DE60004087T2

DE60004087T2 - Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von imidazolinon alpha v integrin antagonisten

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Publication number: DE60004087T2
Application number: DE60004087T
Authority: DE
Inventors: S. Mark JENSEN; Michael Palucki; R. Nelo RIVERA; M. Kenneth WELLS; Yi Xiao; Yaling Wang; Chunhua Yang; Nobuyoshi Yasuda
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1999-11-08
Filing date: 2000-11-03
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2020-11-04
Also published as: ATE245645T1; DE60004087D1; EP1230240B1; BR0015384A; JP2003513974A; ES2202191T3; MXPA02004547A; EP1230240A2; HUP0203246A2; YU32502A; CN1414966A; CZ20021508A3; AU777919B2; WO2001034602A2; CA2389999A1; IL149313A0; WO2001034602A3; AR029407A1; AU1461401A; KR20020048427A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Imidazolidinon-αvβ3/αvβ5-Integrin-Antagonisten der allgemeinen Strukturformel (I) zur Verfügung.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Zwischenprodukte zur Verfügung, welche bei dem offenbarten Verfahren geeignet sind.
Die Verbindungen der Strukturformel (I), zusammen mir ihrer Verwendung als αvβ3/αvβ5-Integrin-Antagonisten zur Inhibierung von Knochenresorption und zur Behandlung und/oder Prävention von Osteoporose, wurden in US-Patent Nr. 6 017 926 (25. Jan. 2000), welches durch Bezugnahme hierin in seiner Gesamtheit aufgenommen ist, und in der WO 99/31099 (veröffentlicht am 24. Juni 1999) offenbart. Die darin offenbarten Verbindungen eignen sich auch zur Inhibierung von vaskulärer Restenose, diabetischer Retinopathie, Makulardegeneration, Angiogenese, Atherosklerose, entzündlicher Arthritis, Krebs und metastatischem Tumorwachstum.
Das US-Patent Nr. 6 017 926 beschreibt auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Es waren jedoch eine große Anzahl an synthetischen Umwandlungen nötig (die längste lineare Sequenz beinhaltete etwa 14 Stufen), wobei die Gesamtausbeute weniger als 5% beträgt. Nach den meisten Schritten war eine Kieselgel-Säulenchromatographie erforderlich, und die Endprodukte wurden mit einer Enantiomerenreinheit von weniger als 90% erhalten.
Bei der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Strukturformel (I) effizienter, mit einer Enantiomerenreinheit von mehr als 99%, in bedeutend weniger chemischen Schritten (die längste lineare Sequenz beinhaltet 10 Stufen) und mit einer Gesamtausbeute von etwa 30% erzeugt. Darüber hinaus ist eine geringere Anzahl von chromatographischen Reinigungsschritten während der Synthesesequenz nötig.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und bestimmte geeignete Zwischenprodukte, die während dieses Verfahrens erhalten werden.
Das neue Verfahren und die neuen Zwischenprodukte können in der folgenden Ausführungsform beispielhaft gezeigt werden, welche die Herstellung von 3-{2-Oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}-3(S)-(6-methoxypyridin-3-yl)propionsäure (3-4) veranschaulicht. Das Gesamtverfahren führt zwei Reaktionsschrittfolgen A und B, welche jeweils ein Schlüssel-Zwischenprodukt erzeugen, zu einer dritten Schrittfolge C zusammen, bei der die zwei Zwischenprodukte vereint werden, um letztlich die erwünschten Produkte der Strukturformel (I) zu erzeugen. Abfolge A ergibt Zwischenprodukte, die durch 2-6 veranschaulicht sind, und Abfolge B liefert Zwischenprodukte, die durch 1-8 veranschaulicht sind.
Abfolge A:
Abfolge B:
Abfolge C:
Ebenfalls zur Verfügung gestellt werden Zwischenverbindungen, die sich zur Herstellung von Verbindungen der Strukturformel (I) eignen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt Verbindung 3-4 in Form eines Halbhydrats sowie ein Verfahren zur Herstellung des Halbhydrats zur Verfügung.
Die Produkte des vorliegenden Verfahrens sind Antagonisten von αvβ3/αvβ5-Integrin-Rezeptoren und eignen sich daher zur Inhibierung von Knochenresorption und zur Behandlung und/oder Prävention von Osteoporose. Sie eignen sich auch zur Inhibierung von vaskulärer Restenose, diabetischer Retinopathie, Makulardegeneration, Angiogenese, Atherosklerose, entzündlicher Arthritis, Krebs und metastatischem Tumorwachstum.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt ein effizientes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Strukturformel (I) zur Verfügung:
wobei
Ar mono- oder disubstituiertes Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Purinyl oder Carbazolyl ist, wobei der Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁ _-6-Alkyl, Halogen, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-3-Acylamino, C_1-4-Alkoxy, C_1-5-Alkoxycarbonyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, C_1- ₄-Alkylamino, Di-C₁ _-4-alkylamino und C₁ _-5-Alkylcarbonyloxy, und
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C_1-10-Alkyl, C_3- ₆-Cycloalkyl und C_1-3-Alkoxy, umfassend die Schritte:

(a) Herstellung einer Verbindung der Strukturformel (II):
wobei R² C_1-4-Alkyl ist und R³ C_1-4-Alkyl, Phenyl-C_l _-3-alkyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl ist, durch Behandlung einer Verbindung der Strukturformel (V):
mit Glyoxal-1,1-di-C_1-4-alkylacetal in Gegenwart eines Reduktionsmittels und Isolierung des resultierenden Produkts,
(b) Herstellung einer Verbindung der Strukturformel (II):
durch Behandlung eines Amins der Strukturformel (III):
wobei R² C_l-4-Alkyl ist und R³ C_l-4-Alkyl, Phenyl-C_1-3-alkyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl ist, mit einem Amin der Strukturformel (IV)
wobei R¹ wie oben definiert ist, in Gegenwart von Phosgen oder eines Phosgen-Äquivalents und einer Base, um eine Verbindung der Strukturformel (VI) zu ergeben:
gefolgt von der Behandlung mit wäßriger Säure,
(c) Abspaltung der R³-Schutzgruppe in einer Verbindung der Strukturformel (II), um eine Verbindung der Strukturformel (VII) zu ergeben
(d) Reduktion der Imidazolin-2-on-Doppelbindung in einer Verbindung der Strukturformel (VII) und
(e) Isolierung des resultierenden Produkts.

Die Reihenfolge, in der die letzten zwei Schritte des Verfahrens der vorliegenden Erfindung durchgeführt werden, kann auch umgekehrt werden, so daß die Imidazolin-2-on-Doppelbindung in einer Verbindung der Strukturformel (II):
zunächst reduziert wird, um eine Verbindung der Strukturformel (VIII) zu ergeben:
und die R³-Schutzgruppe in einer Verbindung der Strukturformel (VIII) dann abgespalten wird, um eine Verbindung der Strukturformel (I) zu ergeben.
Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Strukturformel (I) zur Verfügung gestellt:
wobei
Ar mono- oder disubstituiertes Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Purinyl oder Carbazolyl ist, wobei der Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁ _-6-Alkyl, Halogen, C₃ _-6-Cycloalkyl, C_1-3-Acylamino, C_1-4-Alkoxy, C_1-5-Alkoxycarbonyl, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, Amino, C₁ _-4-Alkylamino, Di-C_1-4-alkylamino und C_1-5-Alkylcarbonyloxy, und
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C_1-10-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_1-3-Alkoxy, umfassend die Schritte:

(a) Abspaltung der R³-Schutzgruppe in einer Verbindung der Strukturformel (II):
wobei R³ C_1-4-Alkyl, Phenyl-C_l _-3-alkyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl ist, um eine Verbindung der Strukturformel (VII) zu ergeben,
(b) Reduktion der Imidazolin-2-on-Doppelbindung in einer Verbindung der Strukturformel (VII) und
(c) Isolierung des resultierenden Produkts.

Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Imidazolin-2-on-Doppelbindung in einer Verbindung der Strukturformel (II) zunächst reduziert, um eine Verbindung der Strukturformel (VIII) zu ergeben, gefolgt von der Abspaltung der R³-Schutzgruppe, um eine Verbindung der Strukturformel (I) zu ergeben.
Bei einer Klasse dieser zwei Ausführungsformen ist R³ tert.-Butyl.
