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MX2011004576A - Derivado de ciclohexano y su uso farmaceutico. - Google Patents

Derivado de ciclohexano y su uso farmaceutico.

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MX2011004576A
MX2011004576A MX2011004576A MX2011004576A MX2011004576A MX 2011004576 A MX2011004576 A MX 2011004576A MX 2011004576 A MX2011004576 A MX 2011004576A MX 2011004576 A MX2011004576 A MX 2011004576A MX 2011004576 A MX2011004576 A MX 2011004576A
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MX
Mexico
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compound
reaction
solution
mmol
ethyl acetate
Prior art date
Application number
MX2011004576A
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English (en)
Inventor
Naoki Izumimoto
Katsuhiko Iseki
Yasuhiro Morita
Yuji Sugawara
Hideyuki Tsutsui
Shunsuke Iwano
Tadamasa Arai
Hidetoshi Noda
Chihiro Yoshida
Original Assignee
Toray Industries
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Filing date
Publication date
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Abstract

Un compuesto que tiene una fuerte acción analgésica en ambos, dolor nociceptivo y dolor neuropático con reducidos efectos secundarios, y un uso farmacéutico del compuesto. Se describe específicamente un derivado de ciclohexano tipificado por la fórmula, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus profármacos.

Description

DERIVADO DE CICLOHEXA O Y SU USO FARMACEUTICO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un derivado de ciclohexano y su uso médico.
Antecedentes de la Invención El dolor es una experiencia que está acompañada por una sensación incómoda o una emoción incómoda, que ocurre cuando un tejido se daña o cuando un te ido puede dañarse. El dolor a grandes rasgos se divide en dolor nociceptivo y dolor neuropático dependiendo de su causa.
El término "dolor nociceptivo" significa un dolor causado cuando un tej ido del cuerpo se dañó o un estímulo nociceptivo que puede causar tal daño fue dado a un tejido del cuerpo, y un dolor nociceptivo es causado a través de un nociceptor. Los ejemplos de dolor nociceptivo incluyen dolores fisiológicos y dolores inflamatorios.
El término "dolor neuropático" significa un dolor patológico debido a una anormalidad funcional del nervio periférico o del sistema nervioso central mismo, y un dolor neuropático es causado por un daño directo a, o presión sobre, un nervio sin estímulo nociceptivo a un nociceptor.
Los ejemplos de fármacos terapéuticos de dolor nociceptivo incluyen fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) y analgésicos narcóticos (por ejemplo, Ref. 217831 opioides) , y ejemplos de los fármacos terapéuticos del dolor neuropático incluyen anticonvulsivos, antidepresivos, agentes antiansiedad, y antiepiléticos tales como gabapentina y pregabalino .
Además, en años recientes, se ha reportado que un derivado de pirazol es efectivo como un analgésico o un fármaco terapéutico para el dolor neuropático (Documento de Patente 1) y que el derivado de ciclohexano de la siguiente Fórmula que tiene sulfonilo en el anillo aromático enlazado a un anillo pirazol tiene un efecto analgésico en el dolor neuropático (Documento de Patente 2) .
Documentos de la Técnica Anterior Documentos de Patentes [Documento de Patente 1] WO 08/105383 [Documento de Patente 2] WO 00/066562 Breve Descripción de la Invención Problemas a Ser Resueltos por la Invención Sin embargo, en términos de derivados de ciclohexanos , no se reveló sí los compuestos que no tienen un grupo funcional de azufre en el anillo aromático enlazado al anillo pirazol tienen o no tienen una acción analgésica, y posiblemente tales compuestos tienen un efecto analgésico que aún no ha sido sugerido.
Además, se sabe que la administración de un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal está acompañado por efectos secundarios tales como la disfunción gastrointestinal y un trastorno renal, y la administración de un analgésico narcótico está acompañada por efectos secundarios tales como constipación, adormecimiento, nausea y vómito. Además, se ha indicado que la administración de los fármacos terapéuticos antes descritos para dolor neuropático está frecuentemente acompañada por efectos secundarios en el sistema nervioso central tales como vértigo, náusea y vómito, y por consiguiente su administración a largo plazo es difícil.
Además, ya que el mecanismo a través del cual se causa el dolor es muy diferente entre el dolor nociceptivo y el dolor neuropático, un compuesto que tiene un fuerte efecto analgésico en ambos dolores no ha sido desarrollado aún.
De esta forma, la presente invención tiene como objetivo proporcionar un compuesto que tiene un fuerte efecto analgésico en ambos el dolor nociceptivo y el dolor neuropático y muestra menos efectos secundarios, y su uso médico .
Medios para Resolver los Problemas Los presentes inventores estudiaron intensivamente como resolver los problemas anteriores y descubrieron que los derivados de ciclohexano que tienen un fuerte efecto analgésico en ambos el dolor nociceptivo y dolor neuropátxco, cuyos derivados de ciclohexano son excelentes en la estabilidad metabólica y la seguridad.
Es decir, la presente invención proporciona un derivado de ciclohexano representado por la Fórmula General (I) : (I) en donde A representa un sustituyente representado por la Fórmula General (lia) o (Ilb) : R1 y R2 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, haloalquilo de x-C^, alquilo de Ci-C4/ alcoxi de C;L-C4 o ciano; R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R representa un átomo de flúor, hidroximetilo o hidroxilo; R5 y R6 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, haloalquilo de Ci~C3/ carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, alcoxi de Ca-C4/ hidroxilo o alquilcarboniloxi de C2-C5, o R5 y R6 pueden juntos formar un grupo oxo; R7 y R8 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; Y representa un átomo de oxígeno o átomo de azufre; Y Z representa un átomo de nitrógeno o metina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus profármacos .
Preferiblemente, en el derivado de ciclohexano anterior, R1 y R2 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, haloalquilo de Ci-C3, alquilo de Ci-C4 o alcoxi de Ci-C4; R5 y R6 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, haloalquilo de Ci-C3, carboxilo, alcoxi de C1--C4, hidroxilo o alquilcarboniloxi de C2-C5, o R5 y R6 pueden juntos formar un grupo oxo; y R7 y R8 son átomos de hidrógeno.
Más preferiblemente, en el derivado de ciclohexano anterior, R1 y R2 cada uno independientemente representa trífluorometilo, metilo o metoxi; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa hidroximetilo o hidroxilo; R5 y R6 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, trifluorometilo, carboxilo, metoxi, hidroxilo o acetiloxi (o R5 y R6 pueden juntos formar un grupo oxo) .
La presente invención también proporciona un farmacéutico que comprende una cantidad efectiva del derivado de ciclohexano anterior o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus profármacos.
El farmacéutico es preferiblemente un analgésico, más preferiblemente un fármaco terapéutico para dolor neuropático y/o dolor nociceptivo. Más preferiblemente, el farmacéutico anterior tiene un fuerte efecto analgésico también sobre dolor neuropático diabético y puede adecuadamente utilizarse como un fármaco terapéutico para dolor neuropático diabético.
Efecto de la Invención Ya que el derivado de ciclohexano de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus profármacos ejerce un efecto analgésico en el dolor nociceptivo y dolor neuropático asi como el dolor neuropático diabético, un efecto terapéutico para el dolor puede ser ejercido en un paciente que sufre de dolor cuya etiología es desconocida. Además, el derivado de ciclohexano de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus profármacos tiene un fuerte efecto analgésico y menos efectos secundarios, y puede administrarse como un farmacéutico en un amplio intervalo de síntomas del dolor que incluyen dolor neuropático diabético.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es un diagrama que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo 2 -A en un modelo de ligación del nervio ciático parcial de ratón (administración oral) .
La Figura 2 es un diagrama que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo 2-B en un modelo de ligación del nervio ciático parcial de ratón (administración oral) .
La Figura 3 es un diagrama que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo 62 de la presente invención en un modelo de ligación del nervio ciático parcial de ratón (administración oral) .
La Figura 4 es un diagrama que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo Comparativo 29 en un modelo de ligación del nervio ciático parcial de ratón (administración oral) .
La Figura 5 es un diagrama que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo 2-B de la presente invención en un modelo de ratón que tiene dolor debido a neuralgia diabética inducida por estreptozotocina (STZ) (administración oral) .
La Figura 6 es un diagrama que muestra el cambio en el nivel de plasma del compuesto del Ejemplo 2-B de la presente invención en ratones a los cuales se administró el compuesto del Ejemplo.2-B.
La Figura 7 es un diagrama que muestra el cambio en el nivel de plasma del compuesto del Ejemplo Comparativo 29 en ratones que se les administró el compuesto del Ejemplo Comparativo 29.
Descripción Detallada de la Invención Los siguientes términos utilizados en la presente especificación se definen como se describe a continuación a menos que se especifique lo contrario.
El derivado de ciclohexano de la presente invención está representado por la Fórmula General (I) : ( I ) en donde A representa un sustituyente representado por la Fórmula General (lia) o (Ilb) siguiente: R1 y R2 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, haloalquilo de Ca-C3, alquilo de C1-C4, alcoxi de 0?-04 o ciano; R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R4 representa un átomo de flúor, hidroximetilo o hidroxilo ; R5 y R5 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, haloalquilo de Cx-C3l carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, alcoxi de C1-C4, hidroxilo o alquilcarboniloxi de C2-C5/ o R5 y Rs pueden juntos formar un grupo oxo; R7 y R8 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; Y representa un átomo de oxígeno o átomo de azufre; Y Z representa un átomo de nitrógeno o metina.
"Alquilo de C1-C4" significa un grupo alquilo lineal o ramificado o cíclico que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y sus ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, n-butilo, sec-butilo y ter-butilo .
"Alcoxi de Cx-C ' significa un grupo alquil-oxi lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y sus ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi , ciclopropiloxi , n-butoxi, sec-butoxi y ter-butoxi .
"Haloalquilo de C1-C3" significa un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 3 átomos de carbono en donde los átomos de hidrógeno en el grupo están parcial o completamente sustituidos con un átomo (s) de halógeno (el átomo de halógeno significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo) , y sus ejemplos incluyen monoclorometilo, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo y pentafluoroetilo .
Los ejemplos de "alquilcarboniloxi de C2-C5" incluyen acetiloxi, etanoiloxi, propanoiloxi , isopropanoiloxi , butanoiloxi, isobutanoiloxi y pivaloiloxi .
En la Fórmula General (I) , A preferiblemente representa (lie) .
Y preferiblemente representa un átomo de azufre.
R1 y R2 cada uno independientemente preferiblemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, trifluorometilo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi o ciano, y más preferiblemente representa trifluorometilo, metilo o metoxi.
R3 preferiblemente representa un átomo de hidrógeno.
R4 preferiblemente representa hidroxilo.
Preferiblemente, R5 y R6 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, trifluorometilo, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi , hidroxilo, acetiloxi, propanoiloxi , butanoiloxi, isobutanoiloxi o pivaloiloxi, o R5 y 6 juntos forman un grupo oxo. Más preferiblemente, R5 y Rs cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, trifluorometilo, carboxilo, metoxi, hidroxilo o acetiloxi, o R5 y R6 juntos forman un grupo oxo.
R7 y R8 cada uno independientemente preferiblemente representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, y más preferiblemente representa un átomo de hidrógeno.
Los ejemplos preferidos particulares de los compuestos representados por la Fórmula General (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo referidas como compuestos (I) ) se muestran en la Tabla 1, pero esto no restringe la presente invención.
Tabla 1-1 Tabla 1-2 Tabla 1-3 Tabla 1-4 En los casos en donde existe un átomo asimétrico en el Compuesto (I), todos los enantiómeros y sus mezclas se incluyen en la presente invención.
Además, en el caso en donde existen estereoisómeros en el Compuesto (I)/ todos los estereoisómeros y sus mezclas se incluyen en la presente invención.
Los ejemplos de "sal farmacéuticamente aceptable" incluyen sales de ácido inorgánico tales como clorhidrato, sulfato, fosfato y bromhidrato, sales de ácido orgánico tales oxalato, malonato, citrato, fumarato, lactiato, malato, succinato, tartarato, acetato, trifluoroacetato, maleato, gluconato, benzoato, ascorbato, metansulfonato, p-toluensulfonato y cinamato; las sales básicas inorgánicas tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de magnesio y sal de amonio; y sales básicas orgánicas tales como sal de metilamina, sal de dietilamina, sal de trimet ilamina , sal de trietilamina, sal de piridinio, sal de trietanolamina , sal de et ilenodiamina y sal de guanidio. Además, el Compuesto (I) puede formar un hidrato, solvato o polimorfo cristalino.
El Compuesto (I) puede sintetizarse, por ejemplo, de acuerdo con el método de producción descrito a continuación. Los símbolos en cada formula de reacción tienen los mismos significados a los definidos anteriormente a menos que se especifique lo contrario.
En los casos en donde el compuesto de la materia prima tiene un grupo carboxilo o un grupo hidroxilo, un grupo protector comúnmente utilizado puede introducirse, y el grupo protector puede eliminarse según se requiera después de la reacción. Los ejemplos de grupos protectores del grupo hidroxilo incluyen alquilo de Cx-C , fenilo, tritilo, aralquilo de Ca-C4 (por ejemplo, bencilo) , acilo (por ejemplo, formilo, acetilo y benzoilo) , aralquil de C7~C10-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo) , y sililo sustituido (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo y ter-but ildimetilsililo) . Los ejemplos del grupo protector del grupo carboxilo incluyen alquilo de C1-C4.
El método para eliminar el grupo protector varía dependiendo del tipo del grupo protector, y su eliminación puede llevarse a cabo de acuerdo con un método descrito en un documento de la técnica anterior (P OTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (WILEY-INTERSCIENCE) ) o un método correspondiente al mismo.
En el método de producción descrito a continuación, se puede utilizar una sal como el compuesto de materia prima. Los ejemplos de sal incluyen las descritas anteriormente como sales farmacéuticamente aceptables .
El Compuesto (I) obtenido para el método de producción descrito a continuación puede aislarse o purificarse de acuerdo con métodos convencionales, y los ejemplos de los métodos incluyen extracción de solvente, recristalización y cromatografía.
En los casos en donde el Compuesto (I) tiene isómeros ópticos, estereoisómeros , regioisómeros y/o rotámeros, cada uno de estos puede obtenerse como compuestos individuales, a través del método de síntesis convencional y el método de separación.
Método de Producción 1: Método de Producción del Compuesto (Ic) , Compuesto (Id) , Compuesto (le) y el Compuesto (If) Reacción de (la) (le) en donde R y R cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, haloalquilo de Ci-C3, carboxilo o similares; R7 y R8 cada uno independientemente representa alquilo de Ci-C4 o similar; y los otros símbolos tienen los mismos significados como los definidos anteriormente .
El Compuesto (Ic) puede obtenerse a través de alquilación del Compuesto (la) , y el Compuesto (Id) puede obtenerse a través de alquilación del Compuesto (Ib) . El El Compuesto (le) puede obtenerse a través de acilación del Compuesto (la) , y el Compuesto (If) puede obtenerse a través de acilación del Compuesto (Ib) .
Paso 1 y Paso 2 La reacción de alquilación del Compuesto (la) o el Compuesto (Ib) generalmente se lleva a cabo permitiendo que el Compuesto (la) o el Compuesto (Ib) reaccionen con un alquilo halogenado en un solvente en la presencia de una base, y el solvente se selecciona apro iadamente de tal forma que no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y etilenglicol dimetil éter; acetona; acetonitrilo; y ?,?-dimetilformamida; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente.
Los ejemplos de base incluyen carbonatos ácidos de metal alcalino tales como carbonato ácido de sodio y carbonato ácido de potasio; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de potasio y carbonato de cesio; aminas tales como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina; ter-butóxido de potasio; e hidruro de sodio.
La cantidad de la base a ser utilizada es preferiblemente de 0.5 a 6 moles, más preferiblemente de 0.8 a 3 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (la) o el Compuesto (Ib) .
La cantidad del alquilo halogenado a ser utilizada es preferiblemente de 0.5 a 5 moles, más preferiblemente de 0.8 a 2 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (la) o el Compuesto (Ib) .
La temperatura de reacción de de la reacción de alquilación es preferiblemente de -78 a 200°C, más preferiblemente -20 a 100°C.
El tiempo de reacción de la reacción de alquilación varía dependiendo de las condiciones de reacción, y es preferiblemente de 5 minutos a 78 horas, más preferiblemente 30 minutos a 48 horas.
Paso 3 y Paso 4 La reacción de acilación del Compuesto (la) o el Compuesto (Ib) generalmente se lleva a cabo permitiendo que el Compuesto (la) o el Compuesto (Ib) reaccionen con un agente de acilación tal como un haluro ácido o anhídrido ácido en un solvente en la presencia de una base, y el solvente se selecciona apropiadamen e de tal forma que no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbón y 1,2-dicloroetano; y éteres tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y 1, 4-dioxano; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen piridina, trietilamina, diisopropiletilamina y ?,?-dimetilaminopiridina .
La cantidad de haluro ácido o anhídrido ácido a ser utilizada es preferiblemente de 0.5 a 3 moles, más preferiblemente 0.8 a 1.5 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (la) o el Compuesto (Ib) .
La cantidad de la base a ser utilizada es preferiblemente de 0.1 a 6 moles, más preferiblemente 0.8 a 3 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (la) o el Compuesto (Ib) .
La temperatura de reacción de la reacción de acilación es preferiblemente de -20 a 150°C, más preferiblemente 0 a 100°C.
El tiempo de reacción de la reacción de acilación varía dependiendo de las condiciones de reacción, y es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 48 horas.
Método de Producción 2 : Método de Producción del Compuesto (Ih) en donde R5b y R6b cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, haloalquilo de Ca-C3, alcoxi de Ci-C4/ alquilcarboniloxi de C2-C5 o similar; y los otros símbolos tienen los mismos significados como los definidos anteriormente.
El Compuesto (Ih) puede obtenerse a través de la fluorinacion del Compuesto (Ig) .
Paso 5 La fluorinación del Compuesto (Ig) generalmente se lleva a cabo permitiendo que el Compuesto (Ig) reaccione con un agente de fluorinación en un solvente, y el solvente se selecciona apropiadamente de tal forma que no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen hidrocarburos tales como octano, hexano, benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbón y 1, 2-dicloroetano; éteres tales como tetrahidrofurano, 1, 2-dimetoxietano y 1 , -dioxano; y nitrilos de alquilo tales como acetonitrilo; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente.
Los ejemplos del agente de fluorinación incluyen trifluoruros de alquilaminoazufre tales como trifluoruro de (dimetilamino) azufre (DAST) y ácido bis (2-metoxietil) trifluoruro de aminoazufre .
La cantidad de agente de fluorinación a ser utilizada es preferiblemente de 0.25 a 20 moles, más preferiblemente 0.5 a 4 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (Ig) .
La temperatura de reacción de la reacción de fluorinación es preferiblemente de -20 a 150 °C, más preferiblemente 0 a 100°C.
El tiempo de reacción de la reacción de fluorinación varía dependiendo de las condiciones de reacción, ? es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas, más preferiblemente 30 minutos a 48 horas.
Método de Producción 3 : Método de Producción del Compuesto (Ij) (i i) (i i) en donde los símbolos tienen los mismos significados como los definidos anteriormente .
El Compuesto (Ij) puede obtenerse a través de la fluorinación del Compuesto (Ii) .
Paso 6 La reacción de fluorinación del Compuesto (Ii) generalmente se lleva a cabo permitiendo que el Compuesto (Ii) reaccione con un agente de fluorinación en un solvente, y el solvente se selecciona apropiadamente de tal forma que no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen hidrocarburos tales como octano, hexano, benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como dielorómetaño, cloroformo, tetracloruro de carbón y 1,2-dicloroetano; éteres tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y 1, 4-dioxano; y nitrilos de alquilo tales como acetonitrilo; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente .
Los ejemplos del agente de fluorinación incluyen trifluoruros de alquilaminoazufre tales como trifluoruro de (dimetilamino) azufre (DAST) y ácido bis (2-metoxietil) trifluoruro de aminoazufre .
La cantidad de agente de fluorinación a ser utilizada es preferiblemente de 0.25 a 20 moles, más preferiblemente 0.5 a 4 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (Ii) .
La temperatura de reacción de la reacción de fluorinación es preferiblemente de -20 a 150°C, más preferiblemente 0 a 100°C.
El tiempo de reacción de la reacción de fluorinación varía dependiendo de las condiciones de reacción, y es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 48 horas.
Método de Producción 4: Método de Producción del Compuesto (Ik) y el Compuesto (II) (I 1) en donde los símbolos tienen los mismos significados como los definidos anteriormente.
El Compuesto (Ik) y el Compuesto (II) pueden obtenerse a través de la reducción del Compuesto (Ii) .
Paso 7 La reacción de reducción del Compuesto (Ii) generalmente se lleva a cabo permitiendo que el Compuesto (Ii) reaccione con un agente de reducción en un solvente, y el solvente se selecciona apropiadamente de tal forma que no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen hidrocarburos tales como octano, hexano, benceno y tolueno; éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etilenglicol dimetil éter y dietil éter; y alcoholes tales como metanol, etanol y alcohol isopropil; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente.
Los ejemplos del agente de reducción incluyen borohidruro de sodio, borohidruro de litio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio-aluminio, hidruro de litio-trietilo, hidruro de bis (2-metoxietoxi) aluminio sódico y complejos de borano.
La cantidad de agente de reducción a ser utilizada es preferiblemente de 0.25 a 100 moles, más preferiblemente 0.5 a 20 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (Ii) .
La temperatura de reacción de la reacción de reducción es preferiblemente de -78 a 150°C, más preferiblemente -78 a 100°C.
El tiempo de reacción de la reacción de reducción varía dependiendo de las condiciones de reacción tales como la temperatura de reacción y la cantidad del agente de reducción, y es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas, más preferiblemente 30 minutos a 24 horas.
Método de Producción 5 : Método de Producción del Compuesto (Im) y el Compuesto (In) Reacción trifluorometilación ( I D ) en donde los símbolos tienen los mismos significados como los definidos anteriormente.
El Compuesto (Im) y el Compuesto (In) se obtienen a través de la trifluorometilación del Compuesto (Ii) .
Paso 8 Los ejemplos del reactivo de trifluorometilación incluyen compuestos de organosilicón tales como (trifluorometil) trimetilsilano . La reacción de trifluorometilación que utiliza un compuesto de organosilicón puede llevarse a cabo a través del método descrito en el documento de la técnica anterior (Journal of the American Chemical Society, 1989, Vol . 39, p.393-395) o un método correspondiente al mismo.
Método de Producción 6 : Método de Producción del Compuesto (lo) ^ f > (S I ) ( I o ) en donde los símbolos tienen los mismos significados como los definidos anteriormente.
El Compuesto (SI) se obtiene permitiendo que un reactivo Wittig (LI) actúe sobre el Compuesto (Ii) , seguido por hidrólisis del compuesto resultante. El reactivo Wittig (LI) utilizado puede ser uno comercialmente disponible, pero el reactivo también puede sintetizarse de acuerdo con un método obvio para el experto en la técnica. El Compuesto (lo) se obtiene a través de la oxidación del Compuesto (SI) .
Paso 9 La reacción Wittig del Compuesto (Ii) generalmente se lleva a cabo permitiendo que el Compuesto (Ii) reaccione con un reactivo Wittig en un solvente en la presencia de una base, y el solvente se selecciona apropiadamente de tal forma que no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen hidrocarburos tales como octano, hexano, benceno y tolueno; y éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etilenglicol dimetil éter y dietil éter; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen diisopropilamida de litio, ter-butóxido de potasio, hidruro de sodio, fenil-litio y ter-butil - litio .
La cantidad de la base a ser utilizada es preferiblemente de 0.5 a 3 moles, más preferiblemente 0.8 a 2 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (Ii) .
La cantidad del Compuesto (LI) a ser utilizada es preferiblemente de 0.5 a 3 moles, más preferiblemente 0.8 a 2 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (Ii) .
La temperatura de reacción de la reacción Wittig es preferiblemente de -78 a 100°C, más preferiblemente -78 a 50°C.
