4.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60-7.72 (3H, m), 8.55 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 10.7 (1H, brs).
EIMS (+) : 302 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 72.79%, H 4.57%, N 8.90%, C19H14N2O2・0.6H2Oとして計算値　C 72.88%, H 4.89%, N 8.95%.
＜実施例80＞
６－（８－メトキシキノリン－５－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
　５－ブロモ－８－メトキシキノリンを実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と６－ブロモイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 4.02 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.22 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53-7.57 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 11.3 (1H. brs).
EIMS (+) : 302 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 73.16%, H 4.63%, N 8.77%, C19H14N2O2・0.5H2Oとして計算値　C 73.30%, H 4.86%, N 9.00%.
＜実施例81＞
６－（２－エチル－８－メトキシキノリン－５－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
　５－ブロモ－２－エチル－８－メトキシキノリンを実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と６－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 1.41 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.04-3.12 (4H, m), 4.12 (3H, s), 6.85-6.90 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23-7.26 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+) : 332 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 75.22%, H 6.09%, N 8.19%, C21H20N2O2・0.2H2Oとして計算値　C 75.07%, H 6.12%, N 8.94%.
＜実施例82＞
５－（２－エチル－８－メトキシキノリン－５－イル）インドリン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
　５－ブロモ－２－エチル－８－メトキシキノリンを実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と５－ブロモ－インドリン－２－オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.54 (2H, s), 3.97 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.19 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.24 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.5 (1H, s).
EIMS (+) : 318 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 74.56%, H 5.81%, N 8.28%, C20H18N2O2・0.3H2Oとして計算値　C 74.19%, H 5.79%, N 8.65%.
＜実施例83＞
７－（２－エチル－８－メトキシキノリン－５－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
　５－ブロモ－２－エチル－８－メトキシキノリンを実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と７－ブロモイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.00 (3H, s), 6.63 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20-7.27 (2H, m), 7.46 (2H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.78 (2H, dd, J = 10.1, 8.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.18 (1H, s), 11.3 (1H brd, J = 4.9 Hz).
EIMS (+) : 330 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 75.16%, H 5.53%, N 8.21%, C21H18N2O2・0.3H2Oとして計算値　C 75.12%, H 5.58%, N 8.34%.
＜実施例84＞
５－（２－エチル－８－メトキシキノリン－５－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
　５－ブロモ－２－エチル－８－メトキシキノリンを実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と５－ブロモイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.02 (3H, s), 5.57 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 7.3, 6.1 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (2H, dd, J = 10.5, 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54-7.64 (2H, m), 8.31 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 11.3 (1H, brd, J = 5.5 Hz).
EIMS (+) : 330 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 75.76%, H 5.51%, N 8.25%, C21H18N2O2・0.2H2Oとして計算値　C 75.52%, H 5.55%, N 8.39%.
＜実施例85＞
６－（２－エチル－８－メトキシキノリン－５－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
　５－ブロモ－２－エチル－８－メトキシキノリンを実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と６－ブロモイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 1.30 (3H, t, J = 7.9 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.04 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.2. Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.3 (1H, brd, J = 4.3 Hz).
EIMS (+) : 330 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 75.40%, H 5.53%, N 8.27%, C21H18N2O2・0.2H2Oとして計算値　C 75.52%, H 5.55%, N 8.39%.
＜実施例86＞
６－（８－メトキシキノキサリン－５－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
　５－ブロモ－８－メトキシキノキサリンと実施例35の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 4.03 (3H, s), 6.52 (1H, dd, J = 9.5, 1.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.0, 3.7 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.93 (2H, dd, J = 11.6, 1.8 Hz), 11.8(1H, s).
EIMS (+) : 303 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 69.77%, H 4.27%, N 13.14%, C18H13N2O2・0.45H2Oとして計算値　C 69.42%, H 4.50%, N 13.49%.
＜実施例87＞
６－（２－エチル－７－メトキシピラゾロ［１，5－ａ］ピリジン－４－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　実施例８の化合物と実施例35の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を灰色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.77 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.09 (3H, s), 6.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.54 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.58 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 7.9 Hz),   7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.8 (1H, s).
EIMS (+) : 319 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 68.60%, H 5.52%, N 12.04%, C19H17N3O2・0.75H2Oとして計算値　C 68.56%, H 5.60%, N 12.04%.
＜実施例88＞
６－（８－メトキシキナゾリン－５－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
　５－ブロモ－８－メトキシキナゾリンと実施例35の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 4.03 (3H, s), 6.57 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.64-7.69 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.29 (1H, s), 9.38 (1H, s), 11.90 (1H, s).
HREIMS (+) : 303.3201（C18H13N3O2として計算値　303.1008）.
＜実施例89＞
６－（３－クロロ－８－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　実施例20の化合物と実施例35の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 4.00 (3H, s), 6.56 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.94 (1H, s).
元素分析 : 実測値　C 53.18%, H 2.78%, N 9.93%, C18H11ClF3N3O2・0.75H2Oとして計算値　C 53.08%, H 3.09%, N 10.32%.
