JPH0616643A

JPH0616643A - ビフェニル誘導体

Info

Publication number: JPH0616643A
Application number: JP20022992A
Authority: JP
Inventors: Akihiro Tanaka; 昭弘田中; Yoshiaki Shimada; 佳明島田; Kazumi Kikuchi; 和美菊池; Akira Matsuhisa; 彰松久; Yuzo Matsumoto; 祐三松本; Takeyuki Tanitsu; 雄之谷津; Isao Yanagisawa; 勲柳沢
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-07-03
Filing date: 1992-07-03
Publication date: 1994-01-25

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記一般式で示されるビフェニル誘導体。（式中，Ｒ¹，Ｒ²は一方が水素原子，他方が水素原子，
アミノ基，モノ−，ジ−低級アルキルアミノ基，Ｒ¹，
Ｒ²が一体となりカルボニル基，Ｒ³は水素原子，水酸
基，低級アルキル基，低級アルコキシ基，低級アルカノ
イルオキシ基，ＸはＣＨ₂又は基−Ｎ（Ｒ^４）−（但し
Ｒ^４は水素原子，低級アルキル基，低級アルカノイル
基）を意味する。【効果】バソプレシン拮抗作用を有し，水利尿剤，抗
心不全剤，抗高血圧剤等として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，医薬，殊にアルギニン
バソプレシン拮抗薬として有用な新規なビフェニル誘導
体に関する。

【０００２】

【従来の技術】アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）は，
視床下部−下垂体系にて生合成・分泌される９個のアミ
ノ酸からなるペプチドである。従来，このアルギニンバ
ソプレシン拮抗薬としてペプチド性バソプレシン拮抗薬
（例えば，特開平２−３２０９８号参照）や，非ペプチ
ド性バソプレシン拮抗薬（例えば，特開平３−１７３８
７０号，国際公開第９１／０５５４９号パンフレット
（１９９１）参照）が合成されてきたが，本発明の化合
物は，これらの化合物とは構造を異にする新規な化合物
である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は，アルギ
ニンバソプレシン拮抗作用を有する化合物について鋭意
研究した結果，本発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち，本発明は，下
記一般式化２で示される新規なビフェニル誘導体に関す
る。

【０００５】

【化３】（式中，Ｒ¹ ，Ｒ² は，一方が水素原子であり，他方が
水素原子，アミノ基，モノ−若しくはジ−低級アルキル
アミノ基又は，Ｒ¹ ，Ｒ² が一体となりカルボニル基
を，Ｒ³ は水素原子，水酸基，低級アルキル基，低級ア
ルコキシ基，低級アルカノイルオキシ基を，Ｘはメチレ
ン基又は，化２で示される基を意味する。

【０００６】

【化４】

【０００７】（式中，Ｒ⁴ は，水素原子，低級アルキル
基，低級アルカノイル基を意味する。以下同様）

【０００８】本明細書の一般式の定義において特に断ら
ない限り，「低級」なる用語は炭素数が１乃至６個の直
鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。従って，「低級アル
キル基」としては，具体的には例えばメチル基，エチル
基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチ
ル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチ
ル（アミル）基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ｔ
ｅｒｔ−ペンチル基，１−メチルブチル基，２−メチル
ブチル基，１，２−ジメチルプロピル基，ヘキシル基，
イソヘキシル基，１−メチルペンチル基，２−メチルペ
ンチル基，３−メチルペンチル基，１，１−ジメチルブ
チル基，１，２−ジメチルブチル基，２，２−ジメチル
ブチル基，１，３−ジメチルブチル基，２，３−ジメチ
ルブチル基，３，３−ジメチルブチル基，１−エチルブ
チル基，２−エチルブチル基，１，１，２−トリメチル
プロピル基，１，２，２−トリメチルプロピル基，１−
エチル−１−メチルプロピル基，１−エチル−２−メチ
ルプロピル基等が挙げられ，これらの基のうち，好まし
くは，メチル基，エチル基，イソプロピル基であり，よ
り好ましくは，メチル基，エチル基である。

【０００９】「低級アルコキシ基」としては，メトキシ
基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロポキシ基，ブ
トキシ基，イソブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ基，ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ基，ペンチルオキシ（アミルオキシ）
基，イソペンチルオキシ基，ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ
基，ネオペンチルオキシ基，２−メチルブトキシ基，
１，２−ジメチルプロポキシ基，１−エチルプロポキシ
基，ヘキシルオキシ基などが挙げられ，これらの基のう
ち，好ましくは，メトキシ基，エトキシ基，プロポキシ
基，イソプロポキシ基であり，より好ましくメトキシ
基，エトキシ基である。

