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WO2010050577A1 - シクロヘキサン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

シクロヘキサン誘導体及びその医薬用途 Download PDF

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WO2010050577A1
WO2010050577A1 PCT/JP2009/068644 JP2009068644W WO2010050577A1 WO 2010050577 A1 WO2010050577 A1 WO 2010050577A1 JP 2009068644 W JP2009068644 W JP 2009068644W WO 2010050577 A1 WO2010050577 A1 WO 2010050577A1
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WO
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group
compound
mmol
reaction
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PCT/JP2009/068644
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English (en)
French (fr)
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康弘 盛田
克彦 伊関
雄二 菅原
英之 筒井
俊介 岩野
直樹 泉本
唯正 新井
秀俊 野田
吉田ちひろ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
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Priority to PL09823687T priority patent/PL2341047T3/pl
Priority to BRPI0919526A priority patent/BRPI0919526B8/pt
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Priority to MX2011004576A priority patent/MX2011004576A/es
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a cyclohexane derivative and its pharmaceutical use.
  • Nociceptive pain refers to pain caused by damage to biological tissue or the addition of a noxious stimulus having such a risk, and refers to pain via nociceptors. For example, physiological pain and inflammatory pain are applicable.
  • Neuropathic pain is pathological pain caused by abnormal functioning of the peripheral or central nervous system itself, and is caused by direct damage or compression of nerve tissue even though nociceptors are not subjected to noxious stimulation. This refers to the pain that occurs.
  • Non-steroidal anti-inflammatory analgesics NSAIDs
  • narcotic analgesics opioid, etc.
  • Antiepileptic drugs such as anti-anxiety drugs, gabapentin, pregabalin are used.
  • Patent Document 1 pyrazole derivatives are effective as analgesics or therapeutic agents for neuropathic pain
  • Patent Document 2 cyclohexane derivatives having the following formula having a sulfonyl group on an aromatic ring bonded to a pyrazole ring are It has been reported that it has an analgesic action against sexual pain (Patent Document 2).
  • non-steroidal anti-inflammatory analgesics is associated with side effects such as gastrointestinal disorders and kidney disorders
  • administration of narcotic analgesics is known to have side effects such as constipation, drowsiness, nausea and vomiting. It has been pointed out that administration of therapeutic agents for neuropathic pain frequently involves central side effects such as dizziness, nausea and vomiting and is difficult to administer for a long time.
  • the present invention is to provide a compound having a strong analgesic action against both nociceptive pain and neuropathic pain, and reduced side effects, and a pharmaceutical use thereof.
  • this invention provides the cyclohexane derivative shown by general formula (I), its pharmacologically acceptable salt, or its prodrug.
  • A is a substituent represented by the general formula (IIa) or (IIb);
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a chlorine atom, a haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or a cyano group
  • R 3 is a hydrogen atom or a chlorine atom
  • R 4 is a fluorine atom, a hydroxymethyl group or a hydroxyl group
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a carbon number of 1 to 3 haloalkyl groups, carboxyl groups, methoxycarbonyl groups, ethoxycarbonyl groups, alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, hydroxyl groups
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a chlorine atom, a haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a carboxyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, or a carbon group having 2 to 5 carbon atoms.
  • R 7 and R 8 are preferably hydrogen atoms.
  • R 1 and R 2 are each independently a trifluoromethyl group, a methyl group or a methoxy group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydroxymethyl group or a hydroxyl group
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a trifluoromethyl group, a carboxyl group, a methoxy group, a hydroxyl group or It is more preferably an acetyloxy group (which may form an oxo group together).
  • the present invention also provides a medicine containing an effective amount of the above cyclohexane derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof or a prodrug thereof.
  • the above medicament is preferably an analgesic, and more preferably a therapeutic agent for neuropathic pain and / or nociceptive pain.
  • the medicament has a strong analgesic action against diabetic neuropathic pain and can be suitably used as a therapeutic agent for diabetic neuropathic pain.
  • the cyclohexane derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof or a prodrug thereof exerts an analgesic action on nociceptive pain, neuropathic pain, and diabetic neuropathic pain. It can exert a therapeutic effect on pain for patients who are not clear.
  • the analgesic action of the cyclohexane derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof or a prodrug thereof is strong and side effects are also reduced, a wide range of pain including diabetic neuropathic pain It can be administered as a medicine for the symptoms.
  • FIG. 3 is a graph showing changes in plasma concentration of the compound of Example 2-B in mice administered with the compound of Example 2-B of the present invention. It is a figure showing the plasma concentration transition of the compound of the comparative example 29 in the mouse
  • the cyclohexane derivative of the present invention is characterized by being represented by the general formula (I).
  • A is a substituent represented by the following general formula (IIa) or (IIb);
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a chlorine atom, a haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or a cyano group
  • R 3 is a hydrogen atom or a chlorine atom
  • R 4 is a fluorine atom, a hydroxymethyl group or a hydroxyl group
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a carbon number of 1 to 3 haloalkyl group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, hydroxyl group or alkylcarbonyl
  • C1-C4 alkyl group refers to a straight-chain, branched, or cyclic alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclo A propyl group, a cyclopropylmethyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group or a tert-butyl group can be mentioned.
  • C 1-4 alkoxy group means a linear, branched, or cyclic alkyl-oxy group having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyl Examples thereof include an oxy group, a cyclopropyloxy group, an n-butoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group.
  • haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms means that some or all of the hydrogen atoms on the straight chain alkyl group having 1 to 3 carbon atoms are halogen atoms (halogen atoms are fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms) And a monochloromethyl group, a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, or a pentafluoroethyl group.
  • C2-C5 alkylcarbonyloxy group means, for example, acetyloxy group, ethanoyloxy group, propanoyloxy group, isopropanoyloxy group, butanoyloxy group, isobutanoyloxy group or pivaloyloxy group Is mentioned.
  • A is preferably (IIc).
  • Y is preferably a sulfur atom.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, chlorine atom, trifluoromethyl group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, methoxy group, ethoxy group, n-propyloxy group, An isopropyloxy group and a cyano group are preferable, and a trifluoromethyl group, a methyl group, and a methoxy group are more preferable.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is preferably a hydroxyl group.
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, fluorine atom, trifluoromethyl group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, methoxy group, ethoxy group, n-propyloxy group, isopropyloxy group , A hydroxyl group, an acetyloxy group, a propanoyloxy group, a butanoyloxy group, an isobutanoyloxy group or a pivaloyloxy group, or preferably taken together to form an oxo group, each independently More preferably, they are an atom, a fluorine atom, a trifluoromethyl group, a carboxyl group, a methoxy group, a hydroxyl group or an acetyloxy group, or together, form an oxo group.
  • R 7 and R 8 are each independently preferably a hydrogen atom or a fluorine atom, more preferably a hydrogen atom.
  • compound (I) Among the compounds represented by formula (I) and pharmacologically acceptable salts thereof (hereinafter referred to as compound (I)), preferred specific examples are shown in Table 1, but these are not intended to limit the present invention. .
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, hydrobromide, oxalate, malonate, citrate, fumarate , Lactate, malate, succinate, tartrate, acetate, trifluoroacetate, maleate, gluconate, benzoate, ascorbate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate , Organic acid salts such as cinnamate, inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, ammonium salt, and methylamine salt, diethylamine salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridinium salt, triethanolamine Organic base salts such as salts, ethylenediamine salts and guanidine salts can be mentioned. Furthermore, the compound (I) may form a hydrate, a solvate or a crystal polymorph.
  • Compound (I) can be synthesized, for example, according to the production method described below.
  • the symbols in each reaction formula have the same definitions as above unless otherwise specified.
  • a commonly used protective group may be introduced, and the protective group may be removed as necessary after the reaction.
  • the protecting group for the hydroxyl group include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, a trityl group, an aralkyl group having 1 to 4 carbon atoms (for example, benzyl group), an acyl group (for example, formyl group, acetyl group).
  • a benzoyl group an aralkyl-carbonyl group having 7 to 10 carbon atoms (for example, benzylcarbonyl group), and a substituted silyl group (for example, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, or tert-butyldimethylsilyl group).
  • the protecting group for the carboxyl group include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • a salt may be used as the raw material compound.
  • the salt include the same pharmaceutically acceptable salts as those described above.
  • the compound (I) obtained by the production method described below can be isolated and purified according to known means, and examples of the known means include solvent extraction, recrystallization, and chromatography.
  • the compound (I) contains an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, and a rotational isomer, each can be obtained as a single compound by a known synthesis method and separation method.
  • Compound (Ic) is obtained by alkylating compound (Ia), and compound (Id) is obtained by alkylating compound (Ib).
  • Compound (Ie) is obtained by acylating compound (Ia), and compound (If) is obtained by acylating compound (Ib).
  • the alkylation reaction of compound (Ia) or compound (Ib) is generally performed by reacting compound (Ia) or compound (Ib) with an alkyl halide in a solvent in the presence of a base, and does not inhibit the reaction. Is appropriately selected.
  • the solvent that does not inhibit the reaction include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, acetone, acetonitrile, or N, N-dimethylformamide, and a mixed solvent thereof may be used. .
  • Examples of the base include alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate and cesium carbonate, amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine, potassium tert-butoxide Or sodium hydride is mentioned.
  • alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate
  • alkali metal carbonates such as potassium carbonate and cesium carbonate
  • amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine
  • potassium tert-butoxide Or sodium hydride is mentioned.
  • the amount of the base used is preferably 0.5 to 6 mol, more preferably 0.8 to 3 mol, per 1 mol of compound (Ia) or compound (Ib).
  • the amount of the alkyl halide used is preferably 0.5 to 5 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (Ia) or compound (Ib).
  • the reaction temperature for the above alkylation reaction is preferably ⁇ 78 to 200 ° C., more preferably ⁇ 20 to 100 ° C.
  • the reaction time of the above alkylation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 78 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • the acylation reaction of compound (Ia) or compound (Ib) generally involves reacting compound (Ia) or compound (Ib) with an acylating agent such as an acid halide or acid anhydride in a solvent in the presence of a base. And a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • the solvent that does not inhibit the reaction include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, and ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and 1,4-dioxane.
  • a mixed solvent of these may be used.
  • Examples of the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylaminopyridine, and the like.
  • the amount of the above acid halide or acid anhydride to be used is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 1.5 mol, relative to 1 mol of compound (Ia) or compound (Ib).
  • the amount of the base used is preferably 0.1 to 6 mol, more preferably 0.8 to 3 with respect to 1 mol of compound (Ia) or compound (Ib).
  • the reaction temperature of the acylation reaction is preferably ⁇ 20 to 150 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time for the above acylation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (Ih) can be obtained by fluorinating compound (Ig).
  • the fluorination reaction of compound (Ig) is generally performed by reacting compound (Ig) with a fluorinating agent in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include hydrocarbons such as octane, hexane, benzene, and toluene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, and 1,2-dimethoxy.
  • examples thereof include ethers such as ethane and 1,4-dioxane, and alkyl nitriles such as acetonitrile.
  • a mixed solvent thereof may be used.
  • fluorinating agent examples include alkylaminosulfur trifluorides such as (dimethylamino) sulfur trifluoride (DAST) and bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride acid.
  • DAST dimethylamino sulfur trifluoride
  • DAST bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride acid
  • the amount of the fluorinating agent used is preferably 0.25 to 20 mol, more preferably 0.5 to 4 mol, relative to 1 mol of compound (Ig).
  • the reaction temperature of the above fluorination reaction is preferably ⁇ 20 to 150 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time of the above fluorination reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (Ij) can be obtained by fluorinating Compound (Ii).
  • the fluorination reaction of compound (Ii) is generally performed by reacting compound (Ii) with a fluorinating agent in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include hydrocarbons such as octane, hexane, benzene, and toluene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, and 1,2-dimethoxy.
  • examples thereof include ethers such as ethane and 1,4-dioxane, and alkyl nitriles such as acetonitrile, or a mixed solvent thereof may be used.
  • fluorinating agent examples include alkylaminosulfur trifluorides such as (dimethylamino) sulfur trifluoride (DAST) and bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride acid.
  • DAST dimethylamino sulfur trifluoride
  • DAST bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride acid
  • the amount of the fluorinating agent used is preferably 0.25 to 20 mol, more preferably 0.5 to 4 mol, relative to 1 mol of compound (Ii).
  • the reaction temperature of the above fluorination reaction is preferably ⁇ 20 to 150 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time of the above fluorination reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (Ik) and Compound (Il) can be obtained by reducing Compound (Ii).
  • Step 7 The reduction reaction of compound (Ii) is generally performed by reacting compound (Ii) with a reducing agent in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include hydrocarbons such as octane, hexane, benzene, and toluene, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, and diethyl ether, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and the like. Although alcohol is mentioned, you may use these mixed solvents.
  • Examples of the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, lithium triethyl hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride or borane complex.
  • the amount of the reducing agent used is preferably 0.25 to 100 mol, more preferably 0.5 to 20 mol, relative to 1 mol of compound (Ii).
  • the reaction temperature for the above reduction reaction is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., more preferably ⁇ 78 to 100 ° C.
  • the reaction time of the above reduction reaction varies depending on the reaction conditions such as the reaction temperature and the amount of the reducing agent, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Compound (Im) and compound (In) can be obtained by trifluoromethylating compound (Ii).
  • Examples of the trifluoromethylating agent include organic silicon compounds such as (trifluoromethyl) trimethylsilane.
  • the trifluoromethylation reaction using an organosilicon compound can be performed according to a method described in a known document (Journal of the American Chemical Society, 1989, Vol. 39, p.393-395) or a method analogous thereto.
  • Compound (SI) is obtained by allowing Wittig reagent (LI) to act on compound (Ii), followed by hydrolysis.
  • a commercially available compound can be used as the Wittig reagent (LI), but it can also be synthesized according to a method obvious to those skilled in the art.
  • Compound (Io) can be obtained by oxidizing compound (SI).
  • the Wittig reaction of compound (Ii) is generally performed by reacting compound (Ii) with a Wittig reagent in a solvent in the presence of a base, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include hydrocarbons such as octane, hexane, benzene, and toluene, and ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, and diethyl ether. May be used.
  • Examples of the base include lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, phenyllithium, and tert-butyllithium.
  • the amount of the base used is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (Ii).
  • the amount of compound (LI) to be used is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, per 1 mol of compound (Ii).
  • the reaction temperature of the Wittig reaction is preferably ⁇ 78 to 100 ° C., more preferably ⁇ 78 to 50 ° C.
  • the reaction time of the above Wittig reaction varies depending on the reaction conditions such as the reaction temperature, but is preferably 5 minutes to 48 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the hydrolysis reaction for obtaining the compound (SI) is carried out in a solvent that does not inhibit the appropriately selected reaction.
  • the solvent that does not inhibit the reaction include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and ethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol and tert-butanol, acetonitrile or water, and a mixed solvent thereof. May be used.
  • the concentration of the acid used in the above hydrolysis reaction is preferably 0.1 to 12M, and the amount used is preferably 1 mol to excess with respect to 1 mol of compound (Ii).
  • Examples of the acid used for the hydrolysis reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid.
  • the reaction temperature of the above hydrolysis reaction is preferably ⁇ 20 to 200 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time of the above hydrolysis reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 48 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • oxidizing agent used for the oxidation reaction of the compound (SI) include chromium (VI) -acetic acid, Jones reagent, sodium chlorite and the like.
  • the above oxidation reaction can be performed according to a method obvious to those skilled in the art.
  • R 9 and R 10 are each independently a methyl group, an ethyl group, n- propyl group, an isopropyl group, n- butyl group, sec- butyl group or tert- butyl or a group, R 9 , R 10 together may form an ethylene group (—CH 2 CH 2 —) or a prepylene group (—CH 2 CH 2 CH 2 —), etc., and other symbols are as defined above. . ]
  • Compound (Ii) can be obtained by deprotecting compound (Ip).
  • Step 11 The deprotection reaction of compound (Ip) can be carried out according to a method described in publicly known literature (PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (WILEY-INTERSCIENCE)) or a method analogous thereto. (Production method 8: production method of compound (IIIb))
  • Compound (IIIb) can be obtained by chlorinating Compound (IIIa).
  • Step 12 The chlorination reaction of compound (IIIa) is generally carried out by reacting compound (IIIa) with a chlorinating agent in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, or ethyl acetate, and a mixed solvent thereof may be used.
  • chlorinating agent examples include N-chlorosuccinimide (NCS).
  • the amount of the chlorinating agent used is preferably 0.5 to 2 mol, more preferably 0.8 to 1.2 mol, relative to 1 mol of compound (IIIa).
  • the reaction temperature of the above chlorination reaction is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 0 to 120 ° C.
  • the reaction time of the above chlorination reaction varies depending on the reaction conditions such as the reaction temperature, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (IIIa) is obtained by cyclization of compound (LII) and compound (SII).
  • Compound (LII) may be a commercially available compound, but can also be synthesized according to methods obvious to those skilled in the art.
  • Step 13 The cyclization reaction between compound (LII) and compound (SII) is generally performed in a solvent that does not inhibit the appropriately selected reaction.
  • the solvent that does not inhibit the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, Examples thereof include ethers such as 1,4-dioxane, benzene, toluene, acetic acid, and water, and a mixed solvent thereof may be used.
  • the amount of compound (LII) used is preferably 0.5 to 1.5 mol, more preferably 0.8 to 1.2 mol, relative to 1 mol of compound (SII).
  • a catalyst may be used for the cyclization reaction
  • examples of the catalyst include organic bases such as triethylamine and pyridine, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid.
  • the amount of the catalyst used is preferably 0.1 to 3 mol per 1 mol of compound (SII).
  • the reaction temperature for the cyclization reaction is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 0 to 120 ° C.
  • reaction time of the above cyclization reaction varies depending on reaction conditions such as reaction temperature, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (IV) is obtained by deprotonation and oxidation of compound (SIII).
  • the above oxidation reaction can be carried out according to a method described in known literature (Tetrahedron, 1989, 45, p. 5703-5742) or a method analogous thereto.
  • Step 14 The deprotonation reaction and oxidation reaction of compound (SIII) are generally carried out by reacting compound (SIII) with a base and an oxidizing agent in a dehydrating solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include hydrocarbons such as octane, hexane, and heptane, and ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, and diethyl ether. May be.
  • Examples of the base include butyllithium such as n-butyllithium, sec-butyllithium, and tert-butyllithium.
  • the amount of the base used is preferably 0.8 to 5 mol, more preferably 0.9 to 3 mol, relative to 1 mol of compound (SIII).
  • the amount of compound (LIII) used is preferably 0.8 to 5 mol, more preferably 0.9 to 3 mol, per 1 mol of compound (SIII).
  • Examples of the oxidizing agent used in the above oxidation reaction include 3-phenyl-2- (phenylsulfonyl) -1,2-oxaziridine.
  • the reaction temperature of the above deprotonation reaction and oxidation reaction is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., more preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time of the above deprotonation reaction and oxidation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (VI) can be obtained by solvolysis of compound (V) obtained by reacting compound (LIV) with compound (LV).
  • Compound (LIV) and compound (LV) may be commercially available compounds, but can also be synthesized according to methods obvious to those skilled in the art.
  • Step 15 The reaction between the compound (LIV) and the compound (LV) is generally performed in a dehydrated solvent in the presence of a base, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include hydrocarbons such as octane, hexane, benzene, and toluene, and ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, and diethyl ether. May be used.
  • Examples of the base include alkyl lithiums such as methyl lithium and n-butyl lithium, and salts of dialkyl amines such as lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, and potassium bis (trimethylsilyl) amide.
  • the amount of the base used is preferably 0.8 to 5 mol, more preferably 0.9 to 3 mol, relative to 1 mol of the compound (LIV).
  • the amount of the compound (LV) used is preferably 0.8 to 5 mol, more preferably 0.9 to 3 mol, relative to 1 mol of the compound (LIV).
  • the reaction temperature between the compound (LIV) and the compound (LV) is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., more preferably ⁇ 78 to 100 ° C.
  • the reaction time between the compound (LIV) and the compound (LV) varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • the solvolysis reaction is generally performed in a solvent in the presence of a base, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include alcohols such as methanol and ethanol, or water, and a mixed solvent thereof may be used.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, and sodium hydroxide.
  • the amount of the base used is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 3 mol, per 1 mol of compound (V).
  • the reaction temperature of the above solvolysis reaction is preferably ⁇ 20 to 150 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time of the above solvolysis reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (SIIa) is obtained by oxidizing compound (VII) obtained by reacting compound (VI) with compound (LVI).
  • Compound (SIIa) can also be obtained by reacting compound (VI) with compound (LVII).
  • compound (LVI) and compound (LVII) commercially available compounds can be used, but they can also be synthesized according to methods obvious to those skilled in the art.
  • Step 17 or 18 The reaction of compound (VI) with compound (LVI) or compound (LVII) is generally performed in a dehydrated solvent in the presence of a base, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include hydrocarbons such as octane, hexane, benzene, and toluene, and ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, and diethyl ether. May be used.
  • Examples of the base include alkyl lithiums such as methyl lithium and n-butyl lithium, and salts of dialkyl amines such as lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, and potassium bis (trimethylsilyl) amide.
  • the amount of the above base used is preferably 0.8 to 5 mol, more preferably 0.9 to 3 mol, relative to 1 mol of compound (VI).
  • the amount of compound (LVI) or compound (LVII) to be used is preferably 0.8 to 5 mol, more preferably 0.9 to 3 mol, relative to 1 mol of compound (VI).
  • the reaction temperature of the reaction between compound (VI) and compound (LVI) or compound (LVII) is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., more preferably 0 to 50 ° C.
  • reaction time of the reaction between compound (VI) and compound (LVI) or compound (LVII) varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • the oxidation reaction of compound (VII) is generally performed by reacting compound (VII) with an oxidizing agent in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include hydrocarbons such as octane, hexane, benzene, and toluene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, and 1,2-dimethoxy.
  • Examples include ethane, ethers such as 1,4-dioxane, alkyl nitriles such as acetonitrile, trifluoroacetic acid, pyridine, acetone, and the like, and a mixed solvent thereof may be used.
  • oxidizing agent examples include commercially available reagents such as manganese dioxide, sulfur trioxide-pyridine, activated dimethyl sulfoxide, and desmartin reagent.
  • the amount of the oxidizing agent used is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (VII).
  • the reaction temperature of the above oxidation reaction varies depending on the type of oxidizing agent, but is preferably -78 ° C to 100 ° C, more preferably -78 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time of the above oxidation reaction varies depending on the reaction conditions such as the type of oxidant and reaction temperature, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 1 to 24 hours.
  • Compound (IX) can be obtained by reacting Compound (VIII) with Compound (LVIII).
