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WO2010017850A1 - Verfahren zur herstellung von cycloalkyl-substituierten piperazinverbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von cycloalkyl-substituierten piperazinverbindungen Download PDF

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WO2010017850A1
WO2010017850A1 PCT/EP2009/001012 EP2009001012W WO2010017850A1 WO 2010017850 A1 WO2010017850 A1 WO 2010017850A1 EP 2009001012 W EP2009001012 W EP 2009001012W WO 2010017850 A1 WO2010017850 A1 WO 2010017850A1
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WO
WIPO (PCT)
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benzyl
alkyl
general formula
compound
numbers
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2009/001012
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Waldemar Pfrengle
Markus Frank
Thorsten Pachur
Günther HUCHLER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to JP2011522388A priority patent/JP2011530544A/ja
Priority to CA2735560A priority patent/CA2735560A1/en
Priority to EP09776375.9A priority patent/EP2318383B1/de
Priority to BRPI0914556-7A priority patent/BRPI0914556A2/pt
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority to CN2009801303901A priority patent/CN102112455A/zh
Priority to US13/058,658 priority patent/US20110301350A1/en
Priority to MX2011001563A priority patent/MX2011001563A/es
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula I.
  • a first subject of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula I.
  • n one of the numbers 0, 1, 2 or 3,
  • Ci- 4 alkyl-C (O) - which may be substituted with 1, 2 or 3 fluorine or chlorine atoms, and
  • R 3 (a) H, (b) Ci. 4- alkyl, C 1-4 -cycloalkyl,
  • Ci- 4 alkyl-C (O) - which may be substituted with 1, 2 or 3 fluorine or chlorine atoms,
  • step (b) reacting a compound of general formula V obtained in step (a)
  • step (d) optionally isolating a compound of general formula Ia obtained in step (c)
  • R 3 is defined as mentioned above and X represents a leaving group, for example a halogen atom, a tosylate, mesylate, triflate or a hydroxysuccinimide group;
  • step (h) optionally isolating a compound of general formula I obtained in step (g);
  • step (i) optionally stereoselective separation or enrichment of the stereoisomers of a compound of the general formula Ia obtained in step (c) or (d) or of a compound of the general formula Ib obtained under step (e) or (f) or under step (g) or (h) the compound of general Formula I 1 by co-crystallisation or salt formation with inorganic acids or chiral acids;
  • m, n, o, R 1 , R 2 and R 3 are defined as mentioned above and A is one or more chiral acids or one or more corresponding anions of one or more inorganic acids;
  • the product of each step can be prepared by literature methods known in the art, e.g. by crystallization, chromatography or evaporation to dryness.
  • step (a) preferably 1.0 equivalents of a compound of general formula III are reacted with 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents, of a compound of general formula IV either solvent-free or in a polar organic solvent.
  • a polar organic solvent methanol, ethanol, propanol, isopropanol, acetone, isopropyl acetate or ethyl acetate or mixtures of these solvents can be used.
  • the solvent is preferably added in an amount of 0.2 to 0.4 L / mol of the compound of general formula III, preferably in an amount of 0.25 to 0.35 L / mol of the compound of general formula IV used.
  • step (b) preferably 1.0 equivalents of a compound of general formula V are reacted with 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.1 to 1.3 equivalents, of hydroxylamine hydrochloride in a polar organic solvent.
  • a polar organic solvent methanol, ethanol, propanol, isopropanol, acetone, isopropyl acetate or ethyl acetate or mixtures of these
  • Solvent can be used.
  • the solvent is preferably added in an amount of 0.6 to 1.2 L / mol of the compound of the general formula V used, preferably in an amount of 0.75 to 1.1 L / mol of the compound of the general formula V used.
  • the reaction in step (b) can also be carried out in the presence of an inorganic base.
  • the base is preferably added in an amount of 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.1 to 1.3 equivalents, based on the amount of compound of the general formula V.
  • 1.0 equivalents of a compound of general formula VI are reacted in water or an organic solvent in the presence of a reducing agent and optionally in the presence of a base.
  • a reducing agent methanol, ethanol, propanol, butanol, ethyl acetate, toluene, xylene, tetrahydrofuran, methyl-tetrahydrofuran or a mixture of these solvents can be used.
  • the solvent is preferably used in an amount of 1.5 to 2.5 L / mol of the compound of the general formula VI used, preferably from 1.9 to 2.1 L / mol of the compound of the general formula VI used.
  • the base is preferably added in an amount of 0.02 to 0.2 equivalents, preferably 0.07 to 0.15 equivalents, in each case based on the amount of compound of general formula VI used.
  • Ammonia, triethylamine, diisopropylethylamine or diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) can be used as the base, ammonia being preferably used according to the invention.
  • the reducing agent may be selected from the group consisting of hydrogen, hydrogen / palladium / carbon, hydrogen / palladium or hydrogen / Raney nickel, formic acid, formates, complex metal hydrides, sodium / alcohols, zinc / acetic acid, Zi nn / hydrochloric acid, preferably hydrogen / palladium / carbon are used. It can be 1 to 3 equivalents, preferably 1.5 to 2.5 equivalents of the reducing agent are added, each based on the amount of compound of the general formula VI.
  • Advantageous conditions for the hydrogenation are temperatures of 20 to 60 0 C, preferably 25 to 35 ° C, and a hydrogen pressure of at most 5 bar. After filtering off the catalyst, the hydrogenation product can be concentrated by distilling off the solvent. After working up, a compound of general formula Ia is obtained in which n is the number 0.
  • a compound of the general formula Ia described under step (d) can be in the form of the free amine, where n is the number 0.
  • a compound thus obtained can then be dissolved in a solvent and converted by adding an appropriate amount of hydrochloric acid into a compound of the general formula Ia, in which n is one of the numbers 1, 2 or 3, preferably the number 3.
  • the solvent used may be methanol, ethanol, propanol, butanol, isopropanol, tert-amyl alcohol, isopropyl acetate, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, dichloromethane, methylcyclohexane or toluene.
  • 1.0 equivalents of a compound of general formula Ia are reacted with 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents, of a compound of general formula VII in a solvent and in the presence of a base.
  • the solvents used may be water, methanol, ethanol, propanol, butanol, isopropanol, tert-amyl alcohol, acetone, methylcyclohexane, toluene, xylene, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, isopropyl acetate or dichloromethane or mixtures of these solvents.
  • the solvent is preferably added in an amount of 1.0 to 2.0 L / mol of the compound of general formula Ia, preferably in an amount of 1.4 to 1.6 L / mol of the compound of general formula Ia used.
  • the coupling can also be carried out in the presence of a base.
  • the base is preferably added in an amount of 3.0 to 5.0 equivalents, preferably 3.8 to 4.5 equivalents, based on the amount of compound of general formula Ia used.
  • step (T) The isolation of a compound of general formula Ib described under step (T) can be in the form of the free amine, where n is the number 0.
  • a compound thus obtained can then be dissolved in a solvent and converted by addition of an appropriate amount of hydrochloric acid into a compound of general formula Ib in which n is one of the numbers 1, 2 or 3, preferably the number 3.
  • n is one of the numbers 1, 2 or 3, preferably the number 3.
  • Water, methanol, ethanol, propanol, butanol, isopropanol, isopropyl acetate, tert-amyl alcohol, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, dichloromethane, methylcyclohexane, toluene or a mixture of these solvents can be used as the solvent.
  • a compound of the general formula Ib obtained in step (f), in which m, n, o and R 1 are defined above and R 2 is a benzyloxycarbonyl group, can be converted in the presence of lithium aluminum hydride into a compound of the general formula Ib, in which m, n, o and R 1 are defined as mentioned above and R 2 represents a methyl group.
  • 1.0 equivalents of a compound of general formula Ib are reacted with 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents, of a compound of general formula VIII in a solvent and in the presence of a base.
  • the solvents used may be water, methanol, ethanol, propanol, butanol, isopropanol, acetone, toluene, xylene, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, isopropyl acetate or dichloromethane, or mixtures of these solvents.
  • the solvent is preferably added in an amount of 1.0 to 2.0 L / mol of the compound of the general formula Ib used, preferably in an amount of 1.4 to 1.6 L / mol of the compound of the general formula Ib used.
  • the base is preferably added in an amount of 3.0 to 5.0 equivalents, preferably 3.8 to 4.5 equivalents, based on the amount of compound of the general formula Ib used.
  • step (h) The isolation of a compound of the general formula I described under step (h) can be in the form of the free amine, where n is the number 0.
  • a compound of general formula I thus obtained can then be dissolved in a solvent and converted by adding an appropriate amount of hydrochloric acid into a compound of general formula I in which n is one of the numbers 1, 2 or 3, preferably the number 3.
  • n is one of the numbers 1, 2 or 3, preferably the number 3.
  • the solvent methanol, ethanol, propanol, butanol, isopropanol, isopropyl acetate, tert-amyl alcohol, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, dichloromethane, methylcyclohexane or toluene can be used.
  • the separation of the enantiomers described in step (i) is carried out in water or an organic solvent or a mixture thereof.
  • the organic solvent may be selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, butanol, isopropanol, isopropyl acetate, tert-amyl alcohol, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, dichloromethane, methylcyclohexane or toluene, and may be in an amount of 1.0 to 2.0 L / mol, preferably 1.4 to 1.6 L / mol, are used per mole of the compound of general formula I or Ia or Ib used.
  • n is one of the numbers 1, 2 or 3
  • an appropriate amount of a base is added to isolate the compound in which n is 0.
  • Lithium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate or sodium bicarbonate can be used as the base, with potassium carbonate preferably being used according to the invention.
  • the chiral acid can be used in an amount of 0.4 to 0.7 mol per mol
  • the acid may be selected from the group consisting of chiral amino acids, tartaric acid, derivatives of tartaric acid, chiral sulfonic acids such as (S) - (+) - Camphoric acid, camphanic acid, derivatives of camphanic acid, mandelic acid and malic acid.
  • (S) - (+) - camphorsulfonic acid is used according to the invention.
  • a reaction described under step (k) is preferably carried out in water or an organic solvent or in a mixture of water and an organic solvent.
  • the organic solvent may be selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, butanol, isopropanol, isopropyl acetate, tert-amyl alcohol, tetrahydrofuran, methyl tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, dichloromethane, methylcyclohexane or toluene. It can be used in an amount of 4.0 to 7.0 L / mol, preferably 5.0 to 6.5 L / mol of the compound of general formula IX used.
  • the base may be selected from the group consisting of lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and potassium tert-butylate.
  • Sodium hydroxide, potassium carbonate or potassium tert-butylate is preferably used according to the invention. It may be added in an amount of from 1.0 to 1.5 equivalents, preferably from 1.0 to 1.1 equivalents, based on the amount of compound of general formula IX used.
  • step (m) An elimination of an amine protecting group described under step (m) for compounds of general I in which m, n, o are as defined above and at least one of R 1 , R 2 and R 3 is not the hydrogen atom, can by literature methods TW Greene, PGM Wut's "Protective Groups in Organic Synthesis", 3 rd Edition, Wiley Interscience).
  • a reduction as described in step (n) is preferably carried out in an organic solvent.
  • the organic solvent may be selected from the group consisting of tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, dioxane, methylcyclohexane, xylene and toluene or a mixture of these solvents. It can be used in an amount of 2.0 to 4.0 L / mol, preferably 2.0 to 3.0 L / mol of the compound of general formula I used.
  • the reducing agent can be selected from the group consisting of complex metal hydrides, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride and sodium borohydride, with lithium aluminum hydride preferably being used according to the invention.
