[go: up one dir, main page]

DE2900119C2 - 4''-Desoxy-4''-carbamat- und -dithiocarbamat-Derivate des 11-Acetyl-oleandomycins und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

4''-Desoxy-4''-carbamat- und -dithiocarbamat-Derivate des 11-Acetyl-oleandomycins und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE2900119C2
DE2900119C2 DE2900119A DE2900119A DE2900119C2 DE 2900119 C2 DE2900119 C2 DE 2900119C2 DE 2900119 A DE2900119 A DE 2900119A DE 2900119 A DE2900119 A DE 2900119A DE 2900119 C2 DE2900119 C2 DE 2900119C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
deoxy
compounds
acetyl
formula
oleandomycin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2900119A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2900119A1 (de
Inventor
Robert Fischer East Lyme Conn. Myers
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of DE2900119A1 publication Critical patent/DE2900119A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2900119C2 publication Critical patent/DE2900119C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung trifft die Im Patentanspruch 1 näher angegebenea Oleandomycin-Derivate sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende, antibakteriell wirkende Arzneimittel.
Oleandomycln, ein durch Fermentation erzeugtes Makrolld-Antlblotlkum, wurde zuerst In der US-PS 27 57 123 beschrieben. Es hat folgende Formel, wobei die absolute Konfiguration nachstehend dargestellt Ist:
HO
N(CHj)2
CH3
H3C
H,C
CH3
OH
OCH3
Es besteht aus drei Hauptstrukturteilen: dem L-Oleandrose-Rest, dem Desosamln-Rest und dem Oleandolid-Rest. Die Derivatbildung des Oleandomycins hat sich in erster Linie auf die Bildung von Estern an einer oder mehreren von drei Hydroxylgruppen in 2'-, 4"- und 11-Stellung konzentriert. Mono-, Dl- und Triacylester, bei denen sich der Acylrest von einer niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffmonocarbonsäure mit zwei bis sechs
ίο Kohlenstoffatomen ableitet, sind In der US-PS 30 22 219 beschrieben.
Aminohydrin-Derlvate des Oleandomycins werden von Kastrons et al., KhIm. Geteroslkl. Soedin (2), 168-71 (1974); C. A. 80, 145986η (1974) berichtet. Die Verbln düngen, für die keine Verwendbarkeit angegeben ist, werden durch Behandeln von Oleandomycln mit einem Dlalkylamin oder einem heterocyclischen AmIn In einem verschlossenen Rohr für 20 S'unden bei 30° C hergestellt. DIs Epoxid-Gruppe in 8-Stellung ist die reaktive Stelle.
Nun wurden Oleandomycin-Derivate gefunden, von denen jedes wertvolle antibakterielle Aktivität In vitro und viele In vivo Aktivität bei parenteraler und oraler Verabreichungsform zeigen. Insbesondere gegenüber Gram-positiven Mikroorganismen. Die erflndungsgemä- Ben Verbindungen haben die folgende Formel 1, wobei die Wellenlinie, die die substituierte Aminogruppe mit der 4"-Stellung verbindet, für beide eplmeren Formen steht:
HO
H3C-C-O-
N(CHj)2
CH3
H-C —X —R
OCH3
in der die Substituenten folgende Bedeutungen haben:
X O oder S,
R a) geradkettiges Ci- bis C4-Alkyl,
b) geradkettiges, omega-bydroxysubstituiertes C2- bis C4-AIkVl,
mit der Maßgabe, daß, wenn X 0 ist, R nicht die Bedeutung b) hat,
c) Benzyl,
d) Phenyl oder
e) Pyridylmethyl.
Zur Erfindung gehören auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze von Verbindungen der obigen Formel I.Jtepräsentatlv für solche Salze sind das Hydrochlorld, Hydrobromld, Phosphat, Sulfat, Formlat, Acetat, Proplonat, Butyrat, Cltrat, Glykolat, Lactat, Tartrat, Malat, Maleat, Fumarat, Glukonat, Stearat, Mandelat, Pamoat, Benzoat, Succlnat, Lactat, p-Toluolsulfonat und
Asparaglnat.
Verbindungen der Formel I, deren eplmere Formen eingeschlossen, und Ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind wirksame antibakterielle MIttel gegen Gramposltlve Mikroorganismen, z. B. Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes, In vitro, und viele sind In vivo über parenteral und orale Verabreichungswege aktiv. Viele der Verbindungen (und deren Salze) sind auch gegen gewisse Gram-negative Mikroorganismen aktiv, wie Kokken, z. B. Pasteurella multocida und NeIs serla slcca.
Die erfindungsgemäßen Oleandomycin-Derivate der Formel I werden durch Umsetzung von ll-Acetyl-4"-desoxy-4"-amino-oleandomycin der Formel Il
H3C-C-O
OCH3
mit dem geeigneten Acyllerungsmlttel der Formel C1-C(=X)X-R In einem gegenüber der Reaktion Inerten Lösungsmittel In Gegenwart eines Säui-iakzeptors hergestellt.
