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WO2009112203A1 - Verfahren zur herstellung eines diphenylazetidinons - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines diphenylazetidinons Download PDF

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Publication number
WO2009112203A1
WO2009112203A1 PCT/EP2009/001598 EP2009001598W WO2009112203A1 WO 2009112203 A1 WO2009112203 A1 WO 2009112203A1 EP 2009001598 W EP2009001598 W EP 2009001598W WO 2009112203 A1 WO2009112203 A1 WO 2009112203A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
formula
butyl
ethylmorpholine
ethyldiisopropylamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2009/001598
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Theodor Andreas Wollmann
Bernd Junker
Bernhard Otto
Claus-Jürgen MAIER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE102008059772A external-priority patent/DE102008059772A1/de
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Publication of WO2009112203A1 publication Critical patent/WO2009112203A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton

Definitions

  • the invention relates to an improved process for the preparation of a diphenylazetidinone.
  • WO2004 / 087655 describes a diphenylazetidinone of the formula I and also syntheses of this compound.
  • the compound of the formula I can be used, for example, as a cholesterol-lowering agent.
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • EDC N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • the object of the present invention was now to provide an improved process for the preparation of the compound of the formula I, the abovementioned
  • the improved process should also enable a preparation of the compound of the formula I in a large-scale production process.
  • the process should be as economic as possible, i. cost-effective, environmentally friendly and safe can be performed.
  • the object is achieved by production method A)
  • the compound of the formula IV is reacted with a compound of the formula V or salts thereof to give the compound of the formula I.
  • Preferred compounds of the formula III are alkyl acid halides and haloformic acid alkyl esters, particularly preferably isobutyl chloroformate.
  • R 1 is an alkyl radical having 1 to 6 C atoms. In a further embodiment, R 1 is a methyl radical, ethyl radical, isopropyl radical, n-butyl radical, isobutyl radical or tert-butyl radical.
  • R1 is an -O-alkyl radical having 1 to 17 carbon atoms.
  • R 1 is an -O-alkyl radical having 1 to 6 C atoms.
  • R 1 is -O-methyl, -O-ethyl, -O-isopropyl, -O-n-butyl, -O-iso-butyl or -O-tert-butyl.
  • alkyl radical is meant a straight or branched hydrocarbon chain of one to eighteen carbons, e.g. Methyl, ethyl, iso -propyl, n-butyl, iso-butyl, tert -butyl, hexyl, heptyl, octyl.
  • Hal is understood to mean a halogen radical which may have the meaning Br, Cl or I.
  • HaI has the meaning Cl.
  • An aryl radical is understood as meaning a phenyl, naphthyl or biphenyl radical in which one or more CH groups can be replaced by O, N or S.
  • the aryl radicals may be monosubstituted or polysubstituted by suitable groups, such as: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , CN, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CON [(C 1 -C 6 ) alkyl ] 2> cycloalkyl, (Ci-C, 0) alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) -alkynyl, O- (C, -C 6) alkyl, O- ( C 2 -C 6) -alkenyl, O- (C 2 -C 6) -alkynyl, O- CO- (C r C6) alkyl, 0-CO- (Ci-C6) - aryl, 0-CO - (C 1 -C 6 ) -heterocycle, SO 2 N [(C 1 -C 6 ) -alkyl] 2 , S-
  • step a) the compound of formula II is dissolved in a suitable solvent at -30 0 C to + 70 ° C, preferably at -1O 0 C to + 50 ° C, particularly preferably at 20 0 C to 45 ° C and within from 30 to 150 minutes, preferably 60-120 minutes with a suitable base, then to a temperature of -30 0 C to 50 0 C, preferably at -10 0 C to 30 0 C, particularly preferably at -5 0 C bis 1O 0 C cooled and within 5 - 100 minutes, preferably added 5-60 minutes of a compound of formula III, particularly preferably isobutyl chloroformate.
  • a cooled to -10 ° C to 30 ° C, preferably -10 0 C to 0 ° C solution of the compound III, preferably isobutyl chloroformate, are presented in a suitable Amsterdamsmettel and then the compound of formula II and a suitable base in a suitable solvent at -30 ° C to + 70 ° C, preferably at -10 0 C to + 40 0 C, more preferably at -5 ° C to 0 ° C within 30 to 150 minutes, preferably 60-120 minutes added become.
  • the reaction mixture is then stirred at -10 0 C to 40 0 C, preferably at -10 0 C to 10 0 C for 15 to 150 minutes, preferably 30 - 120 minutes.
  • reaction mixture can now either be used directly in the subsequent reaction, or the product of formula IV formed is isolated.
  • the reaction mixture is used directly.
  • the solvent is evaporated in vacuo.
  • the reaction mixture is washed with water before evaporation of the solvent.