＜実施例90＞
６－（８－メトキシ－２－トリフルオロメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
　アルゴンガス雰囲気下、実施例89の化合物（39.4 mg）、ギ酸ナトリウム（10.2 mg）、酢酸パラジウム（2.25 mg）、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン（5.61 mg）及びＤＭＦ（1.00 mL）の混合物を80℃で2時間、120℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、目的物（2.10 mg）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 3.99 (3H, s), 6.58 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.97-8.00 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.97 (1H, s).
HREIMS (+) : 359.0876（C18H12F3N3O2として計算値　359.0882）.
＜実施例91＞
６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
　アルゴン雰囲気下、実施例50の化合物(108 mg)をＤＭＦ(3.0 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(14.4 mg)を加え、常温にて20分間攪拌した後、ヨードメタン(0.0281 mL)を加え、更に30分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル)で精製することで目的物(103 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.79 (3H, s), 4.24 (3H, s), 6.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.94 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.76-7.81 (3H, m).
HREIMS (+)：373.1071 (C19H14F3N3O2として計算値373.1038).
元素分析：実測値 C 60.97%, H 3.75%, N 11.20%, C19H14F3N3O2として計算値 C 61.12%, H 3.78%, N 11.26%.
＜実施例92＞
２－（６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－２－オキソキノリン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　アルゴン雰囲気下、実施例50の化合物(200 mg)のＤＭＦ(5.5 mL)溶液に0 ℃にて60%水素化ナトリウム(26.7 mg)を加え、常温にて30 分攪拌した。同温にてブロモ酢酸エチル(0.0931 mL)を加え同温で30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出層を、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン ＝ 1 : 2→1 : 0）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (175 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.13-4.22 (5H, m), 5.14 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (1H, s), 7.54- 7.61 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.08-8.15 (2H, m).
EIMS (+) : 445 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 59.08%, H 3.96%, N 9.01%, C16H10Cl2F3N3O3・0.2H2Oとして計算値　C 58.85%, H 4.13%, N 9.36%.
＜実施例93＞
２－（６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－２－オキソキノリン－２（１Ｈ）－イル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
　実施例92の化合物 (80.0 mg)をメタノール(1.2 mL)、および水(0.6 mL)に溶解し、水酸化カリウム(30.3 mg)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層を1 mol/L 塩酸でpH 2～3に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (40.0 mg)を茶色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 4.20 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 8.09-8.13 (2H, m).
HREIMS (+) : 417.0972 (C20H14F3N3O4として計算値 417.0936).
＜実施例94＞
１－ベンジル－６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
　アルゴン雰囲気下、実施例50の化合物(100 mg)のＤＭＦ(3.0 mL)溶液に0 ℃にて60%水素化ナトリウム(13.4 mg)を加え、常温にて40 分攪拌した。同温にて臭化ベンジル(0.0496 mL)を加え同温で40分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン ＝ 1 : 1 →酢酸エチル）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (52.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 4.18 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.22-7.28 (4H, m), 7.31-7.37 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.8 Hz).
EIMS (+) : 449 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 66.54%, H 4.13%, N 8.98%, C25H18F3N3O2・0.1H2Oとして計算値　C 66.54%, H 4.07%, N 9.31%.
＜実施例95＞
１－（3－ブロモプロピル）－６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
　実施例50の化合物(300 mg)のＤＭＦ(8.0 mL)溶液に0 ℃にて60%水素化ナトリウム(36.8 mg)を加え、常温にて30 分攪拌した。0 ℃にて1, 3-ジブロモプロパン(0.0424 mL)を加え、常温で3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン ＝ 2 : 3→ 1 : 0）にて精製することにより目的物 (177 mg)を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 2.16-2.23 (2H, m), 3.68 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.18 (3H, s), 4.34-4.42 (2H, m), 6.68 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.1 Hz).
EIMS (+) : 479 [M]+.
＜実施例96＞
１－（3－（エチルアミノ）プロピル）－６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
　実施例95の化合物(80.0 mg)のＴＨＦ(1.0 mL)溶液に常温にて2.0 mol/LエチルアミンＴＨＦ溶液(0.835 mL)を加え、封管中50 ℃にて6時間放置した。エチルアミン、およびＴＨＦを減圧留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール ＝ 20 : 1）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより 目的物(60.6 mg)を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.75-1.82 (2H, m), 2.51-2.60 (4H, m), 4.18 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.67 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.1 Hz).
HREIMS (+) : 444.1757 (C23H23F3N4O2として計算値 444.1773).
＜実施例97＞
６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－１－（３－モルホリン－４－イルプロピル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
　アルゴン雰囲気下、実施例95の化合物(80.0 mg)のＴＨＦ(1.7 mL)溶液に常温にてモルホリン(0.0728 mL)を加え、50 ℃にて6時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出層を、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸エチル：メタノール ＝ 3 : 1）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (66.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 1.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.30-2.42 (6H, m), 3.57 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4. 19 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.1 Hz).
HREIMS (+) : 486.1900 (C25H25F3N4O3として計算値 486.1879).
＜実施例98＞
１－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
　実施例95の化合物(185 mg)のＴＨＦ(1.0 mL)溶液に常温にて2.0 mol/LジメチルアミンＴＨＦ溶液(1.93 mL)を加え、封管中50 ℃にて2時間、60℃にて2時間、75℃にて1時間放置した。ジメチルアミン、およびＴＨＦを減圧留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸エチル：メタノール ＝ 3 : 1）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (125 mg)を黄緑色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 1.81-1.88 (2H, m), 2.25 (6H, s), 2.43 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.25 (3H, s), 4.35 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.1 Hz).