Es kann ein tertiäres Alkylamln, wie ein Trialkylamln, mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Trläthylamin, oder eine andere üblicherweise verwendete tertiäre organische Base, wie Pyrldln, Ν,Ν-DImethylanllln oder N-Methylmorpholln als Säureakzeptor verwendet werden.
Die Reaktion wird Im allgemeinen In einer Inerten Atmosphäre durchgeführt.
Das Molverhältnis der Verbindung CL-CX=X)X-R zum AmIn der Formel II kann In weiten Grenzen variieren, z. B. von etwa 1 : 1 bis etwa 3:1. Molverhältnisse von weniger als 1:1 v/erden aus wirtschaftlichen Gründen vermieden, um maximale Umsetzung des Amins zu gewährleisten, das normalerweise das am wenigsten leicht zur Verfügung stehende Reagens ist. Verhältnisse über 3: 1 werden selten angewandt, da sie die Ausbeute des Endprodukts nicht zu verbessern scheinen. Die Verwendung eines anderen Säureakzeptors als des Amins der Formel III selbst liefert befriedigende Produktausbeuten bei Verwendung von etwa 1 : 1 bis etwa 3 :1 MoI AmIn zu Acyllerungsmlttel. Die Reaktion Ist Im wesentlichen eine Acyllerungsreaktlon.
Gegenüber der Reaktion Inerte Losungsmittel sind der Dlmethyläther des Äthylenglykols, Tetrahydrofuran, n-Dlbutyläther, Dläthyläther, Toluol, Acetonitril, Chloroform und Methylenchlorid. Die Hauptkriterien für das Lösungsmittel bestehen darin, daß es bei verhältnismäßig tiefen Temperaturen, bei denen die Reaktion durchgeführt wird, flüssig bleibt, und natürlich, daß es die Reaktionskomponenten wesentlich, wenn nicht vollständig, In Lösung bringt.
Die Reaktion wird bei Temperaturen von etwa -80 bis etwa -30° C durchgeführt. Dieser Temperaturbereich führt zu einer befriedigenden Reaktionsgeschwindigkeit und zur Beseitigung von Nebenreaktionen oder zu deren Herabsetzung auf ein Minimum.
Bei einem anderen Verfahren wird das AmIn der Formel II mit der geeigneten Verbindung der Formel CI-C(=X)X-R unter Schotten-Baumann-Bedlngungen umgesetzt. Bei einer günstigen Arbeltswelse wird die Reaktion In wäßrigem Aceton bei einem pH von etwa 8 und bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die notwendigen Reaktionskomponenten der Formel CL-C(=X)X-R, sofern nicht verfügbar oder In der Literatur bekannt, sind nach bekannten Methoden bequem herzustellen. Ist X Sauerstoff, wird Phosgen mit der geeigneten Hydroxylverbindung der Formel HO-R umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt Im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 0 bis 15° C in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dloxan, Dläthyläther, In Gegenwart eines Säureakzeptors, wie sie beispielsweise oben aufgezählt wurden. Ähn- Hch werden, wenn X Schwefel 1st, die erforderlichen Verbindungen durch Reaktion von Thiophosgen mit der geeigneten Thiolverbindung (HS-R) unter praktisch den gleichen Bedingungen, wie oben beschrieben, hergestellt. Die Produkte werden nach bekannten Arbeltswelsen Iso llert.
Eine andere Arbeltswelse zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, In denen X Schwefel 1st, umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Kohlenstoffdlsulfid und einer geeigneten HalogeniChlor oder Brom)-Verblndung der Formel Halogen-R In einem geeigneten, gegenüber der Reaktion Inerten Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel für dieses Alternativverfahren sind die oben für die Acylierungsreaktlon aufgezählten.
Auch dieses Alternativverfahren wird bei niederen Temperaturen durchgeführt, erwünschtermaßen bei Temperaturen von etwa -50° C bis etwa Raumtemperatur. Bei der allgemeinen Arbeitswelse wird Kohlenstoffdlsulfid zu einer Lösung des Amins der Formel II In Gegenwart eines Säureakzeptors bei einer Temperatur von etwa -50° C gegeben, dem folgt dann der Zusatz der Halogenverbindung. Nach dem Zusatz der Halogenverbindung läßt man das Reaktionsgemisch Im allgemeinen sich allmählich auf etwa 0° C bis Raumtemperatur erwär men, worauf das Produkt durch Aufarbeiten, wie hler beschrieben. Isoliert wird.
Es wird bevorzugt eine tertiäre Base, wie Trlalkylamin, Chlnolln, Pyrldln oder eine andere tertiäre Base als Säureakzeptor verwendet. Das Amin der Formel Il und die Halogenverbindung (Halogen-R) werden Im allgemeinen In äqulmolaren Mengen eingesetzt. Der Säureakzeptor wird häufig Im Überschuß verwendet.
