JP2001278890A

JP2001278890A - アリール又はヘテロアリールキノリニルホスホン酸化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物

Info

Publication number: JP2001278890A
Application number: JP2001030600A
Authority: JP
Inventors: Alex Cordi; アレックス・コルディ; Patrice Desos; パトリス・デゾ; Pierre Lestage; ピエール・レスタージュ
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 2000-02-18
Filing date: 2001-02-07
Publication date: 2001-10-10
Also published as: BR0100600A; MXPA01001559A; DE60100080T2; ES2190426T3; KR20010082704A; NZ510003A; SI1125940T1; DE60100080D1; CN1317489A; CA2337301A1; NO20010802D0; PL345917A1; HU0100751D0; DK1125940T3; ATE231154T1; HUP0100751A2; AU2303901A; NO20010802L; HK1039943A1; US6420386B1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】強力な非ＮＭＤＡアンタゴニスト性を有し、
脳血管障害のような変性障害、脳性若しくは脊髄性外
傷、てんかん、アルツハイマー病のような慢性神経変性
疾患、精神分裂症、筋萎縮性側索硬化症又はハンチント
ン舞踏病の、急性治療、及び特に慢性治療に有用な新規
な化合物の提供。【解決手段】一般式Ｉの化合物。具体的には、例えば（７−クロロ−２−オキ
ソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）
ホスホン酸ジエチルエステルが示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新しいアリール又はヘテロアリ
ールキノリルホスホン酸化合物、これらの製造方法及び
これらを含む組成物に関する。

【０００２】先行技術は、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−
ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピ
オン酸）／カイニン酸受容体の初期活性化を阻止するこ
とにより、興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）の興奮性及び毒性
効果に対抗できる化合物を記述している（EP 0,640,61
2）。したがってこれらの有用性は、病理現象、特に興
奮性アミノ酸への神経伝達経路の過剰活性化に関連する
神経毒性現象の阻害について認められている。

【０００３】出願人は、先行技術の化合物よりも強力な
非ＮＭＤＡアンタゴニスト性を有する、新規な構造の新
しい化合物を発見した。よって本化合物は、新しく、か
つこれらのアミノ酸に関係する神経学的及び心理学的障
害、例えば、脳血管障害のような変性障害、脳性若しく
は脊髄性外傷、てんかん、アルツハイマー病のような慢
性神経変性疾患、精神分裂症、筋萎縮性側索硬化症又は
ハンチントン舞踏病の急性治療、及び更には慢性の治療
用にも強力な治療薬である可能性がある。

【０００４】本発明は特に、式（Ｉ）：

【０００５】

【化１６】

【０００６】〔式中、Ｒ¹は、ハロゲン原子又はトリフ
ルオロメチル基を表し、Ｒ²は、アリール又はヘテロア
リール基を表し、Ｒ³及びＲ⁴は、同一であっても異なっ
ていてもよく、水素原子又はアルキル、シクロアルキ
ル、アリール若しくはアリールアルキル基又は下記式：

【０００７】

【化１７】

【０００８】（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は、同一であっても異
なっていてもよく、水素原子又はアルキル、シクロアル
キル若しくはアリール基を表す）で示される基を表す
（ここで、「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含
む、直鎖又は分岐のアルキル基を意味するものと理解さ
れ、「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含
む、環状アルキル基を意味するものと理解され、「アリ
ール」は、フェニル、ナフチル又はビフェニル基（これ
らの基は、非置換であっても、又はアルキル、シクロア
ルキル、アルコキシ、ポリハロアルキル、シアノ、ニト
ロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＳＯ
₂ＮＲ⁷Ｒ ⁸（ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸は、同一であっても異
なっていてもよく、水素原子又はアルキル、シクロアル
キル若しくはアリール基を表す）及びハロゲン原子から
選択される１〜３個の基により置換されていてもよい）
を意味するものと理解され、「ヘテロアリール」は、５
〜１０個の環原子を含み、かつ酸素、窒素及び硫黄から
選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、任意の単環又
は二環式芳香族基（このヘテロアリールは、これを担持
するベンゼン環に、炭素原子又は存在するときには窒素
原子により結合していてもよく、かつこれは、非置換で
あっても、又はアルキル、シクロアルキル、アルコキ
シ、ポリハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸（ここ
で、Ｒ⁷及びＲ⁸は、前記と同義である）及びハロゲン原
子から選択される１〜３個の基により置換されていても
よい）を意味するものと理解される）〕で示される化合
物、そのエナンチオマー及びジアステレオマー並びに薬
剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に関す
る。

【０００９】薬剤学的に許容しうる酸としては、非限定
的な例として塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、
コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、シ
ョウノウ酸、シュウ酸などに言及することができる。

【００１０】薬剤学的に許容しうる塩基としては、非限
定的な例として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ト
リエチルアミン、tert−ブチルアミンなどに言及するこ
とができる。