Bei einer zweiten Klasse dieser zwei Ausführungsformen ist R¹ Wasserstoff und Ar ist 6-Methoxypyridin-3-yl. Bei einer Unterklasse dieser Klasse dieser zwei Ausführungsformen ist Ar (S)-6-Methoxypyridin-3-yl.
Bei einer dritten Klasse dieser zwei Ausführungsformen wird die Imidazolin-2-on-Doppelbindung durch katalytische Hydrierung reduziert.
Bei einer dritten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Strukturformel (II) zur Verfügung gestellt:
wobei R² C_1-4-Alkyl ist und R³ C_l _-4-Alkyl, Phenyl-C_1-3-alkyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl ist, mit einem Amin der Strukturformel (IV):
wobei R¹ wie oben definiert ist, in Gegenwart von Phosgen oder eines Phosgen-Äquivalents und einer Base, um eine Verbindung der Strukturformel (VI) zu erzeugen:
gefolgt von der Behandlung mit wäßriger Säure und der Isolierung des resultierenden Produkts, umfaßt .
Bei einer Klasse dieser Ausführungsform ist das Phosgen-Äquivalent Chlorcarbonsäuretrichlormethylester oder Bis(trichlormethyl)carbonat (Triphosgen). Bei einer Unterklasse dieser Klasse ist das Phosgen-Äquivalent Bis(trichlormethyl)carbonat (Triphosgen) .
Bei einer weiteren Klasse dieser Ausführungsform ist die Base eine organische Base, wie z. B. Triethylamin, und die wäßrige Säure ist wäßrige Schwefelsäure.
Die Herstellung der Verbindungen der Strukturformel (IV) ist hierin sowie in den US-Patenten Nr. 5 952 341 und 6 048 861, in der WO 98/18460 und in der WO 99/31061 offenbart.
Bei einer vierten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Strukturformel (III) zur Verfügung gestellt:
mit Glyoxal-1,1-di-C_1-4-alkylacetal in Gegenwart eines Reduktionsmittels und Isolierung des resultierenden Produkts.
Bei einer Klasse dieser Ausführungsform ist das Glyoxal-1,1-di-C_1- ₄-alkylacetal Glyoxal-1,1-dimethylacetal.
Bei einer zweiten Klasse dieser Ausführungsform ist das Reduktionsmittel Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid.
Weitere Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die folgenden neuen Verbindungen, welche Zwischenprodukte bei der Herstellung von 3-4 und anderer Verbindungen der Strukturformel (I) sind:
Bei einer Klasse dieser Ausführungsform ist das p-Toluolsulfonatsalz von 3(S)-(6-Methoxypyridin-3-yl)-β-alanin-tert.-butylester.
Das neue Verfahren und die neuen Zwischenprodukte können durch die Herstellung von 3-{2-Oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}-3(S)-(6-methoxypyridin-3-yl)propionsäure (3-4) veranschaulicht werden. Das gesamte Verfahren dieser Erfindung umfaßt drei Teile. Jeder der Teile 1 und 2, die durch die Schemata 1 und 2 veranschaulicht sind, stellt ein Schlüssel-Zwischenprodukt zur Verfügung, und Teil 3, der durch Schema 3 veranschaulicht wird, verbindet diese zwei Schlüssel-Zwischenprodukte und führt letztlich zu den erwünschten Verbindungen 3-3 und 3-4.
Schema 1
Das bekannte 2-Amino-3-formylpyridin 1-3 wird wie in dem obigen Schema 1 gezeigt hergestellt. Verbindung 1-4 wird durch eine Friedländer-Reaktion hergestellt, welche die Behandlung von 1-3 in einem Lösungsmittel, wie z. B. wäßrigem Alkohol, zum Beispiel wäßrigem Methanol oder Ethanol, und Brenztraubensäurealdehyddimethylacetal in einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa 55°C mit wäßriger Alkalilauge, wie z. B. 3-7 M Natrium- oder Lithiumhydroxid, umfaßt. Ein Alkalimetallalkoxid, wie z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithiummethoxid oder -ethoxid, oder eine organische Base, wie z. B. Piperidin oder Prolin, kann ebenfalls als die Base bei der Reaktion eingesetzt werden. Nach etwa 0,5 bis 2 Stunden langer Alterung wird das Produkt 1-4 isoliert.
Verbindung 1-5 wird durch Hydrierung von 1-4 in einem Lösungsmittel, wie z. B. Niedrigalkanol, zum Beispiel Methanol oder Ethanol, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie z. B. PtO₂, bei oder etwa bei Atmosphärendruck, bis die Wasserstoffaufnahme abgeklungen ist, hergestellt. Andere Katalysatoren, welche bei der Hydrierungsreaktion eingesetzt werden können, sind u. a. Raney-Nickel, Pd/C, Rh/C, Ru/C, Pd/Al₂O₃, Pt/C, Pt/Al₂O₃, Rh/Al₂O, und Ru/Al₂O.
Verbindung 1-5 wird mit wäßrigem HCl behandelt und die Mischung etwa 1-4 Stunden lang auf etwa 75°C bis 95°C erwärmt. Andere Säuren, die bei der Hydrolysereaktion verwendet werden können, sind u. a. Schwefelsäure, Trifluoressigsäure und Methansulfonsäure. Nach dem Abkühlen wird Isopropylacetat (iPAc) zugegeben und die Mischung mit wäßriger Alkalilauge leicht alkalisch gemacht und das Produkt 1-6 durch Flüssig/Flüssig-Extraktion isoliert.
Die Herstellung der Verbindungen 1-4, 1-5 und 1-6 wurde auch in dem US-Patent Nr. 5 981 546 und in der WO 98/08840 (veröffentlicht am 5. März 1998) beschrieben, wobei Variationen der obigen Bedingungen angewandt wurden.
Verbindung 1-7 wird durch eine Wittig-Reaktion, wie z. B. der Horner-Emmons-Modifizierung, durch Behandeln einer Lösung von Verbindung 1-6 und Diethyl(cyanomethyl)phosphonat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. THF und Toluol, mit einem starken Alkalimetallhydroxid, wie z. B. Natriumhydroxid, gefolgt von fortgesetztem Rühren etwa 0,5–2 Stunden lang, hergestellt. Andere Basen, wie z. B. Alkyllithium, Natriummethoxid, Kalium-tert.- butoxid, Lithiumdiisopropylamid, Lithium- oder Natriumhexamethyldisilazid oder Alkylmagnesiumhalogenid, können ebenfalls anstelle des Alkalimetallhydroxids verwendet werden. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von etwa –80°C bis 110°C durchgeführt werden. Das Produkt 1-7 wird durch Verdünnen mit iPAc und Abtrennen der organischen Schicht isoliert.
Das Schlüssel-Zwischenprodukt 1-8 wird durch Behandeln einer Suspension von 1-7 in gesättigtem wäßrigem Ammoniumhydroxid mit Wasserstoffgas unter mittlerem bis hohem Druck in Gegenwart eines Raney-Nickel-2800-Katalysators hergestellt. Für jedes Mol Nitril 1-7 werden etwa 1,5 bis 3 Mol Ammoniumhydroxidlösung eingesetzt. Andere Katalysatoren, die bei der Reduktion verwendet werden können, sind u. a. Pd/C, Pd(OH)₂/C, Pd/Al₂O₃, Pt/C, Pt/Al₂O₃, PtO₂, Rh/Al₂O₃ und Raney-Nickel 3111, 5601, 2700 und 2724.
Das Zwischenprodukt 1-8 kann auch durch Nacharbeiten der in dem US-Patent Nr. 6 048 861, das hierin durch Bezugnahme in seiner Gesamtheit aufgenommen ist, offenbarten Verfahren hergestellt werden.
Schema 2
Wie in dem obigen Schema 2 gezeigt, wird Verbindung 2-1 durch Behandeln mit Brom in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan oder dergleichen, in Gegenwart von Natriumacetat bei einer Temperatur von weniger als etwa 10°C bromiert, um Verbindung 2-2 zu ergeben.