  • a second object of the present invention relates to a process described above under the first article for the preparation of compounds of general formula I, characterized in that
  • n one of the numbers 0, 1, 2 or 3,
  • a third object of the present invention relates to a method described above under the first article for the preparation of compounds of general formula I, characterized in that
  • n one of the numbers O, 1 or 2
  • R 1 is H, d-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl, Ci-4-alkyl-OC (O) -, benzyl-OC (O) - or benzyl, and
  • a fourth subject of the present invention relates to a process described above under the first article for the preparation of compounds of general formula I, characterized in that
  • n one of the numbers 1 or 2
  • R 3 (a) H, (b) C 1-4 -alkyl, C 1-4 -cycloalkyl,
  • a fifth subject of the present invention relates to a method described above under the first article for the preparation of compounds of general formula I 1, characterized in that
  • n is the number 0,
  • a sixth object of the present invention relates to a process described above under the first article for the preparation of compounds of general formula I, characterized in that
  • R 1 (a) H, (b) C alkyl, C 3-6 cycloalkyl,
  • R 2 (a) H 1 (b) d- 4- alkyl, Cs-e-cycloalkyl,
  • R 3 is (a) H, (b) Ci- 4 alkyl, C ⁇ cycloalkyl,
  • a seventh aspect of the present invention relates to a method of preparing compounds of general formula I above, wherein m, n, o and R 1 are as defined above under the first, second, third, fourth, fifth or sixth article are and R 2 (a) H,
  • An eighth object of the present invention relates to a method described above under the first article for the preparation of compounds of general formula I, characterized in that
  • n 1
  • n one of the numbers 0, 1, 2 or 3,
  • R 1 is H, CH 3 , benzyl, tert -butyl-OC (O) - or benzyl-OC (O) -,
  • R 2 is H, CH 3 , benzyl, tert -butyl-OC (O) - or benzyl-OC (O) -,
  • R 3 is H, CH 3 , benzyl, tert -butyl-OC (O) - or benzyl-OC (O) -,
  • a ninth subject of the present invention relates to an alternative process for the preparation of compounds of general formula I.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a Ci -4 -AlkVl- or benzyl group
  • the product of each step can be prepared by literature methods known in the art, e.g. by crystallization, chromatography or evaporation to dryness.
  • the organic solvent methanol, ethanol, propanol, butanol, isopropyl acetate, ethyl acetate, toluene, xylene, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran or dioxane, or a mixture of these solvents can be used.
  • the solvent is preferably used in an amount of 0.01 to 5.0 mL / mmol, preferably in an amount of 0.8 to 2.5 mL / mmol, based on the amount of 6-oxa-bicyclo [3.2.1] oct-3-ene-7 used -on added.
  • the palladium catalyst is preferably added in an amount of 0.001 to 0.1 equivalent, based on the amount of 6-oxa-bicyclo [3.2.1] oct-3-en-7-one used.
  • a compound of general formula X preferably 1.0 equivalents of a compound of general formula X are reacted in an organic solvent in the presence of a reducing agent.
  • a reducing agent methanol, ethanol, propanol, ethyl acetate, toluene, xylene, tetrahydrofuran or methyltetrahydrofuran and water or a mixture of these solvents can be used.
  • the solvent is preferably used in an amount of 3 to 6 ml / mmol of the compound of the general formula X used, preferably from 4 to 5 ml / mmol of the compound of the general formula X used.
  • the reducing agent may be selected from the group consisting of hydrogen, hydrogen / carbon / palladium, hydrogen / palladium, hydrogen / Raney nickel, formic acid and formates, for example alkali metal formate or ammonium formate, preferably hydrogen / carbon / palladium is used. It can be 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, of the reducing agent are added, each based on the amount of the compound of the general formula X.
  • Advantageous conditions for the hydrogenation are temperatures of 20 to 60 0 C, preferably 25 to 35 ° C. , and a hydrogen pressure of a maximum of 5 bar. After filtering off the catalyst, the hydrogenation product can be concentrated by distilling off the solvent.
  • step (a3) preferably 1.0 equivalents of a compound of general formula XI is reacted with 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents, of a compound of general formula XIII in a solvent and in the presence of a base.
  • a solvent preferably 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents, of a compound of general formula XIII in a solvent and in the presence of a base.
  • Toluene, xylene, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, isopropyl acetate or dichloromethane or mixtures of these solvents can be used as the solvent.
  • the solvent is preferably added in an amount of 2.0 to 5.0 ml / mmol of compound of general formula XI, preferably in an amount of 3.0 to 4.0 ml / mmol of compound of general formula XI used.
  • the base is preferably added in an amount of 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, based on the amount of compound of the general formula XI used.
  • a compound thus obtained can then be dissolved in a solvent and converted by addition of an appropriate amount of hydrochloric acid into a compound of general formula I in which n is one of the numbers 1, 2 or 3.
  • n is one of the numbers 1, 2 or 3.
  • Water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, ethyl acetate, isopropyl acetate, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, dioxane, toluene, acetonitrile, dichloromethane or methylcyclohexane can be used as the solvent.
  • a tenth object of the present invention relates to a method described above under the ninth article for the preparation of compounds of general formula I, characterized in that
  • n 1
  • n one of the numbers 0, 1, 2 or 3, o the number 2,
  • R 1 is H, CH 3 , benzyl, tert -butyl-OC (O) - or benzyl-OC (O) -,
  • R 3 is H, CH 3 , benzyl, tert -butyl-OC (O) - or benzyl-OC (O) -,
  • An eleventh subject of the present invention relates to an alternative process for the preparation of compounds of general formula I.
  • n one of the numbers 0, 1, 2 or 3,
  • R 1 (a) H, (b) d- 4- alkyl, Cs-e-cycloalkyl,
  • R 2 (a) H, (b) C 1-4 alkyl-OC (O) -, benzyl-OC (O) - and R 3 (a) H,
  • step (b2) reaction of a compound of general formula X obtained in step (b1)
  • R 4 represents a hydrogen atom, a Ci -4 -AlkVl- or benzyl group
  • step (b1) preferably 1.0 equivalents of 6-oxa-bicyclo [3.2.1] oct-3-en-7-one are added with 1.0 to 1.2 equivalents of a compound of the general formula
  • organic solvent methanol, ethanol, propanol, butanol, isopropyl acetate, ethyl acetate, toluene, xylene, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran or dioxane, or a mixture of these solvents can be used.
  • the solvent is preferably used in an amount of 0.01 to 5.0 mL / mmol, preferably in an amount of 0.8 to 2.5 mL / mmol, based on the amount of 6-oxa-bicyclo [3.2.1] oct-3-ene-7 used -on added.
  • the palladium catalyst is preferably added in an amount of 0.001 to 0.1 equivalent, based on the amount of 6-oxa-bicyclo [3.2.1] oct-3-en-7-one used.
  • a compound of the general formula X having from 1.0 to 1.5 equivalents, preferably from 1.0 to 1.2 equivalents, are used.
  • Toluene, xylene, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, isopropyl acetate or dichloromethane or mixtures of these solvents can be used as the solvent.
  • the solvent is preferably present in an amount of 3.0 to 4.0 mL / mmol of compound of general formula X, added in an amount of from 2.0 ° to 5.0 mL / mmol of compound of general formula X. 1
  • the base is preferably added in an amount of 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, based on the amount of the compound of the general formula X used. It is possible to use lithium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine or DBU ( Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene), wherein triethylamine or diisopropylethylamine is preferably used according to the invention.
  • a compound of general formula XV preferably 1.0 equivalents of a compound of general formula XV are reacted in an organic solvent in the presence of a reducing agent.
  • a reducing agent methanol, ethanol, propanol, ethyl acetate, toluene, xylene, tetrahydrofuran or methyltetrahydrofuran and water or a mixture of these solvents can be used.
  • the solvent is preferably used in an amount of 3 to 6 ml / mmol of the compound of the general formula XV used, preferably from 4 to 5 ml / mmol of the compound of the general formula XV used.
  • the reducing agent may be selected from the group consisting of hydrogen, hydrogen / carbon / palladium, hydrogen / palladium, hydrogen / Raney nickel, formic acid and formates, for example alkali metal formate or ammonium formate, preferably hydrogen / carbon / palladium is used. It can be 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of the reducing agent are added, each based on the amount of compound of the general formula XV used.
  • Advantageous conditions for the hydrogenation are temperatures of 20 to 60 0 C, preferably 25 to 35 ° C, and a hydrogen pressure of at most 5 bar. After filtering off the catalyst, the hydrogenation product can be concentrated by distilling off the solvent.
  • the isolation of a compound of the general formula I described in step (b5) can be in the form of the free amine, where n is the number 0.
  • a compound thus obtained can then be dissolved in a solvent and converted by addition of an appropriate amount of hydrochloric acid into a compound of general formula I in which n is one of the numbers 1 or 2.
  • the solvent used may be water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, ethyl acetate, isopropyl acetate, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, dioxane, toluene, acetonitrile, dichloromethane or methylcyclohexane.
  • a twelfth subject matter of the present invention relates to a process described above under the ninth article for the preparation of compounds of general formula I, characterized in that
  • n 1
  • n one of the numbers 0, 1, 2 or 3,
  • R 1 is H, CH 3 , benzyl, tert -butyl-OC (O) - or benzyl-OC (O) -,
  • R 3 is H, CH 3 , benzyl, tert -butyl-OC (O) - or benzyl-OC (O) -,
  • a thirteenth object of the present invention relates to the compounds of general formula I, in which
  • Ci- 4 alkyl-C (O) - which may be substituted with 1, 2 or 3 fluorine or chlorine atoms, mean
  • R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group which have B 1 -antagonistic properties.
  • a fourteenth aspect of the present invention relates to the compounds of the general formula I in which
  • n one of the numbers 0, 1, 2 or 3,
  • R 1 is (a) H, (b) d-4 alkyl, C ⁇ cycloalkyl,
  • R 2 is (a) H, (b) Ci- 4 alkyl, CiwrCycloalkyl,
  • R 3 (a) H, (b) C 1-4 -alkyl, C 1-4 -cycloalkyl,
  • a fifteenth aspect of the present invention relates to the compounds of the general formula I in which m one of the numbers 1 or 2,
  • n one of the numbers 0, 1 or 2
  • R 1 is H, d-4 alkyl, C 3- 6 cycloalkyl, Ci- 4 alkyl-OC (O) -, benzyl-OC (O) - or benzyl, and
  • a sixteenth aspect of the present invention relates to the compounds of the general formula I in which
  • n one of the numbers 1 or 2
  • a seventeenth aspect of the present invention relates to the compounds of the general formula I in which
  • n is the number 0,
  • An eighteenth aspect of the present invention relates to the compounds of the general formula I in which
  • a nineteenth aspect of the present invention relates to the compounds of general formula I in which m, n, o and R 1 are as defined above under the thirteenth, fourteenth, fifteenth, sixteenth, seventeenth or eighteenth article, and
  • a twentieth subject of the present invention relates to the use of the above-mentioned compounds of the general formula I, in which m, n, o, R 1 , R 2 and R 3 are defined as mentioned above, as intermediates for the preparation of compounds of the general formula II in which m, o, R 1 and R 2 are defined as mentioned above and R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group.
  • a twenty-first subject of the present invention relates to the compounds of general formula X.
  • a twenty-second subject of the present invention relates to the use of the above-mentioned compounds of general formula X in which m and R 1 are as defined above, as intermediates for the preparation of compounds of general formula II in which m, o, R 1 and R 2 are as defined above and R 4 is a hydrogen atom or a Ci -3 alkyl group.
  • a twenty-third subject of the present invention relates to the compounds of general formula XI in the
  • a twenty-fourth article of the present invention relates to the use of the aforementioned compounds of the general formula XI in which m and R 1 as defined above, as intermediates for the preparation of compounds of general formula II in which m, o, R 1 and R 2 are defined as mentioned above and R 4 is a hydrogen atom or a d -3 -alkyl group.
  • the compounds of the invention including their salts, in which one or more hydrogen atoms, for example one, two, three, four or five hydrogen atoms, are replaced by deuterium.
  • the compounds of the invention including their salts, in which one or more carbon atoms 13 C replaced by 14 C.
  • C 1-3 -alkyl (including those which are part of other radicals) are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms and the term “C 1-4 -alkyl” are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 Understood carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, n-butyl, / so-butyl or tert-butyl.
  • the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -Pr, n-Bu, / -Bu, terf-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups.
  • C 3 . 6- Cycloalkyl (even if they are part of other radicals) are understood as meaning cycloalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopenty or cyclohexyl.
