TW200820976A

TW200820976A - 1,4-benzodiazepine derivative, pharmaceutical composition comprising the same, and use of the same for medical purposes

Info

Publication number: TW200820976A
Application number: TW096135840A
Authority: TW
Inventors: Tatsuhiro Kondo; Kenji Yokoyama; Ritsu Suzuki; Mikie Kambara; Hiroaki Kobayashi
Original assignee: Kissei Pharmaceutical
Priority date: 2006-09-25
Filing date: 2007-09-21
Publication date: 2008-05-16
Also published as: JP5220611B2; JPWO2008038600A1; WO2008038600A1

Description

200820976 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於可有效作為醫藥品之丨，4_笨并二 :何生物或其藥理學上容許之鹽、或者該等之前驅藥、含有該等之醫藥組成物及該等之醫藥用途。右進一步詳細說明，則本發明係關於具有2型酸增f素受體（以下稱作V2受體）刺激作用的新穎之 _ 1’4-苯并二氮呼衍生物或其藥理學上容許之鹽、或者該=之前驅藥、含有該等之醫藥組成物及該等之醫藥用途。【先前技術】精胺酸增壓素係由下視丘進行生物合成，並自腦下垂體後葉分泌出的神經激素之一。精胺酸增壓素之受體可分為Via、Vib、¥2之亞型。V2受體存在於腎集合小管中，精胺酸增壓素與存在於該腎集合小管中之 # V2受體結合，發揮V2受體促效作用，藉此促進腎集合小管對水進行再吸收，減少尿量，因此，被稱作抗利尿激素（茶照非專利文獻丨）。因此，若精胺酸增壓素不足，則出現多尿症狀，作為具體疾病，尤其可舉出·中樞性尿崩症、小兒夜尿症、衰老所引起之夜間頻尿等（參照非專利文獻2及非專利文獻3 )。先前’屬於胜肽型化合物之去氨增壓素 (deSmoPi*eSSin)((l-desamin〇 ’ D_Arg8)血管增壓素， DDAVP)係使用作為V2受體促效劑，而用於治療中枢 200820976 性尿朋症·夜尿症（參照非專利文獻3)。然而，由於屬於胜肽型化合物之去氨增壓素於口服吸收率方面存在個體差異，故而報告有血中濃度之不均勻的情况 (參照非專利文獻4)。因此，對於無法獲得充分效果之患者而言，期待有不同型態之V2受體促效劑。上述專利文獻1中報告有下述通式（D-1)所表示之化合物，但該專利文獻中所記載之化合物與本發明不同，係不具有脲構造之化合物。並且，下述通式（D〜1) 並非增壓素受體之促效劑，而係拮抗劑，故而具有與本發明之化合物不同之作用。 [化1]

(式十之付號參照專利文獻1 ) 又，作為具有刺激增壓激素受體之作用之化 m獻：中報告有下述化合物(卜2)以及化合物然而，該化合物係於笨并二氮坪：方香壤之三㈣衍生物，其化學結構式與本發明之Γ匕 200820976 合物不同。 [化2 ]

(式中之符逮參照專利文獻2) “如上所述1所1專利文獻中均錢於具有脲構造之本开二氮呼何生物之揭示。本發明之丨，4—苯并二氮衍，物係於結構式中具有脲構造之完全新穎的笨并一氮呼衍生物，該化合物具有V2受體刺激作用，並且，對於其可用作治療或者預防中樞性尿崩症、小兒 ⑩夜尿症以及由於衰老所引起之夜間頻尿等之藥劑的情況，此前並無任何報告。 [專利文獻1 ]日本專利特開平06-01 6643號報 [專利文獻2]國際公開第2001/022696號公報 [非專利文獻 l]Goodman & Gilman’s，「The Pharmacological Basis of Therpeutics」（第 10 版），McGraw-Hi 11公司發行 [非專利文獻2 ]Tsutomu Aikawa及另外2名著者，「Scand.J· Urol· Nephrol· Suppl」，1 999 年，第 202 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96135840 200820976 卷，第47-49頁 [非專利文獻3]JeffreyP.Weiss及另外1名# 「J· Urol.」第 163 卷，2000 年，第 5 —12 頁 ’ [非專利文獻4 ]Mogens Hammer及另外1# 石著者， J·Pharmacol·Exp· Ther·」，第 234 卷，i985 ^ 754-760 頁 ’第【發明内容】

(發明所欲解決之問題）本發明係提供一種具有合物。 V2受體刺激作用之新穎化 (解決問題之手段）本發明者等為了發現表現V2受體刺激作用之化合物而進行努力研究，結果發現如下見解：下述所示之某種1，4-笨并二氮呼衍生物係具有令人驚訝之^受體刺激作用’且為具有如後述之尿量減少作用的優異春藥劑，從而完成本發明。炎… 即，本發明係關於 (1)一種1，4-苯并二氮呼衍生物或其藥理學上容許 |或者為專之前驅藥’該1，4 -苯并二氮坪衍生物 •可以通式U)表示： 200820976 [化3]

rb [式中，R1為乙基或正丙基；ra為甲基、羥曱基、異丙基或異丁基；RB為經基、曱氧基、乙氧基、氮丙口疋（aziridino)基、四氫基、π比口各口定基、咮啉基、可具有1至2個低級烷基之哌啶基、或式： [化4]

HN~RC (式中，Rc為氫原子、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基)所表示之基’或者RC 三亞曱基]； (2)如上述（1)之 1 4 —贫长-备，4本开一虱呼衍生物或其藥理 =亡谷，之鹽、或者該等之前驅藥，其中，該丨，4_ 苯并二氮呼衍生物可以通式（β)表示： 200820976 [化5]