  • Suitable bases are exemplified by tertiary amines such as triethylamine, ethyldimethylamine, N-ethyldiisopropylamine, tributylamine, N-ethylmorpholine, N-methylmorpholine, tetramethylethylenediamine, guanidine or alkylguanidines, preferably triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, tributylamine, N-ethylmorpholine, N-methylmorpholine Particularly preferred are triethylamine, N-ethyldiisopropylamine or N-ethylmorpholine.
  • tertiary amines such as triethylamine, ethyldimethylamine, N-ethyldiisopropylamine, tributylamine, N-ethylmorpholine, N-methylmorpholine, tetra
  • Suitable solvents are, for example, customary aprotic organic solvents, for example toluene, chlorobenzene, dichloromethane, ethyl acetate, butyl acetate, diisobutyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or methyl ethyl ketone, preferably 2-methyltetrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, particularly preferred is N-methylpyrrolidone.
  • customary aprotic organic solvents for example toluene, chlorobenzene, dichloromethane, ethyl acetate, butyl acetate, diisobutyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or
  • step b) within 5 to 60 minutes, preferably 10 to 45 minutes, the compound of formula V or its salts is dissolved in a suitable solvent to give a solution of product IV (prepared as described above, either using reaction solution directly or the isolated product dissolved in a suitable solvent) and optionally a suitable one Base in a suitable solvent at -10 ° C to 40 ° C, preferably -5 ° C to 10 ° C added.
  • Suitable bases are, for example, tertiary amines such as, for example, triethylamine, ethyldimethylamine, ethyldiisopropylamine, tributylamine, N-ethylmorpholine,
  • Tetramethylethylenediamine, guanidine or alkylguanidines particularly preferred are triethylamine or N-ethylmorpholine.
  • Suitable solvents are, for example, conventional aprotic organic solvents such as, for example, toluene, chlorobenzene, dichloromethane, ethyl acetate, butyl acetate, diisobutyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltertrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or methyl ethyl ketone; N-methylpyrrolidone is particularly preferred.
  • conventional aprotic organic solvents such as, for example, toluene, chlorobenzene, dichloromethane, ethyl acetate, butyl acetate, diisobutyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltertrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or methyl ethyl ketone; N-methylpyrrolidone is particularly preferred.
  • the reaction mixture is stirred for 5 to 150 minutes, preferably 30 to 120 minutes at -10 ° C to 40 ° C, preferably at -5 ° C to 10 ° C, and then with water or a saline solution and a suitable solvent at 10 ° C. - Washed 80 ° C, preferably at 10 ° C - 30 ° C.
  • the organic phase can then be washed with alkaline and acidic aqueous solutions. After concentrating the organic solution, it is metered into a suitable solvent or solvent mixture, whereby the product of formula I is precipitated.
  • Suitable solvents for extraction are n-butanol, tetrahydrofuran, 2-methyl-tetrahydrofuran, more preferably n-butanol and 2-methyltetrahydrofuran.
  • Suitable solvents for the precipitation of product I are acetone, diisopropyl ether and water and mixtures thereof.
  • Phase is separated and extracted successively with in each case 100 ml of 0.5 N hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate solution. There remain about 200 mL of butanol phase. This is added dropwise to 2.6 L pre-cooled to 10 ° C diisopropyl ether. The precipitate is filtered off and stirred again with 0.6 L diisopropyl ether. After aspirating and drying at 20-25 ° C in vacuo to obtain 41.5 g of the compound of formula I.
  • the solid still contains n-butanol and is stirred twice with in each case 880 ml of water at 0 to 5 ° C for one hour and dried after the second suction at 40 ° C in a vacuum. This gives 34.5 g of the compound of formula I.
  • step b) Preparation of the compound of the formula I
  • the suspension obtained in step a) is added at -2 to -3 ° C. within 25 minutes
  • step a) The suspension obtained in step a) is metered at 0 to 10 0 C within 10 minutes to a solution of 3.24 g (7.24 mmol) of the compound of formula V and 0.92 g (8 mmol) of N-ethylmorpholine in 4 ml of N-methylpyrrolidine , Then you still stir
  • the reaction mixture is added to 90 ml of 4% saline and 108 ml of 2-methyltetrahydrofuran.
  • the aqueous phase is extracted twice with 13.5 ml each of 2-methyltetrahydrofuran.
  • the combined organic phases are rested for 30 minutes with 23.5 ml of 4% saline solution and 0.6 ml of 33% NaOH solution. It is neutralized with 0.6 ml of 30% HCl solution.
  • Phase is washed 4 times with 25 ml of 4% saline and concentrated to a volume of 32 ml in vacuo.
  • the resulting solution is added at 40 ° C within 10 minutes to a pre-cooled to 0 ° C mixture of 165 ml of diisopropyl ether and 41 ml of acetone.
  • the precipitate is filtered off with suction and washed again with 20 ml of diisopropyl ether. After drying at 40 ° C. in vacuo, 4.9 g of the compound of the formula I are obtained.