Dieses Verfahren Ist besonders brauchbar zur Herstellung von Verbindungen, In denen X Schwefel Ist, da Dithlosäure-Derlvate der Formel C1-C(=S)S-R nicht zur Verfügung stehen.
Da die Amlnverblndung der Formel II als Reaktionskomponente ein Gemisch von Eplmeren am C-4" Ist, führen die oben beschriebenen Reaktionen zu einem Gemisch von Eplmeren (durch eine Wellenlinie In den Verbindungen der Formel I dargestellt), die, wenn gewünscht, voneinander getrennt werden können. Säulenchromatographle einer Chloroformlösung des Rohpro-
dukts an Slllcagel und Eluleren mit geeigneten Lösungsmitteln, ζ. B. Chloroform-3% Methanol, bietet eine geeignete Methode zur eplmeren Trennung. In der vorliegenden Beschreibung sind, obgleich die Verbindungen als 4"-substltulerte Amlnoderlvate aufgeführt sind, natürlich beide Eplmere und deren Gemische eingeschlossen. Die Verwendung eines einzelnen C-4"-Epimeren einer Reaktionskomponente der Formel II liefert natürlich das entsprechend acyllerte Derivat.
Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Behandeln der Verbindungen der Formel I mit wenigstens einer äquimolaren Menge der geeigneten Säure In einem inerten Lösungsmittel für die Verbindung der Formel I leicht hergestellt. Liegt In einer Verbindung der Formel I mehr als eine basische AmI-nogruppe vor, ermöglicht der Zusatz von genügend Säure zur Absättlgung jeder basischen Gruppe die Bildung von Poly-Säuresalzen. Die Säureadditionssalze werden durch Filtrieren gewonnen, wenn sie in dem gegenüber der Reaktion Inerten Lösungsmittel unlöslich sind, durch Fällung, durch Zusatz eines Nicht-Lösungsmittels für das Salz oder durch Einengung des Lösungsmittels.
Die 1 l-Acetyl-^'-desoxy-^'-amino-oleandomycln-Reaktionskomponente (Formel H) wird durch reduktive Aminierung des entsprechenden 1 l-Acetyl-4"-desoxy-4"-oxo-oleandomycins unter Verwendung von Palladium/Kohle, Wasserstoff und Ammoniumacetat In einem geeigneten Lösungsmittel (Methanol, Isopropanol) hergestellt. Andererseits kann Natrlumcyanoborhydrld als Reduktionsmittel anstelle von Palladium/Kohle und Wasserstoff verwendet werden.
Die hler beschriebenen neuen Oleandomycln-Derlvate zeigen In vltro-Aktivltät gegenüber zahlreichen Gramposltlven Mikroorganismen und gegenüber gewissen Gram-negativen Mikroorganismen, wie solchen runder oder elllpsolder Form (Kokken). Ihre Aktivität zeigt sich leicht durch In vitro-Tests gegenüber verschiedenen Mikroorganismen in einem Hlrn-Herz-Infusionsmedlum nach der üblichen Zweifach-Serlenverdünnungstechnlk. Ihre in vltro-Aktlvltät macht sie brauchbar für örtliche Anwendung In Form von Salben, Cremes.
Für die In vltro-Verwendung, z. B. für örtliche Anwendung, wird es häufig angenehm sein, das gewählte Produkt mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie einem pflanzlichen oder Mineralöl, oder einer weichmachenden Creme zusammenzustellen. Ebenso kann In flüssigen Trägern oder Lösungsmitteln gelöst oder dlsperglert werden, z. B. In Wasser, Alkohol, Glykolen oder deren Gemischen oder in anderen pharmazeutisch annehmbaren Inerten Medien, d. h. Medien, die keinen schädlichen Einfluß auf den aktiven Bestandteil haben. Für solche Zwecke werden im allgemeinen Konzentrationen der aktiven Bestandteile von etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtmittel, verwendet.
Außerdem sind zahlreiche erfindungsgemäße Verbindungen gegenüber Gram-posltlven und bestimmten Gram-negativen Mikroorganismen in vivo auf oralem und/oder parenteralem Verabreichungswege bei Tieren, den Menschen eingeschlossen, wirksam. Ihre In vlvo-Aktlvltät ist bezüglich empfänglicher Organismen begrenzter und wird durch die übliche Arbeltswelse bestimmt, wonach Mäuse praktisch gleichmäßigen Gewichts mit dem Testorganismus infiziert und dann oral oder subkutan mit der Testverbindung behandelt werden. In der Praxis erhalten Mäuse, z. B. 10, eine Intraperltoneale Beimpfung geeignet verdünnter Kulturen mit dem etwa 1- bis lOfachen der LD,oo (der niedrigsten Konzentration an Organismen, die 100%Ig zum Tode führt).