【００１０】「モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ
基」としては，具体的には例えばメチルアミノ基，エチ
ルアミノ基，プロピルアミノ基，イソプロピルアミノ
基，ブチルアミノ基，イソブチルアミノ基，ｓｅｃ−ブ
チルアミノ基，ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基，ペンチル
（アミル）アミノ基，イソペンチルアミノ基，ネオペン
チルアミノ基，ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基，ジメチル
アミノ基，ジエチルアミノ基，ジプロピルアミノ基，ジ
イソプロピルアミノ基，ジブチルアミノ基，ジイソブチ
ルアミノ基等が挙げられ，これらの基のうち，好ましく
は，メチルアミノ基，エチルアミノ基，ジメチルアミノ
基，ジエチルアミノ基であり，より好ましくは，ジメチ
ルアミノ基である。

【００１１】「低級アルカノイル基」としては，アセチ
ル基，プロピオニル基，ブチリル基，イソブチリル基，
バレリル基，イソバレリル基等であり，好ましくはアセ
チル基が，「低級アルカノイルオキシ基」としては，ア
セチルオキシ基，プロピオニルオキシ基，ブチリルオキ
シ基，イソブチリルオキシ基，バレリルオキシ基，イソ
バレリルオキシ基などが挙げられ，これらの基のうち，
好ましくは，アセチルオキシ基，プロピオニルオキシ基
であり，より好ましくアセチルオキシ基である。

【００１２】上記置換基Ｒ³ は，ベンゼン環のいずれの
位置に結合していてもよい。一般式（Ｉ）で示される本
発明の化合物には，置換基の種類によっては，不斉炭素
原子を含む場合があり，この場合には各種の光学異性体
が含まれる。また，本発明化合物には化合物（Ｉ）の水
和物，溶媒和物等も含まれる。本発明化合物のうち，特
に好ましい化合物を例示すると以下の通りである。１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン１−（２′又は３′又は４′−メチルビフェニル−４−
イルカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンズアゼピン１−（２′又は３′又は４′−メトキシビフェニル−４
−イルカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンズアゼピン

【００１３】（製造法）一般式（Ｉ）で示される化合物
は，種々の方法により合成されるが，以下に代表的な製
法を例示する。（第１製法）

【００１４】

【化５】

【００１５】（式中，Ｙは，カルボキシル基又はその反
応性誘導体を意味する。以下同様）一般式（Ｉ）で示さ
れる本発明の目的化合物は，一般式(II)で示される化合
物と一般式(III) で示される化合物とを通常のアミド結
合生成反応にて反応させ得ることができる。ここで，通
常のアミド結合生成反応としては，例えば混合酸無水物
法，即ちカルボン酸化合物(III) にアルキルハロカルボ
ン酸を反応させ，混合酸無水物としこれに化合物(II)を
反応させる方法，活性エステル法，即ち，カルボン酸化
合物(III) をｐ−ニトロフェニルエステルＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステル，１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールエステル等の活性エステルとし，これに化合
物(II)を反応させる方法，カルボジイミド法，即ち，カ
ルボン酸(III) に化合物(II)をジシクロオキシルカルボ
ジイミド，カルボニルジイミダゾール等の活性化剤の存
在下に結合させる方法，カルボン酸(III) のハロゲン化
物に化合物(II)を反応させる方法等を挙げることができ
る。この場合の反応溶媒としては，反応条件により適宜
選択できるが，例えばクロロホルム，ジクロロメタン，
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類，ベンゼン，
トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類，ジエチルエ
ーテル，テトラヒドロフラン，等のエーテル類，酢酸エ
チル等のエステル類，ジメチルホルムアミド，ジメチル
スルホキシド等を挙げることができる。（第２製法）

【００１６】

【化６】（式中，Ｒ⁵ は低級アルカノイル基を意味する。以下同
様）本発明の第２製法は，一般式（Ｉａ）で示される本
発明化合物を加水分解して，一般式（Ｉｂ）で示される
化合物に変換する方法である。加水分解は，好ましくは
アルカリ加水分解であり，水酸化ナトリウム，水酸化カ
リウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナト
リウム等で処理することにより行われる。

【００１７】このようにして，製造された本発明化合物
は，抽出，濃縮，留去，結晶化，再結晶化，濾過，各種
クロマトグラフィー等の通常用いられる分離操作を処す
ことにより単離精製される。

【００１８】

【発明の効果】本発明のバソプレシン拮抗剤は，水利尿
作用，尿素排泄促進作用，第 VIII 因子分泌抑制作用，
血管拡張作用，心機能亢進作用，メサンギウム細胞収縮
抑制作用，メサンギウム細胞増殖抑制作用，肝糖新生抑
制作用，血小板凝集抑制作用，アルドステロン分泌抑制
作用，エンドセリン産生抑制作用，中枢性血圧調節作
用，レニン分泌調節作用，記憶調節作用，体温調節作
用，プロスタグランジン産生調節作用等を有し，水利尿
剤，尿素排泄促進剤，血管拡張剤，降圧剤，抗心不全
剤，抗腎不全剤，血液凝固抑制剤等として有用であり，
心不全，低ナトリウム血症，パソプレシン分泌異常症候
群（ＳＩＡＤＨ），高血圧，腎不全，浮腫，腹水，肝硬
変，低カリウム血症，水代謝障害，糖尿病，各種虚血性
疾患，循環不全，腎機能障害等の予防および治療に有効
である。以下に本発明化合物の有用性は以下の試験方法
により確認された。

【００１９】Ｖ₁ レセプターバインディングアッセイ
（Ｖ₁ receptor binding assay）ナカムラらの方法（J.Biol.Chem.,258,9283(1983)）に
準じて調製したラット肝臓膜標本を用いて，［Ｈ］³ −
Ａｒｇ−バソプレシン（ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）（２
ｎＭ，ｓｐｅｃｉｆｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ＝７５．８
Ｃｉ／ｍｍｏｌ））と膜標本７０ｎｇ及び試験薬（１０
^-8〜１０^-4Ｍ）を，５ｍＭＭｇＣｌ₂，１ｍＭＥＤ
ＴＡ及び０．１％ＢＳＡを含む１００ｍＭトリス−塩酸
緩衝液（ｐＨ＝８．０）の総量２５０μ１中で３０分
間，２５℃でインキュベーションした。その後，セルハ
ーベスターを用いてインキュベーション液を吸引しガラ
スフィルター（ＧＦ／Ｂ）に通すことによって遊離リガ
ンドと余分の緩衝液を取り除いてガラスフィルターにレ
セプターと結合した標識リガンドをトラップした。この
ガラスフィルターを取り出し，十分乾燥させた後液体シ
ンチレーション用カクテルと混合し，液体シンチレーシ
ョンカウンターにて膜と結合した［Ｈ］³ −バソプレシ
ン量を測定し，阻害率を次式により算出した。

【００２０】

【数１】

【００２１】Ｃ₁ ；既知量の供試薬剤と［Ｈ］³ −
バソプレシンとの共存下での［Ｈ］³−バソプレシンの
膜に対する結合量Ｃ₀ ；供試薬剤を除いた時の［Ｈ］³ −バソプレシ
ン膜に対する結合量Ｂ₁ ；過剰のバソプレシン（１０^-6Ｍ）存在下での
［Ｈ］³ −バソプレシンの膜に対する結合量上記で算出された阻害率が５０％となる供試薬剤の濃度
からＩＣ₅₀値を求め，これから非放射性リガンドの結合
の親和性すなわち解離定数（Ｋｉ）を次式より算出し
た。

【００２２】

【数２】

【００２３】［Ｌ］；放射性リガンドの濃度ＫＤ；スキャッチャード・ブロットより求めた解離定
数上記で算出されたＫｉの負対数をとってｐＫｉ値とし
た。Ｖ₂ レセプターバインディングアッセイ（Ｖ₂ recepto
r binding assay）キャンベルらの方法（J.Biol.Chem.,247,6167(1972)）
に準じて調製した。ウサギ腎臓髄質膜標本を用いて，
［Ｈ］³ −Ａｒｇ−バソプレシン（２ｎＭ，specific a
ctivity＝７５．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と膜標本１００
ｎｇ及び試験薬（１０^-8〜１０^-4Ｍ）を，前記したＶ₁
レセプターバインディングアッセイと同様の方法でアッ
セイを行い，同様にｐＫｉ値を求めた。

【００２４】本発明化合物（Ｉ）の１種又は２種以上を
有効成分として含有する製剤は，通常製剤化に用いられ
る担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて調製される。
製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体いずれで
も良く，たとえば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，ス
ターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビア
ゴム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレング
リコール等やその他常用のものが挙げられる。