【００１１】本発明の好ましい化合物は、Ｒ¹が、塩素
原子又はＣＦ₃基を表す、式（Ｉ）の化合物である。

【００１２】好ましいＲ²基は、フェニル、ナフチル若
しくはビフェニル（これらの基は、非置換であるか、あ
るいは特にハロゲン原子により、又はＣＦ₃、ＮＯ₂、ア
ルキル若しくはＳＯ₂ＮＨ₂基により置換されている）、
又はピロール若しくはチオフェン基である。

【００１３】更に好ましくは、本発明は、Ｒ³及びＲ
⁴が、同時に水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関す
る。

【００１４】特に、本発明は、｛７−クロロ−２−オキ
ソ−６−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−
１，２−ジヒドロ−３−キノリル｝ホスホン酸〔７−クロロ−６−（４−メチルフェニル）−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル〕ホスホン酸である、式（Ｉ）の化合物に関する。

【００１５】本発明はまた、出発物質として式（II）：

【００１６】

【化１８】

【００１７】〔式中、Ｒ¹は、式（Ｉ）と同義である〕
で示される化合物を使用すること、これを、例えばピリ
ジンのような塩基の存在下で、式（III）：

【００１８】

【化１９】

【００１９】で示される化合物と縮合することにより、
式（IV）：

【００２０】

【化２０】

【００２１】〔式中、Ｒ¹は、前記と同義である〕で示
される化合物を生成させること、これを、触媒量のピペ
リジンの存在下で環化することにより、式（Ｖ）：

【００２２】

【化２１】

【００２３】〔式中、Ｒ¹は、前記と同義である〕で示
される化合物を得ること、これを、硝酸及び硫酸と混合
することにより、式（VI）：

【００２４】

【化２２】

【００２５】〔式中、Ｒ¹は、前記と同義である〕で示
される化合物を生成させること、これを、水素の存在下
のパラジウム担持炭素、又は希アルコール性媒体中の鉄
を用いて還元することにより、式（VII）：

【００２６】

【化２３】

【００２７】〔式中、Ｒ¹は、前記と同義である〕で示
される化合物を生成させること、これを、ＮａＮＯ₂及
びＨＢＦ₄の作用により、式（VIII）：

【００２８】

【化２４】

【００２９】〔式中、Ｒ¹は、前記と同義である〕で示
される対応するジアゾニウムフルオロホウ酸塩に変換す
ること、これをパラジウムの存在下で式（IX）：

【００３０】

【化２５】

【００３１】〔式中、Ｒ′²は、式（Ｉ）と同義のアリ
ール又はヘテロアリール基（このヘテロアリール基は、
炭素原子によりホウ素原子に結合している）を表す〕で
示されるボロン酸化合物と縮合することにより、式
（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ/a）：

【００３２】

【化２６】

【００３３】〔式中、Ｒ¹及びＲ′²は、前記と同義であ
る〕で示される化合物を生成させること、あるいは式
（VII）の化合物に、２，５−ジメトキシテトラヒドロ
フランを作用させることにより、式（Ｉ）の化合物の特
定の場合である、式（Ｉ/b）：

【００３４】

【化２７】

【００３５】〔式中、Ｒ¹は、前記と同義である〕で示
される化合物を生成させること、これら式（Ｉ/a）及び
（Ｉ/b）の化合物は、例えば臭化トリメチルシランの存
在下で部分的又は全体的に脱保護することにより、式
（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ/c）：

【００３６】

【化２８】

【００３７】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、前記と同義であ
り、そしてＲ′は、水素原子又はエチル基を表す〕で示
される化合物を生成させてもよいこと、これを、式
（Ｘ）：Ｒ″−Ｃｌ（Ｘ）〔式中、Ｒ″は、アルキル、アリール若しくはアリール
アルキル基又は下記式：

【００３８】

【化２９】

【００３９】（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は、前記と同義であ
る）で示される基を表す〕で示される化合物と縮合する
ことにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式
（Ｉ/d）：

【００４０】

【化３０】

【００４１】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ″は、前記
と同義である〕で示される化合物を得てもよいこと、こ
れら式（Ｉ/a）〜（Ｉ/d）の化合物は、式（Ｉ）の化合
物全体を構成するが、これらを従来の分離法により精製
できること、所望であれば、薬剤学的に許容しうる酸又
は塩基とのその付加塩に変換すること、そして適宜、従
来の分離法によりその異性体に分離することを特徴とす
る、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。

【００４２】本発明の化合物は、ＡＭＰＡ受容体の強力
なインヒビターであるため、非常に有用な薬理学的性質
を有しており、更にこれらは、ＮＭＤＡ受容体に影響を
及ぼさず、よってＮＭＤＡアンタゴニストについて報告
されるいずれの副作用も持たないため、選択的である。
よって、興奮性アミノ酸への神経伝達経路の過剰活性化
に関連する病理現象のインヒビターとしてのこれらの化
合物の使用は、これらのアミノ酸に関係する神経学的及
び心理学的障害、例えば、脳血管障害のような変性障
害、脳性若しくは脊髄性外傷、てんかん、アルツハイマ
ー病のような慢性神経変性疾患、精神分裂症、筋萎縮性
側索硬化症又はハンチントン舞踏病の、急性治療、及び
特に慢性治療においてとりわけ高く評価されるであろ
う。