Gleichzeitig werden Kontrolltests durchgeführt, bei denen Mäuse Impfmaterial geringerer Verdünnung als Kontrolle möglicher Virulenzveränderung des Testorganismus erhalten. Die Testverbindung wird eine halbe Stunde nach der Beimpfung und dann wieder 4, 24 und 48 Stunden später verabreicht. Überlebende Mäuse werden 4 Tage nach der letzten Behandlung gehalten und die Zahl der Überlebenden notiert. Bei Verwendung in vivo können diese neuen Verbln düngen oral oder parenteral verabreicht werden, z. B. durch subkutane oder Intramuskuläre Injektion, und zwar mit einer Dosierung von etwa 1 mg/kg bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Der begünstigte Dosierungsbereich Hegt zwischen etwa S und etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag und der bevorzugte Bereich zwischen etwa 5 und etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Für parenterale Injektion geeignete Träger können entweder wäßrig sein, wie Wasser, Isotonische Salzlösung, Isotonische Dextrose, Ringer-Lösung, oder nicht-wäßrig, wie Fettöle pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsamen-, Erdnußöl, Mals, Sesam), Dlmethylsulfoxld und andere nicht-wäßrige Träger, die die therapeutische Wirksamkeit des Präparats nicht stören und in dem verwendeten Volumen oder Anteil nichttoxisch sind (Glyce- rln, Propylenglykol, Sorbit). Außerdem können In vorteilhafter Welse Mittel hergestellt werden, die sich zur unvorbereiteten Herstellung von Lösungen vor der Verabreichung eignen. Solche Mittel können flüssige Verdünnungsmittel umfassen, z. B. Propylenglykol, Dläthyl- carbonat. Glycerin, Sorbit usw.; Puffermittel, Hyaluronldase. Lokalanästhetika und anorganische Salze, um zu erwünschten pharmakologlschen Eigenschaften zu führen. Diese Verbindungen können auch mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren Inerten Trägern eln- schließlich festen Verdünnungsmitteln, wäßrigen Trägern, nichttoxischen organischen Lösungsmitteln kombiniert werden. In Form von Kapseln, Tabletten, Rautenoder Rundpastlllen, Trockengemischen, Suspensionen, Lösungen, Elixieren und parenteralen Lösungen oder Suspensionen. Im allgemeinen werden die Verbindungen In verschiedenen Dosierungsformen bei Konzentrationswerten Im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-96 des Gesamtmittels verwendet. Bei den hler aufgeführten Beispielen wurde nicht ver sucht, die maximal erzeugte Produktmenge zu gewinnen oder die Ausbeute eines gegebenen Produkts zu optimieren.
Beispiel 1
Μ 11 -Acetyl^-desoxy^-ibenzyltbio-thlocarbonyDamlnooleandomycln
Eine Lösung von ll-Acetyl^-desoxy^-amlno-oleandomycln (2,0 g, 2,75 mMol) In tetrahydrofuran (15 m!) in einem mit einem Magnetrührer, einem Calci umchlorid-Trockenrohr und einem Tropftrichter ausge statteten Dreihals-Rundkolben wird auf -50° C gekühlt. Die Lösung wird gerührt und Triäthylamln (0,4 ml, 2,8 mMol), dann Kohlenstoffdlsulfld (0,25 ml, 4 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wird 10 min bei -50° C gerührt und dann Benzylbromid (0,33 ml, 2,75 mMol) zugesetzt. Das Kühlbad wird entfernt und das Gemisch sich erwärmen gelassen. Nach etwa einer halben Stunde (Temperatur = 0° C) wird das Gemisch in Diäthyläther (200 ml) gegossen. Die geringe Menge an weißem Feststoff, die sich abscheidet, wird abfiltriert. Das Ätherfiltrat wird unter vermindertem Druck zu einem weißen Schaum eingeengt. Der Schaum wird zwischen Chloroform und Wasser (pH 3) verteilt, und die Phasen werden getrennt.
ίο
Die Chloroformphase wird wieder mit frischem Wasser (pH 5,5) extrahiert, und die Phasen werden getrennt. Die Chloroformphase wird nochmal mit Wasser (pH 8) extrahiert, und die Phasen werden getrennt. Die Chloroformphase wird getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck zu einem weißen Schaum (1,4 g) eingeengt. Der Schaum wird an Slllcagel (100 g) unter Verwendung von Aceton als Elutlonsmittel Chromatographien. Fraktionen von jeweils 15 ml werden aufgefangen. Die Fraktionen 17 bis 26 werden vereinigt und liefern nach dem Einengen 0,456 g eines weißen Schaums (19% Ausbeute).