El tiempo de reacción de la reacción Wittig varía dependiendo de las condiciones de reacción, y es prefe iblemente de 5 minutos a 48 horas, más preferiblemente 30 minutos a 24 horas.
La reacción de hidrólisis para obtener el Compuesto (SI) se lleva a cabo en un solvente apropiadamente seleccionado, cuyo solvente no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen éteres tales como tetrahidrofurano , 1 , 4 - dioxano y etilenglicol dimetil éter; alcoholes tales como metanol, etanol y ter-butanol; acetonitrilo ; y agua; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente .
La concentración del ácido utilizado en la reacción de hidrólisis es preferiblemente de 0.1 a 12 M, y la cantidad de ácido a ser utilizada es preferiblemente de 1 mol a una cantidad en exceso con respecto a 1 mol del Compuesto (Ii) .
Los ejemplos de ácido a ser utilizados en la reacción de hidrólisis incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico; y ácidos orgánicos tales como ácido acético.
La temperatura de reacción de la reacción de hidrólisis es preferiblemente de -20 a 200°C, más preferiblemente 0 a 100°C.
El tiempo de reacción de la reacción de hidrólisis varía dependiendo de las condiciones de reacción, y es preferiblemente de 5 minutos a 48 horas, más preferiblemente 30 minutos a 24 horas.
Paso 10 Los ejemplos del agente de oxidación a ser utilizados en la reacción de oxidación del Compuesto (SI) incluyen óxido de cromo (VI) -ácido acético, el reactivo Jones y clorito de sodio. La reacción de oxidación puede llevarse a cabo de acuerdo con un método obvio para el experto en la técnica.
Método de Producción 7: Método de Producción del Compuesto (Ii) (i P) (i i ) en donde R9 y R10 cada uno independientemente representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo o similar, o R9 y R10 pueden juntos formar un grupo etileno (-CH2CH2-) o un grupo propileno ( - CH2CH2CH2 - ) ; y los otros símbolos tienen los mismos significados como los definidos anteriormente .
El Compuesto (Ii) se obtiene a través de la desprotección del Compuesto (Ip) .
Paso 11 La reacción de desprotección del Compuesto (Ip) puede llevarse a cabo de acuerdo con el método descrito en un documento de la técnica anterior (PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS ( ILEY-INTERSCIENCE) ) o un método correspondiente al mismo.
Método de Producción 8 : Método de Producción del Compuesto (Illb) (I l l a) (I I I b) en donde los símbolos tienen los mismos significados como los definidos anteriormente.
El Compuesto (Illb) puede obtenerse a través de la cloración del Compuesto (Illa) .
Paso 12 La reacción de cloración del Compuesto (Illa) generalmente se lleva a cabo permitiendo que el Compuesto (Illa) reaccione con un agente de cloración en un solvente, y el solvente se selecciona apropiadamente de tal forma que no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbón y 1,2-dicloroetano; acetonitrilo; y acetato de etilo; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente.
Los ejemplos del agente de cloración incluyen N-clorosuccinimida (NCS) .
La cantidad de agente de cloración a ser utilizada es preferiblemente de 0.5 a 2 moles, más preferiblemente 0.8 a 1.2 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (Illa).
La temperatura de reacción de la reacción de cloración es preferiblemente de 0 a 200°C, más preferiblemente O a 120°C.
El tiempo de reacción de la reacción de cloración varía dependiendo de las condiciones de reacción tales como la temperatura de reacción, y es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas, más preferiblemente 30 minutos a 48 horas.
Método de Producción 9 : Método de Producción del Compuesto (Illa) (L [ I) (Sil) (I l l a) en donde los símbolos tienen los mismos significados como los definidos anteriormente.
El Compuesto (Illa) puede obtenerse a través de la ciclación del Compuesto (LII) y el Compuesto (Sil) . El Compuesto (LII) puede ser uno comercialmente disponible, pero también puede sintetizarse de acuerdo con un método obvio para el experto en la técnica.
Paso 13 La reacción de ciclación del Compuesto (LII) y el Compuesto (Sil) generalmente se lleva a cabo en un solvente apropiadamente seleccionado de tal forma que no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen alcoholes tales como metanol, etanol y alcohol isopropil; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbón y 1, 2-dicloroetano; éteres tales como tetrahidrofurano, 1, 2-dimetoxietano y 1, -dioxano; benceno; tolueno; ácido acético; y agua; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente.
La cantidad del Compuesto (LII) a ser utilizada es preferiblemente de 0.5 a 1.5 moles, más preferiblemente 0.8 a 1.2 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (Sil) .
En la reacción de ciclación, se puede utilizar un catalizador, y los ejemplos de catalizador incluyen bases orgánicas tales como trietilamina y piridina; ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico; y ácidos orgánicos tales como ácido acético.
La cantidad de catalizador a ser utilizada es preferiblemente de 0.1 a 3 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (Sil) .
La temperatura de reacción de la reacción de ciclación es preferiblemente de 0 a 200°C, más preferiblemente 0 a 120°C.
El tiempo de reacción de la reacción de ciclación varia dependiendo de las condiciones de reacción tales como la temperatura de reacción, y es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas, más preferiblemente 30 minutos a 48 horas.
Método de Producción 10: Método de Producción del Compuesto (IV) en donde los símbolos tienen los mismos significados como los definidos anteriormente.
El Compuesto (IV) puede obtenerse a través de la desprotonación y oxidación del Compuesto (SIII) . La reacción de oxidación puede llevarse a cabo de acuerdo con el método descrito en un documento de la técnica anterior (Tetrahedron, 1989, vol . 45, p. 5703-5742) o un método correspondiente al mismo.
Paso 14 La reacción de desprotonación y la reacción de oxidación generalmente se llevan a cabo permitiendo que el Compuesto (SIII) reaccione con una base y un agente de oxidación en un solvente anhidro, y el solvente se selecciona apropiadamente de tal forma que no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen hidrocarburos tales como octano, hexano y heptano; y éteres tales como tetrahidrofurano , 1,4-dioxano, etilenglicol dimetil éter y dietil éter; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen butillitio tal como n-butillitio, sec-butillitio y ter-butillitio .
La cantidad de la base a ser utilizada es preferiblemente de 0.8 a 5 moles, más preferiblemente 0.9 a 3 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (SIII) .
La cantidad del Compuesto (LUI) a ser utilizada es preferiblemente de 0.8 a 5 moles, más preferiblemente 0.9 a 3 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (SIII) .
Los ejemplos del agente de oxidación utilizados en la reacción de hidrólisis incluyen 3-fenil - 2 - ( fenilsulfonil ) -1,2 -oxaziridina .
La temperatura de reacción de la reacción de desprotonación y la reacción de oxidación es preferiblemente de -78 a 150°C, más preferiblemente 0 a 50°C.
El tiempo de reacción de la reacción de desprotonación y la reacción de oxidación varía dependiendo de las condiciones de reacción, y es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas, más preferiblemente 30 minutos a 48 horas.
Método de Producción 11 : Método de Producción del Compuesto Intermediario (VI) (ci i3 (L I V) (V) en donde los símbolos tienen los mismos significados como los definidos anteriormente.
El Compuesto (VI) puede obtenerse permitiendo que el Compuesto (LIV) reaccione con el Compuesto (LV) seguido por solvólisis del Compuesto (V) resultante. El Compuesto (LIV) y el Compuesto (LV) pueden ser aquellos comercialmente disponibles, pero también pueden sintetizarse de acuerdo con los métodos obvios para el experto en la técnica.
Paso 15 La reacción del Compuesto (LIV) con el Compuesto (LV) generalmente se lleva a cabo en un solvente anhidro en la presencia de una base, y el solvente se selecciona apropiadamente de tal forma que no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen hidrocarburos tales como octano, hexano, benceno y tolueno; y éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etilenglicol dimetil éter y dietil éter; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen alquil-litios tales como metil-litio y n-butillitio; y sales de dialquilaminas tales como diisopropilamida de litio, bis (trimetilsilil) amida de litio y bis (trimetilsilil) amida de potasio .
La cantidad de la base a ser utilizada es preferiblemente de 0.8 a 5 moles, más preferiblemente 0.9 a 3 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (LIV) .
La cantidad del Compuesto (LV) a ser utilizada es preferiblemente de 0.8 a 5 moles, más preferiblemente 0.9 a 3 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (LIV) .
La temperatura de reacción de la reacción entre el Compuesto (LIV) y el Compuesto (LV) es preferiblemente de -78 a 150°C, más preferiblemente -78 a 100°C.
El tiempo de reacción de la reacción entre el Compuesto (LIV) y el Compuesto (LV) varía dependiendo de las condiciones de reacción, y es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas, más preferiblemente 30 minutos a 48 horas.
Paso 16 La reacción de solvólisis generalmente se lleva a cabo en un solvente en la presencia de una base, y el solvente se selecciona apropiadamente de tal forma que no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen alcoholes tales como metanol y etanol; y agua; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente .
Los ejemplos de la base incluyen carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio .
La cantidad de la base a ser utilizada es preferiblemente de 0.5 a 10 moles, más preferiblemente 0.8 a 3 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (V) .
La temperatura de reacción de la reacción de solvólisis es preferiblemente de -20 a 150°C, más preferiblemente 0 a 100 °C.
El tiempo de reacción de la reacción de solvólisis varía dependiendo de las condiciones de reacción, y es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas, más preferiblemente 30 minutos a 48 horas.
Método de Producción 12 : Método de Producción del Compuesto Intermediario (Slla) en donde R11 representa un átomo de cloro; un grupo imidazolilo; grupo N-metoxi-N-metilamino; o un grupo alcoxi tales como un grupo metoxi o un grupo etoxi; y los otros símbolos tienen los mismos significados como los definidos anteriormente .
El Compuesto (Slla) puede obtenerse permitiendo que el Compuesto (VI) reaccione con el Compuesto (LVI) , seguido por la oxidación del Compuesto (VII) resultante. El Compuesto (Slla) puede obtenerse también permitiendo que el Compuesto (VI) reaccione con el Compuesto (LVII) . El Compuesto (LVI) y el Compuesto (LVII) pueden ser aquellos comercialmente disponibles, pero también pueden sintetizarse de acuerdo con los métodos obvios para el experto en la técnica.
Paso 17 o Paso 18 La reacción del Compuesto (VI) con el Compuesto (LVI) o con el Compuesto (LVII) generalmente se lleva a cabo en un solvente anhidro en la presencia de una base, y el solvente se selecciona apropiadamente de tal forma que no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen hidrocarburos tales como octano, hexano, benceno y tolueno; y éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etilenglicol dimetil éter y dietil éter; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen alquil-litios tales como metil-litio y n-butillitio; y sales de dialquilaminas tales como diisopropilamida de litio, bis (trimetilsilil) amida de litio y bis (trimetilsilil) amida de potasio.
La cantidad de la base a ser utilizada es preferiblemente de 0.8 a 5 moles, más preferiblemente 0.9 a 3 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (VI) .
La cantidad del Compuesto (LVI) o el Compuesto (LVII) a ser utilizada es preferiblemente de 0.8 a 5 moles, más preferiblemente 0.9 a 3 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (VI) .
La temperatura de reacción de la reacción del Compuesto (VI) con el Compuesto (LVI) o con el Compuesto (LVII) es preferiblemente de -78 a 150 °C, más preferiblemente 0 a 50°C.
El tiempo de reacción de la reacción del Compuesto (VI) con el Compuesto (LVI) o con el Compuesto (LVII) varía dependiendo de las condiciones de reacción, y es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas, más preferiblemente 30 minutos a 48 horas.
Paso 19 La reacción de oxidación del Compuesto (VII) generalmente se lleva a cabo permitiendo que el Compuesto (VII) reaccione con un agente de oxidación en un solvente, y el solvente se selecciona apropiadamente de tal forma que no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen hidrocarburos tales como octano, hexano, benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbón y 1,2-dicloroetano ; éteres tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y 1 , 4-dioxano; nitrilos de alquilo tales como acetonitrilo ; ácido trifluoroacético ; piridina; y acetona; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente .
Los ejemplos del agente de oxidación incluyen reactivos comercialmente disponibles tales como dióxido de manganeso; trióxido de azufre-piridina ; dimetil sulfóxido activado; y el reactivo de Dess-Martin.
La cantidad de agente de oxidación a ser utilizada es preferiblemente de 0.5 a 3 moles, más preferiblemente 0.8 a 2 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (VII) .
La temperatura de reacción de la reacción de oxidación varía dependiendo del tipo del agente de oxidación, y es preferiblemente de -78 a 100°C, más preferiblemente -78 a 40°C.
El tiempo de reacción de la reacción de oxidación varía dependiendo de las condiciones de reacción tales como el tipo del agente de oxidación y la temperatura de reacción, y es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas, más preferiblemente 1 a 24 horas.
Método de Producción 13 : Método de Producción del Compuesto Intermediario (IX) (v i i i) (I ) en donde X1 representa un átomo de halógeno; PG representa un grupo protector tales como metilo o bencilo; R representa un grupo alcoxi tales como metoxi o etoxi; y los otros símbolos tienen los mismos significados como los definidos anteriormente.
Compuesto (IX) puede obtenerse permitiendo que el Compuesto (VIII) reaccione con el Compuesto (LVIII) . El Compuesto (VIII) y el Compuesto (LVIII) pueden ser aquellos comercialmente disponibles, pero también pueden sintetizarse de acuerdo con los métodos obvios para el experto en la técnica .
Paso 20 La reacción del Compuesto (VIII) con el Compuesto (LVIII) generalmente se lleva a cabo en un solvente anhidro en la presencia de una base, y el solvente se selecciona apropiadamente de tal forma que no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen hidrocarburos tales como octano, hexano, benceno y tolueno; y éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etilenglicol dimetil éter y dietil éter; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen diisopropilamida de litio, bis (trimetilsilil) amida de litio y bis (trimetilsilil) amida de potasio.
La cantidad de la base a ser utilizada es preferiblemente de 0.8 a 4 moles, más preferiblemente 0.9 a 3.5 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (VIII).
La cantidad del Compuesto (LVIII) a ser utilizada es preferiblemente de 0.8 a 5 moles, más preferiblemente 0.9 a 3 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (VIII) .
La temperatura de reacción de la reacción del Compuesto (VIII) con el Compuesto (LVIII) es preferiblemente de -78 a 150°C, más preferiblemente 0 a 50 °C.
El tiempo de reacción de la reacción del Compuesto (VIII) con el Compuesto (LVIII) varía dependiendo de las condiciones de reacción, y es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas, más preferiblemente 30 minutos a 48 horas.
Método de Producción 1 : Método de Producción del Compuesto Intermediario (XI) R ( I X) (X) (X 15 en donde los símbolos tienen los mismos significados como los definidos anteriormente.
El Compuesto (XI) puede obtenerse a través de la reducción del Compuesto (IX) , seguido por la oxidación del Compuesto (X) resultante.
Paso 21 La reacción de reducción del Compuesto (IX) generalmente se lleva a cabo permitiendo que el Compuesto (IX) reaccione con un agente de reducción en un solvente, y el solvente se selecciona apropiadamente de tal forma que no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen hidrocarburos tales como octano, hexano, benceno y tolueno; éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etilenglicol dimetil éter y dietil éter; y alcoholes tales como metanol, etanol y alcohol isopropil; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente.
Los ejemplos del agente de reducción incluyen borohidruro de litio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio-aluminio, hidruro de litio-trietilo, hidruro de bis (2-metoxietoxi) aluminio sódico y complejos de borano.
La cantidad de agente de reducción a ser utilizada es preferiblemente de 0.25 a 100 moles, más preferiblemente 0.5 a 20 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (IX) .
La temperatura de reacción de la reacción de reducción es pre eriblemente de -78 a 150°C, más preferiblemente -78 a 100°C.
El tiempo de reacción de la reacción de reducción varía dependiendo de las condiciones de reacción tales como la temperatura de reacción y la cantidad del agente de reducción, y es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas, más preferiblemente 30 minutos a 24 horas.
Paso 22 La reacción de oxidación del Compuesto (X) generalmente se lleva a cabo permitiendo que el Compuesto (X) reaccione con un agente de oxidación en un solvente, y el solvente se selecciona apropiadamente de tal forma que no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen ácido trifluoroacético, piridina, acetona, hidrocarburos tales como octano, hexano, benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como dielorómeta o, cloroformo, tetracloruro de carbón y 1 , 2-dicloroetano; éteres tales como tetrahidrofurano, 1, 2-dimetoxietano · y 1, 4-dioxano; y nitrilos de alquilo tales como acetonitrilo; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente.
Los ejemplos del agente de oxidación incluyen reactivos comercialmente disponibles tales como trióxido de azufre-piridina; dimetil sulfóxido activado; y el reactivo de Dess-Martin.
La cantidad de agente de oxidación a ser utilizada es preferiblemente de 0.5 a 3 moles, más preferiblemente 0.8 a 2 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (X) .
La temperatura de reacción de la reacción de oxidación varía dependiendo del tipo del agente de oxidación, y es preferiblemente de -78 a 100°C, más preferiblemente -78 a 40°C.
El tiempo de reacción de la reacción de oxidación varía dependiendo de las condiciones de reacción tales como el tipo del agente de oxidación y la temperatura de reacción, y es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas, más preferiblemente 1 a 24 horas .
Método de Producción 15 : Método de Producción del Compuesto Intermediario (XII) ( I) (X I I ) en donde los símbolos tienen los mismos significados como los definidos anteriormente.
Paso 23 El Compuesto (XII) puede obtenerse a través de la conversión del Compuesto (XI) en un alquino. Los ejemplos del reactivo a ser utilizado en la reacción de conversión incluyen dimetil-l-diazo-2-oxopropilfosfonato . La reacción de conversión puede llevarse a cabo de acuerdo con el método descrito en un documento de la técnica anterior (Tetrahedron Letters, 2006, vol . 47, pp . 1729-1731) o un método correspondiente al mismo.
Método de Producción 16 : Método de Producción del Compuesto Intermediario (Sllb) en donde los símbolos tienen los mismos significados como los definidos anteriormente.
El Compuesto (Sllb) puede obtenerse permitiendo que el Compuesto (XII) reaccione con el Compuesto (LVI) , seguido por la oxidación del Compuesto (XIII) resultante. El Compuesto (Sllb) puede obtenerse también permitiendo que el Compuesto (XII) reaccione con el Compuesto (LVII) . El Compuesto (LVI) y el Compuesto (LVII) pueden ser aquellos comercialmente disponibles, pero también pueden sintetizarse de acuerdo con los métodos obvios para el experto en la técnica .
Paso 24 o Paso 25 La reacción de adición nucleófila del Compuesto (XII) generalmente se lleva a cabo en un solvente anhidro en la presencia de una base, y el solvente se selecciona apropiadamente de tal forma que no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen hidrocarburos tales como octano, hexano, benceno y tolueno; y éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etilenglicol dimetil éter y dietil éter; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen alquil-litios tales como metil-litio y n-butillitio; y sales de dialquilaminas tales como diisopropilamida de litio, bis (trimetilsilil) amida de litio y bis (trimetilsilil) amida de potasio .
La cantidad de la base a ser utilizada es preferiblemente de 0.8 a 5 moles, más preferiblemente 0.9 a 3 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (XII) .
La cantidad del Compuesto (LVI) o el Compuesto (LVII) a ser utilizada es preferiblemente de 0.8 a 5 moles, más preferiblemente 0.9 a 3 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (XII) .
La temperatura de reacción de la reacción de adición nucleófila es preferiblemente de -78 a 150 °C, más preferiblemente 0 a 50 °C.
El tiempo de reacción de la reacción de adición nucleófila varia dependiendo de las condiciones de reacción, y es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas, más preferiblemente 30 minutos a 48 horas.
Paso 26 La reacción de oxidación del Compuesto (XIII) generalmente se lleva a cabo permitiendo que el Compuesto (XIII) reaccione con un agente de oxidación en un solvente, y el solvente se selecciona apropiadamente de tal forma que no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen ácido trifluoroacético, piridina, acetona, hidrocarburos tales como octano, hexano, benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbón y 1 , 2 -dicloroetano; éteres tales como tetrahidrofurano, 1, 2-dimetoxietano y 1,4-dioxano; y nitrilos de alquilo tales como acetonitrilo; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente.
Los ejemplos del agente de oxidación incluyen reactivos comercialmente disponibles tales como dióxido de manganeso; trióxido de azufre-piridina; dimetil sulfóxido activado; y el reactivo de Dess-Martin.
La cantidad de agente de oxidación a ser utilizada es preferiblemente de 0.5 a 3 moles, más preferiblemente 0.8 a 2 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (XIII) .
La temperatura de reacción de la reacción de oxidación varía dependiendo del tipo del agente de oxidación, y es preferiblemente de -78 a 100°C, más preferiblemente -78 a 40°C.
El tiempo de reacción de la reacción de oxidación varía dependiendo de las condiciones de reacción tales como el tipo del agente de oxidación y la temperatura de reacción, y es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas, más preferiblemente 1 a 24 horas .
Método de Producción 17 : Método de Producción del Compuesto Intermediario (Silla) (xvi) en donde los símbolos tienen los mismos significados como los definidos anteriormente.
El Compuesto (Silla) puede obtenerse a través de la alquilación del Compuesto (XIV) con el Compuesto (LX) o la acilación del Compuesto (XVI) obtenido del Compuesto (XIV) con el Compuesto (LXI) , por lo tanto obteniendo el Compuesto (XV), que después se cicliza. El Compuesto (XIV) y el Compuesto (LX) pueden sintetizarse de acuerdo con- métodos obvios para el experto en la técnica. El Compuesto (LXI) puede ser uno comercialmente disponible, pero también puede sintetizarse de acuerdo con un método obvio para el experto en la técnica.
Paso 27 La reacción de alquilación del Compuesto (XIV) generalmente se lleva a cabo permitiendo que el Compuesto (XIV) reaccione con un alquilo halogenado en un solvente en la presencia de una base, y el solvente se selecciona apropiadamente de tal forma que no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y etilenglicol dimetil éter; acetona; acetonitrilo; y N,N-dimetilformamida; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente .
Los ejemplos de base incluyen carbonatos ácidos de metal alcalino tales como carbonato ácido de sodio y carbonato ácido de potasio; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de potasio y carbonato de cesio; aminas tales como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina; ter-butóxido de potasio; e hidruro de sodio.
La cantidad de la base a ser utilizada es preferiblemente de 0.5 a 6 moles, más preferiblemente 0.8 a 3 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (XIV) .
La cantidad de Compuesto (LX) a ser utilizada es preferiblemente de 0.5 a 5 moles, más preferiblemente 0.8 a 2 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (XIV) .
La temperatura de reacción de la reacción de alquilación es preferiblemente de -78 a 200°C, más preferiblemente -20 a 100°C.
El tiempo de reacción de la reacción de alquilación varía dependiendo de las condiciones de reacción, y es preferiblemente de 5 minutos a 78 horas, más preferiblemente 30 minutos a 48 horas.
Paso 28 El Compuesto (XVI) puede sintetizarse del Compuesto (XIV) de acuerdo con, por ejemplo, un método que utiliza cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o similar, cuyo método es obvio para el experto en la técnica.
Paso 29 La reacción de acilación del Compuesto (LXI) con el Compuesto (XVI) generalmente se lleva a cabo en un solvente en la presencia de una base, y el solvente se selecciona apropiadamente de tal forma que no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen hidrocarburos halogenados tales como dielorómeta o, cloroformo, tetracloruro de carbón y 1, 2-dicloroetano; y éteres tales como tetrahidrofurano, 1, 2-dimetoxietano y 1,4-dioxano; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen piridina, trietilamina, diisopropiletilamina y N,N-dimetilaminopiridina.
La cantidad de la base a ser utilizada es preferiblemente de 0.1 a 6 moles, más preferiblemente 0.8 a 3 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (XVI) .
La cantidad del Compuesto (LXI) a ser utilizada es de 0.5 a 3 moles, más preferiblemente 0.8 a 1.5 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (XVI) .
La temperatura de reacción de la reacción de acilación es preferiblemente de -20 a 150°C, más preferiblemente 0 a 100°C.