HRESIMS (+) : 445.1849 (C23H24F3N4O2として計算値 445.1851).
＜実施例99＞
３－（６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－２－オキソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－N,N,N-トリメチルプロパン－１－アンモニウム　ヨージド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
　実施例98の化合物(50.0 mg)のアセトン(0.2 mL)溶液に常温にてヨードメタン(0.0700 mL)を加え、同温にて1時間静置した。不溶物を濾取しアセトン、ジイソプロピルエーテルの順で洗浄することにより 目的物(42.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 2.10-2.17 (2H, m), 3.06 (9H, s), 3.48-3.52 (2H, m), 4.19 (3H, s), 4.34 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.22 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.1 Hz).
ESIMS (+) : 459 [M-HI]+.
元素分析 : 実測値　C 48.72%, H 4.27%, N 9.11%, C24H26F3IN4O2・0.4H2Oとして計算値　C 48.56%, H 4.55%, N 9.44%.
＜実施例100＞
６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
　実施例58の化合物を用い、実施例91と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 3.05 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.59 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.18 (3H, s), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, s), 7.58-7.61 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 375 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 60.53%, H 4.24%, N 11.08%, C19H16F3N3O2として計算値　C 60.80%, H 4.30%, N 11.20%.
＜実施例101＞
２－ベンジル－６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
　実施例58の化合物を用い、実施例94と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 3.06 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.18 (3H, s), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24-7.38 (6H, m), 7.57-7.61 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 451 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 65.25%, H 4.37%, N 8.99%, C25H20F3N3O2・0.5H2Oとして計算値　C 65.21%, H 4.60%, N 9.13%.
＜実施例102＞
６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
　実施例56の化合物を用い、実施例91と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 2.66 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.04 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.38 (3H, s), 4.24 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60-7.65 (2H, m).
EIMS (+) : 375 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 60.40%, H 4.35%, N 10.90%, C19H16F3N3O2・0.15H2Oとして計算値　C 60.36%, H 4.35%, N 11.12%.
＜実施例103＞
１－ベンジル－６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
　実施例56の化合物を用い、実施例94と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 2.73-2.78 (2H, m), 3.06 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.15 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (1H, s), 7.19-7.35 (5H, m), 7.39-7.46 (2H, m),  7.56 (1H, d, J = 1.8 Hz).
EIMS (+) : 451 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 65.93%, H 4.50%, N 9.11%, C25H20F3N3O2・0.2H2Oとして計算値　C 65.99%, H 4.52%, N 9.23%.
＜実施例104＞
２－（６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－イル）酢酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
　実施例56の化合物を用い、実施例92と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.16 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.74 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.23 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.38 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.96 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 448 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 59.06%, H 4.51%, N 9.39%, C22H20F3N3O4として計算値　C 58.84%, H 4.74%, N 9.16%.
＜実施例105＞
２－（６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－イル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
　実施例104の化合物を用い、実施例93と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 3.17 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.76 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.23 (3H, s),  4.42 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.95 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 419 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 55.36%, H 4.01%, N 9.42%, C20H16F3N3O4・0.8H2Oとして計算値　C 55.38%, H 4.09%, N 9.69%.
＜実施例106＞
４－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
　実施例51の化合物を用い、実施例91と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 3.82 (3H, s), 4.27 (3H, s), 6.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.56 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.14-7.18 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62-7.64 (1H, m).
HREIMS (+): 373.1011 (C19H14F3N3O2として計算値373.1038).
元素分析 : 実測値 C 60.98%, H 3.79%, N 11.18%, C19H14F3N3O2として計算値 C 61.13%, H 3.78%, N 11.26%.
＜実施例107＞
１－ベンジル－４－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
　実施例51の化合物を用い、実施例94と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 4.28 (3H, s), 5.58 (1H, brd, J = 17.1 Hz), 5.72 (1H, brd, J = 17.1 Hz), 6.42 (1H ,d, J = 7.9 Hz), 6.62 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.09-7.11 (1H, m), 7.31-7.37 (8H, m), 7.45-7.50 (1H, m).
HREIMS (+): 449.1337 (C25H18F3N3O2として計算値449.1351).
元素分析 : 実測値 C 66.81%, H 4.04%, N 9.35%, C25H18F3N3O2として計算値 C 66.75%, H 4.05%, N 9.30%.
＜実施例108＞
５－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）－２－メチルイソインドリン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
　実施例59の化合物を用い、実施例91と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.25 (3H, s), 4.24 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.94 (1H ,s), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68-7.69 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 9.2 Hz).
HREIMS (+): 361.1061 (C18H48F3N3O2として計算値361.1038).
＜実施例109＞
２－ベンジル－５－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
　実施例59の化合物を用い、実施例94と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 4.23 (3H, s), 4.36 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.91 (1H, s), 7.29-7.36 (6H, m), 7.62 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 437 [M]+.
元素分析 : 実測値 C 65.67%, H 4.38%, N 9.43%, C24H18F3N3O2として計算値 C 65.90%, H 4.15%, N 9.61%.