NMR (60 MHz) «5 ™ci3 (ppm): 7,38 (s. 5H), 4,55 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,68 (d, J=2,2H), 2,33 (s, 6H), 2,11 (s, 3H).
Beispiel 2
ll-Acetyl-4"-desoxy-4"-(äthoxycarbonyI)aminooleandomycln
Unter einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von ll-Acetyl-4"-desoxy-4"-amlno-oleandomycln (10 g, 13,7 mMol) und Triäthylamln (3 ml) In Tetrahydrofuran (100 ml) gerührt und auf-78° C gekühlt. Eine Lösung von Chlorameisensäureäthylester (1,4 ml) In Tetrahydrofuran (2 ml) wird während einer Minute zugesetzt. Es bildet sich fast sofort ein welßter Niederschlag, aber es wird eine halbe Stunde noch weitergerührt. Chloroform (50 ml) und Wasser (5 ml) werden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, das dann unter Zurücklassen eines gelben Öls eingedampft wird. Das Öl wird zwischen Äthylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt und der pH auf 3,4 eingestellt. Die Athylacetatphase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit frischen Portionen Äthylacetat jeweils von pH-Werten von 5,0, 6,1, 6,4, 7,5 und 9,5 extrahiert. Die Extrakte der Extraktionen beim pH 6,1 und 6,4 werden kombiniert, getrocknet (Na2SO4) und zur Trockne eingeengt, um 5,2 g eines blaßgelben Schaums zu liefern. Der Schaum wird an Slllcagel (250 g) unter Verwendung von Aceton als Elutlonsmittel chromatographlert. Fraktionen von jeweils 100 ml Volumen werden aufgefangen. Die Fraktionen 8 bis 23 werden vereinigt und unter vermindertem Druck zu einem weißen Schaum (3,7 g) eingedampft. Er wird durch Lösen In einem Mindestvolumen Isopropanol (-10 ml) mit anschließendem langsamem Zusatz von Wasser (-10 ml) unter raschem Rühren kristallisiert. Das Gemisch wird bis zur beendeten Abscheidung gerührt und der Feststoff dann filtriert und In einem Vakuumofen bei Raumtemperatur getrocknet, um 2,48 g weißer Kristalle zu liefern, Schmp. -, erweicht bei -98° C, schmilzt bei 106 bis 108° C (Ausbeute 23%).
NMR (60 MHz) δ SJa3 (ppm): 3,43 (s, 3H), 2,66 (d, J=2, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,08 (s, 3H).
Massenspektrum: m/e = 216.
Beispiele 3 bis 7
Wiederholung der vorangegangenen Beispiele, aber unter Verwendung der geeigneten Reaktlonskomponenten liefert die folgenden Verbindungen der Formel I, die In Tabelle I aufgeführt sind:
Tabelle I
Beispiel X R % Arbeits NMR (60 MHz) <5™£ι3 (PPm>
Ausbeute weise
3 S CH3 46 1 3,47 (s, 3H), 2,68 (s, breite Basis,
5H), 2,3 (s, 6H), 2,08 (s, 3H).
4 S CHH2-pyridyl) 11 1 7,0-8,0 (m, 4H), 3,51 (s, 3H),
2,72 (d, J=2, 2H), 2,35 (s, 6H),
2,07 (s, 3H).
5 S CH2CH2OH 11 1 3,47 (s, 3H), 2,67 (d, J=2, 2H),
2,31 (d, 6H), 2,08 (s, 3H).
6 O Cri2—C6fl5 19 2 7,33 (s, 5H), 5,18 (s, 2H), 3,45
(s, 3H), 2,66 (d, J=2, 2H), 2,30
(s, 6H), 2,08 (s, 3H).
7 O C6H5 16 2 7,32 (breit, s, 5H), 3,48 (s, 3H),
2,68 (d, 1=2, 2H), 2,32 (s, 6H),
2,10 (s, 3H).
Beispiel 8
Säureadditionssalz
Zu einer Lösung von ll-Acetyl^-desoxy^-athoxycarbonylamino-oleandomycln (1,00 mMol) in Methanol (50 ml) wird Chlorwasserstoff In äqulmolarer Menge gegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen liefert das Hydrochlorld.
Aus der DE-OS 26 54 627 sind Oleandomyclnderlvate bekannt, welche sich jedoch sowohl In der C4—Stellung als auch In der C8-Stellung In den Substltuenten wesentlich unterscheiden, wie sich aus der folgenden Tabelle II ergibt. Die antibakterielle Wirksamkeit dieser vorbekannten Verbindungen, ebenso wie diejenigen von Oleandomycln sind in den Tabellen III und IV zusammengestellt. Hieraus ergibt sich die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Oleandomycinderlvate.
Im folgenden wird noch die Herstellung der Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren anhand von Herstellungsbeispielen näher erläutert.
