DE102007029612A1 - Verfahren zur Herstellung von Pentahydroxyhexylcarbamoylundekan- säurebenzylester - Google Patents
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Abstract
Die
Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Pentahydroxyhexylcarbamoylundekansäurebenzylester.
Pentahydroxyhexylcarbamoylundekansäurebenzylester hat die Formel
Pentahydroxyhexylcarbamoylundekansäurebenzylester hat die Formel
Description
- Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Pentahydroxyhexylcarbamoylundekansäurebenzylester
- Pentahydroxyhexylcarbamoylundekansäurebenzylester hat die Formel I
- Bei dieser Verbindung handelt es sich um ein Zwischenprodukt zur Herstellung der Verbindung der Formel IIdie ihrerseits ein Zwischenprodukt in der Synthese der Verbindung der Formel III istdie in
US 7,205,290 beschrieben ist. Die Verbindung der Formel III kann zum Beispiel als Cholesterinsenker verwendet werden. - In
US 7,067,689 wird ein Verfahren zur Herstellung von Pentahydroxyhexylcarbamoylundekansäurebenzylester der Formel I beschrieben, wobei in einem ersten Schritt aus Dodekandisäure der Dodekandisäuremonobenzylester hergestellt wird gemäß einem in der Literatur beschriebenen Verfahren (Prata, et al., J. Am. Chem. Soc. 126, 12196–12197 (2004)) und dieser dann in einem weiteren Schritt nach Aktivierung mit 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) und N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid hydrochlorid (EDC) mit D-Glucamin zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird. - Das Verfahren hat den Nachteil, dass
- a) der Dodekandisäuremonobenzylester mit Hilfe einer Säulenchromatographie gereinigt werden muss
- b) 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) als Reagenz verwendet wird und HOBt als explosionsgefährlicher Stoff bekannt ist.
- c) N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid hydrochlorid (EDC) verwendet wird welches als sensibilisierend und allergieauslösend bekannt ist.
- d) die Kosten der einzelnen Schritte und die Verfügbarkeit der Reagentien eine wirtschaftliche Herstellung im technischen Maßstab signifikant erschweren würden.
- Die Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung war es nun ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I zur Verfügung zu stellen, das oben genannte Nachteile nicht aufweist. Insbesondere soll das verbesserte Verfahren auch eine Herstellung der Verbindung der Formel I in einem großtechnischen Herstellungsprozess ermöglichen. Dazu soll das Verfahren zu möglichst wirtschaftlichen Bedingungen, d. h. kostengünstig durchgeführt werden können.
- Die Aufgabe wird gelöst durch Herstellungsverfahren A)worin
- a) der Dodekandisäuremonobenzylester der Formel IV mit der Verbindung der Formel VI, worin R1 ein Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen ist, worin eine oder mehrere CH2-Gruppen des Alkylrests durch -O-, -CO-, -CH=CH-, -C≡C- oder Aryl ersetzt sein können und der Alkylrest ein oder mehrfach mit F, Cl, Br oder I substituiert sein kann, zur Verbindung der Formel V umgesetzt wird und dann weiter
- b) die Verbindung der Formel V mit D-Glucamin zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel VI sind Alkylsäurehalogenide und Halogenameisensäurealkylester, besonders bevorzugt ist Chlorameisensäureisobutylester.
- Unter einem Alkylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit einem bis achtzehn Kohlenstoffen verstanden, wie z. B. Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, Heptyl, Octyl.
- Unter Hal wird ein Halogenrest verstanden, der die Bedeutung Br, Cl oder J haben kann.
- Unter einem Arylrest wird ein Phenyl, Naphthyl-, oder Biphenylrest verstanden, bei dem ein oder mehrere CH-Gruppen gegen O, N oder S ersetzt sein können.
- Die Arylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z. B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COO(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C1-C10)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, O-CO-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Aryl, O-CO-(C1-C6)-Heterocyclus, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2.
- In Schritt a) wird Dodekandisäuremonobenzylester in einem geeignetem Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base bei –30°C bis +70°C, vozugsweise bei –10°C bis +40°C, besonders bevorzugt bei –5°C bis 0°C gelöst und innerhalb von 30–150 Minuten, vorzugsweise 60–120 Minuten zu einer auf –10°C bis 30°C, vorzugsweise –10°C bis 0°C gekühlten Lösung von Verbindung VI, besonders bevorzugt Chlorameisensäureisobutylester, zudosiert.