Verbindung 2-2 wird durch ein Verfahren vom Heck-Typ in Verbindung 2-3 umgewandelt, indem sie zu einer Mischung, die aus einem Alkylacrylat, wie z. B. Methyl-, Ethyl- oder t-Butylacrylat, besteht, in Gegenwart einer starken organischen Base, wie z. B. Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid (DMF) oder N-Methylpyrrolidinon (NMP), eines Phosphinliganden, wie z. B. Triphenylphosphin oder Tri-o-tolylphosphin, und eines Palladiumkatalysators, wie z. B. Palladiumacetat, hinzugegeben wird und die Mischung auf etwa 80°C bis etwa 125°C erhitzt wird. Bei einer Ausführungsform der Heck-Reaktion wird die Temperatur bei 90–95°C gehalten. Die Oxidation des Phosphins mit einer Natriumhypochloritlösung (NaOCl) zum Phosphinoxid ermöglicht die einfache Entfernung des Phosphinoxids aus der Heck-Reaktionsmischung durch Filtration durch ein Kieselgelkissen.
Verbindung 2-4 wird durch eine chirale Michael-Addition des aus N-Benzyl-(R)-2-methylbenzylamin und n-Butyllithium hergeleiteten Lithiumamids an Verbindung 2-2 in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, bei etwa –70°C bis –40°C gebildet. Diese Bedingungen wurden von Davies et al. in Tetrahedron: Asymmetry, Band 2, Seiten 183–186, 1991, beschrieben. Andere Basen, wie z. B. n-Hexyllithium, können anstelle von n-Butyllithium ebenfalls verwendet werden. Die Verwendung von N-Benzyl-(S)-2-methylbenzylamin anstelle von N-Benzyl-(R)-2-methylbenzylamin ergibt das 3(R)-Diastereomer von 2-4.
Verbindung 2-5 wird durch Reduktion von Verbindung 2-4 mit H₂ bei etwa 40 psi und 20% Pd(OH)₂ in Ethanol und Essigsäure erhalten. Nach dem Entfernen des Katalysators und dem Abdampfen des Ethanols wird das resultierende Amin mit einer Lösung von para-Toluolsulfonsäure in einem etherischen Lösungsmittel, wie z. B. Methyl-t-butylether (MTBE), behandelt, um das para-Toluolsulfonat(p-TSA)-Salz 2-5 zu bilden. Das p-TSA-Salz erwies sich als in hochkristallin, und es wurde festgestellt, daß die Kristallisation dieses Salzes die Enantiomerenreinheit von 2-5 verbesserte.
Das Schlüssel-Zwischenprodukt 2-6 und das Verfahren für dessen Synthese bilden getrennte Ausführungsformen dieser Erfindung. Das Verfahren umfaßt eine Zwei-Kohlenstoff-Homologisierung durch reduktive Alkylierung des Amins 2-5 mit Glyoxal-1,1-di-C_1-4-alkylacetal unter dem Einfluß eines Komplexmetallhydrids in Wasser, eines organischen Lösungsmittels oder eines wäßrigen organischen Lösungsmittels, wie z. B. wäßrigem THF oder wäßrigem Methanol. Das Komplexmetallhydrid, wie z. B. NaBH₃CN, Na(OAc)₃BH, Natriumborhydrid oder Tetrabutylammoniumborhydrid, wird entweder als Feststoff portionsweise zugegeben oder in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Ethanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, aufgenommen und zu der Reaktionsmischung hinzugegeben.
Schema 3
In Reaktionsschema 3 wird eine Mischung aus dem Acetal 2-6 und Triethylamin in wasserfreiem THF langsam zu einer kalten (–15°C bis 15°C) Lösung von Bis(trichlormethyl)carbonat (Triphosgen) in wasserfreiem THF zugegeben, während man die Temperatur unterhalb etwa 0°C bis etwa 10°C hält. Phosgen oder ein anderes Phosgen-Äquivalent, wie z. B. Chlorcarbonsäuretrichlormethylester, kann anstelle von Triphosgen ebenfalls verwendet werden. Nach der Alterung wird die Reaktionsmischung etwa 15 bis 45 Minuten lang bei dieser Temperatur und anschließend weitere 15 bis 45 Minuten lang etwa bei Raumtemperatur gehalten, das überschüssige Triphosgen wird ausgetrieben und das Amin 1-8 und eine Base, wie z. B. Triethylamin, bei etwa 0°C bis etwa 10°C zugegeben und die Suspension etwa 5 bis 7 Stunden lang bei etwa 30°C bis 50°C gerührt. Verbindung 3-1, die durch das obige Verfahren hergestellt wurde, wird direkt bei der Synthese von Verbindung 3-2 verwendet. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, wäßrige Säure, wie z. B. wäßrige Schwefelsäure oder wäßrige Salzsäure, wird zugegeben und die Mischung etwa 8 bis 12 Stunden lang gerührt und anschließend zu einer Mischung aus iPAc und wäßriger Schwefelsäure oder Salzsäure gegeben, und das Produkt 3-2 wird durch Lösungsmittel/Lösungsmittel-Extraktion nach dem Einstellen des pH-Wertes isoliert.
Die t-Butylestergruppe von 3-2 wird abgespalten, um 3-3 zu ergeben, indem mit einer Säure, wie z. B. Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 50°C behandelt wird, bis die Reaktion üblicherweise nach etwa 3 bis 6 Stunden beendet ist. Es wurde festgestellt, daß Verbindung 3-3 hochkristallin ist, was die Verbesserung der Enantiomeren- und chemischen Reinheit des Endprodukts 3-4 im vorletzten Schritt der Reaktionssequenz ermöglichte. Kristallines 3-3, das aus wasser- und acetonhaltigen Lösungen erhalten wurde, zeigte drei eindeutige Röntgenpulverbeugungsmuster (I, II und III), je nach Wassergehalt in den Kristallen: Muster I (mit charakteristischen Beugungspeaks, die spektralen d-Werten von 3,4, 3,5, 4,9, 5,3, 6,2 und 8,1 Angström entsprechen) wurde für Kristalle mit einem Wassergehalt im Bereich von 5 bis 9% beobachtet; Muster II (mit charakteristischen Beugungspeaks, die spektralen d-Werten von 3,5, 3,6, 4,8, 5,5, 6,0 und 8,3 Angström entsprechen) wurde für Kristalle mit einem Wassergehalt im Bereich von 13 bis 16% beobachtet; und Muster III (mit charakteristischen Beugungspeaks, die spektralen d-Werten von 3,4, 3,5, 3,6, 3,8, 4,1, 5,0 und 15,7 Angström entsprechen) wurde für Kristalle mit einem Wassergehalt im Bereich von 33 bis 41% beobachtet. Kristallines 3-3, das aus wasser- und isopropanolhaltigen Lösungen erhalten wurde, zeigte Muster mit charakteristischen Beugungspeaks, die spektralen d-Werten von 3,5, 3,8–3,9, 4,4, 4,5–4,6, 6,4 und 18,9–19,0 Angström entsprechen. Zusätzlich enthielt jedes dieser Muster einen Peak, der einem spektralen d-Wert in der Nähe von 12,6 bis 15,7 Angström entsprach, je nach Wassergehalt der Kristalle. Kristalle, die 2,3% Wasser enthielten, zeigten einen Peak bei 12,6 Angström (Muster IV), Kristalle, die etwa 3,3% Wasser enthielten, zeigten einen Peak bei 13,0 Angström (Muster (V), und Kristalle mit höheren Gehalten an Restlösungsmittel zeigten einen Peak bei 15,7 Angström (Muster VI).
Verbindung 3-4 wird durch Reduktion der Doppelbindung in 3-3 erzeugt, wie z. B. durch Hydrierung in einem Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, wäßrigem Methanol oder wäßrigem Ethanol, mit Wasserstoff bei mittlerem Druck in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie z. B. Palladiumhydroxid auf Kohle, Palladiumschwarz oder Palladium auf Kohle.
Wenn sie aus Wasser kristallisiert, filtriert und bei Raumtemperatur unter Stickstoff bis zu 24 Stunden lang getrocknet wird, wird Verbindung 3-4 in Form eines Halbhydrats erhalten, wie es durch Karl-Fisher-Titration und thermogravimetrische Analyse (TGA) bewiesen wird. Das kristalline Halbhydrat ist durch die Positionen und Intensitäten der Hauptpeaks im Röntgenpulverbeugungsmuster sowie in seinem FT-IR-Spektrum charakterisiert.