  • Compound (VIII) and compound (LVIII) can be commercially available compounds, but can also be synthesized according to methods obvious to those skilled in the art.
  • Step 20 The reaction between compound (VIII) and compound (LVIII) is generally performed in a dehydrated solvent in the presence of a base, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include hydrocarbons such as octane, hexane, benzene, and toluene, and ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, and diethyl ether. May be used.
  • Examples of the base include lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, and potassium bis (trimethylsilyl) amide.
  • the amount of the above base used is preferably 0.8 to 4 mol, more preferably 0.9 to 3.5 mol, relative to 1 mol of compound (VIII).
  • the amount of compound (LVIII) to be used is preferably 0.8 to 5 mol, more preferably 0.9 to 3 mol, per 1 mol of compound (VIII).
  • the reaction temperature of the reaction between the compound (VIII) and the compound (LVIII) is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., more preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time of the reaction between the compound (VIII) and the compound (LVIII) varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (XI) can be obtained by oxidizing compound (X) obtained by reducing compound (IX).
  • Step 21 The reduction reaction of compound (IX) is generally performed by reacting compound (IX) with a reducing agent in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • Solvents that do not inhibit the reaction include hydrocarbons such as octane, hexane, benzene, and toluene, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, and diethyl ether, or alcohols such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol. A mixed solvent of these may be used.
  • Examples of the reducing agent include lithium borohydride, diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, lithium triethyl hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, and borane complex.
  • the amount of the reducing agent used is preferably 0.25 to 100 mol, more preferably 0.5 to 20 mol, per 1 mol of compound (IX).
  • the reaction temperature for the above reduction reaction is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., more preferably ⁇ 78 to 100 ° C.
  • the reaction time of the above reduction reaction varies depending on the reaction conditions such as the reaction temperature and the amount of the reducing agent, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the oxidation reaction of compound (X) is generally performed by reacting compound (X) with an oxidizing agent in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include hydrocarbons such as trifluoroacetic acid, pyridine, acetone, octane, hexane, benzene, and toluene, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane. , Tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, ethers such as 1,4-dioxane, and alkyl nitriles such as acetonitrile, and a mixed solvent thereof may be used.
  • oxidizing agent examples include commercially available reagents such as sulfur trioxide-pyridine, activated dimethyl sulfoxide, and desmartin reagent.
  • the amount of the oxidizing agent used is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (X).
  • the reaction temperature of the above oxidation reaction varies depending on the kind of the oxidizing agent, but is preferably ⁇ 78 to 100 ° C., more preferably ⁇ 78 to 40 ° C.
  • the reaction time of the above oxidation reaction varies depending on the reaction conditions such as the type of oxidant and reaction temperature, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 1 to 24 hours.
  • Step 23 Compound (XII) is obtained by converting compound (XI) to alkyne.
  • the reagent used for the above conversion reaction include dimethyl-1-diazo-2-oxopropylphosphonate.
  • the above conversion reaction is described in the known document Tetrahedron Letters, 2006, 47, p. 1729 to 1731) or a method analogous thereto.
  • Compound (SIIb) is obtained by oxidizing compound (XIII) obtained by reacting compound (XII) with compound (LVI).
  • Compound (SIIb) can also be obtained by reacting compound (XVII) with compound (LVII).
  • compound (LVI) and compound (LVII) commercially available compounds can be used, but they can also be synthesized according to methods obvious to those skilled in the art.
  • Step 24 or Step 25 The nucleophilic addition reaction of compound (XII) is generally performed in a dehydrated solvent in the presence of a base, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include hydrocarbons such as octane, hexane, benzene, and toluene, and ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, and diethyl ether. May be used.
  • Examples of the base include alkyl lithiums such as methyl lithium and n-butyl lithium, and salts of dialkyl amines such as lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, and potassium bis (trimethylsilyl) amide.
  • the amount of the base used is preferably 0.8 to 5 mol, more preferably 0.9 to 3 mol, per 1 mol of compound (XII).
  • the amount of compound (LVI) or compound (LVII) to be used is preferably 0.8 to 5 mol, more preferably 0.9 to 3 mol, per 1 mol of compound (XII).
  • the reaction temperature of the above nucleophilic addition reaction is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., more preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time of the above nucleophilic addition reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • the oxidation reaction of compound (XIII) is generally performed by reacting compound (XIII) with an oxidizing agent in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include hydrocarbons such as trifluoroacetic acid, pyridine, acetone, octane, hexane, benzene, and toluene, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane. , Tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, ethers such as 1,4-dioxane, and alkyl nitriles such as acetonitrile, and a mixed solvent thereof may be used.
  • oxidizing agent examples include commercially available reagents such as manganese dioxide, sulfur trioxide-pyridine, activated dimethyl sulfoxide, and desmartin reagent.
  • the amount of the oxidizing agent used is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (XIII).
  • the reaction temperature of the above oxidation reaction varies depending on the kind of the oxidizing agent, but is preferably ⁇ 78 to 100 ° C., more preferably ⁇ 78 to 40 ° C.
  • the reaction time of the above oxidation reaction varies depending on the reaction conditions such as the type of oxidant and reaction temperature, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 1 to 24 hours.
  • Compound (SIIIa) is compound (XV) obtained by alkylating compound (XIV) with compound (LX) or acylating compound (XVI) obtained from compound (XIV) with compound (LXI). Is obtained by cyclization.
  • Compound (XIV) and compound (LX) can be synthesized according to methods obvious to those skilled in the art.
  • Compound (LXI) may be a commercially available compound, but can also be synthesized according to a method obvious to those skilled in the art.
  • the alkylation reaction of compound (XIV) is generally performed by reacting compound (XIV) with an alkyl halide in a solvent in the presence of a base, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, acetone, acetonitrile, or N, N-dimethylformamide, and a mixed solvent thereof may be used.
  • Examples of the base include alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate and cesium carbonate, amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine, potassium tert-butoxide Or sodium hydride is mentioned.
  • alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate
  • alkali metal carbonates such as potassium carbonate and cesium carbonate
  • amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine
  • potassium tert-butoxide Or sodium hydride is mentioned.
  • the amount of the base used is preferably 0.5 to 6 mol, more preferably 0.8 to 3 mol, relative to 1 mol of compound (XIV).
  • the amount of compound (LX) to be used is preferably 0.5 to 5 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, per 1 mol of compound (XIV).
  • the reaction temperature for the above alkylation reaction is preferably ⁇ 78 to 200 ° C., more preferably ⁇ 20 to 100 ° C.
  • the reaction time of the above alkylation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 78 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 28 Compound (XVI) can be synthesized from compound (XIV) according to a method obvious to those skilled in the art using, for example, thionyl chloride or oxalyl chloride.
  • Step 29 The acylation reaction of compound (LXI) with compound (XVI) is generally performed in a solvent in the presence of a base, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, and ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and 1,4-dioxane.
  • a mixed solvent of these may be used.
  • Examples of the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylaminopyridine, and the like.
  • the amount of the base used is preferably 0.1 to 6 mol, more preferably 0.8 to 3 mol, relative to 1 mol of compound (XVI).
  • the amount of compound (LXI) to be used is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (XVI).
  • the reaction temperature of the acylation reaction is preferably ⁇ 20 to 150 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time for the above acylation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • the cyclization reaction of compound (XV) is generally performed in a solvent in the presence of an ammonium salt, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include acetic acid and formic acid, but a mixed solvent thereof may be used.
  • ammonium salt examples include commercially available reagents such as ammonium acetate, ammonium formate, and ammonium carbonate.
  • the amount of the ammonium salt used is preferably 1 to 20 mol, more preferably 2 to 15 mol, per 1 mol of compound (XV).
  • the reaction temperature for the cyclization reaction is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 50 to 120 ° C.
  • the reaction time of the above cyclization reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 100 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (SIIIb) is cyclized with compound (LX) after compound (XVII) obtained by amidating compound (XIV) is converted to compound (XVIII) by subsequent thioamidation. Can be obtained.
  • Compound (XIV) can be synthesized according to a method obvious to those skilled in the art.
  • Compound (LX) can also be synthesized according to a method obvious to those skilled in the art.
  • Step 31 The amidation reaction of compound (XIV) is generally performed by forming a mixed acid anhydride with chloroformate in a solvent in the presence of a base and then reacting with aqueous ammonia, and does not inhibit the reaction.
  • the solvent that does not inhibit the reaction include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and ethylene glycol dimethyl ether, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, and N, N-dimethylformamide.
  • a solvent may be used.
  • chloroformate examples include methyl chloroformate, ethyl chloroformate, isopropyl chloroformate, and sec-butyl chloroformate.
  • the amount of the above-mentioned chloroformate used is preferably 0.5 to 4 mol, more preferably 0.9 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (XIV).
  • the base examples include inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and organic bases such as triethylamine, diisopropylmethylamine, and pyridine.
  • the amount of the base used is preferably 0.5 to 5 mol, more preferably 0.9 to 2.5 mol, relative to 1 mol of compound (XIV).
  • the reaction temperature of the above amidation reaction is preferably ⁇ 78 to 200 ° C., more preferably ⁇ 20 to 100 ° C. for the formation of the mixed acid anhydride.
  • the reaction after addition of aqueous ammonia is preferably ⁇ 78 to 200 ° C., more preferably ⁇ 20 to 100 ° C.
  • the reaction time of the amidation reaction described above varies depending on the reaction conditions, the formation of the mixed acid anhydride is preferably 5 minutes to 48 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction after addition of aqueous ammonia is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 32 The thioamidation reaction of compound (XVII) is generally performed by reacting compound (XVII) with a commercially available reagent such as Lawesson's reagent or phosphorus pentasulfide in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include saturated hydrocarbons such as benzene and toluene, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, and ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane. Also good.
  • the amount of Lawson reagent or phosphorus pentasulfide used is preferably 0.3 to 4 mol, more preferably 0.4 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (XVII).
  • the reaction temperature of the above thioamidation reaction is preferably ⁇ 20 to 200 ° C., more preferably 0 to 120 ° C.
  • the reaction time of the above thioamidation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 33 The cyclization reaction of compound (XVIII) is generally performed in a solvent that does not inhibit the appropriately selected reaction.
  • the solvent that does not inhibit the reaction include alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and acetonitrile, and a mixed solvent thereof may be used.
  • the amount of compound (LX) to be used is preferably 0.5 to 4 mol, more preferably 0.9 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (XVIII).
  • the reaction temperature of the above cyclization reaction is preferably ⁇ 20 to 200 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time of the above cyclization reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • compound (I) When compound (I) is obtained in a free form, it can be converted to the target salt according to a known method or a method analogous thereto, and conversely, when it is obtained as a salt, According to an equivalent method, it can be converted to a free form or other desired salt.
  • Compound (I) may be used as a prodrug.
  • the prodrug of compound (I) for example, a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, an enzyme A compound that undergoes oxidation, reduction, hydrolysis, etc. to change into compound (I), a hydroxyl group of compound (I) that undergoes hydrolysis or the like by gastric acid or the like and changes to compound (I) of the present invention is acyl , Alkylated, phosphorylated, and borated compounds.
  • Specific examples of preferable prodrugs when R 5 or R 6 of compound (I) is a hydroxyl group are shown in Table 2, but these do not limit the present invention.
  • the prodrug of compound (I) can be synthesized from compound (I) of the present invention according to a known method.
  • prodrugs of Compound (I) are known in the literature ("Development of Pharmaceuticals", Hirokawa Shoten, 1990, Vol. 7, pp. 163 to 198 and Prog. Med. 5, 1985, pp. 2157 to 2161.
  • the compound may be changed to the compound (I) under the physiological conditions described in (1).
  • solubility and absorbability may be improved.
  • Suitable animal models for nociceptive pain include, for example, the mouse acetate rising model, the rat formalin test, the rat carrageenan-induced inflammation model, the rat hot plate test for acute pain, or the tail flick test.
  • Suitable animal models for neuropathic pain include mouse or rat partial sciatic nerve ligation models or mouse or rat spinal nerve ligation models.
  • Suitable animal models for diabetic neuropathic pain include, for example, Mouse or rat streptozotocin (STZ) -induced diabetic neuropathy model.
  • compound (I) Since compound (I) has an excellent analgesic action or therapeutic action for neuropathic pain, and further has a therapeutic action for diabetic neuropathic pain, it can be used as a medicament, and is an analgesic or neuropathic pain treatment. It is preferably used as a drug and further as a therapeutic drug for diabetic neuropathic pain.
  • nociceptive pain When compound (I) is used as an analgesic, it is preferably used for nociceptive pain.
  • nociceptive pain include pain caused by injuries such as fractures and cuts, postoperative pain, sprain pain, bruise pain, joint pain, low back pain, muscle pain, post-extraction pain, toothache, appendicitis, rheumatoid arthritis. Pain due to inflammatory diseases such as rheumatic fever, osteoarthritis, ankylosing spondylitis, osteoarthritis, cervical shoulder syndrome, periarthritis, connective inflammation, acute otitis media, prostatitis, alveolar periosteitis Can be mentioned.
  • the nociceptive pain includes deep pain and visceral pain (for example, headache, abdominal pain, lower back pain, chronic pelvic pain syndrome, pain associated with endometriosis, pain associated with urolithiasis and urethral stones, Pain associated with gastrointestinal lesions, pelvic pain, pain associated with urological disorders).
  • More preferable target diseases when using Compound (I) as an analgesic include rheumatoid arthritis, osteoarthritis, postoperative pain, joint pain, low back pain, muscle pain or toothache.
  • Compound (I) is also used as a therapeutic agent for neuropathic pain, and further as a therapeutic agent for diabetic neuropathy pain.
  • neuropathic pain herein include cancer pain, herpes zoster pain, postherpetic neuralgia, AIDS-related neuralgia, or trigeminal neuralgia.
  • diabetic neuropathic pain refers to pain associated with diabetic neuropathy.
  • Compound (I) is also useful for treating acute and chronic pain.
  • Acute pain is usually short-lived, and examples include postoperative pain, post-extraction pain, and trigeminal neuralgia.
  • Chronic pain is defined as pain that usually lasts for 3-6 months and includes somatic pain and psychogenic pain, including, for example, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, postherpetic neuralgia.
  • the medicament containing the compound (I) has excellent analgesia when administered to mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.), particularly humans. Action, treatment of neuropathic pain or diabetic neuropathic pain.
  • mammals eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.
  • Action treatment of neuropathic pain or diabetic neuropathic pain.
  • Compound (I) is not only used as an analgesic or neuropathic pain therapeutic agent as described above, but also used for a method for treating pain or neuropathic pain, and a therapeutic use for pain or neuropathic pain. Can do. Furthermore, compound (I) can also be used for the treatment method or therapeutic use of diabetic neuropathic pain.
  • compound (I) can be administered orally or parenterally as it is or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Examples of dosage forms for oral administration of a preparation containing Compound (I) include tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules (soft capsules, microcapsules). ), Syrups, emulsions, suspensions, and dosage forms for parenteral administration include, for example, injections, infusions, drops, and suppositories. Also, combined with an appropriate base (eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, butyric acid polymer / glycolic acid polymer mixture, polyglycerol fatty acid ester) It is also effective to make a sustained-release preparation.
  • an appropriate base eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, butyric acid polymer / glycolic acid polymer mixture, polyglycerol fatty acid ester
  • Preparation of the above-mentioned dosage form containing Compound (I) can be carried out according to a known production method generally used in the pharmaceutical field. In this case, if necessary, it is produced by containing excipients, binders, lubricants, disintegrating agents, sweeteners, surfactants, suspending agents, emulsifiers and the like that are generally used in the pharmaceutical field. be able to.
  • Preparation of tablets containing compound (I) can be carried out by containing excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc., and pills and granules are prepared by excipients, binders It can be carried out by adding a disintegrant or the like. Powders and capsules are prepared with excipients, syrups are prepared with sweeteners, and emulsions or suspensions are added with surfactants, suspending agents, emulsifiers and the like. be able to.
  • excipient examples include lactose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate, and calcium sulfate.
  • binder examples include starch paste, gum arabic, gelatin, tragacanth, carboxymethylcellulose, sodium alginate, and glycerin.
  • disintegrant examples include starch and calcium carbonate.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, and purified talc.
  • sweetening agent examples include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, and simple syrup.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, and polyoxyl 40 stearate.
  • suspending agent examples include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, and bentonite.
  • emulsifier examples include gum arabic, tragacanth, gelatin, and polysorbate 80.
  • the daily dose of the above preparation varies depending on the patient's condition and body weight, the type of compound, the route of administration, etc. For example, when administered orally, it is in the range of 1 mg to 1000 mg for an adult (body weight of about 60 kg) In the case of parenteral administration, if it is an injection, it is preferably administered by intravenous injection in the range of 0.01 mg to 100 mg per kg body weight.
  • Compound (I) can also be used in combination with or in combination with other drugs in order to supplement or enhance the therapeutic or preventive effect or reduce the dose.
  • compound (I) can be used in combination with the following drugs.
  • antitussives examples include dextromethorphan, benproperine, dimemorphan, clofedanol, ephedrine, decoben, fscode ), Methylephedrine, acetylcysteine, ambroxol, carbocysteine, bromhexine, epradinone, incode, indehyde drocodeine), and the like tipepidine (tipepidine) is.
  • bronchodilators examples include clenbuterol, cromoglycate, salbutamol, salmeterol, tulobuterol, and theophylline.
  • peptic ulcer agents examples include azulene, aldioxa, irsogladine, ecabet, omeprazole, ornoprostil, cimetidine, cimetidine, cimetidine. , Sulpiride, cetraxate, and famotidine.
  • Antibiotics include, for example, amoxicillin, azithromycin, erythromycin, clarithromycin, tetracycline, and doxycycline.
  • narcotic analgesics examples include opium alkaloids, ethyl morphine, oxycodone, morphine, cocaine, fentanyl, and pethidine.
  • the solvent name in () shown in the NMR data indicates the solvent used for the measurement.
  • the 400 MHz NMR spectrum was measured using a JNM-AL400 type nuclear magnetic resonance apparatus manufactured by JEOL. Chemical shifts are expressed in terms of ⁇ (unit: ppm) based on tetramethylsilane, and signals are represented by s (single line), d (double line), t (triple line), q (quadruple line), quint ( Quintet), sept (sevent), m (multiple line), br (wide), dd (double double line), dt (double triple line), ddd (double double line), It was represented by dq (double quadruple line), td (triple double line), and tt (triple triple line).
  • the IR spectrum was measured using FT / IR-410 manufactured by JASCO, and the ESI-MS spectrum was measured using Micromass ZQ2K manufactured by Waters or 1200LC / MSD manufactured by Agilent Technology. All solvents were commercially available. For flash chromatography, YFLC W-prep2XY manufactured by Yamazen Co., Ltd. was used.
  • reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was acidified with distilled water and 1M hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, n-hexane / ethyl acetate) to give the title compound (598 mg, 2.44 mmol, 61%) as a pale yellow solid.
  • reaction mixture was filtered through celite, and the residue was purified by flash chromatography (silica gel, n-hexane / ethyl acetate) to give the title compound (120 mg, 0.287 mmol, 85%) as a white amorphous.
  • the reaction mixture was ice-cooled, 50% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise at 0 ° C. until basic, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, n-hexane / ethyl acetate) to give the title compound (387 mg, 0.804 mmol, 92%) as a white amorphous.
  • the reaction solution was added to a solution of 3-phenyl-2- (phenylsulfonyl) -1,2-oxaziridine (546 mg, 2.09 mmol) in tetrahydrofuran (8.7 mL) at ⁇ 78 ° C., and the temperature was gradually raised to room temperature while stirring. did. Distilled water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 1 (1- (4-Methoxyphenyl) -5- (p-tolyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclohexanol Triethylamine (258 ⁇ L, 1.88 mmol) was added to a suspension of 4-methoxyphenylhydrazine (165 mg, 0.944 mmol) in ethanol (5.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes to give 3- (1-hydroxycyclohexyl). A solution of -1- (4-tolyl) -2-propyn-1-one (Reference Example 14) (214 mg, 0.883 mmol) in ethanol (3.0 mL) was added and stirred at room temperature for 20 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, distilled water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, n-hexane / ethyl acetate) to give the title compound (141 mg, 0.389 mmol, 44%) as a yellow amorphous.
  • Example 2 1- (1- (4-methoxyphenyl) -5- (p-tolyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclohexane-trans-1,4-diol
  • (2-A) 1- (1- (4-methoxyphenyl) -5- (p-tolyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclohexane-cis-1,4-diol
  • (2-B) 4-hydroxy-4- (1- (4-methoxyphenyl) -5- (p-tolyl) -1H-pyrazol-3-yl) -cyclohexane-1-one (Example 37) (8.00 g, 21.
  • Example 3 1- (1- (4-Methoxyphenyl) -5- (6-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclohexane-cis-1,4-diol 4-hydroxy-4- (1- (4-methoxyphenyl) -5- (6-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -cyclohexane-1-one (Example 38) (109 Sodium borohydride (12.1 mg, 0.32 mmol) was added to a methanol (1.5 mL) solution of 0.5 mg, 0.29 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes, and then 1M hydrochloric acid was added.
  • the reaction mixture was washed with ethyl acetate, the aqueous layer was basified with 1M aqueous sodium hydroxide solution, and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, ethyl acetate) to give the title compound (30.6 mg, 0.81 mmol, 28%) as a white solid.
  • Example 4 1- (1,5-bis (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclohexane-trans-1,4-diol (4-A) 1- (1,5-bis (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclohexane-cis-1,4-diol (4-B) Hydrogen in a methanol solution of 4- (1,5-bis (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-3-yl) -4-hydroxy-cyclohexane-1-one (Example 39) (523 mg, 1.38 mmol) Sodium borohydride (65 mg, 1.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate.
  • organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by flash chromatography (silica gel, n-hexane / ethyl acetate) to give the title compound 5-A (131 mg, 0.328 mmol, 21%) as a white solid and the title compound 5-B (291 mg, .0. 730 mmol, 47%) was obtained as a white solid.
  • Example 6 1- (1- (4-Chlorophenyl) -5-p-tolyl-1H-pyrazol-3-yl) cyclohexane-trans-1,4-diol (6-A) 1- (1- (4-Chlorophenyl) -5-p-tolyl-1H-pyrazol-3-yl) cyclohexane-cis-1,4-diol (6-B) 4-hydroxy-4- (1- (4-chlorophenyl) -5- (p-tolyl) -1H-pyrazol-3-yl) -cyclohexane-1-one (Example 41) (510 mg, 1.34 mmol) Sodium borohydride (53 mg, 1.40 mmol) was added to a methanol (13 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate, and washed with distilled water and brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, n-hexane / ethyl acetate) to give the title compound 6-A (114 mg, 0.298 mmol, 22%) as a white solid and the title compound 6-B (360 mg, .0. 940 mmol, 70%) was obtained as a white solid.