[式中’ R1為乙基或正丙基·，RA為曱基、經甲基、異丙基或異丁基；RB為羥基、甲氧基、乙氧基、氮丙咬基、四氫η丫唉基、吡咯啶基、咮啉基、可具有i至 2個低級烷基之哌啶基或式·· [化6] HN—Rc (式中，Rc為氫原子、異丙基、環丙基、環 •環=環己基)所表示之基，或者…鍵結形威二亞甲基]; (3)如上述（2)之彳J —# 輿 1,4一本开一虱呼衍生物或其藥理子谷泎之鹽、或者該等之前驅藥，其中，RA為甲其、 • ^丙基或異丁基，氫原子、異丙基、環丙基，土或 : R與R鍵結形成三亞甲基；興（4^如上述（1)之〗，4-苯并二氮呼衍生物或其藥理予谷4之鹽、或者該等之前驅藥，其中，係自以下之化合物群組中選擇·· 200820976 (S)-2-{ [(R)-l-(2-氯-4-乙氧基苯曱醯基）-3-甲基-1，2, 3, 5-四氫苯并[e]-l，4-二氮呼-4-羰基]胺基} 丙酸曱酯、 (S)-2-{[(R)-1 -（2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-甲基-1，2, 3, 5-四氫苯并[e]-l，4-二氮呼-4-羰基]胺基} 丙酸曱酯、 (S)-2-{ [(R)-1-(2-氯-4-乙氧基苯甲醯基）-3-甲基-1，2, 3, 5-四氫苯并[e]-1，4-二氮呼-4-羰基]胺基卜3-甲基丁酸曱酯、 (S)-2-{[ (R)-l-(2-氯-4-丙氧基苯甲醯基）-3-甲基-1，2, 3, 5-四氳苯并[e]-l，4-二氮呼-4-羰基]胺，基}-3-甲基丁酸甲酯、 (S)-2-{[(R)-l-(2-氯-4-乙氧基苯曱酸基）-3-甲基-1，2，3，5 -四氬苯并[e ] -1，4 -二氮呼-4 -幾基]胺基}-4-曱基戊酸曱酯、 (3)-2-{[(尺）-：1-(2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氳苯并[e]-l，4-二氮呼-4-羰基]胺基}-4-曱基戊酸曱酯、 (8)-2-{[(尺）-1-(2-氯-4-乙氧基苯甲酿基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氳苯并[e]-l，4-二氮呼-4-羰基]胺基} 丙酸、 (S)-2-{[(R)-l-(2-氯-4 -丙氧基苯甲酿基）-3-曱基-1，2，3，5-四氫苯并[6]-1，4-二氮呼-4-幾基]胺基} 丙酸、 -11- 200820976 (S)-2-{ [(R)-l-(2-氯-4-乙氧基苯曱醯基）-3-曱基-1，2，3，5 -四氫苯并[e]-1,4-二氮呼-4 -獄基]胺基}-3-曱基丁酸、 (S)-2-{[(R)-；l-(2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-甲基-1,2，3，5 -四氫苯并[e]-1，4-二氮呼-4-叛基]胺基}-3-甲基丁酸、 (S)-2-{[(R)-l-(2-氯-4-乙氧基苯曱酿基）-3-曱基-1，2，3，5 -四氫苯并[e]-1，4 -二氮呼-4 -幾基]胺基}-4-曱基戊酸、 (S) - 2 - {[(R)-l -（2-氯-4-丙氧基苯曱酿基）-3-曱基-1，2，3，5-四氫苯并[e]-1,4 -二氮呼-4-幾基]胺基卜4-曱基戊酸、 2-{[(R)-1-（2-氯-4-乙氧基苯曱醯基）-3-甲基 -1，2, 3, 5-四氫苯并[e]-1,4-二氮呼-4-羰基]胺基} - 3 -經基丙酸、 N-((S) -1-胺曱醯基）乙基-（R)-l_(2-氯-4 -乙氧基苯曱酿基）-3-甲基-1，2，3，5-四氳苯并[6]-1，4-二氮呼-4 -曱醯胺、 N-[(S)-1-(N-異丙基胺甲醯基）]乙基- (R)-l-(2-氯-4-乙氧基苯曱醯基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氳苯并 [e] -1，4-二氮呼-4-曱醯胺、 1[(8)-1-(^-環丙基胺曱醯基）]乙基-（1〇-1-（2-氯-4-乙氧基苯曱醯基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氫苯并 [e]-l，4-二氮呼-4-甲醯胺、 -12- 200820976 N-[(S)-1-(N-環丁基胺甲醯基）]乙基-〇〇-1-（2-_ 氯-4-乙氧基苯曱醯基）-3-甲基-1,2, 3, 5-四氫苯并 ' [e ] -1，4 -二氮坪-4 -曱醯胺、 • N-[(S)-1-（N-環戊基胺甲醯基）]乙基-（R)-l -（2-氯-4_乙氧基苯甲酿基）-3-甲基-1，2，3，5-四氫苯并 [e]-1，4-二氮呼-4-曱醯胺、 ^[(3)-1-(^環己基）胺曱醯基乙基]-（1〇-1-（2-氯-4-乙氧基苯曱酿基）-3-曱基-1,2，3，5-四氫苯并 ® [e]-1,4-二氮呼-4-曱醯胺、 1^-[(8)-1-甲基-2-側氧基-2-（吡咯啶-1-基）]乙基 -(R)-l-(2-氯-4-乙氧基苯甲醯基）-3-甲基 -1，2,3,5-四氳苯并[e]-l，4 -二氮呼-4 -曱驢胺、 N-[(S)_1-曱基-2-側氧基-2-（哌啶-1-基）]乙基 -(R)-l -（2-氯-4-乙氧基苯甲醯基）-3-甲基 -1，2，3，5 -四氫苯并[e ] -1，4 -二氮呼- 4 -曱醯胺、 • N-[(S)-1-甲基-2-(味琳-4 -基）-2-侧氧基]乙基 -（R)-1-（2-氯-4-乙氧基苯曱酿基）-3-曱基 -1，2, 3,5 -四氫苯并[e]-1，4-二氮呼-4-甲醯胺、 N -（（S)-l-胺曱酿基）乙基-（R)-l-(2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-甲基-1,2，3，5 -四氫苯并[e] -1，4-二氮 . 呼-4 -甲醯胺、 : N-[(S)-l-（N-異丙基胺曱醯基）]乙基-（f〇-1-(2- 氯-4-丙氧基苯甲醯基）-3-甲基-1，2, 3, 5-四氫苯并 [e]-l，4 -二氮呼-4-曱醯胺、 -13- 200820976 N-[(S)-1-(N-環丙基胺甲醯基）]乙基-（R)-l-(2-氯-4 -丙氧基笨甲酿基）-3-甲基-1，2，3，5-四氫苯并 [e ] -1, 4 -二氮呼-4 -曱驢胺、 N - [(S)-l-(N -環丁基胺曱酿基）]乙基- (R) -1-(2-氯-4-丙氧基苯曱酿基）_3 -曱基-1,2，3，5-四氫苯并 [6]-1，4-二氮呼-4-曱醯胺、 N-[(S)-1 -（N-環戊基胺甲醯基）]乙基- (R)-l-(2-氯-4-丙氧基苯甲醯基）-3-甲基-1，2，3，5 - E9氫苯并 [e]-l，4-二氮呼-4-曱醯胺、 N - [(S)-l -（N-環己基胺曱酿基）]乙基-（R)-l-(2 -氯-4-丙氧基苯曱酸基）-3-甲基-1，2，3，5-四氮苯并 [e]-l，4-二氮呼-4-曱醯胺、 N-[(S)-1-曱基-2-侧氧基-2-（咐咯啶-1-基）]乙基 -(2-氯-4-丙氧基苯甲醯基）-3-甲基 -1，2，3，5 -四氮苯弁[e]-1，4-二氮呼-4-曱酿胺、 N-[(S)-1-曱基-2-側氧基-2-(ϋ底σ定_1-基）]乙基 -（R)-l-(2-氯-4-丙氧基苯甲醯基）-3-甲基 -1，2，3，5 -四氫苯弁[e]-l，4 -二氮呼_4-曱酿胺、 N-[(S)-1-曱基-2-（咮啉-4-基）-2-侧氧基]乙基 -（R)-1-(2-氯-4-丙氧基苯甲醯基）-3-甲基 -1，2, 3, 5-四氫苯并[e]-1，4-二氮呼-4-曱醯胺、 N-((S) -1-胺曱酿基-2-曱基）丙基-（R)-l -（2-氯 -4-丙氧基苯甲醯基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氫笨并 [e]-l，4-二氮呼-4-甲醯胺、 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96135840 -14- 200820976 N-[(S)-1-(N-異丙基胺甲醯基）-2-甲基]丙基 (R)-l-(2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基 -1，2，3，5-四氫苯并[e]_l，4-二氮呼-4-曱酸胺、 - N-[(S)-1 -（N-環丙基胺甲酿基）-2-曱基]丙基 -(R)-l-(2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-甲基 -1，2，3，5 -四氮苯并[e]-l，4-二氮呼-4-曱醯·胺、 N - [(S)-1-(N-環丁基胺曱醯基）-2-曱基]丙基 -(R)-l-(2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基 ⑩-1，2，3，5 -四氫苯并[e]-1，4-二氮呼-4-曱酿胺、 N - [(S)-l-(N-環戊基胺曱醯基）-2-甲基]丙基 -（2-氯-4-丙氧基苯曱酿基）-3-曱基 -1，2，3，5 -四氳苯并[e ] -1，4 -二氮呼-4 -曱醯胺、 N - [(S)-1-(N-環己基胺甲醯基）-2-曱基]丙基 -(R)-l-(2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基 -1，2，3，5-四氮苯并[e]-l，4-二氮呼_4-甲酿胺、 φ N-[(S)-l-(四氳吖唉-卜羰基）-2-甲基]丙基 -(ί〇-1-(2-氯-4-丙氧基苯甲醯基）-3-甲基 -1，2, 3, 5-ra氫苯并[e]-l，4-二氮呼-4-甲醯胺、 N - [(S)-2-甲基-1-（吼咯啶-1-羰基）]丙基 -(R)-1 -（2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基 • -1，2, 3, 5-四氩苯并[e]-1，4 -二氮呼-4-曱蕴胺、 : N-[(S)-2-甲基-1-（哌啶-1-羰基）]丙基 -（R)-l-(2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基 -1，2, 3, 5-四氫苯并[e]-1，4-二氮呼-4-曱醯胺、 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96135840 -15- 200820976 N - [(S )-2-甲基-1 -（味琳-4-幾基）]丙基 _ -(R)-1 -（2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-甲基 -1，2，3，5 -四氳苯并[e]-l，4 -二氮呼-4-甲酸胺、 • N-（（S)-l-胺甲醯基-3-曱基）丁基- (R)-1-（2- 氯 -4-乙氧基苯曱醯基）-3-甲基-1，2, 3, 5-四氫苯并 [e]-l，4 -二氮坪-4 -曱醯胺、 N-（（S)-l-胺曱醯基-3-曱基）丁基-（R)-1-(2-氯 -4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氫苯并 ® [e]-1,4-二氮呼-4-甲醯胺、 N-[l-經甲基-2-（咮琳-4-基）-2-侧氧基]乙基 -00-1-(2-氯-4-乙氧基苯曱醯基）-3-甲基 -1，2，3，5 -四氮苯并[e]-l，4_二氣呼-4-曱酿胺、 N-[l -羥曱基-2-(咮啉-4-基）-2-侧氧基]乙基 -(R)-l-(2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基 -1，2,3,5-四氫苯并[6]-1，4-二氮呼-4-曱醯胺、 φ N-(2-側氧基哌啶-3-基）-（R)-l-(2-氯-4-乙氧基苯曱酿基）-3-曱基-1,2，3，5-四氫苯并[e]-l，4-二氮呼-4 -曱驢胺、 N-(2-側氧基哌啶-3-基）-（R)-1-(2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基-1，2，3，5 -四氫苯并[e] -1，4-二氮 . 呼-4 -曱醯胺、、 2-{[(R) -1-（2-氯-4-乙氧基苯甲醯基）-3-曱基 -1，2，3，5-四氫苯并[e]-1，4-二氣呼-4-魏基]胺基卜3-羥基丙酸曱酯、 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96135840 -16- 200820976 N-(l-胺曱醯基-2-羥基）乙基（2-氯-4-乙氧基苯曱酸基）-3-甲基-1，2，3，5 -四氮苯并[e]-1，4-二氮呼-4-曱酿胺、 N-[2-羥基-；l -（N-異丙基胺甲醯基）]乙基 -（R)-1-（2-氯-4-乙氧基苯甲醯基）-3-甲基 -1，2，3，5-四氫苯并[e]-1，4 -二氮呼-4-甲酿胺、 N-[1-(N-環丙基胺甲醯基）-2-羥基]乙基 -(R)-1-（2-氯-4-乙氧基苯甲醯基）-3-曱基 -1，2,3,5-四氳苯并[e]-l，4-二氮呼-4-甲醯胺、 N- [1-(N-環丁基胺曱醯基）-2-羥基]乙基 -（R)-l-(2-氯-4-乙氧基苯曱醯基）-3-甲基 -1，2, 3, 5-四氳苯并[e]-l，4-二氮呼-4-曱醯胺、 N-[1-(N-環戊基胺甲醯基）-2-羥基]乙基 -（R)-l -（2-氯-4-乙氧基苯曱醯基）-3-曱基 -1，2,3,5-四氩苯并[6]-1，4-二氮呼-4-曱醯胺、 N-[1-(N-環己基胺甲醯基）-2-羥基]乙基 -（R)-1-(2-氯-4-乙氧基苯曱醯基）-3-曱基 -1，2, 3, 5-四氳苯并[e] -1，4-二氮呼-4-曱醯胺、 N-[l-羥曱基-2-侧氧基-2-(吡咯啶-1-基）]乙基 --1-（2-氯-4-乙氧基苯甲醯基）-3-甲基 -1，2, 3, 5-四氫苯并[e]-l，4-二氮呼-4-曱醯胺、 N-[l -羥曱基-2-侧氧基-2-(哌啶-1-基）]乙基 -（R)-1-(2-氯-4-乙氧基苯曱醯基）-3-曱基 -1，2, 3, 5-四氫苯并[e]-l，4-二氮呼-4-甲醯胺、 312XP/發明說明書(補件)/97·01/96135840 -17- 200820976 2 - {[(R)-1 -（2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基 -1，2，3，5-四氳苯并[6]-1，4-二氮呼-4-魏基]胺基}-3-羥基丙酸曱酯、 2-{[(R)_l-（2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基 -1，2，3，5-四氳苯并[e]-l，4-二氮呼-4-幾基]胺基}-3-羥基丙酸、 N-（1-胺曱醯基-2-羥基）乙基- (R)-l-（2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基-1，2,3,5-四氳苯并[e]-l，4-二氮呼-4 -甲酿胺、 N-[2-羥基-1-(N-異丙基胺曱醯基）]乙基 - 00-1-(2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基 -1，2，3，5-四氮苯并[6]-1，4 -二氮呼-4 -甲酿胺、 N-[1-(N-環丙基胺曱醯基）-2-羥基]乙基 -(R)-l-（2-氯-4_丙氧基苯曱醯基）-3-甲基 -1，2，3，5 -四氫苯并[e ] -1，4 -二氮呼-4 -曱酿胺、 N-[1-(N-環丁基胺甲醯基）-2-羥基]乙基 -（R)-l-(2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基 -1，2，3，5 -四氫苯并[6]-1，4-二氮呼-4-曱醯胺、 N-[l-（N-環戊基胺曱醯基）-2-羥基]乙基 -（R)-1-（2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基 -1，2, 3, 5-四氳苯并[e]-l，4-二氮呼-4-曱醯胺、 N-[1-(N-環己基胺曱醯基）-2-羥基]乙基 -(R)-l-(2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基 -1，2，3，5-四氮苯并[e]-1，4-二氮呼-4-曱酿胺、 -18- 200820976 N-[(1-羥曱基-2-侧氧基-2-（吡咯啶-卜基）]乙基， -(R)-1-(2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基 -1，2，3，5-四氮苯弁[6]-1，4-二氮呼-4-曱酿胺、以及 - N-[l -羥曱基-2-侧氧基-2-(哌啶-：1-基）]乙基 -（R)-l-(2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基 -1，2,3,5-四氫苯并[e]-l，4-二氮呼-4-曱醯胺； (5)如上述（4)之1，4-苯并二氮呼衍生物，其為： N-((S)-l-胺曱醯基）乙基-〇〇-1-（2-氯-4-乙氧基 ® 苯曱醯基）-3 -甲基-1，2，3，5 -四氳苯并[e] -1，4-二氮呼-4-甲醯胺、 N-[(S)-1-(N-異丙基胺甲醯基）]乙基-（R)-1 -（2-氯-乙氧基苯甲酿基）-3-曱基_1，2，3，5 -四氮苯并 [e ] _ 1，4 -二氮呼-4 -曱醯胺、 N-[(S)-1-(N-環丙基胺曱醯基）]乙基- (R)-1-（2-氯-4 -乙氧基苯甲酸基）-3-曱基-1，2，3，5 -四氮苯并 ⑩ [e] -1，4-二氮呼-4-曱醯胺、 N-((S)-1-胺曱醯基）乙基-(R)-1-(2-氯-4-丙氧基苯甲醯基）-3-曱基_1，2,3,5-四氳苯并[6]-1，4-二氮呼—4一曱醯胺、 1^-[(8)-1-«-異丙基胺曱醯基）]乙基-（1〇-1-（2- - 氯-4-丙氧基苯甲醯基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氫苯并 • [e]-l，4-二氮呼-4-甲醯胺、 [[(8)-1-0-環丙基胺曱醯基）]乙基-（1〇-1-（2-氯-4-丙氧基苯甲醯基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氫苯并 -19- 200820976 [e]-l，4-二氮呼-4-曱酸胺、 N-（（S)-l-胺甲醯基-2-曱基）丙基- (R)-1-(2-氯 - 4-丙氧基苯曱酿基）-3-甲基-1，2，3，5 -四氮苯并 [e]-l，4-二氮呼-4-甲醯胺、 N-[(S)-1-(N-異丙基胺曱醯基）-2-曱基]丙基 -(R)-1-(2-氯-4-丙氧基苯甲醯基）-3-曱基 -1，2, 3, 5-四氳苯并[e]-l，4-二氮呼-4-曱醯胺、 N-[(S)-1-(N-環丙基胺曱醯基）-2-曱基]丙基 -(R)-l-(2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基 -1，2, 3, 5-四氫苯并[e] -1，4-二氮4 -4-甲醯胺、 N-(2-側氧基哌啶-3-基）-(R)-；l - (2-氯-4-乙氧基苯曱醯基）-3-曱基_1，2，3，5-四氫苯并[e]-1，4 -二氮呼- 4 -曱醯胺、 N-(2-側氧基哌啶-3-基）-(R)-卜（2-氯-4-丙氧基苯甲酿基）-3-曱基-1，2，3，5-四氫苯并[e]-l，4-二氮呼- 4 -甲醯胺、 1^-((3)-1-胺甲醯基-3-曱基）丁基-〇〇-1-(2-氯 -4-乙氧基苯曱醯基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氫苯并 [e]-l，4-二氮呼-4-曱醯胺、以及 N-（（S)-l-胺曱醯基-3-曱基）丁基-(R)-l-(2-氯 -4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氫苯并 [e]-1，4-二氮呼-4_甲醯胺； (6 )如上述（5)之1，4 -苯并二氮呼衍生物，其係 N-（（S)-l-胺曱醯基）乙基-〇〇-1-(2-氯-4-乙氧基苯 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96135840 -20- 200820976 曱醯基）一3~曱基-1，2,3,5-四氫苯并[e]-l，4-二氮呼 - 4-甲醯胺； (Ό如上述（5)之ι，4-苯并二氮呼衍生物，其係 N-胺甲醯基）乙基一（R) —丨―（2—氯—4—丙氧基苯甲隨基）—3—甲基-1，2, 3, 5-四氫苯并[e]-1，4—二氮呼 -4 -曱酿胺； (8) —種醫藥組成物，其含有上述（1)之丨，4_苯并二氮呼衍生物或其藥理學上容許之鹽、或者該等之前: 藥’作為有效成分； (9) 一種人類2型精胺酸增壓素受體促效劑，其含有上述（1)之1，4 —苯并二氮呼衍生物或其藥理學上容許之鹽、或者該等之前驅藥，作為有效成分；谷 (10) 一種中樞性尿崩症、夜間頻尿或夜尿症之防或治療劑，其含有上述d) 、

i，4~本开一虱呼衍生物或其樂理學上容許之鹽、 A 六文成八· a f该4之刖驅樂，作為有 (Π ) —種中樞性尿崩症 m h入仪間頻尿或仪尿症之預防之1 4^ 奴予有效1之上述（1) :二，：竭生物或其藥理學上容許之鹽、戍

者該專之前驅藥； A (12) 一種上述（1)之1，4〜装丑—产y 理學上衮今夕豳 ,^ 开一氣呼衍生物或其藥理予上谷卉之鹽、或者該等以f造中粝桩f山十_ 則驅樂之用途’其係用以衣仏甲榀性尿朋症、夜間療用之醫藥組成物； 4尿或夜尿症之預防或治

-2K 200820976 (13)如上述（8)之醫藥組成物，其係進而一步組合自以月上腺素α 1受體阻斷劑、抗膽鹼藥、膽驗促效劑、鎮痙劑、抗雄激素、抗抑鬱劑、鈣拮抗劑、鉀離子通運開放劑、交感神經抑制劑、腎上腺素石受體促政㈣、乙膽鹼酯酶抑制劑以及抗過敏藥所組成之群組中選擇的至少1種藥劑而形成；

(14)如上述（11)之中樞性尿崩症、夜間頻尿或夜尿症之預：或治療方法，其包含下述步驟：進而組合投予有放里之自以腎上腺素α丨受體 =驗促效劑、鎮瘦劑、抗雄激素劑、抗抑=驗 :^、鉀離子通道開放劑、交感神經抑制劑、腎 ::/5 t冑促效劑、G醯膽鹼過敏藥所組成之群組中選利d以及抗 ⑽如上述⑽之V；擇笨\至幻種藥劑；理學上容許之鹽、或者該：，呼衍生物或其藥 -步組合使用自以腎上腺素：;艇樂之用其係進藥、膽驗促效劑、鎮痙劑、、文體阻斷劑、抗膽驗拮抗劑、鉀離子通道開放劑：:隹：素、抗抑營劑、舞腺素㈠體促效劑、乙心：神經抑制劑、腎上敏藥所組成之群組中選擇的至:9麵抑★制劑以及抗過 ⑽-種藉由刺激V2受二1種藥劑；防或治療方法，係包含投予有1到改善之疾病之預苯并二氮呼衍生物或其藥理學1 上述（1)之丨’4、之萷驅藥的步驟；以及 ^ °午之鹽、或者該等 -22. 200820976 (1Ό如上述（16)之可笋由制鉍^ - 預防或治療方法，其中，崩症、夜間頻尿以及夜尿广文。之疾士病係自中樞性尿 ::明之上述通式(Α)所表示二生物中’較佳者為通式(Β)所表示衍生物，其中，上诫本开一虱呼、式（Β)中’RA為甲基、昱雨其或異丁基，V為氫原子、土八丙基 ^ Rc Μ ^ ^ ^ /、丙基、裱丙基，或者Ra ” R、鍵、‘形成二亞甲基之1，4-苯并二氮呼衍生物，例如為顯示出優異之曲線下 the curve)的化合物 ( area under β、例如可確認到N-US)」-胺甲醯基）乙基氣—4 1胺甲 … 乙乳基本甲醯基）-3-甲基-1，2, 3, 5-四氫苯并[e]^ 1 ^ ，4 一虱呼-4-甲醯胺、 (尸+胺甲醯基)乙基,) + (2-氯丙氧基苯，基^甲基_1，2, 3, 5~四氫苯并卜卜1，4-二氮呼 -一 _甲醒胺等’係於試驗例4之敎auc之方法中顯不出優異之AUC的化合物，故而更佳。、、本發明之上述通式(A)所表示的i，[苯并二氮呼衍生物之心體刺激作用’可藉由使用表現人類^受體之細胞加以確認’並且已確認本發明之化合物且 V2受體刺激作用。又，藉由對水負_尿大鼠於 >月I狀悲下進打抗利尿作用確認試驗，確認到本發明之上述（1 )中所示之化合物發揮出強抗利尿作用。於本發明之上述通式（A)所表示的丨，4—苯并二氮衍生物中’存在Η固或1個以上之不對稱碳原子之情 -23· 200820976 況下’只要無特別說明，則本發明之各 :將包含R構形之化合物、s構形之化合物、：及1 寻之任意組合之化合物的任一者。於存在i種以上之幾何異構性之情況下，太 θ况下本發明將包含順（cis) 異構物、反（trans)異構物以及其等之混合物的任一者0 本發明之化合物亦包含與水合物或乙料作為醫藥品所容許之溶劑的溶劑合物。本發明中，對於藥理學上所容許之鹽並盔限括與包含有機驗以及無機驗在内之藥理學上所容許之鹼的鹽。例如，作為藥理學上容許之鹽，可舉出與 2-胺基乙醇、哌啶、咮啉、吡咯啶等有機胺之鹽，：胺基酸之鹽，以及鈉鹽、卸鹽、_鹽、鎮鹽等I機: 等。 1 本發明中’所謂「低級烷基」，意指甲基、乙基、 #丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等碳數丨〜6的直鏈或支鏈狀之烷基，較佳為曱基。RB中，可具有丨至2個低級烷基之哌啶基較佳為2-甲基哌啶基、2, 2一二甲基哌啶基或 2, 6-二曱基旅嚏基。 • 本發明中，所謂前驅藥，意指以藥理學上可容許之，通常於前驅藥中所使用的基，修飾了親體化合物而獲得之化合物’例如，可期待賦予改善穩定性或持續性等特性’於生物體内轉換成親體化合物而發揮出效 -24- 200820976 果。本發明之上述通式（衍生物之前驅藥可藉由下述方:不的告'’::苯并：氮呼化物等前驅藥化試劑，利：衣二$相當之鹵式⑴所表示的苯并用於本發明之上述通甘山一乳呼衍生物申的麩其式鉍基中，根據常法導入適當槿#义s ^ )歹工基或竣田構成丽驅樂之某德，i目+ 要’適當地根據常法進行分離井制r，基後，視尚重人w 士刀離精製〇 (茶照「月刊華喷d使用醫藥品之臨床藥物動態」，2〇月唬臨時增刊號，第42卷，年月 *，示4就，第6 6 9 - 7 0 7百·「新· 樂物傳輸系統」，CMC股份；^ n & v 月3丨日，第㈣3頁V:有限公司發行’2°°… 例如，於本發明之！ 4一笈旄一之今主^以& 本开一虱呼衍生物具有羧基 :’下’作為刖驅樂’可舉出該羧基之氫原子與下 =基進行置換所形成之醋：（：ι_7烧基（例如，甲基、乙二η、丁基、第三丁基等）；C2-7醢氧甲 :例如，三甲基乙醯氧甲基等）；卜（c"醯氧基）乙 =(例如，卜(三甲基乙醯氧基)乙基等）；C37環烧氧二叛乳基（Cl_7烷）基（例如，卜環己氧基幾基乙基 :);c1:6烷氧基幾氧基甲基(例如’第三丁氧基幾氧 :甲基寺）；1-(^6烷氧基羰氧基）乙基（例如，丨一（第二丁氧基羰氧基）乙基等）；或者3_酞基。主又’於本發明之1>4-苯并二氮呼衍生物具有羥基之情況，作為前驅藥，可舉出該羥基之氫原子與下述基之置換所形成的化合物：C2_?醯基（例如，乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基等）；Ci—6 -25- 200820976 烧=基幾基（例如，甲氧基幾基、乙氧基幾基、丙氧 :基羰基、異丙氧基基羰基、第三丁氧基羰基等）；琥 •珀酏基，C2—7醯氧甲基（例如，三曱基乙醯氧曱基等）； • t(C2-7醯氧基）乙基（例如，丨-(三曱基乙醯氧基）乙基 =);或Ch烷氧基羰氧基曱基（例如，第三丁氧基羰氧基曱基等）；Ch環烷氧基羰基（例如，環己氧基羰基等）。 φ 本毛明之1，4—笨并二氮呼衍生物例如可根據下述流程1及流程2所示的方法或依據其之方法而製造。再者，於根據官能基之種類之不同而需要保護基之情況下，可根據常法而適當組合導入以及脫離之操作。例如，關於保護基之種類、導入以及脫離，可根據「有機合成中之保護基（Protective Gr〇ups in 〇rganic

Synthesis^第三版）」（wiley—interscience 出版社，Green & Wuts編著）中所記載之方法進行。 • 本發明之上述通式（A)所表示的1,4-苯并二氮呼衍生物的代表性製造方法係如下所示。下述各流程中之各步驟有時亦將多階段之反應組合實施，並且亦可將熟悉本技藝者通常可選擇之數個步驟組合。 • 本發明之上述通式（A)所表示的苯并二氮呼衍生物例如可藉由下述流程1所示之方法而製造。再者，由於流程1所示之製造方法可於立體保持之狀態下實施，故而於使用具有光學活性之起始材料或試^ 之情況下’可獲得具有光學活性之化合物（1_7)或^ -26- 200820976 合物（1-8)。又，於製造步驟中產生光學異構物、非鏡像異構物之情況下，可使用層析法或再結晶等通常之方法將其加以分離。 [化7]

-co2h (式中，R1為乙基或正丙基，R2為曱基、異丙基、異丁基或羥基可受到保護之羥曱基，R3為甲基或乙 •27- 200820976 基’R4為氫原子、異丙基、2 —羥乙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基，R5為氫原子；或者NR4R5為四氫吖唉基、吡咯啶基、咮啉基或可具有1至2個低級烧基之哌啶基；或者R2與R4鍵結形成三亞曱基鏈， PG1為氮原子之保護基。）〈步驟1 -1 > 於通式（1 -1 )所表示之化合物之氮原子上導入保護基’例如可根據「有機合成中之保護基（第三版）」 (WILEY - INTERSCIENCE 出版社，Green&Wuts 編著）中所記載之方法實施，可獲得相當之通式（丨_2 )所表示的化合物。〈步驟1-2> 使上述通式（1-2)所表示之化合物、與通式（1_1}所表示之酸鹵化物，於三乙胺、吡啶、碳酸鉀等鹼之存在下，於溶劑中進行縮合，藉此獲得通式（1_3)所表示之化合物。作為該反應中所使用之溶劑，可舉出二氯曱烷、四氫呋喃、該等之混合溶劑等。上述通式（丨一 ι ) 所表示之酸鹵化物以及鹼，軔社 — 仪1土係相對於上述通式 (1 - 2 )所表示之化合物使用1〜5卷旦為(TC〜溶劑回流溫度，反應時：反應’皿度通吊料物質或溶劑、反應溫度等而有曰所、艮據所使用之原分鐘〜3天。有所不同，通常為30 〈步驟1-3> 去除上述通式（1-3)所表不之化合物之保護基，例 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96135840 -28 - 200820976 如可根據「有機合成中之保護基（第三版）」 (WILEY-INTERSCIENCE 出版社，Green& Wuts 編著）中所記載之方法實施，可獲得相當之通式（卜4)所表示的胺衍生物。〈步驟1-4> 藉由下述（a)〜（c)之方法、或依據該等方法，可獲得通式（卜5)所表示之化合物。 0 (a)使通式（I — η)所表示之化合物或其鹽與三光氣’於二乙胺或N，N_二異丙基乙基胺等驗之存在下或非存在下，於溶劑中進行反應，之後，與上述通式（丨一4 ) 所表示之胺衍生物或其鹽反應，藉此可獲得上述通式 Ο-5)所表示之化合物。作為該反應中所使用之溶 W ’可舉出·二氣甲烧、乙酸乙酯、四氫吱喃、該等之混合溶劑等。三光氣較佳係相對於上述通式（1 —〗j ) 所表不之化合物使用〇· 3〜1當量；鹼較佳係相對於 _上述通式（I — II)所表示之化合物使用1〜5當量。反應溫度通常為—2(rc〜溶劑回流溫度，反應時間係根據所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而有所不同，通常為3 0分鐘〜3天。再者，本步驟亦可使用例 .如1，1，—羰基雙-1H-咪唑等活化試劑代替三光氣而進 • 行0 - (b)使通式（I —π I )所表示之活性酯化合物、與上迷通式（1-4)所表示之胺衍生物或其鹽，於三乙胺或览啶等鹼之存在下或非存在下，於溶劑中進行縮合，藉 -29- 200820976 此可獲得上述通式（卜5)所表示之化合物。作為該反 -應中所使用之溶劑，可舉出：二氯甲烷、四氣咬喃 •乙酸乙酯、該等之混合溶劑等。驗以及上述通弋、（I - Π I )所表示之活性酯化合物，較佳係相對於上述通式（1-4)所表示之胺衍生物或其鹽使用5當量\ 反應溫度通常為〇°C〜溶劑回流溫度，反應時間係根據所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而有所不 _同，通常為30分鐘〜3天。 (c)使上述通式（卜4)所表示之胺衍生物或其鹽、與通式（I —IV)所表示之異氰酸酯化合物，於三乙胺或吼啶等鹼之存在下或非存在下，於溶劑中進行反應，藉此可獲得上述通式（1-5)所表示之化合物。作為該^ 應中所使用之溶劑，可舉出：二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、該等之混合溶劑等。上述通式（I — IV)所表示之異氰自文自旨化合物以及驗，較佳係相對於上述通式 _ (1-4)所表示之胺衍生物或其鹽使用1〜5當量。反應溫度通常為〇。〇〜溶劑回流溫度，反應時間係根據所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而有所不同，通常為30分鐘〜3天。〈步驟1-5> ·· 於〉谷劑中’使用氩氧化鋰或氫氧化鈉等之鹼將上述 - 通式（1 -5)所表示之化合物進行水解，藉此可獲得通式（1 -6)所表示之羧酸衍生物。作為該反應中所使用之溶劑’可舉出：水、四氫呋喃、曱醇 '乙醇、該等 -30- 200820976 之混合溶劑等。鹼較佳係相對於上述通式（1 -5 )所表 • 不之化合物，使用1〜5當量。反應溫度通常為〜，溶劑回流溫度，反應時間係根據所使用之原料物質或 /谷劑、反應溫度寺而有所不同，通常為3 〇分鐘〜3 天。〈步驟卜6> 於1-乙基-3 -（N，N-二甲基胺丙基）碳二醯亞胺鹽酸鲁鹽、或一％己基；ε厌一醯亞胺等縮合劑之存在下，並視需要添加4 -二甲基胺基吡咬或三乙胺等之驗、卜羥基苯并三峻或Ν-羥基琥珀醯亞胺等活化試劑，使上述通式（1-6)所表示之羧酸衍生物、與通式（〗-V)所表示之胺衍生物或其鹽於溶劑中進行縮合，藉此可獲得通式 (1 -7)所表示之化合物。作為該反應中所使用之溶劑’可舉出·二氣曱烧、N，N -二甲基曱醯胺、該等之混合溶劑等。上述通式（I -V )所表示之胺衍生物或其 ⑩鹽、縮合劑以及鹼，較佳係相對於上述通式（丨—6 )所表示之叛酸衍生物’使用〇·5〜5當量。反應溫度通常為0°C〜溶劑回流溫度，反應時間係根據所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而有所不同，通常為3 〇分鐘〜3天。〈步驟1-7> 於溶劑中，以氣甲酸異丁酯及N-甲基咮啉或N，N-二異丙基乙基胺等驗’對上述通式（1 — 6)所表示之魏酸衍生物進行處理而於反應系統内生成酸酐，再使用 -31- 200820976 四氫硼酸鈉等還原劑將該酸酐還原，藉此可獲得通式 (")所表示之化合物。作為該反應中所使用之溶劑、’可舉出：四氫吱喃、二氯曱&、乙醇、該等之混合浴劑寺。氯甲酸異丁酯、鹼以及還原劑，較佳係相對於上述通式（1-6)所表示之羧酸衍生物，均使用1 〜5當量。反應溫度通常為_2(rc〜溶劑回流溫度，反應時間係根據所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而有所不同，通常為30分鐘〜3天。〈步驟1-8> 可獲得藉由依據步驟Η中所記載之方法的方法化合物（1 - 7 )。〈步驟1 - 9 > 可獲得藉由依據步驟Η中所記載之方法的方法化合物（1-8)。本考χ月之1，4 —苯并二氮呼衍生物亦可藉由下述流程2所示之古、土工 & 卜^ 之制！士 & 法予以‘造。再者，由於流程2所示旦二/可於立體保持之狀態下實施，故而於使用 :Y 舌丨生之起始材料或試劑之情況下，可獲得且有光學活性之化合物（1-7)。 ^ • 32 - 200820976 [化8]

(式中，R1、R2、R3、R4以及R5具有與上述相同之含義。）〈步驟2-1> 藉由依據步驟卜4中所記載之方法的方法，可獲得化合物（2 -1 )。〈步驟2-2> 藉由依據步驟1 -2中所記載之方法的方法，可獲得化合物（1 _ 5 )。〈步驟2 - 3 > -33- 200820976 藉由依據步驟卜5中所記载之方法的方法，可獲得 • 化合物（1-6)。 : 〈步驟2-4> • 藉由依據步驟1-6中所記載之方法的方法，可獲得化合物（1-7)。〈步驟2-5> 猎由依據步驟1 - 4 Φ #々# > i 外4 T所纪載之方法的方法，可獲得化合物（2-2)。〈步驟2-6> 藉由依據步驟1-2中所今I + 一 1 , i人 4甲所圯載之方法的方法，可獲得化合物（1-7)。門i述流程係用以製造本發明之化合物或其製造中方法的幾個例示’熟悉本技藝者可容易地理解这寻流程而對流程進行各種變更。例如，亦可藉由下述方法兹贏乩万沄l侍本發明之化合物：使 -物上Γ :呈所示之原料及中間體相當之外消旋混 ;析法或二其生成物’實施利用管柱視需析、或非鏡像體離析。 Μ ρ ^ ^ λλ ^ Λ攸泵考所周知之分離·

- 顶衣方法的溶劑萃取、爯έ士 β、s k L -液f m… 層析法、製備型高速 -液版層析法等操作，對本發明之丨，扣、物、以；? S认制本开一亂呼竹生用於衣造該衍生物而使用之中@ pY 離·精製。 4 <甲間體進行分作為含有本發明之I 4一茗一，4本开一虱呼衍生物或其藥 •34- 200820976 理學上容許之鹽、戋醫藥組成物，係二用tt 藥作為有效成分的劑型。I貞肖，可制各種各樣之作為如此之劑型，例如， :二二_劑，、膠囊:： :非貼劑、舌下劑等，該等可由經口之：Γ::且成物，可根據其劑型，利用製藥學公知稀释劑：:rt!之賦:形劑、崩解劑、黏合劑、㈣劑、分吟：、Ί、等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化適：進'二，疋化劑、溶解輔助劑等醫藥品添加物，適田進仃混合或稀釋.溶解，藉此而製造。受=:二，所謂V2受體促效劑’意指具有刺激V2 又脰之作用，且對為 ☆ 2又體备揮促效藥之作用，或對二趙發揮部分促效藥之作用。本發明之“-苯并藥：生物’將可對V2受體發揮促效效樂之作用。 1,4—本开二氮呼衍生物係例如於人類v2 1、'·。合貫驗以及V2受體刺激作用測定試驗中，顯不，力之人類V2受體刺激作肖。因此，本發明之 ^4-苯并二氮呼衍生物可有效地減少尿量。故而，本發明之 1，4-笼其-备本开一亂呼诉生物可適用於以尿排出量 :!加為…因之所有症狀。又，由於發明之 :弁氮平衍生物具有釋放血液第V111因子以及溫氏口子（von Willebrand fact〇r)的作用，故而 312ΧΡ/^0β 說明書(補件)/97·01/96135840 -35· 200820976 可治療出血性疾病。因此，含有本發明之丄氮呼衍生物、其藥理學上容許之鹽、或者兮 :― 藥作為有效成分的醫筚組成物 ^ 4之别驅夕成物，例如對各種排尿障枯或出血傾向有效’可較佳地用作頻尿、尿失二=症、中樞性尿崩症、夜間頻尿、膀胱過動症、 =性出血、血友病、溫韋伯氏病、先天性或後天性小板功能障礙等的治療劑、預防劑或改善劑。生二藉2投予/效一量之本發明之苯并二氮呼衍八$理學上谷誇之鹽、或者該等之前驅藥，將列如對各種排尿障礙、多尿或出血傾向有效，可产 ,、預防或改善頻尿、尿失禁、遺尿症、中樞性尿月； ^夜間頻尿、膀胱過動症、自發性出血、血友病、溫羊伯氏病、先天性或後天性血小板功能障礙等。又，根據本發明，作為可藉由刺激ν2受體而得到 :善之疾病’例如，可舉出：頻尿、尿失禁、膀胱過動症、遺尿症、中樞性尿崩症、夜間頻尿、自發性出血友病、溫羊伯氏病、先天性或後天性血小板功能障礙等疾病。 >本1月之1，4-笨并二氮呼衍生物或其藥理學上容 2 ^ ^或者该等之前驅藥，亦可與至少1種之下述本J適田組合使用。作為可於本發明中組合使用之藥 j可舉出.包括腎上腺素α丨受體阻斷劑、抗膽鹼藥膽驗促效劑、鎮瘦劑、抗雄激素劑、抗抑營劑、、·弓t抗_離子通道開放劑、交感神經抑制劑、賢 -36 - 200820976 上腺素/5受體促效._ _ ^ ^ α 、Κ〜^ 0日酶抑制劑以及抗過破樂等的適用於中樞性尿崩症、症的藥劑。仪間頻尿以及夜尿於將本發明之化合物與上述華南丨知入永d之1種或1種以上組合使用之情況下，本發明包含 gp J/r ^ ^ 逃所有投予形態’ 即，作為單獨製劑之同時投予、作 F馬不冋製劑之利用相同或不同投予途徑的同時投予、 1 以及作為不同製劑

利用相㈤或不同投予途徑且依間隔性投丨，本發明之化合物以及組合上述藥劑而形&醫藥組成物：係如上所述般包含作為單獨製劑之投予形態以及組合不同製劑之投予形態。口藉由將本發明之化合物與丨種或丨種以上之上述荜劑組合使用，可於上述疾病之預防或治療方面獲得= 加以上之有利效果。並且，同樣地，與單獨使用之情，相比，可減少其使用量、或者可避免或減輕併用1 _藥劑的副作用。所組合使用之藥劑之具體化合物係例示如下，但本發明之内容並非限定於此，具體之化合物中包含其自由體、以及其藥理學上容許之鹽。作為腎上腺素α 1受體阻斷劑，可舉出：特拉唾 :讲（teraZOsin)、布那唑讲（1)1111&203111)、烏拉地爾 • (urapidi 1)、他蘇洛辛（tamsulosin)、布尼洛爾 (bunitrolol)、多沙唑讲（d〇xaz〇sin)、旅唾讲（prazosin)、卡維地洛（carvedilol)、貝凡洛爾 -37- 200820976 (bevantolol)、WY-21901、奈哌地爾（naft〇pidil)、阿夫唾啡（alfuz〇sin)、左旋布諾洛爾 • (levobunolol)、西洛多辛（sil〇d〇sin)、IDR — 168〇4、 fiduxosin、SPM-969、（S)-多沙口坐讲（doxazosin)、 KRG-3332 等。作為抗膽驗藥’可舉出：丙^底維林（pr〇piVerine)、六曰布 f (oxybutynin)、托特羅定（t〇l terodine)、素立芬新（ soli fenacin)等。 * 作為膽驗促效劑，可舉出氯貝膽鹼（besac〇Hn)等。作為鎮痙劑’可舉出黃_ σ底酯（f 1 av〇xa七e )等。作為抗雄激素劑，可舉出醋酸氣地孕酮 (chlormadinone acetate)、烯丙雌醇（ai iyiestrenol) 作為抗抑替劑，可舉出丙咪讲（imipramine)等。作為拮抗劑，可舉出：法舒地爾（f asud u )、硝苯 φ地平（nifedipine )、尼莫地平（nim〇dipine)、尼伐地平（nilvadipine)、苄普地爾（bepridil)、馬尼地平 (manidipine)、巴尼地平（barnidipine)、尼群地平 (nitrendipine)貝尼地平（benidipine)、伊拉地平 (isradipine)、尼卡地平（nicardipine)、樂卡地平 :(lercanidipine)、氨氯地平（ami〇dipine)、尼索地 •平（nisoldlPine)、依福地平（efonidipine)、加洛帕米（gallopamil)、地爾硫卓^“衍⑽㈣^西尼地平 (ci Inidipine)阿折地平（azelnidipine)、非洛地 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96135840 -38- 200820976 平（felodipine)、 (aranidipine)、 σ丼（ranolazine)、等0 拉西地平（lacidipine)、阿雷地平曰拉地平（pranidipine)、雷諾 IQB-875D、伊加地平（iganidipine) 作為鉀離子通道開放劑，可舉出：NS-8、尼可地爾 (nicorandil)、替利洛爾（tiHs〇1〇1)、吡那地爾 (pinacidil)左疑克羅卡琳（1evcromaka1im)、

Λ D 1 - 〇 y 〇哥 0 作為交感神經抑制劑，可舉出：KW-7158、辣椒素 (capsaicin)、仙人掌毒素（resiniferat〇xin)等。作為腎上腺素β受體促效劑，可舉出：馬布特羅 (mabuterol)、利托君（ritodrine)、非諾特羅 (ienoterol)、得諾巴明（denopamine)、多卡巴胺 (docarpamine)、克倫特羅（cienbuterol)、福莫特羅 _ (formoterol)、丙卡特羅（procater〇l)、吡布特羅 (pirbuterol)、OD-2183、紮莫特羅（又_〇161'〇1)、特布他林（terbutaline)、妥洛特羅（tulobuterol)、沙美特羅（salmeterol)、多培沙明（dopexamine)、左旋沙丁胺醇（levalbuterol)、麻黃素（ephedr ine)、 • 美盧君（meluadrine) 、SR-5861 1 、阿福特羅 . (arformoterol) 、 CHF-4226 、 KUR-1246 、 KUC-7483 、 KT0-7 924、YM-178、QAB-149、TD-3327、LY-36 2884、 GW-427353 、 N-5984 、 KUL-7211 等。 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96135840 -39- 200820976 作為乙酿膽驗酯酶抑制劑，可舉出：多奈σ底齊 (donepezil)、依託必利（itopride)、酒石酸卡巴拉汀（rivastigmine)、美曲膦酯（metrifonate)，加蘭他敏（galantamine)，費思靈（phenserine)、KA-672、 CHF-2819、T-82、ΕΝ- 1(Π、ZT-：l、TAK-802、ladostigi 1 等。可舉出：曱石黃司特（suplatast 作為抗過敏藥 tosilate)等。本發明之化合物之投予量可根據患者之年齡、性別、體重、疾病以及治療程度等而適當決定，於經口投予之情況下，可於成人每天約〇. 〇1 mg〜約1〇〇〇之範圍内一次或分為數次進行適當投予；於非經口投予之情況，亦可於成人每天約0 01 mg〜約1 000 之範圍内一次或分為數次進行適當投予。對於將本發明之化合物、與自V2受體促效劑以外之中樞性尿崩症治療藥、夜間頻尿治療藥、夜尿症治療，以及膀胱過動症中選擇之至幻種組合而形成的 %藥組成物而言，藥劑之投予量可根據患者之年齡、性別、體重、症狀、投予時間、劑型、投予方法、藥劑之組合等而適當進行選擇。 (發明效果）本發明之1，4-苯并二氮呼衍生物例如於人類 -結合實驗以1V2受體刺激作用測定試驗中，將顯不出強力之人类員V2受體刺激作用。因此，本發明之 200820976 之二料衍生物可有效地減少尿量。故本發明处通式（A)所表示之化合物係具有基於主要作用之抗利尿作用、釋放血液第VUI目子以及溫早伯氏=子（von Willebrand fact()r)的作用，對各種排尿障礙、多尿或出血傾向有效，可較好地用作頻尿，、尿失禁、遺尿症、中樞性尿崩症、夜間頻尿、膀耽過動症、自癖. 、 ^ 1 ^出血、血友病、溫韋伯氏病、先天性或後天性血小板功能障礙等的治療或預防劑。【實施方式】藉由下述參考例、實施例、試驗例，進一步詳細說明本發明之内容，然本發明並非限定於該内容。再者，各參考例、各實施例、各表中所使用之符號中， Ref · No·表示參考例編號，Εχ· Ν〇•表示實施例編號， Strc表示化學結構式，Physical data表示物性值， 1H-NMR表示氫核核磁共振波譜。又，cj)ci 3表示氘化 ⑩氯仿（chloroform-d)。又，MS表示質譜分析。esi表示藉由電喷灑游離法進行測定。 [實施例] (參考例1) (R)-3-甲基-1，2, 3, 5_四氫笨并[e]一1，4-二氮呼 -4-羧酸第三丁基酯於室溫下，在（R) - 3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [e]-1，4-二氮呼（1.81 g)之四氫呋喃（11 mL)溶液中加入二碳酸二（第三丁基）酯（2· 56 g)，將該溶液於室 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96135840 -41- 200820976 溫下攪拌1小時。於減壓下濃縮反應溶液。於殘渣中 . 加入二乙基醚，濾取沈澱物，獲得（R)-3-甲基 -1，2，3，5 -四氣笨并[e]-1，4 -二氮17乎-4 -叛酸第三丁 - 基酯（2· 17 g)。將所獲得之化合物之結構式及物性值示於表1中。 (參考例2) (R)-1 -（2-氣-4-丙氧基苯曱醯基）一3-曱基 -1，2, 3, 5 -四氫苯并[e]-1，4 -二氮呼-4-叛酸第三丁 *基酯於冰浴冷卻擾拌下’於（R)-3-甲基-1，2，3，5-四氫苯并[e]-1，4-二氮呼-4-羧酸第三丁基酯（〇· 500 g)以及N，N-二異丙基乙基胺（〇·997 mL)之二氯曱烧（4.8 mL)溶液中，加入2-氯-4-丙氧基苯甲醯氯（0.578 g) 之二氯曱烷（l.OmL)溶液，於室溫下攪拌一整夜。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。使用水 _以及飽和食鹽水清洗有機層，使用無水硫酸鎂進行乾燥，並過濾。於減壓下濃縮濾液，利用胺丙基矽烷化石夕膠官柱層析法（洗提溶劑：乙酸乙酯—己烷）精製該歹成渣獲得（R) 一 1 一（2一氯-4-丙氧基苯曱酿基）-3一甲基 - -四氫苯并[e] — i，4 -二氮呼—4 —羧酸第三丁基自曰（0 · 8 4 5 g)。將所獲得之化合物之結構式及物性 . 值示於表1中。 (蒼考例3) (R) 1 (2〜氯—4-乙氧基苯甲醯基）一甲基 -42- 200820976 -1，2,3,5〜四氫苯并[e]-1，4-二氮呼_4-羧酸第三丁基酯 ] 使用對應之酸氯化物代替2-氣-4-丙氧基苯甲醯 • 氯，以與參考例2相同之方法，獲得（R)-l-(2-氣-4-乙氧基笨曱醯基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氫笨并 [e]-l，4-二氮呼-4-羧酸第三丁基酯。將所獲得之化合物之結構式以及物性值示於表1中。 (參考例4) 馨（2 -氯~ 4-丙氧基苯基）-((R) —3-甲基-2, 3, 4, 5-四氫苯并[e ] -1, 4 -二氮呼-1 -基）曱g同於冰浴冷卻攪拌下，於（R) —1 —(2_氯-4-丙氧基苯甲酿基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氫苯并[e]-1，4-二氮呼 -4-羧酸第三丁基酯（〇· 840 g)之二氯甲烷（1· 4 mL)溶液中加入二鼠乙酸（1 · 4 mL)，將該混合物於室溫下攪拌1小時。於減壓下濃縮反應混合物，使用乙酸乙酯馨稀釋該殘渣。於冰浴冷卻攪拌下，於該溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層分離。使用飽和碳酸氫鈉水溶液、水以及飽和食鹽水清洗有機層，使用無水硫酸鎂加以乾燥，並過濾。於減壓下濃縮濾液，獲得 • (2-氯-4-丙氧基苯基）-((R)一3—曱基—2,3,4,5一四氫；苯并[e]一h 4一二氮呼-1-基）曱酮（0· 608 g)。將所獲 ‘得之化合物之結構式及物性值示於表1中。 (參考例5) (2-氯-4-乙氧基苯基）一（（R)_3_甲基_2,3,4,5_四 •43· 200820976 氩苯并[e]-l，4-二氮呼-1-基）甲酮 _ 使用對應之羧酸酯代替（R)-l-(2 -氯-4_丙氧基苯甲酿基）-3 -甲基-1，2,3,5-四氫苯并[e]-i，4-二氮呼 - 4 -羧酸第三丁基酯，以與參考例4相同之方法，獲得（2 -氯-4-乙氧基苯基）-((r) —3 -曱基—2, 3, 4, 5-四氫苯并[e]-l，4-二氮呼-1-基）甲酮。將所獲得之化合物之結構式及物性值示於表1中。 _ (參考例6) 2-（4-硝基苯氧基羰基胺基）乙基=4_硝基苯基= 碳酸酯於冰浴冷卻下，於氯甲酸4-硝基苯酯（〇· 139 g)之二氯曱烧（3.0 mL)溶液中依序加入吡啶（0 09〇〇以）以及2 -版基乙醇（〇 · 〇 3 5 〇 g )。將該混合物於室溫下攪掉30分鐘。於反應混合物中加入2 mo 1 /L之鹽酸，將有機層分離。於減壓下濃縮有機層，以矽膠管柱層 _析法（洗提溶劑：乙酸乙酯-己烷）精製該殘渣，獲得 2-（4-頌基苯氧基羰基胺基）乙基=4_硝基苯基=碳酸醋（0· 0771 g)。將所獲得之化合物之結構式及物性值示於表1中。 .(參考例7) : — 1 一（2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3一甲基 ‘—匕2,3,5—四氫笨并[e]-l，4-二氮呼_4-羰基]胺基} 乙基=4-硝基苯基=碳酸酯於2_(4-硝基苯氧基羰基胺基）乙基=4—硝基苯基 -44· 200820976 =碳酸醋（0·0771 g)之二氯甲烷（2〇 mL)懸濁液中，加入（2-氣-4-丙氧基苯基x(R) — 3—甲基—2, 3, 4, 5-四氫苯并[e]-1，4-二氮呼-；[一基）甲酮（〇· 〇919 g)以及 N，N—二異丙基乙基胺（〇· 0331 g)，將該混合物於室溫下攪拌13小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氳鈉水溶液，將有機層分離。於減壓下濃縮有機層，以矽膠管柱層析法（洗提溶劑··乙酸乙酯）精製該殘渣，獲付2-{[(R)-1 一（2一氯—4一丙氧基苯甲醯基3一甲基 1，2, 3, 5四氫苯并— 4-二氮呼—4-羰基]胺基} 乙基=4-硝基苯基=碳酸醋（〇1〇2 g)。將所獲得之化合物之結構式以及物性值示於表1中。 (參考例8 -1〜參考例8 - 2 ) 使用與（2-氯-4-乙氧基苯基）_((R)_3_甲基一2’3,4,5-四氫苯并[6]_1，4一二氮〇平—1_基）甲_以及 2_(4,基苯氧基幾基胺基）乙基^^基笨基4 酸醋對應之原肖，以與參考例7相同之方法，_得矣考例8-1〜參考例8_2之化合物。將二二及物性值示於表丨中。孓、、、。構式以 (參考例9) 氧基_2 — {[〇〇 +丙氧基苯甲酸基)-3-甲基-1，2’3,5-四氫苯并[e] —u 羰基]胺基}丙酸 ^ t 4 3一第三丁氧基曱醯基）—3一甲基於冰浴冷卻攪拌下，在 -2-{[(R)-1-(2一氣-4—丙氧基笨 312XP/發明說明書(補件)/97·〇ι/96ΐ35840 -45· 200820976 -1，2, 3, 5-四氫苯并[e] — i，4-二氮呼〜4-羰基]胺基} - 丙酸曱酯（0· 778 g)之曱醇（4· 2 mL)溶液中，加入5 mol/L之氫氧化鈉水溶液（〇. 833 mL)，將該混合物於 • 室溫下攪拌6小時。於冰浴冷卻攪拌下，於反應混合物中依序加入乙酸乙酯以及1 m01 /L之鹽酸，將有機層分離。使用水以及飽和食鹽水清洗有機層。使用無水硫酸鎂乾燥萃取液，並過濾。於減壓下濃縮濾液，鲁獲得3-第三丁氧基-2-{[(R)_l-(2-氯-4-丙氧基苯甲酿基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氫苯并[e]-1，4-二氮呼 - 4-羰基]胺基}丙酸（0.780 g)。 (參考例10) 3,第三丁氧基-2-{[(R) -1 -（2-氯-4-乙氧基苯曱醯基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氳苯并[e]-l，4-二氮呼一4一羰基]胺基}丙酸使用與3-第三丁氧基-2-{[(R)-1 -（2-氯-4-丙氧基 _笨曱醯基）-3-曱基-1，2,3,5-四氫苯并[6]-1，4〜二氮呼-4-羰基]胺基}丙酸甲酯對應之原料，以與參考例9 相同之方法，獲得3-第三丁氧基-2_{[(R)-1-(2—氯 -4-乙氧基苯曱醯基）-3-甲基-1，2, 3, 5-四氫笨并 ♦ [e] —1，二氮呼-4-羰基]胺基}丙酸。將結構式以及 : 物性值示於表1中。 ' (參考例11 ) N-[ 1-第三丁氧基甲基-2-（咮啉—4-基）-2-側氧基] 乙基-（R)-1-（2-氯-4-乙氧基苯曱醯基）一3〜曱基 •46- 200820976 -1，2, 3, 5-四氫苯并[e] -1，4 -二氮呼-4 -曱醯胺於冰浴冷卻攪拌下，在 3-第三丁氧基 -2-{[(R)-1-(2-氯-4-乙氧基苯甲醯基）-3-曱基 • -1，2,3,5-四氫苯并[e]-1，4-二氮呼-4-羰基]胺基} 丙酸（0.0700 g)以及1-乙基一 3 -（3-二曱基胺丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽（0.0505 g)之二氯甲烧（〇·39 mL)懸濁液中，加入咮啉（0. 023 0 mL)，將該混合物於室溫下擾拌一整夜。於反應混合物中加入二氯甲烧以及 ⑩水，分離出有機層。直接以胺丙基矽烷化矽膠管柱層析法（洗提溶劑··酢酸乙酯-己烷）精製該有機層，獲得N-[l-第三丁氧基甲基-2-(咮啉-4-基）-2-侧氧基] 乙基-(R)-1-（2-氯-4-乙氧基苯曱醯基）-3-甲基 -1，2, 3, 5-四氫笨并[e]-1，4_二氮呼-4-曱酿胺 (0· 0 671 g)。將所獲得之化合物之結構式及物性值示於表1中。 ·(參考例12-1〜參考例12-16) 使用與3 -第三丁氧基-2-{[(R)-l -（2 -氯-4 -乙氧基苯甲醯基）-3-甲基-1,2, 3, 5-四氫苯并[e]-1，4-二氮呼-4-羰基]胺基}丙酸以及咮啉對應之原料，以與參考例11相同之方法，獲得參考例1 2 -1〜參考例12 一 1 6 - 之化合物。將其等之結構式以及物性值示於表1中。 ' (實施例1) (S)-2 -{[(R)-l_(2-氯-4-乙氧基本甲醯基）一3-甲基-1，2,3,5-四氫苯并|>]-1，4_二氮呼-4-羰基]胺基} 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96135840 -47- 200820976 丙酸曱酯於冰浴冷卻攪拌下，在（2-氣-4-乙氧基苯基）-（（尺）-3-曱基-2,3,4,5-四氫苯并[6]-1，4-二氮 • 呼-1_基）甲酮（〇·4〇〇 g)之二氯甲燒（6.0 mL)溶液中，加入（S)-2-異氰酸基丙酸甲酯（〇· 180 g)，將反應混合物於室溫下攪拌4小時。於減壓下濃縮反應混合物。以石夕膠管柱層析法（洗提溶劑：乙酸乙酯-己烧）精製殘潰，獲得（S) - 2-{[(R) -1 -（2 -氯-4 -乙氧基苯曱 •醢基）-3-甲基-1，2,3,5 -四氫笨并[e] -1，4-二氮呼 -4-羰基]胺基}丙酸甲酯（〇· 442 g)。將所獲得之化合物之結構式以及物性值示於表2中。 (實施例2-1〜實施例2-5) 使用與（2-氣-4-乙氧基苯基）一（（r)__ 3—甲基 -2,3,4,5-四氫苯并[6]-1，4-二氣呼—1一基）曱酮以及 (S)-2-異氰酸基丙酸曱酯對應之原料，以與實施例1 ❿相同之方法’獲得實施例2-1〜實施例2 —5之化合物。將其等之結構式以及物性值示於表2中。 (實施例3) (S)-2-{[(R)-1-(2-氯-4-乙氧基苯甲醯基）一3一曱 } 基-1，2,3,5-四氮苯并[e]-l，4-二氮呼—4—羰基]胺基丙酸於冰浴冷卻攪拌下’在（S)-2-{[("―丨―^—氯一4 一乙氧基笨甲基）-3 -曱基-1，2,3,5、四氫苯并[e] 一 1 4一二氮呼-4-幾基]胺基}丙酸曱醋（〇· 389 g)之曱醇（4. 〇 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96135840 -48- 200820976 mL)溶液中，加入2 mol/L之氫氧化鈉水溶液（〇·616 ，mL )’將混合物於室溫下攪拌5小時。於冰浴冷卻下，在反應混合物中加入2 mol/L之鹽酸後，於減壓下濃縮混合物。於殘渣中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。使用飽和食鹽水清洗有機層，使用無水硫酸鎂加以乾煉，並過濾。於減壓下濃縮濾液，獲得 (S)- 2- {[(R) -1 -（2-氯-4-乙氧基苯曱醯基）—3 一甲基參-1，2, 3, 5 -四氫苯并[e]-i，4-二氮呼-4—羰基]胺基} 丙酸（〇· 408 g)。將所獲得之化合物之結構式以及物性值示於表2中。 (實施例4 -1〜實施例4 - 7 ) 使用與（S)-2-{[(R)-1 -（2-氯一4—乙氧基苯曱醯基）-3-甲基-1，2,3,5-四氫苯并[6]_1，4一二氮呼一4一羰基]胺基}丙酸甲酯對應之原料，以與實施例3相同之方法，獲得實施例4-1〜實施例4_7之化合物。將 _其等之結構式以及物性值示於表2中。 (實施例5) N-((S)-1-胺曱醯基）乙基乙氧基笨甲醯基）-3-曱基-1,2, 3, 5-四氫苯并[e] — }，4-二氮呼-4-甲酸胺 : 於至溫下攪拌下’在氯化銨（0.0140g)之N，N-二曱 -基甲醯胺（2· 5 mL)懸濁液中加入N，N一二異丙基乙基胺（0.0421 g)，將混合物於室溫下激烈攪拌2〇分鐘 (懸濁液A)。於室溫下攪拌下，在懸濁液a中加入 312XP/發明說明書(補件)/97-01/9613584〇 -49- 200820976 (8)-2-{[〇〇-1-(2-氯-4-乙氧基笨甲醯基）一3_ 丙酸（0 · 1 0 0 g )、羥基苯并三唑一水人 “物（0· 0499 g) 以及1-乙基-3-（3-二曱基胺丙基）碳— ^反一醯亞胺鹽酸鹽 (0· 625 g)，將反應混合物於室溫下糌規许一整夜。於反應混合物中加入水，使用乙酸乙酯進行萃取。佐序使用1 mo 1 /L之鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水以飽和食鹽水清洗有機層。使用無水硫酸鎂乾燥有2 層’並過濾。於減壓下濃縮濾液，獲得N_((s)_卜胺曱酿基）乙基-(R)-l-(2-氯-4-乙氧基笨甲醯基）—3一曱基-1，2,3,5-四氫苯并[e]-i，4-二氮呼-4_曱醯胺 ( 0.0759 g)。將所獲得之化合物之結構式以及物性值示於表2中。 (實施例6 -1〜實施例6 - 31) 使用對應之原料’代替氯化銨以及 ⑩（S)-2-{[(R)-l-(2-氯-4-乙氧基笨甲醯基）一3一甲基 -1，2,3,5-四氫苯并[e]-i，4-二氮呼—4-羰基]胺基} 丙酸，以與實施例5相同之方法，獲得實施例64〜實施例6-31之化合物。將其等之結構式以及物性值示於表2中。 •(實施例7) _ N-(2-侧氧基哌啶-3—基）—（0 — ^(2—氣-4-乙氧基苯曱醯基）-3-曱基-1，2,3,5-四氫苯并— 二氮呼-4-甲醯胺 -50- 200820976 於冰〜"卻授拌下，在三光氣（〇. 〇! 5 6 g)之氯仿 -(0.5 mL)溶液中依序加入N，N-二異丙基乙基胺 :(0.0484 g)以及（2备4_乙氧基苯基）_((r)_3_甲基 2’3’4’5四氫苯并— 二氮呼_卜基）甲酮 (0. 0517 g)，將該混合物於冰浴冷卻下攪拌分鐘。於冰浴冷卻攪拌下，在該混合物中加入3-胺基哌啶 -2-酮（0.0273 g)之氯仿（〇 5〇枇)溶液。將該混合物於室混下攪# 14 +時。以矽膠管柱層析法（洗提溶劑：乙醇-乙酸乙酯）以及十八烷基化矽膠管柱層析法 (洗提溶劑.乙腈-0. 1%曱酸水溶液）精製反應溶液，獲得Ν-(2-側氧基哌啶—3_基— 乙氧基苯曱醯基）-3-甲基-U 2, 3, 5_四氮呼+甲酿胺(〇刻§)。將所獲二[乂物之：構式以及物性值示於表2中。 (實施例8-1〜實施例8-2) • 使用對應之胺代替（2_氯—4-乙氧基苯基）_((R)_3 一甲基-2, 3, 4, 5-四氫笨并[e]^一二氮呼_卜基）甲酮’以與實施例7相同之方法，獲得實施例8H〜實施例8-2之化合物。將其等之結構式以及物性值示於表2中。 -(實施例9) • 2-{[(R)-1 -（2-氯-4-乙氧基笨曱醯基）一3一甲基 -1，2, 3, 5-四氫苯并[e]-1，4〜二氮呼羰基]胺基}-3-羥基丙酸曱酯 -51- 200820976 於冰浴冷卻攪拌下，在 3—第三丁氧其 -一2一— 一氯-4-乙氧基苯甲醯基）—3一甲基 —ins -四氫苯并[e]-i，4 -二氮呼—4-幾基]胺美} •丙酸甲酯（〇· 0400 mg)之二氯甲烷（〇· 〇56 mL)溶液中，加入三氟乙酸（〇· 056 mL)，將該溶液於室溫下授拌一整夜。將反應混合物直接加入至矽膠中，以胺丙基矽烧化矽膠管柱層析法（洗提溶劑：乙酸乙酯—己烧） _進行精製，獲得2-{[(R)-1-(2-氯-4-乙氧基苯甲醯基）-3-曱基-1，2,3,5-四氫苯并[^]一1，4一二氮呼一4一幾基]胺基}-3-羥基丙酸曱酯（〇· 〇346 。將所獲得之化合物之結構式以及物性值示於表2中。 (實施例10-1〜實施例10 —18) 使用對應之醚衍生物代替 3-箆二丁〶a -讀叫…-乙氧基… -1，2, 3, 5-四氫苯并[e] — i，4-二氮呼-4-羰基]胺基} 籲丙酸曱酯，以與實施例9相同之方法，獲得實施例 10-1〜實施例10-18之化合物。將其等之結構式以及物性值示於表2中。 (實施例11) - 使用對應之胺代替（2-氣-4-乙氧基苯基）-（〇〇一3一 -甲基_2, 3, 4, 5-四氫苯并[e] — i，4一二氮呼-1-基）曱，_，以與實施例7相同之方法，獲得實施例11之化合物。 312XP/發明說明書(補件)/97·〇ΐ/96135840 -52- 200820976 (表1)

Ref. No. Strc Physical data 1 °^〇V CO"" MS (ESI, m/z): 263(W+H)+ 2 c〇."· (crCC^ Cl MS (ESI, m/z): 459 (M+HH 3 °^〇V 0〇"， MS (ESI, m/z): 467 (M+NaH 4 ζ^〇 Cl MS (ESI, m/z): 359 (M+HH 5 cc" MS (ESI，m/z): 345 (M+H)+ -53- 200820976 (接表l)

6 〇2Νγ^ ο u〇TCin〇2 tH-NMR(CDCJ3) <5 ppm: 3.65—3.75 (2H, m>， 446(2H,t),a40(m br s), 7.34 (2H, d,J=9.5Hz), 7.40 (2Ht d, J=9JHz), 8.25 (2Η» dt J=9.1Hz)( 8.30 (2Hf d, J=9.5Hz). 7 ；Q^nAnh c, jy° MS (ESI, m/z): 611 (M+H)+ 8-1 Cl 0 MS (ESI, m/z): 546(M+H)+ 8—2 、0^νΆ〇 Cl ° MS (ESI, m/z〉： 560(M+H)+ 9 P OH Cl 0 MS (ESI, m/z): 544(M-H)-· -54- 200820976 (接表l)

10 Cl 0 MS (ESI, m/z): 530(Μ_Η) - 11 V〇〔。〕 MS (ESI, m/z): 601(_)+ 12—1 b?0 MS (ESI，m/z): 531(_)+ 12-2 MS CESIr m/z): 573(M+H)+ 12—3 CI 0 MS {ESI, m/z): 571(M+H〉+ -55- 200820976 (接表1)

12-4 Cl 0 MS (ESI, m/z): 585(M+H)+ 12—5 Cl 0 MS (ESI, m/z): 599(M+H)+ 12-6 CI ° MS (ESI, m/z): 613(M+H)+ 12—7 Cl 0 MS (ESI, m/z): 585(M+H)+ 12—8 Cl 0 MS (ESI m/z): 599(M+H)+ -56- 200820976 (接表1)

12-9 bl 0 MS (ESI, m/z): 543(M，H)- 12 —10 0^νΑι^0 Cl 0 MS (ESI, m/z): 587(_)+ 12-11 Cl 0 MS (ESif m/z): 585(M+H)+ 12 —12 ^V〇 ^ MS (ESI, m/z): 599(M+H)+ 12 —13 、乂 Ef^r0 HNt> MS (ESI, m/之)： 611(M~H)~ -57- 200820976 (接表1)

-58- 200820976 (表2)

Ex, No, Strc Physical data 1 cc>hH Cl MS (ESI tn/z): 474{M+H)+ 2 — 1 W。 MS (ESI m/z): 4S8(M+H> 2—2 cd^° 吹。 MS (ESI, m/z): 502(M+H)+ 2-3 ,〇C^r '功 MS (ESI, m/z): 516(M+H)+ 2—4 〇# MS (ESI, m/z): 5t6(M+H)+ 2-5 、〇c# MS (ESI, m/z): 530(闕)+ -59· 200820976 (接表2 )

-60- 200820976 (接表2)

•61- 200820976 (接表2)

Ex. No. Strc Physical data 6一4 C〇J MS (ESI. m/z): 527(_)+ 6-5 〇c>h MS (ESI,m/z): 541(M+H)+. 6—6 MS (ESIr m/z): 5t3(M+HH 6-7 cd^H〇 MS {ESI, m/z): 527(M+H)+ 6_8 cd^° x〇 MS (ES【, m/z> i 529(_H 6—9 、c〇"… Vo^o Cl MS (ESI, m/z): 473(M+H)+ -62- 200820976 (接表2)

-63- 200820976 (接表2 )

-64- 200820976 (接表2)

Ex. No. Strc Physical data 6-22 MS (ESI, m/z): 5S9(M+H)+ 6-23 Vce。 MS (ESIt m/z): 583(M+H)+ 6—24 MS (ESI, m/z): 541(M+H)+ 6-25 '处 MS (ESf, m/z): 555(M+H>+ 6-26 MS (ESI m/z): 569(M+H)-f 6-27 MS (ESIt m/z): 57«M+H)+ -65- 200820976 (接表2)

-66- 200820976 (接表2 )

Ex* No. Strc Physical data δ_2 ,〇c^C〇H MS (ESI, m/z): 476(M+H)+ 9 OH CC^” MS {ESI, m/z): 490(M+H)+ 10-1 <〇H〇 c〇^ NH2 MS (ESI, m/z): 473(M-H)- 10-2 o〇J MS (ESI, m/z): 517(M+H)+ "f Q_3 MS CES1, m/z): 515(M+H)4- 10-4 MS (ESI, m/z): 529(M+H)+ -67- 200820976 (接表2)

-68- 200820976 (接表2 )

• 69- 200820976 (接表2)

(比較例）比較例化合物係使用國際公開第2006/104008號公報所記載之下述表3之化合物。 200820976 (表3)

(試驗例1) 人類V 2受體之刺峙 — 利，放作用確認試驗使用猎由下述方、、私制万去製備之人類V2受體鈿認試驗用之細胞，★式 j教作用確化合物 $ %人類V 2受體對久4 之反應。 Q試使用二曱亞砜溶解試驗化合物，使其 %

進而，藉由使用試驗緩 mM 飞細緩衝液（Assay buf f er ) ( 〇. 1 200820976 BSA ’ 20mM HEPES/Hank’s 平衡鹽溶液，ρΗ7· 4)，以 • 1〇倍為階段進行稀釋，製備成0·1 ηΜ〜10 /ζΜ，將 ^ 其等用於試驗中。 ▲ 人類V2受體將與屬於G蛋白質之一的Gs蛋白質共輛’經由腺苷酸環化酶而生成環單填酸腺苷（camp， cyclic adenosine 3，，5，-monophosphate)，可藉由使Gqs嵌合體蛋白質及人類V2受體同時表現，使細 _胞内之 Ca2+上升，而並非生成 cAMp (MoLPharmacol.，第 50 卷，第 885 —890 頁（1996

年））。根據該細胞内之Ca2 +之測定值，將人類V2受體對各試驗化合物之反應性進行定量。使用FLIpR CALCIUM ASSAY KIT(Molecular Devices 公司製），藉由 Flex St at ion (Molecular Devices 公司製），檢測出添加各濃度（〇 · 1 nM〜1 〇 # μ )之上述試驗化合物後，細胞内Ca2+的濃度變化。 • 將AVP所引起之最大反應設為1.00,計算出試驗化 s 物之固有 /舌性（IA’ intrinsic activity)。又，若為完全促效藥（full ag〇nis1;)，則將Avp所引起之最大反應設為100%，計算出各試驗化合物之EG。（半數有政，辰度）值’若為部分促效藥（part ial agonist)，；則將該試驗化合物之最大反應作為100%並進行計 •算。根據試驗化合物之濃度-反應曲線，將顯示5〇% 之反應的值作為EC”值。將所獲得之ECsg值設為人類刺激V2文體之作用的值，並示於下述表4中。 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96135840 -72- 200820976 人類V 2受體刺激作用確認試驗用之細胞（表達人類 V2受體以及Gqs嵌合體蛋白質之HEK293細胞）之製備使用添加有1 mM之丙酮酸鈉、非必需胺基酸（〇. 1 k mM)、鏈黴素（1〇〇 # g/mL)、盤尼西林（invitrogen 公司製）（100 U/mL)、10%之胎牛血清（三光純藥公司製）的Eagle氏最低必需培養基（EMEM(Eagle，s Minimum Essential Medium)，Invitrogen 公司製），於37°C、5%C〇2之恆溫箱内，培養HEK293細胞 (American Type Culture Collection，美國菌種保存中心）。轉染係以下述方式進行：使用達到融合之細胞，利用不含抗生物質之上述EMEM，製備1χ1〇6 cel ls/mL之細胞懸濁液，將以低血清培養基 (Opti-MEM I Reduced Serum Medium)(Invitrogen 公司製）稀釋之pCI-neo/hV2、插入有編碼Gqs嵌合體蛋白質之基因的表達載體（pLEC-Gqs5，Live Ware， _ Molecular Devices 公司製）以及 Lipofectamine 2000(Invitrogen公司製），於細胞懸濁液中進行混和。轉染後，將於5%C〇2之恆溫箱内培養2天後之細胞（表現人類V2受體以及Gqs嵌合體蛋白質之HEK293 細胞），用作人類受體刺激作用確認用之細胞，並用 - 於評價試驗化合物。再者，上述pCI-neo/hV2所表示 _ 之人類V 2受體表現質粒載體係以下述方法製作。人類V2受體表達質粒載體之製作利用 Super Script II RNase 逆轉錄酶 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96135840 •73- 200820976 (Invitrogen公司製）以及寡聚（dT)，對來自於人類腎臟之總RNA(total RNA)進行反轉錄，製作互補去氧核糖核酸（cDNA ， complementary deoxyribonucleic acid)基因庫。以該cDNA基因庫作為模板，使用下述序列編號1至3所示之前置引子（Forward pr imeι〇、以及下述序列編號4至6所示之反置引子（Reverse primer)中各個之組合，藉由使用有pfu DNA聚合酶 (Stratagene 公司製）之聚合酶鏈反應（pcR， ® polymerase chain reaction)，使編碼人類 V2 受體之DNA片段增幅。根據該試劑盒之標準方法，將該增幅之 DNA片段與選殖用質粒載體、 pCR-Blunt (Invitrogen公司製）連接。藉由常法將該連接產物導入至大腸桿囷TOPl〇(invitrogen公司製）中，於含有50 // g/mL之康黴素之LB(Luria_Bertann 洋菜培養基中選擇形質轉換體。於液體lb培養基 _ (Luria-Ber tan i medium)中使形質轉換體中之一個增殖’萃取·精製載體。利用限制酶Ec〇r I切割該載體，獲得DNA片段。另一方面，藉由限制酵素Ec〇RI切割作為哺乳類表現質粒載體之pCI—ne〇(pr〇mega公司製），且為防止自連接，而實施牛小腸鹼性磷酸（Calf :intestinal alkal ine phosphatase)處理。使用 Quick —Ligation Kit(New England BioLabs 公司製），將該 pCI-neo與上述利用EC0Ri進行切割而獲得之片段連接。藉由常法將該連接產物導入至大腸桿菌 200820976 TOP10中後，於含有100 //g/mL之安比西林之LB洋 _ 菜培養基中選擇形質轉換體。於液體LB培養基中使 • 該形質轉換體中之一個增殖，萃取·精製載體。對插 ^ 入於該載體之多重選殖位置的DNA片段之鹼基序列進行研究，其結果發現，該鹼基序列與以登記編號 AF030626而註冊於GenBank/歐洲分子生物學實驗室 (EMBL ， European Molecular Biology Laboratory) 資料庫中之人類V2受體一致。判定該人類V2受體表 ⑩達質粒載體為pCI-neo/hV2。試驗化合物 Ex.No. 人類V2受體刺激作用EC5〇(nM) ΙΑ 6-13 2 6.6 0.68 6 - 19 52.9 0. 73 6-29 8.6 1.01 10-1 10.1 0.84 10-18 18.5 0. 8 序列編號 1 AGTCCGCACATCACCTCCAG 序列編號 2 ATGCTCATGGCGTCCACCAC 序列編號 3 GCCCTCAGAACACCTGC 序列編號 4 GCTCCTCACGATGAAGTGTC 序列編號 5 GCAAGACACCCAACAGCTCC 序列編號 6 GCTGAGCTTCTCAAAGCCTCT •(表 4) (試驗例2 ) 抗利尿試驗-對水負載利尿大鼠進行之於清醒狀態下的抗利尿作用確認試驗使用SD系雄性大鼠（7週齡）進行實驗。禁食一夜 -75- 200820976 於二甲其、呀)，’將〇.3 mg/kg之實施例化合物溶解〇\。/田1乙^胺（(11111以叶1扣^81^(^)(和光純藥）： .❶土纖維素(methylcellul〇se)(和光純藥）= 2 · 98的溶液中’使用灌胃器將其經口投予。投予化合物15分鐘後’經口投予（水負載）3〇之蒸德水’將此時所投予之蒸餾水設為水負载量。之後，每 1小時測定-次尿量，直至經過8小時為A，以相對於：負载量之比例（累計尿排泄率）計算累計尿排泄尿量，將累計尿排泄率達到5〇%之時間用於評價抗利尿作用。累計尿排泄率達到5〇%之時間之計算係以下述方式進行，使用累計尿排泄率5〇%之前後兩個時刻的資料，根據連接兩時刻之直線，計算出累計尿排泄率達到50%之時間。將其結果示於表5中。根據該結果可知’本發明化合物具有優異之抗利尿作用。 (表5) 试驗化合物 Ex.No. 累計尿排泄率 5 0 %到達時間 (藥物未作用） 1小時 6 - 13 6. 29小時 6-19 6. 33小時 6-29 > 8. 0 0小時 10-1 6. 57小時 10-18 > 8 · 0 0小時上述所使用之略語簡稱係如下所述。 AVP :精胺酸增壓素 Γη]-avp :氚標記之增壓素 HEPES · 4 -（2-經乙基）-1-派σ井乙炫石黃酸 HEK: human embryonic kidney(人類胚胎腎臟） 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96135840 •76- 200820976

Tris : 2-胺基-2-羥曱基—i，3-丙二醇 CH0 · Chinese hamster ovary cell(中國倉鼠卵巢細胞） (試驗例3) 急性毒性試驗於胺基曱酸乙酯麻醉下（1 · 5 g/kg、皮下投予），對安插有氣管插管、頸靜脈插管之雄性SD大鼠（2 5 0〜 30 0 g) ’以使投予量達到1〇呢/kg之方式，將試驗化合物溶解於適當之溶劑中，並自靜脈内插管進行投予。經過1小時後進行觀察，判斷是否死亡。其結果如表6所示，未觀測到死亡例，教示本發明化合物之毒性低。試驗化合物 Ex.No. 死亡例 6-9 0/6 鼠血襞中濃度-時間曲線下面積（AUC)測定試驗 (表6) (試驗例4) 使用7週齡之雄性Sprague-Dawley(Crj : CD(SD)IGS·日本Charles River股份有限公司）大乳’作為實驗動物。大鼠係使用自經口投予前一天開始禁食約1 6小時後的大鼠。將試驗化合物溶解於 N, N _曱基乙醯胺中後’加入4 〇〇 c p之〇 · 5 %甲基纖維素（和光純藥），製成1 mg/2 mL之濃度（2/98, v/v), 以試驗化合物相對於鼠之體重為1 mg/kg之投予量， -77- 200820976 藉由4月益單次經口投予試驗化合物。經口投予試驗化&物後15分鐘、3 〇分鐘、i小時以及2小時，使用、、二肝素處理之注射器自頸靜脈採血約2 〇〇 # L。將所抓取之血液於冰浴冷卻下保存一段時間，進行離心而獲得血敷。⑥下保存所製備之血漿，直至進行測定為止。於50 之血漿中，加入350 之乙

腈以及1 00 /z L之内標準物溶液，將經過離心、除蛋貝後之上✓月液作為樣品，根據下述測定條件，利用液相色譜—串聯質譜法（LC/MS/MS ， liquid chromatography-tandem mass spectroscopy)測定血漿中濃度。根據質量電荷比（m/z)鑑定波峰，以試驗化合物相對於内標準物之波峰面積比之内部標準法進行定量。對一次回歸方程式以1/χ之重量加權，製作校準曲線。藉由梯形法計算直至血漿中濃度可定量之最後時刻為止的血漿中濃度-時間曲線下面積 (AUC)。AUC之單位係以ng min/mL表示，將各試驗化合物之結果示於表7中。根據該結果可確認，將本發明之化合物經口投予時，與比較例相比，顯示出大致 2倍以上之AUC，本發明化合物表現出高血漿中濃度。測定條件 LC/MS/MS ··搭載有 Agilent 11〇〇之 Applied

Biosystems API-4000TM 管柱·· Imtakt Cadenza 4.6x50 _ C18 3 μιη 移動相 312ΧΡ/發明說明書(補件)/97-01/96135840 -78· 200820976 A溶液：1 0 mM之乙酸銨 B溶液：乙腈梯度洗提法： 0· 0〜3· 0分 A溶液90% 3· 0〜4· 0分 A溶液90〜10% 4· 0〜7· 0分 A溶液10% 7· 0〜7· 1分A溶液10〜90〇/〇 7· 1〜12· 0分A溶液90% 溫度：40°C 流速· 0 · 5 m L / m i η 離子化法：ESIC + ) (表7) 試驗化合物 Ex. No AUC I Π rr m 彳 n/mT 、試驗化合物 AUC i n/mL) 6169

(產業上之可利用性）本發明之1’4-笨并二氮呼衍生物，例如於人文體結合貫驗以及V2受體刺激作用駭試驗中、，現出強力之人類V 2辱辦丨丨、A ro 表 , 貝VZ又體刺激作用。因此，本又 1’4-苯开二氮呼衍生物可有效地減少尿量。因二：發明之1，4-苯并二氮呼衍生物具有基於主要作用之 312XP/mmmmm/97-01/96135840 -79- 200820976 伯庆t利尿作用、釋出血液第Vi 1 1因子以有效，可，：：排尿障礙、多尿或出山也用作頻尿、尿失禁、遺尿症、 :二症、夜間頻尿、自發性出血、血友病、溫 ’ 天性或後天性血小板功能障礙等的治療劑0 ’、及溫韋 A傾向中樞性韋伯氏或預防

312XP/發明說明書(補件)/97-01/96135840 -80- 200820976 序列表 <110〉橘生藥品工業股份有限公司 K0ND0, Tatsuhiro YOKOYAMA, Kenji SUZUKI, Ritsu KAMBARA, Mikie KOBAYASHI, Hiroaki <120〉1，4-苯并二氮呼衍生物、含有其之醫藥組成物及該等之醫藥用途 <130〉 JP-A0627-TW <160> 6 <170〉PatentΙη3· 1版 <210〉 1 <211> 20 <212〉 DNA <213〉人工序列 <220〉 <223〉合成DNA引子 <400〉 1 atggaggagc acacagaggc 20 <210> 2 <211〉 20 <212〉 DNA <213〉人工序列 <220> <223〉合成DNA引子 <400> 2 atgctcatgg cgtcoaccac 20 <210> 3 <211〉 17 <212> DNA <213〉人工序列 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96135840 -81- 200820976 <220〉 <223〉合成DNA引子 <400> 3 gccctcagaa cacctgc 17 <210> 4 <211〉 20 <212〉 DNA <213〉人工序列 <220> <223〉合成DNA引子 <400> 4

gctcctcacg atgaagtgtc 20 <210〉 5 <211〉 20 〈212> DMA <213〉人工序列 <220> <223〉合成DNA引子 <400〉 5 gcaagacacc caacagctcc 20 <210> 6 <211〉 21 <212> DNA <213〉人工序列 <220 <223〉合成DNA引子 <400> 6 gctgagcttc tcaaagcctc t 21

Claims

200820976 十、申請專利範圍： 1· 一種1，4-苯并二氮呼衍生物或其藥理學上容許之 ^或者5亥等之前驅藥，該1，4-苯并二氮呼衍生物可以通式（A)表示： [化1]

[式中’R為乙基或正丙基；RA為曱基、經甲基、異丙基或異丁基；rb為羥基、甲氧基、乙氧基、氮丙啶 (aziridino)基、四氫吖唉（azetidin〇)基、吡咯啶基、咮 _啉基、可具有1至2個低級烷基之哌啶基、或式： [化2] HN—Rc (式中，Re為氫原子、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基）所表示之基，或者rA與鍵錄形成二亞曱基]0 -83- 200820976 2·如申請專利範圍其藥理學上容許之鹽苯并二氮呼衍生物可 [化3] 第1項之1，4-苯并二氮呼衍生物或、或者該等之前驅藥，其中，該1，4-以通式（Β)表示：

式中，R1為乙基或正丙基；RA為曱基、羥甲基異丙異丁基；RB為羥基、甲氧基、乙氧基、氮丙啶基、四丫唉基、料絲、咮琳基、可具有丨至2個低級烧基 _之哌啶基或式： [化4] HN—Rc 異丙基、環丙基、環丁基、環戊 ’或者RA與Rc鍵結形成三亞甲 (式中，Rc為氫原子、基或環己基）所表示之基基]。 -84. 200820976 3.如申請專利範園第2項之1>4_ 其藥理學上容許之鹽、我者該等之前弓區率竹生物或基、異丙基或異丁基f為氯/里条其其中者V與Rc鍵結形成三亞f基。’、/、丙基或環丙基，或 4·如申請專利範圍第】^ — 其藥理學上容許之醆、、之〗，4-苯并二氮呼衍生物或下之化合物群組^择者該等之前驅藥，其中，係自以 ⑻-2 - {[⑻―卜(2 _ -1 2, 3, 5-四氫苯并[e]、乙氧基苯f醯基）-3-甲基甲酯； ’4〜二氮呼―4 一羰基]胺基}丙酸 ⑻-2-{[(R)小(2 ^ -1，2, 3, 5-四氣笨#「Ί 丙氧基苯甲醯基）-3-甲基 4 +开L e ]〜j 一友甲酯； ’ 一一氦呼—4-羰基]胺基}丙酸 (S)-2-{[(R)_1.(2 -1，2, 3, 5-四氫苯并[e]、 ~乙氧基苯甲醯基）-3_曱基籲基丁酸甲酯；〜，4~二氮呼-4-羰基]胺基}-3-甲 ⑻-2-{[(R) + (2 —1，2, 3, 5-四氫苯并丙氧基苯曱醯基）-3一曱基基丁酸曱酯； 6〜1’4—二氮呼-4-羰基]胺基卜3-甲 ⑻-2-{[(1〇小(2 -1，2, 3, 5-四氫苯并[氣、4〜乙氧基苯曱醯基）-3一曱基基戊酸曱酯；〜込4—二氮呼-4-羰基]胺基卜4-曱 ⑻-2-{[⑻]—(2 1，2, 3, 5-四氫苯并[ 〜氣〜4〜丙氧基苯曱醯基）一3一曱基 0 Ί 1 i，4一二氮呼-4-羰基]胺基}-4-曱 '85- 200820976 基戊酸甲酿；氧基苯甲醯基）-3-曱基氮呼-4-羰基]胺基}丙酸；氧基苯甲醯基）-3-甲基氮呼-4-羰基]胺基}丙酸；氧基苯甲醯基）-3-曱基氮呼-4-羰基]胺基卜3-曱氧基苯甲醯基）-3-甲基氮呼-4-羰基]胺基}-3-曱氧基苯曱醆基）-3-曱基氮呼-4-羰基]胺基}-4一甲氧基苯甲醯基）-3-曱基氮呼-4-羰基]胺基卜4-曱 ⑻-2-{[(R) —卜(2—氯—4一乙 ―1，2,3,5 —四氫苯并[e]-1，4-二 ⑻-2-{[⑻―卜(2—、氯—4—丙一1，2, 3, 5 —四氫苯并[e]-1，4-二 ⑻-2-{[(R) + (2-氯一4-乙 —L 2, 3, 5 —四氳苯并[e]-1，4-二基丁酸； (s) —2-{[(r) —卜（2—氯—4一丙一^2,3,5 —四氫苯并[e]-1，4-二基丁酸；氯 _4_ 乙 -1，2,3,5-四氫苯并[6]_1，4_二基戊酸； (S)~2~{[(R)-l-(2-氯-4-丙 —!，2, 3, 5—四氫苯并[e]-l，4-二基戊酸； 2 U(R)-卜（2-氯-4—乙氧基苯甲醯基）一3一甲基 ’ 2’ 3, 5四氫苯并[e] —丨，4—二氮呼—4—羰基]胺基卜3一羥基丙酸； ((S) 1-胺曱醯基）乙基氯_4_乙氧基苯曱酉赴基）一3_甲基一H 3, 5-四氫苯并[e]-i，4-二氮呼_4-曱醯胺； N_[(S) —異丙基胺曱醯基）]乙基-(R)-l-(2-氯-4- -86- 200820976 乙氧基苯甲醯基）-3-甲基-1，2, 3, 5-四氫苯并[4 — 14一二氮呼-4-甲酿胺；乙基-（R)-l-(2-氯-4-一四氫苯并[e]-l，4-二 N-[(S)-1 -（N-環丙基胺甲醯基）] 乙氧基苯甲醯基）一3一甲基2, 3, 5 氮呼一4一甲醯胺；環丁基胺甲醯基）]乙基-00-1-(2-氯-4-乙氧基苯甲醯基）一3-甲基-1，2, 3, 5-四氳苯并[e]一l 4一二氮呼-4-甲醯胺； N_[(S)-1-(N-環戊基胺甲醯基）]乙基-00-1-(2-氯-4-^氧基苯甲醯基）一3-甲基-1，2, 3, 5-四氫苯并[ej — i，4一二氮呼- 4 -甲酿胺； N—[(S)一1一（I環己基）胺甲醯基乙基]-(R)-l-（2-氯-4-^氧基苯曱醯基）-3一甲基2, 3, 5一四氫苯并4一二氮呼-4-甲醯胺； N [(S)-：1-甲基—2—侧氧基一2一（吡咯啶-卜基）]乙基 _(2一氯-4一乙氧基苯甲驢基）一3一甲基一1，2, 3, 5-二氫苯并[e]-1，4-二氮呼一4一甲醯胺； N—一1一甲基—2一側氧基-2-(哌啶-1一基）]乙基氯乙氧基苯甲醯基）_3一甲基q，2, & 5_二氫苯并[e]-1，4-二氮呼—4一甲醯胺； N [(S) 1甲基一2一（咮啉—4一基）一2一侧氧基]乙基 -,1-(2-虱-4-乙氧基苯甲醯基）一3一甲基—ms—四氫笨并[e]-1，4-二氮呼-4-甲醯胺； N ((S) 1-胺甲醯基）乙基一（R) —^(2 一氯一 4 一丙氧基苯甲 -87- 200820976 醯基）-3-甲基-1，2, 3, 5-四氫苯并[e] 一1，4-二氮呼一4-甲醯胺； N-[(S)-l-（N-異丙基胺曱醯基）]乙基一（幻一卜^一氯一4一丙氧基苯甲醯基）一3-曱基-1，2, 3, 5-四氫苯并[e]一1，4一二氮呼一4—甲醯胺； N-[(S)-1-(N-環丙基胺甲醯基）]乙基一氯一4一丙氧基苯甲酸基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氫苯并[6]一1，4一二氮呼一4—甲醯胺； m ^[(8)-1-(^-環丁基胺甲醯基）]乙基—（1〇 — 1 — (2—氯一4一丙氧基苯曱醯基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氫苯并[e] — ；^ 4一二鼠坪一4-曱酿胺， N-[(S)-1 -（N-環戊基胺曱醯基）]乙基一一氣一4一丙氧基苯曱酿基）-3-甲基-1，2, 3, 5-四氳苯并[e] 一1，4一二氮呼—4一曱醯胺； 1^-[(8)-1-（1環己基胺甲醯基）]乙基—（1〇一1一（2—氯一4一 _丙氧基笨曱醯基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氫苯并[e] 一1，4一二氮呼一4-曱醯胺； N-[(S)-1-曱基-2-侧氧基一2一（吡咯啶—j一基）]乙基 (R) 1 (2-氣4丙乳基本曱酿基）一3一曱基一 1，2，3 5-四虱苯并[e]-1，4-二氮呼-4-曱隨胺； : ^[(幻一1一曱基—2-側氧基一2一（哌啶-卜基）]乙基，一（R)一^(2一氯一4一丙氧基笨甲醯基）-3-甲基-1，2, 3, 5-四氫苯并[e]-1，4-二氮呼-4-甲醯胺； N-[(S)-1-曱基-2-(咮啉—4-基）一2一侧氧基]乙基 312ΧΡ/發明說明書(補件)/97-01/96135840 -88- 200820976 -(R)-1-（2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-甲基-1，2, 3, 5-四氫苯并[e]-l，4-二氮呼-4-曱醯胺； N-((S)-1-胺曱醯基-2-甲基）丙基-（R)-l-(2-氯-4-丙氧基苯甲醯基）-3 -曱基-1，2，3，5-四氳苯并[e]-l，4-二氮呼一4-曱醯胺； N-[(S)-l-(N-異丙基胺曱醯基）-2-甲基]丙基 -(R)-1-(2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氳苯并[e]-l，4 -二氮呼-4-甲酿胺； * N-[(S)-1 -（N-環丙基胺曱醯基）-2-曱基]丙基 -(R)-1-（2-氣-4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氳苯并[e]-l，4-二氮呼-4-甲醯胺； N-[(S)-1-(N-環丁基胺甲醯基）-2-曱基]丙基 -（R)-l-(2-氯-4-丙氧基苯甲酿基）-3-甲基-1，2，3，5-四氳苯并[e]-l，4-二氮呼-4-曱醯胺； N-[(S)-1 -（N-環戊基胺曱醯基）-2-甲基]丙基 ϋ -(R)-1-（2 -氯-4-丙氧基苯曱酿基）-3-甲基-1，2，3，5-四氫苯并[e]-l，4-二氮呼-4-曱醯胺； N-[(S)-1-(N-環己基胺曱醯基）-2-曱基]丙基 -〇〇-1-（2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-甲基-1，2, 3, 5-四氳苯并[e]_l，4-二氮呼-4-甲醯胺； - N-[(S)-1 -（四氳口丫唉-1-羰基）-2-曱基]丙基〇〇-1-（2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氫苯并[e]-1，4-二氮呼-4-甲醯胺； N~~[(S)-2- 曱基 -1 -（°比咯咬-1-幾基）]丙基-（R)-1 -（2- 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96135840 -89- 200820976 氯-4-丙氧基苯甲醯基）-3-甲基-1，2, 3, 5-四氳苯并 [e]-l，4-二氮呼-4-曱醯胺； N-[(S)-2-甲基-1-(哌啶-1-羰基）]丙基-〇〇-1-（2-氯 -4-丙氧基苯曱醯基）-3-甲基-1，2, 3, 5-四氫苯并 [e]-1，4-二氮呼-4-曱醯胺； N-[(S)-2-甲基-1-(咮啉-4-羰基）]丙基-（R)-l-（2-氯 - 4-丙氧基苯曱酿基）-3-甲基-1，2，3，5-四氫苯并 [e]-l，4-二氮呼-4-曱醯胺； * N-((S)-1-胺甲醯基-3-曱基）丁基-（R)-l-(2-氯-4-乙氧基苯曱醯基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氫苯并[e]-1，4-二氮呼一4-曱醯胺； N-胺甲醯基-3-甲基）丁基-00-1-(2-氯-4-丙氧基苯甲醯基）-3-曱基-1，2，3，5-四氫苯并[e]-1，4-二氮呼-4-曱醯胺； N-[l-羥甲基-2-（咮啉-4-基）-2-側氧基]乙基 _ -(R)-l-(2-氯-4-乙氧基苯甲醯基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氳苯并[e]-l，4-二氮呼-4-甲酸胺； Ν-Π-羥曱基-2-（咮啉-4-基）-2-侧氧基]乙基 -〇〇-1-（2-氯-4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基-1，2,3,5-四氳苯并[e]-l，4-二氮呼-4-曱醯胺； • N-(2-侧氧基哌啶-3-基）-〇〇-1-(2-氯-4-乙氧基苯曱 :醯基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氫苯并[e]-1，4-二氮呼-4-甲醯胺； N-(2-侧氧基派咬-3-基）-（尺）-1-（2-氯-4-丙氧基苯曱 200820976 酿基）-3-甲基-1，2，3，5 -四氫苯并[e]-l，4-二氮呼-4-曱 _ 醯胺； 2-{[(R)-l-(2-氯-4-乙氧基苯甲醯基）-3-甲基 -1，2，3，5 -四氳苯并[e]-l，4 -二氮呼-4-魏基]胺基}-3-經基丙酸甲酯； N-(l-胺曱醯基-2-羥基）乙基-（R)-l-(2-氯-4-乙氧基苯甲醯基）-3-甲基-1，2, 3, 5-四氫苯并[e]-l，4-二氮呼 -4-曱醯胺； • N-[2-羥基異丙基胺曱醯基）]乙基-(R)-l-(2-氯 -4-乙氧基苯曱酿基）-3-甲基-1，2，3，5-四氫苯并 [e]-l，4-二氮呼-4-曱醯胺； N-[1-(N-環丙基胺甲驢基）-2 -經基]乙基-(R)-1-（2-氯 -4-乙氧基苯曱醯基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氳苯并 [e]-l，4-二氮呼-4-曱醯胺； N-[l-(N-環丁基胺曱醯基）-2-羥基]乙基-(R)-1-(2-氯 • -4-乙氧基苯曱醯基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氳苯并 [e]-1，4-二氮呼-4-甲醯胺； N-[1-(N-環戊基胺曱醯基）-2-羥基]乙基-（R)-l-(2-氯 - 4-乙氧基苯曱酸基）-3-甲基-1，2，3，5-四氫苯并 [e]-l，4-二氮呼-4-曱醯胺； - N-[1-(N-環己基胺曱醯基）-2-羥基]乙基-(R)-l-(2-氯 • _4-乙氧基苯曱酿基）-3-曱基-1，2，3，5-四氫苯并 [e]-1，4-二氮呼-4-曱醯胺； N-[ 1-經曱基-2-侧氧基-2-（。比洛唆-1-基）]乙基 312ΧΡ/發明說明書(補件)/97-01/96135840 200820976 -（R)-1 一（2一氯―4—乙氧基苯甲醯基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氫苯并[e]-二氮呼-4-曱醯胺； N_[l-羥甲基-2-側氧基一2一（哌啶—i一基）]乙基 -（R) -1 一（2一氯一4—乙氧基苯曱醯基）-3-曱基-1，2, 3, 5-四氫苯并[e]-1，4-二氮呼-4-曱醯胺； 2-{[(R)一1 一（2-氯-4-丙氧基苯曱隨基）-3_甲基一1，2, 3, 5_四氫苯并[e]-1，4-二氮呼-4-羰基]胺基卜3-羥基丙酸甲酯； • 2-U(R)一^(2一氣—4-丙氧基苯曱醯基）-3-曱基一L 2, 3, 5-四氫苯并[e]-l，4-二氮呼-4-羰基]胺基卜3-羥基丙酸； N-（1-胺甲酿基-2-羥基）乙基— 氯—4—丙氧基苯甲醯基）一3-甲基-1，2, 3, 5 -四氫苯并[e] 一1，4-二氮呼一4-甲醯胺； N-[2-羥基— 1 — 異丙基胺甲醯基）]乙基-(^ — ^2一氯 -丙氧基苯曱酿基）一3一甲基-1，2, 3, 5-四氫苯并 [e]-1，4-二氮呼-4-甲醯胺； N-[l-（N-環丙基胺甲醯基）—2-羥基]乙基-(R)一i-(2-氯一4-丙氧基苯甲醯基）-3-甲基-1，2, 3, 5-四氫苯并 [e]-1，4-二氮呼-4-曱醯胺；， N—[i —(N—環丁基胺曱醯基）-2-羥基]乙基-(r) — i-(2-氯 • —4一丙氧基苯甲醯基）-3-曱基_1，2, 3, 5-四氫苯并 [e]-1，4-二氮呼-4-甲醯胺； N—[1-(N-環戊基胺曱醯基）一2一羥基]乙基一一氯 200820976 -4-丙氧基苯甲醯基3一曱基2, 3, 5-四氫笨并 [e]-1，4-二氮呼-4-甲酿胺； 1[1-(1^-環己基胺甲醯基）—2 —羥基]乙基—（{^ — 1 — (2一氯 -4-丙氧基苯甲醯基）—3—甲基_；[，2, 3, 5-四氫苯并 [6]-1，4-二氛呼-4-甲醯胺； N-[(l -羥曱基-2-侧氧基—2一（吡咯啶-1-基）]乙基 -00-1-(2-氯_4-丙氧基苯甲醯基）一3-甲基-1，2, 3, 5-四氫苯并[e]-l，4-二氮呼一4-甲醯胺；以及 N-[l-羥甲基-2-側氧基一2一（哌啶-1-基）]乙基 -(R)-l-（2-氣-4-丙氧基苯甲醯基）一3-甲基-1，2,3,5-四虱苯弁[e]-l，4 -二氮呼·一 4 -甲醯胺。 5·如申請專利範圍第4項之1，4_苯并二氮呼衍生物，其為： N-（（S)-1-胺甲醯基）乙基-(R)一 1 一（2-氯-4-乙氧基苯甲酸基）-3-甲基-1,2, 3, 5-四氫苯并[e] -1，4-二氮呼一4一甲 φ醯胺； ^1-[(8)-1-〇\1-異丙基胺甲醯基）]乙基-(1^)〜1_(2〜氯一4一乙氧基苯曱醯基）-3-甲基-1，2, 3, 5-四氫苯并[e]^ 4一一氮呼-4-甲醯胺； ’ N-[(S)-1 -（N-環丙基胺甲醯基）]乙基一（r) 乙氧基苯甲醯基）-3-甲基-1，2,3,5—\ 、,〜| — (2-氯-4- 氮呼-4-甲醯胺； N-((S)-1-胺甲醯基）乙基一（R) —卜（2〜氯醯基Μ-曱基-I，2,3,5—四氫苯并[e]_「二二丙氧基苯甲，4〜二氮呼-4-甲 -93- 200820976 醯胺； [(S) 1 (N-異丙基胺甲酸基）]乙基-—(2 一氯—4一，氧基苯甲醯基）一3一曱基-H 3, 5一四氫苯并[e]一L 4一二氮呼-4-甲酸胺； N [(S) 1 (n—環丙基胺甲醯基）]乙基—（尺）一1 一（2—氯一4 一丙氧基苯曱醯基）_3 一曱基^，^卜四氳苯并[e卜一二氮呼-4-甲酿胺； N-((S)-1-胺甲醯基_2_甲基）丙基氯一丙氧基苯f酿基）{甲基-1，2,3,5-四氫苯并[小^二氮呼-4-甲酸胺； N-[(S)-1-(N-異丙基胺甲醯基）_2_甲基]丙基 —二ΎΓ氯—4_丙氧基苯甲醯基甲基-1，2,3,5二虱本开[e]-l，4-二氮呼一4—甲醯胺； N-[(S)-1 -（N-環丙基胺甲醯基）一2一甲美其 -⑻-1-(2-氯+丙氧基苯甲醯基）土 3 ^ 氣苯并w-u-二氮呼+甲醯胺；I u’3,5—四 /_(2,氧基*m)-⑻+(2-氯+乙氧基苯甲 g:基)-3-甲基-1 2, 3, 5_四氫苯并[e] —i * 土醯胺； t 4 f N -（2-側氧基㈣_3_基）_(1〇_卜（2_氯_4_ 醯基）-3-甲某-1 ^ 基笨甲 “ T 基 1’2,3,5-四氫苯并[e]一醯胺；从干-4-甲 N ((S) -1-胺〒醯基—3 一甲基）丁基一（们一卜氧基苯甲醯基)-3_甲基十2,3,5-四氫苯并 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96135840 · 94· 200820976 呼-4-曱醯胺；以及 ^((8)-1-胺曱醯基-3-曱基）丁基-(趵-1-(2-氯〜4〜丙氧基苯曱醯基）-3-曱基-1，2,3,5-四氫苯并[e]-1，4〜二氣呼-4-曱醯胺。 6·如申請專利範圍第5項之1，4-苯并二氮呼衍生物，其係N-((S)-1-胺曱酉|&基）乙基一（r)一 1一（2-氯-4 -乙氧義苯甲醯基）-3-甲基-1，2, 3, 5-四氫苯并[e]-1，4-二氮呼〜4一曱醯胺。 7·如申請專利範圍第5項之1，4-苯并二氮呼衍生物，其係N-((S)-l-胺甲醯基）乙基一（R) —卜㈡一氯—4—丙氧基苯甲醯基）-3-甲基-1,2, 3, 5-四氫苯并[e]一1，4-二氮呼〜4一甲醯胺。 8· —種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第i項之1，4一苯并二氮呼衍生物或其藥理學上容許之鹽、或者該等之前驅樂’作為有效成分。、〇裡人頰 !知取自文增壓素受體促效劑，共含有申言主專利|&圍第1項之丨，4_苯并二氮$彳3生物或其藥理學上容許之鹽、或者料之前㈣，作為有效成分。 1:-種中樞性尿崩症、夜間頻尿或夜尿症之預防或治 = 有申請專利範圍第1項之u-苯并二氮呼衍 =其樂理學上容許之鹽、或者該等之前驅藥，作為有 11 · 一種中樞性尿崩症、療方法，其包括投予有效量仗間頻尿或夜尿症之預防或治之申請專利範圍第1項之1，4〜 200820976 苯并二氮呼衍生物或其藥驅樂的步驟。理學上容許之鹽、或者該等 12. 種申凊專利範圍第1 々朴w 布1貝之1，4-本开一虱呼衍生物或其樂理學上容今"> g| + + m m、… 谷夺之鹽、或者該等之前驅藥之用途，其作用以製造中樞性展崩、戌、汸 x ^仗間頻屎或夜尿症之預防或治療用之西樂組成物。 =·如申请專利範圍第8項之醫藥組成物，其係進一步參組合自以腎上腺素α1受體阻斷劑、抗膽驗藥、膽驗促效 ^、鎮痙劑、抗雄激素、抗抑營劑、辦拮抗劑、鉀離子通運開放劑、父感神經抑制劑、腎上腺素彡受體促效劑、乙醯膽驗酯酶抑制劑以及抗過敏藥所組成之群組中選的至少1種藥劑而形成。 ^如中請專利範圍第u項之中樞性尿崩症、夜間頻尿或仗尿症之預防或治療方法，其包含下述步驟：進而組合投予有效量之自以腎上腺素α1受體阻斷劑、抗膽鹼藥σ、〇膽鹼促效劑、鎮痙劑、抗雄激素劑、抗抑鬱劑、鈣拮抗劑、鉀離子通道開放劑、交感神經抑制劑、腎上腺素石受體促效劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑以及抗過敏藥所組成之群組中選擇的至少1種藥劑。 15_如申請專利範圍第12項之1，4-苯并二氮呼衍生物戈其果理學上容許之鹽、或者該等之前驅藥之用途，里包 -括下述步驟：進一步組合使用自以腎上腺素α1受體阻斷劑、抗膽鹼藥、膽鹼促效劑、鎮痙劑、抗雄激素、抗抑鬱劑、鈣拮抗劑、鉀離子通道開放劑、交感神經抑制劑、腎 312ΧΡ/發明說明書(補件)/97-01/96135840 -96- 200820976 士腺素/5 %體促效劑、乙_驗自旨酶樂所組成之群組中選擇的至少！種藥劑。抗過敏 16.-種精由刺激V2受體而得到改善之疾病治療方法，係包括投予有效量之申請專利範圍·】:或 1’4-苯开二氮呼衍生物或其藥理學上容許之鹽 = 之前驅藥的步驟。 4者该專、二如/請專，圍第16項之疾病之預防或治療方 '/、中，可錯由刺激V2受體而得到改善之疾病係自柩性尿崩症、夜間頻尿以及夜尿症之群組中選擇。、

•97- 200820976 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 無八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： [化1]

[化2] 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96135840 -4-