【００４３】本発明はまた、活性成分として少なくとも
１つの式（Ｉ）の化合物を、単独で、又は１つ以上の薬
剤学的に許容しうる賦形剤と組合せて含むことを特徴と
する薬剤組成物に関する。

【００４４】本発明の薬剤組成物としては、特に、経
口、非経口、鼻内、経皮（per- or trans-cutaneou
s）、直腸内、経舌、眼内又は呼吸器内投与に適したも
の、そして特に錠剤又は糖衣錠、舌下錠、薬袋（sachet
s）、パケット（paquets）、ゼラチンカプセル剤、グロ
セット（glosettes）、トローチ剤、坐剤、クリーム
剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤及び飲用又は注射用アンプル
に言及することができる。

【００４５】用量は、患者の性別、年齢及び体重、投与
の経路、治療適応症の性質、又は併用療法により変化
し、そして２４時間あたり１回又は多回投与で５０mg〜
１０gの範囲である。

【００４６】以下の実施例は、本発明を例証するもので
あり、本発明を何ら限定するものではない。

【００４７】実施例１：（７−クロロ−２−オキソ−６
−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）ホスホ
ン酸ジエチルエステル工程Ａ：〔（５−クロロ−２−ホルミル−フェニルカル
バモイル）メチル〕ホスホン酸ジエチルエステルピリジン（３．７ml、４５．７mmol）を、無水トルエン
１７０ml中の２−アミノ−４−クロロ−ベンズアルデヒ
ド（６．１８g、３９．７mmol）の溶液に加え、続いて
反応混合物を３０℃未満の温度に維持しながら、無水ト
ルエン１５ml中のクロロカルボニルメチルホスホン酸ジ
エチルエステル（９．８g、４５．７mmol）の溶液を滴
下により加えた。添加終了後、混合物を室温で１時間撹
拌した。反応混合物を水で数回、及び次に１ＮＨＣｌ
溶液、そして次に再度水で洗浄した。最後に混合物を飽
和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾
燥し、濾過を行い、続いて溶媒を留去することにより、
目的の粗生成物を橙色の油状物の形で得た。この粗生成
物を次の工程に使用した。

【００４８】工程Ｂ：（７−クロロ−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−３−キノリル）ホスホン酸ジエチルエス
テルデーン−シュターク装置を取り付けた丸底フラスコで、
トルエン３００ml及びピペリジン０．３mlに溶解した工
程Ａで得られた化合物の全てを、激しく撹拌しながら４
時間還流した。このバッチが室温で結晶化するのを待
ち、生じた標題生成物に対応する淡黄色の固体を濾過し
た。融点：２１０〜２１３℃

【００４９】工程Ｃ：（７−クロロ−６−ニトロ−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）ホスホン酸
ジエチルエステル硝酸５５mlを、氷浴中で冷却した９６％硫酸５５mlの溶
液に滴下により加え、次に温度を５℃以下に維持しなが
ら工程Ｂで得られた化合物（１４．７g、４６．６mmo
l）を少量ずつ加えた。添加終了後、撹拌を１５分間続
け、次に氷浴を取り外して、約１時間３０分間かけて反
応混合物を周囲温度にした。この溶液を氷中に注ぎ入
れ、沈殿物を撹拌することにより、濾過性固体を得た。
濾過を行い、続いて中性になるまで水で洗浄し、真空で
乾燥した。固体を還流エタノール２１０mlに懸濁した；
このバッチが冷却するのを待ち、濾過することにより、
乾燥後標題化合物を得た。融点：２５８〜２６２℃

【００５０】工程Ｄ：（６−アミノ−７−クロロ−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）ホスホン酸
ジエチルエステル工程Ｃで得られた化合物（７．０g、１９．４mmol）、
鉄粉（１０．８g、１９４mmol）及び塩化アンモニウム
（１０．４g、１９４mmol）の懸濁液を、メタノール２
７０mlと水９０mlとの混合物中で１時間還流しながら撹
拌した。懸濁液をセライトで熱濾過して、セライトをメ
タノールで数回濯いだ。濾液を蒸発乾固して、残渣を水
に懸濁した。固体を濾過し、水で濯ぎ、乾燥することに
より、標題生成物を橙色の結晶の形で生成させた。融点：２５５〜２６０℃

【００５１】工程Ｅ：７−クロロ−３−（ジエトキシホ
スホリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノ
リン−ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩工程Ｄで得られた化合物（２．０g、６．０５mmol）
を、４８％ＨＢＦ₄水溶液４mlと水４mlとの混合物に
少量ずつ加えた。この懸濁液を、室温、次に氷浴中で５
℃で１０分間撹拌した。水１ml中のＮａＮＯ₂（４１６m
g、６．０５mmol）の溶液を平行して調製した。この溶
液を、上記で調製したアミン懸濁液に加えた。反応混合
物は急速に溶液になり、次いで反応混合物がかさを増す
のが観察された。撹拌を可能にするために水少量を加
え、これを１０分間続けた。次に濃稠な沈殿物をフリッ
トで濾過して、水少量で濯いだ。Ｐ₂Ｏ₅の存在下で真空
で乾燥することにより、標題のジアゾニウムテトラフル
オロホウ酸塩をベージュ色の粉末の形で生成させた。融点：１８４〜１８８℃