Verbindung 3-4 kann auch wie in dem nachstehenden Schema gezeigt zunächst durch Reduktion der Doppelbindung in 3-2 unter den oben beschriebenen Bedingungen, um gesättigten t-Butylester 3-5 zu ergeben, und anschließend durch Abspaltung der t-Butylestergruppe unter den oben beschriebenen Bedingungen, um 3-4 zu ergeben, hergestellt werden.
Repräsentative Versuchsverfahren, welche das neue Verfahren einsetzen, sind nachstehend detailliert aufgeführt. Für Veranschaulichungszwecke ist das nachfolgende Beispiel auf die Herstellung der Verbindungen 3-3 und 3-4 ausgerichtet, dadurch soll jedoch die vorliegende Erfindung nicht auf ein Verfahren zur Herstellung dieser speziellen Verbindungen eingeschränkt werden.
Abkürzungen: AcOH ist Essigsäure; BuLi ist n-Butyllithium; CH₂Cl₂ ist Dichlormethan; EtOAc ist Ethylacetat; Et₃N ist Triethyl amin; iPAc ist Isopropylacetat; MTBE ist Methyl-t-butylether; NMP ist N-Methylpyrrolidinon; NaOCl ist Natriumhypochlorit; NMR ist magnetische Kernresonanz; Na₂CO₃ ist Natriumcarbonat; NaHCO₃ ist Natriumhydrogencarbonat; NaCNBH₃ ist Natriumcyanoborhydrid; NaBH(OAc)₃ ist Natriumtriacetoxyborhydrid; PtO₂ ist Platinoxid; P(otol)₃ ist Tri-o-tolylphosphin; p-TsOH ist para-Toluolsulfonsäure und THF ist Tetrahydrofuran.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Das FT-IR-Spektrum von 3-4 wurde an einem Nicolet-510P-Fourier-Transformations-Infrarotspektrometer aufgenommen.
Die Differentialscanningkalorimetriekurve (DSC-Kurve) wurde auf einem TA 2910 Differential Scanning Calorimeter mit einer Aufheizgeschwindigkeit von 10°C/Minute unter Stickstoff aufgenommen.
Die Röntgenpulverbeugungsmuster wurden auf einem Philip-Analytical-Röntgendiffraktometer unter Verwendung von CuKα-Strahlung erzeugt.
BEISPIEL 3-{2-Oxo-3-[3-(5,6,7 8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}-3(S)-(6-methoxypyridin-3-yl)propionsäure (3-4) Schritt A: Herstellung von Verbindung 1-4
Zu einer kalten (6°C) Lösung aus 2-Amino-3-formylpyridin 1-3 (40 g, 0,316 mol), Ethanol (267 ml), Wasser (41 ml) und Brenztraubensäurealdehyddimethylacetal (51,3 ml, 0,411 mol) wurde 5 M NaOH (82,3 ml, 0,411 mol) mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Innentemperatur niedriger als 20°C blieb. Nach dem 1stündigen Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Ethanol unter Vakuum entfernt, und iPAc (100 ml) und NaCl (55 g) wurden zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit iPAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, durch ein Kieselgelbett (90 g) filtriert und anschließend mit iPAc (1 l) gewaschen. Die Fraktionen wurden vereint und bei 38°C auf 200 ml eingeengt. Zu der Lösung wurde langsam Hexan (400 ml) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde auf 10°C abgekühlt und vor der Filtration 30 Minuten lang gealtert. Die Suspension wurde filtriert und im Vakuum getrocknet, um das Produkt 1-4 (54,2 g, 84%) als farblose Kristalle zu ergeben; Schmp. 53,5-55,5°C. Zu den Stammlösungen wurde zusätzliches Hexan (100 ml) zugegeben, und weitere 7,2 g (11%) 1-4 wurden nach der Filtration isoliert.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): cc8,89 (dd, J = 4,3 und 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,1 und 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,1 und 4,3 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H) und 3,30 (s, 6H).
¹³C-NMR (75,5 MHz, CDCl₃): 6 161,3, 155,0, 153,5, 137,9, 136,8, 122,5, 122,3, 119,4, 105,9 und 54,9.
Schritt B: Herstellung von Verbindung 1-5
Eine Lösung des Acetals 1-4 (20,0 g, 97,9 mmol) in Ethanol (400 ml) wurde in Gegenwart von PtO₂ (778 mg) unter einem Wasserstoffdruck von 1 Atmosphäre bei Raumtemperatur 18 Stunden lang hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Solka Flok filtriert und mit einer Mischung aus Ethanol-H₂O (1 : 2 Vol./Vol.) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereint und im Vakuum eingeengt, um das Ethanol zu entfernen. Beim Entfernen des Ethanols kristallisierte das Produkt aus. Die Kristalle wurden filtriert und im Vakuum getrocknet, um das Produkt 1-5 (18,7 g, 92%) zu ergeben; Schmp. 91–92,5°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) :δ 7, 08 (d, J = 7, 4 Hz, 1H) , 6, 62 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H, 1H, austauschbar mit D₂O), 3,37–3,29 (m, 2H), 3,29 (s, 6H), 2,64 (t, J = 6,3 Hz, 2H) und 1,86–1,78 (m, 2H). ¹³C-NMR (75,5 MHz, CDCl₃): δ155,9, 153,0, 136,3, 116,0, 109,8, 103,9, 53,3, 41,5, 26,6 und 21,2.
Schritt C: Herstellung von Verbindung 1-6
Zu einer Mischung aus dem Acetal 1-5 (35 g, 0,16 mol) in kaltem Wasser (~5°C, 90 ml) wurde konzentrierte wäßrige HCl (30 ml, 0,36 mol) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 2,5 Stunden lang auf 85°C erwärmt. Nachdem die Reaktion auf 13°C abgekühlt worden war, wurde iPAc (60 ml) zugegeben. Zu der Mischung wurde wäßriges NaOH (50 Gew.-%) langsam bis zu einem pH-Wert von etwa 11 zugegeben, wobei die Innentemperatur unter 25°C gehalten wurde. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit iPAc (2 × 120 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint und im Vakuum eingeengt, um ein rötliches Öl zu ergeben (26 g, 87,5 Gew.-%, 95,3%), das ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion verwendet wurde. Eine authentische Probe wurde durch Kristallisation aus THF hergestellt; Schmp. 63,5–64°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9,70 (s, 1H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,94 (br. s, 1H), 3,39–3,33 (m, 2H), 2,69 (t, J = 6,3 Hz, 2H) und 1,84–1,80 (m, 2H).
¹³C-NMR (75,5 MHz, CDCl₃): δ 192,8, 156,8, 149,5, 136,2, 122,5, 113,4, 41,4, 27,2 und 20,6.
Schritt D: Herstellung von Verbindung 1-7
Zu einer Lösung des Aldehyds 1-6 (26,0 g, 87,5 Gew.-%, 140 mmol) und von Diethyl(cyanomethyl)phosphonat (26,7 ml, 140 mmol) in THF (260 ml) wurde 50 gew.-%iges NaOH (14,8 g, 174 mmol) mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Innentemperatur unter 26°C gehalten wurde. Nach dem 1stündigen Rühren bei Raumtemperatur wurden 260 ml iPAc zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und im Vakuum eingeengt, um 1-7 als einen gelben Feststoff zu ergeben (31,6 g, 84,6 Gew.-%, 90% Ausbeute aus 1-5, trans : cis ~9 : 1). Authentische Proben (trans und cis) wurden durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt.
trans-l-7: Schmp. 103,7–104,2°C;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,14 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,12 (br. s, 1H), 3,41–3,36 (m, 2H), 2,72 (t, J = 6,3 Hz, 2H) und 1,93–1,84 (m, 2H).
¹³C-NMR (75,5 MHz, CDCl₃): δ 156,1, 149,4, 147,4, 136,3, 120,1, 118,8, 114,8, 97,7, 41,4, 27,0 und 21,0.
cis-1-7.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,37–3,33 (m, 2H), 2,69 (t, J = 6,3 Hz, 2H) und 1,90–1,81 (m, 2H).
¹³C-NMR (75,5 MHz, CDCl₃): δ 155,5, 147,8, 147,4, 136,0, 119,1, 117,3, 114,2, 95,8, 41,2, 26,7 und 20,8.