＜実施例110＞
２－（７－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
　実施例18の化合物を用い、実施例32と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 1.39 (12H, s), 4.03 (3H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.2 Hz).
＜実施例111＞
２－（７－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
　実施例110の化合物と６－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 4.07 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.72 (3H, m), 7.88 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.30 (1H, brs).
HREIMS (+) : 375.0517 (C19H12F3NO2Sとして計算値375.0541).
＜実施例112＞
６－（２－エチル－４－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
　実施例35の化合物と７－ブロモ－２－エチル－４－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾールを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 1.36 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.98 (3H, s), 6.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.95-8.00 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.84(1H, s).
HREIMS (+)：320.1186 (C19H16N2O3として計算値320.1161).
＜実施例113＞
８－メトキシ－５，６'－ビキノリン－２，２'（１Ｈ，１'Ｈ）－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
　実施例35の化合物と５－ブロモ－８－メトキシキノリン－２（１Ｈ）－オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 3.92 (3H, s), 6.47-6.54 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.68-7.70 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.84 (1H, s), 11.84 (1H, s).
HREIMS (+)：318.1050 (C19H14N2O3として計算値318.1004).
＜実施例114＞　　
６－（２－シクロプロピル－７－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
　実施例35の化合物と実施例９の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 0.82-0.88 (2H, m), 0.89-0.99 (2H, m), 2.05-2.09 (1H, m), 4.06 (3H, s), 6.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.49 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.93 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.83 (1H, s).
元素分析 : 実測値 C 72.15%, H 5.17%, N 12.41%, C24H18F3N3O2として計算値 C 72.49%, H 5.17%, N 12.68%.
＜実施例115＞
６－（３－クロロ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
　実施例61の化合物を用い、実施例91と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 3.79 (3H, s), 4.24 (3H, s), 6.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60-7.65 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 9.8 Hz).
EIMS (+) : 407 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 55.74%, H 3.35%, N 10.16%, C19H13ClF3N3O2として計算値　C 55.96%, H 3.21%, N 10.30%.
＜実施例116＞
６－（３－クロロ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
　６－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンと実施例22の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 2.68-2.73 (2H, m), 3.01-3.07 (2H, m), 4.22 (3H, s), 6.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 8.01 (1H, s).
EIMS (+) : 395 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 54.68%, H 3.50%, N 10.24%, C18H13ClF3N3O2として計算値　C 54.63%, H 3.31%, N 10.62%.
＜実施例117＞
６－（３－クロロ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
　実施例116の化合物を用い、実施例91と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 2.69-2.74 (2H, m), 2.94-3.00 (2H, m), 3.42 (3H, s), 4.22 (3H, s), 6.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20-7.23 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz).
EIMS (+) : 409 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 55.43%, H 3.65%, N 10.19%, C19H15ClF3N3O2として計算値　C 55.69%, H 3.69%, N 10.25%.
＜実施例118＞
６－（４－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
もしくは６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
　７－ブロモ－４－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（もしくは４－ブロモ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール）を実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と６－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 4.05 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55-7.66 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.13 (1H, brs).
HRESIMS(+): 360.09714 (C18H13F3N3O2として計算値360.09599).
＜実施例119＞
６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルベンゾフラン－４－イル）キノリン－２[１Ｈ]－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
　実施例14の化合物を実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と６－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 4.09 (3H, s), 6.78 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.72 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.38 (1H, brs).
HREIMS(+): 359.0768 (C19H12F3NO3として計算値359.0769).
＜実施例120＞
６－（８－メトキシキノリン－５－イル）－キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
　５－ブロモ－８－メトキシキノリンと実施例35の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ 4.00 (3H, s), 6.55 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 8.87 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 11.87 (1H, s).
EIMS (+) : 302 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 75.11%, H 4.70%, N 9.18%, C19H14N2O2として計算値　C 75.48%, H 4.67%, N 9.27%.
＜実施例121＞
６－(２－シクロプロピル－７－メトキシピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル)－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
　６－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンと実施例９の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄褐色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 0.82-0.86 (2H, m), 0.95-0.99 (2H, m), 2.05-2.11 (1H, m), 2.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.39-3.42 (2H, m), 4.09 (3H, s), 6.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.50 (1H, s), 7.31(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, brs).
元素分析 : 実測値 C 71.30%, H 5.72%, N 12.36%, C20H19N3O2・0.2H2Oとして計算値 C 71.28%, H 5.80%, N 12.47%.
＜実施例122＞　
６－(７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル)－３－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
　実施例33と実施例31の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.22 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 15.9, 10.4 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 15.9, 4.3 Hz), 3.72-3.75 (1H, m), 4.18 (3H, s), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.59-7.60 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, brs).
EIMS (+)：375 [M]+.
元素分析：実測値 C 60.81%, H 4.29%, N 10.97%, C19H10F3N3O2として計算値C 60.80%, H 4.30%, N 11.20%.
＜実施例123＞
６－（３－クロロ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
　実施例62の化合物を用い、実施例91と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 3.07 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.20 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.23 (3H, s), 6.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 409 [M]+.