  • the reaction mixture was ice-cooled, 50% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise at 0 ° C. until basic, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by recrystallization (n-hexane / ethyl acetate, 70 ° C.) to obtain the title compound (10.5 g, 27.9 mmol, 80%) as a white solid.
  • the reaction mixture was ice-cooled, 50% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise at 0 ° C. until basic, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (109.5 mg, 0.29 mmol, 96%) as an amorphous substance.
  • Example 39 4- (1,5-bis (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-3-yl) -4-hydroxy-cyclohexane-1-one 8- (1,5-bis (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-3-yl) -1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ol (Reference Example 32) (658 mg, 1.50 mmol ) In tetrahydrofuran (3.75 mL) was added 6M hydrochloric acid (7.5 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • the reaction mixture was neutralized by pouring into ice-cooled 10% aqueous sodium hydroxide solution, basified with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (523 mg, 1.33 mmol, 89%) as an amorphous substance.
  • Example 40 4- (5- (4-Chlorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-3-yl) -4-hydroxy-cyclohexane-1-one 8- (5- (4-Chlorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-3-yl) -1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ol (Reference Example 33) To a solution of 756 mg, 1.71 mmol) in tetrahydrofuran (4.3 mL) was added 6M-hydrochloric acid (8.6 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • the reaction mixture was ice-cooled, 50% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise at 0 ° C. until basic, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, n-hexane / ethyl acetate) to give the title compound (619 mg, 1.56 mmol, 91%) as amorphous.
  • reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to make it basic, and extracted with ethyl acetate.
  • organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by flash chromatography (silica gel, n-hexane / ethyl acetate) to give the title compound (513 mg, 1.35 mmol, 61%) as a white solid.
  • Example 57 c-4-Hydroxy-4- (1- (4-methoxyphenyl) -5- (p-tolyl) -1H-pyrazol-3-yl) -cyclohexane-r-1-yl acetate 1- (1- (4-Methoxyphenyl) -5- (p-tolyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclohexane-cis-1,4-diol (Example 2-B) (500 mg, 1.32 mmol ) In dichloromethane (4.4 mL), acetic anhydride (0.312 mL, 3.30 mmol), pyridine (0.267 mL, 3.30 mmol), 4-dimethylaminopyridine (16.1 mg, 0.132 mmol).
  • Example 58 4- (4-Chloro-1- (4-methoxyphenyl) -5- (p-tolyl) -1H-pyrazol-3-yl) -c-4-hydroxy-cyclohexane-r-1-yl acetate c-4-hydroxy-4- (1- (4-methoxyphenyl) -5- (p-tolyl) -1H-pyrazol-3-yl) -cyclohexane-r-1-yl acetate (Example 57) (140 mg , 0.333 mmol) in acetonitrile (1.66 mL) was added N-chlorosuccinimide (49 mg, 0.366 mmol), stirred at 80 ° C.
  • Example 59 1- (4-Chloro-1- (4-methoxyphenyl) -5- (p-tolyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclohexane-cis-1,4-diol 4- (4-Chloro-1- (4-methoxyphenyl) -5- (p-tolyl) -1H-pyrazol-3-yl) -c-4-hydroxy-cyclohexane-r-1-yl acetate (Example) 58) (67 mg, 0.147 mmol) in methanol (1.5 mL) was added potassium carbonate (102 mg, 0.736 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 60 t-4-fluoro-4- (1- (4-methoxyphenyl) -5- (p-tolyl) -1H-pyrazol-3-yl) -cyclohexane-r-1-ol c-4-Hydroxy-4- (1- (4-methoxyphenyl) -5-p-tolyl-1H-pyrazol-3-yl) -cyclohexane-r-1-yl acetate (Example 57) (100 mg, 0 .Deoxyfluor TM (48 ⁇ L, 0.262 mmol) was added to a solution of .238 mmol) in dichloromethane (1.19 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. 1M-hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • Example 62 1- (1- (4-methoxyphenyl) -5- (p-tolyl) -1H-pyrazol-3-yl) -4- (trifluoromethyl) cyclohexane-cis-1,4-diol 4-hydroxy-4- (1- (4-methoxyphenyl) -5- (p-tolyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclohexanone (Example 37) (620 mg, 1.65 mmol) in tetrahydrofuran (6.
  • Trifluoromethyl trimethylsilane (535 ⁇ L, 3.62 mmol) was added to the solution at 0 ° C., and then tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF, 1M-tetrahydrofuran solution) (362 ⁇ L, 0.36 mmol) was added. The solution was added dropwise and stirred at room temperature for 6 hours. Tetra n-butylammonium fluoride (TBAF, 1M-tetrahydrofuran solution) (3.29 mL, 3.29 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then poured into 1M hydrochloric acid. The reaction solution was extracted with diethyl ether.
  • sodium dihydrogen phosphate (42.1 mg, 0.35 mmol) and sodium chlorite (72.3 mg, 0.80 mmol) were added and stirred for 5 minutes. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. After ice-cooling to 0 ° C., an aqueous sodium thiosulfate solution was added, stirred, and extracted with 1M hydrochloric acid and ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 65 4- (Hydroxymethyl) -4- (1- (4-methoxyphenyl) -5-p-tolyl-1H-pyrazol-3-yl) -trans-1,4-cyclohexanol (65-A) 4- (hydroxymethyl) -4- (1- (4-methoxyphenyl) -5-p-tolyl-1H-pyrazol-3-yl) -cis-1,4-cyclohexanol (65-B) 4- (Benzyloxymethyl) -4- (1- (4-methoxyphenyl) -5-p-tolyl-1H-pyrazol-3-yl) cyclohexane-1-one (Reference Example 91) (387 mg, 0.804 mmol ) In methanol (8.0 mL) was added sodium borohydride (30.4 mg, 0.804 mmol), stirred at room temperature for 1 hour, and then poured into 1M hydrochloric acid. The reaction solution was extracted with ethy
  • Example 66 4- (4,5-bis (4-methoxyphenyl) oxazol-2-yl) -4-hydroxycyclohexanone 8- (4,5-bis (4-methoxyphenyl) oxazol-2-yl) -1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ol (Reference Example 92) (781 mg, 1.78 mmol) in tetrahydrofuran 6M hydrochloric acid (9.0 mL) was added to the (4.5 mL) solution at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C., made alkaline by adding 10% aqueous sodium hydroxide and saturated aqueous sodium bicarbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by recrystallization (ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (445 mg, 1.13 mmol, 63%) as a pale yellow solid.
  • Example 67 4- (4,5-bis (4-methoxyphenyl) oxazol-2-yl) cyclohexane-trans-1,4-diol
  • 67-A 4- (4,5-bis (4-methoxyphenyl) oxazol-2-yl) cyclohexane-cis-1,4-diol
  • 67-B Hydrogenation of 4-hydroxy-4- (4,5-bis (4-methoxyphenyl) oxazol-2-yl) cyclohexane-1-one (Example 66) (395 mg, 1.00 mmol) in methanol (20 mL) Sodium boron (47 mg, 1.24 mmol) was added and stirred at room temperature for 16 hours.
  • Example 68 4-Hydroxy-4- (4- (4-methoxyphenyl) -5- (p-tolyl) thiazol-2-yl) cyclohexane-1-one 8- (4- (4-methoxyphenyl) -5- (p-tolyl) thiazol-2-yl) -1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ol (Reference Example 96) (469 mg, 1 0.07 mmol) in tetrahydrofuran (5.4 mL) was added 6M-hydrochloric acid (5.4 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours.
  • reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to make it basic, and extracted with ethyl acetate.
  • organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by flash chromatography (silica gel, n-hexane / ethyl acetate) to give the title compound (352 mg, 0.895 mmol, 83%) as a white solid.
  • Example 69 1- (4- (4-Methoxyphenyl) -5- (p-tolyl) thiazol-2-yl) cyclohexane-trans-1,4-diol
  • 69-A 1- (4- (4-Methoxyphenyl) -5-p-tolylthiazol-2-yl) cyclohexane-cis-1,4-diol
  • 69-B 4-hydroxy-4- (4- (4-methoxyphenyl) -5- (p-tolyl) thiazol-2-yl) cyclohexane-1-one (Example 68) (186 mg, 0.471 mmol) in methanol (4 0.7 mL) solution was added sodium borohydride (36 mg, 0.943 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate, and washed with distilled water and brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, n-hexane / ethyl acetate) to give the title compound 69-A (42 mg, 0.106 mmol, 23%) as a white solid and the title compound 69-B (136 mg, .0. 344 mmol, 73%) was obtained as a white solid.
  • Example 70 1- (4- (4-Methoxyphenyl) -5-p-tolylthiazol-2-yl) -4- (trifluoromethyl) cyclohexane-trans-1,4-diol (70-A) 1- (4- (4-methoxyphenyl) -5- (p-tolyl) thiazol-2-yl) -4- (trifluoromethyl) cyclohexane-cis-1,4-diol (70-B) 4-hydroxy-4- (4- (4-methoxyphenyl) -5-p-tolylthiazol-2-yl) cyclohexane-1-one (Example 68) (199 mg, 0.506 mmol) and Rupert's reagent (0.
  • N-methylhydroxylamine hydrochloride (988 mg, 11.8 mmol) and triethylamine (3.43 mL, 24.6 mmol) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hr.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, distilled water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 72 Effect on nociceptive pain Using a mouse acetate rising model capable of evaluating nociceptive pain, the analgesic action of Compound (I) was examined.
  • mice 5-6 weeks old, males were bred for 16 hours or longer under free drinking conditions, and orally administered with a test compound solution or a vehicle thereof (Vehicle) (10 mL / kg).
  • a test compound solution or a vehicle thereof (Vehicle) (10 mL / kg).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • HP- ⁇ -CD 27% hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin
  • 45 minutes after administration a 0.6% acetic acid solution (10 mL / kg) was intraperitoneally administered to induce a rising reaction (behavior to stretch or warp the body). Rising reactions that occurred 10 minutes after administration of the acetic acid solution were counted, and the number of times was used as an index of pain.
  • the dose of the test compound that suppressed this reaction by 50% was shown as the ED 50 value.
  • the 69-A, 70-B and 71 compounds all showed ED 50 values of 0.41 to 9.92 mg / kg.
  • Comparative Examples 1 to 28 all showed ED 50 values of> 10 mg / kg. This indicates that Compound (I) has an excellent analgesic effect.
  • the compound of Comparative Example 30 did not show a significant decrease in the number of rising reactions even when administered at 10 mg / kg (t test).
  • mice sciatic nerve partial ligation model (Seltzer model) capable of evaluating neuropathic pain was used to examine the analgesic action of Compound (I).
  • the neuropathic pain model was prepared according to the method of Seltzer et al. ICR mice, 5 weeks old, males were anesthetized with sodium pentobarbital (70 mg / kg, ip) to expose the sciatic nerve of the right hind leg thigh, and 8-0 silk thread (Natsume Seisakusho) under the microscope ) was used as a control group (Sham), and a group in which the sciatic nerve was triple-ligated only half a circle in strength (Ligation) and a group in which the sciatic nerve was exposed but not ligated was used.
  • neuropathic pain (hereinafter referred to as von Frey test) was carried out by acclimatizing a mouse for at least 1 hour in a measurement acrylic cage (Natsume Seisakusho) installed on a net, and then applying a filament (0.16 g pressure) Using North Coast Medical, Inc.
  • the von Frey test was carried out as a pre value before oral administration of the test compound 7 days after the sciatic nerve ligation operation, 1 hour, 2 hours and 3 hours after oral administration, and the value was used as an indicator of analgesic action. .
  • gabapentin (30 mg / kg, oral administration) was used.
  • FIGS. 1 to 4 The results are shown in FIGS. 1 to 4, the vertical axis represents the total score of the von Frey test, and the higher the value, the stronger the pain.
  • the horizontal axis represents the time after administration of the test compound (hr).
  • DMSO Tween 80: distilled water (1: 1 in the experiment of FIG. 2). : 8
  • t-test corrected by Dunnett
  • * Mark in a figure shows that it is statistically significant compared with a solvent group (**: p ⁇ 0.01, ***: p ⁇ 0.001).
  • Example 2-A (FIG. 1), Example 2-B (FIG. 2), Example 62 (FIG. 3) and Comparative Example 29 (FIG. 4)
  • a certain gabapentin and the compound of Comparative Example 29 showed the strongest analgesic effect 1 hour after oral administration, and the analgesic effect was remarkably attenuated after 3 hours, whereas the compound of Example 2-A was administered at an oral dose of 0.3 mg / kg.
  • the compounds of Example 2-B and Example 62 were orally administered at 0.3 and 1.0 mg / kg, respectively, strong analgesic action was maintained even after 3 hours of oral administration. From this test result, it was revealed that the compound (I) having a cyclohexane skeleton is continuously effective against neuropathic pain.
  • Example 11 the results of the von Frey test 1 hour after oral administration with the compounds of Example 4-B, Example 30, Example 31, Example 59, Example 64, and Example 67-B are: All of the compounds significantly improved the von Frey total score with respect to the solvent group, and were found to be effective against neuropathic pain.
  • Score improvement rate 100 ⁇ (score of compound administration group ⁇ score of control group) / (score of solvent group ⁇ score of control group) ⁇ 100.
  • the * mark in the table indicates that the comparison with the solvent group is statistically significant (*: p ⁇ 0.05, **: p ⁇ 0.01, ***: p ⁇ 0.001). Shown (multi-group unpaired t-test (corrected by Dunnett)).
  • Example 74 Effect on pain model associated with mouse diabetic neuropathy Analgesic action of compound (I) using streptozotocin (hereinafter referred to as STZ) -induced pain model associated with mouse diabetic neuropathy capable of evaluating diabetic neuropathic pain It was investigated.
  • STZ streptozotocin
  • STZ 250 mg / kg or physiological saline was administered intraperitoneally to ICR mice, 5 weeks old, males to prepare diabetic mice and control groups.
  • the diabetes-onset mouse here refers to a blood glucose level at the time of satiety measured by using a blood glucose meter Precision Exceed and a blood glucose measuring electrode smart blue (abbott), which was collected from a tail vein 6 days after STZ administration. That which is dL or more.
  • the vertical axis indicates the total score of the von Frey test, and the higher the value, the stronger the pain.
  • 0.5% methylcellulose was used as a solvent (vehicle) for the test compound suspension.
  • the STZ administration + solvent administration group was used as a control, and statistical processing was carried out between the Example 2-B administration group by the Williams test and the pregabalin administration group by the unmatched t-test. * Mark or # mark in the figure indicates that it is statistically significant (*: p ⁇ 0.025, #: p ⁇ 0.05) in comparison with the STZ administration + solvent administration group.
  • Example 75 Human and Mouse Liver Microsomal Stability Test Using a liver microsomal stability test known as in vitro evaluation to evaluate the stability of compounds to liver metabolism, compound (I) human and The stability of mice against liver metabolism was evaluated.
  • Example 2-B A total of four experiments were performed by combining the compound of Example 2-B or the compound of Comparative Example 29 as the test compound, and human liver microsome (Xenotech) or mouse liver microsome (Xenotech) as the liver microsome.
  • Reagents used in the liver microsomal stability test were prepared as follows. That is, an appropriate amount of D-glucose 6-phosphate disodium salt (hereinafter referred to as G6P) was dissolved in distilled water to 100 mmol / L to prepare a 100 mmol / L G6P aqueous solution. 1000 units of Glucose 6-phosphate dehydrogenase from Yeast (hereinafter referred to as G6PDH) was dissolved in 5 mL of distilled water to prepare a 200 units / mL G6PDH aqueous solution.
  • G6P D-glucose 6-phosphate disodium salt
  • G6PDH Glucose 6-phosphate dehydrogenase from Yeast
  • MgCl 2 was dissolved in distilled water so as to be 100 mmol / L to prepare a 100 mmol / L MgCl 2 aqueous solution.
  • 200 mmol / L K 2 HPO 4 aqueous solution 200 mmol / L KH 2 PO 4 aqueous solution (about 130 mL) is added, pH is adjusted to 7.4, and 200 mmol / L KH 2 PO 4 / K 2 HPO 4 Buffer is added.
  • a pH of 7.4 (hereinafter, 200 mmol / L PB) was prepared.
  • NADPH ⁇ -nicotinamide-adenine dinuclide phosphate, reduced form, tetrasodium salt
  • the stability test in liver microsomes was performed according to the following procedure. First, the reagents listed in Table 12 (excluding microsomes) were mixed to prepare a reaction mixture, and the reaction mixture was added to four wells of a 96-well tube plate (hereinafter referred to as a plate); Dispense 130 ⁇ L each to a well for reaction, 30 minutes, 20 minutes, and 10 minutes, and cover the whole plate with a silicon cap. Pre-incubation was performed by immersing in a water bath for 10 minutes.
  • Tables 13 and 14 show the values of the liver intrinsic clearance obtained as a result of the total of 4 stability tests in liver microsomes. In addition, it shows that metabolism of a compound in liver microsome is quick, so that the value of liver clearance is large.
  • Table 14 shows the results of the stability test in human liver microsomes. Examples 2-A, 4-B, 28, 30, 33, 35, 59, 62, 64, and 67-B have small human liver intrinsic clearance values when compared with Comparative Example 29 in Table 13, It became clear that metabolic stability was improved.
  • Example 76 Pharmacokinetic (PK) test Example 2-B or Comparative Example 29 was orally administered to mice, and the plasma concentration after administration was measured. The effect on the plasma concentration was investigated.
  • Example 2-B The compound of Example 2-B was dissolved in DMSO: Tween 80: distilled water (1: 1: 8), and the compound of Comparative Example 29 was dissolved in 27% HP- ⁇ -CD aqueous solution, both of which were 0.2 mg / mL.
  • the dosing solution was prepared at a concentration of
  • Intravenous administration of the above administration solution was carried out from the tail vein using an injection barrel equipped with an injection needle (25G) under anesthesia, with the animal fixed to a restraint device.
  • Oral administration was forcibly performed into the stomach using a syringe equipped with an oral sonde without anesthesia.
  • mice administered intravenously the blood was collected from the jugular vein or heart a total of 8 times at 5, 15, 30 minutes and 1, 2, 4, 8, 24 hours after intravenous administration. .
  • the blood was collected 8 times from the jugular vein or the heart at each of 15, 30, 45 minutes and 1, 2, 4, 8, 24 hours after oral administration.
  • blank blood was collected from the jugular vein or heart of a mouse not administered with the administration solution. The collected blood was centrifuged at 4 ° C. and 12000 rpm for 5 minutes, and the obtained mouse plasma and blank plasma were stored at about ⁇ 20 ° C. until the preparation of the sample for analysis.
  • An internal standard solution and 150 ⁇ L of methanol were added to 50 ⁇ L of the obtained mouse plasma sample or mouse plasma sample appropriately diluted with blank plasma and stirred, followed by cooling at 4 ° C. for 20 minutes.
  • a calibration curve sample was prepared by treating a blank plasma with a calibration curve standard solution added thereto in the same manner. Each sample after cooling is centrifuged at 4 ° C. and 2000 rpm for 10 minutes each (Hitachi Koki), and the supernatant is transferred onto a 0.20 ⁇ m filter plate (Whatman) and further centrifuged at 4 ° C. and 2000 rpm for 10 minutes ( The resulting filtrate was subjected to LC / MS / MS analysis. The LC / MS / MS analysis conditions were the same as those in the human and mouse liver microsome stability test.
  • the plasma concentration average values of the mice administered with the compound of Example 2-B were all compared with the plasma concentration average values of the mice administered with the compound of Comparative Example 29. It was high at the time.
  • the BA indicating the rate of oral absorption was 88% for the compound of Example 2-B, but only 54% for the compound of Comparative Example 29.
  • the systemic clearance representing the disappearance rate of the compound was 971 mL / hr / kg for the compound of Example 2-B, and was 5672 mL / hr / kg for the compound of Comparative Example 29. From these test results, it became clear that the compound (I) having a cyclohexane skeleton significantly improves the metabolic stability as compared with a similar compound having no cyclohexane skeleton.
  • Example 77 Evaluation of safety using mice Experimental Method Crlj: CD1 (ICR) mouse, 7 weeks old, Example 2-B or Comparative Example 29 was orally administered repeatedly for 5 days, general condition observation, body weight measurement, hematology test, blood chemistry test, pathology Anatomical examination, organ weight measurement and histopathological examination were performed. Moreover, TK measurement was implemented on the 1st and 5th day of administration. It was confirmed that each compound was exposed.
  • the administration dose was 0, 40, 200, 1000 mg / kg / day for Example 2-B, 0, 30, 100, 300 mg / kg / day for Comparative Example 29, and the administration volume was 10 mL / kg. It was prepared using 0.5% methylcellulose aqueous solution as a medium.
  • Example 2-B results in animals administered with Example 2-B, 1000 mg / kg / day showed induction of hepatotoxicity, effects on immune system organs / tissues, and induction of gastrointestinal toxicity.
  • the non-toxic amount was 200 mg / kg.
  • the animals administered with Comparative Example 29 showed the possibility of inducing nephrotoxicity and drug-induced phospholipidosis at 30 mg / kg / day or more, and the non-toxic amount was less than 30 mg / kg / day.
  • the cyclohexane derivative (I) represented by Example 2-B can be expected to have an advantage in safety as compared with the compound described in Patent Document 1.
  • Example 78 For Example 2-B, the prodrug was synthesized.
  • reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • residue was purified by flash chromatography (NH silica gel, chloroform / methanol) to give the title compound (18.4 mg, 0.042 mmol, 73%) as a colorless amorphous.
  • reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • residue was purified by flash chromatography (silica gel, chloroform / methanol) to give the title compound (38.6 mg, 0.076 mmol, 40%) as a colorless amorphous.
  • the cyclohexane derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof or a prodrug thereof can exert an analgesic action on nociceptive pain, neuropathic pain, diabetic neuropathy pain, and side effects are also reduced. Therefore, it can be used as a medicine for a wide range of pain symptoms.