Schritt E: Herstellung von Verbindung 1-8
Eine Aufschlämmung aus dem Nitril 1-7 (648 g, 3,5 mol) und gesättigtem wäßrigem Ammoniumhydroxid (7 l) wurde unter 40 psi Wasserstoff bei 50°C 16 Stunden lang in Gegenwart von Raney-Nickel 2800 (972 g) hydriert. Die Mischung wurde durch Solka Flok filtriert und das Kissen mit Wasser (2 × 1 l) gespült. Nach der Zugabe von NaCl (3,2 kg) wurde die Mischung mit CH₂Cl₂ (3 × 5 l) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in MTBE (1 l) gelöst und angeimpft. Die Suspension wurde langsam eingedampft, um das Amin 1-8 als einen farblosen kristallinen Feststoff zu erhalten (577 g, 89%); Schmp. 66,0–68,5°C.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): × 7,03 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,88 (br. s, 1H), 3,37 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,92–1,74 (m, 6H).
¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃): δ 157,9, 155,7, 136,6, 113,1, 111,2, 41,8, 41,5, 35,1, 33,7, 26,3 und 21,5.
Schritt F: Herstellung von Verbindung 2-2
Zu einer Suspension von 2-Methoxypyridin (2-1) (3,96 kg, 36,3 mol), NaOAc (3,57 kg, 39,9 mol) und Dichlormethan (22 l) wurde eine Lösung von Brom (2,06 l, 39,9 mol) in Dichlormethan (2 l) zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur 2-3 Stunden lang unter 7°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C–7°C gealtert und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und mit Dichlormethan (etwa 5 l) gespült (der Filtrationsschritt kann ohne negative Auswirkungen auf die Ausbeute weggelassen werden). Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereint, mit kaltem 2 M NaOH (22 l, der pH-Wert wird zwischen 9 und 10 gehalten) gewaschen, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wird, und mit kaltem Wasser (11 l) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt, um das Rohprodukt 2-2 (6,65 kg) zu ergeben. Das Rohprodukt 2-2 wurde durch Vakuumdestillation gereinigt, um reines 2-2 (5,90 kg, 86%) zu ergeben.
(Literatur: G. Butora et al., J. Amer. Chem. Soc. 1997, 119, 7694-7701) .
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ 8,18 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,8 und 2,5 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), und 3,89 (s, 3H). ¹³C-NMR (62,9 MHz, CDCl₃): δ 162,9, 147,5, 141,0, 112,6, 111,7 und 53,7.
Schritt G: Herstellung von Verbindung 2-3
Eine Mischung aus tert.-Butylacrylat (98%, 137 ml, 916 mmol), Triethylamin (100 ml, 720 mmol), Tri-O-tolylphosphin (97%, 6,30 g, 20 mmol), Pd(OAc)₂ (1,80 g, 8 mmol) und NMP (90 ml) wurde dreimal entgast. Die Mischung wurde auf 90°C erwärmt und mittels eines Zugabetrichters innerhalb von 1 Stunde mit einer Lösung aus 2-Methoxy-5-brompyridin 2-2 (50,0 g, 266 mmol) und NMP (10 ml) versetzt, wobei die Reaktionstemperatur bei 90°C gehalten wurde. Die Reaktion wurde nach dem Ende der Zugabe 12 Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Ende der Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu der Reaktionsmischung wurde Toluol (400 ml) gegeben und die resultierende Lösung anschließend durch ein Solka-Flok-Kissen geleitet. Der Filterkuchen wurde mit Toluol (270 ml) gewaschen. Die Toluollösung wurde dreimal mit Wasser (jeweils 540 ml) gewaschen. Eine wäßrige Lösung von NaOCl (2,5%, 200 ml) wurde langsam zu der Toluollösung zugegeben, wobei die Temperatur bei etwa 30°C gehalten wurde. Die Reaktion wurde 50 Minuten lang unter kräftigem Rühren gealtert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (540 ml) dreimal gewaschen, gefolgt von gesättigtem wäßrigem NaCl (270 ml). Die organische Schicht wurde zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in 270 ml Hexanen gelöst und auf ein Kieselgelkissen (90 g) aufgetragen. Das Kieselgelkissen wurde mit Hexanen (73 ml) gewaschen. Das Produkt 2-3 wurde mit EtOAc : Hexan (1 : 8, Vol./Vol.) in etwa 730 ml eluiert. Die gelbe Lösung wurde zu einem Öl eingeengt (126 g, 49,2 Gew.-%, 98,4% Ausbeute). Das rohe Öl wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion verwendet. Authentisches kristallines Material wurde durch weiteres Einengen des Öls erhalten; Schmp. 44–45°C.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,7 und 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H) und 1,51 (s, 9H).
¹³C-NMR (62,9 MHz, CDCl₃): δ 166,1, 165,1, 148,1, 139,9, 136,3, 124,0, 119,1, 111,5, 80,6, 53,7 und 28,2.
Schritt H: Herstellung von Verbindung 2-4
Zu einer Lösung aus (R)-(+)-N-Benzyl-α-methylbenzylamin (88 ml, 0,42 mol) und wasserfreiem THF (1 l) wurde n-BuLi (2,5 M in Hexanen, 162 ml, 0,41 mol) innerhalb von 1 Stunde bei –30°C zugegeben. Die Lösung wurde anschließend auf –65°C abgekühlt. Eine Lösung von t-Butylester 2-3 (65,9 g, 0,28 mol) in wasserfreiem THF (0,5 1) wurde innerhalb von 90 Minuten zugegeben, währenddessen die Temperatur auf –57°C anstieg. Nach dem Ende der Reaktion wurde die Reaktionslösung in eine Mischung aus gesättigtem wäßrigem NH₄Cl (110 ml) und EtOAc (110 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrennt mit wäßrigem AcOH (10%, 110 ml), Wasser (110 ml) und gesättigtem wäßrigem NaCl (55 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum zu einem rohen Öl eingeengt. Das rohe Öl wurde durch Hindurchleiten durch ein Kieselgelkissen (280 g) mit einer Mischung aus EtOAc und Hexanen (5 : 95) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und im Vakuum zu einem dicken Öl eingeengt. Das resultierende Öl wurde direkt im nächsten Schritt verwendet. Das Öl enthielt 91 g (0,20 mol, 73% Ausbeute) des Produkts 2-4.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8 und 2,4 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,30–7,16 (m, 6H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 9,8 und 5,3 Hz, 1H), 3,97 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,52 (dd, J = 14,9 und 5,3 Hz, 1H), 2,46 (dd, J = 14,9 und 9,8 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H) und 1,26 (s, 9H);
¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃): δ 170,8, 163,3, 146,4, 143,8, 141,3, 138,6, 130,0, 128,24, 128,19, 127,9, 127,7, 127,0, 126,6, 110,4, 80,5, 57,4, 56,6, 53,4, 50,7, 37,5, 27,8 und 17,3.
Schritt I: Herstellung von Verbindung 2-5
Das dicke Öl (2-4, das 80,3 g, 0,18 mol enthielt) wurde in Gegenwart von Pd(OH)₂ (20 Gew.-% auf Kohle, 8,0 g) in einer Mischung aus EtOH (400 ml), AcOH (40 ml), Wasser (2 ml) unter 40 psi Wasserstoff 8 Stunden lang bei 35°C hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Solka-Flok-Kissen filtriert, im Vakuum zu einem dicken Öl eingedampft und mehrere Male mit MTBE (jeweils 2 1) gespült. Beim Abkühlen verfestigte sich die Charge zu einem dicken weißen Feststoff. Die dicke Aufschlämmung wurde auf 50°C erwärmt, und die Feststoffe lösten sich auf. Eine heiße Lösung (40°C) von p-TsOH (41,7 g, 0,22 mol) und MTBE (400 ml) wurde anschließend langsam in die warme Aminlösung überführt. Nachdem etwa 30% der p-TsOH-Lösung zugegeben waren, wurde die Lösung angeimpft, und es bildete sich eine dicke Aufschlämmung. Die Zugabe wurde fortgesetzt und war nach 2 Stunden beendet. Die Lösung wurde nach dem Ende der Zugabe 3 Stunden lang bei 45°C gealtert. Anschließend wurde die Lösung langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gealtert und anschließend auf 6°C abgekühlt. Die sehr dicke Aufschlämmung wurde filtriert, mit MTBE (100 ml) gewaschen und unter Vakuum mehrere Tage lang bei 35°C getrocknet, um das Produkt 2-5 (71,0 g, 73%) zu ergeben; Schmp. 142–144°C.