【００５２】工程Ｆ：（７−クロロ−２−オキソ−６−
フェニル−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）ホスホン
酸ジエチルエステルジオキサン４０mlとエタノール４０mlとの混合物中の、
工程Ｅで得られた化合物５００mg（１．１６mmol）、フ
ェニルボロン酸１７０mg（１．３９mmol）及びＰｄ（Ｏ
Ａｃ）₂２６mg（０．１１mmol）を一晩撹拌した。この
黒色の溶液を蒸発乾固して、残渣を酢酸エチル約１００
mlにとった。黒色の不溶性物質を濾過した。濾液を水、
及び次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾
燥を行い、続いて濾過及び蒸発乾固して、残渣をジエチ
ルエーテルから結晶化させ、結晶を濾過することによ
り、乾燥後標題化合物を得た。融点：１９４℃

【００５３】実施例２：（７−クロロ−２−オキソ−６
−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）ホスホ
ン酸実施例１で得られた化合物（１３０mg、０．３３mmol）
を無水アセトニトリル１０mlに懸濁して、ブロモトリメ
チルシラン０．４３５ml（３．３mmol）を加え、この混
合物を１時間還流しながら撹拌した。蒸発乾固を行っ
た。残渣を真空で乾燥して、メタノールに溶解した。溶
液を２０分間撹拌し、蒸発乾固し、アセトニトリルにと
り、粉砕することにより、均質な沈殿物を得た。この白
色の沈殿物を濾過し、アセトニトリル少量及び次にエー
テルで濯ぐことにより、標題化合物を生成させた。融点：＞２６０℃

【００５４】実施例３〜２２は、適切な物質から出発し
て、実施例１及び２と同様に進行させることにより得
た。

【００５５】実施例３：〔７−クロロ−６−（４−ニト
ロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリル〕ホスホン酸ジエチルエステル手順は実施例１と同様であるが、工程Ｆにおけるフェニ
ルボロン酸を（４−ニトロフェニル）ボロン酸ピナコー
ルエステルに置き換えた。融点：２５６〜２５９℃

【００５６】実施例４：〔７−クロロ−６−（４−ニト
ロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリル〕ホスホン酸手順は実施例２と同様であるが、実施例３で得られた化
合物から出発した。融点：２２８℃

【００５７】実施例５：〔７−クロロ−６−（３−ニト
ロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリル〕ホスホン酸ジエチルエステル手順は実施例１と同様であるが、工程Ｆにおけるフェニ
ルボロン酸を（３−ニトロフェニル）ボロン酸に置き換
えた。融点：２１０〜２１２℃

【００５８】実施例６：〔７−クロロ−６−（３−ニト
ロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリル〕ホスホン酸手順は実施例２と同様であるが、実施例５で得られた化
合物から出発した。融点：＞３１０℃

【００５９】実施例７：（７−クロロ−２−オキソ−６
−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロ−３−キノリ
ル）ホスホン酸ジエチルエステル手順は実施例１と同様であるが、工程Ｆにおけるフェニ
ルボロン酸を（３−チエニル）ボロン酸に置き換えた。融点：１７０〜１７２℃

【００６０】実施例８：（７−クロロ−２−オキソ−６
−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロ−３−キノリ
ル）ホスホン酸手順は実施例２と同様であるが、実施例７で得られた化
合物から出発した。融点：２４５〜２４８℃

【００６１】実施例９：（７−クロロ−６−（１−ナフ
チル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリ
ル）ホスホン酸ジエチルエステル手順は実施例１と同様であるが、工程Ｆにおけるフェニ
ルボロン酸を（１−ナフチル）ボロン酸に置き換えた。融点：２２４〜２２８℃

【００６２】実施例１０：（７−クロロ−６−（１−ナ
フチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリ
ル）ホスホン酸手順は実施例２と同様であるが、実施例９で得られた化
合物から出発した。融点：＞２６０℃

【００６３】実施例１１：｛７−クロロ−２−オキソ−
６−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１，２
−ジヒドロ−３−キノリル｝ホスホン酸ジエチルエステ
ル手順は実施例１と同様であるが、工程Ｆにおけるフェニ
ルボロン酸を〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕
ボロン酸に置き換えた。融点：２４５〜２４９℃

【００６４】実施例１２：｛７−クロロ−２−オキソ−
６−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１，２
−ジヒドロ−３−キノリル｝ホスホン酸手順は実施例２と同様であるが、実施例１１で得られた
化合物から出発した。融点：２４５℃