  • step a) The suspension obtained in step a) is metered at 0 to 6 ° C within 20 minutes to a solution of 4.51 g (10.0 mmol) of the compound of formula V and 0.7 g (3.0 mmol) of tributylamine in 5.5 ml of N-methylpyrrolidine. Then it is stirred for 2 h at this temperature. The reaction mixture is added to 150 ml of 4% saline and 40 mL n-butanol. The aqueous phase is extracted twice with 10 ml of n-butanol. The combined organic phases are extracted three times with 34 ml of 4% saline solution and eight times with 17 ml of 4% saline solution.
  • step b) Preparation of the compound of formula I
  • the suspension obtained in step a) is cooled to 0-5 ° C and within 1
  • Phases are washed five times with 20 ml of 4% sodium chloride solution.
  • the organic solution is added over 10 minutes to a pre-cooled to 0 ° C mixture of 150 ml of diisopropyl ether and 38 ml of acetone.
  • the precipitate is stirred for 20 minutes, filtered off with suction and washed again with 30 ml of diisopropyl ether. After drying at 40 ° C in vacuo to obtain 3.35 g of
  • step b) Preparation of the compound of the formula I
  • the suspension obtained in step a) is added over 1 minute to a solution of 3.13 g (7.0 mmol) of the compound of the formula V and 1.14 ml (7.4 mmol) of N-ethyldiisopropylamine in 20 ml of dimethylformamide , Then it is stirred for 2.5 hours at 40 0 C after.
  • the reaction mixture is added to 90 ml of 4% saline and 1 10 ml of 2-methyl-tetrahydrofuran.
  • the aqueous phase is extracted twice with 7 ml of 2-methyl-tetrahydrofuran.
  • the combined organic phases are washed five times with 20 ml of 4% sodium chloride solution.
  • step a) The suspension obtained in step a) is added over 1 minute to a solution of 3.13 g (7.0 mmol) of the compound of the formula V and 1.04 ml (7.4 mmol). Triethylamine added in 20 ml of dimethylformamide. Then it is stirred for 2 hours at 40 ° C after. The reaction mixture is added to 90 ml of 4% saline and 110 ml of 2-methyl-tetrahydrofuran. The aqueous phase is extracted twice with 7 ml of 2-methyl-tetrahydrofuran. The combined organic phases are washed five times with 20 ml of 4% sodium chloride solution.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung eines Diphenylazetidinons.

Description

Verfahren zur Herstellung eines Diphenylazetidinons
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung eines Diphenylazetidinons.
In WO2004/087655 ist ein Diphenylazetidinon der Formel I sowie Synthesen dieser Verbindung beschrieben.
Figure imgf000002_0001
I
Die Verbindung der Formel I kann zum Beispiel als Cholesterinsenker verwendet werden.
Die in WO2004/087655 beschriebenen Verfahren A und B haben den Nachteil, dass
a) 1 -Hydroxybenzotriazol (HOBt) als Reagenz verwendet wird und HOBt als explosionsgefährlicher Stoff bekannt ist.
b) N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid hydrochlorid (EDC) verwendet wird welches als sensibilisierend und allergieauslösend bekannt ist.
c) die Kosten der einzelnen Schritte und die Verfügbarkeit der Reagenzien eine wirtschaftliche Herstellung im technischen Maßstab signifikant erschweren würden.
Das ebenfalls in WO2004/087655 beschriebene Verfahren C hat den Nachteil, dass die Alkoholfunktionen des Aminoalkohols zunächst geschützt werden müssen bevor die Verbindung in ein Säurechlorid überführt werden kann, die dann mit dem Amin verknüpft wird. Diese Schutzgruppen müssen anschließend wieder abgespalten werden, was zusätzliche Reaktionsschritte bedeutet und somit höhere Umweltbelastung und höhere Kosten.
Die Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung war es nun ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I zur Verfügung zu stellen, das oben genannte
Nachteile der Verfahren A, B und C aus WO2004/087655 nicht aufweist. Insbesondere soll das verbesserte Verfahren auch eine Herstellung der Verbindung der Formel I in einem großtechnischen Herstellungsprozess ermöglichen. Dazu soll das Verfahren zu möglichst wirtschaftlichen Bedingungen, d.h. kostengünstig, umweltfreundlich und sicher durchgeführt werden können.
Die Aufgabe wird gelöst durch Herstellungsverfahren A)
Figure imgf000004_0001
II III
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
worin a) die Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III, worin Rl ein Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen ist, worin eine oder mehrere CH2-Gruppen des Alkylrests durch -O-, -CO-, - CH=CH-, -C≡C- oder Aryl ersetzt sein können und der Alkylrest ein oder mehrfach mit F, Cl, Br oder I substituiert sein kann, zur Verbindung der Formel IV umgesetzt wird und dann weiter
b) die Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V oder deren Salze zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird. Bevorzugte Verbindungen der Formel III sind Alkylsäurehalogenide und Halogenameisensäurealkylester, besonders bevorzugt ist Chlorameisensäureisobutylester.