El tiempo de reacción de la reacción de acilación varía dependiendo de las condiciones de reacción, y es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas, más preferiblemente 30 minutos a 48 horas.
Paso 30 La reacción de ciclación del Compuesto (XV) generalmente se lleva a cabo en un solvente en la presencia de una sal de amonio, y el solvente se selecciona de tal forma que no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen ácido acético y ácido fórmico; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente .
Los ejemplos del sal de amonio incluyen acetato de amonio, formiato de amonio y carbonato de amonio, que son reactivos comercialmente disponibles.
La cantidad de sal de amonio a ser utilizada es preferiblemente de 1 a 20 moles, más preferiblemente 2 a 15 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (XV) .
La temperatura de reacción de la reacción de ciclación es preferiblemente de 0 a 200 °C, más preferiblemente 0 a 120°C.
El tiempo de reacción de la reacción de ciclación varia dependiendo de las condiciones de reacción, y es preferiblemente de 5 minutos a 100 horas, más preferiblemente 30 minutos a 48 horas.
Método de Producción 18 : Método de Producción del Compuesto Intermediario (SlIIb) en donde los símbolos tienen los mismos significados como los definidos anteriormente.
El Compuesto (SlIIb) puede obtenerse a través de la amidación del Compuesto (XIV) y después la tioamidación del Compuesto resultante (XVII) para producir el Compuesto (XVIII) , que después se cicla utilizando el Compuesto (LX) . El Compuesto (XIV) puede sintetizarse de acuerdo con un método obvio para el experto en la técnica. El Compuesto (LX) también puede sintetizarse de acuerdo con un método obvio ara el experto en la técnica.
Paso 31 La reacción de amidación del Compuesto (XIV) generalmente se lleva a cabo formando un anhídrido mixto en un solvente en la presencia de una base utilizando un éster clorofórmico o similar, seguido por dejar que la amonia acuosa reacciones con el anhídrido mixto. El solvente es apropiadamente seleccionado de tal forma que no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y etilenglicol dimetil éter; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; y ?,?-dimetilformamida; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente.
Los ejemplos del éster clorofórmico incluyen metil cloroformiato, etil cloroformiato, isopropilo cloroformiato y sec-butil cloroformiato .
La cantidad de éster clorofórmico es preferiblemente de 0.5 a 4 moles, más preferiblemente 0.9 a 2 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (XIV) .
Los ejemplos de la base incluyen bases orgánicas tales como carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio; y bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina.
La cantidad de la base a ser utilizada es preferiblemente de 0.5 a 5 moles, más preferiblemente 0.9 a 2.5 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (XIV) .
La temperatura de reacción de la reacción de amidación es preferiblemente de -78 a 200°C, más preferiblemente -20 a 100°C en términos de la formación de un anhídrido mixto. En términos de la reacción después de la adición de amonio acuoso, la temperatura es preferiblemente de -78 a 200°C, más preferiblemente -20 a 100°C.
El tiempo de reacción de la reacción de amidación varía dependiendo de las condiciones de reacción, y es preferiblemente de 5 minutos a 48 horas, más preferiblemente 30 minutos a 24 horas en términos de la formación de un anhídrido mixto. En términos de la reacción después de la adición de amonio acuoso, el tiempo de reacción es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas, más preferiblemente 30 minutos a 48 horas Paso 32 La reacción de tioamidación del Compuesto (XVII) generalmente se lleva a cabo permitiendo que el Compuesto (XVII) reaccione con un reactivo Lawesson o pentasulfuro fosforoso, que son reactivos comercialmente disponibles, en un solvente . El solvente es apropiadamente seleccionado de tal forma que no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen hidrocarburos saturados tales como benceno y tolueno; solventes halogenados tales como diclorometano y cloroformo; y éteres tales como tetrahidrofurano y 1, 4-dioxano; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente.
La cantidad de reactivo de Lawesson o pentasulfuro fosforoso a ser utilizada es preferiblemente de 0.3 a 4 moles, más preferiblemente 0.4 a 2 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (XVII) .
La temperatura de reacción de la reacción de tioamidación es preferiblemente de -20 a 200°C, más preferiblemente 0 a 120 °C.
El tiempo de reacción de la reacción de tioamidación varía dependiendo de las condiciones de reacción, y es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas, más preferiblemente 30 minutos a 48 horas.
Paso 33 La reacción de ciclación del Compuesto (XVIII) generalmente se lleva a cabo en un solvente apropiadamente seleccionado de tal forma que no inhibe la reacción. Los ejemplos de solvente que no inhiben la reacción incluyen alcoholes tales como metanol y etanol; éteres tales como tetrahidrofurano y 1 , 4-dioxano; y acetonitrilo; y sus mezclas también pueden utilizarse como el solvente.
La cantidad del Compuesto (LX) a ser utilizada es preferiblemente de 0.5 a 4 moles, más preferiblemente 0.9 a 1.5 moles con respecto a 1 mol del Compuesto (XVIII) .
La temperatura de reacción de la reacción de ciclación es preferiblemente de -20 a 200 °C, más preferiblemente 0 a 100°C.
El tiempo de reacción de la reacción de ciclación varía dependiendo de las condiciones de reacción, y es preferiblemente de 5 minutos a 72 horas, más preferiblemente 30 minutos a 48 horas.
En los casos en donde el Compuesto (I) se obtiene a una forma libre, puede convertirse en la sal deseada de acuerdo con un método conocido o como un método correspondiente al mismo. Inversamente, en los casos en donde se obtiene como una sal, puede convertirse a la forma libre u otra sal deseada de acuerdo con un método conocido o un método correspondiente al mismo.
El Compuesto (I) también puede utilizarse como un profármaco, y los ejemplos de profármaco del Compuesto (I) incluyen compuestos que se convierten en el Compuesto (I) a través de la reacción mediante una enzima, ácido gástrico o similar bajo condiciones fisiológicas en un cuerpo vivo, es decir, compuestos que experimentan la oxidación enzimática, la reducción o la hidrólisis para cambiar en el Compuesto (I) ; y compuestos que experimentan hidrólisis a través de ácido gástrico o similar para cambiar en el Compuesto (I) de la presente invención, cuyos compuestos corresponden a aquellos en donde un grupo hidroxilo del Compuesto (I) se aciló, alquiló, fosforiló o boro. Los ejemplos particulares preferidos del profármaco en los casos en donde R5 o R6 del Compuesto (I) es un grupo hidroxilo se muestran en la Tabla 2, pero estos ejemplos no restringen la presente invención.
Tabla 2 El profármaco del Compuesto (I) puede sintetizarse acuerdo con un método conocido del Compuesto (I) de la presente invención. Además, el profármaco del Compuesto (I) puede ser uno que cambia en el Compuesto (I) bajo condiciones fisiológicas descritas en un documento conocido ( ? Iyakuhin no Kaihatsu' (Development of Drugs) , Hirokawa Shoten, 1990, vol . 7, pp. 163-198; Prog. Med. 5, 1985, pp . 2157-2161). Mediante el uso del Compuesto (I) como un profármaco, su solubilidad y/o grado de absorbencia puede mejorarse.
El excelente efecto analgésico, o efecto terapéutico en dolor neuropático o dolor terapéutico contra dolor neuropático diabético, del Compuesto (I) puede evaluarse utilizando un modelo de animal apropiado. Los ejemplos de modelo de animal apropiado para dolor nociceptivo incluyen el modelo de contorción de ácido acético en ratón, la prueba de formalina en rata o ratón, el modelo de inflamación inducida por carragenina en rata, la prueba de placa caliente en rata, y la prueba de movimiento brusco de la cola para dolor agudo.
Los ejemplos de modelo de animal apropiados para dolor neuropático incluyen modelos de ligación del nervio ciático parcial de ratón o rata y modelo de ligación del nervio espinal de ratón o rata, y los ejemplos del modelo de animal apropiado para dolor neuropático diabético incluyen modelo de neuropatía diabética inducida por estreptozotosina Los ejemplos de modelos de animal apropiados para dolor neuropático incluyen el modelo de ligación de nervio ciático parcial de ratón o rata y el modelo de ligación de nervio espinal de ratón o rata, y los ejemplos del modelo de animal apropiados para dolor neuropático diabético incluyen el modelo de neuropatía diabética inducida por estreptozotocina (STZ) de ratón o rata.
Ya que el Compuesto (I) tiene un excelente efecto analgésico, o efecto terapéutico sobre el dolor neuropático o efecto terapéutico sobre el dolor neuropático diabético, el compuesto puede utilizarse como un farmacéutico, y preferiblemente se utiliza como un analgésico, fármaco terapéutico para dolor neuropático, o fármaco terapéutico para dolor neuropático diabético.
En los casos en donde el Compuesto (I) se utiliza como un analgésico, preferiblemente se utiliza para dolor nociceptivo. Los ejemplos del dolor nociceptivo en la presente incluyen dolor debido a daños tales como fracturas y heridas por incisiones, dolor post-operativo, dolor por torcedura; dolor por magulladura; dolor de las articulaciones, dolor de la espalda baja; dolor muscular, dolor después de una extracción dental; dolor dental; apendicitis; artritis reumatoide crónica; fiebre reumática; osteoartritis ; espondilitis anquilosante; espondiolosis deformante; síndrome cervicobranquial ; periartritis ; celulitis; medio de otitis aguda; prostratitis ; periostitis alveolar; y dolor debido a enfermedades inflamatorias tales como vaginitis. Además, el dolor nociceptivo antes descrito incluye dolor profundo y dolor visceral (por ejemplo, dolor de cabeza, dolor abdominal; dolor de espalda; síndrome de dolor pélvico crónico; dolor debido a endometriosis ; dolor debido a urolitiasis o cálculo en la uretra; dolor por espasmos debido a enfermedad del órgano digestivo; dolor pélvico; y dolor de enfermedades urológicas) . En los pasos en donde el Compuesto (I) se utiliza como un analgésico, los ejemplos de las enfermedades objetivo más preferidas incluyen artritis reumatoide crónica, osteoartritis , dolor post-operativo, dolor de articulaciones, dolor de la espalda baja, dolor muscular y dolor dental .
El Compuesto (I) se utiliza como un fármaco terapéutico para dolor neuropático, y también como un fármaco terapéutico para dolor neuropático diabético. Los ejemplos del dolor neuropático incluyen dolor por cáncer, dolor por herpes zoster, neuralgia posterpética, neuralgia relacionada con SIDA y neuralgia trigeminal . El dolor neuropático diabético en la presente significa un dolor debido a neuralgia diabética.
El Compuesto (I) también es útil para terapia de dolor agudo y crónico. El dolor agudo usualmente continúa durante un corto periodo de tiempo, y sus ejemplos incluyen dolor post-operativo, dolor después de extracción dental y neuralgia trigeminal. El dolor crónico se define como el dolor que usualmente continúa durante 3 a 6 meses. Incluye dolor somatogénico y dolor psicogénico, y sus ejemplos incluyen artritis reumatoide crónica, osteoartritis y neuralgia postherpética .
Un farmacéutico que contiene un el Compuesto (I) muestra un excelente efecto analgésico, o efecto terapéutico sobre el dolor neuropático o el dolor neurop tico diabético, en los casos en donde se administra un mamífero (por ejemplo, ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, ove a, mono o humano) especi lmente humano.
Además, el Compuesto (I) puede utilizarse no solamente como un analgésico o un fármaco terapéutico para dolor neuropático, sino también en el método terapéutico para dolor o dolor neuropático, o en uso terapéutico para dolor o dolor neuropático. Además, el Compuesto (I) puede utilizarse en un método terapéutico o uso terapéutico para dolor neuropático diabético.
La dosis del Compuesto (I) puede ser administración oral o parenteral del Compuesto (I) tal como es o después de mezclarse con un portador farmacéuticamente aceptable del mismo .
Los ejemplos de forma de dosificación del producto de fármaco que contiene el Compuesto (I) en los casaos en donde se administra oralmente incluye tabletas (por ejemplo, tabletas recubiertas con azúcar y tabletas recubiertas con película), pildoras, gránulos, polvos, cápsulas (por ejemplo, cápsulas suaves y microcápsulas) , jarabes, emulsiones y suspensiones; los ejemplos de forma de dosificación en los casos en donde se administra parenteralmente incluyen inyecciones, agentes de impregnación, gotas y supositorios. También es efectivo para formular un fármaco en una preparación de liberación sostenida mediante la combinación del fármaco con una base apropiada (por ejemplo, polímero de ácido butírico, polímero de ácido glicólico, copolímero de ácido butírico-ácido glicólico, mezcla de un polímero de ácido butírico y un polímero de ácido glicólico, o un éster de ácido graso de poliglicerol) .
La preparación del producto del fármaco que contiene el Compuesto (I) en la forma de dosificación antes descrita puede llevarse a cabo de acuerdo con un método conocido comúnmente utilizado en el campo de la formulación del fármaco. En tal caso, la formulación puede producirse a través de la inclusión de un excipiente, aglutinante, lubricante, disgregantes, edulcorante, agente tensioactivo, agente de suspensión, emulsionante y/o similar, que se utiliza comúnmente en el campo de la formulación de fármacos.
La preparación de una tableta que contiene el Compuesto (I) puede llevarse a cabo a través de la inclusión de un excipiente, aglutinante, disgregante, lubricante y/o similar; y la preparación de una pildora o gránulo puede llevarse a cabo a través de una inclusión de un excipiente, aglutinante, disgregante y/o similar. La preparación de un polvo o cápsula puede llevarse a cabo a través de la inclusión de un excipiente y/o similar; la preparación de un jarabe puede llevarse a cabo a través de la inclusión de un edulcorante y/o similar; y la preparación de una emulsión o suspensión puede llevarse a cabo a través de la inclusión de un agente tensioactivo, agente de suspensión, emulsionante y/o similar.
Los ejemplos de excipientes incluyen lactosa, glucosa, almidón, sacarosa, celulosa microcristalina, glicirriza en polvo, manitol, carbonato ácido de sodio, fosfato de calcio y sulfato de calcio.
Los ejemplos de aglutinantes incluyen soluciones de pasta de almidón, soluciones de goma arábiga, soluciones de gelatina, soluciones de tragacanto, soluciones de carboximetilcelulosa, soluciones de alginato sódico y glicerina .
Los ejemplos de disgregante incluyen almidón y carbonato de calcio.
Los ejemplos de lubricante incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio y talco purificado.
Los ejemplos de edulcorantes incluyen glucosa, fructosa, azúcar invertida, sorbitol, xilitol, glicerina y jarabe simple.
Los ejemplos de agente tensioactivo incluyen lauril sulfato de sodio, polisorbato 80, éster de ácido monograso de sorbitán y estearato de polioxil 40.
Los ejemplos de agentes de suspensión incluyen goma arábiga, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, metil celulosa y bentonita.
Los ejemplos de emulsionantes incluyen goma arábiga, tragacanto, gelatina y polisorbato 80.
Además, en casos en donde el fármaco que contiene el Compuesto (I) se formula en la forma de dosificación antes mencionada, un agente de coloración, conservante, aromático, corrector, estabilizante, aglutinante y/o similar, que se utilizan comúnmente en el campo de la formulación de fármacos, puede agregarse.
La dosis diaria de la formulación varía dependiendo de las condiciones y el peso corporal del paciente, el tipo de compuesto, la ruta de administración y similar, y es preferiblemente de 1 mg a 1000 mg en el caso de administración oral a un adulto (aproximadamente 60 kg de peso corporal) , que se administra en una sola vez o dividido en varias veces . En los casos en donde la formulación se administra parenteralmente , la dosis diaria es preferiblemente de 0.01 mg a 100 mg por 1 kg de peso corporal, que es administra intravenosamente.
El Compuesto (I) también puede utilizarse después de mezclarse con, o en combinación con, otro fármaco en una cantidad apropiada con el fin de complementar o mejorar el efecto terapéutico o profiláctico, o reducir la dosis. El Compuesto (I) puede utilizarse en combinación con, por ejemplo, los siguientes fármacos.
Los ejemplos de agentes antitusivos, expectorantes y agentes antitusiyos expectorantes incluyen dextrometorfano, benproperina, dimemorfano, clofedanol, efedrina, huscoda, fominoben, metilefedrina, acetilcisteína, ambroxol, carbocisteína, bromhexina, eprazinona, extracto de corteza de cereza, codeína, dihidrocodelna y tipepidina.
Los ejemplos de broncodilatadores incluyen clenbuterol, cromoglicato, salbutamol, salmeterol, tulobuterol, teofilina y procaterol .
Los ejemplos de fármacos para úlcera antiséptica incluyen azuleno, aldioxa, irsogladina, ecabet, omeprazol, ornoprostil, cimetidina, sucralfato, sulpirida, cetraxato y famotidina.
Los ejemplos de antibióticos incluyen amoxicilina, azitromicina, eritromicina, claritromicina, claritromicina, tetraciclina y doxiciclina.
Los ejemplos de analgésicos narcóticos incluyen el alcaloide de opio, etilmorfina, oxicodona, morfina, cocaína, fentanilo y petidina.
EJEMPLOS La presente invención ahora se describirá con mayor detalle con referencia a los Ejemplos de Referencia y Ejemplos. Sin embargo, la presente invención no está limitada a éstos.
Los nombres de los solventes en paréntesis representados en los datos NMR indican los solventes utilizados para las mediciones.
Se utilizó el aparato de resonancia magnética nuclear tipo JNM-AL400 fabricado por JEOL LTD para medir el espectro NMR de 400 MHz . Los cambios químicos se indican para tetrametilsilano y se expresan en d (unidad: ppm) . Cada 'señal se expresó en s (singlete) , d (doblete), t (triplete) , g (cuarteto) , quint (quinteto) , sept (septeto) , m (multiplete) , br (amplio) , dd (doblete de dobletes) , dt (doblete de tripletes) , ddd (doblete de doblete de dobletes) , dq (doblete de cuartetos) , td (triplete de dobletes) o tt (triplete de tripletes) . El espectro IR se midió utilizando FT/IR-410 fabricado por JASCO Corporation, y el espectro ESI- MS se midió utilizando Micromass ZQ2K fabricado por Waters o 1200LC/MSD fabricado por Agilent Technology. Todos los solventes utilizados estuvieron comercialmente disponibles. Se utilizó YFLC W-prep2XY fabricado por Yamazen Corporation para cromatografía de vaporización instantánea.
Las materias primas de los compuestos de la presente invención y la síntesis de los intermediarios se describen como Ejemplos de Referencia a continuación. Entre los compuestos utilizados en la síntesis de los compuestos de los Ejemplos de Referencia, para los compuestos cuyo método sintético no se describe, se utilizaron compuestos comercialmente disponibles.
Ejemplo de Referencia 1 8-Etinil-l , 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ol A una solución de trimetilsililacetileno (27.1 mi, 0.192 moles) en tetrahidrofurano (300 mi), se agregaron 2.77 M de n-butil-litio (solución en n-hexano, 69.3 mi, 0.192 moles) por goteo a -76°C por 30 minutos, y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. Se agregó una solución de 1 , 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ona (25.0 g, 0.160 moles) en tetrahidrofurano (100 mi) por goteo a -74°C por 30 minutos, y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura por 1 hora y 30 minutes. La solución de reacción se vertió en una solución de cloruro de amonio acuosa saturada y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida.
Se agregó metanol (320 mi) al residuo para disolverlo, y carbonato de potasio (55.3 g, 0.400 moles) se agregó al mismo. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y la solución de reacción obtenida se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua destilada al residuo y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavo con agua destilada y salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del titulo (29.1 g, 0.160 moles, 100%) como un sólido blanco. 1H- R (400 MHz, CDCl3) d: 1.75-2.03 (9H, m) , 2.49 (1H, m) , 3.95 (4H, s) .
ESI-MS: m/z = 165 ( -OH) + Ejemplo de Referencia 2 1- (3-Hidroxi-3- (p-tolil) propin-l-il) ciclohexanol A una solución de 1-etinilciclohexanol (500 mg, 4.02 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi), se agregaron 2.77 de n-butil-litio (solución en n-hexano, 3.6 mi, 9.90 mmoles) por goteo a -78°C, y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura por 1 hora. A la solución de reacción, se agregó p-tolualdehído (0.52 mi, 4.40 mmoles) a -78°C, y la solución obtenida se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente con agitación. A la solución de reacción, se agregó agua destilada y 1 M de ácido clorhídrico para hacer la mezcla ácida, y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (598 mg, 2.44 mmoles, 61%) como un sólido amarillo pálido.
""¦H- MR (400 Hz, CDCl3) d: 1.18-1.30 (1H, m) , 1.47-1.74 (7H, m) , 1.89-1.98 (2H, m) , 2.08 (1H, brs) , 2.22 (1H, brs) , 2.36 (3H, s) , 5.47 (1H, s) , 7.19 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
ESI-MS: m/z = 227 (M-OH) + Ejemplo de Referencia 3 8- (3-Hidroxi-3- (p-tolil) propin-l-il) -1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ol A una solución de 8-etinil-l, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ol (Ejemplo de Referencia 1) (15.0 g, 82.3 mmoles) en tetrahidrofurano (165 mi), se agregaron 2.77 M de n-butil-litio (solución en n-hexano, 62.4 mi, 172.9 mmoles) por goteo a -72°C por 25 minutos, y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. A continuación, se agregó p-tolualdehído (10.2 mi, 86.4 mmoles) por goteo a -72°C por 5 minutos, y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. La solución de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se vertió en una solución de cloruro de amonio acuosa saturada. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (17.7 g, 58.5 mmoles, 71%) como un producto amorfo.
XH-NMR (400 MHz , CDCl3) d: 1.72-1.85 (4H, m) , 1.90-2.04 (4H, m) , 2.35 (3H, s) , 2.55 (1H, s) , 2.78 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 3.93 (4H, s) , 5.44 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.40 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
ESI-MS: m/z = 285 (M-OH) + Ejemplo de Referencia 4) 8- (3-Hidroxi-3- (4-metoxifenil) propin-l-il) -1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ol A una solución de 8-etinil-l, 4-dioxaspiro [ .5] decan-8-ol (Ejemplo de Referencia 1) (5.02 g, 27.6 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mi), se agregaron 2.63 M de n-butil-litio (solución en n-hexano, 22.0 mi, 57.9 mmoles) por goteo a ~72°C por 15 minutos, y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura por 60 minutos. A continuación, se agregó 4-metoxialdehído (3.52 mi, 28.9 mmoles) por goteo a -72°C por 10 minutos, y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura por 60 minutos. La solución de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se vertió en una solución de cloruro de amonio acuosa saturada. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (7.46 g, 23.4 mmoles, 85%) como un producto amorfo.
¦""H-NMR (400 MHz, CDC13) d: 1.73-1.85 (4H, m) , 1.91-2.04 (4H, m) , 2.32 (1H, s) , 2.52 (1H, d, J = 6.1 Hz) , 3.81 (3H, s) , 3.94 (4H, s) , 5.44 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz) .
Ejemplo de Referencia 5 8- (3- (4-Clorofenil) -3-hidroxipropin-l-il) -1,4-dioxaspiro [ .5] decan-8-ol A una solución de 8 - etinil - 1 , 4 -dioxaspiro [4.5 ] decan- 8 -ol (Ejemplo de Referencia 1) (5.03 g, 27.6 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mi), se agregaron 2.63 M de n-butil - litio (solución en n-hexano, 22.1 mi, 57.9 mmoles) por goteo a -72°C por 15 minutos, y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura por 60 minutos. A continuación, se agregó 4-clorobenzaldehído (4.06 g, 28.9 mmoles) por goteo a -72°C por 10 minutos, y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura por 60 minutos. La solución de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se vertió en una solución de cloruro de amonio acuosa saturada. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografí de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (8.13 g, 25.2 mmoles, 91%) como un producto amorfo.
''"H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.68-1.81 (4H, m) , 1.86-1.90 (4H, m) , 3.55 (1H, s) , 3.90 (4H, s) , 4.03 (1H, d, J = 4.2 Hz) , 5.41 (1H, d, J = 4.2 Hz) , 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz) .
Los siguientes compuestos se prepararon en la misma forma descrita anteriormente .