  • amine protecting group is understood as meaning a benzyl, C 1-4 -alkyl-OC (O) -, benzyl-OC (O) -, acetyl, trifluoroacetyl or a trichloroacetyl group.
  • the compounds of general formula I may have basic groups such as amino functions. They can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethane. sulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or organic acids such as malic acid, succinic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, mandelic acid, lactic acid, tartaric acid or citric acid.
  • the compounds of general formula I may be present as salts or co-crystals with chiral organic acids.
  • chiral acids are chiral amino acids, tartaric acid, derivatives of tartaric acid, chiral sulfonic acids such as (S) - (+) - camphorsulfonic acid, camphanic acid, derivatives of camphanic acid, mandelic acid or malic acid, wherein (S) - (+) - camphorsulfonic acid outstanding importance.
  • the invention relates to the respective compounds, optionally in the form of the individual optical isomers, enantiomers or diastereomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of the tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts.
  • Example 1.5 [(IS.SR ⁇ -SM-MethvI-piperazine-i-vO-cvclohexyl-carbamic acid-ferf-butyl ester-f (1S.4R) -7.7-dimethyl-2-oxo-bicvclor2.2.1lhept-1-yl - methanesulphonate (K)

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der m, n, o, R1, R2 und R3 wie nachstehend erwähnt definiert sind, deren Enantiomere und deren Diastereomere, welche zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Il) in der m, o, R1, R2, R3 und R4 wie nachstehend erwähnt definiert sind, besonders geeignet sind. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Il) besitzen B1 -antagonistische Eigenschaften.

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON CYCLOALKYL-SUBSTITUIERTEN PIPERAZINVERBINDUNGEN
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000002_0001
in der m, n, o, R1, R2 und R3 wie nachstehend erwähnt definiert sind, deren Enantiomere und deren Diastereomere, welche zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000002_0002
in der m, o, R1, R2, R3 und R4 wie nachstehend erwähnt definiert sind, besonders geeignet sind. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il besitzen B 1 -antagonistische Eigenschaften.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000002_0003
in der
m eine der Ziffern 1 oder 2,
n eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder 3,
o eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder 3, R1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl, C^s-Cycloalkyl,
(c) Benzyl, (d) C1-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
R2 (a) H1
(b) C1-4-Alkyl, C^-Cycloalkyl,
(c) Benzyl, (d) C^-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)- oder
(e) Ci-4-Alkyl-C(O)-, die mit 1 , 2 oder 3 Fluor- oder Chloratomen substituiert sein kann, und
R3 (a) H, (b) Ci.4-Alkyl, C^-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) C1-4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)- oder
(e) Ci-4-Alkyl-C(O)-, die mit 1 , 2 oder 3 Fluor- oder Chloratomen substituiert sein kann,
deren Enantiomere und deren Diastereomere bedeuten, umfassend die folgenden Schritte:
(a) Addition einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Figure imgf000003_0001
in der m und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind, an eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000003_0002
in der o wie voranstehend erwähnt definiert ist; (b) Umsetzung einer unter Schritt (a) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel V
Figure imgf000004_0001
in der m, o und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit Hydroxylamin- Hydrochlorid;
(c) Reduktion eines unter Schritt (b) erhaltenen Oxims der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000004_0002
in der m, o und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind, in Gegenwart eines Katalysators;
(d) gegebenenfalls Isolierung einer unter Schritt (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Ia
in der m, n, o und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind;
(e) Kupplung eines unter Schritt (c) oder (d) erhaltenen Amins der allgemeinen Formel Ia
Figure imgf000004_0004
in der m, n, o und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII X R , (VII) in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und X eine Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, eine Tosylat-, Mesylat-, Triflat- oder eine Hydroxysuccinimid-gruppe, darstellt;
(f) gegebenenfalls Isolierung einer unter Schritt (e) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Ib
Figure imgf000005_0001
in der m, n, o, R1 und R2 wie voranstehend erwähnt definiert sind;
(g) gegebenenfalls erneute Kupplung einer unter Schritt (e) oder (f) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Ib
Figure imgf000005_0002
in der m, n, o, R1 und R2 wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
X-R3
Λ K , (VIII) in der R3 wie voranstehend erwähnt definiert ist und X eine Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, eine Tosylat-, Mesylat-, Triflat- oder eine Hydroxysuccinimid-gruppe, darstellt;
(h) gegebenenfalls Isolieren einer unter Schritt (g) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I;
(i) gegebenenfalls stereoselektive Trennung oder Anreicherung der Stereoisomere einer unter Schritt (c) oder (d) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder einer unter Schritt (e) oder (f) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Ib oder einer unter Schritt (g) oder (h) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I1 durch Co-Kristallisation oder Salzbildung mit anorganischen Säuren oder chiralen Säuren;
(j) gegebenenfalls Isolierung eines oder mehrerer unter Schritt (i) erhaltenen Stereoisomere der allgemeinen Formel IX
Figure imgf000006_0001
in der m, n, o, R1, R2 und R3 wie voranstehend erwähnt definiert sind und A eine oder mehrere chirale Säuren oder ein oder mehrere entsprechende Anionen einer oder mehrerer anorganischer Säuren bedeutet;
(k) Umsetzung einer unter Schritt (i) oder (j) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einer Base;
(I) gegebenenfalls Isolieren einer stereoisomeren oder enantiomerenagreicherten Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000006_0002
in der m, n, o, R1, R2 und R3 wie voranstehend erwähnt definiert sind; und
(m) gegebenenfalls anschließendes Entfernen einer Aminschutzgruppe in einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I, in der m, n und o wie voranstehend erwähnt definiert sind und mindestens einer der Reste R1, R2 oder R3 eine Aminschutzgruppe, beispielsweise eine Benzyl-, Ci.4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)-, Acetyl-, Trifluoracetyl- oder Trichloracetylgruppe, trägt, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der m, n und o wie voranstehend erwähnt definiert sind und mindestens einer der Reste R1, R2 oder R3 ein Wasserstoffatom bedeutet; und (n) gegebenenfalls Reduktion einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I1 in der m, n, o und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind und mindestens einer der Reste R2 oder R3 eine Ci-4-AIkVl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-Gruppe bedeutet, mit einem Reduktionsmittel, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der m, n, o und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind und mindestens einer der Reste R2 oder R3 eine Methylgruppe darstellt.
Das Produkt jeder Stufe kann nach literaturbekannten, geeigneten Methoden, wie z.B. durch Kristallisation, Chromatographie oder Eindampfen zur Trockene, isoliert werden.
Bei der Addition in Schritt (a) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit 1.0 bis 1.5 Äquivalenten, vorzugsweise 1.0 bis 1.2 Äquivalenten, einer Verbindung der allgemeinen Formel IV entweder lösungsmittelfrei oder in einem polaren organischen Lösungsmittel umgesetzt. Als polares organisches Lösungsmittel können Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Aceton, Isopropylacetat oder Ethylacetat oder Mischungen dieser Lösungsmittel verwendet werden. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 0.2 bis 0.4 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel III, vorzugsweise in einer Menge von 0.25 bis 0.35 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel IV, zugegeben.
Bei der Umsetzung in Schritt (b) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit 1.0 bis 1.5 Äquivalenten, vorzugsweise 1.1 bis 1.3 Äquivalenten, Hydroxylamin-Hydrochlorid in einem polaren organischen Lösungsmittel umgesetzt. Als polares organisches Lösungsmittel kann Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Aceton, Isopropylacetat oder Ethylacetat oder Mischungen dieser
Lösungsmittel verwendet werden. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 0.6 bis 1.2 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel V, vorzugsweise in einer Menge von 0.75 bis 1.1 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel V, zugegeben. Die Umsetzung in Schritt (b) kann auch in Gegenwart einer anorganischen Base durchgeführt werden. Die Base wird vorzugsweise in einer Menge von 1.0 bis 1.5 Äquivalenten, vorzugsweise 1.1 bis 1.3 Äquivalenten, zugegeben, bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel V. Verwendet werden können Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, wobei Kaliumcarbonat erfindungsgemäß bevorzugt verwendet wird.
Alternativ zur voranstehend unter den Schritten (a) und (b) beschriebenen Synthese kann eine Verbindung der allgemeinen Formel VI auch durch Addition einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Figure imgf000008_0001
in der m und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind, an eine Verbindung der allgemeinen Formel IVa
Figure imgf000008_0002
in der o wie voranstehend erwähnt definiert ist, hergestellt werden.
Bei der Reduktion in Schritt (c) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel VI in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Reduktionsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umgesetzt. Als organisches Lösungsmittel kann Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylacetat, Toluol, XyIoI, Tetrahydrofuran, Methyl-Tetra hydrofu ran oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel verwendet werden. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 1.5 bis 2.5 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel VI, vorzugsweise von 1.9 bis 2.1 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel VI verwendet. Die Base wird vorzugsweise in einer Menge von 0.02 bis 0.2 Äquivalenten, vorzugsweise 0.07 bis 0.15 Äquivalenten, zugegeben, jeweils bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel VI. Als Base verwendet werden können Ammoniak, Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), wobei Ammoniak erfindungsgemäß bevorzugt verwendet wird.
Das Reduktionsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Wasserstoff/Palladium/Kohle, Wasserstoff/Palladium oder Wasserstoff/Raney-Nickel, Ameisensäure, Formiaten, komplexen Metallhydriden, Natrium/Alkohole, Zink/Essigsäure, Zi n n/Salzsäure, wobei bevorzugt Wasserstoff/Palladium/Kohle verwendet werden. Es können 1 bis 3 Äquivalente, bevorzugt 1.5 bis 2.5 Äquivalente, des Reduktionsmittels zugegeben werden, jeweils bezogen auf die Menge eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel VI. Vorteilhafte Bedingungen für die Hydrierung sind Temperaturen von 20 bis 600C, vorzugsweise 25 bis 35°C, und ein Wasserstoffüberdruck von maximal 5 bar. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators kann das Hydrierungsprodukt durch Abdestillieren des Lösungsmittels aufkonzentriert werden. Nach Aufarbeitung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia erhalten, in der n die Ziffer 0 bedeutet.
Die unter Schritt (d) beschriebene Isolierung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia kann in Form des freien Amins erfolgen, wobei n die Ziffer 0 darstellt. Eine so erhaltene Verbindung kann anschließend in einem Lösungsmittel gelöst und durch Zugabe einer entsprechenden Menge Salzsäure in eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia übergeführt werden, in der n eine der Ziffern 1 , 2 oder 3, vorzugsweise die Ziffer 3, bedeutet.
Als Lösungsmittel kann dabei Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Isopropanol, tert- Amylalkohol, Isopropylacetat, Tetra hydrofu ran, Methyltetrahydrofuran, Dioxan, Ethylacetat, Dichlormethan, Methylcyclohexan oder Toluol verwendet werden.
Bei der Kupplung in Schritt (e) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia mit 1.0 bis 1.5 Äquivalenten, vorzugsweise 1.0 bis 1.2 Äquivalenten, einer Verbindung der allgemeinen Formel VII in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base umgesetzt. Als Lösungsmittel kann Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Isopropanol, tert-Amylalkohol, Aceton, Methylcyclohexan, Toluol, XyIoI, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, Dioxan, Ethylacetat, Isopropylacetat oder Dichlormethan oder Mischungen dieser Lösungsmittel verwendet werden. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 1.0 bis 2.0 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel Ia, vorzugsweise in einer Menge von 1.4 bis 1.6 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel Ia, zugegeben.
Die Kupplung kann auch in Gegenwart einer Base erfolgen. Die Base wird vorzugsweise in einer Menge von 3.0 bis 5.0 Äquivalenten, vorzugsweise 3.8 bis 4.5 Äquivalenten, zugegeben, bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel Ia. Verwendet werden können Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin, Disopropylethylamin oder DBU (Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en), wobei Kaliumcarbonat erfindungsgemäß bevorzugt verwendet wird.
Die unter Schritt (T) beschriebene Isolierung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib kann in Form des freien Amins erfolgen, wobei n die Ziffer 0 darstellt.