In einer weiteren Ausfuhrungsform ist Rl ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen. In einer weiteren Ausftihrungsform ist Rl ein Methylrest, Ethylrest, iso-Propylrest, n-Butylrest, iso-Butylrest oder tert.-Butylrest.
In einer weiteren Ausführungsform ist Rl ein -O-Alkylrest mit 1 bis 17 C-Atomen.
In einer weiteren Ausführungsform ist Rl ein -O-Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen.
In einer weiteren Ausführungsform ist Rl ein -O-Methylrest, -O-Ethylrest, -O-iso-Propylrest, - O-n-Butylrest, -O-iso-Butylrest oder -O-tert.-Butylrest.
Unter einem Alkylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit einem bis achtzehn Kohlenstoffen verstanden, wie z.B. Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso- Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, Heptyl, Octyl.
Unter HaI wird ein Halogenrest verstanden, der die Bedeutung Br, Cl oder I haben kann. Bevorzugt hat HaI die Bedeutung Cl.
Unter einem Arylrest wird ein Phenyl, Naphthyl-, oder Biphenylrest verstanden, bei dem ein oder mehrere CH-Gruppen gegen O, N oder S ersetzt sein können.
Die Arylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COO(Ci -C6) Alkyl, CON[(C,-C6)Alkyl]2> Cycloalkyl, (Ci-C,0)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C,-C6)-Alkyl, O-(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, O- CO-(CrC6)-Alkyl, 0-CO-(Ci -C6)- Aryl, 0-CO-(C i-C6)-Heterocyclus, SO2N[(d-C6)-Alkyl]2 , S-(C i -C6)- Alkyl, N((C , -C6)- Alkyl)2.
In Schritt a) wird die Verbindung der Formel II in einem geeignetem Lösungsmittel bei -30 0C bis + 70°C, vozugsweise bei -1O0C bis +50°C, besonders bevorzugt bei 200C bis 45°C gelöst und innerhalb von 30 - 150 Minuten, vorzugsweise 60-120 Minuten mit einer geeigneten Base versetzt, anschließend auf eine Temperatur von -300C bis 500C, bevorzugt bei -100C bis 300C, besonders bevorzugt bei -50C bis 1O0C gekühlt und innerhalb von 5 - 100 Minuten, vorzugsweise 5-60 Minuten einer Verbindung der Formel III zudosiert, besonders bevorzugt Chlorameisensäureisobutylester.
Alternativ kann auch eine auf -10°C bis 30°C, vorzugsweise -100C bis 0°C gekühlte Lösung der Verbindung III, bevorzugt Chlorameisensäureisobutylester, in einem geeigneten Lösungsmettel vorgelegt werden und dann die Verbindung der Formel II und eine geeignete Base in einem geeignetem Lösungsmittel bei -30 °C bis + 70°C, vozugsweise bei -100C bis +400C, besonders bevorzugt bei -5°C bis 0°C innerhalb von 30 - 150 Minuten, vorzugsweise 60-120 Minuten zudosiert werden. Bei beiden Vorgehensweisen wird das Reaktionsgemisch anschließend bei -100C bis 400C, bevorzugt bei -100C bis 100C 15 bis 150 Minuten gerührt, vorzugsweise 30 - 120 Minuten. Das Reaktionsgemisch kann nun entweder direkt in die Folgereaktion eingesetzt werden, oder das gebildete Produkt der Formel IV wird isoliert. Bevorzugt wird das Reaktionsgemisch direkt eingesetzt. Zur Isolierung der Verbindung der Formel IV wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Optional wird das Reaktionsgemisch vor dem Abdampfen des Lösungsmittels mit Wasser gewaschen.
Geeignete Basen sind beispielhaft tertiäre Amine, wie zum Beispiel Triethylamin, Ethyldimethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Ethylmorpholin, N- Methylmorpholin, Tetramethylethylendiamin, Guanidin oder Alkylguanidine, bevorzugt Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Ethylmorpholin, N-Methylmorpholin, besonders bevorzugt sind Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin oder N-Ethylmorpholin.
Geeignete Lösungsmittel sind beispielhaft übliche aprotische organische Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Ethylacetat, Butylacetat, Diisobutylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidon oder Methylethylketon, bevorzugt 2-Methyltetrahydrofuran, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, besonders bevorzugt ist N-Methylpyrrolidon.
In Schritt b) wird innerhalb von 5 bis 60 Minuten, vorzugsweise 10-45 Minuten die Verbindung der Formel V oder deren Salze gelöst in einem geeignetem Lösungsmittel zu einer Lösung von Produkt IV (hergestellt wie voran beschrieben; entweder Reaktionslösung direkt einsetzten oder das isolierte Produkt gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel) und optional einer geeigneten Base in einem geeignetem Lösungsmittel bei -10°C bis 40°C, vorzugsweise -5°C bis 10°C zudosiert.