元素分析 : 実測値　C 55.61%, H 3.72%, N 10.20%, C19H15ClF3N3O2として計算値　C 55.69%, H 3.69%, N 10.25%.
＜実施例124＞
４－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
　実施例25の化合物を用い、実施例32と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.39 (12H, s), 7.30 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.37 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.05 (1H, s).
EIMS (+) : 305 [M]+.
＜実施例125＞
４－クロロ－６－（３－クロロ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
　実施例22の化合物及び実施例124の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 4.21 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52-7.56 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.65 (1H, brd, J = 5.5 Hz).
ESIMS (+)：428 [M+H]+.
元素分析 ： 実測値 C 50.29%, H 2.35%, N 9.59%, C18H10Cl2F3N3O2として計算値 C 50.49%, H 2.35%, N 9.81%.
＜実施例126＞
４－クロロ－６－（３－クロロ－８－メトキシ－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－５－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
　実施例20の化合物及び実施例124の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 4.02 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.71 (1H, brd, J = 5.5 Hz).
EIMS (+)：427 [M]+.
元素分析 ： 実測値 C 50.09%, H 2.54%, N 9.53%, C18H10Cl2F3N3O2・0.2H2Oとして計算値 C 50.07%, H 2.54%, N 9.73%.
＜実施例127＞
６－ブロモ－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
　６－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オンを用い、実施例91と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.70 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.65 (1H ,dd, J = 9.8, 2.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz).
EIMS (+)：237 [M]+.
＜実施例128＞
４－ブロモ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
　アルゴン雰囲気下、t-ブトキシカリウム(570 mg)をＤＭＳＯ(10 mL)に溶解し、ホルムアミド(0.202 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。実施例5の化合物(500 mg)のＤＭＳＯ(5.0 mL)溶液を加え60℃にて2.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール(10 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(203 mg)の水(5.0 mL)溶液を加え、常温にて2.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物(315 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 5.26 (2H, s), 6.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.84 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) ： 279 [M]+.
＜実施例129＞
２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－８－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
　2,3-ジアミノピリジン(14.1 g)をエタノール(260 mL)に懸濁し、3－ブロモ－1,1,1－トリフルオロプロパン－2－オン(24.7 g)を加え、加熱還流下8時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、目的物(15.7 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) ：δ 4.59 (2H, s), 6.39 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.72 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.2 Hz).
EIMS (+) ： 201 [M]+.
＜実施例130＞
５－ブロモ－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－８－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
　実施例129の化合物(3.0 g)をＤＭＦ(100 mL)に溶解し、0℃にてＮＢＳ(2.67 g)を加え、0℃にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物 (1.96 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 4.61 (2H, s), 6.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.93 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.2 Hz).
EIMS (+) ： 279 [M]+.
＜実施例131＞
t-ブチル　２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－８－イルカーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
　アルゴン雰囲気下、実施例129の化合物(5.63 g)をＴＨＦ(26 mL)に溶解し、ナトリウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1.0 mol/mL, 53.6 mL)を加え、常温にて30分間攪拌した。t-ブチルジカーボネート(5.85 g)のＴＨＦ溶液(26 mL)をゆっくり滴下後、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)で精製し、目的物(5.16 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) ：δ 1.54 (9H, s), 6.88 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.82 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 7.3 Hz).
ESIMS (+) ： 301 [M+H]+.
＜実施例132＞
t-ブチル　２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－８－イル（メチル）カーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
　アルゴン雰囲気下、実施例131の化合物(5.12 g)をＤＭＦ (100 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(884 mg)を加え、常温にて30分間攪拌した。0℃にてヨウ化メチル(1.38 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出物を濾取することで目的物(5.38 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) ：δ 1.41 (9H, s), 3.41 (3H, s), 6.88 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.20 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.90 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz).
CIMS (+) ： 316 [M+H]+.
＜実施例133＞
Ｎ－メチル－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－８－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
　実施例132の化合物(3.59 g)をジクロロメタン(60 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し目的物(2.56 g)を緑色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 2.98 (3H, d, J = 4.9 Hz), 5.21 (1H, brs), 6.12 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.77 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.78 (1H, s).
EIMS (+) ： 215 [M]+.
＜実施例134＞
５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－８－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
　実施例133の化合物(2.39 g)をＤＭＦ(80 mL)に溶解し、0℃にてＮＢＳ(2.07 g)を加え、0℃にて25分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、目的物(2.60 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 2.97 (3H, d, J = 4.9 Hz), 5.24 (1H, brs), 6.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, s).
EIMS (+) ： 293 [M]+.
＜実施例135＞
t-ブチル　３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－８－イル（メチル）カーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
　実施例132の化合物(5.38 g)をＤＭＦ(100 mL)に溶解し、ＮＣＳ(2.50 g)を加え、60℃にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)で精製し、目的物 (5.25 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) ：δ 1.42 (9H, s), 3.40 (3H, s), 7.03 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz).
CIMS (+) ： 350[M+H]+.
＜実施例136＞
t-ブチル　５－ブロモ－３－クロロ－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－８－イル（メチル）カーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
　実施例135の化合物 (4.74 g)をＤＭＦ(100 mL)に溶解し、ＮＢＳ(3.15 g)を加え、60℃にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)で精製し、目的物(5.32 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) ：δ 1.41 (9H, s), 3.34 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz).