【００６５】実施例１３：〔７−クロロ−６−（２−ナ
フチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリ
ル〕ホスホン酸ジエチルエステル手順は実施例１と同様であるが、工程Ｆにおけるフェニ
ルボロン酸を（２−ナフチル）ボロン酸に置き換えた。融点：２４３〜２７５℃

【００６６】実施例１４：〔７−クロロ−６−（２−ナ
フチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリ
ル〕ホスホン酸手順は実施例２と同様であるが、実施例１３で得られた
化合物から出発した。融点：＞３００℃

【００６７】実施例１５：〔７−クロロ−６−（４−メ
チルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−
キノリル〕ホスホン酸ジエチルエステル手順は実施例１と同様であるが、工程Ｆにおけるフェニ
ルボロン酸を（４−メチルフェニル）ボロン酸に置き換
えた。融点：２５９℃

【００６８】実施例１６：〔７−クロロ−６−（４−メ
チルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−
キノリル〕ホスホン酸手順は実施例２と同様であるが、実施例１５で得られた
化合物から出発した。融点：＞３００℃

【００６９】実施例１７：（６−〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル−７−クロロ−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−３−キノリル）ホスホン酸ジエチルエステル手
順は実施例１と同様であるが、工程Ｆにおけるフェニル
ボロン酸を（１，１′−ビフェニル）−４−イルボロン
酸に置き換えた。融点：２８０〜２８１℃

【００７０】実施例１８：（６−〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−
キノリル）ホスホン酸手順は実施例２と同様であるが、実施例１７で得られた
化合物から出発した。融点：＞２６０℃

【００７１】実施例１９：〔７−クロロ−６−（４−シ
アノフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−
キノリル〕ホスホン酸ジエチルエステル手順は実施例１と同様であるが、工程Ｆにおけるフェニ
ルボロン酸を（４−シアノフェニル）ボロン酸に置き換
えた。融点：２７３〜２７５℃

【００７２】実施例２０：〔７−クロロ−６−（４−シ
アノフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−
キノリル〕ホスホン酸手順は実施例２と同様であるが、実施例１９で得られた
化合物から出発した。融点：＞２６０℃

【００７３】実施例２１：〔７−クロロ−６−（４−フ
ルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリル〕ホスホン酸ジエチルエステル手順は実施例１と同様であるが、工程Ｆにおけるフェニ
ルボロン酸を（４−フルオロフェニル）ボロン酸に置き
換えた。融点：２２８℃

【００７４】実施例２２：〔７−クロロ−６−（４−フ
ルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリル〕ホスホン酸手順は実施例２と同様であるが、実施例２１で得られた
化合物から出発した。融点：２６５℃

【００７５】実施例２３：〔２−オキソ−６−フェニル
−７−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−３
−キノリル〕ホスホン酸ジエチルエステル手順は実施例１と同様であるが、工程Ａにおける２−ア
ミノ−４−クロロベンズアルデヒドを２−アミノ−４−
トリフルオロメチルベンズアルデヒドに置き換えて、工
程Ｄにおける還元工程を、希アルコール性媒体中のＦｅ
／ＮＨ₄Ｃｌの対の代わりにＰｄ−Ｃ／ギ酸アンモニウ
ムの対により行った。

【００７６】工程Ａ：〔（５−トリフルオロメチル−２
−ホルミル−フェニルカルバモイル）メチル〕ホスホン
酸ジエチルエステル融点：６２〜６４℃

【００７７】工程Ｂ：（７−トリフルオロメチル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）ホスホン酸
ジエチルエステル融点：１５１℃

【００７８】工程Ｃ：（７−トリフルオロメチル−６−
ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリ
ル）ホスホン酸ジエチルエステル融点：２０９〜２１５℃

【００７９】工程Ｄ：（６−アミノ−７−トリフルオロ
メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリ
ル）ホスホン酸ジエチルエステルエタノール５０ml中の、工程Ｃで得られた化合物４９０
mg（１．２４mmol）、ギ酸アンモニウム６５０mg（１
２．４mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ１２０mgの混合物
を１時間還流しながら撹拌した。触媒を膜で濾過して、
濾液を蒸発乾固し、残渣を水にとった。この懸濁液を濾
過し、水で濯ぎ、吸引濾過して、真空で乾燥することに
より、標題生成物を黄色の固体の形で得た。融点：２４０〜２４４℃

【００８０】工程Ｅ：７−トリフルオロメチル−３−
（ジエトキシホスホリル）−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−６−キノリン−ジアゾニウムテトラフルオロホ
ウ酸塩

【００８１】工程Ｆ：〔２−オキソ−６−フェニル−７
−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリル〕ホスホン酸ジエチルエステル融点：２１１〜２１４℃

【００８２】実施例２４：（２−オキソ−６−フェニル
−７−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリル）ホスホン酸手順は実施例２と同様であるが、実施例２３で得られた
化合物から出発した。融点：＞３００℃