Tabelle II
12
OCH3
Ri R2 Tabelle III Staph.
aureus
01A005		 R' R" Referenz a
CH3CO CH3CO MIC (mcg/ml)-V/erte = CHj OH DE-OS 26 54 627 b
H H Ver
bindung		 = CH2 OH DE-OS 26 54 627 e
CH3CO CH3CO CH2-( OH DE-OS 26 54 627 f
H H CH2-C OH DE-OS 26 54 627 1
CH3CO H :h2 NHC(S)SCH2C6H5 Erfindung - Beispiel 2
CH3CO H :hj NHC(O)OC2Hs Erfindung - Beispiel 3
CH3CO H CH2-O
= /		 NHC(S)SCH3 Erfindung - Beispiel 4
CH3CO H CH2-O NHC(S)SCH2pyridyl Erfindung - Beispiel 5
CH3CO H CH2-O NHC(S)SCH2CH2OH Erfindung - Beispiel 6
CH3CO H CHj-O NHC(O)OCHjC6H5 Erfindung - Beispiel 7
CH3CO H CHj-O NHC(O)OC6Hs Erfindung - Beispiel C
CH3CO CH3CO CH2-O OCOCH3 DE-OS 26 54 627 d
CF3CO CH3CO CH2-O
~ / 		OCOCH3 DE-OS 26 54 627 g
CH3CO CH1CO = CH2 OCOCH3 DE-OS 26 54 627 h
Me3Si CH3CO = CH2 OCOCH3 DE-OS 26 54 627
CH2CH2
CH2-CH2
B. E.
subtilis coli
51A266		 Klebsiella Salm,
pn. typhosa
53A009 58D009
Staph.
aureus
01A400R
a 3,12 >200 3,12
b 6,25 25 -
e 0,20 3,12 0,78
>200 >200 >200
>200 >200 >200
>200 >200
13 Staph.
aureus
01A400R 		29 00 119 14 Salm,
typhosa
58D009
Fortsetzung 1,56 >200
Ver
bindung 		Staph.
aureus
01A005 		0,39 B.
subtilis 		E.
coli
51A266 		KJebsiella
pn.
53AOO9 		>200
f 0,20 3,12 0,39 >200 >200 100
1 0,78 1,56 0,20 >200 >200 25
2 0,78 1,56 0,39 >200 200 >200
3 0,39 0,20 0,78 200 >200 200
■- 4 0,78 0,20 0,20 200 >200 50
5 1,56 3,12 0,78 200 >200 >200
6 0,78 < 0,10 100 100 tat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, I
über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben I
l: 7 1,56 12,5 >200 >200
Tabelle IV
PF»™ fmo/lroV.Wprte 		20
vs. Staphylococcus Aureus 005
Verbindung s.c.
p.o.
a >200 >200
b 100 >200
C >200 >200
d >200 >200
e - 62
f 75 75
g - 150
h >200 100
1 12,5 110
2 3 10
3 3 80% Schutz bei 50 mg/kg
4 8 28
5 9 12,5
6 8 70% Schutz bei 50 mg/kg
7 8 115
Oleandomycin 10 50
Schaum (18,6 g) eingeengt, der beim Kristallisieren aus Dilsopropyläther 6,85 g des gereinigten Produkts, Schmp. 157,5 bis 1600C, liefert.
NMR (δ, CDCl3): 3,41 (3H) s, 2,70 (2H) m,
2,36 (6H) s und 2,10 (3H) s.
Das andere Eplmere, das In dem rohen Schaum In einer Menge von 20 bis 25% vorliegt, wird durch allmähliches Konzentrieren und Filtrieren der Mutterlaugen erhalten.
Herstellung B
4"-Desoxy-4"-amino-oleandomycin
Herstellung A
11 -AcetyW-desoxy^^amino-oleandomycln
Zu einer Suspension von 10% Palladium/Kohle (10 g) in Methanol (100 ml) wird Ammoniumacetat (21,2 g) gegeben und der erhaltene Brei mit einer Lösung von 11-Acetyl-4"-desoxy-4"-oxo-oleandomycin (20 g) in 100 ml des gleichen Lösungsmittels behandelt. Die Suspension wird bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre und einem Anfangsdruck von 3,43 bar (50 psl) geschüttelt. Nach 1,5 h wird der Katalysator filtriert und das Filtrat unter Rühren zu einem Gemisch aus Wasser (1200 ml) und Chloroform (500 ml) gegeben. Der pH wird von 6,4 auf 4,5 eingestellt und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird nach einer weiteren Extraktion mit Chloroform (500 ml) mit Äthylacetat (500 ml) behandelt und der pH mit 1 η Natriumhydroxid auf 9,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wieder mit Äthylace-Elne Lösung von 2'-Acetyl-4"-desoxy-4"-oxo-oleandomycln (20 g) in Methanol (125 ml) wird nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht mit Ammoniumacetat (21,2 g) behandelt. Die erhaltene Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und mit Natriumcyanoborhydrid (1,26 g) behandelt. Das Kühlbad wird dann entfernt und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Wasser (600 ml) und Dläthyläther (600 ml) gegossen und der pH von 8,3 auf 7,5 eingestellt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zur Seite gestellt und der pH der wäßrigen Phase auf 8,25 eingestellt. Die Diäthyläther- und Äthylacetat-Extrakte bei diesem pH werden auch zur Seite gestellt und der pH auf 9,9 erhöht. Die Dläthyläther- und Äthylacetat-Extrakte bei diesem pH werden vereinigt, nacheinander mit Wasser (1 x) und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die letzteren Extrakte beim pH 9,9 werden zu einem Schaum eingeengt und an Silicagel (160 g) Chromatographien, wobei Chloroform als Lösungsmittel zum Beschicken und Anfangseluat verwendet wird. Nach 11 Fraktionen zu 12 ml pro Fraktion wird das Eluat zu 5% Methanol - 95% Chloroform gewechselt. Bei Fraktion 370 wird das Eluat zu 10% Methanol - 90% Chloroform gewechselt, und bei Fraktion 440 werden 15% Methanol - 85% Chloroform verwendet. Die. Fraktionen 85 bis 260 werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt, um 2,44 g des gewünschten Produkts zu liefern.