- Alternativ kann auch eine auf –10°C bis 30°C, vorzugsweise –10°C bis 0°C gekühlte Lösung der Verbindung VI, bevorzugt Chlorameisensäurebutylester, in einem geeigneten Lösungsmettel vorgelegt werden und dann Dodekandisäuremonobenzylester und eine geeigneten Base in einem geeignetem Lösungsmittel bei –30°C bis +70°C, vozugsweise bei –10°C bis +40°C, besonders bevorzugt bei –5°C bis 0°C innerhalb von 30–150 Minuten, vorzugsweise 60–120 Minuten zudosiert werden.
- Das Reaktionsgemisch wird bei –10°C bis 40°C, bevorzugt bei –10°C bis 0°C 15 bis 150 Minuten gerührt, vorzugsweise 30–120 Minuten. Das Reaktionsgemisch kann nun entweder direkt in die Folgereaktion eingesetzt werden, oder das gebildete Produkt wird isoliert. Bevorzugt wird das Reaktionsgemisch direkt eingesetzt. Zur Isolierung der Verbindung der Formel V wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Optional wird das Reaktionsgemisch vor dem Abdampfen des Lösungsmittels mit Wasser gewaschen.
- Geeignete Basen sind beispielhaft tertiäre Amine, wie zum Beispiel Trietylamin, Ethyldimethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Ethylmorpholin, Tetramethylethylendiamin, Guanidin oder Alkylguanidine, besonders bevorzugt sind Trietylamin oder Ethyldiisopropylamin.
- Geeignete Lösungsmittel sind beispielhaft übliche aprotische organische Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Ethylacetat, Butylacetat, Diisobutylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltertrahydrofuran, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Methylethylketon, besonders bevorzugt sind Ethylacetat oder Butylacetat.
- In Schritt b) wird innerhalb von 5 bis 60 Minuten, vorzugsweise 15–30 Minuten D-Glucamin portionsweise zu einer Lösung von Produkt V (hergestellt wie voran beschrieben; entweder Reaktionslösung direkt einsetzten oder das isolierte Produkt gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel) und optional einer geeigneten Base in einem geeignetem Lösungsmittel bei –10°C bis 40°C, vorzugsweise –5°C bis 0°C zudosiert.
- Geeignete Basen sind beispielhaft tertiäre Amine wie zum Beispiel Trietylamin, Ethyldimethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Ethylmorpholin, Tetramethylethylendiamin, Guanidin oder Alkylguanidine, besonders bevorzugt sind Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin.
- Geeignete Lösungsmittel sind beispielhaft übliche aprotische organische Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Ethylacetat, Butylacetat, Diisobutylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltertrahydrofuran, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Methylethylketon, besonders bevorzugt sind Ethylacetat oder Butylacetat.
- Das Reaktionsgemisch wird 5 bis 120 Minuten, vorzugsweise 30 bis 60 Minuten bei –10°C bis 40°C, vorzugsweise bei –5°C bis 0°C nachgerührt, anschließend weitere 5 bis 20 Stunden vorzugsweise 12 Stunden bei 0 bis 30°C, vorzugsweise 15°C bis 20°C, und anschließend mit Wasser bei 10°C–80°C, vorzugsweise bei 50°C–70°C ausgewaschen. Bei der anschließenden Abkühlung auf 20°C kristallisiert das Produkt der Formel I.
- Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein alternatives Herstellverfahren B)worin
- a) der Dodekandisäuremonobenzylester der Formel IV mit der Verbindung der Formel VI, worin R1 ein Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen ist, worin eine oder mehrere CH2-Gruppen des Alkylrests durch -O-, -CO-, -CH=CH-, -C≡C- oder Aryl ersetzt sein können und der Alkylrest ein oder mehrfach mit F, Cl, Br oder I substituiert sein kann, zur Verbindung der Formel V umgesetzt wird und dann weiter
- b) die Verbindung der Formel V mit weiterem Dodekandisäuremonobenzylester der Formel IV zur Verbindung der Formel VIII umgesetzt wird, und dann
- c) die Verbindung der Formel VIII mit D-Glucamin zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
- In Schritt a) wird Dodekandisäuremonobenzylester in einem geeignetem Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base bei –30°C bis +70°C, vozugsweise bei –10°C bis +40°C, besonders bevorzugt bei –5°C bis 0°C gelöst und innerhalb von 30–150 Minuten, vorzugsweise 60–120 Minuten zu einer auf –10°C bis 30°C, vorzugsweise –10°C bis 0°C gekühlten Lösung von Verbindung VI, besonders bevorzugt Chlorameisensäureisobutylester, zudosiert.
- Alternativ kann auch eine auf –10°C bis 30°C, vorzugsweise –10°C bis 0°C gekühlte Lösung der Verbindung VI, bevorzugt Chlorameisensäurebutylester, in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt werden und dann Dodekandisäuremonobenzylester und eine geeigneten Base in einem geeignetem Lösungsmittel bei –30°C bis +70°C, vozugsweise bei –10°C bis +40°C, besonders bevorzugt bei –5°C bis 0°C innerhalb von 30–150 Minuten, vorzugsweise 60–120 Minuten zudosiert werden.
- Das Reaktionsgemisch wird bei –10°C bis 40°C, bevorzugt bei –10°C bis 0°C 15 bis 150 Minuten gerührt, vorzugsweise 30–120 Minuten. Das Reaktionsgemisch kann nun entweder direkt in die Folgereaktion eingesetzt werden, oder das gebildete Produkt wird isoliert.
- Bevorzugt wird das Reaktionsgemisch direkt eingesetzt. Zur Isolierung der Verbindung der Formel V wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Optional wird das Reaktionsgemisch vor dem Abdampfen des Lösungsmittels mit Wasser gewaschen.
- Geeignete Basen sind beispielhaft tertiäre Amine wie zum Beispiel Triethylamin, Ethyldimethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Ethylmorpholin, Tetramethylethylendiamin, Guanidin oder Alkylguanidine, besonders bevorzugt sind Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin.
- Geeignete Lösungsmittel sind beispielhaft übliche aprotische organische Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Ethylacetat, Butylacetat, Diisobutylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltertrahydrofuran, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Methylethylketon, besonders bevorzugt sind Ethylacetat oder Butylacetat.
- In Schritt b) wird innerhalb von 5 bis 60 Minuten, vorzugsweise 15–30 Minuten Dodekandisäuremonobenzylester der Formel IV portionsweise zu einer Lösung von Produkt V (hergestellt wie voran beschrieben; entweder Reaktionslösung direkt einsetzten oder das isolierte Produkt gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel) und optional einer geeigneten Base in einem geeignetem Lösungsmittel bei –10°C bis 40°C, vorzugsweise 0°C bis 25°C zudosiert.
- Geeignete Basen sind beispielhaft tertiäre Amine wie zum Beispiel Triethylamin, Ethyldimethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Ethylmorpholin, Tetramethylethylendiamin, Guanidin oder Alkylguanidine, besonders bevorzugt sind Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin.
- Geeignete Lösungsmittel sind beispielhaft übliche aprotische organische Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Ethylacetat, Butylacetat, Diisobutylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltertrahydrofuran, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Methylethylketon, besonders bevorzugt sind Ethylacetat oder Butylacetat. Das Reaktionsgemisch wird 5 bis 240 Minuten, vorzugsweise 60 bis 150 Minuten bei –10°C bis 40°C, vorzugsweise bei 0°C bis 25°C nachgerührt. Der enstandene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, und man erhält Produkt der Formel VIII
- In Schritt c) wird innerhalb von 5 bis 60 Minuten, vorzugsweise 15–30 Minuten D-Glucamin portionsweise zu einer Lösung von Produkt VIII und optional einer geeigneten Base in einem geeignetem Lösungsmittel bei –10°C bis 40°C, vorzugsweise –5°C bis 5°C zudosiert.
- Geeignete Basen sind beispielhaft tertiäre Amine wie zum Beispiel Triethylamin, Ethyldimethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Ethylmorpholin, Tetramethylethylendiamin, Guanidin oder Alkylguanidine, besonders bevorzugt sind Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin.
- Geeignete Lösungsmittel sind beispielhaft übliche aprotische organische Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Ethylacetat, Butylacetat, Diisobutylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltertrahydrofuran, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Methylethylketon, besonders bevorzugt sind Ethylacetat oder Butylacetat.
- Das Reaktionsgemisch wird 1 bis 20 Stunden, vorzugsweise 10 bis 18 Stunden bei –10°C bis 40°C, vorzugsweise bei 10°C bis 25°C nachgerührt und anschließend mit Wasser bei 10°C–80°C, vorzugsweise bei 50°C–70°C ausgewaschen. Bei der anschließenden Abkühlung auf 20°C kristallisiert das Produkt der Formel I.
- Die Verbindung der Formel I erhalten nach Verfahren A) oder B) wird weiter umgesetzt indem
- a) die Verbindung der Formel I durch Abspaltung der Benzylschutzgruppe, beispielsweise durch Verseifung des Esters unter alkalischen Bedingungen oder durch Hydrierung des Esters, in die Verbindung der Formel II überführt wird und dann
- b) die Verbindung der Formel II mit dem Amin der Formel VII zur Verbindung der Formel III umgesetzt wird. Diese Umsetzung der Verbindung der Formel II mit dem Amin der Formel VII im Sinne einer Peptidkupplung, wird nach üblichem Methoden durchgeführt.
- Geeignete Peptidkupplungsreagenzien und Lösemittel oder Lösemittelgemische sind unter anderem beschrieben in z. B. A. Speicher et al., Journal für Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung (1998), 340, 581–583; Y. S. Klausner und M. Bodansky, Synthesis, (1972), 453 ff; K. Ishihara et al., J. Org. Chem., 61, 4196 (1996); M. Kunishima et al., Tetrahedron 55, 13159–13170 (1999) oder auch R. C. Larock: Comprehensive Organic Transformations; VCH, New York, 1989, Seite 981 ff.
- Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit dem Amin der Formel VII ist z. B. in
WO 02/50027 US 7,205,290 beschrieben. - Ein weiter Aspekt der Erfindung ist die neue Verbindung der Formel Va.
- Ein weiter Aspekt der Erfindung ist die neue Verbindung der Formel VIII.
- Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken
- Experimenteller Teil:
- 1. Herstellung von 12-Isobutoxycarbonyloxy-12-oxo-dodekansäure-benzylester Va
- 1,5 g (4,7 mmol) Dodekandisäure-monobenzylester werden in 15 ml Ethylacetat vorgelegt und mit 0,8 ml (5,6 mmol) Triethylamin versetzt. Man kühlt auf –5°C ab und gibt eine Lösung von 0,7 ml (5,0 mmol) Chlorameisensäure-isobutylester hinzu. Nach 60 min saugt man den Niederschlag unter Schutzgas ab, wäscht zweimal mit Ethylacetat nach und engt zur Trockne ein. Man erhält ein farbloses Öl in einer Ausbeute von 96,4%.
1H-NMR (600,13 MHz, ACN-d3), δ
7,35 (m, 5H), 5,06 (s, 2H), 4,01 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,46 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,31 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,97 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,32-1,22 (m, 11H), 1,31 (m, 1H), 0,92 (d, 6H, J = 6,7 Hz)
13C-NMR (242,51 MHz, ACN-d3), δ
174,22 (C=O), 169,53 (C=O), 150,32 (C=O), 137,76 (Cquaternär), 129,48 (CH), 129,00 (CH), 128,97 (CH), 76,15 (CH2), 66,56 (CH2), 34,76 (CH2), 34,66 (CH2), 30,05 (CH2), 30,01 (CH2), 29,89 (CH2), 29,79 (CH2), 29,71 (CH2), 29,38 (CH2), 28,45 (CH), 25,71 (CH2), 24,94 (CH2), 18,92 (CH3)
MW: 420,55; MS: 438,29 (M+NH4 +)
HR-MS: C24H36O6 + NH4 + ber. 438,2856 gef. 438,2860 - 2. Herstellung von 11-(2S,3R,4R,5R-2,3,4,5,6-Pentahydroxy-hexylcarbamoyl)undekansäure-benzylester I ausgehend von 12-Isobutoxycarbonyloxy-12-oxo-dodekansäure-benzylester Va
- Der gemäß 1. hergestellte 12-Isobutoxycarbonyloxy-12-oxo-dodekansäure-benzylester wird mit 15 ml Ethylacetat gelöst und bei 0°C mit 0,9 g (5,2 mmol) 2R,3R,4R,5S-6-Amino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol (D-Glucamin) versetzt. Man rührt eine Stunde bei 0°C, erwärmt auf 20°C und lässt über Nacht stehen. Die entstandene weiße Suspension wird bei 65°C dreimal mit 20 ml Wasser derselben Temperatur ausgeschüttelt. Die organische Phase wird anschließend zur Trockne eingeengt. Man erhält einen farblosen Feststoff in einer Ausbeute von 92,9%.