【００２５】投与は錠剤，丸剤，カブセル剤，顆粒剤，
散剤，液剤等による経口投与，あるいは静注，筋注等の
注射剤，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの形態
であってもよい。投与量は症状，投与対象の年令，性別
等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが，通
常経口投与の場合，１〜５００ｍｇを１日に１回あるい
は分割して投与する。

【００２６】

【実施例】以上，本発明化合物及びその製造法について
説明したが，以下実施例によりさらに詳細に説明する。
本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものでは
ない。

【００２７】参考例１

【００２８】

【化７】

【００２９】Ａ：アルゴン雰囲気下，ｏ−ブロモトルエ
ン６．００ｍｏｌ（５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフ
ラン６０ｍｌに溶解し，−７８℃にてｎ−ブチルリチ
ウム（１．６２Ｍｎ−ヘキサン溶液）３０．９ｍｌ
（５０ｍｍｏｌ）を滴下し，そのまま３０分撹拌した。
同温下，さらに塩化亜鉛（１．０Ｍエーテル溶液）５０
ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）を滴下してそのまま３０分撹拌し
た。Ｂ：アルゴン雰囲気下，ＮｉＣｌ₂ （ＰＰｈ₃ ）₂ ３．
２７（０．１ｅｑ．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
５０ｍｌに懸濁させ，氷冷下で水素化ジイソブチルアル
ミニウム（０．９３Ｍｎ−ヘキサン溶液）４．９ｍｌ
（０．０９ｅｑ．４．５ｍｍｏｌ）を滴下し，そのまま
１５分撹拌した。同温下，ｐ−ヨード安息香酸エチル
８．４ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５０
ｍｌ溶液を滴下してそのまま１５分撹拌した。ここで，
溶液Ａを−７８℃に冷却した溶液Ｂ中に滴下し，室温に
て一夜撹拌した。溶媒留去後，クロロホルムおよび飽和
食塩水を加え，析出した触媒をＧＦＰｆｉｌｔｅｒで濾
過した。抽出後，クロロホルム層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し，溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（ｎ−ヘキサン：酢酸エチルエステル＝３０：
１）で精製して油状物エチル２′−メチルビフェニル
−４−イルカルボキシレートを７．７６ｇ（３２．４ｍ
ｍｏｌ，収率６５％）得た。

【００３０】理化学的性状¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ｉｎＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内
部標準）：１．４１（３Ｈ，ｔ），２．２０（３Ｈ，
ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ），７．１５−７．４５（計
６Ｈ），８．１０（２Ｈ，ｄ）参考例２

【００３１】

【化８】

【００３２】ｍ−ブロモトルエン３．６４ｍｌ（３０ｍ
ｍｏｌ）を出発物質として参考例１と同様の手法を用
い，エチル３′−メチルビフェニル−４−イルカルボ
キシレートを油状物として３．８６ｇ（１６．１ｍｍｏ
ｌ，収率５３％）を得た。

【００３３】理化学的性状¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ｉｎＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内
部標準）：１．４０（３Ｈ，ｔ），２．４２（３Ｈ，
ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ），７．１７−７．４０（計
４Ｈ），７．６５（２Ｈ，ｄ），８．０９（２Ｈ，ｄ）ＭＳ（ＦＡＢ）：２４１（Ｍ⁺＋１）参考例３

【００３４】

【化９】

【００３５】ｐ−ブロモトルエン３．６９ｍｌ（３０ｍ
ｍｏｌ）を出発物質として参考例１と同様の手法を用
い，エチル４′−メチルビフェニル−４−イルカルボ
キシレートを油状物として３．２４ｇ（１３．５ｍｍｏ
ｌ，収率４５％）を得た。

【００３６】理化学的性状¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ｉｎＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内
部標準）：１．４１（３Ｈ，ｔ），２．４０（３Ｈ，
ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ），７．２２−７．７７（計
６Ｈ），８．０９（２Ｈ，ｄ）ＭＳ（ＦＡＢ）：２４１（Ｍ＋１）参考例４

【００３７】

【化１０】

【００３８】ｏ−ブロモアニソール３．７４ｍｌ（３０
ｍｍｏｌ）を出発物質として参考例１と同様の手法を用
い，エチル２′−メトキシビフェニル−４−イルカル
ボキシレートを油状物として５．７６ｇ（２２．５ｍｍ
ｏｌ，収率７５％）を得た。