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Abstract

　本発明は、侵害受容性疼痛と神経因性疼痛の双方の痛みに対して強い鎮痛作用を有し、副作用が軽減された化合物及びその医薬用途を提供することを目的としている。本発明は、下記に代表されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグを提供する。

Description

シクロヘキサン誘導体及びその医薬用途
　本発明は、シクロヘキサン誘導体及びその医薬用途に関する。
　痛みとは、組織の損傷を引き起こす時又は損傷を引き起こす可能性のある時に生じる不快な感覚や不快な情動を伴う体験のことである。痛みは、その原因により、主に、侵害受容性疼痛と神経因性疼痛とに分類される。
　侵害受容性疼痛とは、生体組織が損傷を受けたり、そのような危険を有する侵害刺激が加えられたりすることで生じる痛みであり、侵害受容器を介した疼痛のことをいう。例えば、生理的な痛みや炎症性疼痛が該当する。
　神経因性疼痛とは、末梢又は中枢神経系そのものの機能異常による病的な痛みであり、侵害受容器が侵害刺激を受けていないにもかかわらず、神経組織の直接的な損傷や圧迫等によって生じる疼痛のことをいう。
　侵害受容性疼痛の治療薬としては、非ステロイド性消炎鎮痛薬（ＮＳＡＩＤｓ）や麻薬性鎮痛薬（オピオイド等）等が使用され、神経因性疼痛の治療薬としては、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗不安薬、ガバペンチン、プレガバリン等の抗てんかん薬が使用されている。
　また近年では、ピラゾール誘導体が鎮痛薬又は神経因性疼痛治療薬として有効であること（特許文献１）や、ピラゾール環に結合した芳香環上にスルホニル基を有する下式のシクロヘキサン誘導体が、神経因性疼痛に対して鎮痛作用を有していること（特許文献２）が報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
国際公開第０８／１０５３８３号 国際公開第００／０６６５６２号
　しかしながら、シクロヘキサン誘導体であっても、ピラゾール環に結合した芳香環上に硫黄官能基を有しない化合物については、鎮痛作用の有無が明らかにされておらず、これまでにその可能性についても示唆されたことがなかった。
　また、非ステロイド性消炎鎮痛薬の投与は、胃腸障害や腎障害等の副作用を伴い、麻薬性鎮痛薬の投与は、便秘、眠気、悪心、嘔吐等の副作用を伴うことが知られ、上記の神経因性疼痛の治療薬の投与は、めまい、悪心、嘔吐等の中枢性の副作用を高い頻度で伴い、長期投与が困難であることが指摘されている。
　さらに、侵害受容性疼痛と神経因性疼痛とでは、痛みの発症メカニズムが大きく異なるため、双方の痛みに対して強い鎮痛作用を有する化合物はこれまでに開発されたことがないのが現状である。
　そこで本発明は、侵害受容性疼痛と神経因性疼痛の双方の痛みに対して強い鎮痛作用を有し、副作用が軽減された化合物及びその医薬用途を提供することにある。
　本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、侵害受容性疼痛と神経因性疼痛の双方の痛みに対して強い鎮痛作用を有し、さらに、代謝安定性及び安全性に優れたシクロヘキサン誘導体を見出すに至った。
　すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグを提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、Ａは、一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される置換基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基又はシアノ基であり、Ｒ3は、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ4は、フッ素原子、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、炭素数１～４のアルコキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数２～５のアルキルカルボニルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよく、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、Ｙは、酸素原子又は硫黄原子であり、Ｚは、窒素原子又はメチン基である。］
　上記のシクロヘキサン誘導体は、Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基であり、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、カルボキシル基、炭素数１～４のアルコキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数２～５のアルキルカルボニルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよく、Ｒ7及びＲ8が水素原子であることが好ましい。
　上記のシクロヘキサン誘導体は、Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、トリフルオロメチル基、メチル基又はメトキシ基であり、
Ｒ3が水素原子であり、Ｒ4がヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、ヒドロキシル基又はアセチルオキシ基（一緒になってオキソ基を形成してもよい）であることがより好ましい。
　また本発明は、上記のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグを有効量含有する医薬を提供する。
　上記医薬は、鎮痛薬であることが好ましく、神経因性疼痛及び／又は侵害受容性疼痛の治療薬であることがより好ましい。また、上記医薬は、糖尿病性の神経障害痛に対しても強い鎮痛作用を有しており、糖尿病性神経障害痛の治療薬として好適に使用できることがさらに好ましい。
　本発明のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグは、侵害受容性疼痛と神経因性疼痛及び糖尿病性神経障害痛に対して鎮痛作用を発揮するため、痛みの原因が明らかでない疼痛患者に対して疼痛の治療効果を発揮できる。また、本発明のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグの鎮痛作用は強く、副作用についても軽減されているため、糖尿病性神経障害痛をはじめとする、広い範囲の疼痛症状に対して医薬としての投与が可能となる。
マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例２－Ａの化合物の効果を示す図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する実施例２－Ｂの化合物の効果を示す図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する本発明の実施例６２の化合物の効果を示す図である（経口投与）。 マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する比較例２９の化合物の効果を示す図である（経口投与）。 ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発マウス糖尿病性神経症に伴う痛みモデルに対する本発明の実施例２－Ｂの化合物の効果を示す図である（経口投与）。 本発明の実施例２－Ｂの化合物を投与したマウスにおける、実施例２－Ｂの化合物の血漿中濃度推移を表す図である。 比較例２９の化合物を投与したマウスにおける、比較例２９の化合物の血漿中濃度推移を表す図である。
　本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義の通りである。
　本発明のシクロヘキサン誘導体は、一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、Ａは、下記一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される置換基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基又はシアノ基であり、Ｒ3は、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ4は、フッ素原子、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、炭素数１～４のアルコキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数２～５のアルキルカルボニルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよく、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、Ｙは、酸素原子又は硫黄原子であり、Ｚは、窒素原子又はメチン基である。］
　「炭素数１～４のアルキル基」とは、炭素数１～４の直鎖状、分岐状、環状のアルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられる。
　「炭素数１～４のアルコキシ基」とは、炭素数１～４の直鎖状、分岐状、環状のアルキル－オキシ基を表し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基又はｔｅｒｔ－ブトキシ基が挙げられる。
　「炭素数１～３のハロアルキル基」とは、炭素数１～３の直鎖状のアルキル基上の水素原子の一部又は全てがハロゲン原子（ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す）で置換されている基を表し、例えば、モノクロロメチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基又はペンタフルオロエチル基が挙げられる。
　「炭素数２～５のアルキルカルボニルオキシ基」とは、例えば、アセチルオキシ基、エタノイルオキシ基、プロパノイルオキシ基、イソプロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、イソブタノイルオキシ基又はピバロイルオキシ基が挙げられる。
　一般式（Ｉ）中、Ａとしては、（ＩＩｃ）が好ましい。
　Ｙとしては、硫黄原子が好ましい。
　Ｒ1及びＲ2としては、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、シアノ基が好ましく、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基がより好ましい。
　Ｒ3としては、水素原子が好ましい。
　Ｒ4としては、ヒドロキシル基が好ましい。
　Ｒ5及びＲ6としては、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ヒドロキシル基、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、イソブタノイルオキシ基又はピバロイルオキシ基であるか、一緒になって、オキソ基を形成することが好ましく、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、ヒドロキシル基又はアセチルオキシ基であるか、一緒になって、オキソ基を形成することがより好ましい。
　Ｒ7及びＲ8としては、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子が好ましく、水素原子がより好ましい。
　一般式（Ｉ）で示される化合物並びにその薬理学的に許容される塩（以下、化合物（Ｉ））のうち、好ましい具体例を表１に示すが、これらは本発明を限定するものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　なお、化合物（Ｉ）に不斉炭素が存在する場合には、全ての鏡像異性体及びそれらの混合物が本発明に含まれる。
　さらに、化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、全ての立体異性体及びそれらの混合物が本発明に含まれる。
　「薬学的に許容される塩」とは、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ケイ皮酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩及びメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジニウム塩、トリエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、グアニジン塩等の有機塩基塩が挙げられる。さらに、化合物（Ｉ）は、水和物、溶媒和物や結晶多形を形成してもよい。
　化合物（Ｉ）は、例えば、以下に記載する製造法に従い合成することができる。各反応式中の記号は、特に断りのない限り、上記の定義と同義である。
　原料化合物がカルボキシル基又はヒドロキシル基を有する場合、一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去してもよい。ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、炭素数１～４のアルキル基、フェニル基、トリチル基、炭素数１～４のアラルキル基（例えば、ベンジル基）、アシル基（例えば、ホルミル基、アセチル基又はベンゾイル基）、炭素数７～１０のアラルキル－カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル基）、置換シリル基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基）が挙げられる。カルボキシル基の保護基としては、例えば、炭素数１～４のアルキル基が挙げられる。
　上記の保護基の除去は、保護基の種類によって異なるが、公知文献（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰＳ　ＩＮ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（ＷＩＬＥＹ－ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ））に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
　以下に記載する製造法において、原料化合物は塩を用いてもよい。塩としては、上記の薬学的に許容される塩と同様のものが挙げられる。
　以下に記載する製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段に従って単離精製することができるが、公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィーが挙げられる。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、公知の合成方法及び分離方法によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。
（製造法１：化合物（Ｉｃ）、化合物（Ｉｄ）、化合物（Ｉｅ）及び化合物（Ｉｆ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、Ｒ5a及びＲ6aはそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、カルボキシル基等であり、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立して、炭素数１～４のアルキル基等であり、その他の各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉａ）をアルキル化することによって得られ、化合物（Ｉｄ）は化合物（Ｉｂ）をアルキル化することによって得られる。化合物（Ｉｅ）は化合物（Ｉａ）をアシル化することによって得られ、化合物（Ｉｆ）は化合物（Ｉｂ）をアシル化することによって得られる。
（工程１及び工程２）
　化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）のアルキル化反応は、一般に、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）を塩基存在下の溶媒中でハロゲン化アルキルと反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、アセトン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又は水素化ナトリウムが挙げられる。
　上記の塩基の使用量としては、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）１モルに対して０．５～６モルが好ましく、０．８～３モルがより好ましい。
　上記のハロゲン化アルキルの使用量としては、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）１モルに対して０．５～５モルが好ましく、０．８～２モルがより好ましい。
　上記のアルキル化反応の反応温度は、－７８～２００℃が好ましく、－２０～１００℃がより好ましい。
　上記のアルキル化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７８時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（工程３及び工程４）
　化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）のアシル化反応は、一般に、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）を塩基存在下の溶媒中で酸ハロゲン化物又は酸無水物等のアシル化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　上記の酸ハロゲン化物又は酸無水物の使用量としては、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）１モルに対して０．５～３モルが好ましく、０．８～１．５モルがより好ましい。
　上記の塩基の使用量としては、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）１モルに対して０．１～６モルが好ましく、０．８～３がより好ましい。
　上記のアシル化反応の反応温度は、－２０～１５０℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　上記のアシル化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（製造法２：化合物（Ｉｈ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、Ｒ5b及びＲ6bはそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、炭素数２～５のアルキルカルボニルオキシ基等であり、その他の各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（Ｉｈ）は、化合物（Ｉｇ）をフッ素化することによって得られる。
（工程５）
　化合物（Ｉｇ）のフッ素化反応は、一般に、溶媒中で化合物（Ｉｇ）をフッ素化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記のフッ素化剤としては、例えば、（ジメチルアミノ）サルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド酸等のアルキルアミノサルファー三フッ化物が挙げられる。
　上記のフッ素化剤の使用量としては、化合物（Ｉｇ）１モルに対して０．２５～２０モルが好ましく、０．５～４モルがより好ましい。
　上記のフッ素化反応の反応温度は、－２０～１５０℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　上記のフッ素化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（製造法３：化合物（Ｉｊ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（Ｉｊ）は、化合物（Ｉｉ）をフッ素化することによって得られる。
（工程６）
　化合物（Ｉｉ）のフッ素化反応は、一般に、化合物（Ｉｉ）を溶媒中でフッ素化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類が挙げられるが、又はこれらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記のフッ素化剤としては、例えば、（ジメチルアミノ）サルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド酸等のアルキルアミノサルファー三フッ化物が挙げられる。
　上記のフッ素化剤の使用量としては、化合物（Ｉｉ）１モルに対して０．２５～２０モルが好ましく、０．５～４モルがより好ましい。
　上記のフッ素化反応の反応温度は、－２０～１５０℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　上記のフッ素化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（製造法４：化合物（Ｉｋ）及び化合物（Ｉｌ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（Ｉｋ）及び化合物（Ｉｌ）は、化合物（Ｉｉ）を還元することによって得られる。
（工程７）
　化合物（Ｉｉ）の還元反応は、一般に、化合物（Ｉｉ）を溶媒中で還元剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムトリエチルヒドリド、ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド又はボラン錯体が挙げられる。
　上記の還元剤の使用量としては、化合物（Ｉｉ）１モルに対して０．２５～１００モルが好ましく、０．５～２０モルがより好ましい。
　上記の還元反応の反応温度は、－７８～１５０℃が好ましく、－７８～１００℃がより好ましい。
　上記の還元反応の反応時間は、反応温度や還元剤の量等の反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～２４時間がより好ましい。
（製造法５：化合物（Ｉｍ）及び化合物（Ｉｎ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（Ｉｍ）及び化合物（Ｉｎ）は、化合物（Ｉｉ）をトリフルオロメチル化することによって得られる。
（工程８）
　トリフルオロメチル化剤としては、例えば、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン等の有機珪素化合物が挙げられる。有機珪素化合物を用いるトリフルオロメチル化反応は、公知文献（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９８９年、３９巻、ｐ．３９３～３９５）に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（製造法６：化合物（Ｉｏ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（ＳＩ）は、化合物（Ｉｉ）にＷｉｔｔｉｇ試薬（ＬＩ）を作用させ、続いて加水分解することによって得られる。Ｗｉｔｔｉｇ試薬（ＬＩ）は市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。化合物（Ｉｏ）は化合物（ＳＩ）を酸化することによって得られる。
（工程９）
　化合物（Ｉｉ）のＷｉｔｔｉｇ反応は、一般に、化合物（Ｉｉ）を塩基存在下の溶媒中でＷｉｔｔｉｇ試薬と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム又はｔｅｒｔ－ブチルリチウムが挙げられる。
　上記の塩基の使用量としては、化合物（Ｉｉ）１モルに対して０．５～３モルが好ましく、０．８～２モルがより好ましい。
　化合物（ＬＩ）の使用量としては、化合物（Ｉｉ）１モルに対して０．５～３モルが好ましく、０．８～２モルがより好ましい。
　上記のＷｉｔｔｉｇ反応の反応温度は、－７８～１００℃が好ましく、－７８～５０℃がより好ましい。
　上記のＷｉｔｔｉｇ反応の反応時間は、反応温度等の反応条件によっても異なるが、５分～４８時間が好ましく、３０分～２４時間がより好ましい。
　化合物（ＳＩ）を得るための加水分解反応は、適宜選択した反応を阻害しない溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール類、アセトニトリル又は水が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の加水分解反応に用いる酸の濃度は０．１～１２Ｍが好ましく、その使用量としては、化合物（Ｉｉ）１モルに対して１モル～過剰量が好ましい。
　上記の加水分解反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸又は酢酸等の有機酸が挙げられる。
　上記の加水分解反応の反応温度は、－２０～２００℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　上記の加水分解反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～４８時間が好ましく、３０分～２４時間がより好ましい。
（工程１０）
　化合物（ＳＩ）の酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、酸化クロム（ＶＩ）－酢酸、Ｊｏｎｅｓ試薬又は亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。上記の酸化反応は、当業者に自明の方法に従って行うことができる。
（製造法７：化合物（Ｉｉ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基等であるか、Ｒ9、Ｒ10が一緒になってエチレン基（－ＣＨ2ＣＨ2－）またはプレピレン基（－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－）等形成してもよく、その他の各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（Ｉｉ）は化合物（Ｉｐ）を脱保護することによって得られる。
（工程１１）
　化合物（Ｉｐ）の脱保護反応は公知文献（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰＳ　ＩＮ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（ＷＩＬＥＹ－ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ））に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（製造法８：化合物（ＩＩＩｂ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（ＩＩＩｂ）は化合物（ＩＩＩａ）を塩素化することによって得られる。
（工程１２）
　化合物（ＩＩＩａ）の塩素化反応は、一般に、化合物（ＩＩＩａ）を溶媒中で塩素化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル又は酢酸エチルが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の塩素化剤としては、例えば、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）が挙げられる。
　上記の塩素化剤の使用量としては、化合物（ＩＩＩａ）１モルに対して０．５～２モルが好ましく、０．８～１．２モルがより好ましい。
　上記の塩素化反応の反応温度は、０～２００℃が好ましく、０～１２０℃がより好ましい。
　上記の塩素化反応の反応時間は、反応温度等の反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（製造法９：（化合物（ＩＩＩａ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（ＩＩＩａ）は、化合物（ＬＩＩ）と化合物（ＳＩＩ）との環化によって得られる。化合物（ＬＩＩ）は市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
（工程１３）
　化合物（ＬＩＩ）と化合物（ＳＩＩ）との環化反応は、一般に、適宜選択した反応を阻害しない溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、酢酸又は水が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　化合物（ＬＩＩ）の使用量としては、化合物（ＳＩＩ）１モルに対して０．５～１．５モルが好ましく、０．８～１．２モルがより好ましい。
　なお、上記の環化反応には触媒を用いてもよいが、上記触媒としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、塩酸、硫酸等の無機酸又は酢酸等の有機酸が挙げられる。
　上記の触媒の使用量としては、化合物（ＳＩＩ）１モルに対して０．１～３モルが好ましい。
　上記の環化反応の反応温度は、０～２００℃が好ましく、０～１２０℃がより好ましい。
　上記の環化反応の反応時間は、反応温度等の反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（製造法１０：化合物（ＩＶ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（ＩＶ）は、化合物（ＳＩＩＩ）の脱プロトン化及び酸化によって得られる。上記の酸化反応は公知文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８９年、４５巻、ｐ．５７０３～５７４２）記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程１４）
　化合物（ＳＩＩＩ）の脱プロトン化反応及び酸化反応は、一般に、化合物（ＳＩＩＩ）を脱水溶媒中で塩基及び酸化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の塩基としては、例えば、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等のブチルリチウムが挙げられる。
　上記の塩基の使用量としては、化合物（ＳＩＩＩ）１モルに対して０．８～５モルが好ましく、０．９～３モルがより好ましい。
　化合物（ＬＩＩＩ）の使用量としては、化合物（ＳＩＩＩ）１モルに対して０．８～５モルが好ましく、０．９～３モルがより好ましい。
　上記の酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、３－フェニル－２－（フェニルスルフォニル）－１，２－オキサジリジンが挙げられる。
　上記の脱プロトン化反応及び酸化反応の反応温度は、－７８～１５０℃が好ましく、０～５０℃がより好ましい。
　上記の脱プロトン化反応及び酸化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（製造法１１：中間体化合物（ＶＩ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（ＶＩ）は化合物（ＬＩＶ）と化合物（ＬＶ）とを反応させることによって得た化合物（Ｖ）を、加溶媒分解することによって得られる。化合物（ＬＩＶ）及び化合物（ＬＶ）は、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
（工程１５）
　化合物（ＬＩＶ）と化合物（ＬＶ）との反応は、一般に、塩基存在下の脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の塩基としては、例えば、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のジアルキルアミン類の塩が挙げられる。
　上記の塩基の使用量としては、化合物（ＬＩＶ）１モルに対して０．８～５モルが好ましく、０．９～３モルがより好ましい。
　化合物（ＬＶ）の使用量としては、化合物（ＬＩＶ）１モルに対して０．８～５モルが好ましく、０．９～３モルがより好ましい。
　上記の化合物（ＬＩＶ）と化合物（ＬＶ）との反応温度は、－７８～１５０℃が好ましく、－７８～１００℃がより好ましい。
　上記の化合物（ＬＩＶ）と化合物（ＬＶ）との反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（工程１６）
　上記の加溶媒分解反応は、一般に、塩基存在下の溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類又は水が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが挙げられる。
　上記の塩基の使用量としては、化合物（Ｖ）１モルに対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～３モルがより好ましい。
　上記の加溶媒分解反応の反応温度は、－２０～１５０℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　上記の加溶媒分解反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（製造法１２：中間体化合物（ＳＩＩａ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 ［式中、Ｒ11は塩素原子、イミダゾリル基、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアミノ基、又はメトキシ基又はエトキシ基等のアルコキシ基等であり、その他の各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（ＳＩＩａ）は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＬＶＩ）とを反応させることによって得た化合物（ＶＩＩ）を、酸化することによって得られる。化合物（ＳＩＩａ）は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＬＶＩＩ）とを反応させることによっても得られる。化合物（ＬＶＩ）及び化合物（ＬＶＩＩ）は、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
（工程１７又は工程１８）
　化合物（ＶＩ）と化合物（ＬＶＩ）又は化合物（ＬＶＩＩ）との反応は、一般に、塩基存在下の脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の塩基としては、例えば、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のジアルキルアミン類の塩が挙げられる。
　上記の塩基の使用量としては、化合物（ＶＩ）１モルに対して０．８～５モルが好ましく、０．９～３モルがより好ましい。
　化合物（ＬＶＩ）又は化合物（ＬＶＩＩ）の使用量としては、化合物（ＶＩ）１モルに対して０．８～５モルが好ましく、０．９～３モルがより好ましい。
　化合物（ＶＩ）と化合物（ＬＶＩ）又は化合物（ＬＶＩＩ）との反応の反応温度は、－７８～１５０℃が好ましく、０～５０℃がより好ましい。
　化合物（ＶＩ）と化合物（ＬＶＩ）又は化合物（ＬＶＩＩ）との反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（工程１９）
　化合物（ＶＩＩ）の酸化反応は、一般に、化合物（ＶＩＩ）を溶媒中で酸化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類、トリフルオロ酢酸、ピリジン、アセトン等が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、三酸化硫黄－ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬等市販の試薬が挙げられる。
　上記の酸化剤の使用量としては、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して０．５～３モルが好ましく、０．８～２モルがより好ましい。
　上記の酸化反応の反応温度は酸化剤の種類によっても異なるが、－７８℃～１００℃が好ましく、－７８℃～４０℃がより好ましい。
　上記の酸化反応の反応時間は、酸化剤の種類、反応温度等の反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、１～２４時間がより好ましい。
（製造法１３：中間体化合物（ＩＸ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 ［式中、Ｘ1はハロゲン原子であり、ＰＧはメチル又はベンジル等の保護基であり、Ｒ12はメトキシ基又はエトキシ基等のアルコキシ基等であり、その他の各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（ＩＸ）は、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＬＶＩＩＩ）とを反応させることによって得られる。化合物（ＶＩＩＩ）及び化合物（ＬＶＩＩＩ）は、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
（工程２０）
　化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＬＶＩＩＩ）との反応は、一般に、塩基存在下の脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられる。
　上記の塩基の使用量としては、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して０．８～４モルが好ましく、０．９～３．５モルがより好ましい。
　化合物（ＬＶＩＩＩ）の使用量としては、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して０．８～５モルが好ましく、０．９～３モルがより好ましい。
　化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＬＶＩＩＩ）との反応の反応温度は、－７８～１５０℃が好ましく、０～５０℃がより好ましい。
　化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＬＶＩＩＩ）との反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（製造法１４：中間体化合物（ＸＩ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（ＸＩ）は化合物（ＩＸ）を還元することによって得られた化合物（Ｘ）を、酸化することによって得られる。
（工程２１）
　化合物（ＩＸ）の還元反応は、一般に、化合物（ＩＸ）を溶媒中で還元剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としてはオクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類又はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の還元剤としては、例えば、水素化ホウ素リチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムトリエチルヒドリド、ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド又はボラン錯体が挙げられる。
　上記の還元剤の使用量としては、化合物（ＩＸ）１モルに対して０．２５～１００モルが好ましく、０．５～２０モルがより好ましい。
　上記の還元反応の反応温度は、－７８～１５０℃が好ましく、－７８～１００℃がより好ましい。
　上記の還元反応の反応時間は、反応温度、還元剤の量等の反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～２４時間がより好ましい。
（工程２２）