CIMS (+) ： 428 [M+H]+.
＜実施例137＞
６－（３－クロロ－（７－（メチルアミノ）－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
　実施例127の化合物(488 mg)、ビス（ピナコラート）ジボロン(573 mg)、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(167 mg)及び2-エチルヘキサン酸カリウム(563 mg)を1,4-ジオキサン(20 mL)に溶解し、80℃にて2時間攪拌した。反応液のジオキサンを減圧留去した後に、残渣に水を加え酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)で精製することで粗ボレート(631mg)を得た。
　アルゴン雰囲気下、実施例23の化合物(200 mg)、粗ボレート(347 mg)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(70.4 mg)をジオキサン(6.0 mL)に溶解し、2.0 mol/mL 炭酸ナトリウム(1.22 mL)を加え、100℃にて5.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(150 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.15 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.78 (3H, s), 6.08 (1H, brs), 6.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61-7.64 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 9.2 Hz).
ESIMS(+)：407 [M+H]+.
元素分析：実測値 C 55.99%, H 3.45%, N 13.59%, C19H14ClF3N4Oとして計算値C 56.10%, H 3.47%, N 13.77%.
＜実施例138＞
４－クロロ－６－（７－（メチルアミノ）－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
　実施例21の化合物及び実施例124の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 3.02 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, s), 7.52-7.57 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.56 (1H, brd, J = 5.5 Hz).
ESIMS (+)：393 [M+H]+.
元素分析 ： 実測値 C 54.81%, H 3.11%, N 13.98%, C18H12ClF3N4Oとして計算値 C 55.04%, H 3.08%, N 14.26%.
＜実施例139＞
４－クロロ－６－（３－クロロ－７－（メチルアミノ）－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
　実施例23の化合物及び実施例124の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 3.01 (3H, d, J = 5.5 Hz), 6.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, s), 7.58 (1H, q, J = 5.5 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.59 (1H, s).
ESIMS (+)：427 [M+H]+.
元素分析 ： 実測値 C 50.82%, H 2.60%, N 13.05%, C18H11Cl2F3N4Oとして計算値 C 50.61%, H 2.60%, N 13.11%.
＜実施例140＞
６－（７－アミノ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
　実施例130の化合物及び実施例35の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 6.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.53 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.06 (2H, brs), 7.12 (1H, s), 7.40-7.43 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.92 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.81 (1H, brs).
HRESIMS (+)：345.09687 (C17H12F3N4Oとして計算値345.09632).
＜実施例141＞
６－（７－アミノ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）－４－クロロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
　実施例130の化合物及び実施例124の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 6.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (1H, s), 7.32 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.55 (1H, d, J = 6.1 Hz).
HRESIMS (+)：379.05792 (C17H11ClF3N4Oとして計算値379.05735).
＜実施例142＞
６－（３－クロロ－８－メチルアミノ－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－５－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
　アルゴン雰囲気下、実施例136の化合物(300 mg)及び実施例35の化合物(190 mg)を1,4-ジオキサン(7.0 mL)に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(80.9 mg)及び2.0 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液(1.4 mL)を加え、100℃にて10時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：４)で精製した後、得られたアモルファス状物質をジクロロメタン(5.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2.0 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した後、再結晶（酢酸エチル）することで目的物(63.0 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ：δ 2.86 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 6.62 (1H, q, J = 4.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.77 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.89 (1H, s).
HRESIMS (+) ： 393.07244 (C18H13ClF3N4Oとして計算値 393.07300).
元素分析 ： 実測値 C 54.94 %, H 3.12 %, N 14.10 %, C18H12ClF3N4Oとして計算値 C 55.04 %, H 3.08 %, N 14.26 %.
＜実施例143＞
６－（３－クロロ－８－メチルアミノ－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－５－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
　６－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンと実施例136の化合物を用い、実施例142と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ：δ 2.86 (3H, d, J = 4.9 Hz), 2.93-2.95 (2H, m), 3.39-3.41 (2H, m), 6.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.70 (1H, q, J = 4.9 Hz), 6.87 (1H, d, 
J = 7.9 Hz), 7.42-7.43 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, s).
HRESIMS (+) ： 395.08888 (C18H13ClF3N4O として計算値 395.08865).
元素分析 ： 実測値 C 54.19 %, H 3.59 %, N 13.63 %, C18H12ClF3N4O・0.3H2Oとして計算値 C 54.02 %, H 3.68 %, N 14.00 %.
＜実施例144＞
４－クロロ－６－（８－（メチルアミノ）－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－５－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
　実施例134の化合物及び実施例124の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 2.88 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.77 (1H, q, J = 4.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.35-8.37 (2H, m), 11.63 (1H, s).HRESIMS (+)：393.07368 (C18H13ClF3N4Oとして計算値393.07300).
元素分析 ： 実測値 C 54.83%, H 3.15%, N 14.08%, C18H12ClF3N4Oとして計算値 C 55.04%, H 3.08%, N 14.26%.
＜実施例145＞
４－クロロ－６－（３－クロロ－８－（メチルアミノ）－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－５－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
　実施例136の化合物及び実施例124の化合物を用い、実施例142と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 2.88 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.78 (1H, q, J = 4.9 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.65 (1H, s).