Tabla 3-1 Tabla 3-2 Ejemplo de Referencia 14) 3- (1-Hidroxiciclohexil) -1- (p-tolil) -2-propin-l-ona A una solución de 1- (3-hidroxi-3- (p-tolil) propin-1-il) ciclohexanol (Ejemplo de Referencia 2) (593 mg, 2.42 mmoles) en diclorometano (20 mi) , se agregó dióxido de manganeso (1.15 g, 13.2 mmoles), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 5 horas . La solución de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (534 mg, 2.20 mmoles, 91%) como un producto oleoso amarillo claro. 1H-NMR (400 MHz , CDCl3) 6 : 1.28-1.39 (1H, m) , 1.55- 1.84 (7H, m) , 2.02-2.11 (2H, m) , 2.23 (1H, brs) , 2.43 (3H, s) , 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 8.02 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
Ejemplo de Referencia 15 3- (8-Hidroxi-l , 4-dioxaspiro [4.5] decan-8~il) -1- (p- tolil) -2-propin-l-ona A una solución de 8- (3-hidroxi-3- (p-tolil) propin-l-il) - 1 , 4-dioxaspiro [ .5] decan-8-ol (Ejemplo de Referencia 3) (17.5 g, 57.9 mmoles) en diclorometano (289 mi), se agregó dióxido de manganeso (29.6 g, 289 mmoles), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n- hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (14.3 g, 47.6 mmoles, 82%) como un producto oleoso. aH-NMR (400 MHz, CDCl3) 6 : 1.79-1.85 (2H, m) , 1.87- 1.93 (2H, m) , 2.04-2.15 (4H, m) , 2.20 (1H, s) , 2.43 (3H, s) , 3.97 (4H, s) , 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 8.00 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
ESI-MS: m/z = 284 (M-OH)+ Ejemplo de Referencia 16 3- (8-Hidroxi-l, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-il) -1- (6-methylpy idin-3-i1) -2 -propi -1-ona A una solución de 8-etinil-l, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ol (Ejemplo de Referencia 1) (592 mg, 3.25 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mi), se agregaron 2.63 de n-butil-litio (solución en n-hexano, 2.6 mi, 6.82 mmoles) por goteo a -78°C por 5 minutos, y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. A continuación, se agregó una solución de jV-metoxi-JW-metil-6-metilnicotinamida (614.5 mg, 3.41 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) por goteo a -78°C por 20 minutos, y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. La solución de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se vertió en una solución de cloruro de amonio acuosa saturada. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (626.3 mg, 2.08 mmoles, 65%) como un sólido amarillo pálido.
XH-NMR (400 MHz , CDCl3) 5: 1.76-1.83 (2H, m) , 1.87- 1.94 (2H, m) , 2.04-2.10 (2H, m) , 2.12-2.19 (2H, m) , 2.30 (1H, s) , 2.66 (3H, s) , 3.97 (4H, s) , 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.22 (1H, dd, J" = 2.4, 8.0 Hz) , 9.21 (1H, d, J = 2.4 Hz) .
ESI- S: m/z = 284 (M-OH) + Ejemplo de Referencia 17 3- (8-Hidroxi-l , 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-il) -1- (4-metoxifenil) -2-propin-l-ona A una solución de 8 - (3 -hidroxi-3 - (4-metoxifenil ) ropin-1 -il ) -1,4 -dioxaspiro [4.5] decan- 8-ol (Ejemplo de Referencia 4) (7.10 g, 22.3 mmoles) en diclorometano (100 mi), se agregó dióxido de manganeso (9.69 g, 112 mmoles), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (5.45 g, 17.2 mmoles, 77%) como un producto oleoso. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d: 1.78-1.93 (4H, m) , 2.03-2.17 (4H, m) , 2.27 (1H, s) , 3.89 (3H, s) , 3.97 (4H, s) , 6.95 (2H, d, J= 9.0 Hz), 8.08 (2H, d, J= 9.0 Hz) .
ESI-MS: m/z = 299 ( -OH)+ Ejemplo de Referencia 18 1- (4-Clorofenil) -3- (8-hidroxi-l, -dioxaspiro [4.5] decan-8-il) -2-propin-l-ona A una solución de 8- (3- (4-chlorophenil) -3-hidroxipropin- 1 - il ) -1,4 -dioxas iro [4.5] decan-8-ol (Ejemplo de Referencia 5) (7.70 g, 23.9 mmoles) en diclorometano (120 mi) , se agregó dióxido de manganeso (10.4 g, 119 mmoles), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (5.45 g, 17.0 mmoles, 71%) como un producto oleoso. 1H-NMR (400 MHz , CDC13) d: 1.77-1.94 (4H, m) , 2.04- 2.19 (4H, m) , 2.15 (1H, s) , 3.98 (4H, s) , 7.47 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 8.04 (2H, d, J = 8.5 Hz) .
ESI-MS: m/z = 303 (M-0H)+ Los siguientes compuestos se prepararon en la misma forma descrita anteriormente.
Tabla 4-1 Tabla 4-2 Ejemplo de Referencia 30 8- (1- (4-Metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) - -dioxaspiro [ .5] decan-8-ol A una solución de clorhidrato de 4- metoxifenilhidrazina (7.35 g, 42.1 mmoles) en etanol (76.6 mi), se agregó por goteo trietilamina (5.87 mi, 42.1 mmoles), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. A la solución de reacción, se agregó por goteo una solución de 3-(8~ hidroxi - 1 , 4 -dioxaspiro [4.5] decan- 8-il) -1- (p-tolil) - 2 - propin-l-ona (Ejemplo de Referencia 15) (11.5 g, 38.3 mmoles) en etanol (76.6 mi), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 15 horas . A continuación, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavo con 1 M ácido clorhídrico, agua destilada y salmuera, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (14.7 g, 35.0 mmoles, 91%) como un producto amorfo.
¦""H-NMR (400 MHz , CDCl3) d: 1.71-1.74 (2H, m) , 1.99-2.25 (6H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.71 (1H, s) , 3.81 (3H, s) , 3.96-4.01 (4H, m) , 6.39 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.09 (4H, s) , 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
ESI-MS: m/z = 421 (M+H) + Ejemplo de Referencia 31 8- (1- (4-Metoxifenil) -5- (6-metilpiridin-3-il) -1H-pirazol-3-il) -1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ol A una solución de clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (359 mg, 2.06 mmoles) en etanol (4 mi), se agregó por goteo trietilamina (286 µ? , 2.06 mmoles), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. A la solución de reacción, se agregó por goteo una solución de 3 - ( 8 -hidroxi - 1 , 4 -dioxaspiro [4.5] decan-8-il) -1- ( 6 -metilpiridin- 3 - i 1 ) -2-propin-l-ona (Ejemplo de Referencia 16) (563.7 mg , 1.87 mmoles) en etanol (5.4 mi), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 22 horas. A continuación, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavo con agua destilada y salmuera, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (177 mg, 0.42 mmoles, 22%) como un producto amorfo. 1H-N R (400 MHz , CDC13) 5 : 1.72-1.75 (2H, m) , 2.00-2.03 (2H, m) , 2.07-2.14 (2H, m) , 2.19-2.26 (2H, m) , 2.55 (3H, s) , 2.65 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.96-4.03 (4H, m) , 6.47 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.2, 8.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.2 Hz) .
ESI-MS: m/z = 422 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 32 8- (1, 5-Bis (4-metoxifenil) -lff-pirazol-3-il) -1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ol A una solución de 3 - (8-hidroxi-l , -dioxaspiro [4.5] decan-8-il) -1- (4-metoxifenil) -2-propin-l-ona (Ejemplo de Referencia 17) (700 mg, 2.24 mmoles) en etanol (4.5 mi), se agregó una solución de clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (470 mg, 2.69 mmoles) y trietilamina (0.74 mi, 5.41 mmoles) en etanol (4.5 mi), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua destilada al residuo y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (864 mg, 1.98 mmoles, 88%) como un producto amorfo blanco.
"""H- MR (400 MHz, CDCl3) d: 1.68-1.77 (2H, m) , 1.96-2.26 (6H, m) , 2.70 (1H, brs) , 3.80 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 3.94-4.04 (4H, m) , 6.37 (1H, s) , 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: ra/z = 437 (M+H) + Ejemplo de Referencia 33) 8- (5- (4-Clorofenil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-il) -1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ol A una solución de clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (457 mg, 2.62 mmoles) en etanol (4.4 mi), trietilamina (0.730 mi, 5.24 mmoles) se agregó por goteo, y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. A la solución de reacción, se agregó por goteo una solución de 1- (4-chlorophenil) -3- (8-hidroxi-l, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-il) -2-propin-l-ona (Ejemplo de Referencia 18) (700 mg, 2.18 mmoles) en etanol (4.4 mi), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 14 horas . A continuación, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavo con 1 M ácido clorhídrico, agua destilada y salmuera, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (756 mg, 1.71 mmoles, 79%) como Tin producto amorfo.
"""H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8: 1.69-1.76 (2H, m) , 1.97-2.25 (6H, m) , 2.66 (1H, brs) , 3.82 (3H, s) , 3.94-4.03 (4H, m) , 6.43 (1H, s) , 6.85-6.87 (2H, m) , 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.19 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 7.25-7.27 (2H, m) .
ESI- S: m/z = 441 (M+H) + Ejemplo de Referencia 34 8- (1- (4-Clorofenil) -5- (p-tolil) -lff-pirazol-3-il) -1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ol A una solución de clorhidrato de clorofenilhidrazina (418 mg, 2.33 turnóles) en etanol (4.8 mi), se agregó por goteo trietilamina (5.87 mi, 42.1 mmoles)", y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. A la solución de reacción, se agregó por goteo una solución de 3- (8-hidroxi-l, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-il) -1- (p-tolil) -2-propin-l-ona (Ejemplo de Referencia 15) (698 mg, 2.32 mmoles) en etanol (4.7 mi), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 14 horas . A continuación, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavo con agua destilada y salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (948 mg, 2.23 mmoles, rendimiento: 96%) como un producto amorfo.
^-NMR (400 MHz , CDCl3) d: 1.71-1.75 (2H, m) , 1.98-2.14 (4H, m) , 2.17-2.25 (2H,m) , 2.36 (3H, s) , 2.62 (1H, s) , 3.96-4.03 (4H, m) , 6.41 (1H, s) , 7.09 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.22-7.30 (4H, m) .
ESI-MS: m/z = 407 (M-0H)+ Los siguientes compuestos se prepararon en la misma forma descrita anteriormente.
Tabla 5-1 Ejemplo de Fórmula Estructural Datos del Compuesto Referencia ¦"¦H-HMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.69-1.76 (2H, m) , 2.16-2.25 (2H, m) , 1.96-2.23 (4H, m) , 2.63 (IH, s), 3.94-4.03 (4H, m) , 6.45 38 (IH, s) , 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.29-7.32 (4H, m) . ESI-MS: m/z = 445 (M+H) + XH-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.70-1.76 (2H, m) , 1.98-2.14 (4H, m) , 2.18-2.25 (2H, m) , 2.68 (IH, s) , 3.95-4.02 (4H, 39 m) , 6.45 (IH, s) , 7.13-7.15 (2H, m) , 7.25-7.37 (7H, m) .
ESI-MS: m/z = 411 (M+H) * Tabla 5-2 Tabla 5-3 Tabla 5-4 Tabla 5-5 Tabla 5-6 Ejemplo de Fórmula Estructural Datos del Compuesto Referencia 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d: 1.73 (2H, d, J = 12.4 Hz) , 2.01 (2H, d, J = 12.4 56 Hz) , 2.10 (2H, td, J = 3.2, 12.8 Hz) , 2.21 (2H, td, J = 3.27 12.4 Hz) , 2.64 (1H, s) , 3.82 (3H, s) , 3,95-4.03 (4H, m) , 6.40 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.4 Tabla 5-7 Los siguientes compuestos se prepararon en la misma forma que los Ejemplos 37-41 descritos a continuación.
Tabla 6-1 Tabla 6-2 Tabla 6-3 Ejemplo de Referencia 78 1- (1- (4-Metoxifenil) -5- (p-tolil) -lJT-pirazol-3-il) -ciclohexan-cis-1, -diil diacetato A una suspensión de 1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -liT-pirazol-3-il) ciclohexan-cis-1, 4-diol (Ejemplo 2-B) (300 mg, 0.793 mmoles) en dielorómetaño (2.6 mi), se agregó anhídrido acético (0.187 mi, 1.98 mmoles), piridina (0.192 mi, 2.38 mmoles) y 4-dimetilaminopíridina (48.4 mg, 0.396 mmoles), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 60 horas. De nuevo, se agregó 4-dimetilaminopiridina (48.4 mg, 0.396 mmoles) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 6 horas más. La reacción se extinguió mediante la adición de agua a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n~ hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (297 mg, 0.642 mmoles, 81%) como un sólido blanco.
¦""H-NM (400 Hz, CDC13) d: 1.74-1.82 (2H, m) , 1.92-1.98 (2H, m) , 2.01-2.08 (5H, m) , 2.10 (3H, s) , 2.32 (3H, s) , 2.70-2.77 (2H, m) , 3.80 (3H, s) , 4.80-4.89 (1H, m) , 6.38 (1H, s) , 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.08 (4H, s) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 463 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 79 Acetato de c-4 -Metoxi-1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3 -il) -ciclohexan-r-1-ilo A una solución de acetato c- 4 -hidroxi - 1 - ( 1 -(4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) - liT-pirazol - 3 - i 1 ) -ciclohexan-r-1-ilo (Ejemplo Comparativo 26) (0.150 g, 0.357 mmoles) en N, iV-dimetilformamida (1.8 mi), se agregó 55% de hidruro de sodio (23.4 mg , 0.535 mmoles) y yoduro de metilo (29.0 µ? , 0.464 mmoles) con agitación bajo enfriamiento con hielo, y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 9 horas. La reacción se extinguió mediante la adición de agua a la solución de reacción con agitación bajo enfriamiento con hielo, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (124 mg , 0.284 mmoles, 80%) como un sólido blanco . 1H-NM (400 MHz , CDC13) d: 1.60-1.68 (2H, m) , 1.94-2.03 (4H, m) , 2.08 (3H, s) , 2.32 (3H, s), 2.69-2.76 (2H, m) , 3.24-3.33 (1H, m) , 3.39 (3H, s), 3.80 (3H, s) , 6.37 (1H, s) , 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (4H, s) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 435 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 80 Acetato de 4- (4-Fluoro-l- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pira il) -c-4-hidroxi-ciclohexan-r-l-ilo A una solución de acetato de c-4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- ( -tolil) -lH-pirazol -3 - il ) -ciclohexan-r-l~ilo (Ejemplo 57) (130 mg, 0.309 inmoles) en acetonitrilo (3.09 mi), se agregó Selectfluor™ (120 mg, 0.340 mmoles) , y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La solución de tiosulfato de sodio acuosa saturada se agregó a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (61 mg, 0.140 mmoles, 45%) como un producto amorfo amarillo claro.
"""H-N R (400MHz, CDC13) d: 1.89-2.15 (11H, m) , 2.35 (3H, m) , 2.73 (1H, s) , 3.81 (3H, s) , 4.82-4.89 (1H, m) , 6.84-6.86 (2H, m) , 7.10-7.18 (6H, m) .
ESI- S: m/z = 439 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 81 Acetato de 1- (1- (4-Metoxifenil) -5- (p-tolil) -1H-pirazol-3 -il) -4-oxo-ciclohexan-l-ilo A una solución de acetato de c-4-hidroxi-l- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) - lH-pirazol -3 -il) -ciclohexan-r-1-ilo (Ejemplo Comparativo 26) (142 mg, 0.338 mraoles) en diclorometano (3.38 mi), se agregó el reactivo Dess-Martin (172 mg, 0.405 mmoles) , y la solución obtenida se agitó a 0°C por 2 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (120 mg, 0.287 mmoles, 85%) como un producto amorfo blanco.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) d: 2.13 (3H, s) , 2.33 (3H, s) , 2.44-2.52 (4H, m) , 2.59-2.65 (2H, m) , 2.93-2.96 (2H, m) , 3.81 (3H, s) , 6.45 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.08 (4H, s) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 419 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 82 c-4-Hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -1H- pirazol-3-il) -cis-ciclohexan-r-l-carbaldehído (metoximetil) trifenilfosfonio (546.3 mg, 1.59 mmoles) en tetrahidrofurano (1.3 mi), se agregó ter-butóxido de potasio (178.7 mg, 1.59 mmoles) a -40°C, y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura por 60 minutos. A la solución de reacción, se agregó una solución de 4-hidroxi-4- (1- (4- metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan-1-ona (Ejemplo 37) (200 mg, 0.53 mmoles) en tetrahidrofurano (1.35 mi) por goteo a -40°C, y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas . A la solución de reacción, se agregó 6 M solución de ácido clorhídrico acuosa a 0°C, y la solución obtenida se agitó por 12 horas. Se agregó agua destilada a la solución de reacción y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavo con solución de carbonato ácido de sodio acuosa saturada y salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n- hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (87.5 mg, 0.23 mmoles, 42%) como un producto oleoso incoloro ¦""H-N R (400 MHz , CDCl3) 6 : 1.88-1.96 (6H, m) , 2.09 2.11 (2H, m) , 2.25-2.36 (5H, m) , 3.80 (3H, s) , 6.39 (1H, s) 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.09-7.14 (4H, m) , 7.20 (2H, d, J 8.8 Hz) , 9.66 (1H, d, J = 2.0 Hz) .
ESI-MS: m/z = 391 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 83) 1 , 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-carboxilato de etilo A una solución de 4-oxociclohexancarboxilato de etilo (10.0 g, 58.8 mmoles) en tolueno (196 mi), se agregó etilenglicol (3.6 mi, 64.6 mmoles) y ácido p~toluensulfónico monohidratado (1.12 g, 5.88 mmoles), y la solución obtenida se calentó a reflujo a 150°C. La solución resultante se agitó por 18 horas. La reacción se extinguió por la adición de una solución de bicarbonato de sodio saturada a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (12.3 g, 57.4 mmoles, 98%) como un compuesto oleoso incoloro. ^?- ?? (400 MHz, CDCl3) d: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz 1.51-1.61 (2H, m) , 1.75-1.86 (4H, m) , 1.90-1.98 (2H, m 2.29-2.38 (1H, s) , 3.95 (4H, s) , 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz).
ESI-MS: m/z = 215 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 84 8- (benciloximetil) -1 , 4-dioxaspiro [4.5] decano-8-carboxilato de etilo A una solución de 1, 4-dioxaspiro [4.5] decano-8-carboxilato de etilo (Ejemplo de Referencia 83) (500 mg, 2.33 mmoles) en tetrahidrofurano (7.8 mi), se agregaron 0.5 M de bis (trimetilsilil) amida de potasio (solución en tolueno, 4.67 mi, 2.33 mmoles) a -78°C, y la solución obtenida se agitó por 20 minutos. A continuación, se agregó bencilclorometiléter (0.379 mi, 2.45 mmoles), y la solución obtenida se agitó a -78°C por 30 minutos y a temperatura ambiente por 1.5 horas. Se agregó solución cloruro de amonio acuosa saturada a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. Al residuo, e agregó 3 M de solución de hidróxido de sodio acuosa (1.0 mi), y la solución obtenida se agitó por 4 horas. La solución de reacción se extrajo con éter y la capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (279 mg, 0.834 mmoles, 36%) como un compuesto oleoso incoloro ¦""H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.52-1.68 (6H, m) , 2.16-2.23 (2H, m) , 3.46 (2H, s) , 3.88-3.96 (4H, m) , 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.49 (2H, s) , 7.25-7.39 (5H, m) .
ESI-MS: m/z = 335 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 85 (8- (Benciloximetil) -1 , 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-il) metanol A una solución de 8- (benciloximetil) -1, 4-dioxaspiro [ .5] decano-8-carboxilato de etilo (Ejemplo de Referencia 84) (279 mg, 0.834 mmoles) en tetrahidrofurano (4.2 mi), se agregó borohidruro de litio (91.0 mg, 4.17 mmoles) con agitación bajo enfriamiento con hielo, y la solución obtenida se agitó a 70°C por 4 horas. La reacción se extinguió mediante la adición de solución de cloruro de amonio acuosa saturada a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (183 mg, 0.625 mmoles, 75%) como un compuesto oleoso incoloro.
^¦H-NMR (400 MHz, CDC13) d: 1.48-1.66 (8H, m) , 2.76 (1H, t, J = 6.0 Hz) , 3.43 (2H, s) , 3.60 (2H, d, J = 6.0 Hz) , 3.91-3.95 (4H, m) , 4.52 (2H, s) , 7.27-7.38 (5H, m) .
ESI-MS: m/z = 293 ( +H) + Ejemplo de Referencia 86) 8- (Benciloximetil) -1, 4-dioxaspiro [4.5] decano-8-carbaldehído A una solución de (8- (benciloximetil) -1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-il) metanol (Ejemplo de Referencia 85) (183 mg, 0.625 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (2.1 mi), 50% se agregó complejo de trióxido de azufre-piridina (596 mg, 1.87 mmoles) y trietilamina (0.522 mi, 3.75 mmoles), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos . La reacción se extinguió mediante la adición de agua a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavo secuencialmente con 20% de solución de ácido cítrico acuosa, solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (172 mg, 0.592 mmoles, 95%) como un compuesto oleoso incoloro.
^- MR (400 MHz, CDCl3) d: 1.55-1.67 (6H, m) , 2.03-2.11 (2H, m) , 3.45 (2H, s) , 3.90-3.95 (4H, m) , 4.47 (2H, s) , 7.25-7.36 (5H, m) , 9.60 (1H, s) .
ESI-MS: m/z = 291 (M+H) + Ejemplo de Referencia 87) 8- (Benciloximetil) -8-etinil-l, -dioxaspiro [4.5] decano A una solución de 8- (benciloximetil) -1, 4-dioxaspiro [4.5] decano-8-carbaldehído (Ejemplo de Referencia 86) (100 mg, 0.344 mmoles) en metanol (5.2 mi), se agregó carbonato de potasio (143 mg, 1.03 mmoles) y dimetil-l-diazo-2-oxopropilfosfonato (165 mg, 0.861 mmoles) con agitación bajo enfriamiento con hielo, y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La reacción se extinguió mediante la adición de agua a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (88.9 mg, 0.310 mmoles, 90%) como un compuesto oleoso incoloro.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.52-1.71 (4H, m) , 1.77-1.85 (2H, m) , 1.94-2.04 (2H, m) , 2.19 (1H, s) , 3.38 (2H, s) , 3.89-3.99 (4H, s) , 4.61 (2H, s) , 7.25-7.37 (5H, m) .
ESI-MS: m/z - 287 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 88) 3- (8- (Benciloximetil) -1, -dioxaspiro [4.5] decan-8-il) -1- (p-tolil) propin-l-ol A una solución de 8- (benciloximetil) -8-etinil-l, 4-dioxaspiro [4.5] decano (Ejemplo de Referencia 87) (393 mg, 1.37 mmoles) en tetrahidrofurano (4.6 mi), se agregaron 2.6 M n-butil-litio (solución en hexano, 0.555 mi, 1.44 mmoles) a -78°C, y la solución obtenida se agitó por 10 minutos. Además, se agregó 4-metilbenzaldehído (0.178 mi, 1.51 mmoles), y la solución obtenida se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y agitó por 1 hora. Se agregó solución de cloruro de amonio acuosa saturada a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n- exano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (459 mg, 1.13 mmoles, 82%) como un compuesto oleoso incoloro. 1H-NMR (400 Hz, CDC13) 6 : 1.62-1.71 (4H, m) , 1.79-1.86 (2H, m) , 1.92-2.02 (2H, m) , 2.23 (1H, brs) , 2.34 (3H, s) , 3.41 (2H, s) , 3.89-3.98 (4H, m) , 4.59 (2H, m) , 5.44 (1H, d, <J = 5.2 Hz) , 7.15 (2H, d, J" = 8.0 Hz) , 7.25-7.35 (5H, m) , 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
ESI-MS: m/z = 407 (M+H) + Ejemplo de Referencia 89 3- (8- (Benciloximetil) -1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-il) -1- (p-tolil) propin-l-ona A una solución de 3- (8- (benciloximetil) -1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-il) -1- (p-tolil) propin-l-ol (Ejemplo de Referencia 88) (585 mg, 1.44 mmoles) en diclorometano (7.2 mi), se agregó dióxido de manganeso (625 mg, 7.19 mmoles), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 13 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (540 mg, 1.33 mmoles, 93%) como un compuesto oleoso incoloro.
¦""H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.71-1.80 (4H, m) , 1.97-2.03 (4H, m) , 2.41 (3H, s) , 3.52 (2H, s) , 3.91-4.00 (4H, m) , 4.63 (2H, m) , 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.25-7.38 (5H, m) , 8.03 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
ESI-MS: m/z = 405 (M+H) + Ejemplo de Referencia 90) 3- (8- (Benciloximetil) -1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-il) -1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lií-pirazol A una solución de clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (280 mg, 1.60 mmoles) en etanol (2.7 mi), se agregó por goteo trietilamina (0.447 mi, 3.20 mmoles), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. A la solución de reacción, se agregó por goteo una solución de 3~ (8- (benciloximetil) -1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-il) -1- (p-tolil) ropin-l-ona (Ejemplo de Referencia 89) (540 mg, 1.33 mmoles) en etanol (2.7 ml) , y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 14 horas. A continuación, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo y el resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavo con 1 ácido clorhídrico, agua destilada y salmuera, secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (458 mg, 0.872 mmoles, 65%) como un producto amorfo blanco.
¦""H- MR (400 Hz, CDCl3) 6 : 1.64-1.72 (2H, m) , 1.76-1.85 (2H, m) , 1.89-1.98 (2H, m) , 2.27-2.35 (5H, m) , 3.50 (2H, s) , 3.80 (3H, s) , 3.90-3.99 (4H, m) , 4.49 (2H, s) , 6.38 (1H, s) , 6.80-6.85 (2H, m) , 7.06-7.31 (11H, m) .
ESI-MS: m/z = 525 (M+H) + Ejemplo de Referencia 91 4- (Benciloximetil) -4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan-1-ona A una solución de 3- (8- (benciloximetil) dioxaspiro [4.5] decan-8-il) -1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) pirazol (Ejemplo de Referencia 90) (458 mg, 0.872 mmoles) en tetrahidrofurano (2.2 mi), se agregó 6 M de ácido clorhídrico (4.4 mi), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 15 horas . La solución de reacción se enfrió en hielo y se agregó 50% de solución de hidróxido de sodio acuosa por goteo a la misma a 0°C hasta que se hizo básica. A continuación, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (387 mg, 0.804 mmoles, 92%) como un producto amorfo blanco.
¦""H-NMR (400 Hz, CDC13) 8 : 2.11-2.21 (2H, m) , 2.31-2.39 (5H, m) , 2.52-2.68 (4H, m) , 3.57 (2H, s) , 3.81 (3H, s) , 4.51 (2H, s) , 6.44 (1H, s) , 6.83-6.88 (2H, m) , 7.08-7.34 (11H, m) .
ESI-MS: m/z = 481 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 92 8- (4, 5-Bis (4-metoxifenil) oxazol) -2-il) -1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ol A una solución de 2-chloro-l, 4-bis (4-metoxifenil) oxazol (1.01 g, 3.20 mmoles) , que se sintetizó mediante el proceso de producción conocido (WO2007111323) , en tetrahidrofurano (32 mi), se agregaron 1.09 M complejo de borano-tetrahidrofurano (4.0 mi, 4.36 mmoles) a 0°C, y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura por 1 hora. A la solución de reacción, se agregó 2.66 M n-butil-litio (1.47 mi, mmoles) a -78°C, y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura por 1 hora. A la solución de reacción, se agregó 1, 4-ciclohexanodiona monoetileno cetal (524 mg, 3.36 mmoles), y la solución obtenida se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente con agitación. A la solución de reacción, 1 M ácido clorhídrico se agregó para hacer la mezcla acida, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (844 mg, 1.92 mmoles, 60%) como un producto amorfo amarillo claro.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) d: 1.71-1.80 (2H, m) , 2.01-2.11 (4H, m) , 2.30-2.41 (2H, m) , 2.76 (1H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.84 (3H, s) , 3.99 (4H, dd, J = Hz) , 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J= 8.8 Hz).
Ejemplo de Referencia 93 1, 4-Dioxaspiro [4.5] decano-8-carboxamida A una solución de ácido 1,4-dioxaspiro [4.5] decano- 8 -carboxílico (823 mg, 4.42 mmoles) en tetrahidrofurano (22 mi), se agregó trietilamina (5.87 mi, 42.1 mmoles) y n-propil -cloroformiato a 0°C, y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura por 1 hora. Después de la adición por goteo, la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. A la solución de reacción, se agregó 28% de amoníaco acuoso (1.5 mi) , y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La capa orgánica se separó de la solución de reacción, secó sobre sulfato de sodio y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n- exano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (694 mg, 3.75 mmoles, 85%) como un producto amorfo incoloro.
^¦H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.53-1.61 (2H, m) , 1.72-1.86 (4H, m) , 1.91-1.98 (2H, m) , 2.17-2.25 (1H, m) , 3.95 (4H, s) , 5.29 (1H, brs) , 5.46 (1H, brs).
ESI-MS: m/z = 186 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 94 1 , 4-Dioxaspiro [4.5] decano-8-carbotioamida A una solución de 1, -dioxaspiro [ .5] decano-8-carboxamida Ejemplo de Referencia 93) (281 mg, 1.52 mmoles) en tolueno (5 mi), reactivo de Lawson (337 mg, 0.834 mmoles) se agregó, y la solución obtenida se agitó a 100°C por 1 hora antes de enfriarse a temperatura ambiente. Se agregó metano a la solución de reacción, y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (147 mg, 0.730 mmoles, 48%) como un sólido blanco.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.57-1.66 (2H, m) , 1.79-1.90 (4H, m) , 1.97-2.03 (2H, m) , 2.64-2.72 (1H, m) , 3.96 (4H, s) , 6.89 (1H, brs) , 7.46 (1H, brs) .
ESI-MS: m/z = 202 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 95 8- (4- (4- etoxifenil) -5- (p-tolil) tiazol-2-il) -1,4-dioxaspiro [4.5] decano A solución de 1, 4-dioxaspiro [ .5] decano-8-carbotioamida (Ejemplo de Referencia 94) (389 mg, 1.93 mmoles) y 2-bromo-l- (4-metoxifenil) -2- (p-tolil) etanona (588 mg, 1.84 mmoles) en acetonitrilo (9.2 mi) se agitó a temperatura ambiente por 4 horas . Se agregó solución de carbonato ácido de sodio acuosa saturada a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (630 mg, 1.49 mmoles, 81%) como un producto amorfo incoloro .
¦""H-NMR (400 MHz, CDC13) d: 1.68-1.76 (2H, m) , 1.88-1.98 (4H, m) , 2.18-2.24 (2H, m) , 2.35 (3H, s) , 3.05-3.13 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.99 (4H, s) , 6.79-6.82 (2H, m) , 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.43-7.46 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 422 (M+H)+ Ejemplo de Referencia 96 8- (4- (4-Metoxifenil) -5- (p-tolil) tiazol-2-il) -1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ol A una solución de 8 - (4 - ( -metoxifenil ) -5 - (p-tolil) tiazol-2-il) -1 , 4-dioxaspiro [4.5] decano (Ejemplo de Referencia 95) (734 mg, 1.74 mmoles) en tetrahidrofurano (8.7 mi), se agregó 1.63 M de n-butil-litio/solución en n-hexano (1.17 mi) a -78°C, y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura por 1 hora. La solución de reacción se agregó a -78°C a una solución de 3~phenil-2- (fenilsulfonil) -1 , 2-oxaziridine (546 mg, 2.09 mmoles) en tetrahidrofurano (8.7 mi), y la solución obtenida se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente con agitación. Se agregó agua destilada a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (417 mg, 0.954 mmoles, 55%) como un producto amorfo incoloro. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.73-1.79 (2H, m) , 2.03-2.10 (4H, m) , 2.32-2.39 (2H, m) , 2.37 (3H, s), 2.78 (1H, s) , 3.84 (3H, s), 3.97-4.02 (4H, m) , 6.88-6.92 (2H, m) , 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.55-7.58 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 438 (M+H) + Ejemplo de Referencia 97 2-benciloxicarbonilamino acetato de 4-Hidroxi-4~ (1-(4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lff-pirazol-3-il) - cis-ciclohexilo A una solución de 1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lfí-pirazol-3-il) -ciclohexan-cís-1, 4-diol (Ejemplo 2-B) (76.0 mg, 0.201 mmoles) en diclorometano (2.00 mi), se agregó trietilamina (0.084 mi, 0.60 mmoles), ácido 2-benciloxicarbonilamino acético (46.2 mg, 0.241 mmoles), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (46.2 mg, 0.241 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (15.4 mg, 0.100 mmoles) a temperatura ambiente, y la solución resultante se agitó por 20 horas. Se agregó agua destilada a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (33.2 mg, 0.058 mmoles, 29%) como un producto amorfo incoloro.
^-NMR (400 MHz, CDC13) d: 1.91-2.07 (8H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.75 (1H, s) , 3.80 (3H, s) , 3.98-3.99 (2H, m) , 4.89-4.94 (1H, m) , 5.14 (2H, s) , 5.33-5.35 (1H, m) , 6.36 (1H, s) , 6.82-6.86 (2H, m) , 7.08-7.10 (4H, m) , 7.17-7.21 (2H, m) , 7.29-7.38 (5H, m) .
ESI-MS: m/z = 552 (M-OH)+ Ejemplo de Referencia 98 2- (benciloxicarbonilamino) -3-metilbutanoato de (S) Hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lff-pirazol-3-il) -cis-ciclohexilo se sintetizó en la misma forma como en el Ejemplo Referencia 97.
^-NMR (400 MHz, CDC13) d: 0.92 (3Hf d, J = 6.4Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.4 Hz) , 1.89-2.10 (8H, m) , 2.16-2.24 (1H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.63 (1H, s) , 3.81 (3H, s) , 4.30-4.33 (1H, m) , 4.88-4.95 (1H, m) , 5.12 (2H, s) , 5.28-5.30 (1H, m) , 6.36 (1H, s) , 6.78-6.82 (2H, m) , 7.09-7.10 (4H, m) , 7.18-7.24 (2H, m) , 7.29-7.38 (5H, m) .
ESI-MS: m/z = 594 ( -OH) + Ejemplo de Referencia 99 (S) -4-Hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -1H-pirazol-3-il) ciclohexiloxi) metil 2- (benciloxicarbonilamino) -3 -metilbutanoato una solución de 1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) lJÍ-pirazol-3-il) -ciclohexan-cis-1, -diol (Ejemplo 2-B) (199 mg, 0.506 mmoles) en diclorometano (3.00 ml) , se agregaron tamices moleculares 4A (300 mg) y diisopropil etilamina (0.210 ml, 1.21 mmoles) a temperatura ambiente, y la solución resultante se enfrió a -50°C. Posteriormente, se agregó 2-benciloxicarbonilamino-3-metilbutanoato (£) -yodometilo (0.187 ml, 1.26 mmoles) y trifluorometansulfonato de plata (232 mg, 0.904 mmoles) a la misma temperatura, y la solución obtenida se agitó por 2 horas. A continuación, la solución resultante se agitó a -30°C por 14 horas. Se agregó solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada a la solución de reacción, y la solución resultante se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con salmuera, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (123 mg, 0.192 mmoles, 64%) como un producto amorfo incoloro.
"""H- R (400 MHz, CDC13) d: 0.92 (3H, d, J = 6.4 Hz) , 1.01 (3H, d, J- = 6.4 Hz) , 1.88-1.99 (6H, m) , 2.02-2.09 (2H, m) , 2.20-2.26 (1H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.50 (1H, s) , 3.66-3.72 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 4.32-4.36 (1H, m) , 5.12 (2H, s) , 5.38 (1H, d, J = 6.4 Hz) , 5.50 (1H, d, J = 6. Hz) , 6.37 (1H, s) , 6.83-6.87 (2H, m) , 7.08-7.11 (4H, m) , 7.18-7.24 (2H, m) , 7.29-7.38 (5H, m) .
ESI-MS: m/z = 624 ( -OH)+ Ejemplo de Referencia 100 4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -IH-pirazol-3-il) -cis-ciclohexilfosfato de dibencilo A una solución de 1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lff-pirazol-3-il) ciclohexan-cis-1, 4-diol (Ejemplo 2-B) (200 mg, 0.528 mmoles) en tetrahidrofurano (2.6 mi), se agregó secuencialmente 55% hidruro de sodio (55.3 mg, 1.27 mmoles) y tetrabencilpirofosfonato (370 mg, 0.687 mmoles) con agitación bajo enfriamiento con hielo, y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. La solución de reacción se enfrió en hielo y se agregó agua a la misma. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (251 mg, 0.393 mmoles, 74%) como un compuesto oleoso transparente incoloro . xH-]Sny[R (400 MHz, CDC13) d: 1.87-2.11 (8H, m) , 2.33 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 4.42-4.51 (1H, m) , 5.00-5.12 (4H, m) , 6.34 (1H, s) , 6.81-6.87 (2H, m) , 7.09 (4H, s) , 7.16-7.23 (2H, m) , 7.29-7.37 (10H, m) .
ESI-MS: m/z = 639 (M+H) + Con respecto a los compuestos de la presente invención, los compuestos de los siguientes Ejemplos 1 a 71 y Ejemplos Comparativos 1 a 30 se sintetizaron. Como los compuestos utilizados para la síntesis de los compuestos de los Ejemplos, para los cuales no se describe el método sintético, se utilizaron compuestos comercialmente disponibles .
Ejemplo 1 1- (1- (4-Metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexanol A una suspensión de 4-metoxifenilhidrazina (165 mg, 0.944 mmoles) en etanol (5.0 mi), se agregó trietilamina (258 µ?, 1.88 mmoles), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La solución resultante se agregó a una solución de 3- (1-h.idroxiciclohexil) -1- (4-tolil) -2 -propin-l-ona (Ejemplo de Referencia 14) (214 mg, 0.883 mmoles) en etanol (3.0 mi), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y se agregó agua destilada al residuo. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (141 mg, 0.389 mmoles, 44%) como un producto amorfo amarillo.
"""H-NMR (400 MHz, CDC13) d : 1.31-1.42 (1H, m) , 1.54-2.03 (9H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.52 (1H, brs) , 3.81 (3H, s) , 6.40 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.09 (4H, s) , 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
Ejemplo 2 1- (1- (4-Metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan- trans-1, 4-diol (2-A) 1- (1- (4-Metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan-cisr-l, 4-diol (2-B) A una solución de 4-hidroxi-4 - (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lfí-pirazol-3-il) -ciclohexan-1-ona (Ejemplo 37) (8.00 g, 21.3 mmoles) en metanol (200 ml) , se agregó borohidruro de sodio (804 mg, 21.3 mmoles) . La solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y después se vertió en 1 M de ácido clorhídrico. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, p-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título 2-A (1.66 g, 4.39 mmoles, 21%) como un sólido blanco, y el compuesto del título 2-B (4.85 g, 12.8 mmoles, 60%) como un sólido blanco. 2-A: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 6: 1.36 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 1.64-1.72 (2H, m) , 1.77-1.83 (2H, m) , 2.04-2.12 (2H, m) , 2.32-2.39 (5H, m) , 2.56 (1H, s) , 3.81 (3H, s) , 4.03-4.06 (1H, m) , 6.43 (1H, s) , 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.10 (4H, s) , 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
IR ( Br, cm"1) : 3344, 2929, 2875, 1740, 1516, 1443, 1369, 1251, 1032, 1001, 832.
ESI-MS: m/z = 379 (M+H)+ Pf 151-153°C Anal. Calculado para C23H26N203 : C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40.. Encontrado: C, 72.97; H, 6.92; N, 7.34. 2-B: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d: 1.44 (1H, s) , 1.81-1.99 (6H, m) , 2.04-2.12 (2H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.56 (1H, s) , 3.70-3.77 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 6.37 (1H, s) , 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (4H, s) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
IR (KBr, cnf1) : 3303, 2918, 1517, 1442, 1366, 1248, 1063, 1026, 837, 807.
ESI-MS: m/z = 379 (M+H) + Pf 164-166°C Anal. Calculado para C23H26N203: C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40. Encontrados C, 72.87; H, 6.86; N, 7.22.
E emplo 3 1- (1- (4-Metoxifenil) -5- (6-metilpiridin-3-il) -1H-pirazol-3-il) ciclohexan-cis-1, 4-diol A una solución de 4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (6-metilpiridin-3 -il) -lií-pirazol-3-il) -ciclohexan-1-ona (Ejemplo 38) (109.5 mg, 0.29 mmoles) en metanol (1.5 mi), se agregó borohidruro de sodio (12.1 mg, 0.32 mmoles). La solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 40 minutos, y se agregó 1 M de ácido clorhídrico a la misma. La solución de reacción se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa se hizo básica con 1 de solución de hidróxido de sodio acuosa, seguido por extracción de la mezcla resultante dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (30.6 mg, 0.81 mmoles, 28%) como un sólido blanco. aH-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.59 (1H, brs) , 1.81-2.00 (6H, m) , 2.05-2.08 (2H, m) , 2.55 (3H, s) , 2.61 (1H, s) , 3.71-3.78 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 6.46 (1H, s) , 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.18 (2H, d, J" = 8.8 Hz) , 7.32 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz) , 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz) .
IR (KBr, cm"1) : 3444, 2933, 2858, 1516, 1249, 1067, 968, 839.
ESI-MS: m/z = 380 (M+H) + Ejemplo 4 1- (1, 5-Bis (4-metoxifenil) -lií-pirazol-3 -il) ciclohexan- trans-1, 4-diol (4-A) 1- (1, 5-Bis (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3¦ il) ciclohexan- cis-1, -diol (4-B) una solución de 4- (1 , 5-bis (4-metoxifenil) -1H pirazol-3-il) -4-hidroxi-ciclohexan-l-ona (Ejemplo 39) (523 mg, 1.38 mmoles) en metanol, se agregó borohidruro de sodio (65 mg, 1.7 mmoles). La solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas, y concentró bajo presión reducida. Se agregó agua destilada al residuo, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para separarlo en un componente polar bajo y componente polar alto. El componente polar bajo se purificó por recristalización (acetato de etilo/n-hexano = 2/1) para obtener el compuesto del título 4-A (79 mg, 0.20 mmoles, 14%) como un cristal blanco. El componente polar alto se purificó por recristalización (acetato de etilo/n-hexano = 2/1) para obtener el compuesto del título 4-B (186 mg, 0.471 mmoles, 34%) como un cristal blanco. 4-A: ^- MR (400 Hz , CDC13) d: 1.33 (1H, d, J = 3.4 Hz) , 1.63-1.73 (2H, m) , 1.75-1.84 (2H, m) , 2.03-2.13 (2H, m) , 2.30-2.39 (2H, m) , 2.55 (1H, s) , 3.80 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 4.02-4.08 (1H, m) , 6.40 (1H, s) , 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
IR ( Br, cm"1) : 3379, 1613, 1517, 1503, 1251, 1180, 1032, 1001, 835.
ESI-MS: m/z = 395 (M+H)+ 4-B: ^-NMR (400 MHz, CDC13) d: 1.41 (1H, d, J = 4.1 Hz) , 1.79-2.55 (8H, m) , 2.55 (1H, s) , 3.69-3.78 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 6.34 (1H, s) , 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
IR (KBr, cm"1) : 3385, 1613, 1517, 1503, 1250, 1064, 1031, 970, 835.
ESI-MS: m/z = 395 (M+H) + Ej emplo 5 1- (5- (4-Clorofenil) -1- (4-metoxifenil) -liT-pirazol-3-il) ciclohexan- trans-1, 4-diol (5-A) 1- (5- (4-Clorofenil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexaii-cis-1, 4-diol (5-B) A una solución de 4- (5- (4-clorofenil) -1- (4-metoxifenil) -lJT-pirazol-3-il) -4-hidroxi-ciclohexan-l-ona (Ejemplo 40) (619 mg, 1.56_jra¾oles) en metanol (15.6 mi), se agregó borohidruro de sodio (59.0 mg, 1.56 mmoles) . La solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, y después se vertió en 1 M de ácido clorhídrico. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título 5-A (131 mg, 0.328 mmoles, 21%) como un sólido blanco, y el compuesto del título 5-B (291 mg, 0.730 mmoles, 47%) como un sólido blanco. 5-A: 1H-NM (400 MHz, CDC13) d: 1.32 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 1.63-1.73 (2H, m) , 1.76-1.84 (2H, m) , 2.03-2.12 (2H, m) , 2.30-2.39 (2H, m) , 2.50 (1H, s) , 3.82 (3H, s) , 4.02-4.09 (1H, m) , 6.46 (1H, s) , 6.84-6.87 (2H, m) , 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.26-7.28 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 399 (M+H)+ 5-B: ^-??? (400 MHz, CDC13) d: 1.41 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 1.82-2.09 (8H, m) , 2.49 (1H, s) , 3.70-3.78 (1H, s) , 3.82 (3H, s) , 6.41 (1H, s) , 6.85-6.87 (2H, m) , 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.25-7.27 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 399 (M+H)+ Ejemplo 6 1- (1- (4-Clorofenil) -5-p-tolil-l£T-pirazol-3-il) ciclohexan-trans-l,4-diol (6-A) 1- (1- (4-Clorofenil) -5-p-tolil-liT~pirazol-3-il) ciclohexan-cis-l, 4-diol (6-B) A una solución de 4-hidroxi-4- (1- (4-clorofenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -ciclohexan-1-ona (Ejemplo 41) (510 mg, 1.34 mmoles) en metanol (13 mi) , se agregó borohidruro de sodio (53 mg, 1.40 mmoles), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y después se disolvió en acetato de etilo, y lavó con agua destilada y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título 6-A (114 mg, 0.298 mmoles, 22%) como un sólido blanco, y el compuesto del título 6-B (360 mg, 0.940 mmoles, 70%) como un sólido blanco. 6-A: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d: 1.36 (1H, br) , 1.65-1.72 (2H, m) , 1.77-1.82 (2H, m) , 2.04-2.11 (2H, m) , 2.31-2.38 (2H, m) , 2.36 (3H, s) , 2.51 (1H, s) , 4.03-4.08 (1H, m) , 6.44 (1H, s) , 7.10 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.22-7.30 (4H, m) .
IR ( Br, cnf1) : 3349, 2918, 1497, 1440, 1366, 1240, 1098, 1007, 969, 833, 810.
ESI-MS: m/z = 383 (M+H) + 6-B: ^H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.45 (IH, br) , 1.80-1.99 (6H, m) , 2.03-2.07 (2H, m) , 2.35 (3H, s) , 2.51 (IH, s) , 3.70-3.80 (IH, m) , 6.39 (IH, s) , 7.09 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.21-7.24 (2H, ra), 7.27-7.31 (2H, m) .
IR (KBr, cnf1) : 3365, 2946, 1496, 1442, 1368, 1241, 1095, 1059, 1014, 970, 887.
ESI-MS: m/z = 365 (M-OH) + Los compuestos de los siguientes Ejemplos se prepararon a través del mismo procedimiento descrito anteriormente.
Tabla 7-1 Tabla 7-2 Tabla 7-3 Tabla 7-4 Tabla 7-5 Tabla 7-6 Tabla 7-7 Ejemplo 37 4-Hidroxi-4- (1- (4 -metoxifenil) -5- (p-tolil) -1H-pirazol-3-il) ciclohexan-l-ona A una solución de 8- (1- (4-metoxifenil) ~5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -1, 4-dioxaspiro [ .5] decan-8-ol (Ejemplo de Referencia 30) (14.6 g, 34.7 mmoles) en tetrahidrofurano (69.4 mi), se agregó 6 M de ácido clorhídrico (138.9 mi), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. La solución de reacción se enfrió en hielo, y se agregó 50% solución de hidróxido de sodio acuosa por goteo a la misma a 0°C hasta que se hizo básica. A continuación, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por recristalización (n-hexano/acetato de etilo, 70°C) para obtener el compuesto del título (10.5 g, 27.9 mmoles, 80%) como un sólido blanco.
XH-NMR (400 Hz, CDCl3) d: 2.33-2.43 (9H, m) , 2.87-2.95 (3H, m) , 3.82 (3H, s) , 6.39 (1H, s) , 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.10 (4H, s) , 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
IR (KBr, crtf1) : 3321, 2929, 1712, 1518, 1463, 1299, 1249, 1179, 1114, 1027, 961, 821.
ESI-MS: m/z = 377 (M+H) + Ejemplo 38 -Hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (6-metilpiridin il) -lJí-pirazol-3-il) -ciclohexan-1-ona A una solución de 8- (1- (4-metoxifenil) -5- (6-metilpiridin- 3-il) -lH-pirazol-3-il) -1, -dioxaspiro [4.5] decan-8-ol Ejemplo de Referencia 31) (128.8 mg, 0.30 mmoles) en tetrahidrofurano (0.6 mi), se agregó 6 M ácido clorhídrico (1.2 mi), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La solución de reacción se enfrió en hielo, y 50% solución de hidróxido de sodio acuosa se agregó por goteo a la misma a 0°C hasta que se hizo básica. A continuación, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (109.5 mg, 0.29 mmoles, 96%) como un producto amorfo. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d: 2.34-2.44 (6H, m) , 2.55 (3H, s) , 2.87-2.95 (2H, m) , 3.18 (1H, s) , 3.82 (3H, s) , 6.49 (1H, s) , 6.87 (2H, d, J- = 8.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 7.19 (2H, d, <J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J= 2.2, 8.1 Hz), 8.40 (1H, d, J= 2.2 Hz) .
ESI-MS: m/z = 378 (M+H) + Ejemplo 39 4- (1, 5-Bis (4-metoxifenil) -lH~pirazol-3-il) -4-hidroxi-ciclohexan-1-ona una solución de 8- (1, 5-bis (4-metoxifenil) -1H-pirazol-3-il) -1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ol (Ej emplo de Referencia 32) (658 mg, 1.50 mmoles) en tetrahidrofurano (3.75 mi), se agregó 6 M de ácido clorhídrico (7.5 mi) a 0°C, y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. La solución de reacción se neutralizó vertiéndola sobre 10% solución de hidróxido de sodio acuosa helada. La solución resultante se hizo básica mediante la adición de solución de bicarbonato de sodio saturada, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (523 mg, 1.33 mmoles, 89%) como un producto amorfo .
^- MR (400 MHz, CDC13) d: 2.30-2.45 (6H, m) , 2.86-2.96 (2H, m) , 2.99 (1H, s) , 3.80 (3H, s) , 3.82 (3H, s) , 6.36 (1H, s) , 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.13 (2H, d, «J = 8.8 Hz) , 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 393 (M+H)+ Ejemplo 40 4- (5- (4-Clorofenil) -1- (4-metoxifenil) -lif-pirazol-3-il) -4-hidroxi-ciclohexan-l-ona A una solución de 8- (5- (4-clorofenil) -1- (4- metoxifenil) -lH-pirazol-3-il) -1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ol (Ejemplo de Referencia 33) (756 rag, 1.71 mmoles) en tetrahidrofurano (4.3 ml) , se agregó 6 M de ácido clorhídrico (8.6 ml) , y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. La solución de reacción se enfrió en hielo, y 50% solución de hidróxido de sodio acuosa se agregó por goteo a la misma a 0°C hasta que se hizo básica. A continuación, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (619 mg, 1.56 mmoles, 91%) como un producto amorfo .
"""H-NMR (400 Hz, CDCl3) d: 2.31-2.45 (6H, m) , 2.85-2.98 (3H, m) , 3.82 (3H, s) , 6.43 (1H, s) , 6.86-6.90 (2H, m) , 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.19 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.26-7.29 (2H, m) .
ESI- S: m/z = 397 (M+H)+ Ejemplo 41 4-Hidroxi-4- (1- (4-clorofenil) -5- (p-tolil) -1H-pirazol-3-il) -ciclohexan-1-ona A una solución de 8 - ( 1 - ( - clorofenil ) - 5 -p-tolil~lH~pirazol-3-il) - 1 , 4 -dioxas iro [4.5] decan- 8 -ol (Ejemplo de Referencia 34) (931 mg, 2.19 mmoles) en tetrahidrofurano (5.5 mi) , se agregó 6 M de ácido clorhídrico (11 mi) , y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. La solución de reacción se hizo básica vertiéndola en una solución de carbonato ácido de sodio acuosa saturada, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografí de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/ acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (513 mg , 1.35 mmoles, 61%) como un sólido blanco . 1H-NMR (400 Hz, CDCl3) d: 2.32-2.36 (4H, m) , 2.36 (3H, s) , 2.38-2.44 (2H, m) , 2.87-2.95 (2H, m) , 2.90 (1H, s) , 6.41 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (2H, d, J" = 8.0 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 381 (M+H)+ Los siguientes compuestos se prepararon a través del mismo procedimiento descrito anteriormente.
Tabla 8-1 Tabla 8-2 E emplo Fórmula Estructural Datos del compuesto ESI-MS: m/z = 397 (M+H) * 1H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 2.31-2.45 (6H, OH m) , 2.86-2.96 (2H, m) , 3.02 (IH, s) , 3.80 50 (3H, s) , 6.37 (IH, s) , 6.83 (2H, d, <7 = 8.8 Hz) , 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.28- 7.37 (5H, m) .
""¦H-NMR (400 MHz, CDC13-) d: 2.33-2.37 (4H, m) , 2.39-2.43 (2H, m) , 2.87-2.95 (3H, m) , 3.83 (3H, s) , 6.50 (IH, s) , 6.89 (2H, d, J 51 = 8.0 Hz) , 7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
ESI-MS: m/z = 431 (M+H)* 1H-NMR (400 MHz, CDC13 ) d: 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz) , 2.31-2.45 (6H, m) , 2.64 (2H, q, J 52 = 7.6 Hz) , 2.86-2.96 (3H, m) , 3.82 (3H, s) , 6.39 (IH, S) , 6.83-6.89 (2H, m) , 7.13 (4H, S) , 7.20-7.25 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 391 (M+H) + Tabla 8-3 Ejemplo 57 Acetato de c-4-Hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -ciclohexan-r-l-ilo A una suspensión de 1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH~pirazol-3-il) ciclohexan-cis-1, 4-diol (Ejemplo 2-B) (500 mg, 1.32 mmoles) en diclorometano (4.4 mi), se agregó anhídrido acético (0.312 mi, 3.30 mmoles), piridina (0.267 mi, 3.30 mmoles), y -dimetilaminopiridina (16.1 mg, 0.132 mmoles) , y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción para extinguir la reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (556 mg, 1.32 mmoles, cuant . ) como un producto amorfo.
XH-NMR (400 Hz, CDCl3) d: 1.89-2.08 (11H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.64 (1H, brs) , 3.81 (3H, s) , 4.80-4.88 (1H, m) , 6.36 (1H, S), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.00 (4H, s) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 421 (M+H)+ Ejemplo 58 Acetato de 4 - ( 4 - Chloro- 1 - ( 4 -metoxifenil ) - 5¦ (p-tolil) - lff-pirazol - 3 - il ) - c- -hidroxi - ciclo exan- r- 1 -ilo A una solución de c- -hidroxi - 4 - ( 1 - ( 4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) - lH-pirazol-3 - il ) -ciclohexan-r-l-il acetato (Ejemplo 57) (140 mg, 0.333 mmoles) en acetonitrilo (1.66 mi) , 1V~ clorosucc inimida (49 mg, 0.366 mmoles) se agregó. La solución obtenida se agitó a 80°C por 15 horas, y enfrió a temperatura ambiente. Se agregó salmuera a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (67 mg, 0.147 mmoles, 44%) como un sólido blanco . 1H-NM (400 MHz , CDC13) d: 1.92-2.04 (6H, m) , 2.28-2.36 (8H, m) , 3.10 (1H, s) , 3.79 (3H, s), 4.85- 4.88 (1H, m) , 6.80-6.82 (2H, m) , 7.11-7.16 (6H, m) . Ejemplo 59 1- (4-Chloro-l- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -IJT-pirazol-3-il) ciclohexan-cis-l, -diol A una solución de acetato de 4- (4-chloro-l- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) - lH-pirazol -3 -il) - e- -hidroxi-ciclohexan-r- 1-ilo (Ejemplo 58) (67 mg, 0.147 mmoles) en metanol (1.5 mi) , carbonato de potasio (102 mg, 0.736 mmoles) se agregó, y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 2 horas . Se agregó agua a la solución de reacción para extinguir la reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (58 mg, 0.140 mmoles, 95%) como un sólido blanco.
^¦H-N R (400 MHz, CDCl3) d: 1.45 (1H, s) , 1.83-2.05 (6H, m) , 2.21-2.23 (2H, m) , 2.36 (3H, s) , 3.04 (1H, s) , 3.76-3.79 (4H, m) , 6.79-6.83 (2H, m) , 7.11-7.16 (6H, m) .
ESI-MS: m/z = 395, 397 (M-OH)+ Ejemplo 60 t-4-Fluoro-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -IH- pirazol-3 -il) -ciclohexan-r-l-ol A una solución de acetato c-4-hidroxi-4- (1- (4- metoxifenil) -5-p-tolil-lií-pirazol-3 -il) -ciclohexan-r-1- ilo (Ejemplo 57) (100 mg, 0.238 mmoles) en diclorometano (1.19 mi), se agregó Deoxofluor™ (48 µ?, 0.262 mmoles), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. A la solución de reacción, 1 M ácido clorhídrico se agregó, y la solución resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentró bajo presión reducida para obtener el residuo.
A una solución del residuo obtenido en metanol (2.4 mi), carbonato de potasio (164 mg, 1.18 mmoles) se agregó, y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se agregó agua a la solución de reacción para extinguir la reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n- exano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (22.4 mg, 0.058 mmoles, 25%) como un sólido blanco.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.37 (1H, m) , 1.72-1.77 (2H, m) , 2.02-2.14 (4H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.38-2.49 (2H, m) , 3.81 (3H, s) , 4.11 (1H, m) , 6.52 (1H, m) , 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.26 (4H, s) .
ESI-MS: m/z = 381 (M+H) + Ejemplo 61 4, 4-Difluoro-1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -1H-pirazol-3-il) ciclohexanol A una solución de acetato de 1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lfí-pirazol-3-il) -4-oxo-ciclohexan-l-ilo (Ejemplo de Referencia 81) (110 mg, 0.263 mmoles) en diclorometano (2.63 mi), se agregó trifluoruro de (dimetilamino) azufre (DAST) (104 µ?, 0.578 mmoles), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 2 horas . A la solución de reacción, 1 M ácido clorhídrico se agregó, y la solución resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentró bajo presión reducida para obtener el residuo .
A una solución del residuo obtenido en tetrahidrof rano (193 µ?) y metanol (386 µ?) , 4 M de solución de hidróxido de sodio acuosa (193 µ?, 0.772 mmoles) se agregó, y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. Se agregó agua a la solución de reacción para extinguir la reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (41.0 mg, 0.103 mmoles, 39%) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d: 2.01-2.31 (8H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.77 (1H, s) , 3.81 (3H, s) , 6.37 (1H, s) , 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.10 (4H, s) , 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 399 (M+H) ÷ Ejemplo 62 1- (1- (4-Metoxifenil) -5- (p-tolil) -líí-pirazol-3 -il) - 4- (trifluoromethil) ciclohexan- cis-1 , 4-diol A una solución de 4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5-(p-tolil) -liT-pirazol-3-il) ciclohexanona (Ejemplo 37) (620 mg, 1.65 inmoles) en tetrahidrofurano (6.60 mi), se agregó (trifluorometil) trimetilsilano (535 µ? , 3.62 mmoles) a 0°C. A continuación, se agregó fluoruro de tetra-Z2-butilamonio (TBAF, 1 M tetrahidrofurano solución) (362 µ?, 0.36 mmoles) por goteo a la misma, y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. A la solución de reacción, se agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF, 1 M tetrahidrofurano solución) (3.29 mi, 3.29 mmoles) . La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, y después se vertió en 1 M ácido clorhídrico. La solución de reacción se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (410 mg, 0.92 mmoles, 56%) como un sólido blanco.
^-NMR (400 MHz, CDC13) 6 : 1.60 (1H, s) , 1.87-2.02 (4H, m) , 2.09-2.02 (2H, m) , 2.34-2.40 (6H, m) , 3.82 (3H, s) , 6.47 (1H, s) , 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.08-7.11 (4H, m) , 7.20 (2H, d, J" = 8.8 Hz) .
IR (KBr, era"1) : 3402, 2954, 1517, 1463, 1305, 1250, 1249, 1179, 1121, 1056, 1024, 834.
ESI- S: m/z = 447 (M+H) + Ejemplo 63 4-Metoxi-l- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -IH-pirazol-3-il) ciclohexanol A una solución de acetato de c-4-metoxi-l- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -ciclohexan-r-1-ilo (Ejemplo de Referencia 79) (124 mg, 0.284 mmoles) en metanol (2.8 mi), carbonato de potasio (197 mg, 1.42 mmoles) se agregó, y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Se agregó agua a la solución de reacción para extinguir la reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (102 mg, 0.260 mmoles, 91%) como un producto amorfo blanco.
¦""H- MR (400 MHz, CDC13) 6 : 1.78-1.88 (2H, m) , 1.90-1.99 (4H, m) , 2.03-2.09 (2H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.49 (1H, s) , 3.24-3.32 (1H, m) , 3.39 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 6.39 (1H, s) , 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.09 (4H, s) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
IR (KBr, cm"1) : 3425, 2937, 1516, 1443, 1369, 1300, 1249, 1171, 1099, 1030, 968, 834, 801.
ESI-MS: m/z = 393 (M+H) + Ej emplo 64 Acido 4-Hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5-p-tolil-lH-pirazol-3-il) - cis-cic1ohexanocarboxí1ico A una solución de c-4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) - 5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) - cís-ciclohexan-r-1-carbaldehído (Ejemplo de Referencia 82) (124.9 mg, 0.32 mmoles) en t-butanol (2.4 mi), se agregó agua destilada (0.8 mi) y 2-metil-2-buteno (101 µ?, 0.96 mmoles), y la solución obtenida solución se enfrió en hielo. A 0°C, se agregó a la misma fosfato diácido de sodio (42.1 mg, 0.35 mmoles) y clorito de sodio (72.3 mg, 0.80 mmoles), y la mezcla obtenida se agitó por 5 minutos. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, y agitó por 1 hora, y después se enfrió a 0°C. A continuación, se agregó solución de tiosulfato de sodio acuosa al mismo, y la mezcla resultante se agitó. A la mezcla, se agregó 1 M de ácido clorhídrico y acetato de etilo, y la solución resultante se extrajo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (116.6 mg, 0.29 mmoles, 93%) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.87-2.11 (9H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.40-2.43 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 6.38 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 9.2 Hz) , 7.09-7.09 (4H, m) , 7.20 (2H, d, «J = 9.2 Hz) .
IR (KBr, cm"1) : 3523, -2928, 1706, 1517, 1252, 831. ESI-MS: m/z = 407 (M+H)+ Ejemplo 65 4- (Hidroximeth.il) -4- (1- (4-metoxifenil) -5-p-tolil-lH-pirazol-3-il) - trans-1 , 4 -ciclohexanol (65-?) 4- (Hidroximeth.il) -4- (1- (4-metoxifenil) -5-p-tolil-lH-pirazol-3-il) -cis-l,4-ciclohexanol (65-B) A una solución de 4- (benciloximetil) -4- (1- (4-metoxifenil) -5-p-tolil-lH-pirazol-3-il) cic1ohexan-1-ona (Ejemplo de Referencia 91) (387 mg, 0.804 mmoles) en metanol (8.0 mi), se agregó borohidruro de sodio (30.4 mg, 0.804 mmoles) . La solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, y después se vertió en 1 M ácido clorhídrico. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida para obtener el residuo.
A una solución del residuo obtenido en metanol (8.0 mi), bajo una atmósfera de hidrógeno, se agregó 10% paladio carbono (86.0 mg, 0.080 mmoles), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (amine gel de sílice, ?-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título 65-A (51.6 mg, 0.131 mmoles, 16%) como un sólido blanco, y el compuesto del título 65 -B (164 mg, 0.418 mmoles, 52%) como un producto amorfo blanco . 65-A: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.43 (1H, brs) , 1.54-1.67 (2H, m) , 1.83-1.91 (4H, m) , 2.00-2.08 (2H, m) , 2.34 (3H, s) , 3.24-3.33 (1H, m) , 3.78-3.86 (6H, m) , 6.32 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.10 (4H, s) , 7.19 (2H, d, <J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 393 (M+H) + 65-B: """H-NMR (400 MHz, CDC13) d: 1.39 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 1.46-1.60 (4H, m) , 1.85-1.95 (2H, m) , 2.33-2.40 (5H, m) , 2.71 (1H, t, J= 6.4 Hz), 3.55 (2H, d, J = 6.4 Hz) , 3.71-3.83 (4H, m) , 6.37 (1H, s) , 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.10 (4H, s) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 393 (M+H) + Ejemplo 66 4- (4 , 5-Bis (4-metoxifenil) oxazol-2-il) -4-hidroxiciclohexanona A una solución de 8- (4 , 5-bis (4-metoxifenil ) oxazol-2 -il) - 1 , 4 -dioxaspiro [4.5]decan-8-ol (Ejemplo de Referencia 92) (781 mg, 1.78 mmoles) en tetrahidrofurano (4.5 mi), se agregó 6 M de ácido clorhídrico (9.0 mi) a 0°C/ y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 2 horas . La solución de reacción se enfrió a 0°C, y se hizo alcalina mediante la adición de 10% de solución de hidróxido de sodio acuosa y solución de bicarbonato de sodio saturada. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por recristalización (acetato de etilo/rz-hexano) para obtener el compuesto del título (445 mg, 1.13 mmoles, 63%) como un sólido amarillo pálido.
"""H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 2.32-2.54 (6H, m) , 2.81- 2.92 (2H, m) , 3.17 (1H, m) , 3.84 (6H, s) , 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 394 (M+H) + E emplo 67 4- (4 , 5-Bis (4-metoxifenil) oxazol-2-il) ciclohexan- 4- ( , 5-Bis (4-metoxifenil) oxazol-2-il) ciclohexan- cis-l,4-diol (67-B) A una solución de -hidroxi -4 - (4 , 5 -bis ( - metoxifenil ) oxazol - 2 -il ) ciclohexan-1 -ona (Ejemplo 66) (395 mg, 1.00 mmoles) en metanol (20 mi), se agregó borohidruro de sodio (47 mg, 1.24 mmoles) , y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 16 horas.
La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y se agregó agua destilada al residuo. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, p-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título 67-A (73 mg, 0.18 mmoles, 18%) como un sólido blanco, y el compuesto del título 67-B (207 mg, 0.523 mmoles, 52%) como un sólido blanco. 67-A: 1H-NM (400 MHz, CDC13) d: 1.63-1.75 (2H, m) , 1.78-1.88 (2H, m) , 2.01-2.12 (2H, m) , 2.44-2.53 (2H, m) , 2.67 (1H, s), 4.00-4.07 (1H, m) , 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
IR (KBr, cm"1) : 3356, 1613, 1600, 1520, 1503, 1254, 1182, 1033, 999, 966, 834.
ESI-MS: m/z = 396 (M+H) + 67-B: ^-H-NMR (400 MHz, CDC13) d : 1.49 (1H, brs) , 1.78-2.13 (8H, m) , 2.76 (1H, s) , 3.72-3.78 (1H, m) , 3.83 (6H, s) , 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
IR (KBr, cm"1) : 3364, 1615, 1599, 1520, 1500, 1302, 1252, 1176, 1069, 1053, 1028, 965, 833.
ESI-MS : m/z = 396 (M+H) + Ejemplo 68 4-Hidroxi-4- (4- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) tiazol-2-il) ciclohexan-1-ona A una solución de 8- (4- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) tiazol-2-il) -1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ol (Ejemplo de Referencia 96) (469 mg, 1.07 mmoles) en tetrahidrofurano (5.4 mi), se agregó 6 M de ácido clorhídrico (5.4 mi) a 0°C, y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 14 horas. La solución de reacción se hizo básica vertiéndola en solución de carbonato ácido de sodio acuosa saturada, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (352 mg, 0.895 mmoles, 83%) como un sólido blanco.
"""H-NMR (400 MHz, CDC13) d: 2.33-2.51 (6H, m) , 2.37 (3H, s) , 2.86-2.95 (2H, m) , 3.50 (1H, s) , 3.81 (3H, s) , 6.81-6.84 (2H, m) , 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.44-7.48 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 394 ( +H)+ Ejemplo 69 1- (4- (4-Metoxifenil) -5- (p-tolil) tiazol-2- il) ciclohexan- trans-1, 4-diol (69-A) 1- (4- (4-Metoxifenil) -5-p-toliltiazol-2- il) ciclohexan- cis-1 , 4-diol (69-B) A una solución de 4-hidroxi-4- (4- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) tiazol-2-il) ciclohexan-1-ona (Ejemplo 68) (186 mg, 0.471 mmoles) en metanol (4.7 mi), se agregó borohidruro de sodio (36 mg, 0.943 mmoles), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y después se disolvió en acetato de etilo, y lavó con agua destilada y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n- hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título 69-A (42 mg, 0.106 mmoles, 23%) como un sólido blanco, y el compuesto del título 69-B (136 mg, 0.344 mmoles, 73%) como un sólido blanco. 69-A: """H-NMR (400 MHz , CDCl3) d: 1.53-1.57 (1H, m) , 1.76-1.87 (4H, m) , 2.05-2.12 (2H, m) , 2.35-2.42 (2H, m) , 2.36 (3H, s) , 3.15 (1H, br) , 3.80 (3H, s) , 4.10-4.14 (1H, m) , 6.80-6.84 (2H, m) , 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.45-7.49 (2H, m) .
IR (KBr, cm"1) : 3409, 2923, 1613, 1515, 1252, 1179, 1004, 815.
ESI-MS: m/z = 396 (M+H)+ 69-B: 2H-NMR (400 MHz, CDC13) d: 1.48 (1H, d, <J = 4.8 Hz) , 1.82-1.89 (2H, m) , 1.95-2.01 (2H, m) , 2.05-2.09 (4H, m) , 2.36 (3H, s) , 3.01 (1H, s) , 3.76-3.82 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 6.80-6.83 (2H, m) , 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.43-7.47 (2H, m) .
IR (KBr, cm"1) : 3418, 2938, 1611, 1515, 1249, 1177, 1058, 816.
ESI-MS: m/z = 396 (M+H)+ Ejemplo 70 1- (4- (4-Metoxifenil) -5-p-toliltiazol-2-il) -4- (trifluorometil) ciclohexan- trans-1, 4-diol (70-A) 1- (4- (4-Metoxifenil) -5- (p-tolil) tiazol-2-il) -4- (trifluorometil) ciclohexan-cis-1 , -diol (70-B) una solución de 4-hidroxi-4- (4- (4-metoxifenil) p-toliltiazol-2-il) ciclo exan-l-ona (Ejemplo 68) (199 mg; 0.506 mmoles) y reactivo de Ruppert (0.187 mi, 1.26 mmoles) en tetrahidrofurano (2.5 ml) , 1.0 M de solución de fluoruro de tetrabutilamonio /tetrahidrofurano (0.051 ml, 0.051 mmoles) se agregó a temperatura ambiente, y la solución obtenida se agitó por 10 minutos. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y se disolvió en tetrahidrofurano (3.0 ml) . Se agregó a la misma agua destilada (0.2 ml) y 1.0 M de solución de fluoruro de tetrabutilamonio /tetrahidrof rano solución (1.02 ml, 1.02 mmoles) , y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregó agua destilada a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, seguido por lavado con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título 70-A (70 mg, 0.151 mmoles, 30%) como un sólido blanco, y el compuesto del título 70-A (132 tng, 0.285 mmoles, 56%) como un sólido blanco. 70-A: 1H-NMR (400 MHz , CDCl3) d: 1.79-1.84 (2Hf m) , 1.90 (1H, s) , 1.96-2.01 (2H, m) , 2.21-2.33 (4H, m) , 2.37 (3H, s) , 3.28 (1H, s), 3.80 (3H, s) , 6.80-6.84 (2H, m) , 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.23 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.44-7.48 (2H, m) .
IR (KBr, cm"1) : 3460, 2940, 1610, 1515, 1494, 1442, 1310, 1245, 1175, 1035, 1005, 837, 813 ESI-MS: m/z = 464 (M+H) + 70-B: 1H-N R (400 MHz, CDCl3) d: 1.90-1.96 (2H, m) , 1.97 (1H, br) , 2.16-2.23 (2H, m) , 2.28-2.36 (4H, m) , 2.37 (3H, s), 2.81 (1H, br) , 3.80 (3H, s) , 6.80-6.83 (2H, m) , 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.26 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.44-7.48 (2H, m) .
IR (KBr, cm"1) : 3419, 2940, 1611, 1515, 1443, 1290, 1250, 1175, 1120, 1066, 993, 837, 814 ESI-MS: m/z = 464 (M+H) + Ejemplo 71 4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5 -p-tolil-lií-pirazol-3-il) - cis-ciclohexancarboxilato de etilo A una solución de ácido 4 - hidroxi - 4 - ( 1 - ( 4 -metoxifenil) - 5 -p- toli 1 - líf-p irazol - 3 - il ) -cis-ciclohexanocarboxílico (Ejemplo 64) (41.6 mg , 0.10 mmoles) en DMF (1.0 mi) , se agregó carbonato de potasio (41.4 mg , 0.3 mmoles) y yoduro de etilo (24.8 µ? , 0.3 mmoles) y la solución obtenida se agitó por 2 horas. Se agregó salmuera a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El' residuo se purificó por cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (44.1 mg, 0.10 mmoles, 97%) como un producto amorfo blanco. 1H-NMR (400 MHz , CDCl3) d : 1.27 (3H, t , J = 6.8 Hz) , 1.85-2.09 (8H, m) , 2.33 (3H, s), 2.34-2.41 (1H, m) , 2.59 (1H, s), 3.80 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 6.8 Hz) , 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09-7.09 (4H, m) , 7.20 (2H, d, J" = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 435 (M+H)+ Los compuestos de los siguientes Ejemplo Comparativos 1 a 25 se prepararon mediante el mismo procedimiento como en los Ejemplos 2 a 6 anteriores.
Tabla 9-1 Tabla 9-2 Tabla 9-3 Tabla 9-4 Ej emplo Fórmula Estructural Datos del Compuesto Comparativo 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d: 1.43 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 1.83-2.00 (6H, m) , 2.03-2.09 (2H, m) , 2.29 (3H, s) , 2.56 10 (1H, s) , 3.70-3.78 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 6.39 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.92-6.96 (1H, m) , 7.08-7.18 (3H, m) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 379 (M+H) + Tabla 9-5 Ej emplo Fórmula Estructural Datos del Compuesto Comparativo XH-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.43 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 1.83-2.00 (6H, m) , 2.03-2.09 (2H, m) , 2.29 (3H, s) , 2.56 (1H, s) , 3.70-3.78 (1H, m) , 3.81 10 (3H, s) , 6.39 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.92-6.96 (1H, m) , 7.08- 7.18 (3H, m) , 7.20 (2H, d, J" = 8.8 Hz) • ESI-MS: m/z = 379 (M+H) * Tabla 9-6 Ejemplo Comparativo 26 Acetato de c-4-Hidroxi-l- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -ciclohexan-r-1-ilo A una solución de 1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -l£T-pirazol-3 -il) -ciclohexan-cis-l, 4-diil diacetato Ejemplo de Referencia 78) (297 mg, 0.642 mmoles) en metanol (4.3 mi), se agregó carbonato de potasio (89.0 mg, 0.642 mmoles), y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Se agregó agua a la solución de reacción para extinguir la reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (213 mg, 0.507 mmoles, 79%) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 Hz, CDC13) d: 1.49 (1H, d, J = 4.4 Hz) , 1.65-1.74 (2H, m) , 1.90-1.98 (4H, m) , 2.10 (3H, s) , 2.32 (3H, s) , 2.71-2.78 (2H, m) , 3.74-3.81 (4H, m) , 6.37 (1H, s) , 6.83 (2H, d, J = 9.2 Hz) , 7.08 (4H, s) , 7.20 (2H, d, J = 9.2 Hz) .
ESI-MS: m/z = 421 (M+H)+ Ejemplo Comparativo 27 4-Metoxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5-p-tolil-lH-pirazol- 3-il) ciclohexanol A una solución de acetato de c-4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -líf-pirazol-3-il) -ciclohexan-r-1-ilo (Ejemplo 57) (200 mg, 0.476 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2.4 mi), se agregó 55% de hidruro de sodio (31.1 mg, 0.713 mmoles) y yoduro de metilo (39.0 µ?, 0.618 mmoles) con agitación bajo enfriamiento con hielo. La solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 60 horas. Se agregó agua a la solución de reacción con agitación bajo enfriamiento con hielo, y la solución resultante se agitó por 15 minutos, seguida por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) y además se purificó por re-precipitación y lavado (n-hexano/éter dietílico) para obtener el compuesto del título (60.5 mg, 0.139 mmoles, 29%) como un sólido blanco.
XH-NMR (400 MHz , CDC13) d: 1.42 (1H, brs) , 1.70-1.78 (2H, m) , 1.84-1.95 (4H, m) , 2.25-2.34 (5H, m) , 3.18 (3H, s) , 3.68-3.77 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 6.43 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.10 (4H, s) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
IR (KBr, cirf1) : 3407, 2937, 1516, 1457, 1368, 1298, 1249, 1185, 1071, 1035, 969, 833.
ESI-MS: m/z = 393 (M+H) + Ejemplo Comparativo 28 1- (4-Fluoro-l- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -1H- pirazol-3-il) ciclohexan-cis-1 , 4-diol A una solución de acetato de 4- (4-fluoro-1- (4- metoxifenil) -5- (p-tolil) -líf-pirazol-3 - il ) -c-4-hidroxi- ciclohexan-r-l-ilo (Ejemplo de Referencia 80) (90 mg, 0.205 mmoles) en metanol (2.0 mi) , carbonato de potasio (142 mg, 1.03 mmoles) se agregó, y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se agregó agua a la solución de reacción para extinguir la reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (62 mg, 0.156 mmoles, 76%) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.45 (1H, s), 1.83- 1.95 (4H, m) , 2.06-2.08 (4H, m) , 2.36 (3H, s) , 2.70 (1H, s) , 3.77-3.81 (4H, m) , 6.83-6.86 (2H, m) , 7.12-7.19 (6H, m) .
ESI-MS: m/z = 379 (M-0H)+ Ejemplo Comparativo 29 4- ( -Fluoro-1- (4-metoxifenil) -5- (4-tolil) -1H-pirazol-3-il) -1- (N-hidroxi-N-metilcarbamoil) -4-piperidinol una solución de 4- (4-fluoro-l- (4-metoxifenil) (4-tolil) -lH-pirazol-3-il) -4-piperidinol (3.61 9.46 mmoles) en tetrahidrofurano (946 mi) , se agregó trifosgeno (1.12 g, 3.78 mmoles) y trietilamina (1.65 mi, 11.8 mmoles) a 0°C, y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura por 40 minutos. A la solución de reacción, se agregó clorhidrato de iV-metilhidroxilamina (988 mg, 11.8 mmoles) y trietilamina (3.43 mi, 24.6 mmoles), y la mezcla obtenida se agitó a 80°C por 3 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó agua destilada a la solución de reacción. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavo con 1 M ácido clorhídrico, solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por recristalización (n-hexano/acetato de etilo, 80°C) para obtener el compuesto del título (2.96 g, 6.51 mmoles, 68%) como un sólido amarillo pálido.
¦""H-NMR (400 Hz, CDCl3) d: 1.94-1.98 (2H, m) , 2.23-2.31 (2H, m) , 2.35 (3H, s) , 2.86 (1H, s) , 3.00 (3H, s) , 3.50-3.56 (2H, m) , 3.81 (3H, s) , 3.92-3.95 (2H, ra), 6.84-6.87 (3H, m) , 7.10-7.19 (6H, m) .
IR (KBr, cm"1) : 3382, 1630, 1513, 1440, 1251, 1164, 1108, 1031, 836.
ESI-MS: m/z = 438 (M-OH)+ Ejemplo Comparativo 30 4- (3-Ciclohexil-5-fenil-lH-pirazoll-il) -2- (hidroximeth.il) bencensulfonamida A una suspensión de 4-hidracinil-2- (hidroximetil) bencensulfonamida (224 mg, 0.884 mmoles) en etanol (4.0 mi), se agregó trietilamina (246 µ?, 1.77 mmoles) y l-ciclohexil-3-fenilpropan-l, 3-diona (185 mg, 0.803 mmoles), y la solución obtenida se agitó a 100°C por 72 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/cloroformo/acetona) para obtener el compuesto del título (51.5 mg, 0.125 mmoles, 16%) como un producto amorfo blanco . 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.18-1.89 (8H, m) , 1.98-2.09 (2H, m) , 2.69-2.79 (1H, m) , 3.28 (1H, br) , 4.94 (2H, d, J = 5.2 Hz) , 5.56-5.63 (2H, m) , 6.35 (1H, s) , 7.05-7.38 (6H, ra), 7.48-7.54 (1H, m) , 7.83 (1H, d, J = 8.8 Hz).
ESI-MS: m/z = 412 (M+H) + Ejemplo 72 Efecto del Dolor Nociceptivo Utilizando un modelo de contorsión con ácido acético en ratones con el cual se puede evaluar el dolor, se estudió el efecto analgésico del Compuesto (I) . 1. Método Experimental Se dejaron ayudar ratones ddY macho de 5 a 6 semanas de edad por no menos de 16 horas, durante lo cual se les dio agua ad libitum. A continuación, la solución del compuesto de prueba o su vehículo se administro oralmente (10 ml/kg) . Como el vehículo la solución del compuesto 'de prueba, se utilizó sulf xido de dimetilo (en lo sucesivo referido como DMSO) :Tween 80:agua destilada (1:1:8) o 27% de hidroxipropil-6-ciclodextrina (en lo sucesivo referido como ??-ß-CD) . Cuarenta y cinco minutos después de la administración del vehículo o compuesto de prueba, se administró peritonealmente 0.6% de solución de ácido acético (10 ml/kg) para inducir las respuestas de contorsión (comportamientos tales como extender el cuero y flexionar el cuerpo hacia atrás) . El número de respuestas de contorsión que ocurrió a partir de 10 minutos después de la administración de la solución de ácido acético se contaron durante 10 minutos, y el número de respuestas de contorsión se utilizó como un índice del dolor.
El número medio de respuestas de contorsión obtenido en el grupo de vehículo se define como 100%, y la dosis del compuesto de prueba con la cual el 50% de la respuesta se suprimió se representó como el valor EDs0. 2. Resultados Los resultados se muestran en la Tabla 10.
Tabla 10 Compuesto EDS0 (mg/kg) Vehículo Ejemplo 1 3.78 A Ejemplo 2 -A 1.80 A Ejemplo 2-B 1.40 A Ejemplo 3 6.07 B Ejemplo 6-A 7.97 B Ejemplo 28 5.27 B Ejemplo 29 3.77 A Ejemplo 30 3.73 B Ejemplo 31 0.41 B Ejemplo 33 2.69 B Ejemplo 35 4.69 B Ejemplo 37 1.95 A Ejemplo 57 1.77 B Ejemplo 59 9.92 B Ejemplo 60 1.37 B Ejemplo 62 ? 0.54 B Ejemplo 63 5.36 B Ej emplo 64 1.19 B Ejemplo 65-A 1.44 B Ejemplo 67-B 7.32 B Ejemplo 69-A 3.02 A Compuesto EDS0 (mg/kg) Vehículo E emplo 70-B 9.65 B Ejemplo 71 1.58 A Ejemplos Comparativos 8, 24, Ej emplo A 26 Comparativo 1 >10 Ejemplos Comparativos 1 a 7, a 28 B 9 a 23, 25, 27 E emplo >10 B Comparativo 30 Vehículo A=DMSO : ween 80: agua destilada (1:1:8), vehículo B=27% ??-ß-CD Todos los compuestos de los Ejemplos 1, 2-A, 2-B, 3, 6-A, 28-31, 33, 35, 37, 57, 59, 60, 62-64, 65-A, 67-B, 69-A, 70-B y 71 descritos en la Tabla 10 mostraron valores ED50 de 0.41 a 9.92 mg/kg. En términos de Ejemplos Comparativos 1 a 28, los valores ED50 fueron >10 mg/kg. Estos resultados indican que el Compuesto (I) tiene un excelente efecto analgésico. Además, el compuesto del Ejemplo Comparativo 30 no causó una reducción significativa en el número de respuestas de contorsión aún con la administración de 10 mg/kg del compuesto (prueba t) .
Ejemplo 73 Efecto en el Modelo de Ligación de Nervio Ciático en Ratones Utilizando un modelo de ligación de nervio ciático en ratones (modelo de Seltzer) con el cual se evalúa el dolor neuropático, se estudió el efecto analgésico del Compuesto (I) · El modelo modelo de dolor neuropático se preparó de acuerdo con el método de Seltzer et al. Se anestesiaron ratones ICR macho de 5 semanas de edad con pentobarbital sódico (70 mg/kg, i.p.), y se expuso el nervio ciático de la región femoral de la pata trasera derecha, seguido por la ligación por triplicado y apretada del nervio ciático bajo microscopio de tal forma que solamente la mitad del grosor del mismo se comprimió con sutura de seda de 8-0 (NATSUME SEISAKUSHO) , para proveer el grupo de Ligación. Un grupo en donde el nervio ciático se expuso pero no se ligó fue provisto como un grupo de control (Sham) . En términos de evaluación del dolor neuropático (en lo sucesivo referido como prueba de von Frey) , el ratón se mantuvo en jaulas acrílicas (NATSUME SEISAKUSHO) colocadas en redes durante al menos 1 hora para habituación, y se utilizó un filamento (North Coast Medical Inc. CA, USA) que ejerce una presión de 0.16 g para estimular mecánicamente ambas patas traseras en las plantas comprimiéndolas con el filamento 3 veces durante 3 segundo/tiempo a intervalos de 3 segundos. El comportamiento de escape que ocurrió después de la aplicación de la estimulación mecánica se clasificó (0: sin respuesta, 1: mostró un comportamiento de escape lento y ligero en respuesta a la estimulación, 2 : mostró un comportamiento de escape rápido sin sobresalto (comportamiento de agitación de patas rápida y continuamente) o lamido (comportamiento de lamido de patas) , 3 : mostró un comportamiento de escape rápido con sobresalto o lamido) , y el total de las puntuaciones obtenidas en los ensayos de compresión por triplicado se utilizó como un índice del dolor. La prueba de von Frey se llevó a cabo 7 días después de la operación de ligación del nervio ciático para obtener el pre-valor antes de la administración oral del compuesto de prueba, y también se llevó a cabo a 1 hora, 2 horas y 3 horas después de la administración oral para obtener valores a ser utilizados como índices del efecto analgésico. Para proveer un control positivo, se utilizó gabapentina (30 mg/kg, administración oral) .
Los resultados se muestran en las Figuras 1 a 4 y Tabla 11. En las Figs . 1 a 4, la ordenada indica la puntuación total de la prueba de von Frey, y un valor mayor indica un dolor más fuerte. La abscisa indica el tiempo (hr) después de la administración del compuesto de prueba. Como el vehículo de la solución del compuesto de prueba, se utilizó 27% de ??-ß-CD en los experimentos de la Fig. 1, Fig. 3 y Fig 4, y DMSOrT een 80: agua destilada (1:1:8) en el experimento de la Fig. 2. El efecto farmacológico se evaluó mediante análisis estadístico a través de múltiples pruebas t no por pares corregidas con el método de Dunnett utilizando el grupo de vehículo (Ligación+Vehículo) a cada tiempo de medición como un control. Los símbolos "*" en las Figuras indican la importancia estadística (**: p<0.01, ***: p<0.001).
Con base en los resultados de la prueba de von Frey test con los compuestos del Ejemplo 2 -A (Fig. 1) , Ejemplo 2-B (Fig. 2) , Ejemplo 62 (Fig. 3) y Ejemplo Comparativo 29 (Fig. 4), la gabapentina y el compuesto del Ejemplo Comparativo 29, que fueron controles positivos, mostraron el efecto analgésico más fuente 1 hora después de la administración oral, y el efecto analgésico drásticamente disminuyó 3 horas después de la administración oral. Por el otro lado, en los cados de administración oral del compuesto del Ejemplo 2-A en una cantidad de 0.3 mg/kg, y administración oral de los compuestos del Ejemplo 2-B y Ejemplo 62 en cantidades de 0.3 y l.o mg/kg, respectivamente, se mantuvo un fuerte efecto analgésico aún 3 horas después de la administración oral. A partir de estos resultados, se reveló que el Compuesto (I) tiene un esqueleto de ciclohexano continuamente efectivo en dolor neuropático.
Como se muestra en la Tabla 11, con base en los resultados de la prueba de von Frey test llevada a cabo 1 hora después de la administración oral de los compuestos del Ejemplo 4-B, Ejemplo 30, Ejemplo 31, Ejemplo 59, Ejemplo 64 y Ejemplo 67-B, todos los compuestos mejoraron significativamente la puntuación total de von Frey cuando se comparan con el grupo de vehículo. De esta forma, se reveló que estos compuestos son efectivos en dolor neuropático.
Tabla 11 Vehículo A=DMS0 :Tween 80:agua destilada (1:1:8), vehículo B=27% HP-B-CD, vehículo C=0.5% metil celulosa En los casos en donde se utilizó vehículo A o B, el compuesto se administró como un una solución de compuesto de prueba, y en los casos en donde se utilizó Vehículo C, el compuesto se administró como una suspensión del compuesto de prueba .
El grado de mejora en la puntuación se calculó como sigue : grado de mejora en la puntuación = 100 (puntuación del grupo con compuesto administrados — puntuación del grupo de control) / (puntuación del grupo con vehículo — puntuación del grupo de control) x 100.
Los símbolos "*" en la tabla indican una importancia estadística (*: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001) con base en la comparación con el grupo con vehículo (múltiples pruebas t no por pares corregidas con el método Dunnett) .
Ejemplo 74 Efecto de Modelo de Ratones que Tienen Dolor Debido a Neuralgia Diabética Utilizando un modelo de ratones que tienen dolor debido a neuralgia diabética inducida por estreptozotocina (en lo sucesivo referida como STZ) , con lo cual se puede evaluar el dolor neuropático diabético, se estudio el efecto analgésico del Compuesto (I) .
Se administró intraperitonealmente STZ (250 m£r/kg) o salina fisiológica a ratones ICR macho de 5 semanas de edad, para preparar el ratón que tiene diabetes y uno de sus grupos de control . El ratón que tiene diabetes en la presente significa un ratón cuyo nivel de glucosa en la sangre con alimentación completa no es menor de 350 mg/dl cuando se recolectó una pequeña cantidad de sangre de la vena de la cola 6 días después de la administración de STZ y el nivel de glucosa en la sangre se midió utilizando un medidor de glucosa en la sangre Precisión Xceed y un electrodo para la medición de la glucosa en la sangre Smartblue (Abbott) .
Siete días después de la administración de STZ, se llevó a cabo la prueba de von Frey para el ratón que tiene diabetes como en el caso antes descrito de evaluación de dolor neuropático, y los individuos que mostraron una puntuación total de 5 o mayor se seleccionaron como individuas que tienen el estado de dolor deseado debido a neuralgia diabética. Los individuos seleccionados se dividieron en grupos de tal forma que la puntuación total se hizo más uniforme entre los grupos, seguido por administración oral de los compuestos de prueba. Una hora después de la administración oral, además se llevó a cabo la prueba de von Frey, y el valor obtenido se utilizó como un índice del efecto analgésico. Como un control positivo, se utilizó pregabalina (10 mg/kg, administración oral) .
Los resultados se muestran en la Fig. 5. En la Fig. 5 , la ordenada indica la puntuación total de la prueba de von Frey, y un valor mayor indica un dolor más fuerte. Como el vehículo de la suspensión del compuesto de prueba se utilizó 0.5% de metil celulosa. El efecto farmacológico se evaluó mediante análisis estadístico utilizando el grupo con administración de STZ administración+vehículo como un control, mediante la prueba de Wiiliams para el grupo administrado del Ejemplo 2-B y a través de la prueba t n por pares para el grupo administrado con pregabalina. Los símbolos "*" y "#" en la figura indican la importancia estadística con base en la comparación con el grupo con administración de STZ + administración de vehículo (*: p<0.025, #: p<0.05).
Con base en los resultados de la prueba de von Frey obtenidos con el compuesto del Ejemplo 2-B, la administración oral de 1 y 10 mg/kg del compuesto mejoró significativamente la puntuación total de la prueba de von Frey. Se reveló de estos resultados de prueba que el Compuesto (I) es efectivo para el dolor debido a neuralgia diabética.
Ejemplo 75 Ensayo de Estabilidad Microsomal en Hígado Humano y de Ratón Un ensayo de estabilidad microsomal en hígado, que se conoce que es un ensayo in vitro para la evaluación de la estabilidad de un compuesto contra el metabolismo hepático, se llevó a cabo para evaluar la estabilidad del Compuesto (I) contra metabolismo hepático en humano y ratón.
Se llevaron a cabo un total de 4 veces los experimentos para las combinaciones del compuesto del Ejemplo 2-B o el compuesto del Ejemplo Comparativo 29 como el compuesto de prueba y microsomas de hígado humano (Xenotech) o microsomas de hígado de ratón (Xenotech) como los microsomas de hígado.
Los reactivos respectivos a ser utilizados para el ensayo de estabilidad microsomal en hígado se prepararon como sigue. Es decir, una cantidad apropiada de D-glucosa 6-sal disódica de fosfato (en lo sucesivo referida como G6P) se disolvió en agua destilada a 100 mmoles/L, para preparar 100 mmoles/L de solución de G6P acuosa. En 5 mi de agua destilada, se disolvieron 1000 unidades de Glucosa 6-deshidrogenasa de fosfato de Levadura (en lo sucesivo referido como G6PDH) , para preparar 200 unidades/ml de solución acuosa de G6PDH. Se disolvió una cantidad apropiada de MgCl2 en agua destilada a 100 mmoles/L, para preparar 100 mmoles/L de solución acuosa de MgCl2 solución. A 500 mi de 200 mmoles/L solución acuosa de K2HP04, se agregaron 200 mmoles/L de solución acuosa de H2P0 (aproximadamente 130 mi), y el pH se ajustó a 7.4, para preparar 200 mmoles/L H2PO4/K2HPO4 regulador de pH pH7.4 (en lo sucesivo referido como 200 mmoles/L PB) . Se disolvió ß-nicotinamida-adenina dinucleótido fosfato, reducido de, sal tetrasódica (en lo sucesivo referido como (NADPH) en agua destilada de tal forma que el contenido de NADPH se convirtió en 10 mmoles/L con base en la pureza (Pureza de NADPH) en los datos del ensayo descritos en el documento anexo, para preparar 10 mmoles/L de solución acuosa de NADPH.
El ensayo de estabilidad microsomal en hígado se llevó a cabo de acuerdo con el siguiente procedimiento. Primero, se mezclaron juntos los reactivos enumerados en la Tabla 12 (excluyendo microsomas) para preparar una mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se alicuotó en volúmenes de 130 µ? en 4 cavidades (que juegan papeles como cavidades para la reacción de 0 minutos, la cavidad para la reacción de 30 minutos, la cavidad para la reacción de 20 minutos y la cavidad para la reacción de 10 minutos, respectivamente en una placa de tubo de 96 cavidades (BM Equipment Co., Ltd; en lo sucesivo referido como placa) . La placa completa se cubrió con una tapa de silicón, y la placa se sometió a pre-incubación para ser remojada en un baño de agua a 37°C por 10 minutos .
Después de la pre-incubación se agregaron 3.75 µ? de 20 mg/ml de suspensión de microsoma + 16.25 µ? de agua destilada (20 µ? en total) a la cavidad para la reacción de 30 minutos, y la placa se cubrió con la tapa, seguido por remojo de la placa en un baño de agua a 37°C para iniciar la reacción.
Diez minutos después de iniciar la reacción, se agregaron 3.75 µ? de 20 mg/ml de suspensión de microsoma + 16.25 µ? de agua destilada (20 µ? en total) a la cavidad para la reacción de 20 minutos, y 20 minutos después de iniciar la reacción, se agregaron 3.75 µ? de 20 mg/ml de suspensión de microsoma + 16.25 µ? de agua destilada (20 µ? en total) a la cavidad para la reacción de 10 minutos. La reacción además continuó para mantener la placa remojada en el baño de agua a a 37°C.
Treinta minutos después de iniciar la reacción, la placa se removió del baño de agua, y se agregaron 120 µ? de acetonitrilo a cada cavidad, seguido por cubrir la placa con la tapa, agitar la placa por 10 segundos con un Direct Mixer, y detener la reacción por 10 minutos en enfriamiento con hielo. Después de detener la reacción, se agregaron 3.75 µ? de 20 mg/ml de suspensión de microsoma + 16.25 µ? de agua destilada (20 µ? en total) a la cavidad para la reacción de 0 minutos .
Tabla 12 Cantidad por Concentracion agregar (µ?) final 10 mmoles/L NADPH 15.0 1 mmoles/L 100 mmoles/L G6P 15.0 10 mmoles/L 200 unidades/mi G6PDH 0.75 1 unidad/ml 100 mmoles/L MgCl2 12.0 8 mmoles/L 200 mmoles/L PB 75.0 100 mmoles/L 0.05 mmoles/L Compuesto de 6.0 2 t???e?^ prueba Agua destilada 6.25 Microsomas (20 mg/ml) 3.75 0.5 mg/ml Agua destilada 16.25 Cantidad total 150.0 - El líquido de la reacción en cada cavidad se centrifugó a 4°C a 2500 rpm por 10 minutos, y el sobrenadante se transfirió a una microplaca recubierta con vidrio (placa+ TOMSIC) para iniciar el análisis. Las condiciones para el análisis LC/MS/MS fueron como sigue.
Sistema HPLC: NANOSPACE SI-2 (Shiseido) Columna: CAPCELLPAK MG S-5 2. Omm IDX50 mm C18 (Shiseido) Fase móvil : 0.1% de ácido fórmico/Acetonitrilo Velocidad de flujo: 0.4 ml/min Programa de gradiente: 30?80B%, 0.5 a 5 min. (Lineal) Sistema MS/MS: API-5000 (Applied Biosystems) Para el cromatograma del líquido de la reacción en cada cavidad obtenido por el análisis LC/MS/MS, el área pico del compuesto de prueba se confirmó, y la velocidad restante del compuesto de prueba (%) en cada tiempo de reacción t (min.) se calcularon tomando el área pico en el tiempo de reacción de 0 minutos como 100%. La velocidad restante del compuesto de prueba se gráfico semi-logarítmicamente contra el tiempo de reacción y se ajustó a la Ecuación 1 mediante el método de cuadrados mínimos, por lo tanto calculando la constante de grado de- eliminación k (l/min.) . Además, el k obtenido se dividió entre la concentración de proteína microsoma, para calcular la depuración intrínseca hepática CLint (ml/min. /mg) (Ecuación 2) .
Grado restante de sustrato = A x exp(-kt) Ecuación 1 CL nt = k / concentración de proteína microsoma ... Ecuación 2 Los valores de la depuración intrínseca hepática obtenidos como un resultado del total de cuatro veces el ensayo de estabilidad microsomal en hígado se muestran en la Tabla 13 y Tabla 14. Una depuración intrínseca hepática mayor indica un metabolismo más rápido del compuesto en microsomas de hígado.
Tabla 13 Depuración intrínseca hepática Compuesto de prueba (ml/min. /mg) Ratón Humano Ejemplo 2-B 0.0168 0.0148 Ejemplo Comparativo 29 0.267 0.110 Como se muestra en la Tabla 13, la depuración intrínseca hepática obtenida por el ensayo de estabilidad microsomal en hígado utilizando el compuesto del Ejemplo 2-B como el compuesto de prueba fue extremadamente más pequeño que el que utilizó el compuesto del Ejemplo Comparativo 29 como el compuesto de prueba. De estos resultados, se reveló que el Compuesto (I) que tiene un esqueleto de ciclohexano notablemente mejora la estabilidad metabólica en el hígado.
La Tabla 14 muestra los resultados del ensayo de estabilidad microsomal en hígado humano. Cuando se compara con el Ejemplo Comparativo 29 en la Tabla 13, los Ejemplos 2- ?, 4-B, 28, 30, 33, 35, 59, 62, 64 y 67-B mostraron una menor depuración intrínseca hepática humana lo que indica que la estabilidad metabólica en el hígado se mejoró. 5 Tabla 14 Ejemplo 76 Prueba de Farmacocinéticos (PK) El Ejemplo 2-B o el Ejemplo Comparativo 29 se administraron oralmente a los ratones, y el nivel en plasma -1-5 después de la administración se midió para estudiar la influencia de la mejora de la estabilidad metabólica en microsomas de hígado en el cambio en el nivel en plasma del compuesto .
Ratones CDI hembra (ICR) de 7 semanas de edad que 20 se habían alimentado ad libitum con gránulos (Oriental Yeast Co., Ltd.) y agua de la llave se dejaron ayunar por 17 horas antes de la administración. La alimentación de los ratones se inició de nuevo 4 horas después de la administración.
El compuesto del Ejemplo 2-B se disolvió en 25 DMSO:T een 80:agua destilada (1:1:8), o el compuesto del Ejemplo Comparativo 29 se disolvió en 27% de solución acuosa de ??-ß-CD, para preparar cada solución a ser administrada conteniendo el compuesto a una concentración de 0.2 mg/ml .
En el caso de administración intravenosa de la solución, el animal se fijo en un soporte, y la administración se llevó a cabo desde la vena de la cola sin anestesia, utilizando una jeringa con una aguja para inyección (25 G) unida a la misma. En el caso de administración oral, se utilizó una jeringa con aguja para alimentación unida a la misma sin anestesia para forzar la solución dentro del estómago.
En términos de ratones a los cuales se administró la solución intravenosamente, la sangre se recolecto a un total de 8 veces de la vena yugular o corazón, 5, 15 y 30 minutos y 1, 2, 4, 8 y 24 horas después de la administración intravenosa. En términos de ratones a los cuales se administró la solución oralmente, la sangre se recolecto un total de 8 veces de la vena yugular o corazón, 15, 30 y 45 minutos y 1, 2, 4, 8 y 24 horas después de la administración oral. Además, de la vena yugular o corazón de los ratones a los cuales no se administró solución, la sangre se recolectó como un espacio en blanco. La sangre recolectada se centrifugó a 4°C a 12000 rpm por 5 minutos, y el plasma de ratón obtenido y el plasma en blanco se almacenaron a aproximadamente -20°C hasta la preparación de las muestras para el análisis.
A 50 µ? de una muestra de plasma de ratón, o una muestra de plasma de ratón apropiadamente diluida con el plasma en blanco, se agregó una solución estándar interna y 150 µ? de metanol, y la mezcla resultante se agitó, seguida por enfriamiento de la mezcla a 4 ° C por 20 minutos. En términos de muestras de curva de calibración, el plasma en blanco al cual se agregó la solución estándar para la curva de calibración se preparó por el mismo proceso. Cada muestra después de enfriar se centrifugó (Hitachi Koki Co., Ltd.) a 4°C a 2000 rpm por 10 minutos, y el sobrenadante se transfirió a una placa de filtro de 0.20 µp? (Whatman) , seguido por filtración centrífuga (Hitachi Koki Co., Ltd.) a 4°C a 2000 rpm por 10 minutos. El filtrado obtenido se sometió a análisis LC/MS/MS. Las condiciones del análisis LC/MS/MS fueron las misma que las del ensayo de estabilidad microsomal en hígado humano y de ratón antes descrito.
De los resultados del análisis LC/MS/MS, se preparó una curva de calibración utilizando el Análisis 1.4 (Applied Biosystems) . Con base en el análisis LC/MS/MS y la curva de calibración preparada, se calculó la concentración en cada muestra de medición utilizando Análisis 1.4. Durante 3 veces cada uno de los experimentos a través de administración intravenosa y administración oral, se calculó el nivel en plasma medio en cada punto en el tiempo, y se llevó cabo el análisis PK utilizando los valores obtenidos (Fig. 6 y Fig. 7; cada gráfica indica el nivel en plasma medio a cada punto en el tiempo y su ± desviación estándar; i.v. indica los datos de la prueba por administración intravenosa; y p.o. indica los datos de la prueba por administración oral) . El parámetro PK se calculó utilizando Win onlin (Pharsight) mediante un análisis independiente de los modelos (administración intravenosa: Modelo 201, administración oral: Modelo 200) . Además, la biodisponibilidad (BA) se calculó mediante la normalización dividiendo AUC0-24 hr del punto en el tiempo de la administración intravenosa o administración oral para el punto en el tiempo de la recolección de sangre final por dosis.
Como se muestra en la Fig. 6 y Fig. 7, el nivel en plasma medio en los ratones a los cuales se administró el compuesto del Ejemplo 2-B fue mayor que el nivel en plasma medio de los ratones a los que se administro el compuesto del Ejemplo Comparativo 29, en todos los puntos en el tiempo. Además, BA, que indica la relación de la absorción oral, fue de 88% para el compuesto del Ejemplo 2-B, pero fue tan bajo como 54% para el compuesto del Ejemplo Comparativo 29. Además, la depuración corporal total, que indica el grado de desaparición de un compuesto, fue 971 ml/hr/kg para el compuesto del Ejemplo 2-B, pero fue tan alta como 5672 ml/hr/kg para el compuesto del Ejemplo Comparativo 29. De estos resultados, se reveló que el Compuesto (I) que tiene un esqueleto de ciclohexano notablemente mejora la estabilidad metabólica cuando se compara con compuestos similares que no tienen un esqueleto de ciclohexano.
Ejemplo 77 Evaluación de la Seguridad Utilizando Ratones 1. Método Experimental Se sometieron ratones Crlj :CD1 (ICR) de 7 semanas de edad a la administración oral repetida del Ejemplo 2-B o Ejemplo Comparativo 29 por 5 días, y la observación de los signos clínicos, medición de peso corporal, hematología, química sanguínea, autopsia total, medición del peso del órgano e histopatología se llevaron a cabo. Además, en el Día 1 y Día 5 después de la administración, se llevó a cabo la medición de TK. La exposición a los compuestos respectivos se confirmó.
Las dosis del Ejemplo 2-B fueron 0, 40, 200 y 1000 mg/kg/día, y las del Ejemplo Comparativo 29 fueron 0, 30, 100 y 300 mg/kg/día. La solución a ser administrada se preparó utilizando 0.5% de solución acuosa de metil celulosa como un vehículo, de tal forma que el volumen de la administración se convirtió en 10 ml/kg. 2. Resultados En los animales a los que se administró el Ejemplo 2-B, las posibilidades de inducción de hepatotoxicidad, efectos sobre órganos/tejidos inmunitarios , e inducción de toxicidad gastrointestinal fueron sugeridas a 1000 mg/kg/día, y el nivel del efecto adverso no observado se asume como siendo 200 mg/kg/día.
Por el otro lado, en los animales administrados con el Ejemplo Comparativo 29, las posibilidades de inducción de hepatotoxicidad y fosfolipidosis inducida por fármaco se sugieren a no menos de 30 mg/kg/día, y el nivel del efecto adverso no observado se asume como siendo menor de 30 mg/kg/día. De estos resultados, se puede esperar que los derivados de ciclohexano (I) representados por el Ejemplo 2-B sean superiores al compuesto descrito en el Documento de Patente 1, en vista de seguridad.
Ejemplo 78 Los profármacos del Ejemplo 2-B se sintetizaron.
Dimetilcarbamato de 4-Hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5-p~tolil-lH-pirazol-3-il) -cis-ciclohexilo (78-A) Una solución de 1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan-cis-1, 4-diol (Ejemplo 2-B) (230 mg, 0.60 mmoles) en tetrahidrof rano (6.0ml) se agitó sobre hielo por 10 minutos. Al líquido de la reacción, se agregó hidruro de sodio (26.4 mg, 0.66 mmoles) , y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura por 20 minutos, seguido por adición de cloruro de dimetilcarbamoilo (84 µ?, 0.9 mmoles) por goteo a la misma. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, y se agregó salmuera al líquido de la reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por concentración bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (95.6 mg, 0.21 mmoles, 35%) como un producto amorfo amarillo pálido """H-NMR (400 MHz, CDC13) d: 1.93-2.04 (8H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.71 (1H, s) , 2.92 (6H, s) , 3.80 (3H, s) , 4.73-4.79 (1H, m) , 6.37 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.09-7.09 (4H, m) , 7.20 (2H, J=8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z= 450 (M+H) + Carbonate de Ciclohexil 4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5-p-tolil-lH-pirazol-3-il) -cis-ciclohexilo (78-B) Una solución de 1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3 -il) ciclohexan-cis-l, 4-diol (Ejemplo 2-B) (250 mg, 0.66 mmoles) en tetrahidrofurano (2.2 mi) se enfrió sobre hielo, y se agregó hidruro de sodio (63.4 mg, 1.45 mmoles) al mismo, seguido por agitación de la mezcla resultante a la misma temperatura por 10 minutos. Después se agregó ciclohexil 1-yodoetil carbonato (354 mg 1.18 mmoles) a la mezcla, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. Al líquido de la reacción, se agregó salmuera, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por concentración bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (161 mg, 0.29 mmoles, 44%) como un producto amorfo blanco.
"""H-NMR (400 MHz , CDCl3) d: 1.23-1.28 (4H, m) , 1.31-1.40 (2H, m) , 1.44-1.56 (4H, m) , 1.70-1.79 (4H, m) , 1.93-2.08 (4H, m) , 2.32 (3H, s) , 2.82 (1H, s) , 3.79 (3H, s) , 4.57-4.64 (1H, m) , 4.67-4.71 (1H, m) , 6.38 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.08-7.08 (4H, m) , 7.19 (2H, J=8.4 Hz) .
ESI-MS: m/z= 505 (M+H)+ Los siguientes compuestos se prepararon a través del mismo procedimiento antes descrito.
Tabla 15-1 Ester mono-4-hidroxi-4- (1- (4 -metoxifenil ) -5-p-tolil-lH-pirazol-3-il) -cis-ciclo exil de ácido succínico (78-E) A una solución de 1 - (1- ( 4 -metoxifenil )- 5 - (p-tolil) -lH-pirazol-3 -il) ciclo exan-cis-1 , -diol (Ej emplo 2-B) (250 mg, 0.66 mmoles) en DMF (3.3 mi), se agregó hidruro de sodio (63.4 mg, 1.45 mmoles), y la mezcla resultante se agitó por 30 minutos. Después se agregó a la misma anhídrido succínico (99 mg, 0.99 mmoles), y la mezcla resultante se agitó por 12 horas, seguido por la adición de 1M de ácido clorhídrico y acetato de etilo al líquido de la reacción y extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por concentración bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (87.0 mg, 0.18 mmoles, 28%) como un producto amorfo blanco. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d: 1.86-1.88 (2H, m) , 1.96-2.02 (4H, m) , 2.08-2.11 (3H, m) , 2.32 (3H, s), 2.58- 2.64 (4H, m) , 3.81 (3H, s), 4.82-4.88 (1H, m) , 6.38 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.09-7.09 (4H, m) , 7.18 (2H, J=8.0 Hz) .
ESI-MS: m/z= 479 (M+H)+ Carbonate de Ciclohexil (4-hidroxi-4- (1- (4- metoxifenil ) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -cis- ciclohexiloxi ) etilo (78-F) A una solución de 1 - ( 1 - ( 4 -metoxifení1 ) - 5 - (p- tolil) -lH-pirazol-3-il) ci clohexan- cis - 1 , 4 - dio1 (Ejemplo 2-B) (400 mg, 1.05 mmoles) en dicloroetano (5.4 mi), se agregó carbonate de ciclohexil 1-yodoetilo (567 mg, 1.90 mmoles), diisopropiletilamina (460 µ? , 2.64 mmoles) y cloruro de plata (273 mg, 1.90 mmoles) , y la mezcla resultante se agitó a 80°C por 12 horas, seguido por dejar la mezcla enfriar a temperatura ambiente y filtrar el líquido de la reacción a través de Celite. Al filtrado se agregó, IM-ácido clorhídrico y acetato de etilo, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por concentración bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (31.9 mg, 0.058 mmoles, 5.1%) como un producto amorfo blanco.
"""H-NMR (400 Hz, CDCl3) d: 1.15-1.34 (9H, m) , 1.48-1.65 (4H, m) , 1.83-1.98 (8H, m) , 2.33 (3H, s), 2.49 (1H, s) , 3.52-3.58 (1H, m) , 3.64-3.71 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 4.92 (1H, q, J=5.2 Hz), 6.39 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.09 (4H, m) , 7.19 (2H, J=8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z= 549 (M+H) + Los siguientes compuestos se prepararon a través del mismo procedimiento antes descrito.
Tabla 15-2 4-Hidroxi~4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -1H-pirazol-3-il) -cis-ciclohexil 2-aminoacetato (78-1) A una solución de 4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -cis-ciclohexil 2-benciloxicarbonilaminoacetato (Ejemplo de Referencia 97) (33.2 mg, 0.058 mmoles) en metanol (2.00 mi), se agregó 10% paladio/carbono (6.16 mg, 50% en peso) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó por 14 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El líquido de la reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de vaporización instantánea (NH gel de sílice, cloroformo/metanol) para obtener el compuesto del título (18.4 mg, 0.042 mmoles, 73%) como un producto amorfo incoloro.
^-H-NMR (400 MHz, CDC13) d: 1.58-1.82 (2H, m) , 1.88-2.12 (9H, m) , 2.33 (3H, s) , 3.43 (2H, s) , 3.81 (3H, s) , 4.88-4.94 (1H, m) , 6.37 (1H, s) , 6.83-6.87 (2H, m) , 7.09-7.11 (4H, m) , 7.18-7.22 (2H, m) .
ESI-MS: m/z= 436 (M+H)+ Los siguientes compuestos se prepararon a través del mismo procedimiento antes descrito.
Tabla 15-3 2-amino-3-metilbutanoato (S) -4-Hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -cis-ciclohexilo (78- ) A una solución mixta de 2-benciloxicarbonilamino-3-metilbutanoato de (S) -4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -cis-ciclohexilo (Ejemplo de Referencia 99) (122 mg, 0.190 mmoles) en dioxano/etanol (2.00 ml/2.00 mi), se agregó 2,2'-bipiridil (15.0 mg, 0.096 mmoles) y 10% de paladio/carbono (49.0 mg, 40% en peso) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó-por 14 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El líquido de la reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se * purificó por cromatografía de columna de vaporización instantánea (gel de sílice, cloroformo/metanol) para obtener el compuesto del título (38.6 mg, 0.076 mmoles, 40%) como un producto amorfo incoloro. 1H- MR (400 MHz, CDC13) d: 0.92 (3H, d, J=6.8 Hz) , 1.02 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.90-2.12 (9H, m) , 2.34 (3H, s) , 3.32-3.34 (1H, m) , 3.67-3.76 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 5.41 (1H, d, J=6.4 Hz) , 5.47 (1H, d, J=6.4 Hz) , 6.38, (1H, s) , 6.83-6.87 (2H, m) , 7.09-7.12 (4H, m) , 7.18-7.22 (2H, m) .
ESI-MS: m/z= 490 (M-0H)+ Fosfato diácido de 4-Hidroxi~4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -cis-ciclohexilo (78-L) A una solución mixta de 4-hidroxi-4- (1- (4- metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -cis-ciclohexil fosfato de dibencilo (Ejemplo de Referencia 100) (251 mg^ 0.393 mmoles), metanol (2.6 mi) y acetato de etilo (2.6 mi), se agregó 10% de paladio/carbono (41.8 mg, 50% en peso), y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 2.5 horas. El líquido de la reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de diclorometano/éter dietílico para obtener el compuesto del título (97.2 mg, 0.212 mmoles, 54%) como un sólido blanco.
¦"¦H-NMR (400 MHz, DMS0-ds) d: 1.68-1.98 (8H, m) , 2.28 (3H, s) , 3.76 (3H, s) , 4.13 (1H, br) , 4.92 (1H, br) , 6.53 (1H, s) , 6.91-6.95 (2H, m) , 7.08-7.17 (6H, m) .
ESI- S: m/z= 459 (M+H) + APLICABILIDAD INDUSTRIAL El derivado de ciclohexano de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus profármacos puede ejercer una acción analgésica contra dolor nociceptivo, dolor neuropático y dolor neuropático diabético, y tiene menos efectos secundarios, por lo que puede utilizarse como un farmacéutico para un amplio intervalo de síntomas del dolor.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. - Un derivado de cxclohexano representado por la Fórmula General (I) : (I) caracterizado porque A representa un sustituyente representado por la Fórmula General (lia) o (Ilb) : R1 y R2 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, haloalquilo de Ca-Cs, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 o ciano; representa un átomo de hidrógeno o un átomo cloro; R4 representa un átomo de flúor, hidroximetilo o hidroxilo; R5 y Rs cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, haloalquilo de <¾.-03/ carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, alcoxi de C3.-C4, hidroxilo o alquilcarboniloxi de C2-C5, o R5 y Re pueden juntos formar un grupo oxo; R7 y R8 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; Y representa un átomo de oxígeno o átomo de azufre; y Z representa un átomo de nitrógeno o metina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus profármacos .
2. - Un derivado de ciclohexano representado por la Fórmula General (I) : (I) caracterizado porque representa un sustituyente representado por Fórmula General (lie) o (lid) (I I c) (I I d) R1 y R2 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, haloalquilo de C1-C3, alquilo de C1-C4 o alcoxi de C1-C4; R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R4 representa un átomo de flúor, hidroximetilo o hidroxilo 7 R5 y R6 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, haloalquilo de C1-C3, carboxilo, alcoxi de C1-C4, hidroxilo o alquilcarboniloxi de C2-C5, o R5 y R6 pueden juntos formar un grupo 0x07 Y representa un átomo de oxígeno o átomo de azufre y Z representa un átomo de nitrógeno o metina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus profármacos .
3. - El derivado de ciclohexano de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus profármacos, caracterizado porque R1 y R2 cada uno independientemente representa trifluorometilo, metilo o metoxi .
4. - El derivado de ciclohexano de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus profármacos, caracterizado porque R3 representa un átomo de hidrógeno.
5. - El derivado de ciclohexano de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus profármacos, caracterizado porque R4 representa hidroximetilo o hidroxilo.
6. - El derivado de ciclohexano de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus profármacos, caracterizado porque R5 y R6 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, trifluorometilo, carboxilo, metoxi, hidroxilo o acetiloxi, o R5 y R6 pueden juntos formar un grupo oxo.
7. ~ Un farmacéutico caracterizado porque comprende el derivado de ciclohexano de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus profármacos.
8. - Un analgésico caracterizado porque comprende una cantidad efectiva del derivado de ciclohexano de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus profármacos.
9. - Un fármaco terapéutico para dolor neuropático y/o dolor nociceptivo, caracterizado porque comprende una cantidad efectiva del derivado de ciclohexano de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus prof rmacos .
10.- Un fármaco terapéutico para dolor neuropático diabético, caracterizado porque comprende una cantidad efectiva del derivado de ciclohexano de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus profármacos.
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