　化合物（Ｘ）の酸化反応は、一般に、化合物（Ｘ）を溶媒中で酸化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、トリフルオロ酢酸、ピリジン、アセトン、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の酸化剤としては、例えば、三酸化硫黄－ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬等市販の試薬が挙げられる。
　上記の酸化剤の使用量としては、化合物（Ｘ）１モルに対して０．５～３モルが好ましく、０．８～２モルがより好ましい。
　上記の酸化反応の反応温度は酸化剤の種類によっても異なるが、－７８～１００℃が好ましく、－７８～４０℃がより好ましい。
　上記の酸化反応の反応時間は、酸化剤の種類、反応温度等の反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、１～２４時間がより好ましい。
（製造法１５：中間体化合物（ＸＩＩ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
（工程２３）
　化合物（ＸＩＩ）は化合物（ＸＩ）のアルキンへの変換によって得られる。上記の変換反応に用いる試薬としては、例えば、ジメチル－１－ジアゾ－２－オキソプロピルホスホナートが挙げられる。上記の変換反応は公知文献Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６年、４７巻、ｐ．１７２９～１７３１）に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（製造法１６：中間体化合物（ＳＩＩｂ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（ＳＩＩｂ）は、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＬＶＩ）とを反応させることによって得た化合物（ＸＩＩＩ）を、酸化することによって得られる。化合物（ＳＩＩｂ）は、化合物（ＸＩＩ）に化合物（ＬＶＩＩ）を反応させることによっても得られる。化合物（ＬＶＩ）及び化合物（ＬＶＩＩ）は、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
（工程２４又は工程２５）
　化合物（ＸＩＩ）の求核付加反応は、一般に、塩基存在下の脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の塩基としては、例えば、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のジアルキルアミン類の塩が挙げられる。
　上記塩基の使用量としては、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して０．８～５モルが好ましく、０．９～３モルがより好ましい。
　化合物（ＬＶＩ）又は化合物（ＬＶＩＩ）の使用量としては、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して０．８～５モルが好ましく、０．９～３モルがより好ましい。
　上記の求核付加反応の反応温度は、－７８～１５０℃が好ましく、０～５０℃がより好ましい。
　上記の求核付加反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（工程２６）
　化合物（ＸＩＩＩ）の酸化反応は、一般に、化合物（ＸＩＩＩ）を溶媒中で酸化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、トリフルオロ酢酸、ピリジン、アセトン、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、三酸化硫黄－ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬等市販の試薬が挙げられる。
　上記の酸化剤の使用量としては、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して０．５～３モルが好ましく、０．８～２モルがより好ましい。
　上記の酸化反応の反応温度は酸化剤の種類によっても異なるが、－７８～１００℃が好ましく、－７８～４０℃がより好ましい。
　上記の酸化反応の反応時間は、酸化剤の種類、反応温度等の反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、１～２４時間がより好ましい。
（製造法１７：中間体化合物（ＳＩＩＩａ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（ＳＩＩＩａ）は、化合物（ＸＩＶ）を化合物（ＬＸ）でアルキル化するか、化合物（ＸＩＶ）から得た化合物（ＸＶＩ）を化合物（ＬＸＩ）でアシル化することによって得られた化合物（ＸＶ）を、環化することによって得られる。化合物（ＸＩＶ）及び化合物（ＬＸ）は当業者に自明の方法に従って合成することができる。化合物（ＬＸＩ）は、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
（工程２７）
　化合物（ＸＩＶ）のアルキル化反応は、一般に、化合物（ＸＩＶ）を塩基存在下の溶媒中でハロゲン化アルキルと反応することにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、アセトン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又は水素化ナトリウムが挙げられる。
　上記塩基の使用量としては、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して０．５～６モルが好ましく、０．８～３モルがより好ましい。
　化合物（ＬＸ）の使用量としては、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して０．５～５モルが好ましく、０．８～２モルがより好ましい。
　上記のアルキル化反応の反応温度は、－７８～２００℃が好ましく、－２０～１００℃がより好ましい。
　上記のアルキル化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７８時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（工程２８）
　化合物（ＸＶＩ）は、例えば、塩化チオニル又はオキサリルクロリド等を用いる当業者に自明の方法に従って、化合物（ＸＩＶ）から合成することができる。
（工程２９）
　化合物（ＸＶＩ）による化合物（ＬＸＩ）のアシル化反応は、一般に、塩基存在下の溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　上記の塩基の使用量としては、化合物（ＸＶＩ）１モルに対して０．１～６モルが好ましく、０．８～３モルがより好ましい。
　化合物（ＬＸＩ）の使用量としては、化合物（ＸＶＩ）１モルに対して０．５～３モルが好ましく、０．８～１．５モルがより好ましい。
　上記のアシル化反応の反応温度は、－２０～１５０℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　上記のアシル化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（工程３０）
　化合物（ＸＶ）の環化反応は、一般に、アンモニウム塩存在下の溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、酢酸又はギ酸が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記のアンモニウム塩としては、例えば、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム又は炭酸アンモニウム等市販の試薬が挙げられる。
　上記のアンモニウム塩の使用量としては、化合物（ＸＶ）１モルに対して１～２０モルが好ましく、２～１５モルがより好ましい。
　上記の環化反応の反応温度は、０～２００℃が好ましく、５０～１２０℃がより好ましい。
　上記の環化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～１００時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（製造法１８：中間体化合物（ＳＩＩＩｂ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（ＳＩＩＩｂ）は、化合物（ＸＩＶ）をアミド化することによって得られた化合物（ＸＶＩＩ）を、引き続きチオアミド化することによって化合物（ＸＶＩＩＩ）とした後で、化合物（ＬＸ）を用いて環化することによって得られる。化合物（ＸＩＶ）は当業者に自明の方法に従って合成することができる。化合物（ＬＸ）も当業者に自明の方法に従って合成することができる。
（工程３１）
　化合物（ＸＩＶ）のアミド化反応は、一般に、塩基存在下の溶媒中でクロロギ酸エステル等を用いて混合酸無水物を形成した後、アンモニア水を反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記のクロロギ酸エステルとしては、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル又はクロロギ酸ｓｅｃ－ブチルが挙げられる。
　上記のクロロギ酸エステルの使用量としては、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して０．５～４モルが好ましく、０．９～２モルがより好ましい。
　上記の塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、ジイソプルピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。
　上記の塩基の使用量としては、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して０．５～５モルが好ましく、０．９～２．５モルがより好ましい。
　上記のアミド化反応の反応温度は、混合酸無水物の形成については－７８～２００℃が好ましく、－２０～１００℃がより好ましい。また、アンモニア水添加後の反応については、－７８～２００℃が好ましく、－２０～１００℃がより好ましい。
　上記のアミド化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、混合酸無水物の形成については５分～４８時間が好ましく、３０分～２４時間がより好ましい。また、アンモニア水添加後の反応については５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（工程３２）
　化合物（ＸＶＩＩ）のチオアミド化反応は、一般に、化合物（ＸＶＩＩ）を溶媒中でローソン試薬又は五硫化リン等の市販の試薬と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の飽和炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン溶媒又はテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記のローソン試薬又は五硫化リン等の使用量としては、化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対して０．３～４モルが好ましく、０．４～２モルがより好ましい。
　上記のチオアミド化反応の反応温度は、－２０～２００℃が好ましく、０～１２０℃がより好ましい。
　上記のチオアミド化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（工程３３）
　化合物（ＸＶＩＩＩ）の環化反応は、一般に、適宜選択した反応を阻害しない溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリルが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　化合物（ＬＸ）の使用量としては、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対して０．５～４モルが好ましく、０．９～１．５モルがより好ましい。
　上記の環化反応の反応温度は、－２０～２００℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　上記の環化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
　化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、公知の方法又はそれに準じる方法に従って目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、公知の方法又はそれに準ずる方法に従って、遊離体又は目的とする他の塩に変換することができる。
　化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよく、化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物（Ｉ）に変化する、化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物が挙げられる。化合物（Ｉ）のＲ5又はＲ6がヒドロキシル基の場合のプロドラッグとして好ましい具体例を表２に示すが、これらは本発明を限定するものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
　化合物（Ｉ）のプロドラッグは、公知の方法に従って本発明の化合物（Ｉ）から合成することができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、公知文献（「医薬品の開発」、広川書店、１９９０年、第７巻、ｐ．１６３～１９８及びＰｒｏｇ．Ｍｅｄ．５、１９８５年、ｐ．２１５７～２１６１）に記載の生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。化合物（Ｉ）をプロドラッグ化することで、溶解性や吸収性が改善される場合がある。
　化合物（Ｉ）の優れた鎮痛作用又は神経因性疼痛の治療作用、さらに糖尿病性神経障害痛の治療作用は、適切な動物モデルを用いて評価することができる。侵害受容性疼痛の適切な動物モデルとしては、例えば、マウス酢酸ライジングモデル、ラットホルマリンテスト、ラットカラゲニン誘発炎症モデル、急性疼痛のためのラットホットプレートテスト、又はテールフリックテストが挙げられる。
　また、神経因性疼痛の適切な動物モデルとしては、例えば、マウス若しくはラット坐骨神経部分結紮モデル又はマウス若しくはラット脊髄神経結紮モデルが挙げられ、糖尿病性神経障害痛の適切な動物モデルとしては、例えば、マウス又はラットストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発糖尿病性神経障害モデルが挙げられる。
　化合物（Ｉ）は優れた鎮痛作用又は神経因性疼痛の治療作用、さらに糖尿病性神経障害痛の治療作用を有していることから、医薬として用いることができ、鎮痛薬又は神経因性疼痛治療薬、さらに糖尿病性神経障害痛治療薬として好ましく用いられる。
　化合物（Ｉ）を鎮痛薬として用いる場合、侵害受容性疼痛に好ましく用いられる。ここでいう侵害受容性疼痛としては、例えば、骨折や切傷等の受傷による痛み、術後疼痛、ねんざ痛、打撲痛、関節痛、腰痛、筋肉痛、抜歯後疼痛、歯痛、虫垂炎、慢性関節リウマチ、リウマチ熱、変形性関節症、強直性脊椎炎、変形性脊椎症、頸肩腕症候群、関節周囲炎、結合織炎、急性中耳炎、前立腺炎、歯槽骨膜炎、膣炎等炎症性疾患による痛みが挙げられる。また、上記侵害受容性疼痛には、深部痛及び内臓痛（例えば、頭痛、腹痛、腰背部痛、慢性骨盤痛症候群、子宮内膜症に伴う痛み、尿路結石症や尿道結石に伴う痛み、消化器病変に伴う疝痛、骨盤痛、泌尿器疾患に伴う痛み）が含まれるものとする。化合物（Ｉ）を鎮痛薬として用いる場合のより好ましい対象疾患としては、慢性関節リウマチ、変形性関節症、術後疼痛、関節痛、腰痛、筋肉痛又は歯痛が挙げられる。
　化合物（Ｉ）は、神経因性疼痛治療薬、さらに糖尿病性神経障害痛治療薬としても用いられる。ここでいう神経因性疼痛としては、例えば、癌性疼痛、帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛、エイズ関連神経痛又は三叉神経痛などが挙げられる。また、ここでいう糖尿病性神経障害痛とは、糖尿病性神経症に伴う痛みである。
　化合物（Ｉ）は、急性及び慢性疼痛の治療にも有用である。急性疼痛は、通常短期間であるが、例えば、術後疼痛、抜歯後疼痛、三叉神経痛が挙げられる。慢性疼痛は、通常３～６ヶ月間持続する疼痛と定義され、かつ体因性疼痛及び心因性疼痛を含むが、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、帯状疱疹後神経痛が挙げられる。
　化合物（Ｉ）を含有する医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）、特にヒトに対して投与した場合に、優れた鎮痛作用、神経因性疼痛又は糖尿病性神経障害痛の治療作用を示す。
　また化合物（Ｉ）は、上記のように鎮痛薬又は神経因性疼痛治療薬として用いられるだけでなく、さらに痛み又は神経因性疼痛の治療方法、痛み又は神経因性疼痛の治療用途に用いることができる。さらに、化合物（Ｉ）は、糖尿病性神経障害痛の治療方法又は治療用途に用いることもできる。
　化合物（Ｉ）の投与形態としては、化合物（Ｉ）をそのまま若しくは医薬として許容される担体を配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。
　化合物（Ｉ）を含有する製剤を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤が挙げられる。また、適当な基剤（例えば、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸－グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル）と組み合わせて、徐放性製剤とすることも有効である。
　化合物（Ｉ）を含有する上記の剤形の製剤の調製は、製剤分野で一般的に用いられている公知の製造方法に従って行うことができる。この場合、必要に応じて、製剤分野において一般的に用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
　化合物（Ｉ）を含有する錠剤の調製は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて行うことができ、丸剤及び顆粒剤の調製は、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて行うことができる。また、散剤及びカプセル剤の調製は賦形剤等を、シロップ剤の調製は甘味剤等を、乳剤又は懸濁剤の調製は、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を含有させて行うことができる。
　上記の賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
　上記の結合剤としては、例えば、デンプンのり液、アラビアゴム液、ゼラチン液、トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
　上記の崩壊剤としては、例えば、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。
　上記の滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
　上記の甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
　上記の界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
　上記の懸濁化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
　上記の乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０が挙げられる。
　さらに化合物（Ｉ）を含有する製剤を上記の剤形に調製する場合には、製剤分野において一般的に用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を添加することができる。
　上記製剤の１日あたりの投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、経口投与する場合には成人（体重約６０ｋｇ）であれば１ｍｇ～１０００ｍｇの範囲で、１～３回に分けて投与することが好ましく、非経口投与する場合には、注射剤であれば体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ～１００ｍｇの範囲で静脈注射により投与することが好ましい。
　化合物（Ｉ）は、治療若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用することもできる。例えば、化合物（Ｉ）は、以下のような薬剤と併用して用いることができる。
　鎮咳剤、去痰剤、鎮咳去痰剤としては、例えば、デキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）、ベンプロペリン（ｂｅｎｐｒｏｐｅｒｉｎｅ）、ジメモルファン（ｄｉｍｅｍｏｒｆａｎ）、クロフェダノール（ｃｌｏｆｅｄａｎｏｌ）、エフェドリン（ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、フスコデ（ｈｕｓｃｏｄｅ）、ホミノベン（ｆｏｍｉｎｏｂｅｎ）、メチルエフェドリン（ｍｅｔｈｙｌｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、アセチルシステイン（ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ）、アンブロキソール（ａｍｂｒｏｘｏｌ）、カルボシステイン（ｃａｒｂｏｃｉｓｔｅｉｎｅ）、ブロムヘキシン（ｂｒｏｍｈｅｘｉｎｅ）、エプラジノン（ｅｐｒａｚｉｎｏｎｅ）、オウヒエキス、コデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ）、ジヒドロコデイン（ｄｉｈｙｄｒｏｃｏｄｅｉｎｅ）、チペピジン（ｔｉｐｅｐｉｄｉｎｅ）が挙げられる。
　気管支拡張剤としては、例えば、クレンブテロール（ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ）、クロモグリク酸（ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）、サルブタモール（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）、サルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）、ツロブテロール（ｔｕｌｏｂｕｔｅｒｏｌ）、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、プロカテロール（ｐｒｏｃａｔｅｒｏｌ）が挙げられる。
　消化性潰瘍剤としては、例えば、アズレン（ａｚｕｌｅｎｅ）、アルジオキサ（ａｌｄｉｏｘａ）、イルソグラジン（ｉｒｓｏｇｌａｄｉｎｅ）、エカベト（ｅｃａｂｅｔ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、オルノプロスチル（ｏｒｎｏｐｒｏｓｔｉｌ）、シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、スクラルファート（ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ）、スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、セトラキサート（ｃｅｔｒａｘａｔｅ）、ファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）が挙げられる。
　抗生物質としては、例えば、アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、アジスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、ドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ）が挙げられる。
　麻薬性鎮痛薬としては、例えば、アヘンアルカロイド、エチルモルヒネ（ｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｉｎｅ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）、モルヒネ（ｍｏｒｐｈｉｎｅ）、コカイン（ｃｏｃａｉｎｅ）、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、ペチジン（ｐｅｔｈｉｄｉｎｅ）が挙げられる。
　以下、参考例及び実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　ＮＭＲデータ中に示されている（　）内の溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。
　４００　ＭＨｚ　ＮＭＲスペクトルは、日本電子製ＪＮＭ－ＡＬ４００型核磁気共鳴装置を用いて測定した。ケミカルシフトはテトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。ＩＲスペクトルは日本分光社製ＦＴ／ＩＲ－４１０を、ＥＳＩ－ＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ社製Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ　ＺＱ２Ｋ又はＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製１２００ＬＣ／ＭＳＤを用いて測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。フラッシュクロマトグラフィーは山善社製ＹＦＬＣ　Ｗ－ｐｒｅｐ２ＸＹを用いた。
　本発明の化合物の原料及び中間体の合成を参考例として以下に記載した。なお、参考例化合物の合成に使用される化合物で、合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。
（参考例１）
８－エチニル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　トリメチルシリルアセチレン（２７．１ｍＬ、０．１９２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、２．７７Ｍ－ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ヘキサン溶液、６９．３ｍＬ、０．１９２ｍｏｌ）を－７６℃にて３０分間滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した後、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（２５．０ｇ、０．１６０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を－７４℃にて３０分間滴下し、同じ温度で１時間３０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。
　残渣にメタノール（３２０ｍＬ）を加えて溶解し、炭酸カリウム（５５．３ｇ、０．４００ｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２９．１ｇ、０．１６０ｍｏｌ、１００％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.75-2.03 (9H, m), 2.49 (1H, m), 3.95 (4H, s).
ESI-MS: m/z= 165 (M-OH)+
（参考例２）
１－（３－ヒドロキシ－３－（ｐ－トリル）プロピン－１－イル）シクロヘキサノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　１－エチニルシクロヘキサノール（５００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に２．７７Ｍ－ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ヘキサン溶液、３．６ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）を－７８℃にて滴下し、同じ温度にて１時間撹拌した。反応液にｐ－トルアルデヒド（０．５２ｍＬ，４．４０ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、撹拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応液に蒸留水及び１Ｍ－塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５９８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、６１％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.18-1.30 (1H, m), 1.47-1.74 (7H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.08 (1H, brs), 2.22 (1H, brs), 2.36 (3H, s), 5.47 (1H, s), 7.19 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 227 (M-OH)+
（参考例３）
８－（３－ヒドロキシ－３－（ｐ－トリル）プロピン－１－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　８－エチニル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（参考例１）（１５．０ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６５ｍＬ）溶液に、２．７７Ｍ－ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ヘキサン溶液、６２．４ｍＬ、１７２．９ｍｍｏｌ）を－７２℃にて２５分間滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した後、ｐ－トルアルデヒド（１０．２ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ）を－７２℃にて５分間滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した。反応液を室温へ昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１７．７ｇ、５８．５ｍｍｏｌ、７１％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.72-1.85 (4H, m), 1.90-2.04 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.55 (1H, s), 2.78 (1H, d, J=6.0 Hz), 3.93 (4H, s), 5.44 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 285 (M-OH)+
（参考例４）
８－（３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロピン－１－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　８－エチニル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（参考例１）（５．０２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、２．６３Ｍ－ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ヘキサン溶液、２２．０ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）を－７２℃にて１５分間滴下し、同じ温度で６０分間撹拌した後、４－メトキシアルデヒド（３．５２ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を－７２℃にて１０分間滴下し、同じ温度で６０分間撹拌した。反応液を室温へ昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（７．４６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、８５％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.73-1.85 (4H, m), 1.91-2.04 (4H, m), 2.32 (1H, s), 2.52 (1H, d, J=6.1 Hz), 3.81 (3H, s), 3.94 (4H, s), 5.44 (1H, d, J=6.1 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.5 Hz).
（参考例５）
８－（３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロピン－１－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　８－エチニル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（参考例１）（５．０３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、２．６３Ｍ－ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ヘキサン溶液、２２．１ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）を－７２℃にて１５分間滴下し、同じ温度で６０分間撹拌した後、４－クロロベンズアルデヒド（４．０６ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を－７２℃にて１０分間滴下し、同じ温度で６０分間撹拌した。反応液を室温へ昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（８．１３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、９１％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.68-1.81 (4H, m), 1.86-1.90 (4H, m), 3.55 (1H, s), 3.90 （4H, s）, 4.03 (1H, d, J=4.2 Hz), 5.41 （1H, d, J=4.2 Hz）, 7.28 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.3 Hz).
　上記と同様の手順により、以下の化合物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
（参考例１４）
３－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）－１－（ｐ－トリル）－２－プロピン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　１－（３－ヒドロキシ－３－（ｐ－トリル）プロピン－１－イル）シクロヘキサノール（参考例２）（５９３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（１．１５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。セライトを通して反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５３４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、９１％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.28-1.39 (1H, m), 1.55-1.84 (7H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.23 (1H, brs), 2.43 (3H, s), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.0 Hz).
（参考例１５）
３－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（ｐ－トリル）－２－プロピン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　８－（３－ヒドロキシ－３－（ｐ－トリル）プロピン－１－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（参考例３）（１７．５ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８９ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（２９．６ｇ、２８９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌を行った。セライトを通して反応液をろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１４．３ｇ、４７．６ｍｍｏｌ、８２％）を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.79-1.85 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.04-2.15 (4H, m), 2.20 (1H, s), 2.43 (3H, s), 3.97 (4H, s), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 284 (M-OH)+
（参考例１６）
３－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－２－プロピン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　８－エチニル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（参考例１）（５９２ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、２．６３Ｍ－ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ヘキサン溶液、２．６ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を－７８℃にて５分間滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した後、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－６－メチルニコチンアミド（６１４．５ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を－７８℃にて２０分間滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した。反応液を室温へ昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（６２６．３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、６５％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.76-1.83 (2H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.12-2.19 (2H, m), 2.30 (1H, s), 2.66 (3H, s), 3.97 (4H, s), 7.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.22 (1H, dd, J=2.4, 8.0 Hz), 9.21 (1H, d, J=2.4 Hz).