HRESIMS (+)：427.03451 (C18H12Cl2F3N4Oとして計算値427.03403).
元素分析 ： 実測値 C 50.13%, H 2.59%, N 12.93%, C18H11Cl2F3N4O・1/5H2Oとして計算値 C 50.18%, H 2.67%, N 13.00%.
＜実施例146＞
６－（８－アミノ－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－５－イル）－４－クロロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
　実施例130の化合物及び実施例124の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 6.22 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, s), 7.88 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.34-8.36 (2H, m), 11.63 (1H, s).
ESIMS (+)：379 [M+H]+.
元素分析 ： 実測値 C 53.78%, H 2.79%, N 14.30%, C17H10ClF3N4O・1/5H2Oとして計算値 C 53.40%, H 2.74%, N 14.65%.
＜実験例１＞ ホスホジエステラーゼ４阻害活性
　PDE4B触媒領域（以下PDE4Bcatと略す）の cDNAはヒト由来のRNAよりRT-PCRを行い単離した。単離したcDNA断片をGateway system (Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標） Baculovirus Expression system (Invitrogen社製)で昆虫細胞Sf9に導入し、目的のPDEタンパクを発現させた。この組み換えPDE4BcatはこのPDEタンパクを高発現したSf9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からイオン交換クロマトグラフィーで精製し、以下に示す実験に用いた。
　被験化合物は、4 mmol/L溶液を段階的に15％DMSO溶液で4倍希釈し、15 nmol/Lから4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5 nmol/Lから400μmol/L）。これら被験化合物溶液10μL、緩衝液[40 mmol/L Tris-HCl (pH7.4)、10 mmol/LMgCl2 ]で希釈した[3H] cAMP及び2×10-6unit量（1unitはpH7.5、30℃の条件下で1μmol/LのcAMPを１分間に分解するPDE量を示す）のヒト由来組み換えPDEタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30℃で20分間反応した。その後65℃で2分間反応させた後、1 mg/mL 5'nucleotidase（Crotalus atrox venom, Sigma社製） 25 μLを添加し、30℃で10分間反応した。反応終了後、Dowex溶液[300 mg/mL Dowex 1x8-400 (Sigma Aldrich社製), 33% Ethanol] 200μLを添加し、4℃で20分間振動混合した後MicroScint 20（Packard社製） 200μLを添加し、シンチレーションカウンター（Topcount、Packard社製）を用いて測定した。IC50値の算出はGraphPad Prism v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。
　なお、IC50値≧1μmol/L（－）、1μmol/L＞IC50値≧0.1μmol/L (＋)、0.1μmol/L＞IC50値≧0.01μmol/L（＋＋）、0.01μmol/L＞IC50値　（＋＋＋）として表記した。
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000253
＜実験例２＞ ホスホジエステラーゼ３阻害活性
　PDE3A触媒領域（以下PDE3ACatと略す）の cDNAはヒト由来のRNAよりRT-PCRを行い単離した。各単離したcDNA断片をGateway system (Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標） Baculovirus Expression system (Invitrogen社製)で昆虫細胞Sf9に導入し、目的のPDEタンパクを発現させた。この組み換えPDE3AcatはPDEタンパクを高発現したSf9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からそれぞれイオン交換クロマトグラフィーで精製し、以下に示す実験に用いた。
　被験化合物は4 mmol/L溶液を段階的に15％DMSO溶液で4倍希釈し、15 nmol/Lから4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5 nmol/Lから400μmol/L）。これら被験化合物溶液 10μL、緩衝液[40 mmol/L Tris-HCl (pH7.4)、10 mmol/LMgCl2 ]で希釈した[3H] cAMP及び2×10-6unit量（1unitは、pH7.5、30℃の条件下で1μmol/LのcAMPを１分間に分解するPDE量を示す）の各ヒト由来組み換えPDEタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30℃で20分間反応した。その後65℃で2分間反応させた後、1 mg/mL 5'nucleotidase（Crotalus atrox venom, Sigma社製） 25 μLを添加し、30℃で10分間反応した。
反応終了後、Dowex溶液[300 mg/mL Dowex 1x8-400 (Sigma Aldrich社製)、33% Ethanol] 200μLを添加し、4℃で20分間振動混合した後MicroScint 20（Packard社製） 200μLを添加し、シンチレーションカウンター（Topcount、Packard社製）を用いて測定した。IC50値の算出はGraphPad Prism v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。
上記の方法にて測定した結果、例えば実施例58、59、60、62、63、64、89、102、115、121、142及び143のIC50値は、＞1μmol/Lであった。
＜実験例３＞モルモットにおけるヒスタミン誘発気道収縮反応
　モルモットをペントバルビタール(30mg/kg,i.p.)で麻酔し、左外頚静脈に静脈投与用カニューレ、右内頚動脈に採血及び血圧測定用カニューレ、気管に気管カニューレを挿入した。60 times/min、10 mL/kg/strokeの条件で人工呼吸し、気管カニューレの側枝からオーバフローする空気 (エアフロー)をbronchospasm transducer(Ugo-Basile)にて測定し、Power Lab (ADInstruments Japan)を介してコンピューターに記録した。ガラミン(10mg/kg,i.v.)にて不動化した後、10分おきにヒスタミン (12.5μg/kg,i.v.)を投与した。ヒスタミンによる気道収縮が安定した後、化合物(0.3mg/kg,i.v.)を投与し、投与30秒後のヒスタミンによる気道収縮反応を測定し、化合物の気道収縮抑制作用を調べた。気道収縮をエアフロー値で記録し、結果は投与30秒後のヒスタミンによるエアフローの最大値を投与前の最大値に対する割合で表した。なお被検化合物はDMSOで溶解して使用した。
　上記方法にて測定した結果、例えば実施例50、52、53、54、56、57、59、67、68、69、88、90、91、112、118及び120は70％以上の抑制作用を示した。
＜実験例４＞ラットにおけるＬＰＳ急性炎症モデル
　Lipopolysaccharide from E.coli serotype 055:B5（LPS）吸入の1時間前に化合物3 mg/kgをラットに経口投与し、50 mLのLPS溶液をネブライザーで霧化して30分間吸入させた。LPS吸入3時間後、ラットを20% urethane（5 mL/rat, i.p.）で安楽死させた。気道より5 mlの気管支・肺胞洗浄用生理食塩液を気管支・肺胞内腔に注入し、5 ml注射筒で3回洗浄し、この操作を2回繰り返し気管支・肺胞洗浄液（BALF）として回収した。回収したBALFを1200 rpm, 10 min, 4℃（Hirtachi; himac CR 5 DL）で遠心し、沈査を10 mLの0.1% Bovine serum albumin/生理食塩液で再懸濁した後、等量のチュルク液を加え白血球を染色し，顕微鏡下にて総白血球数を数え抑制率を算出した。
上記方法にて測定した結果、例えば、実施例58、59、60、62、63、64、89、102、115、121、142及び143は、60％以上の抑制率を示した。
　以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物は、ＰＤＥ阻害活性を有し、各種動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