NMR (<5, CDCl3): 5,56 (IH) m, 3,36 (3H) s,
2,9 (2H) m und 2,26 (6H) s.

Claims (4)

  1. Patentansprüche ; 1. ^'-Desoxy-^'-carbamat- und -dithiocarbamat-Derivate des 1 l-Acetyl-oleandomycins der allgemeinen Formel
    N(CHj)2
    HO
    CH3
    Η— C — X— R
    OCH3
    in der die Substituenten folgende Bedeutungen haben:
    X O oder S,
    R a) geradkettiges Ci- bis Cn-Alkyl,
    b) geradkettiges, omega-hydroxysubstituiertes C2- bis C4-Alkyl, mit der Maßgabe, daß, wenn X 0 ist, R nicht die Bedeutung b) hat,
    c) Benzyl,
    d) Phenyl oder
    e) Pyridylmethyl sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, In der X Sauerstoff und R Äthyl sind.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, In der X Schwefel und R Pyr!dyl-(2)-methyl sind.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ll-Acetyl-'tw-desoxy-'to-amlno-oleandomycln der Formel
    N(CHj)2
    HO
    H3C
    H3C-C-O-
    H3C
    CH3
    H3C O
    OCH3
    jeweils In an sich bekannter Welse In einem Inerten Lösungsmittel und In Gegenwart eines Säureakzeptors
    A) mit einem Acyllerungsmlttel der allgemeinen Formel
    Cl-C —X —R
    In der X und R die In Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder
    60
    65
    B) mit Kohlenstoffdlsulfld und einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel
    R - Halogen,
    In der R die In Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen a) bis c) oder e) besitzt und Halogen Chlor oder Brom Ist, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls In Ihre Salze überführt.
    S. Arzneimittel mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und einer antibakteriell wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
DE2900119A 1978-01-03 1979-01-03 4''-Desoxy-4''-carbamat- und -dithiocarbamat-Derivate des 11-Acetyl-oleandomycins und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2900119C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/866,891 US4133950A (en) 1978-01-03 1978-01-03 4"-Deoxy-4"-carbamate and dithiocarbamate derivatives of oleandomycin and its esters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2900119A1 DE2900119A1 (de) 1979-07-05
DE2900119C2 true DE2900119C2 (de) 1983-10-27

Family

ID=25348657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2900119A Expired DE2900119C2 (de) 1978-01-03 1979-01-03 4''-Desoxy-4''-carbamat- und -dithiocarbamat-Derivate des 11-Acetyl-oleandomycins und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4133950A (de)
JP (1) JPS5495586A (de)
BE (1) BE873268A (de)
DE (1) DE2900119C2 (de)
DK (1) DK149629C (de)
FR (1) FR2413405A1 (de)
GB (1) GB2011891B (de)
IE (1) IE47968B1 (de)
IT (1) IT1109927B (de)
LU (1) LU80745A1 (de)
NL (1) NL175525C (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4316010A (en) * 1981-01-02 1982-02-16 Pfizer Inc. Cis-C3 "C4 "-carbonate derivatives of O-demethyloleandomycin and intermediates therefor
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
GB8521402D0 (en) * 1985-08-28 1985-10-02 Beecham Group Plc Chemical compounds

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3869445A (en) * 1973-05-03 1975-03-04 Abbott Lab 4{41 -O-sulfonyl erythromycin-9-O-oxime derivatives
US3884904A (en) * 1973-06-21 1975-05-20 Abbott Lab 11-Substituted erythromycin B derivatives
US3884903A (en) * 1973-06-21 1975-05-20 Abbott Lab 4{41 -Deoxy-4{41 -oxoerythromycin B derivatives
US4063014A (en) * 1975-06-12 1977-12-13 Abbott Laboratories 4"-O-sulfonyl erythromycin-9-O-oxime derivatives
US4069379A (en) * 1976-07-08 1978-01-17 Pfizer Inc. Semi-synthetic oleandomycins
US4085119A (en) * 1977-02-04 1978-04-18 Pfizer Inc. 4-Substituted amino derivatives of oleandomycin
US4090017A (en) * 1977-02-04 1978-05-16 Pfizer Inc. 4-Deoxy-4-substituted amino derivatives of oleandomycin