ESI-MS: m/z= 284 (M-OH)+
（参考例１７）
３－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（４－メトキシフェニル）－２－プロピン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　８－（３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロピン－１－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（参考例４）（７．１０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（９．６９ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌を行った。セライトを通して反応液をろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５．４５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、７７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.78-1.93 (4H, m), 2.03-2.17 (4H, m), 2.27 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.97 (4H, s), 6.95 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.08 (2H, d, J=9.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 299 (M-OH)+
（参考例１８）
１－（４－クロロフェニル）－３－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－プロピン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　８－（３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロピン－１－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（参考例５）（７．７０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（１０．４ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌を行った。セライトを通して反応液をろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５．４５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、７１％）を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.77-1.94 (4H, m), 2.04-2.19 (4H, m), 2.15 (1H, s), 3.98 (4H, s), 7.47 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.04 (2H, d, J=8.5 Hz).
ESI-MS: m/z= 303 (M-OH)+
　上記と同様の手順により、以下の化合物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
（参考例３０）
８－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　４－メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（７．３５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）のエタノール（７６．６ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（５．８７ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間撹拌を行った。反応液へ３－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（ｐ－トリル）－２－プロピン－１－オン（参考例１５）（１１．５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）のエタノール（７６．６ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１５時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ－塩酸、蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１４．７ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、９１％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.74 (2H, m), 1.99-2.25 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.71 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.96-4.01 (4H, m), 6.39 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.09 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+
（参考例３１）
８－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　４－メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（３５９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（２８６μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間撹拌を行った。反応液へ３－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－２－プロピン－１－オン（参考例１６）（５６３．７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のエタノール（５．４ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて２２時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１７７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２２％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.72-1.75 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 2.19-2.26 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.65 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.96-4.03 (4H, m), 6.47 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J=2.2, 8.0 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 422 (M+H)+
（参考例３２）
８－（１，５－ビス（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　３－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（４－メトキシフェニル）－２－プロピン－１－オン（参考例１７）（７００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（４．５ｍＬ）溶液に４－メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（４７０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（４．５ｍＬ）溶液を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（８６４ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ、８８％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.68-1.77 (2H, m), 1.96-2.26 (6H, m), 2.70 (1H, brs), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.94-4.04 (4H, m), 6.37(1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 437 (M+H)+
（参考例３３）
８－（５－（４－クロロフェニル）－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　４－メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（４５７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（４．４ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（０．７３０ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間撹拌を行った。反応液へ１－（４－クロロフェニル）－３－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－プロピン－１－オン（参考例１８）（７００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（４．４ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１４時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ－塩酸、蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（７５６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、７９％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.69-1.76 (2H, m), 1.97-2.25 (6H, m), 2.66 (1H, brs), 3.82 (3H, s), 3.94-4.03 (4H, m), 6.43 (1H, s), 6.85-6.87 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.25-7.27 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 441 (M+H)+
（参考例３４）
８－（１－（４－クロロフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　４－クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（４１８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（４．８ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（５．８７ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間撹拌を行った。反応液へ３－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（ｐ－トリル）－２－プロピン－１－オン（参考例１５）（６９８ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（４．７ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１４時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（９４８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、収率９６％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.75 (2H, m), 1.98-2.14 (4H, m), 2.17-2.25 (2H,m), 2.36 (3H, s), 2.62 (1H, s), 3.96-4.03 (4H, m), 6.41 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.22-7.30 (4H, m).
ESI-MS: m/z= 407 (M-OH)+
　上記と同様の手順により、以下の化合物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
　後述の実施例３７～４１と同様の手順により、以下の化合物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
（参考例７８）
１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－シス－１，４－ジイル　ジアセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（実施例２－Ｂ）（３００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．６ｍＬ）懸濁液に、無水酢酸（０．１８７ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）と、ピリジン（０．１９２ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（４８．４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６０時間撹拌した。再度４－ジメチルアミノピリジン（４８．４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、室温にてさらに６時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２９７ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、８１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.74-1.82 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.01-2.08 (5H, m), 2.10 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.70-2.77 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.80-4.89 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 463 (M+H)+
（参考例７９）
ｃ－４－メトキシ－１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　ｃ－４－ヒドロキシ－１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート（比較例２６）（０．１５０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、５５％水素化ナトリウム（２３．４ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（２９．０μＬ、０．４６４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて９時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１２４ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.60-1.68 (2H, m), 1.94-2.03 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.69-2.76 (2H, m), 3.24-3.33 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.37 (1H, s), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 435 (M+H)+
（参考例８０）
４－（４－フルオロ－１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－ｃ－４－ヒドロキシ－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　ｃ－４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート（実施例５７）（１３０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．０９ｍＬ）溶液にＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒTM（１２０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（６１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、４５％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.89-2.15 (11H, m), 2.35 (3H, m), 2.73 (1H, s), 3.81 (3H, s), 4.82-4.89 (1H, m), 6.84-6.86 (2H, m), 7.10-7.18 (6H, m).
ESI-MS: m/z= 439 (M+H)+
（参考例８１）
１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－シクロヘキサン－１－イル　アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　ｃ－４－ヒドロキシ－１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート（比較例２６）（１４２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．３８ｍＬ）溶液に、デスマーチン試薬（１７２ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて２時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１２０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、８５％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.44-2.52 (4H, m), 2.59-2.65 (2H, m), 2.93-2.96 (2H, m), 3.81 (3H, s), 6.45 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 419 (M+H)+
（参考例８２）
ｃ－４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキサン－ｒ－１－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（５４６．３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１７８．７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を－４０℃で加え、同じ温度で６０分間撹拌した。反応液に４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－１－オン（実施例３７）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３５ｍＬ）溶液を－４０℃で滴下した後、室温で１．５時間撹拌した。反応液に６Ｍ－塩酸水溶液を０℃にて加え、１２時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（８７．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４２％）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.88-1.96 (6H, m), 2.09-2.11 (2H, m), 2.25-2.36 (5H, m), 3.80 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.14 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.66 (1H, d, J=2.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 391 (M+H)+
（参考例８３）
エチル　１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　エチル　４－オキソシクロヘキサンカルボキシラート（１０．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１９６ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（３．６ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）と、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．１２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃にて加熱還流した。１８時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１２．３ｇ、５７．４ｍｍｏｌ、９８％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.51-1.61 (2H, m), 1.75-1.86 (4H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.29-2.38 (1H, s), 3.95 (4H, s), 4.13 (2H, q, J=7.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 215 (M+H)+
（参考例８４）
エチル　８－（ベンジルオキシメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　エチル　１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート（参考例８３）（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．８ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ－カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン溶液、４．６７ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、２０分間撹拌した後、ベンジルクロロメチルエーテル（０．３７９ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で３０分間、室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣に３Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、４時間撹拌した。反応液をエーテルで抽出し、有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物（２７９ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ、３６％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.52-1.68 (6H, m), 2.16-2.23 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.88-3.96 (4H, m), 4.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.49 (2H, s), 7.25-7.39 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 335 (M+H)+
（参考例８５）
（８－（ベンジルオキシメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　エチル　８－（ベンジルオキシメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート（参考例８４）（２７９ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、水素化ホウ素リチウム（９１．０ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１８３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、７５％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48-1.66 (8H, m), 2.76 (1H, t, J=6.0 Hz), 3.43 (2H, s), 3.60 (2H, d, J=6.0 Hz), 3.91-3.95 (4H, m), 4.52 (2H, s), 7.27-7.38 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+
（参考例８６）
８－（ベンジルオキシメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　（８－（ベンジルオキシメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）メタノール（参考例８５）（１８３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２．１ｍＬ）溶液に、５０％三酸化硫黄－ピリジン錯体（５９６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．５２２ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を２０％クエン酸水溶液、飽和重曹水、ブラインで順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１７２ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、９５％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.55-1.67 (6H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.90-3.95 (4H, m), 4.47 (2H, s), 7.25-7.36 (5H, m), 9.60 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 291 (M+H)+
（参考例８７）
８－（ベンジルオキシメチル）－８－エチニル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　８－（ベンジルオキシメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボアルデヒド（参考例８６）（１００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）のメタノール（５．２ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、炭酸カリウム（１４３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と、ジメチル－１－ジアゾ－２－オキソプロピルホスホナート（１６５ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（８８．９ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、９０％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.52-1.71 (4H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 2.19 (1H, s), 3.38 (2H, s), 3.89-3.99 (4H, s), 4.61 (2H, s), 7.25-7.37 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 287 (M+H)+
（参考例８８）
３－（８－（ベンジルオキシメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（ｐ－トリル）プロピン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　８－（ベンジルオキシメチル）－８－エチニル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（参考例８７）（３９３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．６ｍＬ）溶液に、２．６Ｍ－ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン溶液、０．５５５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、１０分間撹拌した。さらに４－メチルベンズアルデヒド（０．１７８ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温まで徐々に昇温させ、１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物（４５９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、８２％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.62-1.71 (4H, m), 1.79-1.86 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.23 (1H, brs), 2.34 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.89-3.98 (4H, m), 4.59 (2H, m), 5.44 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.25-7.35 (5H, m), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 407 (M+H)+
（参考例８９）
３－（８－（ベンジルオキシメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（ｐ－トリル）プロピン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　３－（８－（ベンジルオキシメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（ｐ－トリル）プロピン－１－オール（参考例８８）（５８５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．２ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（６２５ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１３時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５４０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、９３％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.80 (4H, m), 1.97-2.03 (4H, m), 2.41 (3H, s), 3.52 (2H, s), 3.91-4.00 (4H, m), 4.63 (2H, m), 7.21 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.25-7.38 (5H, m), 8.03 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 405 (M+H)+
（参考例９０）
３－（８－（ベンジルオキシメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　４－メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（２８０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（２．７ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（０．４４７ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間撹拌を行った。反応液へ３－（８－（ベンジルオキシメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（ｐ－トリル）プロピン－１－オン（参考例８９）（５４０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．７ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１４時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ－塩酸、蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（４５８ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ、６５％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.64-1.72 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.27-2.35 (5H, m), 3.50 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.90-3.99 (4H, m), 4.49 (2H, s), 6.38 (1H, s), 6.80-6.85 (2H, m), 7.06-7.31 (11H, m).
ESI-MS: m/z= 525 (M+H)+
（参考例９１）
４－（ベンジルオキシメチル）－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　３－（８－（ベンジルオキシメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール（参考例９０）（４５８ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）溶液に、６Ｍ－塩酸（４．４ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を氷冷し、５０％水酸化ナトリウム水溶液を０℃にて塩基性になるまで滴下後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３８７ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ、９２％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.11-2.21 (2H, m), 2.31-2.39 (5H, m), 2.52-2.68 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.83-6.88 (2H, m), 7.08-7.34 (11H, m).
ESI-MS: m/z= 481 (M+H)+
（参考例９２）
８－（４，５－ビス（４－メトキシフェニル）オキサゾール）－２－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　公知の製造法（ＷＯ２００７１１１３２３）により合成した２－クロロ－１、４－ビス（４－メトキシフェニル）オキサゾール（１．０１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３２ｍＬ）溶液に１．０９Ｍ－ボランテトラヒドロフラン錯体（４．０ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、同じ温度にて１時間撹拌した。反応液に２．６６Ｍ－ｎ－ブチルリチウム（１．４７ｍＬ，ｍｍｏｌ）を－７８℃にて加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に１，４－シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（５２４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応液に１Ｍ－塩酸を加えて酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（８４４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ，６０％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.80 (2H, m), 2.01-2.11 (4H, m), 2.30-2.41 (2H, m), 2.76 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.99 (4H, dd, J=Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
（参考例９３）
１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸（８２３ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（５．８７ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ｎ－プロピルを０℃で加え、同じ温度で１時間撹拌した。滴下し、室温にて３０分間撹拌を行った。反応液に２８％アンモニア水（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液から有機層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（６９４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、８５％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.53-1.61 (2H, m), 1.72-1.86 (4H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.17-2.25 (1H, m), 3.95 (4H, s), 5.29 (1H, brs), 5.46 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 186 (M+H)+
（参考例９４）
１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボチオアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシアミド（参考例９３）（２８１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液へローソン試薬（３３７ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１４７ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ、４８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.57-1.66 (2H, m), 1.79-1.90 (4H, m), 1.97-2.03 (2H, m), 2.64-2.72 (1H, m), 3.96 (4H, s), 6.89 (1H, brs), 7.46 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 202 (M+H)+
（参考例９５）
８－（４－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）チアゾール－２－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボチオアミド（参考例９４）（３８９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１－（４－メトキシフェニル）－２－（ｐ－トリル）エタノン（５８８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．２ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（６３０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、８１％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.68-1.76 (2H, m), 1.88-1.98 (4H, m), 2.18-2.24 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.05-3.13 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.99 (4H, s), 6.79-6.82 (2H, m), 7.11 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43-7.46 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 422 (M+H)+
（参考例９６）
８－（４－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）チアゾール－２－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　８－（４－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）チアゾール－２－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（参考例９５）（７３４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．７ｍＬ)溶液に１．６３Ｍ－ｎ－ブチルリチウム／ｎ－ヘキサン溶液（１．１７ｍＬ）を－７８℃で加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応液を３－フェニル－２－（フェニルスルホニル）－１，２－オキサジリジン（５４６ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．７ｍＬ)溶液に－７８℃で加え、撹拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（４１７ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ、５５％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.73-1.79 (2H, m), 2.03-2.10 (4H, m), 2.32-2.39 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.78 (1H, s), 3.84 (3H, s), 3.97-4.02 (4H, m), 6.88-6.92 (2H, m), 7.16 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.55-7.58 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 438 (M+H)+
（参考例９７）
４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキシル　２－ベンジロキシカルボニルアミノアセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（実施例２－Ｂ）（７６．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、２－ベンジロキシカルボニルアミノ酢酸（４６．２ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６．２ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５．４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を室温で加え、２０時間撹拌を行った。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３３．２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、２９％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.91-2.07 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.75 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.98-3.99 (2H, m), 4.89-4.94 (1H, m), 5.14 (2H, s), 5.33-5.35 (1H, m), 6.36 (1H, s), 6.82-6.86 (2H, m), 7.08-7.10 (4H, m), 7.17-7.21 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 552 (M-OH)+
（参考例９８）
　参考例９７と同様の方法により（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキシル　２－（ベンジロキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタノエートを合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J=6.4Hz), 0.99 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.89-2.10 (8H, m), 2.16-2.24 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.63 (1H, s), 3.81 (3H, s), 4.30-4.33 (1H, m), 4.88-4.95 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.28-5.30 (1H, m), 6.36 (1H, s), 6.78-6.82 (2H, m), 7.09-7.10 (4H, m), 7.18-7.24 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m). 
ESI-MS: m/z= 594 (M-OH)+
（参考例９９）
（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキシロキシ）メチル　２－（ベンジロキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（実施例２－Ｂ）（１９９ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．００ｍＬ）溶液にモレキュラーシーブス４Ａ（３００ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２１０ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えて－５０℃に冷却した。続いて（Ｓ）－ヨウドメチル　２－ベンジルオキシカルボニルアミノ－３－メチルブタノエート（０．１８７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（２３２ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、２時間撹拌した後、－３０℃で１４時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、セライトを通してろ過した。ろ液をブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１２３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、６４％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.88-1.99 (6H, m), 2.02-2.09 (2H, m), 2.20-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.50 (1H, s), 3.66-3.72 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.32-4.36 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.38 (1H, d, J=6.4 Hz), 5.50 (1H, d, J=6.4 Hz), 6.37 (1H, s), 6.83-6.87 (2H, m), 7.08-7.11 (4H, m), 7.18-7.24 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 624 (M-OH)+
（参考例１００）
ジベンジル　４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―シス－シクロヘキシルホスフェート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（実施例２－Ｂ）（２００ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）溶液に、氷冷攪拌下、５５％水素化ナトリウム（５５．３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）とテトラベンジルピロホスホネート（３７０ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を順に加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２５１ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、７４％）を無色透明油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.87-2.11 (8H, m), 2.33 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.42-4.51 (1H, m), 5.00-5.12 (4H, m), 6.34 (1H, s), 6.81-6.87 (2H, m), 7.09 (4H, s), 7.16-7.23 (2H, m), 7.29-7.37 (10H, m).
ESI-MS: m/z= 639 (M+H)+
　本発明の化合物について、以下の実施例１～７１の化合物及び比較例１～３０を合成した。なお、実施例化合物の合成に使用される化合物で、合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。
（実施例１）
１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　４－メトキシフェニルヒドラジン（１６５ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（２５８μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌し、３－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）－１－（４－トリル）－２－プロピン－１－オン（参考例１４）（２１４ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液に加え、室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１４１ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、４４％）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.31-1.42 (1H, m), 1.54-2.03 (9H, m), 2.33 (3H, s), 2.52 (1H, brs), 3.81 (3H, s), 6.40 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
（実施例２）
１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－トランス－１，４－ジオール（２－Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 １－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（２－Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－１－オン（実施例３７）（８．００ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（８０４ｍｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌を行った後、１Ｍ－塩酸へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物２－Ａ（１．６６ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、２１％）を白色固体として、及び表題化合物２－Ｂ（４．８５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、６０％）を白色固体として得た。
２－Ａ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (1H, d, J=3.6 Hz), 1.64-1.72 (2H, m), 1.77-1.83 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.32-2.39 (5H, m), 2.56 (1H, s), 3.81 (3H, s), 4.03-4.06 (1H, m), 6.43 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3344, 2929, 2875, 1740, 1516, 1443, 1369, 1251, 1032, 1001, 832.
ESI-MS: m/z= 379 (M+H)+
Mp 151-153 ℃
Anal. Calcd for C23H26N2O3: C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40. found: C, 72.97; H, 6.92; N, 7.34.
２－Ｂ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (1H, s), 1.81-1.99 (6H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.56 (1H, s), 3.70-3.77 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.37 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3303, 2918, 1517, 1442, 1366, 1248, 1063, 1026, 837, 807.
ESI-MS: m/z= 379 (M+H)+
Mp 164-166 ℃
Anal. Calcd for C23H26N2O3: C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40. found: C, 72.87; H, 6.86; N, 7.22.
（実施例３）
１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 　４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－１－オン（実施例３８）（１０９．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（１２．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４０分撹拌を行った後、１Ｍ－塩酸を加えた。反応液を酢酸エチルで洗浄し、水層を１Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３０．６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、２８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.59 (1H, brs), 1.81-2.00 (6H, m), 2.05-2.08 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.61 (1H, s), 3.71-3.78 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.46 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.0 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3444, 2933, 2858, 1516, 1249, 1067, 968, 839.
ESI-MS: m/z= 380 (M+H)+
（実施例４）
１－（１，５－ビス（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－トランス－１，４－ジオール（４－Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 １－（１，５－ビス（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（４－Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　４－（１，５－ビス（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－ヒドロキシ－シクロヘキサン－１－オン（実施例３９）（５２３ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間撹拌して減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、低極性成分と高極性成分に分離した。低極性成分を再結晶（酢酸エチル／ｎ－へキサン＝２／１）で精製し、表題化合物４－Ａ（７９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１４％）を白色結晶として得た。高極性成分を再結晶（酢酸エチル／ｎ－へキサン＝２／１）で精製し、表題化合物４－Ｂ（１８６ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ，３４％）を白色結晶として得た。
４－Ａ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (1H, d, J=3.4 Hz), 1.63-1.73 (2H, m), 1.75-1.84 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.30-2.39 (2H, m), 2.55 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.02-4.08 (1H, m), 6.40 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3379, 1613, 1517, 1503, 1251, 1180, 1032, 1001, 835.
ESI-MS: m/z= 395 (M+H)+
４－Ｂ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (1H, d, J=4.1 Hz), 1.79-2.55 (8H, m), 2.55 (1H, s), 3.69-3.78 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.34 (1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3385, 1613, 1517, 1503, 1250, 1064, 1031, 970, 835.
ESI-MS: m/z= 395 (M+H)+
（実施例５）
１－（５－（４－クロロフェニル）－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－トランス－１，４－ジオール（５－Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 １－（５－（４－クロロフェニル）－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（５－Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 　４－（５－（４－クロロフェニル）－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－ヒドロキシ－シクロヘキサン－１－オン（実施例４０）（６１９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５．６ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（５９．０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌を行った後、１Ｍ－塩酸へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物５－Ａ（１３１ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、２１％）を白色固体として、及び表題化合物５－Ｂ（２９１ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ、４７％）を白色固体として得た。
５－Ａ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (1H, d, J=3.2 Hz), 1.63-1.73 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.30-2.39 (2H, m), 2.50 (1H, s), 3.82 (3H, s), 4.02-4.09 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.84-6.87 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.28 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 399 (M+H)+
５－Ｂ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (1H, d, J=5.2 Hz), 1.82-2.09 (8H, m), 2.49 (1H, s), 3.70-3.78 (1H, s), 3.82 (3H, s), 6.41 (1H, s), 6.85-6.87 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.25-7.27 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 399 (M+H)+
（実施例６）
１－（１－（４－クロロフェニル）－５－ｐ－トリル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－トランス－１，４－ジオール（６－Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 １－（１－（４－クロロフェニル）－５－ｐ－トリル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（６－Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 　４－ヒドロキシ－４－（１－（４－クロロフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－１－オン（実施例４１）（５１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１３ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し、蒸留水、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物６－Ａ（１１４ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、２２％）を白色固体として、及び表題化合物６－Ｂ（３６０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、７０％）を白色固体として得た。
６－Ａ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (1H, br), 1.65-1.72 (2H, m), 1.77-1.82 (2H, m), 2.04-2.11 (2H, m), 2.31-2.38 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.51 (1H, s), 4.03-4.08 (1H, m), 6.44 (1H, s), 7.10 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.22-7.30 (4H, m).
IR (KBr, cm-1): 3349, 2918, 1497, 1440, 1366, 1240, 1098, 1007, 969, 833, 810.
ESI-MS: m/z= 383 (M+H)+
６－Ｂ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (1H, br), 1.80-1.99 (6H, m), 2.03-2.07 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.51 (1H, s), 3.70-3.80 (1H, m), 6.39 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.21-7.24 (2H, m), 7.27-7.31 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3365, 2946, 1496, 1442, 1368, 1241, 1095, 1059, 1014, 970, 887.