Geeignete Basen sind beispielhaft tertiäre Amine wie zum Beispiel Triethylamin, Ethyldimethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Ethylmoφholin,
Tetramethylethylendiamin, Guanidin oder Alkylguanidine, besonders bevorzugt sind Triethylamin oder N-Ethylmorpholin.
Geeignete Lösungsmittel sind beispielhaft übliche aprotische organische Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Ethylacetat, Butylacetat, Diisobutylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltertrahydrofuran, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidon oder Methylethylketon, besonders bevorzugt ist N-Methylpyrrolidon.
Das Reaktionsgemisch wird 5 bis 150 Minuten, vorzugsweise 30 bis 120 Minuten bei -10°C bis 40°C, vorzugsweise bei -5°C bis 10°C nachgerührt, und anschließend mit Wasser oder einer Kochsalzlösung sowie einem geeignetem Lösungsmittel bei 10°C - 80°C, vorzugsweise bei 10°C - 30°C ausgewaschen. Die organische Phase kann anschließend mit alkalischen und sauren wässrigen Lösungen gewaschen werden. Nach dem Aufkonzentrieren der organischen Lösung wird dieses zu einem geeignetem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch zudosiert wobei das Produkt der Formel I ausgefällt wird.
Geeignete Lösungsmittel zur Extraktion sind n-Butanol, Tetrahydrofuran, 2-Methyl- tetrahydrofuran, besonders bevorzugt sind n-Butanol und 2-Methyltetrahydrofuran.
Geeignete Lösungsmittel zur Ausfällung von Produkt I sind Aceton, Diisopropylether und Wasser sowie Gemische davon.
Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken Experimenteller Teil: Beispiel 1 a) Herstellung der Verbindung der Formel IV
27.5 g (0.07 Mol) der Verbindung der Formel II und 9.0 mL (0.07 Mol) N- Ethylmorpholin werden in 275 mL N-Methylpyrrolidin durch Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Man kühlt auf -5 bis -6 °C ab und dosiert bei dieser Temperatur innerhalb von 20 Minuten 8.5 mL (0.064 Mol) Chlorameisensäure-isobutylester zu und rührt anschließend eine Stunde bei dieser Temperatur nach. Diese erhaltene Suspension wird direkt im Schritt b) weiter umgesetzt.
b) Herstellung der Verbindung der Formel I
Zur unter Schritt a) erhaltenen Suspension gibt man bei -5 bis -6 °C innerhalb von 40 Minuten 30.4 g (0.065 Mol) des Hydrochlorids der Verbindung der Formel V und 9.0 mL (0.07 Mol) N-Ethylmorpholin in 60 ml N-Methylpyrrolidin. Dann rührt man noch eine Stunde bei dieser Temperatur nach. Das Reaktionsgemisch gibt man auf 2.6 L Eiswasser, 500 mL n-Butanol und 480 mL gesättigter Kochsalzlösung. Die organische
Phase wird abgetrennt und nacheinander mit jeweils 100 mL 0.5 n Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Es verbleiben etwa 200 mL Butanolphase. Diese wird tropfenweise zu 2.6 L auf 10 °C vorgekühltem Diisopropylether gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt und nochmals mit 0.6 L Diisopropylether verrührt. Nach Absaugen und Trocknen bei 20 - 25°C im Vakuum erhält man 41.5 g der Verbindung der Formel I.
Der Feststoff enthält noch n-Butanol und wird zweimal mit jeweils 880 mL Wasser bei 0 bis 5 °C für eine Stunde ausgerührt und nach dem zweiten Absaugen bei 40 °C im Vakuum getrocknet. Man erhält so 34.5 g der Verbindung der Formel I.
Beispiel 2 a) Herstellung der Verbindung der Formel IV
19.2 g (0.0488 Mol) der Verbindung der Formel II und 6.3 mL (0.0499 Mol) N- Ethylmorpholin werden in 225 mL N-Methylpyrrolidin durch Rühren bei
Raumtemperatur gelöst. Man kühlt auf -2 bis -3 °C ab und dosiert bei dieser Temperatur innerhalb von 15 Minuten 6.3 mL (0.0474 Mol) Chlorameisensäure-isobutylester zu und rührt anschließend 2 Stunden bei dieser Temperatur nach. Diese erhaltene Suspension wird direkt im Schritt b) weiter umgesetzt.