Eine so erhaltene Verbindung kann anschließend in einem Lösungsmittel gelöst und durch Zugabe einer entsprechenden Menge Salzsäure in eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib übergeführt werden, in der n eine der Ziffern 1 , 2 oder 3, vorzugsweise die Ziffer 3, bedeutet. Als Lösungsmittel kann dabei Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Isopropanol, Isopropylacatat, tert-Amylalkohol, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, Dioxan, Ethylacetat, Dichlormethan, Methylcyclohexan, Toluol oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel verwendet werden.
Eine unter Schritt (f) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ib, in der m, n, o und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind und R2 eine Benzyloxycarbonylgruppe darstellt, lässt sich in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid in eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib überführen, in der m, n, o und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind und R2 eine Methylgruppe darstellt.
Bei der Kupplung in Schritt (g) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib mit 1.0 bis 1.5 Äquivalenten, vorzugsweise 1.0 bis 1.2 Äquivalenten, einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base umgesetzt. Als Lösungsmittel kann Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Isopropanol Aceton, Toluol, XyIoI, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, Dioxan, Ethylacetat, Isopropylacetat oder Dichlormethan oder Mischungen dieser Lösungsmittel verwendet werden. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 1.0 bis 2.0 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel Ib, vorzugsweise in einer Menge von 1.4 bis 1.6 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel Ib, zugegeben. Die Base wird vorzugsweise in einer Menge von 3.0 bis 5.0 Äquivalenten, vorzugsweise 3.8 bis 4.5 Äquivalenten, zugegeben, bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel Ib. Verwendet werden können Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Triethylamin, Disopropylethylamin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), wobei Kaliumcarbonat erfindungsgemäß bevorzugt verwendet wird.
Die unter Schritt (h) beschriebene Isolierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I kann in Form des freien Amins erfolgen, wobei n die Ziffer 0 darstellt.
Eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann anschließend in einem Lösungsmittel gelöst und durch Zugabe einer entsprechenden Menge Salzsäure in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der n eine der Ziffern 1 , 2 oder 3, vorzugsweise die Ziffer 3, bedeutet. Als Lösungsmittel kann dabei Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Isopropanol, Isopropylacatat, tert-Amylalkohol, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, Dioxan, Ethylacetat, Dichlormethan, Methylcyclohexan oder Toluolverwendet werden.
Bei den unter den Schritten (d), (f) und (h) beschriebenen Isolierungen in Form der Hydrochloride (n = 1 , 2 oder 3), bevorzugt des Trihydrochlorids (n = 3), wird überwiegend eine entsprechende racemische cis-Verbindung erhalten.
Die unter Schritt (i) beschriebene Trennung der Enantiomere erfolgt in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch daraus. Das organische Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Isopropanol, Isopropylacatat, tert-Amylalkohol, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, Dioxan, Ethylacetat, Dichlormethan, Methylcyclohexan oder Toluol, und kann in einer Menge von 1.0 bis 2.0 L/mol, bevorzugt 1.4 bis 1.6 L/mol, pro mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia oder Ib verwendet werden. Für Verbindungen, in denen n eine der Ziffern 1 , 2 oder 3 bedeutet, wird zur Isolierung der Verbindung, in der n die Ziffer 0 bedeutet, eine entsprechende Menge einer Base zugegeben. Als Base können Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat verwendet werden, wobei Kaliumcarbonat erfindungsgemäß bevorzugt verwendet wird. Die chirale Säure kann in einer Menge von 0.4 bis 0.7 mol pro mol eingesetzter
Verbindung der allgemeinen Formel I, Ia oder Ib verwendet werden. Dabei kann die Säure ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus chiralen Aminosäuren, Weinsäure, Derivaten der Weinsäure, chiralen Sulfonsäuren wie beispielsweise (S)-(+)- Camphersulfonsäure, Camphansäure, Derivaten der Camphansäure, Mandelsäure und Äpfelsäure. Erfindungsgemäß bevorzugt wird (S)-(+)-Camphersulfonsäure verwendet.
Eine unter Schritt (k) beschriebene Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel. Das organische Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Isopropanol, Isopropylacatat, tert-Amylalkohol, Tetrahydrofuran, Methyl-tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylacetat, Dichlormethan, Methylcyclohexan oder Toluol. Es kann in einer Menge von 4.0 bis 7.0 L/mol, bevorzugt 5.0 bis 6.5 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel IX verwendet werden.
Die Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Natriumhydrioxid, Kaliumhydroxid, Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Kalium-te/tbutylat. Erfindungsgemäß bevorzugt wird Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Kalium-terf.butylat verwendet. Sie kann in einer Menge von 1.0 bis 1.5 Äquivalenten, bevorzugt von 1.0 bis 1.1 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel IX zugegeben werden.
Eine unter Schritt (m) beschriebene Abspaltung einer Aminschutzgruppe für Verbindungen der allgemeinen I, in denen m, n, o wie voranstehend erwähnt definiert sind und mindesten einer der Reste R1, R2 und R3 nicht das Wasserstoffatom bedeutet, kann nach literaturbekannten Methoden erfolgen (T.W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition, Wiley Interscience).
Eine unter Schritt (n) beschriebene Reduktion erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel. Das organische Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, Dioxan, Methylcyclohexan, XyIoI und Toluol oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel. Es kann in einer Menge von 2.0 bis 4.0 L/mol, bevorzugt 2.0 bis 3.0 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet werden.
Das Reduktionsmittel kann ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus komplexen Metallhydriden, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid, wobei Lithiumaluminiumhydrid erfindungsgemäß bevorzugt verwendet wird. Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein voranstehend unter dem ersten Gegenstand beschriebenes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass
m eine der Ziffern 1 oder 2,
n eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder 3,
o eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
R1 (a) H,
(b) Ci-4-AIkVl, Ca-e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl, (d) C1-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
R2 (a) H,
(b) Ci-4-Alkyl, Cs-e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl, (d) Ci.4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)- und
R3 (a) H,
(b) Ci-4-Alkyl, Ca-e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl, (d) C1-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
deren Enantiomere und deren Diastereomere bedeuten.
Ein dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein voranstehend unter dem ersten Gegenstand beschriebenes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass
m eine der Ziffern 1 oder 2, n eine der Ziffern O, 1 oder 2,
o eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
R1 H, d-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Ci-4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)- oder Benzyl, und
R2 (a) H,
(b) Benzyl,
(c) Ci-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-, und
R3 (a) H,
(b) C^-Alkyl, Ca-e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) C1-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
deren Enantiomere und deren Diastereomere bedeuten.
Ein vierter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein voranstehend unter dem ersten Gegenstand beschriebenes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass
m eine der Ziffern 1 oder 2,
n eine der Ziffern 1 oder 2,
o eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
R1 (a) H,
(b) Ci-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, (c) Benzyl,
(d) C1-4-A^yI-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
R2 (a) H,
(b) C^-Alkyl, C^-Cycloalkyl, (c) Benzyl,
(d) C^-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-, und
R3 (a) H, (b) C1-4-Alkyl, C^-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) C1-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
deren Enantiomere und deren Diastereomere bedeuten.
Ein fünfter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein voranstehend unter dem ersten Gegenstand beschriebenes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I1 dadurch gekennzeichnet, dass
m eine der Ziffern 1 oder 2,
n die Ziffer 0,
O eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
R1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl, C3.6-Cycloalkyl,
(C) Benzyl,
(d) C1-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
R2 (a) H,
(b) CWAlkyl, Cs-e-Cycloalkyl,
(C) Benzyl,
(d) Ci.4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-, und
R3 (a) H,
(b) Ci-4-Alkyl, Ca-e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) C1-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-, deren Enantiomere und deren Diastereomere bedeuten.
Ein sechster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein voranstehend unter dem ersten Gegenstand beschriebenes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass
m eine der Ziffern 1 oder 2,
n die Ziffer 3,
o eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
R1 (a) H, (b) CWAlkyl, C3-6-CyClOaIkVl,
(c) Benzyl,
(d) C1-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
R2 (a) H1 (b) d-4-Alkyl, Cs-e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) C1-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-, und
R3 (a) H, (b) Ci-4-Alkyl, C^-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) Ci-4-AIk^-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
deren Enantiomere und deren Diastereomere bedeuten.
Ein siebter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein voranstehend unter dem ersten Gegenstand Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m, n, o und R1 wie voranstehend unter dem ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften oder sechsten Gegenstand definiert sind und R2 (a) H,
(b) d-4-Alkyl, C^-Cycloalkyl,
(c) Benzyl, (d) C1-4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)-,
(e) Acetyl, Trifluoracetyl oder Trichloracetyl und
R3 (a) H,
(b) d-4-Alkyl, C^-Cycloalkyl, (c) Benzyl,
(d) C1-4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)-,
(e) Acetyl, Trifluoracetyl oder Trichloracetyl,
deren Enantiomere und deren Diastereomere bedeuten.
Ein achter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein voranstehend unter dem ersten Gegenstand beschriebenes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass
m die Ziffer 1 ,
n eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder 3,
o eine der Ziffern 1 oder 2,
R1 H, CH3, Benzyl, tert.Butyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
R2 H, CH3, Benzyl, tert.Butyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
R3 H, CH3, Benzyl, tert.Butyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
deren Enantiomere und deren Diastereomere bedeuten. Ein neunter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000018_0001
in der
m eine der Ziffern 1 oder 2,
n eine der Ziffern O1 1 , 2 oder 3,
o die Ziffer 2,
R1 (a) H,
(b) d-4-Alkyl, Ca-e-Cycloalkyl, (c) Benzyl,
(d) Ci.4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)-,
R2 (a) H,
(b) Ci-4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)- und
R3 (a) H,
(b) Ci-4-Alkyl, Ca-e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) Ci.4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)- (e) Acetyl, Trifluoracetyl oder Trichloracetyl,
deren Enantiomere und deren Diastereomere bedeuten, umfassend die Schritte:
(a1 ) Umsetzung der Verbindung der Formel
Figure imgf000019_0001
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Figure imgf000019_0002
. ("I)
in der m und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind, in Gegenwart eines Katalysators;
(a2) Reduktion einer unter Schritt (a1 ) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel X
Figure imgf000019_0003
in der m und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind;
(a3) Umsetzung einer unter Schritt (a2) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Xl
Figure imgf000019_0004
in der m und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind, in Gegenwart einer Base mit einer Azid-Quelle, beispielsweise Natriumazid oder Diphenylphosphoryl-Azid (DPPA) und Abfangen der intermediär gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel XM
Figure imgf000020_0001
in denen m und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII
H0~R , (XIII) in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Ci-4-AIkVl- oder Benzylgruppe darstellt; und
(a4) gegebenenfalls Isolierung einer unter Schritt (a3) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Ib
Figure imgf000020_0002
in der m, n, o, R1 und R2 wie voranstehend erwähnt definiert sind.
Das Produkt jeder Stufe kann nach literaturbekannten, geeigneten Methoden, wie z.B. durch Kristallisation, Chromatographie oder Eindampfen zur Trockene, isoliert werden.
Bei der Umsetzung in Schritt (a1 ) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente 6-Oxa-bicyclo- [3.2.1]oct-3-en-7-on mit 1.0 bis 1.2 Äquivalenten einer Verbindung der allgemeinen Formel III in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel oder Mischungen aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Palladiumkatalysators PdLx (x = 0, 1 , 2, 3 oder 4), eines Platin-, Nickel-, Kupfer-, Cobalt- oder Iridumkatalysators und chiralen oder achiralen Metalliganden umgesetzt, wobei ein Palladiumkatalysator
PdLx (x = 0, 1 , 2, 3 oder 4) bevorzugt wird. Als organisches Lösungsmittel kann Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Isopropylacetat, Ethylacetat, Toluol, XyIoI, Tetra hydrofu ran, Methyltetrahydrofuran oder Dioxan oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel verwendet werden. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 0.01 bis 5.0 mL/mmol, vorzugsweise in einer Menge von 0.8 bis 2.5 mL/mmol, bezogen auf die Menge an eingesetztem 6-Oxa-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-on zugegeben. Der Ligand L des Palladiumkatalysators PdLx (x = 0, 1, 2, 3 oder 4) kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenid, chiralen oder achiralen Carbonsäure-, Olefin-, Phosphan-, Amin-, oder N-heterocyclischen Carbenliganden oder Kombinationen von Halogenid, chiralen oder achiralen Carbonsäure-, Olefin-, Phosphan-, Amin-, oder N-heterocyclischen Carbenliganden, wobei Phosphanliganden z.B. PPh3, (±)-2,2'-Bis(di- phenylphosphino)-1 ,1'-binaphthalin, (R)-(+)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1 ,1'-binaphthalin, (S)-(-)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1 , 1 '-binaphthalin, (1 R,2R)-(+)-1 ,2-Diaminocyclohexan- N,N'-bis(2-diphenylphosphinobenzoyl), (1 S,2S)-(-)-1 ,2-Diaminocyclohexan-N,N'-bis(2- diphenylphosphinobenzoyl) oder Acetat, wobei Dibenzylidenaceton erfindungsgemäß bevorzugt verwendet wird.
Je nach Art/Wahl des Katalysators kann bei diesem Reaktionsschritt eine Anreicherung der racemischen eis- oder trans-lsomere der jeweils erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel X erreicht werden. Der Palladiumkatalysator wird vorzugsweise in einer Menge von 0.001 bis 0.1 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an eingesetztem 6-Oxa-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-on, zugegeben.
Bei der Reduktion in Schritt (a2) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel X in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Reduktionsmittels umgesetzt. Als organisches Lösungsmittel kann Methanol, Ethanol, Propanol, Ethylacetat, Toluol, XyIoI, Tetrahydrofuran oder Methyltetrahydrofuran sowie Wasser oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel verwendet werden. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 3 bis 6 mL/mmol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel X, vorzugsweise von 4 bis 5 mL/mmol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel X verwendet.
Das Reduktionsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Wasserstoff/Kohle/Palladium, Wasserstoff/Palladium, Wasserstoff/Raney-Nickel, Ameisensäure und Formiaten, beispielsweise Alkalimetallformiate oder Ammonium- formiat, wobei bevorzugt Wasserstoff/Kohle/Palladium verwendet wird. Es können 1 bis 5 Äquivalente, bevorzugt 1 bis 2 Äquivalente, des Reduktionsmittels zugegeben werden, jeweils bezogen auf die Menge eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel X. Vorteilhafte Bedingungen für die Hydrierung sind Temperaturen von 20 bis 600C, vorzugsweise 25 bis 35°C, und ein Wasserstoffüberdruck von maximal 5 bar. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators kann das Hydrierungsprodukt durch Abdestillieren des Lösungsmittels aufkonzentriert werden.
Bei der Umsetzung in Schritt (a3) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel Xl mit 1.0 bis 1.5 Äquivalenten, vorzugsweise 1.0 bis 1.2 Äquivalenten, einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base umgesetzt. Als Lösungsmittel kann Toluol, XyIoI, Tetra hydrofu ran, Methyltetrahydrofuran, Dioxan, Ethylacetat, Isopropylacetat oder Dichlormethan oder Mischungen dieser Lösungsmittel verwendet werden. Das Lösungsmittel wird vorzugs- weise in einer Menge von 2.0 bis 5.0 mL/mmol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel Xl, vorzugsweise in einer Menge von 3.0 bis 4.0 mL/mmol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel Xl, zugegeben. Die Base wird vorzugsweise in einer Menge von 1.0 bis 3.0 Äquivalenten, vorzugsweise 1.0 bis 2.0 Äquivalenten, zugegeben, bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel Xl. Verwendet werden können Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triethyl- amin, Diisopropylethylamin oder DBU (Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en), wobei Triethylamin oder Diisopropylethylamin erfindungsgemäß bevorzugt verwendet wird.
Die unter Schritt (a4) beschriebene Isolierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I kann in Form des freien Amins erfolgen, wobei n die Ziffer 0 darstellt.
Eine so erhaltene Verbindung kann anschließend in einem Lösungsmittel gelöst und durch Zugabe einer entsprechenden Menge Salzsäure in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der n eine der Ziffern 1 , 2 oder 3 bedeutet. Als Lösungsmittel kann dabei Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Ethylacetat, Isopropylacetat, Tetra hydrofu ran, Methyltetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan oder Methylcyclohexan verwendet werden.
Ein zehnter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein voranstehend unter dem neunten Gegenstand beschriebenes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass
m die Ziffer 1 ,
n eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder 3, o die Ziffer 2,
R1 H, CH3, Benzyl, tert.Butyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
R ϊ22 H, tert.Butyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
R3 H, CH3, Benzyl, tert.Butyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
deren Enantiomere und deren Diastereomere bedeuten.
Ein elfter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000023_0001
in der
m eine der Ziffern 1 oder 2,
n eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder 3,
o die Ziffer 2,
R1 (a) H, (b) d-4-Alkyl, Cs-e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) Ci.4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)-,
R2 (a) H, (b) C1-4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)- und R3 (a) H,
(b) d-4-Alkyl, C^-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) C1-4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)- (e) Acetyl, Trifluoracetyl oder Trichloracetyl,
deren Enantiomere und deren Diastereomere bedeuten, umfassend die Schritte:
(b1 ) Umsetzung der Verbindung der Formel
Figure imgf000024_0001
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Figure imgf000024_0002
in der m und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind, in Gegenwart eines
Katalysators;
(b2) Umsetzung einer unter Schritt (b1) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel X
Figure imgf000024_0003
in der m und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind, in Gegenwart einer Base mit einer Azid-Quelle, beispielsweise Natriumazid oder Diphenylphosphoryl-Azid (DPPA), und Abfangen der intermediär gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel XIV
Figure imgf000025_0001
in der m und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII
H0~R , (XIII) in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Ci-4-AIkVl- oder Benzylgruppe darstellt;
(b3) gegebenenfalls Isolierung einer unter Schritt (b2) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XV
Figure imgf000025_0002
in der m, n, R1 und R2 wie voranstehend erwähnt definiert sind;
(b4) Reduktion einer unter Schritt (b2) oder (b3) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XV
Figure imgf000025_0003
in der m und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind; und
(b5) gegebenenfalls Isolierung einer unter Schritt (b4) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000025_0004
in der m, n, R1 und R2 wie voranstehend erwähnt definiert sind. Das Produkt jeder Stufe kann nach literaturbekannten, geeigneten Methoden, wie z.B. durch Kristallisation, Chromatographie oder Eindampfen zur Trockene, isoliert werden.
Bei der Umsetzung in Schritt (b1 ) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente 6-Oxa-bicyclo- [3.2.1]oct-3-en-7-on mit 1.0 bis 1.2 Äquivalenten einer Verbindung der allgemeinen
Formel III in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel oder Mischungen aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Palladiumkatalysators PdLx (x = 0, 1 , 2, 3 oder 4), eines Platin-, Nickel-, Kupfer-, Cobalt- oder Iridumkatalysators und chiralen oder achiralen Metalliganden umgesetzt, wobei ein Palladiumkatalysator PdLx (x = 0, 1 , 2, 3 oder 4) bevorzugt wird. Als organisches Lösungsmittel kann Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Isopropylacetat, Ethylacetat, Toluol, XyIoI, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran oder Dioxan oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel verwendet werden. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 0.01 bis 5.0 mL/mmol, vorzugsweise in einer Menge von 0.8 bis 2.5 mL/mmol, bezogen auf die Menge an eingesetztem 6-Oxa-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-on zugegeben.
Der Ligand L des Palladiumkatalysators PdLx (x = 0, 1 , 2, 3 oder 4) kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenid, chiralen oder achiralen Carbonsäure-, Olefin-, Phosphan-, Amin-, oder N-heterocyclischen Carbenliganden oder Kombinationen von Halogenid, chiralen oder achiralen Carbonsäure-, Olefin-, Phosphan-, Amin-, oder N-heterocyclischen Carbenliganden, wobei Phosphanliganden wie beispielsweise PPh3, (±)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1 ,1'-binaphthalin, (R)-(+)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)- 1 ,1'-binaphthalin, (S)-(-)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1ir-binaphthalin, (1 R,2R)-(+)-1 ,2- Diaminocyclohexane-N,N'-bis(2-diphenylphosphinobenzoyl), (1S,2S)-(-)-1 ,2-Diamino- cyclohexan-N,N'-bis(2-diphenylphosphinobenzoyl) oder Acetat, wobei Dibenzylidenaceton erfindungsgemäß bevorzugt verwendet wird.
Je nach Art/Wahl des Katalysators kann bei diesem Reaktionsschritt eine Anreicherung der racemischen eis- oder trans-lsomere der jeweils erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel X erreicht werden. Der Palladiumkatalysator wird vorzugsweise in einer Menge von 0.001 bis 0.1 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an eingesetztem 6-Oxa-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-on, zugegeben.
Bei der Umsetzung in Schritt (b2) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel X mit 1.0 bis 1.5 Äquivalenten, vorzugsweise 1.0 bis 1.2 Äquiva- lenten, einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base umgesetzt. Als Lösungsmittel kann Toluol, XyIoI, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, Dioxan, Ethylacetat, Isopropylacetat oder Dichlormethan oder Mischungen dieser Lösungsmittel verwendet werden. Das Lösungsmittel wird vorzugs- weise in einer°Menge von 2.0 bis 5.0 mL/mmol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel X1 vorzugsweise in einer Menge von 3.0 bis 4.0 mL/mmol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel X, zugegeben. Die Base wird vorzugsweise in einer Menge von 1.0 bis 3.0 Äquivalenten, vorzugsweise 1.0 bis 2.0 Äquivalenten, zugegeben, bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel X. Verwendet werden können Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin, Diisopropyl- ethylamin oder DBU (Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en), wobei Triethylamin oder Diiso- propylethylamin erfindungsgemäß bevorzugt verwendet wird.
Bei der Reduktion in Schritt (b4) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel XV in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Reduktionsmittels umgesetzt. Als organisches Lösungsmittel kann Methanol, Ethanol, Propanol, Ethylacetat, Toluol, XyIoI, Tetrahydrofuran oder Methyltetrahydrofuran sowie Wasser oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel verwendet werden. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 3 bis 6 mL/mmol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XV, vorzugsweise von 4 bis 5 mL/mmol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XV verwendet.
Das Reduktionsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Wasserstoff/Kohle/Palladium, Wasserstoff/Palladium, Wasserstoff/Raney-Nickel, Ameisensäure und Formiaten, beispielsweise Alkalimetallformiate oder Ammonium- formiat, wobei bevorzugt Wasserstoff/Kohle/Palladium verwendet wird. Es können 1 bis 5 Äquivalente, bevorzugt 1 bis 2 Äquivalente, des Reduktionsmittels zugegeben werden, jeweils bezogen auf die Menge eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XV. Vorteilhafte Bedingungen für die Hydrierung sind Temperaturen von 20 bis 600C, vorzugsweise 25 bis 35°C, und ein Wasserstoffüberdruck von maximal 5 bar. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators kann das Hydrierungsprodukt durch Abdestillieren des Lösungsmittels aufkonzentriert werden.
Die unter Schritt (b5) beschriebene Isolierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I kann in Form des freien Amins erfolgen, wobei n die Ziffer 0 darstellt. Eine so erhaltene Verbindung kann anschließend in einem Lösungsmittel gelöst und durch Zugabe einer entsprechenden Menge Salzsäure in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der n eine der Ziffern 1 oder 2 bedeutet. Als Lösungsmittel kann dabei Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Ethylacetat, Isopropylacetat, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan oder Methylcyclohexan verwendet werden.
Ein zwölfter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein voranstehend unter dem neunten Gegenstand beschriebenes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass
m die Ziffer 1 ,
n eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder 3,
o die Ziffer 2,
R1 H, CH3, Benzyl, tert.Butyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
R2 H, tert.Butyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
R3 H, CH3, Benzyl, tert.Butyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
deren Enantiomere und deren Diastereomere bedeuten.
Ein dreizehnter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
m eine der Ziffern 1 oder 2,
n eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder 3, o eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder 3, R1 (a) H,
(b) C^-Alkyl, C^-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) Ci.4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
R2 (a) H,
(b) d-4-Alkyl, Ca-e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) CWAIkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)- oder (e) C1-4-Alkyl-C(O)-, die mit 1 , 2 oder 3 Fluor- oder Chloratomen substituiert sein kann, und
R3 (a) H,
(b) C^-Alkyl, C^-Cycloalkyl, (c) Benzyl,
(d) Ci-4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)- oder
(e) Ci-4-Alkyl-C(O)-, die mit 1 , 2 oder 3 Fluor- oder Chloratomen substituiert sein kann, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren Salze und Co-Kristalle mit chiralen Säuren, vorzugsweise deren Camphersulfonate.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen wertvolle Ausgangsstoffe zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000029_0001
in der m, n, R1 und R2 wie voranstehend erwähnt definiert sind R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, dar, welche B1 -antagonistische Eigenschaften besitzen. AIs weiter bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I seien beispielsweise folgende genannt:
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren Salze und Co-Kristalle mit chiralen Säuren, vorzugsweise deren Camphersulfonate.
Ein vierzehnter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
m eine der Ziffern 1 oder 2,
n eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder 3,
o eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
R1 (a) H, (b) d-4-Alkyl, C^-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) C1-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
R2 (a) H, (b) Ci-4-Alkyl, CiwrCycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) Ci.4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)- und
R3 (a) H, (b) C^-Alkyl, C^-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) C1-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)- bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren Salze und Co-Kristalle mit chiralen Säuren, vorzugsweise deren Camphersulfonate.
Ein fünfzehnter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m eine der Ziffern 1 oder 2,
n eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
o eine der Ziffern O1 1 oder 2,
R1 H, d-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Ci-4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)- oder Benzyl, und
R2 (a) H1 (b) Benzyl,
(c) Ci.4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-, und
R3 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl, C^-Cycloalkyl, (c) Benzyl,
(d) C1-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)- bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren Salze und Co-Kristalle mit chiralen Säuren, vorzugsweise deren Camphersulfonate.
Ein sechzehnter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
m eine der Ziffern 1 oder 2,
n eine der Ziffern 1 oder 2,
o eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
R1 (a) H,
(b) Ci-4-Alkyl, Ca-e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) Ci.4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-, R2 (a) H,
(b) Ci-4-Alkyl, Ca-e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) Ci^-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)- bedeuten,
R3 (a) H,
(b) Ci-4-Alkyl, Ca-e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) Ci-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)- bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren Salze und Co-Kristalle mit chiralen Säuren, vorzugsweise deren Camphersulfonate.
Ein siebzehnter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
m eine der Ziffern 1 oder 2,
n die Ziffer 0,
o eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
R1 (a) H,
(b) d-4-Alkyl, C^-Cycloalkyl, (c) Benzyl,
(d) Ci.4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
R2 (a) H,
(b) Ci-4-Alkyl, Cs-e-Cycloalkyl, (c) Benzyl,
(d) Ci-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)- bedeuten,
R3 (a) H,
(b) C^-Alkyl, C^-Cycloalkyl, (c) Benzyl,
(d) Ci.4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)- bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren Salze und Co-Kristalle mit chiralen Säuren, vorzugsweise deren Camphersulfonate.
Ein achtzehnter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
m eine der Ziffern 1 oder 2,
n die Ziffer 3,
o eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
R1 (a) H,
(b) Ci^-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) Ci-4-AIk^-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
R2 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl, Ca-e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) C1-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)- bedeuten,
R3 (a) H,
(b) d-4-Alkyl, Ca-e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) Ci.4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)- bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren Salze und Co-Kristalle mit chiralen Säuren, vorzugsweise deren Camphersulfonate. Ein neunzehnter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der in der m, n, o und R1 wie voranstehend unter dem dreizehnten, vierzehnten, fünfzehnten, sechzehnten, siebzehnten oder achtzehnten Gegenstand definiert sind und
R2 (a) H,
(b) d-4-Alkyl, Ca-e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) Ci.4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)-, (e) Acetyl, Trifluoracetyl oder Trichloracetyl und
R3 (a) H,
(b) d-4-Alkyl, Ca-e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl, (d) C1-4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)-,
(e) Acetyl, Trifluoracetyl oder Trichloracetyl bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren Salze und Co-Kristalle mit chiralen Säuren, vorzugsweise deren Camphersulfonate.
Ein zwanzigster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der voranstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m, n, o, R1, R2 und R3 wie voranstehend erwähnt definiert sind, als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m, o, R1 und R2 wie voranstehend erwähnt definiert sind und R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeutet.
Ein einundzwanzigster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel X
Figure imgf000044_0001
in der m eine der Ziffern 1 oder 2 und
R1 (a) H,
(b) d-4-Alkyl, C^-Cycloalkyl, (c) Benzyl,
(d) C1-4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)-,
(e) Acetyl, Trichloracetyl oder Trifluoracetyl bedeutet,
deren Enantiomere und deren Diastereomere sowie deren Salze und Co-Kristalle mit chiralen oder anorganischen Säuren.
Als weiter bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel X seien beispielsweise folgende genannt:
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
deren Enantiomere und deren Diastereomere sowie deren Salze und Co-Kristalle mit chiralen oder anorganischen Säuren.
Ein zweiundzwanzigster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der voranstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel X, in der m und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind, als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m, o, R1 und R2 wie voranstehend erwähnt definiert sind und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet.
Ein dreiundzwanzigster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel Xl
Figure imgf000047_0001
in der
m eine der Ziffern 1 oder 2 und
R1 (a) H1
(b) C1-4-Alkyl, Ca-e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) C1-4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)-, (e) Acetyl, Trichloracetyl oder Trifluoracetyl bedeutet,
deren Enantiomere und deren Diastereomere sowie deren Salze und Co-Kristalle mit chiralen oder anorganischen Säuren.
Als weiter bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel Xl seien beispielsweise folgende genannt:
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000048_0001
deren Enantiomere und deren Diastereomere sowie deren Salze und Co-Kristalle mit chiralen oder anorganischen Säuren.
Ein vierundzwanzigster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der voranstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel Xl, in der m und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind, als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m, o, R1 und R2 wie voranstehend erwähnt definiert sind und R4 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
Weiterhin mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Kohlenstoffatome 13C durch 14C ersetzt sind.
Unter dem Begriff "Ci-3-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C1-4-Alkyl" werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, /so-Butyl oder tert.-Butyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, terf-Bu etc. verwendet.
Unter dem Begriff „C3.6-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopenty oder Cyclohexyl.
Unter dem Begriff "Aminschutzgruppe" wird im Sinne der Erfindung eine Benzyl, C1-4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)-, Acetyl, Trifluoracetyl oder eine Trichloracetylgruppe verstanden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können basische Gruppen wie z.B. Amino- funktionen besitzen. Sie können daher als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder organischen Säuren wie beispielsweise Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure vorliegen. Vorzugsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Salze oder Co- Kristalle mit chiralen organischen Säuren vorliegen. Als chirale Säuren eignen sich insbesondere chirale Aminosäuren, Weinsäure, Derivate der Weinsäure, chirale Sulfonsäuren wie beispielsweise (S)-(+)-Camphersulfonsäure, Camphansäure, Derivate der Camphansäure, Mandelsäure oder Äpfelsäure, wobei (S)-(+)-Camphersulfonsäure eine herausragende Bedeutung zukommt.
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Enantiomere oder Diastereomere, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze.
EXPERIMENTELLER TEIL
Herstellung der Endverbindunq
Beispiel 1.1 : 3-(4-Methyl-piperazin-1 -vO-cvclohexanon-oxim (D)
Figure imgf000050_0001
10.00 kg (104.03 mol) 2-Cyclohexenon (B) und 10.42 kg (104.03 mol) Λ/-Methylpiperazin (A) wurden ca. 1 Stunde bei Raumtemperatur in 30.0 L Ethanol gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 60.0 L Ethanol verdünnt und auf 0cC ± 5°C abgekühlt. Nach portionsweiser Zugabe von 16.17 kg (117.03 mol) Kaliumcarbonat und 8.13 kg (117.03 mol) Hydroxylaminhydrochlorid wurde die Reaktionsmischung für ca. 30 Minuten bei 00C ± 50C und anschließend ca. 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Suspension wurde filtriert und mit 40.0 L Ethanol verdünnt, bevor 110 L Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde mit 60.0 L Tetrahydrofuran verdünnt, filtriert und mit weiteren 20.0 L Tetrahydrofuran verdünnt, bevor bei Normaldruck erneut 40.0 L Lösungsmittel abdestilliert wurden. Zum Rückstand wurden 142.0 L n-Heptan gegeben und das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei 400C ± 5°C wurde angeimpft. Nachdem die Suspension für ca. 12 bis 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurden weitere 102.0 L n-Heptan zugegeben, ca. 1 Stunde bei Raumtemperatur und ca. 1 Stunde bei 00C ± 5°C gerührt. Das Produkt (D) wurde abfiltriert, zweimal mit je 36.0 L n-Heptan gewaschen und bei 500C ± 5°C getrocknet.
Ausbeute: 18.25 kg (83% der Theorie)
Schmelzpunkt: 108-1100C
Beispiel 1.2: rac-cis-3-(4-Methyl-piperazin-1 -vD-cvclohexylamin Trihydrochlorid (E)
Figure imgf000051_0001
Eine Mischung aus 10.00 kg (47.32 mol) 3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-cyclohexanon-oxim (D), 45.0 L Toluol, 45.0 L Ethanol und 0.8 L ethanolischem Ammoniak wurde mit 1.40 kg Raney-Nickel und Wasserstoff bei ca. 5 bar und 300C ± 5°C bis zur vollständigen Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschließend wurde das Gemisch filtriert und mit je 20.0 L Ethanol und Methanol verdünnt, bevor das Lösungsmittel im Vakuum vollständig abdestilliert wurde. Nach Zugabe von 20.0 L Methanol wurde das Lösungsmittel im Vakuum erneut abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 50.0 L Methanol verdünnt, auf 500C ± 5°C erwärmt und mit 13.27 kg (141.96 mol, 10 molar) ethanolischer Salzsäure versetzt. Nach Animpfen und ca. 30 Minuten Nachrühren wurde die Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt, das Produkt vom Lösungsmittel abgetrennt und mit 10.0 L kaltem Methanol gewaschen. Nach Umkristallisation aus 50.0 L Methanol wurde das racemische cis-Produkt (E) bei 45°C ± 5°C getrocknet. Ausbeute: 6.24 kg (43% der Theorie)
Schmelzpunkt: 254-256°C (Zersetzung)
Beispiel 1.3: [(1 S,3R)-3-(4-Methyl-piperazin-1 -ylj-cyclohexyll-carbamidsäurebenzylester- [(1S,4R)-7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl]-methansulfonat (G)
Figure imgf000052_0001
19.15 kg (138.59 mol) Kaliumcarbonat wurden in 30.0 L Wasser gelöst und mit 10.00 kg (32.61 mol) racemisches cis-3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-cyclohexylamin Trihydrochlorid (E) versetzt, bevor eine Lösung aus 8.13 kg (32.61 mol) Benzyloxycarbonyloxysuccinimid in 50.0 L Toluol bei einer Temperatur von 25°C ± 5°C zudosiert wurde. Nach ca. 30 Minuten Rühren bei 25°C ± 5°C wurden 30.0 L Wasser zugegeben und ca. 5 Minuten weitergerührt. Nach Phasentrennung wurden von der organischen Phase 40.0 L Lösungsmittel abdestilliert, bevor zum Rückstand bei 65°C ± 5CC 60.0 L Isopropylacetat zugegeben wurde. Anschließend wurde die Lösung bei Raumtemperatur zum Gemisch von 3.79 kg (16.31 mol) (1S)-(+)-Camphersulfonsäure und 0.29 L Wasser zudosiert und die Mischung solange auf Rückflusstemperatur erhitzt, bis eine Lösung vorlag. Die Reaktionslösung wurde auf 75°C ± 5CC abgekühlt, mit 10.0 g Impfkristallen angeimpft und innerhalb von ca. 3 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt. Nachdem die Suspension für ca. 3 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt wurde, wurde das Rohprodukt abgetrennt und zweimal mit je 15.0 L Isopropylacetat gewaschen. Nach Umkristallisation aus 64.0 L Isopropylacetat und 4.0 L Ethanol wurde das Produkt (G) bei 500C ± 5°C getrocknet.
Ausbeute: 6.45 kg (34% der Theorie)
Schmelzpunkt: 127-129°C
Beispiel 1.4: Methyl-f(1 S.3R)-3-(4-methyl-piperazin-1 -vD-cvclohexyll-amin Trihydrochlorid (I)
Figure imgf000053_0001
10.00 kg (17.19 mol) [(IS.aRJ-S^-Methyl-piperazin-i-ylJ-cyclohexylJ-carbamidsäure- benzylester [(1S,4R)-7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl]-methansulfonat (G) wurden in 50.0 L Wasser und 50.0 L Toluol suspendiert und mit 1.44 kg (18.05 mol) Natriumhydroxid-Lösung (50%ig, techn.) versetzt. Nach ca. 5 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde die wässrige Phase abgetrennt und von der organischen Phase 40.0 L Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Anschließend wurde der Rückstand mit 10.0 L Toluol und 16.0 L Tetrahydrofuran versetzt und die Lösung bei 85°C ± 5°C innerhalb von ca. 30 Minuten zum Gemisch aus 9.46 kg (24.93 mol)
Lithiumaluminiumhydrid (10%ig in Tetrahydrofuran), 4.0 L Tetrahydrofuran und 34 L Toluol zugegeben. Nach ca. 30 Minuten Rühren wurde auf 35°C ± 5°C abgekühlt und nacheinander eine Mischung aus 0.9 L Wasser in 2.8 L Tetrahydrofuran, 0.33 kg (4.13 mol) Natriumhydroxid-Lösung (50%ig, techn.) in 0.7 L Wasser und 2.8 L Wasser zugesetzt. Anschließend wurde die Suspension filtriert und mit 16.0 L Toluol versetzt, bevor im Vakuum 80.0 L Lösungsmittel abdestilliert wurden. Zum Rückstand wurden 33.0 L Methanol zugegeben, auf 25°C ± 5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur 4.50 kg (48.13 mol, 10M) ethanolische Salzsäure und 16.0 L Toluol zugefügt. Das Produkt (I) wurde abfiltriert und je zweimal mit einem 2:1 -Gemisch aus Toluol und Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 4.58 kg (83% der Theorie)
Schmelzpunkt: 279-282°C
Rf = 0.81 (CH2CI2/Me0H = 7/3) für (H)
Beispiel 1.5: [(IS.SRΪ-S-M-MethvI-piperazin-i-vO-cvclohexyIl-carbamidsäure-ferf- butylester-f(1S.4R)-7.7-dimethyl-2-oxo-bicvclor2.2.1lhept-1-yll- methansulfonat (K)
Figure imgf000054_0001
5.00 g (16.8 mmol) rac-cis-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-carbamidsäure-te/ϊ- butylester (J) wurden in 40 ml_ Isopropylacetat suspendiert und auf 500C erwärmt. Anschließend wurden 2 ml_ Ethanol und 2.00 g (8.61 mol) (1S)-(+)-Camphersulfonsäure zugegeben. Nachdem alles gelöst war, wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mit Isopropylacetat gewaschen. Das farblose Produkt (K) wurde bei 500C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 2.90 g (32% der Theorie)
Beispiel 2.1 : rac-cis-5-(4-Methyl-piperazin-1-vD-cvclohex-3-en-carbonsäure (M)
Figure imgf000054_0002
2.50 g (20.1 mmol) 6-Oxa-bicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-on (L) wurden in 25 mL Tetrahydro- furan gelöst und auf O0C ± 5°C gekühlt. Nach Zugabe von 223 mg (0.20 mmol) Tetrakis- (triphenylphoshin)palladium(O) und 10 mL Wasser wurden langsam 2.12 g (21.1 mmol) 1-Methylpiperazin zudosiert und das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Anschließend wurden 25 mL Toluol zugegeben und die wässrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10 mL nachgewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit Aktivkohle versetzt, kurz gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde bei 600C ± 5°C im Vakuum bis zur Trockene eingeengt und mit Isopropanol nachdestilliert. Der Rückstand wurde in 25 mL Ethylacetat suspendiert und 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Suspension abfiltriert und das Produkt (M) im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 3.67 g (82% der Theorie)
Schmelzpunkt: 172-175°C R, = 0.36 (CHzClz/MeOH/HCOOH = 7/3/0.2) für rac-cis-(M) R, = 0.10 (CH2CI2/MeOH/HCOOH = 7/3/0.2) für rac-trans-(M) Beispiel 2.2: rac-cis-3-(4-Methyl-piperazin-1 -vD-cyclohexancarbonsäure (N)
Figure imgf000055_0001
4.95 g (22.1 mmol) rac-cis-5-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-cyclohex-3-en-carbonsäure (M) wurden in 100 ml_ Methanol gelöst und mit 0.5 g Pd/C (10%) versetzt. Anschließend wurde die Mischung bei Raumtemperatur und 50 PSI bis zur vollständigen Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Rückstand mit 20 mL Methanol gewaschen, bevor das Lösungsmittel im Vakuum vollständig entfernt wurde. Der feste Rückstand wurde mit 30 ml_ Ethylacetat versetzt und erneut zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (N) wurde in 50 ml_ siedendem Ethylacetat suspendiert und nach Abkühlen auf Raumtemperatur abfiltriert, mit 20 ml_ Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 4.37 g (87% der Theorie)
Schmelzpunkt: 181-184°C Rf = 0.36 (CHzCb/MeOH/HCOOH = 7/3/0.2) für (N)
Rf = 0.10 (CH2CI2/MeOH/HCOOH = 7/3/0.2) für rac-trans-(N)
Beispiel 2.3: rac-cis-f3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-cvclohexyl1-carbamidsäure-te/t- butyjester (O)
Figure imgf000055_0002
8.00 g (35.3 mmol) rac-cis-3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-cyclohexancarbonsäure (N) wurden in 120 ml_ Toluol suspendiert. Anschließend wurde das Gemisch zum Sieden erhitzt und am Wasserabscheider 13 mL Lösungsmittel entfernt. Nach Abkühlen auf 8O0C ± 5°C wurden der Reihe nach 5.90 mL (42.3 mmol) Triethylamin, 10.20 g (36.3 mmol) Diphenyl- phosphorylazid (DPPA) und 10 mL Toluol zugegeben. Nachdem die Reaktionslösung für ca. 1 Stunde bei 800C ± 5°C gerührt wurde, wurde sie in einen Tropftrichter überführt und langsam bei 25°C ± 5°C zur Suspension von 8.30 g (72.5 mmol) KOfBu in 30 mL Toluol zudosiert. Nach ca. 1.5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurden 40 ml_ Wasser zugegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase nochmals mit 40 ml_ Wasser gewaschen, organische Phasen wurden bis zur Trockene im Vakuum eingeengt und das Produkt (O) im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 9.14 g (87% der Theorie)
Schmelzpunkt: 101-1040C
Rf = 0.79 (CHzClz/MeOH/HCOOH = 7/3/0.2) für (O)
Beispiel 2.4: rac-cis-r5-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-cvclohex-3-enyl1-carbamidsäure-te/t- butylester (Q)
Figure imgf000056_0001
2.00 g (8.92 mmol) rac-cis-5-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-cyclohex-3-en-carbonsäure (P) wurden in 50 ml_ Toluol suspendiert. Anschließend wurde das Gemisch zum Sieden erhitzt und am Wasserabscheider 13 mL Lösungsmittel entfernt. Nach Abkühlen auf 75°C ± 5°C wurden der Reihe nach 1.50 mL (10.8 mmol) Triethylamin und 2.75g (9.81 mmol) Diphenylphosphorylazid (DPPA) zugegeben. Nachdem die Reaktionslösung für ca. 1.5 Stunden bei 800C ± 5°C gerührt wurde, wurde sie in einen Tropftrichter überführt und langsam unter Eiskühlung zur Suspension von 2.19 g (19.1 mmol) KOfBu in 20 mL Toluol zudosiert und der Tropftrichter mit 10 mL Toluol nachgespült. Nach ca. 1.5 Std. Rühren bei Raumtemperatur wurden 40 mL Wasser zugegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase nochmals mit 20 mL Wasser gewaschen. Abschließend wurde die organische Phase bis zur Trockene im Vakuum eingeengt und ergab Produkt (Q). Ausbeute: 2.25 g (85% der Theorie) R, = 0.84 (CH2CI2/Me0H = 7/3)
Beispiel 2.5: rac-cis-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-cvclohexyll-carbamidsäure-benzylester
Figure imgf000057_0001
6.00 g (26.5 mmol) rac-cis-3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-cyclohexancarbonsäure (R) wurden in 120 mL Toluol suspendiert. Anschließend wurde das Gemisch zum Sieden erhitzt und am Wasserabscheider 13 mL Lösungsmittel entfernt. Nach Abkühlen auf 80±5°C wurden der Reihe nach 4.40 mL (42.3 mmol) Triethylamin, 10.20 g (31.5 mmol) Diphenyl- phosphorylazid (DPPA) und 10 mL Toluol zugegeben. Nachdem die Reaktionslösung für ca. 1 Stunde bei 80±5°C gerührt wurde, wurden 3.50 mL (32.3 mmol) Benzylalkohol und 10 mL Toluol zudosiert. Nach Abkühlen auf 40±5°C wurden 60 mL Wasser und 60 mL Ethylacatat zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 60 mL Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na2SO4 wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 7.85 g (89% der Theorie)

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000058_0001
in der
m eine der Ziffern 1 oder 2,
n eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder 3,
o eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder 3,
R1 (a) H, (b) C1-4-AIkVl, C3-6-CyClOaIkVl,
(c) Benzyl,
(d) C1-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
R2 (a) H, (b) Ci_4-Alkyl, C3-6-CVCI oa I ky I1
(c) Benzyl,
(d) C^-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)- oder
(e) Ci-4-Alkyl-C(O)-, die mit 1 , 2 oder 3 Fluor- oder Chloratomen substituiert sein kann, und
R3 (a) H,
(b) Ci-4-Alkyl, C^-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) Ci-4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)- oder (e)
Figure imgf000058_0002
die mit 1 , 2 oder 3 Fluor- oder Chloratomen substituiert sein kann, bedeuten, deren Enantiomere und deren Diastereomere, umfassend die folgenden Schritte:
(a) Addition einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Figure imgf000059_0001
in der m und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind, an eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000059_0002
in der o wie voranstehend erwähnt definiert ist;
(b) Umsetzung einer unter Schritt (a) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000059_0003
in der m, o und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit Hydroxylamin-
Hydrochlorid;
(c) Reduktion eines unter Schritt (b) erhaltenen Oxims der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000059_0004
in der m, o und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind, in Gegenwart eines
Katalysators;
(d) gegebenenfalls Isolierung einer unter Schritt (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Ia
Figure imgf000060_0001
in der m, n, o und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind;
(e) Kupplung eines unter Schritt (c) oder (d) erhaltenen Amins der allgemeinen Formel Ia
Figure imgf000060_0002
in der m, n, o und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
X-R2 Λ κ , (VII) in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und X eine Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, eine Tosylat-, Mesylat-, Triflat- oder eine Hydroxysuccinimid-gruppe, darstellt;
(f) gegebenenfalls Isolierung einer unter Schritt (e) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Ib
Figure imgf000060_0003
in der m, n, o, R1 und R2 wie voranstehend erwähnt definiert sind;
(g) gegebenenfalls erneute Kupplung einer unter Schritt (e) oder (f) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Ib
Figure imgf000060_0004
in der m, n, o, R1 und R2 wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
X~~ R , (VIII) in der R3 wie voranstehend erwähnt definiert ist und X eine Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, eine Tosylat-, Mesylat-, Triflat- oder eine
Hydroxysuccinimid-gruppe, darstellt;
(h) gegebenenfalls Isolieren einer unter Schritt (g) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I;
(i) gegebenenfalls stereoselektive Trennung oder Anreicherung der Stereoisomere einer unter Schritt (c) oder (d) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder einer unter Schritt (e) oder (f) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Ib oder einer unter Schritt (g) oder (h) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I, durch Co-Kristallisation oder Salzbildung mit anorganischen Säuren oder chiralen Säuren;
(j) gegebenenfalls Isolierung eines oder mehrerer unter Schritt (i) erhaltenen Stereoisomere der allgemeinen Formel IX
Figure imgf000061_0001
in der m, n, o, R , R und R wie voranstehend erwähnt definiert sind und A eine oder mehrere chirale Säuren oder ein oder mehrere entsprechende Anionen einer oder mehrerer anorganischer Säuren bedeutet;
(k) Umsetzung einer unter Schritt (i) oder (j) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einer Base;
(I) gegebenenfalls Isolieren einer stereoisomeren oder enantiomerenagreicherten Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000062_0001
in der m, n, o, R1, R2 und R3 wie voranstehend erwähnt definiert sind; und
(m) gegebenenfalls anschließendes Entfernen einer Aminschutzgruppe in einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I, in der m, n und o wie voranstehend erwähnt definiert sind und mindestens einer der Reste R1, R2 oder R3 eine Aminschutzgruppe, beispielsweise eine Benzyl-, C1-4-AIkVl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)-, Acetyl-, Trifluoracetyl- oder Trichloracetylgruppe, trägt, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der m, n und o wie voranstehend erwähnt definiert sind und mindestens einer der Reste R1, R2 oder
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet; und
(n) gegebenenfalls Reduktion einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
I, in der m, n, o und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind und mindestens einer der Reste R2 oder R3 eine C1-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-Gruppe bedeutet, mit einem Reduktionsmittel, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der m, n, o und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind und mindestens einer der Reste R2 oder R3 eine Methylgruppe darstellt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
m eine der Ziffern 1 oder 2,
n eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder 3,
o eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
R1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl, Ca-e-Cycloalkyl, (c) Benzyl,
(d) C1-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-, R2 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl, Ca-e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl, (d) C^-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)- und
R3 (a) H,
(b) Ci-4-Alkyl, Ca-e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl, (d) C1-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
deren Enantiomere und deren Diastereomere bedeuten.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
m eine der Ziffern 1 oder 2,
n eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
o eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
R1 H, d-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)- oder Benzyl, und
R2 (a) H, (b) Benzyl,
(c) Ci^-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-, und
R3 (a) H,
(b) d-4-Alkyl, Ca-e-Cycloalkyl, (c) Benzyl,
(d) C1-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
deren Enantiomere und deren Diastereomere bedeuten.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
m eine der Ziffern 1 oder 2,
n eine der Ziffern 1 oder 2,
o eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
R1 (a) H,
(b) Ci-4-Alkyl, C^-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) Ci.4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
R2 (a) H,
(b) d-4-Alkyl, Cs-e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) C^-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-, und
R3 (a) H1
(b) Ci-4-Alkyl, C^e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) C1-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
deren Enantiomere und deren Diastereomere bedeuten.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
m eine der Ziffern 1 oder 2,
n die Ziffer 0,
o eine der Ziffern 0, 1 oder 2, R1 (a) H,
(b) C^-Alkyl, Ca-e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) C1-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
R2 (a) H,
(b) Ci-4-Alkyl, C^-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) Ci-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-, und
R3 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl, C^-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) C1-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
deren Enantiomere und deren Diastereomere bedeuten.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
m eine der Ziffern 1 oder 2,
n die Ziffer 3,
O eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
R1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl, C3.6-Cycloalkyl,
(C) Benzyl,
(d) Ci.4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
R2 (a) H,
(b) d^-Alkyl, CjMrCycloalkyl,
(C) Benzyl,
(d) Ci-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-, und R3 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl, Ca-e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl, (d) C1-4-Alkyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
deren Enantiomere und deren Diastereomere bedeuten.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass I, in der m, n, o und R1 wie voranstehend unter Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 definiert sind und
R2 (a) H,
(b) Ci^-Alkyl, Cjws-Cycloalkyl,
(c) Benzyl, (d) C1-4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)-,
(e) Acetyl, Trifluoracetyl oder Trichloracetyl und
R3 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl, Ca-e-Cycloalkyl, (c) Benzyl,
(d) C1-4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)-,
(e) Acetyl, Trifluoracetyl oder Trichloracetyl,
deren Enantiomere und deren Diastereomere bedeuten.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
m die Ziffer 1 ,
n eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder 3,
o eine der Ziffern 1 oder 2,
R1 H, CH3, Benzyl, tert.Butyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-, R2 H, CH3, Benzyl, tert.Butyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
R3 H1 CH3, Benzyl, tert.Butyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
deren Enantiomere und deren Diastereomere bedeuten.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000067_0001
in der
m eine der Ziffern 1 oder 2,
n eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder 3,
o die Ziffer 2,
R1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl, Ca-e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) C1-4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)-,
R2 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)- und
R3 (a) H,
(b) d-4-Alkyl, Cs-e-Cycloalkyl, (c) Benzyl,
(d) Ci.4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)- (e) Acetyl, Trifluoracetyl oder Trichloracetyl,
deren Enantiomere und deren Diastereomere bedeuten, umfassend die Schritte:
(a1) Umsetzung der Verbindung der Formel
Figure imgf000068_0001
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Figure imgf000068_0002
in der m und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind, in Gegenwart eines Katalysators;
(a2) Reduktion einer unter Schritt (a1 ) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel X
Figure imgf000068_0003
in der m und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind;
(a3) Umsetzung einer unter Schritt (a2) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Xl
Figure imgf000068_0004
in der m und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind, in Gegenwart einer Base mit einer Azid-Quelle, beispielsweise Natriumazid oder Diphenylphosphoryl-Azid (DPPA) und Abfangen der intermediär gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel XM
Figure imgf000069_0001
in denen m und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII
H0~R , (XIII) in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Ci-4-Alkyl- oder Benzylgruppe darstellt; und
(a4) gegebenenfalls Isolierung einer unter Schritt (a3) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Ib
Figure imgf000069_0002
in der m, n, o, R1 und R2 wie voranstehend erwähnt definiert sind.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass
m die Ziffer 1 ,
n eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder 3,
o die Ziffer 2,
R1 H, CH3, Benzyl, tert.Butyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
R2 H, tert.Butyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-, R3 H, CH3, Benzyl, tert.Butyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
deren Enantiomere und deren Diastereomere bedeuten.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000070_0001
in der m eine der Ziffern 1 oder 2, n eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder 3, o die Ziffer 2,
R1 (a) H1
(b) C1-4-AIkVl, C3-6-CyClOaIkVl1
(c) Benzyl,
(d) Ci-4-AIk^-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)-,
R2 (a) H,
(b) Ci.4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)- und
R3 (a) H, (b) d-4-Alkyl, Cs-e-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) Ci.4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)-
(e) Acetyl, Trifluoracetyl oder Trichloracetyl,
deren Enantiomere und deren Diastereomere bedeuten, umfassend die Schritte: (b1 ) Umsetzung der Verbindung der Formel
Figure imgf000071_0001
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000071_0002
in der m und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind, in Gegenwart eines Katalysators;
(b2) Umsetzung einer unter Schritt (b1 ) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel X
Figure imgf000071_0003
in der m und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind, in Gegenwart einer Base mit einer Azid-Quelle, beispielsweise Natriumazid oder Diphenylphosphoryl-Azid (DPPA), und Abfangen der intermediär gebildeten Verbindung der allgemeinen
Formel XIV
Figure imgf000071_0004
in der m und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII HO-R (χm) in der R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl- oder Benzylgruppe darstellt; (b3) gegebenenfalls Isolierung einer unter Schritt (b2) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XV
Figure imgf000072_0001
in der m, n, R1 und R2 wie voranstehend erwähnt definiert sind;
(b4) Reduktion einer unter Schritt (b2) oder (b3) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XV
Figure imgf000072_0002
in der m und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind; und
(b5) gegebenenfalls Isolierung einer unter Schritt (b4) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000072_0003
in der m, n, R1 und R2 wie voranstehend erwähnt definiert sind.
12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass
m die Ziffer 1 ,
n eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder 3,
o die Ziffer 2,
R1 H, CH3, Benzyl, tert.Butyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-, R2 H, tert.Butyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
R3 H, CH3, Benzyl, tert.Butyl-O-C(O)- oder Benzyl-O-C(O)-,
deren Enantiomere und deren Diastereomere bedeuten.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel X
Figure imgf000073_0001
in der
m eine der Ziffern 1 oder 2 und
R1 (a) H,
(b) Ci_4-Alkyl, Ca-e-Cycloalkyl, (c) Benzyl,
(d) C1-4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)-,
(e) Acetyl, Trichloracetyl oder Trifluoracetyl bedeutet,
deren Enantiomere und deren Diastereomere sowie deren Salze und Co-Kristalle mit chiralen oder anorganischen Säuren.
14. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel X gemäß Anspruch 10:
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000074_0001
deren Enantiomere und deren Diastereomere sowie deren Salze und Co-Kristalle mit chiralen oder anorganischen Säuren.
15. Verbindungen der allgemeinen Formel Xl
Figure imgf000075_0001
in der
m eine der Ziffern 1 oder 2 und
R1 (a) H,
(b) Ci-4-Alkyl, C^-Cycloalkyl,
(c) Benzyl,
(d) Ci-4-Alkyl-O-C(O)-, Benzyl-O-C(O)-, (e) Acetyl, Trichloracetyl oder Trifluoracetyl bedeutet,
deren Enantiomere und deren Diastereomere sowie deren Salze und Co-Kristalle mit chiralen oder anorganischen Säuren.
16. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel Xl gemäß Anspruch 12:
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
deren Enantiomere und deren Diastereomere sowie deren Salze und Co-Kristalle mit chiralen oder anorganischen Säuren.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012017027A1 (de) 2010-08-05 2012-02-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Säureadditionssalze des 2-[2-[[(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy]-n-methyl-n-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamids und ihre verwendung als bradykinin-b1 rezeptor antagonisten
WO2012028331A1 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Grünenthal GmbH Substituted tetrahydropyrrolopyrazine derivatives
US8450306B2 (en) 2007-08-14 2013-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bradykinin B1-receptor antagonists

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2326650T3 (pl) 2008-08-06 2014-07-31 Biomarin Pharm Inc Dihydropirydoftalazynonowe inhibitory polimerazy poli-(ADP-rybozy) (PARP)
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EA201790290A1 (ru) * 2014-07-31 2017-07-31 Медивэйшн Текнолоджиз, Инк. Формерные соли (2s,3s)-метил 7-фтор-2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1h-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-карбоксилата и способы их получения

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006021544A1 (de) * 2004-08-20 2006-03-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2,4-di(amimopheyl) pyrimidine als plk inhibitoren
WO2008022945A1 (de) * 2006-08-19 2008-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylsulfonamide mit analgetischer wirkung
WO2008145681A2 (en) * 2007-05-31 2008-12-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
WO2009021944A1 (de) * 2007-08-14 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue verbindungen

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2025675A1 (de) * 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
US8207335B2 (en) * 2009-02-13 2012-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for making certain compounds having B1 antagonistic activity

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006021544A1 (de) * 2004-08-20 2006-03-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2,4-di(amimopheyl) pyrimidine als plk inhibitoren
WO2008022945A1 (de) * 2006-08-19 2008-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylsulfonamide mit analgetischer wirkung
WO2008145681A2 (en) * 2007-05-31 2008-12-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
WO2009021944A1 (de) * 2007-08-14 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue verbindungen

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8450306B2 (en) 2007-08-14 2013-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bradykinin B1-receptor antagonists
WO2012017027A1 (de) 2010-08-05 2012-02-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Säureadditionssalze des 2-[2-[[(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]ethoxy]-n-methyl-n-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]acetamids und ihre verwendung als bradykinin-b1 rezeptor antagonisten
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