ESI-MS: m/z= 365 (M-OH)+
　上記と同様の手順により、以下の実施例の化合物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
（実施例３７）
４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 　８－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（参考例３０）（１４．６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６９．４ｍＬ）溶液に、６Ｍ－塩酸（１３８．９ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を氷冷し、５０％水酸化ナトリウム水溶液を０℃にて塩基性になるまで滴下後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を再結晶（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、７０℃）で精製し、表題化合物（１０．５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.33-2.43 (9H, m), 2.87-2.95 (3H, m), 3.82 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3321, 2929, 1712, 1518, 1463, 1299, 1249, 1179, 1114, 1027, 961, 821.
ESI-MS: m/z= 377 (M+H)+
（実施例３８）
４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 　８－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（参考例３１）（１２８．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）溶液に、６Ｍ－塩酸（１．２ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を氷冷し、５０％水酸化ナトリウム水溶液を０℃にて塩基性になるまで滴下後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１０９．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９６％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.34-2.44 (6H, m), 2.55 (3H, s), 2.87-2.95 (2H, m),3.18 (1H, s), 3.82 (3H, s), 6.49 (1H, s), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J=2.2, 8.1 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 378 (M+H)+
（実施例３９）
４－（１，５－ビス（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－ヒドロキシ－シクロヘキサン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 　８－（１，５－ビス（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（参考例３２）（６５８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．７５ｍＬ）溶液に６Ｍ－塩酸（７．５ｍＬ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。反応液を氷冷した１０％水酸化ナトリウム水溶液に注いで中和し、飽和重曹水を加えて塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５２３ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，８９％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.30-2.45 (6H, m), 2.86-2.96 (2H, m), 2.99 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.36 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+
（実施例４０）
４－（５－（４－クロロフェニル）－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－ヒドロキシ－シクロヘキサン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 　８－（５－（４－クロロフェニル）－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（参考例３３）（７５６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．３ｍＬ）溶液に、６Ｍ－塩酸（８．６ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を氷冷し、５０％水酸化ナトリウム水溶液を０℃にて塩基性になるまで滴下後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（６１９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、９１％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.31-2.45 (6H, m), 2.85-2.98 (3H, m), 3.82 (3H, s), 6.43 (1H, s), 6.86-6.90 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.29 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 397 (M+H)+
（実施例４１）
４－ヒドロキシ－４－（１－（４－クロロフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 　８－（１－（４－クロロフェニル）－５－ｐ－トリル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（参考例３４）（９３１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．５ｍＬ）溶液に、６Ｍ－塩酸（１１ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、６１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.32-2.36 (4H, m), 2.36 (3H, s), 2.38-2.44 (2H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 2.90 (1H, s), 6.41 (1H, s), 7.10 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 381 (M+H)+
　上記と同様の手順により、以下の化合物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
（実施例５７）
ｃ－４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 　１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（実施例２－Ｂ）（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．４ｍＬ）懸濁液に、無水酢酸（０．３１２ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）と、ピリジン（０．２６７ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１６．１ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４５分間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５５６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、ｑｕａｎｔ．）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.89-2.08 (11H, m), 2.34 (3H, s), 2.64 (1H, brs), 3.81 (3H, s), 4.80-4.88 (1H, m), 6.36 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.00 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+
（実施例５８）
４－（４－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－ｃ－４－ヒドロキシ－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 　ｃ－４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート（実施例５７）（１４０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．６６ｍＬ）溶液にＮ－クロロコハク酸イミド（４９ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１５時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液にブラインを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（６７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、４４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.92-2.04 (6H, m), 2.28-2.36 (8H, m), 3.10 (1H, s), 3.79 (3H, s), 4.85-4.88 (1H, m), 6.80-6.82 (2H, m), 7.11-7.16 (6H, m).
（実施例５９）
１－（４－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 　４－（４－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－ｃ－４－ヒドロキシ－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート（実施例５８）（６７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、９５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.45 (1H, s), 1.83-2.05 (6H, m), 2.21-2.23 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.04 (1H, s), 3.76-3.79 (4H, m), 6.79-6.83 (2H, m), 7.11-7.16 (6H, m).
ESI-MS: m/z= 395, 397 (M-OH)+
（実施例６０）
ｔ－４－フルオロ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－ｒ－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 　ｃ－４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－ｐ－トリル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート（実施例５７）（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．１９ｍＬ）溶液にＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒTM（４８μＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液に１Ｍ－塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を得た。
　得られた残渣のメタノール（２．４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１６４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２２．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、２５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.37 (1H, m), 1.72-1.77 (2H, m), 2.02-2.14 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.38-2.49 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.11 (1H, m), 6.52 (1H, m), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (4H, s).
ESI-MS: m/z= 381 (M+H)+
（実施例６１）
４，４－ジフルオロ－１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 　１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－シクロヘキサン－１－イル　アセタート（参考例８１）（１１０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．６３ｍＬ）溶液に、（ジメチルアミノ）サルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（１０４μＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に１Ｍ－塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を得た。
　得られた残渣のテトラヒドロフラン（１９３μＬ）及びメタノール（３８６μＬ）溶液に、４Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（１９３μＬ、０．７７２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（４１．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、３９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.01-2.31 (8H, m), 2.34 (3H, s), 2.77 (1H, s), 3.81 (3H, s), 6.37 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 399 (M+H)+
（実施例６２）
１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 　４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサノン（実施例３７）（６２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．６０ｍＬ）溶液へ（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（５３５μＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた後、テトラｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１Ｍ－テトラヒドロフラン溶液）（３６２μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて６時間撹拌した。反応液にテトラｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１Ｍ－テトラヒドロフラン溶液）（３．２９ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌を行った後、１Ｍ－塩酸へ注いだ。反応液をジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（４１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、５６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.60 (1H, s), 1.87-2.02 (4H, m), 2.09-2.02 (2H, m), 2.34-2.40 (6H, m), 3.82 (3H, s), 6.47 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08-7.11 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3402, 2954, 1517, 1463, 1305, 1250, 1249, 1179, 1121, 1056, 1024, 834.
ESI-MS: m/z= 447 (M+H)+
（実施例６３）
４－メトキシ－１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 　ｃ－４－メトキシ－１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート（参考例７９）（１２４ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のメタノール（２．８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１９７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１０２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、９１％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.78-1.88 (2H, m), 1.90-1.99 (4H, m), 2.03-2.09 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.49 (1H, s), 3.24-3.32 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3425, 2937, 1516, 1443, 1369, 1300, 1249, 1171, 1099, 1030, 968, 834, 801.
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+
（実施例６４）
４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－ｐ－トリル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキサンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 　ｃ－４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキサン－ｒ－１－カルバルデヒド（参考例８２）（１２４．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（２．４ｍｌ）溶液に、蒸留水（０．８ｍｌ）、２－メチル－２－ブテン（１０１μｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え氷冷した。０度にてリン酸二水素ナトリウム（４２．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（７２．３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え５分間撹拌した。室温まで昇温し、１時間撹拌した。０度に氷冷した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて撹拌、１Ｍ－塩酸と酢酸エチルを加えて抽出した。有機層をブラインにて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１１６．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.87-2.11 (9H, m), 2.33 (3H, s), 2.40-2.43 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=9.2 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3523, 2928, 1706, 1517, 1252, 831.
ESI-MS: m/z= 407 (M+H)+
（実施例６５）
４－（ヒドロキシメチル）－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－ｐ－トリル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－トランス－１，４－シクロヘキサノール（６５－Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 ４－（ヒドロキシメチル）－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－ｐ－トリル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－１，４－シクロヘキサノール（６５－Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 　４－（ベンジルオキシメチル）－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－ｐ－トリル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－１－オン（参考例９１）（３８７ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）のメタノール（８．０ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（３０．４ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌を行った後、１Ｍ－塩酸へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を得た。
　得られた残渣のメタノール（８．０ｍＬ）溶液に、水素雰囲気下、１０％パラジウムカーボン（８６．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物６５－Ａ（５１．６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１６％）を白色固体として、及び表題化合物６５－Ｂ（１６４ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、５２％）を白色アモルファスとして得た。
６５－Ａ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (1H, brs), 1.54-1.67 (2H, m), 1.83-1.91 (4H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.24-3.33 (1H, m), 3.78-3.86 (6H, m), 6.32 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+
６５－Ｂ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (1H, d, J=4.8 Hz), 1.46-1.60 (4H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.33-2.40 (5H, m), 2.71 (1H, t, J=6.4 Hz), 3.55 (2H, d, J=6.4 Hz), 3.71-3.83 (4H, m), 6.37 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+
（実施例６６）
４－（４，５－ビス（４－メトキシフェニル）オキサゾール－２－イル）－４－ヒドロキシシクロヘキサノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 　８－（４，５－ビス（４－メトキシフェニル）オキサゾール－２－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（参考例９２）（７８１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）溶液に６Ｍ－塩酸（９．０ｍＬ）を０℃にて加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液及び飽和重曹水を加えてアルカリ性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を再結晶（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、表題化合物（４４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、６３％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.32-2.54 (6H, m), 2.81-2.92 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.84 (6H, s), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 394 (M+H)+
（実施例６７）
４－（４，５－ビス（４－メトキシフェニル）オキサゾール－２－イル）シクロヘキサン－トランス－１，４－ジオール（６７－Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 ４－（４，５－ビス（４－メトキシフェニル）オキサゾール－２－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（６７－Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 　４－ヒドロキシ－４－（４，５－ビス（４－メトキシフェニル）オキサゾール－２－イル）シクロヘキサン－１－オン（実施例６６）（３９５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して、残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物６７－Ａ（７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１８％）を白色固体として、表題化合物６７－Ｂ（２０７ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ，５２％）を白色固体として得た。
６７－Ａ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.63-1.75 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.44-2.53 (2H, m), 2.67 (1H, s), 4.00-4.07 (1H, m), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr,cm-1): 3356, 1613, 1600, 1520, 1503, 1254, 1182, 1033, 999, 966, 834.
ESI-MS: m/z= 396 (M+H)+
６７－Ｂ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (1H, brs), 1.78-2.13 (8H, m), 2.76 (1H, s), 3.72-3.78 (1H, m), 3.83 (6H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr,cm-1): 3364, 1615, 1599, 1520, 1500, 1302, 1252, 1176, 1069, 1053, 1028, 965, 833.
ESI-MS: m/z= 396 (M+H)+
（実施例６８）
４－ヒドロキシ－４－（４－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）チアゾール－２－イル）シクロヘキサン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 　８－（４－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）チアゾール－２－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（参考例９６）（４６９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．４ｍＬ）溶液に、６Ｍ－塩酸（５．４ｍＬ）を０℃で加え、室温にて１４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３５２ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.33-2.51 (6H, m), 2.37 (3H, s), 2.86-2.95 (2H, m), 3.50 (1H, s), 3.81 (3H, s), 6.81-6.84 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.44-7.48 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 394 (M+H)+
（実施例６９）
１－（４－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）チアゾール－２－イル）シクロヘキサン－トランス－１，４－ジオール（６９－Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 １－（４－（４－メトキシフェニル）－５－ｐ－トリルチアゾール－２－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（６９－Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 　４－ヒドロキシ－４－（４－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）チアゾール－２－イル）シクロヘキサン－１－オン（実施例６８）（１８６ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）のメタノール（４．７ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し、蒸留水、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物６９－Ａ（４２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、２３％）を白色固体として、及び表題化合物６９－Ｂ（１３６ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、７３％）を白色固体として得た。
６９－Ａ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.53-1.57 (1H, m), 1.76-1.87 (4H, m), 2.05-2.12 (2H, m), 2.35-2.42 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.15 (1H, br), 3.80 (3H, s), 4.10-4.14 (1H, m), 6.80-6.84 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.45-7.49 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3409, 2923, 1613, 1515, 1252, 1179, 1004, 815.
ESI-MS: m/z= 396 (M+H)+
６９－Ｂ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (1H, d, J=4.8 Hz), 1.82-1.89 (2H, m), 1.95-2.01 (2H, m), 2.05-2.09 (4H, m), 2.36 (3H, s), 3.01 (1H, s), 3.76-3.82 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.80-6.83 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43-7.47 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3418, 2938, 1611, 1515, 1249, 1177, 1058, 816.
ESI-MS: m/z= 396 (M+H)+
（実施例７０）
１－（４－（４－メトキシフェニル）－５－ｐ－トリルチアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－トランス－１，４－ジオール（７０－Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 １－（４－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）チアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（７０－Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 　４－ヒドロキシ－４－（４－（４－メトキシフェニル）－５－ｐ－トリルチアゾール－２－イル）シクロヘキサン－１－オン（実施例６８）（１９９ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）及びルパート試薬（０．１８７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液へ１．０Ｍ－テトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（０．０５１ｍＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０分間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮後、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解し、蒸留水（０．２ｍＬ）及び１．０Ｍ－テトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（１．０２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌を行った。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物７０－Ａ（７０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、３０％）を白色固体として、及び表題化合物７０－Ａ（１３２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、５６％）を白色固体として得た。
７０－Ａ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.79-1.84 (2H, m), 1.90 (1H, s), 1.96-2.01 (2H, m), 2.21-2.33 (4H, m), 2.37 (3H, s), 3.28 (1H, s), 3.80 (3H, s), 6.80-6.84 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.44-7.48 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3460, 2940, 1610, 1515, 1494, 1442, 1310, 1245, 1175, 1035, 1005,837, 813
ESI-MS: m/z= 464 (M+H)+
７０－Ｂ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.90-1.96 (2H, m), 1.97 (1H, br), 2.16-2.23 (2H, m), 2.28-2.36 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.81 (1H, br), 3.80 (3H, s), 6.80-6.83 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.44-7.48 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3419, 2940, 1611, 1515, 1443, 1290, 1250, 1175, 1120, 1066, 993,837, 814
ESI-MS: m/z= 464 (M+H)+
（実施例７１）
４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－ｐ－トリル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキサンカルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 　４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－ｐ－トリル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキサンカルボン酸（実施例６４）（４１．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（４１．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（２４．８μｌ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。反応液にブラインを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（４４．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、９７％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.85-2.09 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.34-2.41 (1H, m), 2.59 (1H, s), 3.80 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=6.8 Hz), 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 435 (M+H)+
　前記の実施例２～６と同様の手順により、以下の比較例１～２５の化合物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
（比較例２６）
ｃ－４－ヒドロキシ－１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 　１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－シス－１，４－ジイル　ジアセタート（参考例７８）（２９７ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）のメタノール（４．３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８９．０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２１３ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、７９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (1H, d, J=4.4 Hz), 1.65-1.74 (2H, m), 1.90-1.98 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.71-2.78 (2H, m), 3.74-3.81 (4H, m), 6.37 (1H, s), 6.83 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=9.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+
（比較例２７）
４－メトキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－ｐ－トリル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 　ｃ－４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート（実施例５７）（２００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、５５％水素化ナトリウム（３１．１ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（３９．０μＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６０時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応液に水を加え１５分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。さらに、再沈殿洗浄（ｎ－ヘキサン／ジエチルエーテル）で精製し、表題化合物（６０．５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、２９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (1H, brs), 1.70-1.78 (2H, m), 1.84-1.95 (4H, m), 2.25-2.34 (5H, m), 3.18 (3H, s), 3.68-3.77 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.43 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3407, 2937, 1516, 1457, 1368, 1298, 1249, 1185, 1071, 1035, 969, 833.
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+
（比較例２８）
１－（４－フルオロ－１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 　４－（４－フルオロ－１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－ｃ－４－ヒドロキシ－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート（参考例８０）（９０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１４２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（６２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、７６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.45 (1H, s), 1.83-1.95 (4H, m), 2.06-2.08 (4H, m), 2.36 (3H, s), 2.70 (1H, s), 3.77-3.81 (4H, m), 6.83-6.86 (2H, m), 7.12-7.19 (6H, m).
ESI-MS: m/z= 379 (M-OH)+
（比較例２９）
４－（４－フルオロ－１－（４－メトキシフェニル）－５－（４－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）－４－ピペリジノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 　４－（４－フルオロ－１－（４－メトキシフェニル）－５－（４－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－ピペリジノール（３．６１ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９４６ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（１．１２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同じ温度で４０分間撹拌した。反応液にＮ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９８８ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．４３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ－塩酸、飽和重曹水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を再結晶（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、８０℃）で精製し、表題化合物（２．９６ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、６８％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.94-1.98 (2H, m), 2.23-2.31 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.86 (1H, s), 3.00 (3H, s), 3.50-3.56 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.92-3.95 (2H, m), 6.84-6.87 (3H, m), 7.10-7.19 (6H, m).
IR (KBr, cm-1): 3382, 1630, 1513, 1440, 1251, 1164, 1108, 1031, 836.
ESI-MS: m/z= 438 (M-OH)+
（比較例３０）
４－（３－シクロヘキシル－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 　４－ヒドラジニル－２－（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（２２４ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）のエタノール（４．０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（２４６μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）と１－シクロヘキシル－３－フェニルプロパン－１，３－ジオン（１８５ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて７２時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／クロロホルム／アセトン）で精製し、表題化合物（５１．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１６％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.18-1.89 (8H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.69-2.79 (1H, m), 3.28 (1H, br), 4.94 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.56-5.63 (2H, m), 6.35 (1H, s), 7.05-7.38 (6H, m), 7.48-7.54 (1H, m), 7.83 (1H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 412 (M+H)+
（実施例７２）侵害受容性疼痛に対する効果
　侵害受容性疼痛を評価できるマウス酢酸ライジングモデルを用い、化合物（Ｉ）の鎮痛作用を検討した。
１．実験方法
　ｄｄＹ系マウス、５～６週齢、オスを１６時間以上絶食、自由飲水条件化で飼育し、被験化合物溶液又はその溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）を経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）した。被験化合物溶液の溶媒としてはジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）：Ｔｗｅｅｎ８０：蒸留水（１：１：８）又は２７％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（以下、ＨＰ－β－ＣＤ）を使用した。投与４５分後に０．６％酢酸溶液（１０ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内に投与し、ライジング反応（体を伸ばしたり、反らしたりする行動）を誘発させた。酢酸溶液投与１０分後から１０分間に生じたライジング反応を計数し、その回数を痛みの指標とした。
　溶媒群で得られたライジング反応の回数の平均値を１００％とした際に、この反応を５０％抑制した被験化合物の用量をＥＤ50値として示した。
２．結果
　結果を表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
 溶媒Ａ＝ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：蒸留水（１：１：８）、溶媒Ｂ＝２７％ＨＰ－β－ＣＤ
　表１０記載の実施例１、２－Ａ、２－Ｂ、３、６－Ａ、２８～３１、３３、３５、３７、５７、５９、６０、６２～６４、６５－Ａ、６７－Ｂ、６９－Ａ、７０－Ｂ，７１の化合物は、いずれも０．４１～９．９２ｍｇ／ｋｇのＥＤ50値を示した。比較例１～２８はいずれも＞１０ｍｇ／ｋｇのＥＤ50値を示した。このことは、化合物（Ｉ）が優れた鎮痛効果を有することを示している。また、比較例３０の化合物は１０ｍｇ／ｋｇを投与してもライジング反応の回数に有意な減少は見られなかった（ｔ検定）。
（実施例７３）マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する効果
　神経因性疼痛を評価できるマウス坐骨神経部分結紮モデル（Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）を用い、化合物（Ｉ）の鎮痛作用を検討した。
　神経因性疼痛モデルは、Ｓｅｌｔｚｅｒらの方法に従って作製した。ＩＣＲ系マウス、５週齢、オスをＳｏｄｉｕｍ　ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ（７０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）にて麻酔し、右側後肢大腿部の坐骨神経を露出させ、顕微鏡下で８－０の絹糸（夏目製作所）を用いて坐骨神経を半周だけ強度に三重結紮した群（Ｌｉｇａｔｉｏｎ）と、坐骨神経を露出しただけで、結紮しなかった群を対照群（Ｓｈａｍ）とした。神経因性疼痛の評価（以下、ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験）は、網上に設置した測定用アクリル製ケージ（夏目製作所）内でマウスを最低１時間馴化させた後、０．１６ｇの圧がかかるフィラメント（Ｎｏｒｔｈ　Ｃｏａｓｔ　Ｍｅｄｉｃａｌ，　Ｉｎｃ．　ＣＡ，　ＵＳＡ）を用い、両側後肢の足底にフィラメントを３秒間押し当てる機械的触刺激を３秒間隔で３回繰り返し行い、機械的触刺激を加えたときの逃避行動の強度をスコア化（０：無反応、１：刺激に対して緩徐でわずかな逃避行動、２：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ（足をすばやく連続的に振る行動）やｌｉｃｋｉｎｇ（足舐め行動）を伴わない刺激に対する素早い逃避行動、３：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ又はｌｉｃｋｉｎｇを伴う素早い逃避行動）し、その３回のスコアの合計値（以下、総スコア）を痛みの指標とした。ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験は、坐骨神経結紮手術７日後の被験化合物の経口投与前にｐｒｅ値として、経口投与後１時間後、２時間後及び３時間後にそれぞれ実施し、その値を鎮痛作用の指標とした。なお、陽性対照としてはガバペンチン（３０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）を用いた。
　結果を図１～４及び表１１に示す。図１～４において、縦軸はｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験の総スコアを示し、数値が高いほど痛みが強いことを示す。横軸には被験化合物投与後の時間を示す（ｈｒ）。なお、被験化合物溶液の溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）としては、図１、図３及び図４の実験においては２７％ＨＰ－β－ＣＤを、図２の実験においてはＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：蒸留水（１：１：８）を使用した。薬効評価は、測定時間毎の溶媒群（Ｌｉｇａｔｉｏｎ＋Ｖｅｈｉｃｌｅ）を対照として、多群の対応のないｔ検定（Ｄｕｎｎｅｔｔによる補正）により統計処理を行った。図中の＊印は、溶媒群との比較で統計学的に有意である（＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１）ことを示す。
　実施例２－Ａ（図１）、実施例２－Ｂ（図２）、実施例６２（図３）及び比較例２９（図４）の化合物によるｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験の結果によれば、陽性対照であるガバペンチン及び比較例２９の化合物は、経口投与１時間後に最も強い鎮痛作用を示し、３時間後にはその鎮痛効果が著しく減弱するが、実施例２－Ａの化合物は０．３ｍｇ／ｋｇの経口投与により、また実施例２－Ｂ及び実施例６２の化合物はそれぞれ０．３及び１．０ｍｇ／ｋｇの経口投与により、経口投与３時間後においても強い鎮痛作用を維持していた。この試験結果から、シクロヘキサン骨格を有する化合物（Ｉ）が、神経因性疼痛に対して持続的に有効であることが明らかとなった。
　表１１に示した通り、実施例４－Ｂ、実施例３０、実施例３１、実施例５９、実施例６４、実施例６７―Ｂの化合物による経口投与１時間後のｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験の結果は、いずれの化合物も溶媒群に対して有意にｖｏｎ　Ｆｒｅｙ総スコアを改善しており、神経因性疼痛に対して有効であることが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
 溶媒Ａ＝ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：蒸留水（１：１：８）、溶媒Ｂ＝２７％ＨＰ－β－ＣＤ、溶媒Ｃ＝０．５％メチルセルロース
なお、溶媒Ａ、Ｂの場合は被験化合物溶液として投与し、溶媒Ｃの場合は被験化合物懸濁液として投与した。
スコア改善率＝１００－（化合物投与群のスコア－対照群のスコア）／（溶媒群のスコア－対照群のスコア）×１００として算出した。
表中の＊印は、溶媒群との比較で統計学的に有意である（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１）ことを示す（多群の対応のないｔ検定（Ｄｕｎｎｅｔｔによる補正））。
（実施例７４）マウス糖尿病性神経症に伴う痛みモデルに対する効果
　糖尿病性神経障害痛を評価できるストレプトゾトシン（以下、ＳＴＺ）誘発マウス糖尿病性神経症に伴う痛みモデルを用い、化合物（Ｉ）の鎮痛作用を検討した。
　ＳＴＺ（２５０ｍｇ／ｋｇ）又は生理食塩水をＩＣＲ系マウス、５週齢、オスの腹腔内に投与し、糖尿病発症マウス及びその対照群を作製した。なお、ここでいう糖尿病発症マウスとは、ＳＴＺ投与６日後に尾静脈より微量採血し、血糖測定器プレシジョンエクシード及び血糖測定電極スマートブルー（ａｂｂｏｔｔ）を用いて測定した飽食時血糖値が、３５０ｍｇ／ｄＬ以上であるものをいう。
　ＳＴＺ投与７日後に、糖尿病発症マウスに上記の神経因性疼痛の評価と同様のｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験を実施し、総スコアが５以上の個体を糖尿病性神経症に伴う痛みの病態発症をしていると判断してそれを選別し、総スコアが群間で均一になるように群分けして、被験化合物を経口投与した。経口投与１時間後にさらにｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験を実施し、その値を鎮痛作用の指標とした。なお、陽性対照としてはプレガバリン（１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）を用いた。
　結果を図５に示す。図５において、縦軸はｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験の総スコアを示し、数値が高いほど痛みが強いことを示す。なお、被験化合物懸濁液の溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）としては、０．５％メチルセルロースを使用した。薬効評価は、ＳＴＺ投与＋溶媒投与群を対照として、Ｗｉｉｌｉａｍｓ検定により実施例２－Ｂ投与群と、また、対応のないｔ検定によりプレガバリン投与群との統計処理を行った。図中の＊印あるいは＃印は、ＳＴＺ投与＋溶媒投与群との比較で統計学的に有意である（＊：ｐ＜０．０２５、＃：ｐ＜０．０５）ことを示す。
　実施例２－Ｂの化合物によるｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験の結果によれば、１及び１０ｍｇ／ｋｇの経口投与により、ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験の総スコアを有意に改善した。この試験結果から、化合物（Ｉ）が、糖尿病性神経症に伴う痛みに対して有効であることが明らかとなった。
（実施例７５）ヒト及びマウス肝ミクロソーム中安定性試験
　化合物の肝代謝に対する安定性を評価するためのｉｎ　ｖｉｔｒｏ評価として知られている肝ミクロソーム中安定性試験を用い、化合物（Ｉ）のヒト及びマウスの肝代謝に対する安定性を評価した。
　被験化合物として実施例２－Ｂの化合物又は比較例２９の化合物、肝ミクロソームとしてヒト肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社）又はマウス肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社）をそれぞれ組み合わせて、合計４回の実験を行った。
　肝ミクロソーム中安定性試験に用いる試薬は、それぞれ以下のように調製した。すなわち、適当量のＤ－ｇｌｕｃｏｓｅ　６－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｄｉｓｏｄｉｕｍ　ｓａｌｔ（以下、Ｇ６Ｐ）を１００ｍｍｏｌ／Ｌになるように蒸留水で溶解し、１００ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｇ６Ｐ水溶液を調製した。１０００ｕｎｉｔｓの　Ｇｌｕｃｏｓｅ　６－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ　ｆｒｏｍ　Ｙｅａｓｔ（以下、Ｇ６ＰＤＨ）を蒸留水５ｍＬで溶解し、２００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ　Ｇ６ＰＤＨ水溶液を調製した。適当量のＭｇＣｌ2を１００ｍｍｏｌ／Ｌになるように蒸留水で溶解し、１００ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭｇＣｌ2水溶液を調製した。２００ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｋ2ＨＰＯ4水溶液５００ｍＬに、２００ｍｍｏｌ／Ｌ　ＫＨ2ＰＯ4水溶液（約１３０ｍＬ）を添加し、ｐＨを７．４に調整して、２００ｍｍｏｌ／Ｌ　ＫＨ2ＰＯ4／Ｋ2ＨＰＯ4　Ｂｕｆｆｅｒ　ｐＨ７．４（以下、２００ｍｍｏｌ／Ｌ　ＰＢ）を調製した。市販のβ－ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ－ａｄｅｎｉｎｅ　ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ,  ｒｅｄｕｃｅｄ　ｆｏｒｍ,  ｔｅｔｒａｓｏｄｉｕｍ　ｓａｌｔ（以下、ＮＡＤＰＨ）の添付資料記載のＡｓｓａｙ　Ｄａｔａの純度（Ｐｕｒｉｔｙ　ＮＡＤＰＨ）に基づき、ＮＡＤＰＨ含有量が１０ｍｍｏｌ／Ｌになるように蒸留水で溶解して、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ水溶液を調製した。
　肝ミクロソーム中安定性試験は、以下の手順で実施した。まず、表１２に列挙された試薬（ミクロソームを除く）を混合し、反応用混液を調製して、その反応用混液を９６ｗｅｌｌ　ｔｕｂｅ　ｐｌａｔｅ（ビーエム機器；以下、プレート）の４つのウェル（それぞれ、０分反応用ウェル、３０分反応用ウェル、２０分反応用ウェル、１０分反応用ウェルの役割を担う）に１３０μＬずつ分注してから、シリコンキャップでプレート全体に蓋をして、３７℃のウォーターバスに１０分間浸してプレインキュベーションをした。
　プレインキュベーション後、２０ｍｇ／ｍＬミクロソーム懸濁液３．７５μＬ＋蒸留水１６．２５μＬ（計２０μＬ）を３０分反応用のウェルに添加してからプレートに蓋をして、３７℃のウォーターバスに浸して反応を開始した。
　反応開始から１０分後に２０ｍｇ／ｍＬミクロソーム懸濁液３．７５μＬ＋蒸留水１６．２５μＬ（計２０μＬ）を２０分反応用のウェルに、反応開始から２０分後には２０ｍｇ／ｍＬミクロソーム懸濁液３．７５μＬ＋蒸留水１６．２５μＬ（計２０μＬ）を１０分反応用のｗｅｌｌにそれぞれ添加して、さらに３７℃のウォーターバスに浸して反応を継続した。
　反応開始から３０分後、プレートをウォーターバスから取り出し、アセトニトリル１２０μＬをそれぞれのウェルに添加して、プレートに蓋をしてからＤｉｒｅｃｔ　Ｍｉｘｅｒで１０秒間撹拌し、その後１０分間氷冷して反応を停止させた。反応停止後に、２０ｍｇ／ｍＬミクロソーム懸濁液３．７５μＬ＋蒸留水１６．２５μＬ（計２０μＬ）を０分反応用ウェルに添加した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000142
　各ウェルの反応液を、４℃、２５００ｒｐｍでそれぞれ１０分間遠心分離し、上清をガラスコーティングマイクロプレート（ＴＯＭＳＩＣ　Ｐｌａｔｅ＋）に移してＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析をした。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析条件は以下のとおりである。

　ＨＰＬＣｓｙｓｔｅｍ　　：　ＮＡＮＯＳＰＡＣＥ　ＳＩ－２（Ｓｈｉｓｅｉｄｏ）
　カラム　　　　　　　　　：　ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ　ＭＧ　Ｓ－５　２．０ｍｍ
　　　　　　　　　　　　　　　ＩＤ×５０ｍｍ　Ｃ１８（Ｓｈｉｓｅｉｄｏ）
　移動相　　　　　　　　　：　０．１％Ｆｏｒｍｉｃ　ａｃｉｄ
　　　　　　　　　　　　　　　／Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ
　流速　　　　　　　　　　：　０．４ｍＬ／ｍｉｎ
　グラジエントプログラム　：　３０→８０Ｂ％、
　　　　　　　　　　　　　　　０．５～５ｍｉｎ（Ｌｉｎｅａｒ）
　ＭＳ／ＭＳｓｙｓｔｅｍ　：　ＡＰＩ－５０００
　　　　　　　　　　　　　　　（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）
　ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により得られた各ウェルの反応液のクロマトグラムについて、被験化合物のピーク面積を確認し、反応時間０分のピーク面積を１００％とした場合の各反応時間ｔ（ｍｉｎ）での被験化合物残存率（％）を算出した。この被験化合物残存率を反応時間に対して片対数プロットして、最小二乗法により式１にフィッティングさせ、消失速度定数ｋ（１／ｍｉｎ）を算出した。さらに、得られたｋをミクロソーム蛋白濃度で除して、肝固有クリアランスＣＬint（ｍＬ／ｍｉｎ／ｍｇ）を算出した（式２）。

　　基質残存率　＝　Ａ　×　ｅｘｐ（－ｋｔ）　・・・　式１

　　ＣＬint　＝　ｋ　／　ミクロソーム蛋白濃度　・・・　式２
　合計４回の肝ミクロソーム中安定性試験の結果得られた肝固有クリアランスの値を、表１３、表１４に示す。なお、肝固有クリアランスの値が大きいほど、肝ミクロソーム中での化合物の代謝が速いことを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
　表１３に示すように、実施例２－Ｂの化合物を被験化合物とした肝ミクロソーム中安定性試験の肝固有クリアランスの値は、比較例２９の化合物を被験化合物とした場合に比較して著しく小さい。この試験結果から、シクロヘキサン骨格を有する化合物（Ｉ）が、肝臓での代謝安定性を著しく改善することが明らかとなった。
　表１４にヒト肝ミクロソーム中安定性試験の結果を示す。実施例２－Ａ、４－Ｂ、２８、３０、３３、３５、５９、６２、６４、６７－Ｂは表１３の比較例２９と比較した場合にヒト肝固有クリアランス値が小さく、肝臓での代謝安定性が改善されていることが明らかになった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
（実施例７６）ファーマコキネティクス（ＰＫ）試験
　実施例２－Ｂ又は比較例２９をマウスに経口投与し、投与後の血漿中濃度を測定して、肝ミクロソーム中の代謝安定性の改善が化合物の血漿中濃度推移に与える影響を検討した。
　固形飼料（オリエンタル酵母工業（株））及び水道水を自由に摂取させた７週齢のＣＤ１（ＩＣＲ）系雌性マウスを、投与前の１７時間を絶食させた後に使用した。なお、投与後４時間が経過してから、給餌を再開した。
　実施例２－Ｂの化合物はＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：蒸留水（１：１：８）に、比較例２９の化合物は２７％ＨＰ－β－ＣＤ水溶液にそれぞれ溶解して、いずれも０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で投与液を調製した。
　上記の投与液の静脈内投与は、動物を保定器に固定し、無麻酔下で注射針（２５Ｇ）を装着した注射筒を用いて尾静脈より行った。また、経口投与は、無麻酔下で経口ゾンデを装着した注射筒を用い、胃内へ強制的に行った。
　投与液を静脈内投与したマウスについては、静脈内投与後５、１５、３０分及び１、２、４、８、２４時間のそれぞれの時点で、頸静脈又は心臓から合計８回の採血をした。また、投与液を経口投与したマウスについては、経口投与後１５、３０、４５分及び１、２、４、８、２４時間のそれぞれの時点で、頸静脈又は心臓から計８回の採血をした。さらに、投与液を投与してないマウスの頸静脈又は心臓から、ブランクの血液を採血した。採血した血液は、４℃、１２０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、得られたマウス血漿及びブランク血漿は、分析用試料の調製時まで約－２０℃で保管した。
　得られたマウス血漿サンプル又はブランク血漿で適宜希釈したマウス血漿サンプル５０μＬに、内部標準溶液及び１５０μＬのメタノールを添加して撹拌してから、４℃で２０分間冷却した。検量線サンプルは、ブランク血漿に検量線用標準溶液を添加したものを、同様に処理して調製した。冷却後の各サンプルは、４℃、２０００ｒｐｍでそれぞれ１０分間遠心分離（日立工機）し、上清を０．２０μｍフィルタープレート（Ｗｈａｔｍａｎ）上に移してさらに４℃、２０００ｒｐｍで１０分間遠心ろ過（日立工機）して、得られたろ液をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析条件は、上記のヒト及びマウス肝ミクロソーム中安定性試験と同一とした。
　ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析の結果から、Ａｎａｌｙｓｉｓ　１．４（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて検量線を作成し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析及び作成した検量線から、Ａｎａｌｙｓｉｓ　１．４を用いて測定試料中濃度を算出した。静脈内投与又は経口投与のそれぞれ３回ずつの試験について、各時点の血漿中濃度平均値を算出し、これらを用いてＰＫ解析を実施した（図６及び図７。各プロットは各時点の血漿中濃度平均値及びその±標準偏差を表す。また、ｉ．ｖ．は静脈内投与の試験データ、ｐ．ｏ．は経口投与の試験データである）。なお、ＰＫパラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）を用いてモデルによらない解析（静脈内投与：Ｍｏｄｅｌ　２０１、経口投与：Ｍｏｄｅｌ　２００）で算出した。さらに、生体利用率（ＢＡ）は、静脈内投与及び経口投与後の最終採血時点までのＡＵＣ0-24hrを投与量で除することにより規格化し算出した。
　図６及び図７に示すように、実施例２－Ｂの化合物を投与したマウスの血漿中濃度平均値は、比較例２９の化合物を投与したマウスの血漿中濃度平均値と比較して、全ての時点において高かった。また、経口吸収の割合を示すＢＡは、実施例２－Ｂの化合物では８８％であるところ、比較例２９の化合物では５４％にすぎなかった。さらに、化合物の消失速度を表す全身クリアランスは、実施例２－Ｂの化合物は９７１ｍＬ／ｈｒ／ｋｇであるところ、比較例２９の化合物では５６７２ｍＬ／ｈｒ／ｋｇにもなった。これらの試験結果から、シクロヘキサン骨格を有する化合物（Ｉ）は、シクロヘキサン骨格を有しない類似化合物と比較して、代謝安定性を著しく改善することが明らかとなった。
（実施例７７）マウスを用いた安全性の評価
１．実験方法
　Ｃｒｌｊ：ＣＤ１（ＩＣＲ）マウス、７週齢、に実施例２－Ｂ又は比較例２９を５日間反復経口投与し、一般状態観察、体重測定、血液学的検査、血液化学的検査、病理解剖学的検査、器官重量測定及び病理組織学的検査を実施した。また、投与１及び５日目にＴＫ測定を実施した。各々の化合物が暴露されていることを確認した。
投与用量は実施例２－Ｂを０、４０、２００、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、比較例２９を０、３０、１００、３００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとし、投与容量は１０ｍＬ／ｋｇとなるように、投与媒体である０．５％メチルセルロース水溶液を用いて調製した。
２．結果
　実施例２－Ｂを投与した動物では、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで肝毒性の誘発及び免疫系器官・組織への影響、消化管毒性の誘発の可能性が示され、無毒性量は２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと推定した。
　これに対し、比較例２９を投与した動物では３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上で腎毒性の誘発、薬剤誘発性リン脂質症の誘発の可能性が示され、無毒性量は３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ未満と推定した。以上のことから実施例２－Ｂに代表されるシクロヘキサン誘導体（Ｉ）は特許文献１記載の化合物と比較して安全性面での優位性が期待できる。
（実施例７８）
　実施例２－Ｂについて、そのプロドラッグを合成した。
４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－ｐ－トリル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキシル　ジメチルカーバメート（７８－Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 　１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（実施例２－Ｂ）（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍｌ）溶液を氷冷下１０分間攪拌した。反応液に水素化ナトリウム（２６．４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で２０分間攪拌した後、ジメチルカルバモイルクロリド（８４μｌ、０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３時間撹拌した後、反応液にブラインを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（９５．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３５％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.93-2.04 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.71 (1H, s), 2.92 (6H, s), 3.80 (3H, s), 4.73-4.79 (1H, m), 6.37 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.20 (2H, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 450 (M+H)+
シクロヘキシル　４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－ｐ－トリル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキシル　カーボネート（７８－Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 　１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（実施例２－Ｂ）（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．２ｍｌ）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（６３．４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間攪拌した。シクロヘキシル　１－ヨードエチル　カーボネート（３５４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液にブラインを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１６１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、４４％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.23-1.28 (4H, m), 1.31-1.40 (2H, m), 1.44-1.56 (4H, m), 1.70-1.79 (4H, m), 1.93-2.08 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.82 (1H, s), 3.79 (3H, s), 4.57-4.64 (1H, m), 4.67-4.71 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.08-7.08 (4H, m), 7.19 (2H, J=8.4 Hz).
ESI-MS: m/z= 505 (M+H)+
　上記と同様の手順により、以下の化合物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
コハク酸モノ－４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－ｐ－トリル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキシルエステル（７８－Ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 　１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（実施例２－Ｂ）（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．３ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６３．４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。無水コハク酸（９９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えて、１２時間撹拌した後、反応液に１Ｍ－塩酸と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（８７．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２８％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.86-1.88 (2H, m), 1.96-2.02 (4H, m), 2.08-2.11 (3H, m), 2.32 (3H, s), 2.58-2.64 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.82-4.88 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.18 (2H, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 479 (M+H)+
シクロヘキシル　（４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキシルオキシ）エチル　カーボネート（７８－Ｆ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 　１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（実施例２－Ｂ）（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５．４ｍｌ）溶液にシクロヘキシル　１－ヨードエチル　カーボネート（５６７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４６０μｌ、２．６４ｍｍｏｌ）、塩化銀（２７３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した後、室温まで放冷し、反応液をセライトを通して濾過した。ろ液に１Ｍ－塩酸と酢酸エチルを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３１．９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、５．１％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.15-1.34 (9H, m), 1.48-1.65 (4H, m), 1.83-1.98 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.49 (1H, s), 3.52-3.58 (1H, m), 3.64-3.71 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.92 (1H, q, J=5.2 Hz), 6.39 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.19 (2H, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 549 (M+H)+
　上記と同様の手順により、以下の化合物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキシル　２－アミノアセテート（７８－Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 　４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキシル　２－ベンジルオキシカルボニルアミノアセテート（参考例９７）（３３．２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（６．１６ｍｇ、５０ｗｔ％）を室温で加え、水素雰囲気下で１４時間撹拌を行った。反応液をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（１８．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、７３％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.58-1.82 (2H, m), 1.88-2.12(9H, m), 2.33 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.88-4.94 (1H, m), 6.37 (1H, s), 6.83-6.87 (2H, m), 7.09-7.11 (4H, m), 7.18-7.22 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 436 (M+H)+
　上記と同様の手順により、以下の化合物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキシル　２－アミノ－３－メチルブタノエート（７８－Ｋ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 　（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキシル　２－ベンジルオキシカルボニルアミノ－３－メチルブタノエート（参考例９９）（１２２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のジオキサン／エタノール（２．００ｍＬ／２．００ｍＬ）混合溶液に２，２’－ビピリジル（１５．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素（４９．０ｍｇ、４０ｗｔ％）を室温で加え、水素雰囲気下で１４時間撹拌を行った。反応液をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（３８．６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、４０％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.02 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.90-2.12 (9H, m), 2.34 (3H, s), 3.32-3.34 (1H, m), 3.67-3.76 (1H, m), 3.81 (3H, s), 5.41 (1H, d, J=6.4 Hz), 5.47 (1H, d, J=6.4 Hz), 6.38, (1H, s), 6.83-6.87 (2H, m), 7.09-7.12 (4H, m), 7.18-7.22 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 490 (M-OH)+
４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキシルジハイドロゲンホスフェート（７８－Ｌ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 　ジベンジル　４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキシルホスフェート（参考例１００）（２５１ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、メタノール（２．６ｍＬ）及び酢酸エチル（２．６ｍＬ）の混合溶液に１０％パラジウム／カーボン（４１．８ｍｇ、５０ｗｔ％）を加え、水素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。反応液をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物（９７．２ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、５４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.68-1.98 (8H, m), 2.28 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.13 (1H, br), 4.92 (1H, br), 6.53 (1H, s), 6.91-6.95 (2H, m), 7.08-7.17 (6H, m).
ESI-MS: m/z= 459 (M+H)+
　本発明のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグは、侵害受容性疼痛と神経因性疼痛、糖尿病性神経障害痛に対して鎮痛作用を発揮でき、副作用についても軽減されているため、広い範囲の疼痛症状に対する医薬として利用できる。

Claims (10)

  1. 　一般式（Ｉ）で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ａは、一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される置換基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基又はシアノ基であり、
    　Ｒ3は、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ4は、フッ素原子、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、
    　Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、炭素数１～４のアルコキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数２～５のアルキルカルボニルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよく、
    　Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
    　Ｙは、酸素原子又は硫黄原子であり、
    　Ｚは、窒素原子又はメチン基である。］
  2. 　一般式（Ｉ）で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ａは、一般式（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）で表される置換基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     　Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基であり、
    　Ｒ3は、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ4は、フッ素原子、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、
    　Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、カルボキシル基、炭素数１～４のアルコキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数２～５のアルキルカルボニルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよく、
    　Ｙは、酸素原子又は硫黄原子であり、
    　Ｚは、窒素原子又はメチン基である。］
  3. 　Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、トリフルオロメチル基、メチル基又はメトキシ基である、請求項１又は２記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ。
  4. 　Ｒ3は、水素原子である、請求項１～３のいずれか一項記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ。
  5. 　Ｒ4は、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基である、請求項１～４のいずれか一項記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ。
  6. 　Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、ヒドロキシル基又はアセチルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよい、請求項１～５のいずれか一項記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ。
  7. 　請求項１～６のいずれか一項記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグを含有する、医薬。
  8. 　請求項１～６のいずれか一項記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグを有効量含有する、鎮痛薬。
  9. 　請求項１～６のいずれか一項記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグを有効量含有する、神経因性疼痛及び／又は侵害受容性疼痛の治療薬。
  10. 　請求項１～６のいずれか一項記載のシクロヘキサン誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグを有効量含有する、糖尿病性神経障害痛の治療薬。
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