b) Herstellung der Verbindung der Formel I Zur unter Schritt a) erhaltenen Suspension gibt man bei -2 bis -3 °C innerhalb von 25
Minuten 20.2 g (0.0452 Mol) der Verbindung der Formel V und 5.8 mL (0.0452 Mol) N-Ethylmorpholin in 60 ml N-Methylpyrrolidin. Dann rührt man noch eine Stunde bei dieser Temperatur nach. Das Reaktionsgemisch gibt man auf 2.5 L 2%ige Kochsalzlösung und 500 mL n-Butanol. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit jeweils 200 mL 0.5 n Salzsäure und gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird anschließen noch viermal mit jeweils 1 L 2%iger Kochsalzlösung gewaschen. Nach der letzten Extraktion beginnt sich das Produkt ölig abzuscheiden. Nach Zugabe von 50 mL n- Butanol geht das Produkt in Lösung und die organische Phase wird abgetrennt und mit 95 % wässrigen n-Butanol auf 200 mL verdünnt. Die so erhaltene Butanollösung wird innerhalb von 30 Minuten zu 2.5 L auf 5 bis 10 °C vorgekühlten Diisopropylether gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt und nochmals mit 0.6 L Diisopropylether nachgewaschen. Nach Trocknen bei 50 °C im Vakuum erhält man 36 g der Verbindung der Formel I. Der Feststoff enthält noch n-Butanol und wird mit 1.4 L Wasser für eine Stunde bei
Raumtemperatur ausgerührt, abgesaugt und bei 60 °C im Trockenschrank getrocknet. Man erhält so 34.3 g der Verbindung der Formel I.
Beispiel 3 a) Herstellung der Verbindung der Formel IV
3.00 g (7,62 mMol) der Verbindung der Formel II und 0.92 g (8 mMol) N- Ethylmorpholin werden in 20 mL N-Methylpyrrolidin durch Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Man kühlt auf 2 bis 4 °C ab und dosiert bei 0 bis 10 °C innerhalb von 5 Minuten 1.04 g (7.52 mMol) Chlorameisensäure-isobutylester zu und rührt anschließend 25 min bei dieser Temparatur nach. Diese erhaltene Suspension wird direkt im Schritt b) weiter umgesetzt. b) Herstellung der Verbindung der Formel I
Die unter Schritt a) erhaltenen Suspension dosiert man bei 0 bis 10 0C innerhalb von 10 Minuten zu einer Lösung von 3.24 g (7.24 mMol) der Verbindung der Formel V und 0.92 g (8 mMol) N-Ethylmorpholin in 4 ml N-Methylpyrrolidin. Dann rührt man noch
30 min bei dieser Temperatur nach. Das Reaktionsgemisch gibt man auf 90 ml 4%ige Kochsalzlösung und 108 mL 2-Methyltetrahydrofuran. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 13.5 ml 2-Methyltetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 30 min mit 23.5 ml 4%ige Kochsalzlösung und 0.6 ml 33%ige NaOH- Lösung ausgeruht. Es wird mit 0.6 ml 30%ige HCl-Lösung neutralisiert. Die organische
Phase wird 4 mal mit 25 ml 4%ige Kochsalzlösung gewaschen und auf ein Volumen von 32 ml im Vakuum eingeengt. Die so erhaltene Lösung wird bei 40 °C innerhalb von 10 Minuten zu einer auf 0 °C vorgekühlten Mischung aus 165 ml Diisopropylether und 41 ml Aceton gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt und nochmals mit 20 ml Diisopropylether nachgewaschen. Nach Trocknen bei 40 °C im Vakuum erhält man 4.9 g der Verbindung der Formel I.
Beispiel 4 a) Herstellung der Verbindung der Formel IV
4.18 g (10.4 mMol) der Verbindung der Formel II und 2.54 ml (10.6 mMol) Tributylamin werden in 22.5 mL N-Methylpyrrolidin durch Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Man kühlt auf 0 bis 3 °C ab und dosiert bei 0 bis 6 °C innerhalb von 5 Minuten 1.37 g (10.4 mMol) Chlorameisensäure-isobutylester zu und rührt anschließend 2 h bei dieser Temperatur nach. Diese erhaltene Suspension wird direkt im Schritt b) weiter umgesetzt.
b) Herstellung der Verbindung der Formel I
Die unter Schritt a) erhaltenen Suspension dosiert man bei 0 bis 6 °C innerhalb von 20 Minuten zu einer Lösung von 4.51 g (10.0 mMol) der Verbindung der Formel V und 0.7 g (3.0 mMol) Tributylamin in 5.5 ml N-Methylpyrrolidin. Dann rührt man 2 h bei dieser Temperatur nach. Das Reaktionsgemisch gibt man auf 150 ml 4%ige Kochsalzlösung und 40 mL n-Butanol. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 10 ml n-Butanol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit je 34 ml 4%ige Kochsalzlösung und achtmal mit je 17 ml 4%ige Kochsalzlösung extrahiert. Die butanolische Lösung wird innerhalb von 20 Minuten zu einer auf 0 0C vorgekühlten Mischung aus 300 ml Diisopropylether und 60 ml Aceton gegeben. Der Niederschlag wird 1 h nachgerührt, abgesaugt und nochmals mit 30 ml Diisopropylether nachgewaschen. Nach Trocknen bei 40 °C im Vakuum erhält man 7.64 g der Verbindung der Formel I.
Beispiel S a) Herstellung der Verbindung der Formel IV
2,9 g (7.4 mMol) der Verbindung der Formel II werden in 20 mL Dimethylformamid durch Rühren bei 40°C gelöst. Man kühlt auf 0 bis 5 °C ab und dosiert 0.94 ml (7.3 mMol) N-Ethylmorpholin sowie anschließend 0.95 mL (7.24 mMol)
Chlorameisensäure-isobutylester zu und rührt anschließend 15 Minuten bei 40°C nach. Diese erhaltene Suspension wird direkt im Schritt b) weiter umgesetzt.
b) Herstellung der Verbindung der Formel I Die unter Schritt a) erhaltenen Suspension wird auf 0-5 °C gekühlt und innerhalb von 1
Minute zu einer Lösung von 3.13 g (7.0 mMol) der Verbindung der Formel V und 0.94 mL (7.3 mMol) N-Ethylmorpholin in 20 ml Dimethylformamid zudosiert. Dann rührt man 1 Stunde bei 40°C nach. Das Reaktionsgemisch gibt man auf 90 ml 4%ige Kochsalzlösung und 1 10 mL 2-Methyl-tetrahydrofuran. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 7 ml 2-Methyl-tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden fünfmal mit je 20 ml 4%ige natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Lösung wird innerhalb von 10 Minuten zu einer auf 0 °C vorgekühlten Mischung aus 150 ml Diisopropylether und 38 ml Aceton gegeben. Der Niederschlag wird 20 Minuten nachgerührt, abgesaugt und nochmals mit 30 ml Diisopropylether nachgewaschen. Nach Trocknen bei 40 °C im Vakuum erhält man 3.35 g der
Verbindung der Formel I. Beispiel 6 a) Herstellung der Verbindung der Formel IV
2,9 g (7.4 mMol) der Verbindung der Formel II werden in 20 mL Dimethylformamid durch Rühren bei 4O0C gelöst. Man dosiert 1,14 ml (7.3 mMol) N-Ethyldiisopropylamin sowie anschließend 1.05 mL (7.26 mMol) Chlorameisensäure-benzylester zu und rührt anschließend 15 Minuten nach. Diese erhaltene Suspension wird direkt im Schritt b) weiter umgesetzt.
b) Herstellung der Verbindung der Formel I Die unter Schritt a) erhaltenen Suspension wird innerhalb von 1 Minute zu einer Lösung von 3.13 g (7.0 mMol) der Verbindung der Formel V und 1.14 mL (7.4 mMol) N- Ethyldiisopropylamin in 20 ml Dimethylformamid zudosiert. Dann rührt man 2,5 Stunde bei 400C nach. Das Reaktionsgemisch gibt man auf 90 ml 4%ige Kochsalzlösung und 1 10 mL 2-Methyl-tetrahydrofuran. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 7 ml 2- Methyl-tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden fünfmal mit je 20 ml 4%ige Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Lösung wird innerhalb von 10 Minuten zu einer auf 0 °C vorgekühlten Mischung aus 150 ml Diisopropylether und 38 ml Aceton gegeben. Der Niederschlag wird 20 Minuten nachgerührt, abgesaugt und nochmals mit 30 ml Diisopropylether nachgewaschen. Nach Trocknen bei 40 0C im Vakuum erhält man 2.75 g der Verbindung der Formel I.
Beispiel 7 a) Herstellung der Verbindung der Formel IV 2,9 g (7.4 mMol) der Verbindung der Formel II werden in 20 mL Dimethylformamid durch Rühren bei 400C gelöst. Man dosiert 1,04 mL (7.3 mMol) Triethylamin sowie anschließend 0.9 mL (7.26 mMol) Trimethylacetylchlorid zu und rührt anschließend 15 Minuten nach. Diese erhaltene Suspension wird direkt im Schritt b) weiter umgesetzt.
b) Herstellung der Verbindung der Formel I
Die unter Schritt a) erhaltenen Suspension wird innerhalb von 1 Minute zu einer Lösung von 3.13 g (7.0 mMol) der Verbindung der Formel V und 1.04 mL (7.4 mMol) Triethylamin in 20 ml Dimethylformamid zudosiert. Dann rührt man 2 Stunde bei 40°C nach. Das Reaktionsgemisch gibt man auf 90 ml 4%ige Kochsalzlösung und 110 mL 2- Methyl-tetrahydrofuran. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 7 ml 2-Methyl- tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden fünfmal mit je 20 ml 4%ige Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Lösung wird innerhalb von 10 Minuten zu einer auf 0 0C vorgekühlten Mischung aus 150 ml Diisopropylether und 38 ml Aceton gegeben. Der Niederschlag wird 20 Minuten nachgerührt, abgesaugt und nochmals mit 30 ml Diisopropylether nachgewaschen. Nach Trocknen bei 40 °C im Vakuum erhält man 2.77 g der Verbindung der Formel I.
Von der jeweils erhaltenen Verbindung I wurde immer ein Vergleich mittels HPLC und/oder NMR mit einer authentischen Vergleichsprobe durchgeführt.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I
Figure imgf000014_0001
dadurch gekennzeichnet, dass
a) die Verbindung der Formel II
Figure imgf000014_0002
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000014_0003
III
.worin HaI die Bedeutung Br, Cl oder I haben kann und worin Rl ein Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen ist, worin eine oder mehrere CH2-Gruppen des Alkylrests durch -O-, -CO-, - CH=CH-, -C≡C- oder Aryl ersetzt sein können und der Alkylrest ein oder mehrfach mit F, Cl, Br oder I substituiert sein kann, zur Verbindung der Formel IV
O OH OH
,OH
O O H OH OH
IV umgesetzt wird und dann in einem zweiten Schritt
b) die Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V oder deren Salzen
H3C
Figure imgf000015_0001
zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass HaI in der Verbindung der Formel III die Bedeutung Cl besitzt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Rl die Bedeutung Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, iso-Propyloxy, Butyloxy, iso-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder Benzyloxy besitzt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Rl die Bedeutung O-(Ci-C6)-alkyl besitzt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Rl die Bedeutung -O- Methylrest, -O-Ethylrest, -O-iso-Propylrest, -O-n-Butylrest, -O-iso-Butylrest oder -O-tert.- Butylrest besitzt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass Rl die Bedeutung iso-Butyloxy besitzt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Rl die Bedeutung- (Ci-C6)-alkyl besitzt.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass Rl die Bedeutung Methylrest, Ethylrest, Propylrest, iso-Propylrest, Butylrest, iso-Butylrest, tert.-Butylrest besitzt.
9. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Toluol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Ethylacetat, Butylacetat, Diisobutylether,
Diisopropylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidon oder Methylethylketon verwendet wird.
10. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel 2-Methyltetrahydrofuran, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon verwendet wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel N-Methylpyrrolidon verwendet wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt a) als Base Triethylamin, Ethyldimethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Ethylmorpholin, N-Methylmorpholin, Tetramethylethylendiamin, Guanidin oder Alkylguanidine, zugegeben wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt a) als Base Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Ethylmorpholin oder N-Methylmorpholin, zugegeben wird.
14. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt a) als Base Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin oder N- Ethylmorpholin zugegeben wird.
15. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt b) als Base Triethylamin, Ethyldimethylamin, N-
Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Ethylmorpholin, N-Methylmorpholin, Tetramethylethylendiamin, Guanidin oder Alkylguanidine, zugegeben wird.
16. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt b) als Base Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Ethylmorpholin oder N-Methylmorpholin, zugegeben wird.
17. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt b) als Base Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin oder N-Ethylmorpholin zugegeben wird.
18. Verbindung der Formel IV
Figure imgf000017_0001
worin Rl ein Alkylrest mit 1 bis 18 C- Atomen ist, worin eine oder mehrere CH2-Gruppen des Alkylrests durch -O-, -CO-, - CH=CH-, -C≡C- oder Aryl ersetzt sein können und der Alkylrest ein oder mehrfach mit F, Cl, Br oder I substituiert sein kann.
19. Verbindung der Formel IV gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass Rl die Bedeutung iso-Butyloxy besitzt.
20. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel FVa
Figure imgf000018_0001
IVa dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel II
Figure imgf000018_0002
mit einer Verbindung der Formel HIa
Figure imgf000018_0003
,worin HaI die Bedeutung Br, Cl oder I haben kann,
umgesetzt wird.
21. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Toluol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Ethylacetat, Butylacetat, Diisobutylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, 2 -Methyl tetrahydrofuran, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Methylethylketon verwendet wird.
22. Verfahren gemäß Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel 2-Methyltetrahydrofuran, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon verwendet wird.
23. Verfahren gemäß Anspruch 20, 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel N-Methylpyrrolidon verwendet wird.
24. Verfahren gemäß Anspruch 20, 21, 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt a) als Base Triethylamin, Ethyldimethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N- Ethylmorpholin, N-Methylmorpholin, Tetramethylethylendiamin, Guanidin oder Alkylguanidine, zugegeben wird.
25. Verfahren gemäß Anspruch 20, 21, 22, 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt a) als Base Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Ethylmorpholin oder N-Methylmorpholin, zugegeben wird.
26. Verfahren gemäß Anspruch 20, 21, 22, 23, 24, 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt a) als Base Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin oder N-Ethylmorpholin zugegeben wird.
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