【００３９】理化学的性状¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ｉｎＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内
部標準）：１．３９（３Ｈ，ｔ），３．７８（３Ｈ，
ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ），６．９１−７．４４（計
４Ｈ），７．５９（２Ｈ，ｄ），８．０９（２Ｈ，ｄ）参考例５

【００４０】

【化１１】

【００４１】ｍ−ブロモアニソール３．７７ｍｌ（３０
ｍｍｏｌ）を出発物質として参考例１と同様の手法を用
い，エチル３′−メトキシビフェニル−４−イルカル
ボキシレートを３．４６ｇ（１３．５ｍｍｏｌ，収率４
５％）を得た。

【００４２】理化学的性状¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ｉｎＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内
部標準）：１．４１（３Ｈ，ｔ），３．８７（３Ｈ，
ｔ），４．４０（２Ｈ，ｑ），６．８７−７．４８（計
４Ｈ），７．６６（２Ｈ，ｄ），８．１３（２Ｈ，ｄ）ＭＳ（ＧＣ）：２５６（Ｍ^＋）参考例６

【００４３】

【化１２】

【００４４】ｐ−ブロモアニソール３．７４ｍｌ（３０
ｍｍｏｌ）を出発物質として参考例１と同様の手法を用
い，エチル４′−メトキシビフェニル−４−イルカル
ボキシレートを３．８７ｇ（１５．１ｍｍｏｌ，収率５
０％）を得た。

【００４５】理化学的性状¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ｉｎＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内
部標準）：１．４０（３Ｈ，ｔ），３．８６（３Ｈ，
ｔ），４．３９（２Ｈ，ｑ），６．９９（２Ｈ，ｄ），
７．５５（２Ｈ，ｄ），７．６２（２Ｈ，ｄ），８．０
８（２Ｈ，ｄ）ＭＳ（ＦＡＢ）：２５７（Ｍ⁺＋１）参考例７

【００４６】

【化１３】

【００４７】エチル２′−メチルビフェニル−４−イ
ルカルボキシレート０．９７２ｇ（４．０４ｍｍｏｌ）
を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌ（５ｅｑ．２
０ｍｍｏｌ）およびメタノール２０ｍｌ中に懸濁させ１
時間還流した。溶媒を留去し，氷冷下にて１Ｎ−ＨＣｌ
ａｑ．を加え，ｐＨ＝１とした。反応液を濾過し，濾
液は塩化ナトリウムを飽和させた後，酢酸エチルで３回
抽出した。残渣を加温した酢酸エチルに溶解させ，抽出
した酢酸エチル層と合わせた。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し，溶媒留去した。酢酸エチルから再結晶し
て，２′−メチルビフェニル−４−イルカルボン酸を
０．５１ｇ（２４０ｍｍｏｌ，収率６０％）を得た。

【００４８】理化学的性状¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ｉｎＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭ
Ｓ内部標準）：２．２３（３Ｈ，ｓ），７．２３−８．
０５（計８Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：２１３（Ｍ⁺＋１）以下の化合物も参考例７と同様にして合成した。参考例８

【００４９】

【化１４】

【００５０】３′−メチルビフェニル−４−イルカルボ
ン酸

【００５１】理化学的性状¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ｉｎＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭ
Ｓ内部標準） δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），７．１９−８．０８（計８
Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：２１３（Ｍ^＋＋１）参考例９

【００５２】

【化１５】

【００５３】４′−メチルビフェニル−４−イルカルボ
ン酸

【００５４】理化学的性状¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ｉｎＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭ
Ｓ内部標準） δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），７．２６−８．０６（計８
Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：２１３（Ｍ^＋＋１）参考例１０

【００５５】

【化１６】

【００５６】２′−メトキシビフェニル−４−イルカル
ボン酸

【００５７】理化学的性状¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ｉｎＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭ
Ｓ内部標準） δ：３．７８（３Ｈ，ｓ），６．９６−８．０３（計８
Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：２２９（Ｍ^＋＋１）参考例１１

【００５８】

【化１７】

【００５９】３′−メトキシビフェニル−４−イルカル
ボン酸

【００６０】理化学的性状¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭ
Ｓ内部標準） δ：３．８４（３Ｈ，ｓ），６．９０−７．９９（計８
Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：２２９（Ｍ^＋＋１）参考例１２