¹H-NMR 400 MHz, CDCl₃): δ 8,40 (br. s, 3H), 8,22 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,09 (dd, J = 16,5 und 6,0 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 16,5 und 8,8 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H) und 1,27 (s, 9H);
¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃): δ 168,4, 164,2, 146,8, 140,9, 140,4, 137,8, 128,8, 125,8, 124,3, 111,0, 81,6, 53,5, 49,6, 39,3, 27,8 und 21,3.
Schritt J: Herstellung von Verbindung 2-6
Verfahren A: Reduktive Aminierung mit Natriumcyanoborhydrid
Zu einer Mischung aus dem p-TSA-Salz 2-5 (50 g, 0,118 mol), MeOH (300 ml) und Glyoxal-1,1-dimethylacetal (45 Gew.-% in MTBE, 40 g, 0,165 mol) wurde langsam eine Lösung von NaBH₃CN (9,35 g, 0,141 mol, 95%) in MeOH (50 ml) zugegeben. Die Zugabegeschwindigkeit war derart, daß die Temperatur nie 3,5°C überschritt (über 50 Minuten). Man ließ die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach dem Ende der Reaktion (4-5 Stunden, die Endtemperatur der Charge betrug 16°C) wurde Eis um den Kolben herum gepackt, und man gab langsam eine wäßrige NaHCO₃-Lösung (14,8 g in 200 ml H₂O) zu. Die Mischung wurde auf 420 ml eingeengt. Weiteres H₂O (200 ml) und EtOAc (500 ml) wurden zugegeben. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit EtOAc (500 ml) extrahiert. Die organi schen Schichten wurden vereint, über MgSO₄ getrocknet und auf etwa 100 ml eingeengt. Die resultierende Lösung wurde durch ein kleines Kieselgelkissen geleitet, gefolgt von weiteren 300 ml EtOAc. Die Fraktionen, die 2-6 enthielten, wurden vereint und im Vakuum eingeengt, um 46,2 g Produkt 2-6 (46,2 g, 90,4 Gew.-%, 92%) als ein Öl zu ergeben. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet. Eine authentische Probe wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,4 und 2,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 8,2 und 6,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,67 (dd, J = 15,3 und 8,2 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 12,0 und 5,6 Hz, 1H), 2,51 (dd, J = 12,0 und 5,6 Hz, 1H), 2,49 (dd, J = 15,3 und 6,0 Hz, 1H) und 1,40 (s, 9H);
¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃): δ 170,6, 163,8, 145,9, 137,4, 130,4, 110,9, 103,5, 80,9, 56,9, 53,71, 53,68, 53,4, 48,6, 43,8 und 28,0.
Verfahren B: Reduktive Aminierung mit Natriumtriacetoxyborhydrid
Zu einer Lösung des p-TSA-Salzes 2-5 (100 g, 0,239 mmol) und Glyoxal-1,1-dimethylacetal (60 Gew.-% in Wasser, 39,3 ml, 0,261 mol) in THF (400 ml) wurde langsam eine Suspension von Natriumtriacetoxyborhydrid (79 g, 0,354 mol) in THF (200 ml) zugegeben, wobei die Chargentemperatur unter 10°C gehalten wurde. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Suspension mit THF (40 ml) gespült und zu der Reaktionsmischung hinzugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5–10°C und anschließend 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gealtert. Die Mischung wurde auf unter 10°C abgekühlt. Zu der Mischung wurde wäßrige Natriumcarbonatlösung (1,2 l, 10 Gew.-%) zugegeben, wobei die Chargentemperatur unter 10°C gehalten wurde. Zu der Mischung wurde EtOAc (750 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (600 ml) und anschließend Wasser (500 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum eingeengt und mit EtOAc gespült, um restliches Wasser zu entfernen. Die Mischung wurde mit THF gespült, um restliches EtOAc zu entfernen, und die THF-Lösung wurde für die nächste Reaktion verwendet. Die Lösung enthielt 74,1 g (92,2% Ausbeute) Produkt 2-6.
Schritt K: Herstellung der Verbindungen 3-1 und 3-2 Verfahren A:
Zu einer kalten (–10°C) Lösung von Bis(trichlormethyl)carbonat (Triphosgen) (3,0 g, 9,8 mmol) in wasserfreiem THF (60 ml) wurde langsam eine Lösung von Acetal 2-6 (9,5 g, 85 Gew.-%, 24 mmol) und Triethylamin (4,4 ml, 32 mmol) in wasserfreiem THF (35 ml) zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter 5°C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei 5°C und 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gealtert. Das überschüssige Phosgen wurde mit einem Heliumstrom durch einen Gaswäscher, der wäßriges NaOH enthielt, ausgetrieben. Zu der Mischung wurde wasserfreies THF (20 ml) zugegeben. Zu der resultierenden Suspension wurde Amin 1-8 (5,3 g, 94 Gew.-%, 26 mmol) und Triethylamin (4,4 ml, 32 mmol) bei 5°C zugegeben. Die Suspension wurde 6 Stunden lang bei 40°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und bei 22°C mit 2 M wäßriger Schwefelsäure (30 ml) versetzt. Die Mischung wurde 10 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Mischung aus iPAc (50 ml) und 2 M wäßriger Schwefelsäure (15 ml) zugegeben. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit iPAc (50 ml) gewaschen. Zu der wäßrigen Schicht wurde iPAc (50 ml) zugegeben und der pH-Wert der wäßrigen Schicht durch Zugabe von festem Na₂CO₃ auf 8,2 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit verdünntem wäßrigem NaCl (33 ml) gewaschen und im Vakuum eingeengt, um rohes 3-2 als ein Öl zu ergeben (24,7 g, 40,1 Gew.-%, 85%). Eine authentische Probe wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie als ein Öl gereinigt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,13 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8 und 2,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,81 (br. s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,11 (dd, J = 15,3 und 8,0 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 15,3 und 8,0 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,89 (m, 2H) und 1, 35 (s, 9H) .
¹³C-NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 168,8, 163,8, 156,7, 155,7, 152,4, 145,3, 137,9, 136,8, 127,8, 113,5, 111,4, 111,0, 110,9, 107,6, 81,4, 53,5, 51,5, 43,0, 41,6, 39,8, 34,5, 29,3, 27,9, 26,3 und 21,4.
Verfahren B:
Zu Verbindung 1-9 (zur Herstellung von 1-9 siehe US-Patent Nr. 6 048 861) (10,4 g, 35 mmol) wurde 6 M HCl (18 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 1,5 Stunden lang auf 35°C erwärmt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 50 gew.%igem NaOH (–2 ml) bei Umgebungstemperatur auf etwa 7 eingestellt. Nach der Zugabe von 2-Butanol (35 ml) zu der Mischung wurde der pH-Wert der wäßrigen Schicht mit 50 gew-%igem NaOH (–2 ml) weiter auf etwa 11,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem wäßrigem NaCl (10 ml) gewaschen und durch Destillation bei konstantem Volumen getrocknet, um eine Lösung von 1-8 in 2-Butanol zu ergeben.
Eine Lösung von 2-6 (10,0 g, 29 mmol) und Triethylamin (5,5 ml, 40 mmol) in THF (45 ml) wurde bei weniger als 0°C innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung von Bis(trichlormethyl)carbonat (3,51 g, 12 mmol) und THF (75 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gealtert. Zu der Mischung wurden die oben hergestellte 2-Butanollösung von 1-8 und Triethylamin (5,5 ml, 40 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 45°C gealtert. Zu der Mischung wurde Wasser (20 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Zu der organischen Schicht wurde 2 M Schwefelsäure (40 ml) zugegeben und die Mischung 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gealtert. Zu der Mischung wurde iPAc (50 ml) zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 2 M Schwefelsäure (20 ml) extrahiert. Die vereinten wäßrigen Schichten wurden mit iPAc (50 ml) gewaschen. Zu einer Mischung aus der resultierenden wäßrigen Schicht und iPAc (80 ml) wurde wäßriges Natriumhydroxid (5 N, 40 ml) in einem Eisbad zugegeben, um den pH-Wert der wäßrigen Schicht auf etwa 8,3 einzustellen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (3 × 45 ml) gewaschen. Die Lösung, welche das rohe 3-2 (12,0 g, 84%) in iPAc enthielt, wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
Schritt L: Herstellung von Verbindung 3-3
Verfahren A:
Zu einer Lösung von t-Butylester (3-2, 37,1 Gew.-% in iPAc, 50 g, 18,6 g berichtigt, 0,101 mol) und Anisol (21,9 g) wurde langsam bei 2–3°C Trifluoressigsäure (462 g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bis zum Reaktionsende bei Raumtemperatur gerührt (4,5 Stunden). Trifluoressigsäure wurde unter Vakuum entfernt. Isopropylacetat (100 ml) wurde zugegeben, und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Der Kolben wurde mit Eis und 170 ml iPAc abgekühlt, gefolgt von der langsamen Zugabe von gesättigtem wäßrigem NH₄OH (170 ml) bis zu einem pH-Wert von 10,4. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 300 ml iPAc gewaschen und unter Vakuum bis zu einem pH-Wert von 6,5 eingeengt. Die resultierende Lösung wurde einer Harzsäule (Amberchrome CG-161C, Toso-Haas) unterworfen und zunächst mit Wasser eluiert, um Trifluoressigsäure zu entfernen. Anschließend wurde 50% Aceton/ Wasser verwendet, um das erwünschte Produkt zu eluieren. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint, im Vakuum eingeengt und bei 5°C gealtert. Die resultierenden Feststoffe wurden filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen, um 37,5 g Carbonsäure 3-3 (85%) zu ergeben. Verbindung 3-3 kann aus wäßrigen Alkoholen, wie z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder aus wäßrigem Aceton umkristallisiert werden.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8,16 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,6 und 2,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 11,6 und 4,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,76 (ddd, J = 14,1, 9,7 und 4,2 Hz, 1H), 3,51 (dt, J = 14,1 und 5,0 Hz, 1H), 3,46 (m, 2H), 2,99 (dd, J = 14,0 und 11,6 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 14,0 und 4,2 Hz, 1H), 2,77 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,70 (ddd, J = 13,8, 8,2 und 6,0 Hz, 1H), 2,50 (dt, J = 13,8 und 8,0 Hz, 1H) und 2,16–1,85 (m, 4H).
¹³C-NMR (101 MHz, CD₃OD): δ 177,6, 163,9, 153,8, 152,2, 148,8, 145,0, 140,1, 137,9, 128,6, 118,2, 111,1, 110,4, 109,5, 108,6, 52,1, 41,5, 40,8, 40,3, 28,9, 28,1, 25,1 und 19,4.
Verfahren B:
Zu einer Lösung on 3-2 (140 mg/ml, 220 ml, 30,8 g, 62,4 mmol) in iPAc wurde wäßrige Schwefelsäure (3,06 M, 150 ml) zugegeben, wobei die Chargentemperatur unter 10°C gehalten wurde. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und 3 Stunden lang bei 40°C gealtert. Die Lösung wurde auf 10°C abgekühlt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 50 gew.-%igem Natriumhydroxid auf etwa 2 eingestellt, und SP207-Harz (310 ml) wurde zugegeben. Der pH-Wert der resultierenden Suspension wurde mit 50 gew.-%igem Natriumhydroxid auf etwa 5,9 eingestellt und die resultierende Suspension 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gealtert. Die Suspension wurde filtriert und das Harz mit 930 ml Wasser gewaschen. Das Harz wurde mit 70% Aceton-Wasser (Vol./Vol., 1,5 l) gewaschen. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und eingeengt, um Aceton zu entfernen. Die resultierende Suspension wurde auf 5°C abgekühlt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit 20 ml kaltem Wasser gewaschen. Die Kristalle werden bei 30°C unter Vakuum getrocknet, um 3-3 zu ergeben (23,5 g, 86% Ausbeute).
Verfahren C:
Eine Lösung von 3-2 in iPAc (9,5 g, 19,2 mmol, 110 ml) wurde mit wäßriger Schwefelsäure (3 M, 47,5 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und 3 Stunden lang bei 40°C unter Stickstoff gerührt, bis die Hydrolyse beendet war. Die Mischung wurde auf etwa 5°C abgekühlt und der pH-Wert mit wäßrigem Natriumhydroxid (50 gew.-%ig) auf etwa 1 eingestellt. Die Mischung wurde mit Methanol (71,3 ml) versetzt. Der pH-Wert wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid (50 gew.-%ig) weiter auf etwa 5,0 eingestellt, und weiteres Methanol (71,3 ml) wurde zugegeben. Schließlich wurde der pH-Wert mit wäßrigem Natriumhydroxid (50 gew.-%ig) auf etwa 5,9 eingestellt. Die Suspension wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und das resultierende Salz abfiltriert und mit Methanol (2 × 20 ml) gewaschen. Die mit dem Filtrat vereinten Waschlösungen wurden eingeengt und mit Isopropanol gespült, um Methanol und Wasser zu entfernen. Die resultierende Suspension wurde bei 60°C gerührt, um eine homogene Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde langsam auf 5°C abgekühlt. Die Suspension wurde filtriert, mit kaltem Isopropanol (20 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um farbloses kristallines 3-3 zu ergeben (8,1 g, 94 Gew.-%, 91%).
Schritt M: Herstellung von Verbindung 3-4
Eine Suspension von 3-3 (105 g), Wasser (247 ml), 5 M NaOH (84 ml) und 20% Pd(OH)₂/C (21 g) wurde 18 Stunden lang bei 120 psi H₂ und 80°C hydriert. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von konzentrierter HCl (18 ml) auf 9,0 eingestellt. Die Feststoffe wurden durch Filtration durch ein Solka-Flok-Kissen (13 g) filtriert und das Kissen mit 200 ml Wasser gespült. Der pH-Wert der wäßrigen Lösung wurde durch Zugabe von konzentrierter HCl auf 6,4 eingestellt und die Lösung angeimpft und 1 Stunde lang bei 0°C gealtert. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und unter trockenem Stickstoff bei Raumtemperatur 24 Stunden lang getrocknet, um 84,5 g (80%) 3-4 als einen farblosen kristallinen Feststoff zu ergeben. 3-4 ist eine hochkristalline Verbindung, die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung in > 99,5%igem Enantiomerenüberschuß und > 99,5%iger chemischer Reinheit, ermittelt durch Hochleistungsflüssigchromatographie, gebildet wird. Das 300-MHz-NMR-Spektrum in CD₃OD war identisch mit dem in US-Patent Nr. 6 017 926 offenbarten Spektrum.
Die erhaltene kristalline Form wurde durch eine Differentialscanningkalorimetriekurve bei einer Aufheizgeschwindigkeit von 10°C/Minute unter Stickstoff charakterisiert, wobei eine kleine Endotherme mit einer Spitzentemperatur von etwa 61°C aufgrund von Lösungsmittelverlust und eine große Schmelzendotherme mit einer Spitzentemperatur von etwa 122°C (extrapolierter Beginn des Temperaturanstiegs bei etwa 110°C) zu sehen ist. Die Röntgenpulverbeugung zeigte Absorptionsbanden bei spektralen d-Werten von 3,5, 3,7, 4,3, 5,0, 5,7, 7,1 und 7,5 Angström. Das FT-IR-Spektrum (in KBr) zeigte Absorptionsbanden bei 2922, 2854, 1691, 1495, 1460, 1377, 1288, 1264 und 723 cm^–1.
Der durch Karl-Fischer-Titration ermittelte Wassergehalt betrug 1,7 Gew.-% (der theoretische Wert für ein Halbhydrat ist 2,0%) .
Alternativer Weg zu 3-4 aus 3-2: Schritt A: Herstellung von Verbindung 3-5
Eine Lösung von 3-2 (3,40 g) in Methanol (40 ml) wurde unter 40 psi Wasserstoff in Gegenwart von Pd(OH)₂ (1,36 g) 3 Tage lang bei 40°C hydriert. Der Katalysator wurde durch ein Solka-Flok-Kissen abfiltriert und mit MeOH (5 ml) gespült. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei eine Mischung aus EtOAc, EtOH, konz. NH₄OH und Wasser (100 : 0 : 0 : 0 bis 95 : 4,2 : 0,4 : 0,4) als Elutionsmittel verwendet wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und im Vakuum eingeengt, um 3-5 (2,20 g) als ein Öl zu ergeben.