Schmelzpunkt: 129–132°C
1H-NMR (400,13 MHz, DMSO-d6), δ
7,67 (t, 1H), 7,39-7,30 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,72 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 4,43 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,36 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 4,31 (t, 1H, 5,7 Hz), 4,24 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 3,61-3,54 (m, 3H), 3,50-3,44 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 3H), 3,30-3,22 (m, 1H), 3,04-2,98 (m, 1H), 2,34 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,06 Hz (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,55-1,44 (m, 4H), 1,22 (m, 12H)
MW: 483,61; MS: 484,30 (M+H+) - 3. Herstellung des Dodekandisäure-monobenzylester-anhydrids VIII ausgehend vom 12-Isobutoxycarbonyloxy-12-oxo-dodekansäure-benzylester Va
- Der gemäß 1. hergestellte 12-Isobutoxycarbonyloxy-12-oxo-dodekansäure-benzylester wird mit 20 ml Ethylacetat versetzt und bei 20°C mit 1,9 g (4,2 mmol) Dodekandisäuremonobenzylester versetzt. Man rührt 2,5 Stunden, saugt den entstandenen Niederschlag ab und trocknet. Man erhält einen farblosen Feststoff in einer Ausbeute von 55,0%.
Schmelzpunkt: 67–70°C
1H-NMR (400,13 MHz, DMSO-d6), δ
7,33-7,35 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 2,44 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,32 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,58 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,33-1,26 (m, 11H), 1,31 (m, 1H)
13C-NMR (161,69 MHz, ACN-d3), δ
174,25 (C=O), 170,96 (C=O), 137,75 (Cquaternär), 129,48 (CH), 129,00 (CH), 128,97 (CH), 66,57 (CH2), 35,77 (CH2), 34,76 (CH2), 30,06 (CH2), 30,02 (CH2), 29,89 (CH2), 29,83 (CH2), 29,71 (CH2), 29,45 (CH2), 25,71 (CH2), 24,95 (CH2)
HR-MS: C38H54O7 ber. 623,3948 gef. 623,3950 - 4. Herstellung von 11-(2S,3R,4R,5R-2,3,4,5,6-Pentahydroxy-hexylcarbamoyl) undekansäure-benzylester I ausgehend vom Dodekandisäure-monobenzylester-anhydrid VIII
- 0,50 g (0,80 mmol) Dodekandisäure-monobenzylester-anhydrid werden in 10 ml Ethylacetat vorgelegt und mit 0,14 ml (0,96 mmol) Triethylamin versetzt und auf 0°C abgekühlt. Dazu fügt man eine Suspension von 0,16 g (0,88 mmol) 2R,3R,4R,5S-6-Amino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol (D-Glucamin) in 6 ml Ethylacetat hinzu und rührt 18 h bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird auf 70°C erhitzt und dreimal mit 20 mL Wasser derselben Temperatur ausgeschüttelt. Man lässt die organische Phase auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert den entstandenen Niederschlag ab und trocknet. Man erhält einen farblosen Feststoff in einer Ausbeute von 72%.
Schmelzpunkt: 129–132°C - 5. Herstellung von 11-(2S,3R,4R,5R-2,3,4,5,6-Pentahydroxy-hexylcarbamoyl) undekansäure-benzylester I ausgehend vom Dodekandisäure-monobenzylester IVa ohne Isolierung der Zwischenstufen
- 17 kg Chlorameisensäureisobutylester werden in 150 l Ethylacetat vorgelegt und auf –5°C gekühlt. Zu dieser Lösung wird innerhalb von 2 Stunden eine auf –5°C gekühlte Lösung von 37,3 kg Dodekandisäuremonobenzylester und 14,2 kg Triethylamin in 100 l Ethylacetat zudosiert. Nach vollendeter Dosierung werden 2 Stunden bei –5°C nachgerührt. Nun werden bei –5°C innerhalb von 30 Minuten 23,2 kg D-Glucamin portionsweise zudosiert, nach vollständiger Zudosierung werden noch 1 Stunde bei –5°C und anschließend 12 Stunden bei 20°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu 200 l Ethylacetat und 300 l Wasser gegeben, das Gemisch auf 65°C erhitzt und die Phasen voneinander getrennt. Die organische Phase wird mit weiteren 80 l Wasser bei 60°C gewaschen, anschließend die organische Phase innerhalb von 60 Minuten auf 20°C gekühlt. Nach 1 Stunde nachrühren wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 44,7 kg (80%).
- ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
- Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
- Zitierte Patentliteratur
-
- - US 7205290 [0003, 0038]
- - US 7067689 [0004]
- - WO 02/50027 [0038]
- Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - Prata, et al., J. Am. Chem. Soc. 126, 12196–12197 (2004) [0004]
- - A. Speicher et al., Journal für Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung (1998), 340, 581–583 [0037]
- - Y. S. Klausner und M. Bodansky, Synthesis, (1972), 453 ff [0037]
- - K. Ishihara et al., J. Org. Chem., 61, 4196 (1996) [0037]
- - M. Kunishima et al., Tetrahedron 55, 13159–13170 (1999) [0037]
- - R. C. Larock: Comprehensive Organic Transformations; VCH, New York, 1989, Seite 981 ff [0037]
Claims (16)
- Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel Idadurch gekennzeichnet, dass a) die Verbindung der Formel IVmit einer Verbindung der Formel VI, worin Hal die Bedeutung Br, Cl oder J haben kann und worin R1 ein Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen ist, worin eine oder mehrere CH2-Gruppen des Alkylrests durch -O-, -CO-, -CH=CH-, -C≡C- oder Aryl ersetzt sein können und der Alkylrest ein oder mehrfach mit F, Cl, Br oder I substituiert sein kann, zur Verbindung der Formel Vumgesetzt wird und dann in einem zweiten Schritt b) die Verbindung der Formel V mit D-Glucamin zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Hal in der Verbindung der Formel VI die Bedeutung Cl besitzt.
- Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 in der Verbindung der Formel VI die Bedeutung Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, iso-Propyloxy, Butyloxy, iso-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder Benzyloxy besitzt.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 in der Verbindung der Formel VI die Bedeutung iso-Butyloxy besitzt.
- Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel Idadurch gekennzeichnet, dass a) die Verbindung der Formel IVmit einer Verbindung der Formel VI, worin Hal die Bedeutung Br, Cl oder J haben kann und worin R1 ein Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen ist, worin eine oder mehrere CH2-Gruppen des Alkylrests durch -O-, -CO-, -CH=CH-, -C≡C- oder Aryl ersetzt sein können und der Alkylrest ein oder mehrfach mit F, Cl, Br oder I substituiert sein kann, zur Verbindung der Formel Vumgesetzt wird und dann in einem zweiten Schritt b) die Verbindung der Formel V mit weiterem Dodekandisäuremonobenzylester der Formel IV zur Verbindung der Formel VIIIumgesetzt wird, und dann in einem dritten Schritt c) die Verbindung der Formel VIII mit D-Glucamin zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Hal in der Verbindung der Formel VI die Bedeutung Cl besitzt.
- Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 in der Verbindung der Formel VI die Bedeutung Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, iso-Propyloxy, Butyloxy, iso-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder Benzyloxy besitzt.
- Verfahren gemäß Anspruch 5, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass R1 in der Verbindung der Formel VI die Bedeutung iso-Butyloxy besitzt.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I in einem weiteren Schritt in die Verbindung der Formel IIüberführt wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel II in einem weiteren Schritt durch Reaktion mit der Verbindung der Formel VIIin die Verbindung der Formel IIIüberführt wird.
- Verbindung der Formel Va
- Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel Vadadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel IVmit einer Verbindung der Formel VIa, worin Hal die Bedeutung Br, Cl oder J haben kann, umgesetzt wird.
- Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formeldadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel Vamit D-Glucamin zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
- Verbindung der Formel VIII
- Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel VIIIdadurch gekennzeichnet, dass a) die Verbindung der Formel IVmit einer Verbindung der Formel VIa, worin Hal die Bedeutung Br, Cl oder J haben kann zur Verbindung der Formel Vaumgesetzt wird und dann in einem zweiten Schritt b) das Verbindung der Formel Va mit der Verbindung der Formel IV zur Verbindung der Formel VIII umgesetzt wird.
- Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel Idadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel VIIImit D-Glucamin zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
Priority Applications (13)
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