【００８３】実施例２５：｛７−フルオロ−２−オキソ
−６−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１，
２−ジヒドロ−３−キノリル｝ホスホン酸ジエチルエス
テル手順は実施例１と同様であるが、工程Ａにおいて２−ア
ミノ−４−クロロベンズアルデヒドを２−アミノ−４−
フルオロベンズアルデヒドに置き換えた。

【００８４】工程Ａ：〔（５−フルオロ−２−ホルミル
−フェニルカルバモイル）メチル〕ホスホン酸ジエチル
エステルそのまま工程Ｂに使用した非単離生成物（油状物）。

【００８５】工程Ｂ：（７−フルオロ−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−キノリル）ホスホン酸ジエチル
エステル融点：２３０〜２３３℃

【００８６】工程Ｃ：（７−フルオロ−６−ニトロ−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）ホスホン
酸ジエチルエステル融点：２５９〜２６２℃

【００８７】工程Ｄ：（６−アミノ−７−フルオロ−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）ホスホン
酸ジエチルエステル融点：２５３〜２５７℃

【００８８】工程Ｅ：７−フルオロ−３−（ジエトキシ
ホスホリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キ
ノリンジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩融点：１２７〜１３１℃

【００８９】工程Ｆ：｛７−フルオロ−２−オキソ−６
−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１，２−
ジヒドロ−３−キノリル｝ホスホン酸ジエチルエステル融点：２５８〜２６０℃

【００９０】実施例２６：〔７−フルオロ−６−（４−
トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−キノリル〕ホスホン酸手順は実施例２と同様であるが、実施例２５で得られた
化合物から出発した。融点：２６７℃

【００９１】実施例２７：〔７−クロロ−２−オキソ−
６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１，２−ジヒドロ
−３−キノリル〕ホスホン酸ジエチルエステル蒸留水２４ml、酢酸１２ml及び１，２−ジクロロエタン
３６mlの混合物中の、実施例１の工程Ｄで得られた化合
物２．４３g（７．３５mmol）及び２，５−ジメトキシ
テトラヒドロフラン１．３３ml（１０．２９mmol）の二
相性懸濁液を７５℃で６０分間激しく撹拌した。ＴＬＣ
（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ、９：１）では、出発物質少量
がなお観察された。２，５−ジメトキシテトラヒドロフ
ラン０．２当量（２．０６mmol、０．２６ml）を加え、
加熱を３０分間維持した。この混合物が室温に戻るのを
待ち、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出を行った。有機相を水で４回、
次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥を
行い、続いて溶媒を留去し、そして生じた油状物をメル
ク（Merck）７７３４シリカ２００gのクロマトグラフィ
ーに付して、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ、９５：５の混合物
で溶出した。標題生成物に対応する油状物を得て、これ
をイソプロピルエーテルから結晶化した。融点：１９３〜１９６℃

【００９２】実施例２８：〔７−クロロ−２−オキソ−
６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１，２−ジヒドロ
−３−キノリル〕ホスホン酸ブロモトリメチルシラン３．３７ml（２５．５mmol）
を、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ３０ml中の実施例２７で得られた化合
物（１．６２g、４．２５mmol）の溶液に加え、この溶
液を室温で４時間３０分間撹拌した。蒸発乾固を行い、
残渣をメタノールにとった。溶解終了後、沈殿物が形成
するのが観察され、室温で１０分間撹拌を行った。濾
過、及び次にメタノール少量、次いでエーテルでの濯ぎ
を行うことにより、標題生成物を得た。融点：１９５〜２００℃

【００９３】実施例２９：〔２−オキソ−６−（１Ｈ−
ピロール−１−イル）−７−トリフルオロメチル−１，
２−ジヒドロ−３−キノリル〕ホスホン酸ジエチルエス
テル手順は実施例２７と同様であるが、実施例２３の工程Ｄ
で得られた化合物から出発した。融点：２２９〜２３４℃

【００９４】実施例３０：〔２−オキソ−６−（１Ｈ−
ピロール−１−イル）−７−トリフルオロメチル−１，
２−ジヒドロ−３−キノリル〕ホスホン酸実施例２９で得られた化合物２３５mg（０．５６７mmo
l）及びブロモトリメチルシラン０．７５ml（５．６７m
mol）の、アセトニトリル中の懸濁液を、アセトニトリ
ル（３ml）の還流下１時間３０分間加熱した。蒸発乾固
を行い、残渣をメタノールにとり、この溶液を３０分間
撹拌し、次に再度蒸発乾固した。残渣をアセトニトリル
中で粉砕して、標題生成物に対応する沈殿物を濾過し
た。融点：２１１〜２１３℃

【００９５】実施例３１：６−〔４−（アミノスルホニ
ル）フェニル〕−７−クロロ−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−３−キノリルホスホン酸ジエチルエステル手順は実施例１の工程Ｆと同様であるが、フェニルボロ
ン酸を４−スルファモイルフェニルボロン酸ピナコール
エステルに置き換えた。融点：２９２〜２９５℃

【００９６】実施例３２：６−〔４−（アミノスルホニ
ル）フェニル〕−７−クロロ−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−３−キノリルホスホン酸手順は実施例２と同様であるが、実施例３１で得られた
化合物から出発した。融点：＞３００℃

【００９７】薬理学的試験実施例Ａ：ラット皮質のｍＲＮＡを注射したアフリカツ
メガエル（Xenopus）卵母細胞への（Ｒ，Ｓ）−ＡＭＰ
Ａ（１０μM）の投与により誘導される電流の阻害アフリカツメガエル卵母細胞にラットの大脳皮質から単
離したポリ（Ａ＋）ｍＲＮＡ５０ngを注射して、１８℃
で２〜３日間インキュベートすることにより、そのタン
パク質発現を可能にした。（Ｒ，Ｓ）−ＡＭＰＡ（１０
μM）の投与により誘導される内向き電流は、組成：Ｎ
ａＣｌ（８２．５mM）、ＫＣｌ（２．５mM）、ＣａＣｌ
₂（１mM）、ＭｇＣｌ₂（１mM）、ＮａＨ₂ＰＯ₄（１m
M）、ヘペス（５mM）、ｐＨ７．４を有する媒体中で、
２電極電位固定法（電位＝−６０mV）により測定した。
本発明の生成物は、アゴニストの（Ｒ，Ｓ）−ＡＭＰＡ
の投与の３０秒前及び投与中に濃度依存的に投与した。

【００９８】（Ｒ，Ｓ）−ＡＭＰＡにより誘導される電
流を阻害するこれらの能力は、ＩＣ ₅₀値（μM）により
求めたが、この値は、（Ｒ，Ｓ）−ＡＭＰＡ（１０μ
M）の投与により誘導される電流を５０％阻害する濃度
を表す。

【００９９】本発明の化合物は、１程度のＩＣ₅₀値（μ
M）という優れた阻害性を証明した。

【０１００】実施例Ｂ：ＤＢＡ／２マウスにおける聴原
発作試験未成熟ＤＢＡ／２マウスでは、マウスを高強度高周波数
音での刺激に供することにより、痙攣発作を引き起こす
ことができる。

【０１０１】ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体アンタゴニ
ストは、この型の痙攣に用量依存的に拮抗する（Chapma
nら, Epilepsy Res., 1991, 9, 92-96）。本発明の化合
物の抗痙攣作用を試験するために、この試験を使用し
た。簡単に述べると、未成熟ＤＢＡ／２マウス（２１〜
２８日齢）を６０秒間１０５dB及び１８kHzの騒音に曝
した。これによって、間代性痙攣が出現した。試験すべ
き生成物及び溶媒を、試験開始の３０分前に０．１ml/
１０gの容量で腹腔内経路により投与した。Litchfield
とWicoxonの方法（J. Pharmacol. Exp. Ther., 1949, 9
6, 99-113）を用いて、各化合物についてＥＤ₅₀値（痙
攣の発生を５０％阻害する用量）を求めた。

【０１０２】本発明の化合物は、１０mg/kg（腹腔内）
程度のＥＤ₅₀値で痙攣を阻害する優れた能力を証明し
た。

【０１０３】実施例Ｃ：薬剤組成物｛７−クロロ−２−オキソ−６−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１，２−ジヒドロ−３−キノリル｝ホスホン酸（実施例１２）５mgの用量を含む１０００錠化合物５g コムギデンプン２０g トウモロコシデンプン２０g 乳糖３０g ステアリン酸マグネシウム２g シリカ１g ヒドロキシプロピルセルロース２g

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/28 25/28 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者ピエール・レスタージュフランス国、78170 ラ・セル・サン・クルド、アレ・ドゥ・ラ・グラン・テール９

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】〔式中、Ｒ¹は、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を表
し、Ｒ²は、アリール又はヘテロアリール基を表し、Ｒ³及びＲ⁴は、同一であっても異なっていてもよく、水
素原子又はアルキル、シクロアルキル、アリール若しく
はアリールアルキル基又は下記式：【化２】（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は、同一であっても異なっていても
よく、水素原子又はアルキル、シクロアルキル若しくは
アリール基を表す）で示される基を表す（ここで、「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は
分岐のアルキル基を意味するものと理解され、「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含む、環
状アルキル基を意味するものと理解され、「アリール」は、フェニル、ナフチル又はビフェニル基
（これらの基は、非置換であっても、又はアルキル、シ
クロアルキル、アルコキシ、ポリハロアルキル、シア
ノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ ⁸（ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸は、同一であ
っても異なっていてもよく、水素原子又はアルキル、シ
クロアルキル若しくはアリール基を表す）及びハロゲン
原子から選択される１〜３個の基により置換されていて
もよい）を意味するものと理解され、「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子を含み、か
つ酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ
原子を含む、任意の単環又は二環式芳香族基（このヘテ
ロアリールは、これを担持するベンゼン環に、炭素原子
又は存在するときには窒素原子により結合していてもよ
く、かつこれは、非置換であっても、又はアルキル、シ
クロアルキル、アルコキシ、ポリハロアルキル、シア
ノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸（ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸は、前記と同
義である）及びハロゲン原子から選択される１〜３個の
基により置換されていてもよい）を意味するものと理解
される）〕で示される化合物、そのエナンチオマー若し
くはジアステレオマー又は薬剤学的に許容しうる酸又は
塩基とのその付加塩。
【請求項２】Ｒ¹が、塩素原子又はＣＦ₃基を表す、請
求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又は酸若し
くは塩基とのその薬剤学的に許容しうる付加塩。
【請求項３】Ｒ²が、非置換又は置換ナフチル、フェ
ニル又はビフェニル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）
の化合物、その異性体又は酸若しくは塩基とのその薬剤
学的に許容しうる付加塩。
【請求項４】Ｒ²が、ピロール又はチオフェン基を表
す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又は
酸若しくは塩基とのその薬剤学的に許容しうる付加塩。
【請求項５】Ｒ³及びＲ⁴が、同時に水素原子を表す、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又は酸若
しくは塩基とのその薬剤学的に許容しうる付加塩。
【請求項６】｛７−クロロ−２−オキソ−６−〔４−
（トリフルオロメチル）フェニル〕−１，２−ジヒドロ
−３−キノリル｝ホスホン酸又は〔７−クロロ−６−
（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−３−キノリル〕ホスホン酸である、請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物、その異性体又は薬剤学的に許容しう
る塩基とのその付加塩。
【請求項７】請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
方法であって、出発物質として式（II）：【化３】〔式中、Ｒ¹は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化
合物を使用すること、これを、例えばピリジンのような塩基の存在下で、式
（III）：【化４】で示される化合物と縮合することにより、式（IV）：【化５】〔式中、Ｒ¹は、前記と同義である〕で示される化合物
を生成させること、これを、触媒量のピペリジンの存在下で環化することに
より、式（Ｖ）：【化６】〔式中、Ｒ¹は、前記と同義である〕で示される化合物
を得ること、これを、硝酸及び硫酸の混合物で処理することにより、
式（VI）：【化７】〔式中、Ｒ¹は、前記と同義である〕で示される化合物
を生成させること、これを、水素の存在下のパラジウム担持炭素、又は希ア
ルコール性媒体中の鉄を用いて還元することにより、式
（VII）：【化８】〔式中、Ｒ¹は、前記と同義である〕で示される化合物
を生成させること、これを、ＮａＮＯ₂及びＨＢＦ₄の作用により、式（VII
I）：【化９】〔式中、Ｒ¹は、前記と同義である〕で示される対応す
るジアゾニウムフルオロホウ酸塩に変換すること、これをパラジウムの存在下で式（IX）：【化１０】〔式中、Ｒ′²は、式（Ｉ）と同義のアリール又はヘテ
ロアリール基（このヘテロアリール基は、炭素原子によ
りホウ素原子に結合している）を表す〕で示されるボロ
ン酸化合物と縮合することにより、式（Ｉ）の化合物の
特定の場合である、式（Ｉ/a）：【化１１】〔式中、Ｒ¹及びＲ′²は、前記と同義である〕で示され
る化合物を生成させること、あるいは式（VII）の化合
物に、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランを作用さ
せることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合であ
る、式（Ｉ/b）：【化１２】〔式中、Ｒ¹は、前記と同義である〕で示される化合物
を生成させること、これら式（Ｉ/a）及び（Ｉ/b）の化合物は、例えば臭化
トリメチルシランの存在下で部分的又は全体的に脱保護
することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合であ
る、式（Ｉ/c）：【化１３】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、前記と同義であり、そしてＲ′
は、水素原子又はエチル基を表す〕で示される化合物を
生成させてもよいこと、これを、式（Ｘ）：Ｒ″−Ｃｌ（Ｘ）〔式中、Ｒ″は、アルキル、アリール若しくはアリール
アルキル基又は下記式：【化１４】（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は、前記と同義である）で示される
基を表す〕で示される化合物と縮合することにより、式
（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ/d）：【化１５】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ″は、前記と同義であ
る〕で示される化合物を得てもよいこと、これら式（Ｉ/a）〜（Ｉ/d）の化合物は、式（Ｉ）の化
合物全体を構成するが、これらを精製できること、所望
であれば、薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付
加塩に変換すること、そして適宜、その異性体に分離す
ることを特徴とする方法。
【請求項８】活性成分として請求項１〜６のいずれか
１項記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物又は酸若
しくは塩基とのその薬剤学的に許容しうる付加塩を、単
独で、又は１つ以上の薬剤学的に許容しうる賦形剤と組
合せて含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項９】脳血管障害、脳性若しくは脊髄性外傷、
てんかん、アルツハイマー病のような慢性神経変性疾
患、精神分裂症、筋萎縮性側索硬化症又はハンチントン
舞踏病のような、興奮性アミノ酸への神経伝達経路の過
剰活性化に関連する病理現象の急性又は慢性治療用の医
薬の製造において使用するための請求項８記載の薬剤組
成物。