¹H-NMR250 MHz, CDCl₃): δ 8,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,6 und 2,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,40 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,76 (breites s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,40–3,33 (m, 2H), 3,33–3,14 (m, 5H), 2,97–2,82 (m, 3H), 2,66 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,93–1,76 (m, 4H) und 1,36 (s, 9H).
¹³C-NMR (63,9 MHz, CDCl₃): δ 169,5, 163,5, 159,9, 156,5, 155,3, 145,2, 138,3, 136,8, 126,9, 113,5, 111,1, 110,7, 80,9, 53,3, 50,5, 43,7, 42,5, 41,4, 38,2, 37,5, 34,5, 27,7, 27,4, 26,1 und 21,2.
Schritt B: Herstellung von Verbindung 3-4
Zu einer Lösung von 3-5 (418 mg) und Anisol (0,42 ml) in Dichlormethan (1,26 ml) wurde TFA (0,84 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht wurde weitere TFA (0,4 ml) zugegeben und die Mischung weitere 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit einer Mischung aus EtOAc : EtOH : konz. Ammoniumhydroxid : Wasser (95 : 4,2 : 0,4 : 0,4 bis 50 : 42 : 4 : 4) als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingeengt, um 3-4 (290 mg) zu ergeben.

Claims

Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Strukturformel (I):
wobei Ar mono- oder disubstituiertes Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Purinyl oder Carbazolyl ist, wobei der Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Halogen, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-3-Acylamino, C_1-4-Alkoxy, C_1-5-Alkoxycarbonyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-C_1-4-alkylamino und C_1-5-Alkylcarbonyloxy, und R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C_1-10-Alkyl, C₃ _-6-Cycloalkyl und C_1-3-Alkoxy, umfassend einen Verfahrensschritt, ausgewählt aus (a) Reduktion der Imidazolin-2-on-Doppelbindung in einer Verbindung der Strukturformel (VII):
und (b) Abspaltung der R³-Schutzgruppe in einer Verbindung der Strukturformel (VIII):
wobei R³ C_1-4-Alkyl, Phenyl, Phenyl-C_1-3-alkyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl ist, und Isolierung des resultierenden Produkts (I).
Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Strukturformel (VII):
hergestellt wird durch Abspalten der R³-Schutzgruppe in einer Verbindung der Strukturformel (II):
hergestellt wird durch Reduktion der Imidazolin-2-on-Doppelbindung in einer Verbindung der Strukturformel (II).
Das Verfahren nach Anspruch 2, das zusätzlich den Schritt der Herstellung einer Verbindung der Strukturformel (II):
wobei R² C_1- ₄-Alkyl ist und R³ C₁ _-4-Alkyl, Phenyl-C₁ _-3-alkyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl ist, mit einem Amin der Strukturformel (IV):
wobei R1 wie oben definiert ist, in Gegenwart von Phosgen oder eines Phosgen-Äquivalents und Base, um eine Verbindung der Strukturformel (VI):
zu ergeben, gefolgt von der Behandlung mit wäßriger Säure, und Isolierung des resultierenden Produkts (II) umfaßt.
Das Verfahren nach Anspruch 3, das zusätzlich den Schritt der Erzeugung einer Verbindung der Strukturformel (III):
mit Glyoxal-1,1-di-C₁ _-4-alkylacetal in Gegenwart eines Reduktionsmittels und Isolierung des resultierenden Produkts (III) umfaßt.
Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei R¹ Wasserstoff ist und Ar 6-Methoxypyridin-3-yl ist.
Das Verfahren nach Anspruch 5, wobei Ar (S)-(6-Methoxypyridin-3-yl) ist.
Das Verfahren nach Anspruch 6, wobei R³ t-Butyl ist.
Eine Verbindung, ausgewählt aus

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine Verbindung, ausgewählt aus
Das para-Toluolsulfonatsalz von 3(S)-(6-Methoxypyridin-3-yl)-β-alanin-tert.-butylester.
Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Imidazolin-2-on-Doppelbindung durch katalytische Hydrierung reduziert wird.
Das Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Imidazolin-2-on-Doppelbindung durch katalytische Hydrierung reduziert wird.
Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei R³ t-Butyl ist.
Das Verfahren nach Anspruch 2, wobei R³ t-Butyl ist.
Das Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Phosgen-Äquivalent Bis(trichlormethyl)carbonat(triphosgen) ist.
Das Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Reduktionsmittel Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid ist.
Das Verfahren nach Anspruch 3, wobei die wäßrige Säure wäßrige Schwefelsäure ist.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Strukturformel (I):
wobei Ar mono- oder disubstituiertes Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Purinyl oder Carbazolyl ist, wobei der Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Halogen, C_3-6-Cycloalkyl, C₁ _-3-Acylamino, C₁ _-4-Alkoxy, C₁ _-5-Alkoxycarbonyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-C_1-4-alkylamino und C_1-5-Alkylcarbonyloxy, und R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C_1-10-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_2-3-Alkoxy, umfassend die Schritte: (a) Erzeugung einer Verbindung der Strukturformel (III):
wobei R³ C_1-4-Alkyl oder Phenyl-C_1-3-alkyl ist, durch Behandeln einer Verbindung der Strukturformel (V):
mit Glyoxal-l,4-di-C_1-4-alkylacetal in Gegenwart eines Reduktionsmittels und Isolieren des resultierenden Produkts, (b) Herstellung einer Verbindung der Strukturformel (II):
wobei R² C_1-4-Alkyl ist und R³ C_1-4-Alkyl oder Phenyl-C_1-3-alkyl ist, mit einem Amin der Strukturformel (IV):
wobei R¹ wie oben definiert ist, in Gegenwart von Phosgen oder eines Phosgen-Äquivalents und Base, um eine Verbindung der Strukturformel (VI) zu ergeben:
gefolgt von der Behandlung mit wäßriger Säure, (c) Abspaltung der R³-Schutzgruppe und (d) Reduktion der Imidazolin-2-on-Doppelbindung in einer Verbindung der Strukturformel (II)
und (e) Isolierung des resultierenden Produkts.
Das Verfahren nach Anspruch 4, wobei Glyoxal-1,1-di-C_1-4alkylacetal Glyoxal-1,1-dimethylacetal ist.
Das Verfahren nach Anspruch 18, wobei der Schritt (d), Reduktion der Imidazolin-2-on-Doppelbindung, vor Schritt (c), Abspaltung der R³-Schutzgruppe, durchgeführt wird.
3-{2-Oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl}-3(S)-(6-methoxypyridin-3-yl)propionsäure in der Form eines Hemihydrats.
Das kristalline Hemihydrat nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch eine Differentialscanningkalorimetriekurve bei einer Heizrate von 10°C/Minute unter Stickstoff, die eine kleine Endotherme mit einer Spitzentemperatur von etwa 61°C und eine große Schmelzendotherme mit einer Spitzentemperatur von etwa 122°C und einem extrapolierten Beginn des Temperaturanstiegs bei etwa 110°C aufweist; charakteristische Absorptionsbanden, erhalten aus dem Röntgenpulverbeugungsmuster mit spektralen d-Werten von 3,5, 3,7, 4,3, 5,0, 5,7, 7,1 und 7,5 Angström; und ein FT-IR-Spektrum (in KBr), das Absorptionsbanden bei 2922, 2854, 1691, 1495, 1460, 1377, 1288, 1264 und 723 cm^–1 aufweist.
Die Verbindung nach Anspruch 8, die
Die kristalline Verbindung nach Anspruch 23, gekennzeichnet durch charakteristische Absorptionsbanden, erhalten aus dem Röntgenpulverbeugungsmuster I mit spektralen d-Werten von 3,4, 3,5, 4,9, 5,3, 6,2 und 8,1; Muster II mit spektralen d-Werten von 3,5, 3,6, 4,8, 5,5, 6,0 und 8,3 Angström; Muster III mit spektralen d-Werten von 3,4, 3,5, 3,6, 3,8, 4,1, 5,0 und 15,7 Angström; Muster IV mit spektralen d-Werten von 3,5, 3,8–3,9, 4,4, 4,5–4,6, 6,4, 12,6 und 18,9–19,0 Angström; Muster V mit spektralen d-Werten von 3,5, 3,8–3,9, 4,4, 4,5–4,6, 6,4, 13,0 und 18,9–19,0 Angström; oder Muster VI mit spektralen d-Werten von 3,5, 3,8–3,9, 4,4, 4,5–4,6, 6,4, 15,7 und 18,9–19,0 Angström.