　上述のように、本発明は、新規なヘテロ環ビアリール誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、間質性膀胱炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、変形性膝関節症、関節リウマチ、非アルコール性脂肪肝炎、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬、ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。

Claims (14)

  1. 　一般式（１）、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [式中、Heterocycle1は、下記一般式（２）、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ1は、水素原子又は置換基を有しても良い炭素数１～６のアルキル基を、Ｒ2及びＲ3は、同一又は相異なって水素原子、炭素数１～６のアルキル基又はハロゲン原子を示し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     は、単結合又は二重結合を示す）で表される複素環を示し、
    Heterocycle2は、下記一般式（３）、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数３～８のシクロアルキル基を、Ｒ5は、炭素数１～６のアルコキシ基、アミノ基又は炭素数１～６のアルキルアミノ基を、Ｒ6は、水素原子又はハロゲン原子を、Ｘは、ＮＨ、Ｏ又はＳを、Ｙは、Ｏ又はＳを、Ｚは、ＣＨ又はＮを示す）で表される複素環を示す。]
    で表され、Heterocycle1と、Heterocycle2とが直接結合していることを特徴とするヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
  2. 　前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycle1が、一般式（２ａ）、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     は、前述の通り]
    で表される基である請求項１記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
  3. 　前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycle1が、一般式、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     は、前述の通り]
    で表される基である請求項１記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
  4. 　前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycle1が、一般式、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     は、前述の通り]
    で表される基である請求項１記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
  5. 　前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycle1が、一般式、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     [式中、Ｒ1は、前述の通り]
    で表される基である請求項１記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
  6. 　前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycle1が、一般式、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     [式中、Ｒ1は、前述の通り]
    で表される基である請求項１記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
  7. 　前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycle2が、一般式（３ａ）、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    （式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ及びＹは、前述の通り）で表される複素環である請求項１～６のいずれかに記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
  8. 　前記一般式（１）で表される化合物が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及び
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     は、前述の通り]
    で表される基である請求項１記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
  9. 　前記一般式（１）で表される化合物のＲ5が、炭素数１～６のアルコキシ基である請求項１～８のいずれか１項に記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
  10. 　前記一般式（１）で表される化合物のＲ5が、炭素数１～６のアルキルアミノ基である請求項１～８のいずれか１項に記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
  11. 　前記一般式（１）で示される化合物が、
    ６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン、
    ６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、
    ５－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン、
    ４－クロロ－６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン、
    ６－（３－クロロ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、
    ６－（７－メチルアミノ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、
    ６－（７－メチルアミノ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン、
    ６－（３－クロロ－８－メトキシ－２－トリフルオロメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン、
    ６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン、
    ６－（３－クロロ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン、
    ６－(２－シクロプロピル－７－メトキシピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル)－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、
    ６－（３－クロロ－（８－メチルアミノ－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－５－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン又は
    ６－（３－クロロ－（８－メチルアミノ－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－５－イル）－３、４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
    である請求項１記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
  12. 　請求項１～１１のいずれか１項に記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
  13. 　請求項１～１１のいずれか１項に記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬。
  14. 　狭心症、心不全、高血圧症、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、間質性膀胱炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性膝関節症、非アルコール性脂肪肝炎、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、肥満、メタボリックシンドロームの予防又は治療薬である請求項１３記載の医薬。
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