US4125705A (en) * 1977-02-04 1978-11-14 Pfizer Inc. Semi-synthetic 4-amino-oleandomycin derivatives
SE445223B (sv) * 1977-02-04 1986-06-09 Pfizer Sett att framstella 4"-amino-erytomylin-a-derivat
SE446340B (sv) * 1977-05-11 1986-09-01 Pfizer Sett att framstella halvsyntetiska 4"-sulfonylamino-oleandomycinderivat
US4098993A (en) * 1977-07-25 1978-07-04 Pfizer Inc. Semi-synthetic 4-ureido-oleandomycin derivatives
US4124755A (en) * 1978-01-03 1978-11-07 Pfizer Inc. 11-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT

Also Published As

Publication number Publication date
NL7900004A (nl) 1979-07-05
DK149629C (da) 1987-02-02
GB2011891A (en) 1979-07-18
NL175525C (nl) 1984-11-16
US4133950A (en) 1979-01-09
GB2011891B (en) 1982-05-26
IE47968B1 (en) 1984-08-08
DE2900119A1 (de) 1979-07-05
FR2413405B1 (de) 1981-04-17
NL175525B (nl) 1984-06-18
JPS5495586A (en) 1979-07-28
IE790002L (en) 1979-07-03
DK149629B (da) 1986-08-18
IT1109927B (it) 1985-12-23
BE873268A (fr) 1979-07-02
JPS5747198B2 (de) 1982-10-07
FR2413405A1 (fr) 1979-07-27
DK1479A (da) 1979-07-04
IT7919015A0 (it) 1979-01-02
LU80745A1 (fr) 1979-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD202437A5 (de) Neue erythromycin a-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie die verwendung der neuen verbindungen zur kontrolle von bakterien
DD211565A5 (de) Verfahren zur herstellung von 4&#34;-epi-erythromycin a und derivaten hiervon als brauchbare antibakterielle mittel
DE2804508C2 (de) Epimere 4&#34;-substituierte Aminoderivate des Oleandomycins und deren Verwendung als antibakterielle Wirkstoffe
DD210283A5 (de) Verfahren zur herstellung von 20-aminotylosin-derivaten
DE2804517C3 (de) Epimere 4&#34;-substituierte Aminoderivate des Oleandomycins und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Bakterien
DE2900118C2 (de)
DE2900119C2 (de) 4&#39;&#39;-Desoxy-4&#39;&#39;-carbamat- und -dithiocarbamat-Derivate des 11-Acetyl-oleandomycins und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2641388C3 (de) 3&#39;,4&#39;-Didesoxykanamycin B-N-methansulfonsäuren und deren Alkalimetallsalze sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2733867C3 (de) Oleandomycinderivate und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel
DE2804509C2 (de) 4&#34;-Amino-oleandomycin-Derivate und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel
DE2167180C3 (de) Methyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-α-thiolincosaminid und Verfahren zu dessen Herstellung
DE2804507C2 (de) 4&#34;-Desoxy-4&#34;-amino-erythromycin-A und dessen Derivate sowie diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel
EP0139859B1 (de) 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE2856534A1 (de) 11-alkanoyl-4&#39;&#39;desoxy-4&#39;&#39;-isonitrilo-oleandomycin-derivate und ihre verwendung
DE2900120C2 (de)
AT371481B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 4&#39;&#39;-deoxy-4&#39;&#39;-acylamidoderivaten von erythromycin
CH627478A5 (de) Verfahren zur herstellung von doxorubicinthioestern.
DE2263093A1 (de) 7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuranderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE1618310C3 (de)
DE1935358C (de) Verfahren zur Herstellung von O Acyldecarbamyl mitomycin C den vaten
AT360159B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 4&#39;&#39;-amino- -oleandomycinen
CH643272A5 (en) Process for the preparation of 5-fluorouracil derivatives
DE2754718A1 (de) Oleandomycin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende mittel
CH647771A5 (de) Sulfoniumderivate.
DE2821189A1 (de) Coriolinderivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Legal Events

Date Code Title Description
OAP Request for examination filed
OD Request for examination
8126 Change of the secondary classification

Ipc: A61K 31/70

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee