WO2008038600A1

WO2008038600A1 - 1,4-benzodiazepine derivative, pharmaceutical composition comprising the same, and use of the same for medical purposes

Info

Publication number: WO2008038600A1
Application number: PCT/JP2007/068451
Authority: WO
Inventors: Tatsuhiro Kondo; Kenji Yokoyama; Ritsu Suzuki; Mikie Kambara; Hiroaki Kobayashi
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-09-25
Filing date: 2007-09-21
Publication date: 2008-04-03
Anticipated expiration: 2009-03-25
Also published as: JPWO2008038600A1; JP5220611B2; TW200820976A

Description

明細書

1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途

技術分野

[0001] 本発明は、医薬品として有用な 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途に関するものである。

[0002] さらに詳しく述べれば、本発明は、 2型アルギニンバゾプレツシン受容体（以後 V2 受容体と称する)刺激作用を有する新規な 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途に関するものである。

背景技術

[0003] アルギニンバゾプレツシンは、視床下部で生合成され、下垂体後葉より分泌されるニューロホルモンの一つである。アルギニンバゾプレツシンの受容体は、 Vla、 Vlb、 V2のサブタイプに分類される。腎集合管には V2受容体が存在し、アルギニンバゾプレツシンが、その腎集合管に存在する V2受容体に結合し、 V2受容体作動作用を発揮することにより、腎集合管での水の再吸収を促進し、尿量を減少させることから、抗利尿ホルモンと呼ばれて V、る（非特許文献 1を参照）。そのためアルギニンバゾプレツシンが不足することにより多尿を呈することになり、具体的な疾患として、特に、中枢性尿崩症、小児の夜尿症、加齢による夜間頻尿等が挙げられる（非特許文献 2および 3を参照）。

[0004] 従来、 V2受容体作動薬としてペプチドタイプの化合物である、デスモプレシン（（1 — desamino, D—Arg8) vasopressin, DDA VP)が中枢十生尿崩症.夜尿症の治療に使用されている（非特許文献 3を参照）。し力もながら、ペプチドタイプの化合物であるデスモプレシンは、経口吸収率の面において個人差が見られるため、血中濃度のばらつきが報告されている（非特許文献 4を参照）。そのため、十分な効果が得られな!/、患者には別骨格の V2受容体作動薬が望まれてレ、る。 [0005] これまで特許文献 1に下記一般式 (D— 1)で表される化合物が報告されて!/、る力該特許文献に記載されている化合物は、本発明とは異なりゥレア構造を有しない化合物である。しかも、下記一般式 (D—1)は、バゾプレツシン受容体の作動薬ではなぐ拮抗薬であるので、本発明の化合物とは異なる作用を有するものである。

[0006] [化 1]

(式中の記号は特許文献 1を参照）

[0007] また、バゾプレツシン受容体を刺激する作用を有する化合物として、特許文献 2に下記化合物（D— 2)および化合物（D— 2— 1)が報告されている。し力、しながら、該化合物は、ベンゾジァゼピンに芳香環が縮環している 3環系の誘導体であり、本発明の化合物とは化学構造式が異なるものである。

[0008] [化 2]

(式中の記号は特許文献 2を参照）

以上のように、いずれの特許文献にも、ゥレア構造を有する体に関する開示は一切ない。本発明の 1, 4一べンゾジァゼピン誘導体は、構造式中にゥレア構造を有する全く新規なベンゾジァゼピン誘導体であり、当該化合物が V2 受容体刺激作用を有しており、中枢性尿崩症、小児の夜尿症、加齢による夜間頻尿等を治療もしくは予防する薬剤として有用であることはこれまで何ら報告されていない

〇

[0010] 特許文献 1:特開平 06— 016643号報

特許文献 2：国際公開第 2001/022696号パンフレット

非特許文献 1： Goodman & Oilman s, 「The Pharmacological Basis of Therp eutics (Tenth Edition), McGraw—Hill社発行

非特許文献 2:Tsutomu Aikawa,他 2名，「Scand. J. Urol. Nephrol. SupplJ , 1999年，第 202巻， p. 47-49

非特許文献 3 Jeffrey P. Weiss,他 1名，「J. Urol. J,第 163巻， 2000年， p. 5— 12

非特許文献 4:Mogens Hammer,他 1名，「J. Pharmacol. Exp. Ther.」，第 234 巻， 1985年， p. 754-760

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0011] 本発明は、 V2受容体刺激作用を有する、新規な化合物を提供するものである。

課題を解決するための手段

[0012] 本発明者等は、 V2受容体刺激作用を発現する化合物を見出すく鋭意研究した結果、下記に示されるある種の 1, 4一べンゾジァゼピン誘導体が、驚くべきことに V2 受容体刺激作用を有し、後述の如く尿量減少作用を有する優れた薬剤であるとレ、う知見を得て、本発明を成すに至った。

[0013] 即ち、本発明は、

(1)一般式 (A) :

〔式中、 R¹はェチル基または n—プロピル基であり； R^Aはメチル基、ヒドロキシメチル基、イソプロピル基またはイソブチル基であり； R^Bは水酸基、メトキシ基、エトキシ基、アジリジノ基、ァゼチジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、 1乃至 2個の低級アルキル基を有しても良いピペリジノ基または式：

[化 4コ

HN— R^c

/

(式中、 R^Gは水素原子、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロぺンチル基またはシクロへキシル基である）で示す基であるか、或!/、は R^Aおよび R^Gが結合してトリメチレン基を形成する〕で表される、 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；

(2)—般式 (B) :

〔式中、 R¹はェチル基または n—プロピル基であり； R^Aはメチル基、ヒドロキシメチル基、イソプロピル基またはイソブチル基であり； R^Bは水酸基、メトキシ基、エトキシ基、ァジリジノ基、ァゼチジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、 1乃至 2個の低級アルキル基を有しても良いピペリジノ基または式：

[化 6]

HN— R^c

/

(式中、 R^Gは水素原子、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロぺンチル基またはシクロへキシル基である）で示す基であるか、或!/、は R^Aおよび R^Gが結合してトリメチレン基を形成する〕で表される、上記（1)記載の 1 , 4—ベンゾジァゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；

[0015] (3) R^A力 Sメチル基、イソプロピル基またはイソブチル基であり；が水素原子、イソプ口ピル基、シクロプロピル基である力、、或いは R^Aおよび R^cが結合してトリメチレン基を形成する；である、上記（2)記載の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；

[0016] (4)以下の化合物群から選択される、上記（1)記載の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；

メチル = (S)— 2— {〔（R)—1— (2 クロ口一 4 エトキシベンゾィル） 3 メチノレ一 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピン一 4 カルボ二ノレ〕アミノ}プロピオナート、

メチル = (S) 2— {〔（R)—1 （2 クロロー 4 プロポキシベンゾィル） 3 メチノレ 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピン一 4 カルボ二ノレ〕ァミノ }プロピオナート、

メチル = (S) 2—{〔（1¾ 1ー（2—クロロー4ーェトキシべンゾィル） 3 メチルー 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピン一 4 カルボニル〕アミノ}— 3 ーメチノレブチラート、

メチル = (S) 2— {〔（R)—1 （2—クロロー 4 プロポキシベンゾィル） 3—メチノレ 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピン一 4 カルボ二ノレ〕ァミノ }一 3—メチルブチラート、

メチル = (S) 2—{〔（1¾ 1ー（2—クロロー4ーェトキシべンゾィル） 3 メチルー 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピン一 4 カルボ二ノレ〕アミノ}— 4 ーメチノレペンタナート、

メチル = (S) 2— {〔（R)—1 （2—クロロー 4 プロポキシベンゾィル） 3—メチノレ 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピン一 4 カルボ二ノレ〕ァミノ }一 4ーメチルペンタナート、

(S)-2―赚) - - (2 クロロー 4 エトキシベンゾィル）ー3 メチルー 1, 2, 3 , 5—テトラヒドロべ [e]— 1, 4 ジァゼピン 4 カルボニル〕アミ

酸、

(S)-2-{[(R)-] (2—クロロー 4- -3 メチノレー 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべ 1, 4- 4 カルボ二ノレ〕アミノ }プロピオン酸、

(S)-2-{[(R)-] - (2 クロロー 4 エトキシベンゾィル）ー3 メチルー 1, 2, 3 , 5—テトラヒドロべ [e]-l, 4—ジァゼピン一 4—カルボニル〕アミノ}— 3—メチル酪酸、

(S)-2-{[(R)-] (2—クロロー 4- -3 メチノレー 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべ 1, 4- 4 カルボニル〕アミノ } 3—メチル酪酸、

(S)— 2— {〔（R)— 1— (2 クロ口一 4 エトキシベンゾィル）一 3 メチル 1, 2, 3 , 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4—ジァゼピン一 4—カルボ二ノレ〕アミノ}— 4—メチルペンタン酸、

(S) 2— {〔（R)—1 （2—クロロー 4 プロポキシベンゾィル） 3—メチノレー 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4—ジァゼピン一 4—カルボニル〕アミノ}— 4—メチルペンタン酸、

2— {[(R)—l— (2 クロ口一 4 エトキシベンゾィル）一3 メチル 1, 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ [e]— 1, 4—ジァゼピン一 4—カルボ二ノレ]アミノ } 3—ヒドロキシプロピオン酸、

N— ((S)— 1一力ルバモイノレ）ェチルー（R)—1 （2 クロロー 4 エトキシベンゾィノレ）一 3—メチル 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4—ジァゼピン一 4—力ノレボキサミド、

N—〔（S)—1— (N イソプロピル力ルバモイル）〕ェチルー（R)—1— (2—クロ口一 4 —エトキシベンゾィル）一3 メチル 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピン 4一力ノレボキサミド、

N—〔（S)—1 （N シクロプロピル力ルバモイル）〕ェチルー（R)—1 （2—クロ口 —4—エトキシベンゾィル） 3—メチル 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピン 4一力ノレボキサミド、

N—〔（S)—1 （N シクロブチルカルバモイル）〕ェチルー（R)—1 （2—クロロー 4—エトキシベンゾィル） 3—メチル 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4— ジァゼピン 4一力/レポキサミド、

N—〔（S)—1 （N シクロペンチルカルバモイル）〕ェチルー（R)—1 （2—クロ口 —4 エトキシベンゾィル） 3 メチル 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピン 4一力ノレボキサミド、

N—〔（S)—1 （N シクロへキシル）力ルバモイルェチル〕一（R)—1 （2—クロ口 —4—エトキシベンゾィル） 3—メチル 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピン 4一力ノレボキサミド、 N-[(S)-1—メチル一 2—ォキソ 2— (ピロリジン一 1—ィル）〕ェチル一（R) - 1 — (2 クロ口一 4 エトキシベンゾィノレ）一 3 メチノレ一 1, 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン 4—カルボキサミド、

N—〔（S)— 1—メチル一 2—ォキソ 2— (ピペリジン一 1—ィル）〕ェチル一（R) - 1 — (2 クロ口一 4 エトキシベンゾィノレ）一 3 メチノレ一 1, 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン 4—カルボキサミド、

N—〔（S)— 1—メチル— 2— (モルホリン— 4—ィル）—2—ォキソ〕ェチルー（R)— 1 — (2 クロ口一 4 エトキシベンゾィノレ）一 3 メチノレ一 1, 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン 4—カルボキサミド、

N— ((S)— 1一力ルバモイノレ）ェチルー（R)—1 （2 クロロー 4 プロポキシベンゾィル） 3—メチノレー 1, 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピンー4 カルボキサミド、

N—〔（S)—1— (N イソプロピル力ルバモイル）〕ェチルー（R)—1— (2—クロ口一 4 プロポキシベンゾィル）ー3 メチルー 1, 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピン 4一力/レポキサミド、

N—〔（S)—1 （N シクロプロピル力ルバモイル）〕ェチルー（R)—1 （2—クロ口 —4 プロポキシベンゾィル）一3 メチル 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピンー4 カルボキサミド、

N—〔（S)—1 （N シクロブチルカルバモイル）〕ェチルー（R)—1 （2—クロロー 4 プロポキシベンゾィル）一3 メチル 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピン 4一力ノレボキサミド、

N—〔（S)—1 （N シクロペンチルカルバモイル）〕ェチルー（R)—1 （2—クロ口 —4—プロポキシベンゾィル）一3—メチル 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピンー4 カルボキサミド、

N—〔（S)—1 （N シクロへキシルカルバモイル）〕ェチルー（R)—1 （2—クロ口 —4—プロポキシベンゾィル）一3—メチル 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピンー4 カルボキサミド、

N—〔（S)— 1—メチル一 2—ォキソ 2— (ピロリジン一 1—ィル）〕ェチル一（R) - 1 — (2 クロ口一 4 プロポキシベンゾィノレ）一 3 メチノレ一 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン 4—カルボキサミド、

N—〔（S)— 1—メチル一 2—ォキソ 2— (ピペリジン一 1—ィル）〕ェチル一（R) - 1 — (2 クロ口一 4 プロポキシベンゾィノレ）一 3 メチノレ一 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン 4—カルボキサミド、

N—〔（S)— 1—メチル— 2— (モルホリン— 4—ィル）—2—ォキソ〕ェチルー（R)— 1 — (2 クロ口一 4 プロポキシベンゾィノレ）一 3 メチノレ一 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン 4—カルボキサミド、

N—（（S)— 1一力ルバモイルー 2 メチノレ）プロピル一（R)— 1一（2 クロロー 4ープ口ポキシベンゾィル）一3 メチル 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン 4 カルボキサミド、

N—〔（S)—1 （N—イソプロピル力ルバモイル）ー2—メチノレ〕プロピル一（R)—1 (2 クロ口一 4 プロポキシベンゾィノレ）一 3 メチノレ一 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン 4—カルボキサミド、

N—〔（S)—1 （N シクロプロピル力ルバモイル）ー2—メチノレ〕プロピル一（R)—1 — (2—クロ口一 4—プロポキシベンゾィノレ）一 3—メチノレ一 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン 4—カルボキサミド、

N—〔（S)—1 （N シクロブチルカルバモイル）ー2—メチノレ〕プロピル一（R)—1 — (2 クロ口一 4 プロポキシベンゾィノレ）一 3 メチノレ一 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン 4—カルボキサミド、

N—〔（S)—1 （N シクロペンチルカルバモイル）ー2—メチノレ〕プロピル一（R)—1 — (2 クロ口一 4 プロポキシベンゾィノレ）一 3 メチノレ一 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン 4—カルボキサミド、

N—〔（S)—1 （N シクロへキシルカルバモイル）ー2—メチル〕プロピル一（R)—1 — (2 クロ口一 4 プロポキシベンゾィノレ）一 3 メチノレ一 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン 4—カルボキサミド、

N—〔（S)—1—(ァゼチジンー1一カルボニル）一 2—メチル〕プロピル一（R)—1 （ 2 クロ口一 4 プロポキシベンゾィル） 3 メチル 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]-l, 4 ジァゼピンー4 カルボキサミド、

N—〔（S)— 2—メチノレ一 1― (ピロリジン一 1—カルボニル）〕プロピル一（R)— 1 (2 クロロー 4 プロポキシベンゾィル）ー3 メチルー 1, 2， 3， 5 テトラヒドロベンゾ[ _e]— 1, 4 ジァゼピンー4 カルボキサミド、

N—〔（S)— 2—メチノレ一 1― (ピペリジン一 1—カルボニル）〕プロピル一（R)— 1 (2 —クロ口一 4 プロポキシベンゾィル） 3 メチル 1, 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ[ e]-l, 4 ジァゼピン一 4—カルボキサミド、

N—〔（S)— 2—メチノレ一 1― (モルホリン一 4—カルボニル）〕プロピル一（R)— 1— ( 2 クロロー 4 プロポキシベンゾィル） 3 メチル 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e] 1 , 4 ジァゼピン 4 カルボキサミド、

N— ((S)— 1—力ルバモイルー 3 メチル）ブチル一（R)—1— (2 クロ口一 4 エトキシベンゾィル）一3—メチル 1, 2， 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4—ジァゼピンー 4 カルボキサミド、

N- ( (S)— 1一力ルバモイルー 3 メチル）ブチルー（R)—1一（2 クロロー 4 プロボキシベンゾィル）ー3 メチルー 1, 2， 3， 5 テトラヒドロベンゾ [e] l, 4 ジァゼピンー4 カルボキサミド、

N—〔1—ヒドロキシメチル— 2— (モルホリン— 4 ィル）—2 ォキソ〕ェチル—（R) — 1— (2 クロ口一 4 エトキシベンゾィル）一3 メチル 1， 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ [e] 1 , 4 ジァゼピン 4一力ルボキサミド、

N—〔1—ヒドロキシメチル一 2— (モルホリン一 4 ィル） 2 ォキソ〕ェチル一（R) 1 （2 クロロー 4 プロポキシベンゾィル）ー3 メチルー 1, 2， 3, 5 テトラヒド口べンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン 4一力ノレボキサミド、

N—（2 ォキソピペリジン 3 ィル）一（R)— 1一（2 クロロー 4 エトキシベンゾィル）ー3—メチルー 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピンー4 カルボキサミド、

N- (2 ォキソピペリジンー3 ィル）一（R)—1 （2 クロロー 4 プロポキシベンゾィル） 3 メチノレー 1, 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ [e] 1, 4 ジァゼピンー4 カルボキサミド、メチル =2— {〔（R)—1— (2 クロ口一 4 エトキシベンゾィル） 3 メチノレ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4—ジァゼピン一 4—カルボニル〕アミノ}— 3—ヒドロキシプロピオナート、

N- (1一力ルバモイルー 2—ヒドロキシ）ェチルー（R)—1 （2—クロロー 4ーェトキシベンゾィル） 3—メチル 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4—ジァゼピン 4 カルボキサミド、

N-〔2—ヒドロキシ一 1一（N—イソプロピル力ルバモイル）〕ェチルー（R)—1 （2— クロ口一 4 エトキシベンゾィル） 3 メチル 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピンー4 カルボキサミド、

N-〔1一（N シクロプロピル力ルバモイル）ー2—ヒドロキシ〕ェチルー（R)—1 （2 —クロ口一 4 エトキシベンゾィノレ）一 3 メチノレ一 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e] -1, 4 ジァゼピンー4 カルボキサミド、

N-〔1一（N シクロブチルカルバモイル）ー2—ヒドロキシ〕ェチルー（R)—1 （2 —クロ口一 4 エトキシベンゾィノレ）一 3 メチノレ一 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e] -1, 4 ジァゼピンー4 カルボキサミド、

N-〔1一（N シクロペンチルカルバモイル）ー2—ヒドロキシ〕ェチルー（R)—1 （ 2 クロ口一 4 エトキシベンゾィル） 3 メチル 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e ]— 1, 4—ジァゼピン一 4—カルボキサミド、

N-〔1一（N シクロへキシルカルバモイル）ー2—ヒドロキシ〕ェチルー（R)—1 （2 —クロ口一 4 エトキシベンゾィノレ）一 3 メチノレ一 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e] -1, 4 ジァゼピンー4 カルボキサミド、

N—〔1—ヒドロキシメチル一 2—ォキソ 2— (ピロリジン一 1—ィル）〕ェチル一（R) - 1— (2 クロ口一 4 エトキシベンゾィル） 3 メチル 1, 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン 4—カルボキサミド、

N—〔1—ヒドロキシメチル一 2—ォキソ 2— (ピペリジン一 1—ィル）〕ェチル一（R) 1一（2 クロロー 4 エトキシベンゾィノレ） 3 メチノレー 1, 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ [e]— 1, 4—ジァゼピン 4 カルボキサミド、

メチノレ =2— {〔（R)—1 （2 クロロー 4 プロポキシベンゾィノレ）ー3 メチノレー 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピン一 4 カルボニル〕アミノ}— 3— ヒドロキシプロピオナ一ト、

2— {〔（R)— 1一（2 クロロー 4一プロポキシベンゾィノレ）一 3 メチノレー 1, 2, 3, 5 -テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン 4—カルボ二ノレ〕アミノ} 3—ヒドロキシプロピオン酸、

N- (1一力ルバモイルー 2—ヒドロキシ）ェチルー（R)—1 （2—クロロー 4—プロボキシベンゾィル） 3 メチル 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピンー 4一力ノレボキサミド、

N-〔2—ヒドロキシ 1一（N—イソプロピル力ルバモイル）〕ェチルー（R)—1 （2— クロ口一 4 プロポキシベンゾィル） 3 メチル 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e] -1, 4 ジァゼピンー4 カルボキサミド、

N—〔1— (N シクロプロピル力ルバモイル） 2—ヒドロキシ〕ェチルー（R)— 1— (2 —クロ口一 4 プロポキシベンゾィル） 3 メチル 1, 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ[ e]-l, 4 ジァゼピンー4 カルボキサミド、

N-〔1一（N シクロブチルカルバモイル）ー2—ヒドロキシ〕ェチルー（R)—1 （2 —クロ口一 4 プロポキシベンゾィル） 3 メチル 1, 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ[ e]-l, 4 ジァゼピンー4 カルボキサミド、

N-〔1一（N シクロペンチルカルバモイル）ー2—ヒドロキシ〕ェチルー（R)—1 （ 2 クロ口一 4 プロポキシベンゾィル） 3 メチル 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]-l, 4 ジァゼピンー4 カルボキサミド、

N-〔1一（N シクロへキシルカルバモイル）ー2—ヒドロキシ〕ェチルー（R)—1 （2 —クロ口一 4 プロポキシベンゾィル） 3 メチル 1, 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ[ e]-l, 4 ジァゼピンー4 カルボキサミド、

N—〔（1—ヒドロキシメチル一 2—ォキソ 2— (ピロリジン一 1—ィル）〕ェチル一（R) 1 （2—クロロー 4 プロポキシベンゾィノレ）ー3—メチノレー 1, 2, 3, 5—テトラヒド口べンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピン 4 カルボキサミド、及び

N—〔1—ヒドロキシメチル一 2—ォキソ 2— (ピペリジン一 1—ィル）〕ェチル一（R) 1 （2—クロロー 4 プロポキシベンゾィノレ）ー3—メチノレー 1, 2, 3, 5—テトラヒド口べンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン 4一力ノレボキサミド；

(5)上記 (4)記載の以下の 1, 4一べンゾジァゼピン誘導体；

N—〔（S)—1 （N シクロプロピル力ルバモイル）〕ェチルー（R)—1 （2—クロ口 —4 エトキシベンゾィル）一3 メチル 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピン 4一力ノレボキサミド、

N—（（S)— 1一力ルバモイルー 2 メチノレ）プロピル一（R)— 1一（2 クロロー 4ープ口ポキシベンゾィル）一3 メチル 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピン 4 カルボキサミド、

N—〔（S)—1 （N—イソプロピル力ルバモイル）ー2—メチノレ〕プロピル一（R)—1 (2 クロ口一 4 プロポキシベンゾィノレ）一 3 メチノレ一 1, 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン 4—カルボキサミド、

N—〔（S)—1 （N シクロプロピル力ルバモイル）ー2—メチノレ〕プロピル一（R)—1 — (2 クロ口一 4 プロポキシベンゾィノレ）一 3 メチノレ一 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン 4—カルボキサミド、

Ν— (2 ォキソピペリジン一 3 ィル）一（R)—1— (2 クロ口一 4 エトキシベンゾィノレ）一 3—メチル 1, 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4—ジァゼピン一 4—力ノレボキサミド、

N—（2—ォキソピペリジン 3—ィノレ）一（R)— 1一（2—クロロー 4 プロポキシベンゾィル） 3 メチノレー 1, 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピンー4 カルボキサミド、

N— ((S)—1一力ルバモイルー 3 メチノレ）ブチルー（R)—1 （2 クロロー 4 エトキシベンゾィル） 3 メチル 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピンー 4 カルボキサミド、及び

N— ((S)—1一力ルバモイルー 3 メチノレ）ブチルー（R)—1 （2 クロロー 4 プロポキシベンゾィル） 3 メチルー 1, 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ [e] l, 4 ジァゼピン 4一力/レポキサミド；

[0018] (6)上記（5)記載の N— ( (S) 1一力ルバモイル）ェチルー (R) - 1 - (2 クロロー

4 エトキシベンゾィル） 3 メチル 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4— ジァゼピン 4 カルボキサミド；

[0019] (7)上記（5)記載の N— ( (S) 1一力ルバモイル）ェチルー (R) - 1 - (2 クロロー

4 プロポキシベンゾィル）一3 メチル 1, 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1, 4 ジァゼピン 4一力ノレボキサミド；

[0020] (8)上記（1)記載の 1, 4一べンゾジァゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物；

[0021] (9)上記（1)記載の 1, 4一べンゾジァゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒト 2型アルギニンバゾプレツシン受容体作動薬；

[0022] (10)上記（1)記載の 1, 4一べンゾジァゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防または治療剤；

[0023] (11)上記（1)記載の 1, 4一べンゾジァゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防または治療方法；

[0024] (12)中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、上記（1)記載の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用；

[0025] (13)さらに、アドレナリン α 1受容体遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、 Κ-チャネルオープナー、知覚神経抑制薬、アドレナリン /3受容体作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬および抗ァレルギ一薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組み合わせてなる上記（

8)記載の医薬組成物；

[0026] (14)さらに、アドレナリン α 1受容体遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、 Κ-チャネルオープナー、知覚神経抑制薬、アドレナリン /3受容体作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬および抗ァレルギ一薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を有効量を組み合わせて投与することからなる、上記（11)記載の中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防または治療方法；

[0027] (15)さらにアドレナリン α 1受容体遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、 Κ-チャネルオープナー、知覚神経抑制薬、アドレナリン /3受容体作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬および抗ァレルギ一薬からなる群より少なくとも 1種選択される薬剤を組み合わせて用いる、上記 (12)記載の使用；

[0028] (16) V2受容体を刺激することにより改善される疾患の予防または治療方法であって、上記（1)記載の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或!、はそれらのプロドラッグを有効量投与することを含む方法；

[0029] (17)V2受容体を刺激することにより改善される疾患が、中枢性尿崩症、夜間頻尿および夜尿症の群から選択されるものである、上記（16)記載の方法、等に関する。

[0030] 本発明の前記一般式 (A)で表される 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体のうち、好適なのは、前記一般式 (B)で表される、 1 , 4—ベンゾジァゼピン誘導体であり、中でも、前記一般式 (B)において、 R^A力 Sメチル基、イソプロピル基またはイソブチル基であり、 R^Gが水素原子、イソプロピル基、シクロプロピル基である力、、或いは R^Aおよび R^Gが結合してトリメチレン基を形成する 1 , 4—ベンゾジァゼピン誘導体、例えば N— ( (S) - 1—力ルバモイノレ）ェチルー（R)—1— (2 クロ口一 4 エトキシベンゾィル） 3 メチノレ一 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン一 4—カルボキサミド、 N— ( (S)— 1一力ルバモイノレ）ェチルー（R)—1 （2 クロロー 4 プロポキシベンゾィル） 3 メチノレー 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピンー4 カルボキサミド等カ S、試験例 4の AUCを測定する方法で優れた AUCを示す化合物であることが確認され、さらに好適である。

[0031] 本発明の前記一般式 (A)で表される 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体の V2受容体刺激作用は、ヒト V2受容体を発現させた細胞を用いることにより確認することができ、本発明の化合物は強い V2受容体刺激作用を有することが確認された。また、本発明の前記（1)に示される化合物は、水負荷利尿ラットに対する覚醒下抗利尿作用確認試験により、強!/、抗利尿作用を発揮することが確認された。

[0032] 本発明の前記一般式 (A)で表される 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体において、 1 つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、特段断りのない限り、本発明は各々の不斉炭素原子が R配置の化合物、 S配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物の V、ずれも包含する。 1つまたはそれ以上の幾何学異性が存在する場合、本発明はその cis異性体、 trans異性体、それらの混合物のいずれも包含す

[0033] 本発明の化合物は、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。

本発明において、薬理学的に許容される塩には、それに関して制限は無ぐ有機塩基及び無機塩基を含む薬理学的に許容な塩基との塩を含む。例えば、薬理学的に許容な塩としては、 2—アミノエタノール、ピぺリジン、モルホリン、ピロリジン等の有機ァミンとの塩、アミノ酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩等が挙げられる。

[0034] 本発明にお!/、て、「低級アルキル基」とは、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプ口ピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基等の炭素数 1 6の直鎖あるいは枝分かれ状のアルキル基を意味し、好ましくはメチル基である。 R^Bにおいて、 1乃至 2個の低級アルキル基を有しても良いピペリジノ基は、好ましくは 2—メチルビペリジノ基、 2, 2—ジメチルビペリジノ基または 2, 6—ジメチルビペリジノ基である。

[0035] 本発明において、プロドラッグとは、薬理学的に許容できる通常プロドラッグにおいて使用される基で親化合物を修飾した化合物をいい、例えば、安定性や持続性の改善等の特性が付与され、生体内で親化合物に変換されて効果を発現することが期待できる。本発明の前記一般式 (A)で表される 1 , 4 ンゾジァゼピン誘導体のプロドラッグは、相当するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、本発明の前記一般式 (A)で表される 1 , 4 ンゾジァゼピン誘導体における水酸基またはカルボキシ基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる。（「月刊薬事医薬品適正使用のための臨床薬物動態」， 2000年 3月号臨時増刊号，第 42巻，第 4号， ρ· 669— 707、「新'ドラッグデリバリーシステム」，株式会社シーエムシー発行 , 2000年 1月 31曰， p. 67— 173参照）。

[0036] 例えば、本発明の 1 , 4 ンゾジァゼピン誘導体がカルボキシ基を有する場合、プロドラッグとして、当該カルボキシ基の水素原子と、以下のような基： C アルキル基（例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 tert-ブチル基など）； C ァシルォキシメチル基 (例えば、ビバロイルォキシメチル基など）； 1

2- 7

- (C ァシルォキシ)ェチル基 (例えば、 1 - (ビバロイルォキシ)ェチル基など）； C

2 - 7

シクロアルコキシカルボニルォキシ（C アルキル）基（例えば、 1ーシクロへキシォキシカルボニルェチル基など）； C アルコキシカルボニルォキシメチル基（例え

1 -6

ば、 tert—ブトキシカルボニルォキシメチル基など）； 1一（C アルコキシカルボニル

1 -6

ォキシ）ェチル基（例えば、 1一（tert-ブトキシカルボニルォキシ）ェチル基など）；または 3—フタリジル基、との置換により形成されるエステルが挙げられる。

[0037] また本発明の 1 , 4 ンゾジァゼピン誘導体が水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基： C ァシル基（例えば、ァセチ基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ビバロイル基など）； C アルコキ

1-6 シカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、 tert ブトキシカルボニル基など）；スクシノィル基； C ァシルォキシメチル基（例えば、ビバロイルォキシメチル基など）； 1

2- 7

- (C ァシルォキシ)ェチル基 (例えば、 1 - (ビバロイルォキシ)ェチル基など）；ま

2-7

たは C アルコキシカルボニルォキシメチル基（例えば、 tert ブトキシカルボニル

1-6

ォキシメチル基など）； C シクロアルコキシカルボニル基（例えばシクロへキシルォ

3-7

キシカルボニル基など）、との置換により形成される化合物が挙げられる。

[0038] 本発明の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体は、例えば、以下のスキーム 1および 2に示した方法若しくはそれに準じた方法に従い製造することができる。尚、官能基の種類により保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入および脱離の操作を組み合わせて実施することができる。たとえば、保護基の種類、導入、脱離に関しては、 ΓΡΓ otective Groups in Organic Synthesis (third edition)」 (WILEY— INTE RSCIENCE社、 Green&Wuts著編）に記載の方法に従い行うことができる。

[0039] 本発明の前記一般式 (A)で表される 1 , 4 ベンゾジァゼピン誘導体の代表的な製造方法を以下に示す。下記各スキームにおける各工程は、多段階の反応を組み合わせて実施される場合もあり、当業者が通常選択しうる複数の工程を組み合わせても良い。

[0040] 本発明の前記一般式 (A)で表される 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体は、例えば下記のスキーム 1に示す方法で製造することが出来る。尚、スキーム 1に示す製造方法は立体保持で実施することが出来るため、光学活性な出発原料若しくは試薬を用いる場合は、光学活性な化合物（1 7)または化合物（1 8)を得ることができる。また、製造工程中に、光学異性体、ジァステレオ異性体が生じる場合は、クロマトグラフィ一または再結晶等の一般的な手法を用いることにより分離することが可能である。

[0041] [化 7]

(式中、 R¹はェチル基または n—プロピル基であり、 R²はメチル基、イソプロピル基、ィソブチル基または水酸基が保護されてもよいヒドロキシメチル基であり、 R³はメチル基またはェチル基であり、 R⁴は水素原子、イソプロピル基、 2—ヒドロキシェチル基、シク口プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロへキシル基であり、 R⁵ は水素原子であるか、或いは、 NR⁴R⁵がアジリジノ基、ァゼチジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基または 1乃至 2個の低級アルキル基を有しても良いピペリジノ基であるか、或いは R²と R⁴が結合してトリメチレン鎖を形成し、 PG¹は窒素原子の保護基である。 )

[0043] 工程 1 1

一般式（1 1)で表される化合物の窒素原子上への保護基導入は、たとえば、「Pr otective croups m Organic synthesis (third

edition)」（WILEY— INTERSCIENCE社、 Green&Wuts著編）記載の方法に従い実施することができ、相当する一般式（1 2)で表される化合物を得ることができ

[0044] 工程 1 2

前記一般式（1 2)で表される化合物と、一般式 (I I)で表される酸ハロゲン化物とをトリエチルァミン、ピリジン、炭酸カリウム等の塩基存在下、溶媒中で縮合させることにより、一般式（1 3)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式 (I I)で表される酸ハロゲン化物及び塩基は前記一般式（1 2)で表される化合物に対して 1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常 0°C〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分〜 3日間である。

[0045] 工程 1 3

前記一般式（1 3)で表される化合物の保護基除去は、たとえば、 Protective Groups in Organic synthesis (third editioru」 (WILEY— INTERSCIEN CE社、 Green&Wuts著編）記載の方法に従い実施することができ、相当する一般式（1 4)で表されるァミン誘導体を得ることができる。

[0046] 工程 1 4

以下に示す（a)〜（c)の方法、またはその方法に準ずることにより、一般式（1 5) で表される化合物を得ることができる。

(a)—般式 (I— II)で表される化合物又はその塩とトリホスゲンとを、溶媒中でトリェチノレアミンまたは Ν, Ν ジイソプロピルェチルァミン等の塩基存在下又は非存在下、反応させた後、前記一般式（1 4)で表されるァミン誘導体またはその塩と反応させることにより、前記一般式（1 5)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。トリホスゲンは前記一般式 (I II)で表される化合物に対して 0. 3〜1当量用いるのが望ましぐ塩基は前記一般式 (I II)で表される化合物に対して 1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常 20°C〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分〜 3日間である。なお本工程は、例えば 1 , 1 ' カルボニルビス 1H—イミダゾール等の活性化試薬をトリホスゲンの代わりに用いても行うことができる。

(b)一般式 (I III)で表される活性エステル化合物と、前記一般式（1 4)で表されるァミン誘導体又はその塩とを、溶媒中でトリェチルァミンまたはピリジンなどの塩基存在下又は非存在下、縮合させることにより、前記一般式（1 5)で表される化合物を得ること力 Sできる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基および前記一般式 (I II I)で表される活性エステル化合物は、前記一般式（1 4)で表されるァミン誘導体又はその塩に対して 1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常 0°C〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分〜 3日間である。

(c)前記一般式（1—4)で表されるァミン誘導体またはその塩と一般式 (I— IV)で表されるイソシアナート化合物とを、溶媒中でトリェチルァミンまたはピリジンなどの塩基存在下又は非存在下、反応させることにより、前記一般式（1 5)で表される化合物を得ること力 Sできる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式 (I— IV)で表されるイソシアナート化合物及び塩基は前記一般式（1 4)で表されるァミン誘導体またはその塩に対して 1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常 0°C〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分〜 3日間である。

工程 1 5

前記一般式（1 5)で表される化合物を、溶媒中で水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム等の塩基を用いて加水分解することにより、一般式（1 6)で表されるカルボン酸誘導体を得ること力 Sできる。該反応に用いられる溶媒としては、水、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基は前記一般式（1 5)で表される化合物に対して;!〜 5当量用いるのが望まし!/、。反応温度は、通常 0°C〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なる力通常 30分〜 3日間である。

[0048] 工程 1 6

前記一般式（1 6)で表されるカルボン酸誘導体と、一般式 (I V)で表されるアミン誘導体またはその塩とを、 1—ェチル— 3— (N, N ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩またはジシクロへキシルカルポジイミド等の縮合剤存在下、必要に応じ 4—ジメチルァミノピリジンまたはトリェチルァミン等の塩基や、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは N ヒドロキシコハク酸イミド等の活性化試薬を添加し、溶媒中で縮合することによって、一般式（1— 7)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、 N, N ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式 (I V)で表されるァミン誘導体またはその塩、縮合剤および塩基は前記一般式（1 6)で表されるカルボン酸誘導体に対して 0. 5〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常 0°C〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分〜 3日間である。

[0049] 工程 1 7

前記一般式（1 6)で表されるカルボン酸誘導体を、溶媒中、クロロギ酸イソブチノレと N メチルモルホリンまたは N , N ジイソプロピルェチルァミン等の塩基で処理することによって反応系内に生成した酸無水物をテトラヒドロホウ酸ナトリウム等の還元剤を用いて還元することにより、一般式（1 8)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、エタノールそれらの混合溶媒などが挙げられる。クロロギ酸イソプチル、塩基および還元剤は、いずれも前記一般式（1 6)で表されるカルボン酸誘導体に対して 1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常 20°C〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分〜 3日間である。

[0050] 工程 1 8

工程 1 4に記載した手法に準ずる方法により、化合物（1 7)を得る事ができる。

[0051] 工程 1 9

工程 1 4に記載した手法に準ずる方法により、化合物（1 8)を得る事ができる。

[0052] また、本発明の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体は、下記スキーム 2に示す方法によつても製造することカできる。尚、スキーム 2に示す製造方法は立体保持で実施することが出来るため、光学活性な出発原料若しくは試薬を用いる場合は、光学活性な化合物（1 7)を得ること力 Sできる。

[0053] [化 8]

1

[0054] (式中、

R²、 R³、 R⁴および R⁵は前記と同じ意味をもつ。）

[0055] 工程 2— 1

工程 1 4に記載した手法に準ずる方法により、化合物（2— 1)を得る事ができる。

[0056] 工程 2— 2 工程 1 2に記載した手法に準ずる方法により、化合物（1 5)を得る事ができる。

[0057] 工程 2— 3

工程 1 5に記載した手法に準ずる方法により、化合物（1 6)を得る事ができる。

[0058] 工程 2— 4

工程 1 6に記載した手法に準ずる方法により、化合物（1 7)を得る事ができる。

[0059] 工程 2— 5

工程 1 4に記載した手法に準ずる方法により、化合物（2— 2)を得る事ができる。

[0060] 工程 2— 6

工程 1 2に記載した手法に準ずる方法により、化合物（1 7)を得る事ができる。

[0061] 上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、それらは当業者には容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。

[0062] 例えば、上記スキームに示した原料および中間体に相当するラセミ混合物、ジァステレオマー混合物を用い、その生成物を、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶等による光学分割、もしくはジァステレオマー分割を実施することによつても、本発明の化合物を得ること力 Sできる。

[0063] 本発明の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体、および当該誘導体を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離'精製手段である溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離 ·精製することができる。

[0064] 本発明の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物としては、用法に応じ種々の剤型のものを使用することができる。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。

[0065] これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈 · 溶角早することにより製造すること力 Sでさる。

[0066] 本発明において V2受容体作動薬とは、 V2受容体を刺激する作用を有し、 V2受容体に対しァゴニスト、または V2受容体のパーシャルァゴニストとして作用することを意味する。本発明の 1 , 4—ベンゾジァゼピン誘導体は、 V2受容体に対し、ァゴニストまたはパーシャルァゴニストとして作用することができる。

[0067] 本発明の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体は、例えば、ヒト V2受容体結合実験および V2受容体刺激作用測定試験にお V、て強力なヒト V2受容体刺激作用を示す。それ故、本発明の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体は、尿量を有意に低下させることができる。そのため、本発明の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体は、尿の排出量の増加を要因とする全ての症状に適用されうる。また、血液第 VIII因子及びフォンウィルブランド因子放出作用を有するので出血性疾患の治療を行うことができる。それ故、本発明の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体、その薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物は、例えば、様々な排尿障害、大量尿又は出血傾向に有用であり、頻尿、尿失禁、遺尿症、中枢性尿崩症、夜間頻尿、過活動膀胱、自然発生性出血、血友病、フォンウィルブランド病、先天的又は後天的血小板機能障害等の治療剤、予防剤または改善剤として好適である。

[0068] また、本発明の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体、その薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することにより、例えば、様々な排尿障害、大量尿又は出血傾向に有用であり、頻尿、尿失禁、遺尿症、中枢性尿崩症、夜間頻尿、過活動膀胱、自然発生性出血、血友病、フォンウィルブランド病、先天的又は後天的血小板機能障害等の治療、予防または改善することが可能である。

[0069] また、本発明によれば、 V2受容体を刺激することにより改善される疾患としては、例えば、頻尿、尿失禁、過活動膀胱、遺尿症、中枢性尿崩症、夜間頻尿、自然発生性出血、血友病、フォンウィルブランド病、先天的又は後天的血小板機能障害等の疾患が挙げられる。

[0070] 本発明の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグは、少なくとも 1種類の下記薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。本発明において組み合わせて使用できる薬剤としては、アドレナリン α 1受容体遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、 Κ チャネルオープナー、知覚神経抑制薬、アドレナリン 13受容体作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗アレルギー薬等からなる中枢性尿崩症、夜間頻尿および夜尿症に好適な薬剤が挙げられる。

[0071] 本発明の化合物と上記の薬剤を 1種類又はそれ以上組み合わせて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記の薬剤を組み合わせてなる医薬組成物とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。

[0072] 本発明の化合物は、 1種類又はそれ以上の上記薬剤と組み合わせて使用することにより、上記疾患の予防又は治療上相加以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり、或いは併用する薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。

[0073] 組み合わせて使用される薬剤の具体的な化合物について、以下の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものでなぐ具体的な化合物においてはそのフリー体、及びその薬理学的に許容される塩を含む。

[0074] アドレナリン α 1受容体遮断薬としては、テラゾシン、ブナゾシン、ゥラピジル、タムス口シン、ブニトロロ一ノレ、ドキサゾシン、プラゾシン、力ノレベジローノレ、ベノントローノレ、 WY— 21901、ナフトビジル、アルフゾシン、レボブノロール、シロドシン、 IDR- 168 04、フイデユキソシン、 SPM— 969、 (S) -doxazosin, KRG— 3332等が挙げられ

[0075] 抗コリン薬としては、プロピベリン、ォキシブチニン、トルテロジン、ソリフエナシン等が挙げられる。

[0076] コリン作動薬としては、べサコリン等が挙げられる。

[0077] 鎮痙薬としてはフラボキサート等が挙げられる。

[0078] アンチアンドロゲン薬としては、酢酸クロルマジノン、ァリルエストレノール等が挙げられる。 [0079] 抗鬱薬としては、イミプラミン等が挙げられる。

[0080] カルシウム拮抗薬としては、ファスジル、二フエジピン、ニモジピン、二ルバジピン、ベプリジノレ、マニジピン、ノノレニジピン、二トレンジピン、ベニジピン、イスラジピン、二カノレジピン、レノレ力ニジピン、アムロジピン、ニソノレジピン、エホニジピン、ガロパミノレ、ジルチアゼム、シルニジピン、ァゼルニジピン、フエロジピン、ラシジピン、ァラニジピン、プラニジピン、ラノラジン、 IQB— 875D、ィガニジピン等が挙げられる。

[0081] K—チャネルオープナーとしては、 NS— 8、ニコランジル、チリソロール、ピナシジノレ、レフ、、クロマカリム、 GKE— 841、 PNU— 83757、 NN— 414、 KCO— 912、 AZ D— 0947、 ABT— 598等が挙げられる。

[0082] 知覚神経抑制薬としては、 KW— 7158、カプサイシン、レジ二フェラトキシン等が挙げられる。

[0083] アドレナリン 0受容体作動薬としては、マブテロール、リトドリン、フエノテロール、デノノミン、ドカルパミン、クレンブテローノレ、フオルモテロ一ノレ、プロ力テロ一ノレ、ピルブテロール、 KWD— 2183、キサモテロール、テルブタリン、ッロブテロール、サルメテローノレ、ドぺキサミン、 levalbuterol、エフェドリン、メノレアドリン、 SR— 58611、 arfor moterol, CHF— 4226、 KUR— 1246、 KUC— 7483、 KTO— 7924、 YM— 17 8、 QAB— 149、 TD— 3327、 LY— 362884、 GW— 427353、 N— 5984、 KUL 7211等が挙げられる。

[0084] アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としては、ドネぺジル、イトプリド、リバスチグミン、メトリフォネート、ガランタミン、 phenserine, KA— 672、 CHF— 2819、 T— 82、 EN — 101、 ZT- 1、 TAK— 802、 ladostigil等が挙げられる。

抗アレルギー薬としては、トシル酸スブラタスト等が挙げられる。

[0085] 本発明の化合物の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定される力経口投与の場合成人 1日当たり約 0. Olmg〜約 lOOOmg の範囲で、非経口投与の場合も、成人 1日当たり約 0. Olmg〜約 lOOOmgの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。

[0086] 本発明の化合物と、 V2受容体作動薬以外の中枢性尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬、夜尿症治療薬および過活動膀胱から選択される少なくとも 1種とを組み合わせてなる医薬組成物において、薬剤の投与量は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。

発明の効果

[0087] 本発明の 1 , 4 ンゾジァゼピン誘導体は、例えば、ヒト V2受容体結合実験および V2受容体刺激作用測定試験にぉレ、て強力なヒト V2受容体刺激作用を示した。それ故、本発明の 1 , 4 ンゾジァゼピン誘導体は、尿量を有意に低下させることができる。そのため、本発明の前記一般式 (A)で表される化合物は、本作用に基づくプロフィールの抗利尿作用、血液第 VIII因子及びフォンウィルブランド因子放出作用を有し、様々な排尿障害、大量尿又は出血傾向に有用であり、頻尿、尿失禁、遺尿症、中枢性尿崩症、夜間頻尿、過活動膀胱、自然発生性出血、血友病、フォンウィルブランド病、先天的又は後天的血小板機能障害等の治療または予防剤として有用である。

発明を実施するための最良の形態

[0088] 本発明の内容を以下の参考例、実施例、試験例により更に詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。尚、各参考例、各実施例、各表中で用いている記号のうち、 Ref. No.は参考例番号、 Ex. No.は実施例番号、 Strcは化学構造式、 Physical dataは物性値、 1H— NMRは水素核核磁気共鳴スペクトルを意味する。また CDC13はクロ口ホルム dを意味する。また、 MSは質量分析を意味する。 ESIはエレクトロスプレーイオン化法により測定したことを意味する。

実施例

[0089] (参考例 1)

tert ブチル = (R)— 3—メチル 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン 4一力ボキシラ

室温下、（R)— 3 メチノレー 2, 3, 4, 5 テトラヒドロー 1H—ベンゾ [e]— 1 , 4ージァゼピン（1. 81g)のテトラヒドロフラン（l lmU溶液に二炭酸ジ tert ブチル（2. 56g)を加え、この溶液を室温下に 1時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮した。残渣にジェチルエーテルを加え、沈殿物をろ取して tert ブチル = (R) 3—メチル一 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン一 4 カルボキシラート（ 2. 17g)を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表 1に示した。

[0090] (参考例 2)

tert ブチル = (R)—1— (2 クロ口一 4 プロポキシベンゾィル） 3 メチノレ一 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン一 4—カルボキシラート氷冷撹拌下、 tert ブチル = (R)— 3 メチルー 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ [e ] - 1 , 4 ジァゼピン一 4 カノレポキシラート（0. 500g)および N, N ジイソプロピノレェチルァミン（0· 997mUのジクロロメタン（4. 8mU溶液に 2—クロロー 4 プロポキシベンゾィル =クロリド（0. 578g)のジクロロメタン（1. OmU溶液を加え、室温下に終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、この残渣をァミノプロビルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル—へキサン）で精製し、 _tert—ブチル = (_R)—1— (₂—クロ口— 4— プロポキシベンゾィル） 3 メチルー 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4ージァゼピンー4 カルボキシラート（0. 845g)を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表 1に示した。

[0091] (参考例 3)

tert ブチル = (R)—1— (2 クロ口一 4 エトキシベンゾィル） 3 メチノレ一 1 , 2 , 3, 5—テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピンー4 カルボキシラート

2 クロロー 4 プロポキシベンゾィル =クロリドの代わりに対応する酸塩化物を用いて、参考例 2と同様な方法で、 tert ブチル = (R)—1 （2 クロロー 4 エトキシベンゾィル） 3 メチル 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン一 4 カルボキシラートを得た。得られた化合物の構造式および物性値を表 1に示した

[0092] (参考例 4)

(2 クロロー 4一プロポキシフエ二ノレ）一（（R)— 3 メチノレー 2, 3, 4, 5 テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン 1ーィノレ）メタノン

氷冷撹拌下、 tert ブチル = (R)—1 （2 クロロー 4 プロポキシベンゾィル） —3—メチノレ一 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン一 4—カルボキシラート（0. 840g)のジクロロメタン（1. 4mU溶液にトリフルォロ酢酸（1. 4mUを加え、この混合物を室温下に 1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、この残渣を酢酸ェチルで希釈した。氷冷撹拌下、この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、（2 クロロー 4 プロポキシフエ二ノレ）一（（R)— 3 メチノレー 2, 3, 4, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン一 1—ィル)メタノン（0· 608g)を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表 1に示した。

[0093] (参考例 5)

(2 クロ口一 4 エトキシフエ二ル）一（（R)—3 メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン 1ーィノレ）メタノン

tert ブチル = (R)—1— (2 クロ口一 4 プロポキシベンゾィル） 3 メチノレ一 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピンー4 カルボキシラートの代わりに対応するカルボキシラートを用いて、参考例 4と同様な方法で、（2 クロロー 4 エトキシフエ二ル）一（（R)— 3 メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4— ジァゼピン 1 ィル)メタノンを得た。得られた化合物の構造式および物性値を表 1 に示した。

[0094] (参考例 6)

2—（4一二トロフエノキシカルボニルァミノ）ェチル =4一二トロフエ二ル=カルボナー卜

氷冷下、 4 ニトロフエ二ル=クロロホルマート（0. 139g)のジクロロメタン（3. OmL )溶液にピリジン（0· 0900mUおよび 2 アミノエタノール（0· 0350g)を順次加えた。この混合物を室温下に 30分間撹拌した。反応混合物に 2mol/L塩酸を加え、有機層を分離した。有機層を減圧下に濃縮し、この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル—へキサン）で精製し、 2 - (4—ニトロフエノキシカルボニルァミノ）ェチル =4一二トロフエ二ル=カルボナート（0. 0771g)を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表 1に示した。 [0095] (参考例 7)

2— {〔（R)— 1一（2 クロロー 4一プロポキシベンゾィノレ）一 3 メチノレー 1 , 2, 3, 5 -テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン 4—カルボ二ノレ〕アミノ }ェチル = 4—二トロフエニノレ=力ノレボナート

2—（4一二トロフエノキシカルボニルァミノ）ェチル =4一二トロフエ二ル=カルボナート（0. 0771g)のジクロロメタン（2· OmU懸濁液に（2 クロロー 4 プロポキシフエ二ル）一（（R)— 3 メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン —1—ィル）メタノン（0· 0919g)および N, N ジイソプロピルェチルァミン（0· 0331 g)を加え、この混合物を室温下に 13時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を減圧下に濃縮し、この残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチル)で精製し、 2— {〔 (R)— 1— ( 2 クロ口一 4 プロポキシベンゾィル） 3 メチル 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e] - l , 4 -ジァゼピン 4—カルボ二ノレ〕アミノ }ェチル = 4—ニトロフエ二ノレ =カルボナート（0. 102g)を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表 1に示した。

[0096] (参考例 8— ;!〜 8— 2)

(2 クロ口一 4 エトキシフエ二ル）一（（R)—3 メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン一 1—ィル）メタノンおよび 2— (4—ニトロフエノキシカルボニルァミノ）ェチル =4一二トロフエ二ル=カルボナートに対応する原料を用いて、参考例 7と同様な方法で、参考例 8— ;!〜 8— 2の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表 1に示した。

[0097] (参考例 9)

3 - tert-ブトキシ 2— {〔（R)— 1— (2—クロ口一 4—プロポキシベンゾィル） 3— メチル 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン一 4 カルボニル〕ァミノ }プロピオン酸

氷冷撹拌下、メチル = 3— tert ブトキシ 2— {〔（R)— 1一（ 2 クロロー 4ープ口ポキシベンゾィル）一3 メチル 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン一 4 カルボ二ノレ〕アミノ}プロピオナート（0. 778g)のメタノーノレ（4. 2mU溶液に 5mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0. 833mUを加え、この混合物を室温下に 6時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応混合物に酢酸ェチルおよび lmol/L塩酸を順次加え、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、 3— tert ブトキシ 2— {〔（R)—1 （2 クロロー 4 プロポキシベンゾィノレ）ー3 メチノレー 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン 4—カルボニル〕アミノ }プロピオン酸 (0. 780g)を得た。

[0098] (参考例 10)

3 -tert-ブトキシ 2— {〔（R)— 1— (2 クロ口一 4—エトキシベンゾィル） 3 メチノレ一 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン一 4 カルボ二ノレ〕アミノ}プロピオン酸

メチル = 3— tert ブトキシー2— {〔（R)—1 （2—クロロー 4 プロポキシベンゾィノレ）一 3—メチル 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン一 4—力ノレボニル〕アミノ}プロピオナートに対応する原料を用いて、参考例 9と同様な方法で、 3 — tert ブトキシ一 2— {〔（R)—1— (2 クロ口一 4 エトキシベンゾィル） 3 メチノレ 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン一 4 カルボ二ノレ〕ァミノ }プロピオン酸を得た。構造式および物性値を表 1に示した。

[0099] (参考例 11 )

N-〔1—tert ブトキシメチルー 2 （モルホリン— 4 ィル） 2 ォキソ〕ェチルー (R)— 1一（2—クロロー 4一エトキシベンゾィノレ）一 3—メチノレー 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン 4一力ノレボキサミド

氷冷撹拌下、 3— tert ブトキシ— 2— {〔（R)—1— (2 クロ口 4 エトキシベンゾィル） 3 メチノレー 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピンー4 カルボニル〕アミノ}プロピオン酸（0· 0700g)および 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（0· 0505g)のジクロロメタン（0. 39mU懸濁液にモルホリン（0. 0230mUを加え、この混合物を室温下に終夜撹拌した。反応混合物にジクロロメタンおよび水を加え、有機層を分取した。この有機層を直接アミノプロビルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチルーへキサン）で精製し、 N—〔1— tert ブトキシメチル一 2— (モルホリン一 4 ィル） 2 ォキソ〕ェチルー（R)—1 （2—クロロー 4 エトキシベンゾィル）ー3—メチルー 1 , 2, 3, 5 —テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン一 4 カノレポキサミド（0· 0671g)を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表 1に示した。

[0100] (参考例 12— ;!〜 12— 16)

3-tert-ブトキシ 2— {〔（R)— 1— (2 クロ口一 4—エトキシベンゾィル） 3 メチノレー 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピンー4一力ノレボニノレ〕アミノ}プロピオン酸およびモルホリンに対応する原料を用いて、参考例 11と同様な方法で、参考例 12— ;!〜 12— 16の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表 1 に示した。

[0101] (実施例 1)

メチル = (S)— 2— {〔（R)—1— (2 クロ口一 4 エトキシベンゾィル） 3 メチノレ一 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン一 4 カルボ二ノレ〕アミノ}プロピオナート

氷冷撹拌下、（2 クロロー 4 エトキシフエニル）一（（R)— 3 メチノレー 2, 3, 4, 5 —テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン一 1—ィル）メタノン（0· 400g)のジクロ口メタン（6. OmU溶液にメチル = (S)—2 イソシアナトプロピオナート（0. 180g)を加え、反応混合物を室温で 4時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチルーへキサン)で精製し、メチル = (S)— 2— {〔（R)—1— (2 クロ口一 4 エトキシベンゾィル） 3 メチノレ一 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン一 4—カルボ二ノレ〕アミノ}プロピオナー HO. 442g)を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表 2に示した。

[0102] (実施例 2— ;!〜 2— 5)

(2 クロ口一 4 エトキシフエ二ル）一（（R)—3 メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロべトプロピオナートに対応する原料を用いて、実施例 1と同様な方法で、実施例 2—；!〜 2— 5の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表 2に示した。

[0103] (実施例 3) (S)— 2— {〔（R)— 1— (2 クロ口一 4 エトキシベンゾィル）一 3 メチル 1 , 2, 3 , 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン一 4—カルボニル〕アミノ}プロピオン酸

氷冷撹拌下、メチル = (S) 2— {〔(R)—1 （2—クロロー 4 エトキシベンゾィル） —3 メチノレ一 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン一 4 カルボニル〕アミノ}プロピオナート（0. 389g)のメタノーノレ（4. OmU溶液に 2mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0. 616mL)を加え、混合物を室温で 5時間撹拌した。氷冷にて反応混合物に 2mol/L塩酸を加えた後、混合物を減圧下に濃縮した。残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、（S)— 2— {〔(R)— 1— (2 クロ口 4 —エトキシベンゾィル）一3 メチル 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピンー4 カルボニル〕アミノ}プロピオン酸（0· 408g)を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表 2に示した。

[0104] (実施例 4一;!〜 4一 7)

メチル = (S) 2—{〔（1¾ 1ー（2—クロロー4ーェトキシべンゾィル） 3 メチル - 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン一 4 カルボニル〕アミノ}プロピオナートに対応する原料を用いて、実施例 3と同様な方法で、実施例 4一;!〜 4 7の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表 2に示した。

[0105] (実施例 5)

N—（（S)— 1一力ルバモイル）ェチルー（R)— 1一（2 クロロー 4 エトキシベンゾィル）ー3—メチノレー 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピンー4一力ノレボキサミド

室温撹拌下、塩化アンモニゥム（0· 0140g)の N, N ジメチルホルムアミド（2· 5m U懸濁液に N, N ジイソプロピルェチルァミン（0· 0421g)を加え、混合物を室温で 20分間激しく撹拌した (懸濁液 A)。室温撹拌下、懸濁液 Aに (S)— 2— {〔(R)— 1 — (2 クロ口一 4 エトキシベンゾィノレ）一 3 メチノレ一 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン一 4 カルボニル〕アミノ}プロピオン酸（0. 100g)、ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（0· 0499g)および 1ーェチノレー 3—（3 ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（0. 625g)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を lmol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、 N—（（S)— 1 カルノモイル）ェチルー（R)—1— (2 クロ口一 4 エトキシベンゾィル） 3 メチノレ一 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン一 4 カルボキサミド（0· 0759 g)を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表 2に示した。

[0106] (実施例 6— ;!〜 6— 31)

塩化アンモニゥムおよび（S)—2—{〔（1¾ 1ー（2—クロロー4ーェトキシべンゾィノレ）一 3 メチル 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン一 4 力ノレボニル〕アミノ}プロピオン酸の代わりに対応する原料を用いて、実施例 5と同様な方法で、実施例 6— ;!〜 6— 31の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表 2に示した。

[0107] (実施例 7)

N— (2 ォキソピペリジン一 3 ィル）一（R)—1— (2 クロ口一 4 エトキシベンゾィノレ）一 3—メチル 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン一 4—力ノレボキサミド

氷冷撹拌下、トリホスゲン（0· 0156g)のクロロホノレム（0. 5mU溶液に N, N ジイソプロピルェチルァミン（0· 0484g)および（2 クロ口一 4 エトキシフエニル）一（（R) —3—メチノレ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン一 1—ィル）メタノン (0. 0517g)を順次加え、この混合物を氷冷下にて 30分間撹拌した。氷冷撹拌下、この混合物に 3 アミノビペリジン一 2 オン（0· 0273g)のクロロホノレム（0. 5 OmL)溶液を加えた。この混合物を室温下に 14時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:エタノール酢酸ェチル）およびォクタドデシル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ァセトニトリル 0. 1 %ギ酸水溶液）で精製し、 N— (2 ォキソピペリジン一 3 ィル） - (R)—1— (2 クロ口一 4 ェトキシベンゾィル） 3 メチルー 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン— 4 カルボキサミド（0. 0135g)を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表 2に示した。

[0108] (実施例 8— ;!〜 8— 2)

(2 クロロー 4 エトキシフエ二ノレ）一（（R)— 3 メチノレー 2, 3, 4, 5 テトラヒドロベンゾ [e] l , 4—ジァゼピン 1 ィル)メタノンの代わりに対応するァミンを用いて

、実施例 7と同様な方法で、実施例 8—；!〜 8— 2の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表 2に示した。

[0109] (実施例 9)

メチル = 2— {〔（R)—1— (2 クロ口一 4 エトキシベンゾィル） 3 メチノレ一 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン一 4—カルボニル〕アミノ}— 3—ヒドロキシプロピオナート

氷冷撹拌下、メチル = 3— tert ブトキシ 2— {〔（R)— 1一（2 クロロー 4 エトキシベンゾィル） 3—メチル 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン一 4 カルボ二ノレ〕アミノ}プロピオナート（0. 0400mg)のジクロロメタン（0. 056m U溶液にトリフルォロ酢酸（0. 056mUを加え、この溶液を室温下に終夜撹拌した。反応混合物をそのままシリカゲルに付し、ァミノプロビルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチルーへキサン）で精製し、メチル = 2— {〔 (R)— 1 — (2—クロ口一 4—エトキシベンゾィノレ）一 3—メチノレ一 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン 4 カルボニル〕アミノ} 3—ヒドロキシプロピオナート（ 0. 0346g)を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表 2に示した。

[0110] (実施例 10— ;!〜 10— 18)

メチル = 3— tert ブトキシ一 2— {〔（R)— 1— (2 クロ口一 4 エトキシベンゾィル )—3 メチノレ一 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン一 4 カルボニル〕アミノ}プロピオナートの代わりに対応するエーテル誘導体を用いて、実施例 9 と同様な方法で、実施例 10— ;!〜 10— 18の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表 2に示した。

[0111] (実施例 11 )

(2 クロロー 4一エトキシフエ二ノレ）一（（R)— 3 メチノレー 2, 3, 4, 5 テトラヒドロベンゾ [e] l , 4—ジァゼピン 1 ィル)メタノンの代わりに対応するァミンを用いて、実施例 7と同様な方法で、実施例 11の化合物を得た。

[0112] [表 1]

[0113] (表 1の続き)

き)

き)

き)

き)

[zm [8ΐτο]

lS 890/Z,00Zdf/X3d S17 0098C0/800i OAV

の続き)

の続き)

の続き)

の続き)

の続き)

の続き)

の続き) Ex. No. Strc Physical data

^^ MS (ESI, m/z)： 0 0 50KM+H) +

CI ος MS (ESI, m/z)

6-29 ：。 515( +H) +

CI

ぐ^{0 H}

MS (ESI, m/z)

6-30 ：

545( +H) + 一。。

OH

MS (ESI, m/z)

6-31 ：

557( -H)-

MS (ESI, m/z)

7 ：

485( +H) +

CI

MS (ESI, m/z)

8-1 ：

499( +H) +

CI

の続き

の続き)

の続き)

の続き)

(比較例）

比較例化合物は国際公開第 2006/104008号パンフレット記載の下記表 3の化合物を用いた。

[表 3]

Strc

比較例 1

比較例 2

c o!：。

OH

V :²

比較例 3 。

CI

(試験例 1)

ヒト V2受容体の刺激作用確認試験

下記の方法にて調製したヒト V2受容体刺激作用確認試験用の細胞を用い、各試験化合物に対するヒト V2受容体の反応を試験した。

試験化合物をジメチルスルホキシドにて 10mMとなるよう溶解し、さらに、 Assay b uffer (0. 1 % BSA、 20mM HEPES/Hank' s Balanced Salt Solution, p H 7. 4 )を用いて、 10倍段階希釈することにより、 0. InM〜； ΙΟ ^ Μになるよう調製し、これらを試験に用いた。

ヒト V2受容体は G蛋白質の 1つである Gs蛋白質と共役し、アデ二ル酸シクラーゼを介し飞 cyclic adenosine ό ' , 5 —monophosphate (cAMP) 産生せる力、 G qsキメラ蛋白質とヒト V2受容体を共発現させることにより cAMP産生を細胞内 Ca²⁺ 上昇に置換させることカできる（Mol. Pharmacol.、第 50巻、 p. 885— 890 (1996 年））。この細胞内 Ca²⁺の測定をもって各試験化合物に対するヒト V2受容体の反応性を定量化した。 FLIPR CALCIUM ASSAY KIT (Molecular Devices社製 )を用い、上記試験化合物の各濃度（0. InM〜； 10 M)における試験化合物添カロ後の細胞内 Ca²⁺濃度変化を FlexStation (Molecular Devices社製）にて検出した。

試験化合物の Intrinsic activity (IA)は AVPによる最大反応を 1. 00として算出した。また、各試験化合物の EC 値は full agonistでは AVPによる最大反応を 10

50

0%として算出し、 partial agonistではその試験化合物の最大反応を 100%として算出した。試験化合物の濃度反応曲線から 50%の反応を示す値を EC 値とした

50

。得られた EC 値を、ヒト V2受容体を刺激する作用の値として、下記の表 4に示した

50

〇

[0132] ヒト V2受容体刺激作用確認試験用の細胞（ヒト V2受容体及び Gqsキメラ蛋白質を発現させた HEK293細胞）の調製

HEK293細胞 (American Type Culture Collection)を ImM sodium py ruvate^ nonessential amino acids (0. ImM) streptomycin (100 μ g/ mL )、 penicillin (Invitrogen社製) (lOOU/mL) , 10% fetal calf serum (三光純薬社製）を添力！]した Eagle ' s Minimum Essential Medium (EMEM、 Invitrog en社製）にて 37°Cで 5%C02 incubator内で培養した。トランスフエクシヨンは、 co nfluentに達した細胞を用いて抗生物質を含まない上記 EMEMにて lxl O⁶ cells /mLに細胞懸濁液を調製し、 Opti— MEM I Reduced Serum Medium (Inv itrogen社製）にて希釈した pCI— neo/hV2、 Gqsキメラ蛋白質をコードする遺伝子を揷入した発現ベクター（pLEC— Gqs5、 LiveWare, Molecular Devices社製）及び Lipofectamine2000 (Invitrogen社製）を細胞懸濁液に混和することにて行なった。トランスフエクシヨン後、 2日間、 5%C02 incubator内で培養した細胞（ヒト V2受容体及び Gqsキメラ蛋白質を発現させた HEK293細胞）を、ヒト受容体刺激作用確認用の細胞として用い、試験化合物の評価に用いた。尚、上記 pCI— neo/hV 2で表されるヒト V2受容体発現プラスミドベクターは、以下の方法にて作製した。

[0133] ヒト V2受容体発現プラスミドベクターの作製ヒト腎臓由来 total RNAを Superscript II RNase H

Reverse Transcriptase (Invitrogen社製)及びオリゴ dTにて逆転写し、 cDNAライブラリ一を作製した。この cDNAライブラリ一を铸型として、下記の配列番号 1から 3 に不した Forward primer 卜己の目 ti歹¹ J番号 4力、ら 6に不した Reverse primer それぞれの組み合わせを使用し、 pfu DNA polymerase (Stratagene社製）を用いた PCR反応によりヒト V2受容体をコードする DNA断片を増幅した。この増幅された DNA断片とクローニング用プラスミドベクター、 pCR— Blunt (Invitrogen社製）をこのキットの標準法に準じてライゲーシヨンした。このライゲーシヨン産物を常法により大腸菌 TOP 10 (Invitrogen社製）に導入し、形質転換株をカナマイシン 50 μ g/mL 含有 LB寒天培地で選択した。形質転換株の 1つを液体 LB培地にて増殖させ、ベタターを抽出 '精製した。このベクターを制限酵素 EcoRIにて切断し DNA断片を得た。一方、哺乳類発現プラスミドベクターである pCI— neo (Promeg_a社製）を制限酵素 EcoRIにて切断し、自己ライゲーシヨン防止のために Calf intestinal alkaline p hosphatase処理を施した。この pCI— neoと上記 EcoRI切断により得られた DNA断片を Quick Ligation Kit (New England BioLabs社製）によりライゲーシヨンした。常法によりこのライゲーシヨン産物を大腸菌 TOP10に導入した後、形質転換株をアンピシリン 100 g/mL含有 LB寒天培地にて選択した。この形質転換株の 1つを液体 LB培地にて増殖させ、ベクターを抽出'精製した。このベクターのマルチクローユングサイトに揷入された DNA断片の塩基配列を調べたところ、 GenBank/EMB Lデータベースに Accession No. AF030626として登録されているヒト V2受容体と一致した。このヒト V2受容体発現プラスミドベクターを pCI— neo/hV2とした。

[0134] 配列番号 1 AGTCCGCACATCACCTCCAG

配列番号 2 ATGCTCATGGCGTCCACCAC

酉己歹 IJ番号 3 GCCCTCAGAACACCTGC

配列番号 4 GCTCCTCACGATGAAGTGTC

酉己歹 IJ番号 5 GCAAGACACCCAACAGCTCC

配列番号 6 GCTGAGCTTCTCAAAGCCTCT

[0135] [表 4] 試験化合物ヒト V 2受容体刺激作用

I . A.

Ex. No. EC50 (nM)

6-13 26.6 0.68

6-19 52.9 0.73

6-29 8.6 1.01

10 1 10.1 0.84

10-18 18.5 0.8

[0136] (試験例 2)

抗利尿試験一水負荷利尿ラッ卜に対する覚醒下抗利尿作用確認試験

SD系雄性ラット（7週齢)を用いて、実験した。一晩 (約 16時間）絶食後、実施例化合物 0. 3mg kgを、 dimethylacetamide (和光純薬)： 0. 5%methylcellulose ( 和光純薬） =2 :98の溶液に溶解し、それをゾンデにて経口投与した。化合物投与 1 5分後に蒸留水 30mL/kgを経口投与 (水負荷）し、このとき投与した蒸留水を水負荷量とした。その後 1時間ごとに 8時間まで尿量を測定し、累積尿排泄尿量を水負荷量に対する割合 (累積尿排泄率)とし計算し、累積尿排泄率が 50%になる時間を、抗利尿作用の評価に用いた。累積尿排泄率が 50%になる時間の算出には、累積尿排泄率 50%をはさむ 2時点のデータを用い、 2時点を結ぶ直線から累積尿排泄率 5 0%になる時間を計算した。その結果を表 5に示した。この結果から、本発明の化合物は優れた抗利尿作用を有することが示された。

[0137] [表 5]

[0138] 上記で使用した略語は以下の通りである。

AVP：アルギニンバゾプレツシン

[³H] -AVP：トリチウムラベル化されたバゾプレツシン

HEPES : 4 - (2 ヒドロキシェチル） 1—ピぺラジンエタンスルホン酸

HE ： numan emoryomc kidney

Tris： 2 アミノー 2 ヒドロキシメチルー 1 , 3 プロパンジオール

CHO： Chinese hamster ovary cell

[0139] (試験例 3)

急性毒性試験

ウレタン麻酔下（1. 5g/kg、皮下投与）に気管力ニューレ、頸静脈力ニューレを施した雄性 SDラット（250— 300g)に対して、投与量が 10mg/kgになるよう、試験化合物を適切な溶媒に溶解し調製し、静脈内力ニューレから投与した。 1時間の経過観察で生死を判断した。その結果は表 6の通りであり、死亡例は観測されず、本発明の化合物の毒性の低さが示唆された。

[0140] [表 6] 試験化合物

死亡例

Ex. No.

5 0/6 (試験例 4)

ラット血漿中濃度一時間曲線下面積 (AUC)測定試験

実験動物として、雄性 Sprague-Dawley (Crj： CD (SD) IGS：日本チヤ一ルスリバー株式会社)ラットを 7週齢で使用した。ラットは経口投与前日より約 16時間絶食させたものを用いた。試験化合物を N, N—ジメチルァセトアミドに溶解後、 0. 5%メチルセルローズ 400cp (和光純薬）を加えて lmg/2mLの濃度に調製し（2/98, v /v)、ラットの体重に対して試験化合物を lmg/kgの投与量でゾンデにより単回経口投与した。試験化合物経口投与後 15、 30分、 1および 2時間に頸静脈よりへパリン処理したシリンジで約 200 L採血した。採取した血液は氷冷下にて一時保存し、遠心して血漿を得た。調製した血漿は測定まで 4°Cで保存した。血漿 50 しに対し、ァセトニトリル 350 Lおよび内部標準物質溶液 100 Lを加え、遠心、除タンパク後の上清をサンプルとし、下記測定条件により LC/MS/MSにて血漿中濃度を測定した。ピークの同定は質量電荷比 (m/z)により行い、定量は内部標準物質に対する試験化合物のピーク面積比による内部標準法によって行った。検量線は、一次回帰式に 1/Xの重みを付け作成した。血漿中濃度が定量可能であった最終時点までの血漿中濃度一時間曲線下面積 (AUC)を台形法により算出した。 AUCは ng min/ mLの単位で表し、各試験化合物の結果を表 7に示した。この結果から、経口投与において、比較例に比べほぼ 2倍以上の AUCが認められ、高い血漿中薬物濃度が得られることが確認された。

<測定条件 >

LC/MS/MS : Agilent 1100を搭載した Applied Biosystems API-4000TM

カフム： Imtakt Cadenza 4.6x50mm C18 3um

移動相

A溶液： 10mM酢酸アンモニゥム

B溶液：ァセトニトリル

グラジェント溶出法：

0·0〜3·0分 Α溶液 90%

3·0〜4·0分 Α溶液 90〜 0% 4.0〜7.0分 A溶液 10%

7·0〜7· 1分 Α溶液 10〜90%

7.1〜12.0分 A溶液 90%

温度： 40°C

流速： 0.5mL/ min

イオン化法： ESI(+)

[0142] [表 7]

産業上の利用可能性

[0143] 本発明の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体は、例えば、ヒト V2受容体結合実験および V2受容体刺激作用測定試験にぉレ、て強力なヒト V2受容体刺激作用を示した。それ故、本発明の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体は、尿量を有意に低下させることができる。そのため、本発明の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体は、本作用に基づくプロフィールの抗利尿作用、血液第 VIII因子及びフォンウィルブランド因子放出作用を有し、様々な排尿障害、大量尿又は出血傾向に有用であり、頻尿、尿失禁、遺尿症、中枢性尿崩症、夜間頻尿、自然発生性出血、血友病、フォンウィルブランド病、先天的又は後天的血小板機能障害等の治療または予防剤として好適である。

Claims

請求の範囲

般式 (A)

[化 2]

HN— R^c

/

(式中、 R^Gは水素原子、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロぺンチル基またはシクロへキシル基である）で示す基であるか、或!/、は R^Aおよび R^Gが結合してトリメチレン基を形成する〕で表される、 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。

[2] —般式 (B) :

[化 3]

[化 4コ

HN— R^c

/

(式中、 R^Gは水素原子、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロぺンチル基またはシクロへキシル基である）で示す基であるか、或!/、は R^Aおよび R^Gが結合してトリメチレン基を形成する〕で表される、請求項 1記載の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。

[3] R^Aカチル基、イソプロピル基またはイソブチル基であり；が水素原子、イソプロピル基またはシクロプロピル基である力、、或!/、は R^Aおよび R^Gが結合してトリメチレン基を形成する；である請求項 2記載の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。

[4] 以下の化合物群から選択される、請求項 1記載の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；

酸、

N—〔1—ヒドロキシメチル一 2—ォキソ 2— (ピペリジン一 1—ィル）〕ェチル一（R) 1 （2—クロロー 4 プロポキシベンゾィノレ）ー3—メチノレー 1, 2, 3, 5—テトラヒド口べンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン 4 カノレポキサミド。

請求項 4記載の以下の 1 , 4 ベンゾジァゼピン誘導体；

N— ( (S)— 1一力ルバモイノレ）ェチルー（R)—1 （2 クロロー 4 エトキシベンゾィノレ）一 3—メチル 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン一 4—力ノレボキサミド、

N—〔（S)—1— (N イソプロピル力ルバモイル）〕ェチルー（R)—1— (2—クロ口一 4 —エトキシベンゾィル）一3 メチル 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン 4一力ノレボキサミド、

N—〔（S)—1 （N シクロプロピル力ルバモイル）〕ェチルー（R)—1 （2—クロ口 —4 エトキシベンゾィル）一3 メチル 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン 4一力ノレボキサミド、

N— ( (S)— 1一力ルバモイノレ）ェチルー（R)—1 （2 クロロー 4 プロポキシベンゾィル） 3—メチノレー 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピンー4 カルボキサミド、

N—〔（S)—1— (N イソプロピル力ルバモイル）〕ェチルー（R)—1— (2—クロ口一 4 プロポキシベンゾィル）ー3 メチルー 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン 4一力/レポキサミド、

N—〔（S)—1 （N シクロプロピル力ルバモイル）〕ェチルー（R)—1 （2—クロ口 —4 プロポキシベンゾィル）一3 メチル 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピンー4 カルボキサミド、

N—〔（S)—1 （N シクロプロピル力ルバモイル）ー2—メチノレ〕プロピル一（R)—1 — (2 クロ口一 4 プロポキシベンゾィノレ）一 3 メチノレ一 1， 2， 3， 5 テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン 4—カルボキサミド、

Ν— (2 ォキソピペリジン一 3 ィル）一（R)—1— (2 クロ口一 4 エトキシベンゾィノレ）一 3—メチル 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロべンゾ [e]— 1 , 4—ジァゼピン一 4—力ノレボキサミド、

N—（2—ォキソピペリジン 3—ィノレ）一（R)— 1一（2—クロロー 4 プロポキシベンゾィル） 3 メチノレー 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピンー4 カルボキサミド、

N— ( (S)—1一力ルバモイルー 3 メチノレ）ブチルー（R)—1 （2 クロロー 4ーェトキシベンゾィル） 3 メチルー 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4 ジァゼピン 4 カルボキサミド、及び

N— ( (S)—1一力ルバモイルー 3 メチノレ）ブチルー（R)—1 （2 クロロー 4 プロポキシベンゾィル） 3 メチルー 1 , 2, 3,

5 テトラヒドロベンゾ [e] l , 4 ジァゼピンー4 カルボキサミド。

[6] 請求項 5記載の N— ( (S) 1一力ルバモイル）ェチルー (R) - 1 - (2 クロロー 4 エトキシベンゾィル） 3—メチルー 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4ージァゼピン 4 カルボキサミド。

[7] 請求項 5記載の N— ( (S) 1一力ルバモイル）ェチルー (R) - 1 - (2 クロロー 4 プロポキシベンゾィル） 3—メチルー 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロベンゾ [e]— 1 , 4ージァゼピン 4一力ノレボキサミド。

[8] 請求項 1記載の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩

、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。

[9] 請求項 1記載の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩

、或!/、はそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒト 2型アルギニンバゾプレツシン受容体作動薬。

[10] 請求項 1記載の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防または治療剤。

[11] 請求項 1記載の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防または治療方法。

[12] 中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、請求項 1記載の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用。

[13] さらに、アドレナリン α 1受容体遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、 Κ-チャネルオープナー、知覚神経抑制薬

、アドレナリン /3受容体作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬および抗ァレノレギー薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組み合わせてなる請求項 8記載の医薬組成物。

[14] さらに、アドレナリン α 1受容体遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、 Κ-チャネルオープナー、知覚神経抑制薬、アドレナリン /3受容体作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬および抗ァレノレギー薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を有効量を組み合わせて投与すること力、らなる、請求項 11記載の中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防または治療方法。

[15] さらに、アドレナリン α 1受容体遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、 Κ-チャネルオープナー、知覚神経抑制薬、アドレナリン /3受容体作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬および抗ァレノレギー薬からなる群より少なくとも 1種選択される薬剤を組み合わせて用いる、請求項 1 2記載の使用。

[16] V2受容体を刺激することにより改善される疾患の予防または治療方法であって、請求項 1記載の 1 , 4一べンゾジァゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することを含む方法。

[17] V2受容体を刺激することにより改善される疾患が、中枢性尿崩症、夜間頻尿および夜尿症の群から選択されるものである、請求項 16記載の方法。