【００６１】

【化１８】

【００６２】４′−メトキシビフェニル−４−イルカル
ボン酸

【００６３】理化学的性状¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍｉｎＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭ
Ｓ内部標準） δ：３．８２（３Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ），
７．６７（２Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｄ），８．０
１（２Ｈ，ｄ）ＭＳ（ＦＡＢ）：２２９（Ｍ^＋＋１）実施例１

【００６４】

【化１９】

【００６５】２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベ
ンズアゼピン０．７４ｇをジクロロメタン１０ｍｌおよ
びトリエチルアミン０．９１ｍｌに溶解した。氷冷下，
ｐ−フェニルベンゾイルクロリド１．３０ｇのジクロロ
メタン１０ｍｌ溶液を滴下し，そのまま室温にて一夜撹
拌した。反応液を抽出してジクロロメタン層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し，溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマト（ＣＨＣｌ₃ ：ＭｅＯＨ＝２００：
１）で精製し，クロロホルム−ｎ−ヘキサン系から再結
晶して，１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン
を０．９９ｇ得た。

【００６６】理化学的性状融点１７８−１８０℃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍｉｎＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内
部標準） δ：１．８０−２．３０（計３Ｈ），２．６０−３．２
０（計４Ｈ），４．９０−５．２０（１Ｈ，ｂｒ），
６．６４−７．５７（計１３Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：３２８（Ｍ^＋＋１）実施例２

【００６７】

【化２０】

【００６８】２′−メチルビフェニル−４−イルカルボ
ン酸１．０６ｇをベンゼン２５ｍｌ，オキザリルクロラ
イド０．８７ｍｌおよびピリジン１滴中に懸濁させた。
アルゴン気流下において２時間還流した後，溶媒を留去
した。残渣にジクロロメタン２０ｍｌおよびトリエチル
アミン０．９１ｍｌを加え，氷冷下，２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈベンズアゼピン０．７４ｇのジクロ
ロメタン２０ｍｌ溶液を滴下した。一夜，室温で撹拌し
た後，抽出してジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し，溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（ｎ−ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝５：１）で精
製し，クロロホルム−ｎ−ヘキサン系から再結晶して，
１−（２′−メチルビフェニル−４−イルカルボニル）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピ
ンを０．５４ｇ得た。

【００６９】理化学的性状融点１２７−１２８℃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍｉｎＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内
部標準） δ：１．８０−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．２１（３
Ｈ，ｓ），２．８０−３．３０（計４Ｈ），６．６０−
７．５０（計１２Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：３４２（Ｍ^＋＋１）実施例３

【００７０】

【化２１】

【００７１】３′−メチルビフェニル−４−イルカルボ
ン酸０．５３０ｇをジクロロメタン１０ｍｌおよびジメ
チルホルムアミド１滴中に懸濁させた。アルゴン気流
下，−４０℃においてオキザリルクロライド０．４４ｍ
ｌを加え，２時間室温で撹拌した。溶媒を留去し，残渣
をジクロロメタン１０ｍｌに溶解した。氷冷下，２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよ
びトリエチルアミン０．４５ｍｌのジクロロメタン１０
ｍｌ溶液を滴下した。一夜，室温で撹拌した後，抽出し
てジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，溶
媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ｎ−ｈ
ｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝５：１）で精製し，クロロホ
ルム−ｎ−ヘキサン系から再結晶して，１−（３′−メ
チルビフェニル−４−イルカルボニル）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンを０．６５ｇ
得た。

【００７２】理化学的性状融点１５０．５−１５１．５℃ 元素分析値（Ｃ₂₄Ｈ₂₃ＮＯとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値８４．４２６．７９４．１０実測値８４．６０６．８７４．０７¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ｉｎＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部
標準）：１．８０−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．３７
（３Ｈ，ｓ），２．６０−３．１０（３Ｈ，ｍ），４．
９０−５．２０（１Ｈ，ｂｒ），６．６０−７．５０
（計１２Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：３４２（Ｍ⁺＋１）実施例４

【００７３】

【化２２】

【００７４】４′−メチルビフェニル−４−イルカルボ
ン酸０．５３０ｇを出発原料とし，実施例３と同様の
手法を用いて１−（４′−メチルビフェニル−４−イル
カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンズアゼピンを０．５５ｇ得た。

【００７５】理化学的性状融点１３６．５−１３７．５℃ 元素分析値（Ｃ₂₄Ｈ₂₃ＮＯとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値８４．４２６．７９４．１０実測値８４．６４６．８８４．１１¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ｉｎＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部
標準）：１．８０−２．２０（計４Ｈ），２．３６（３
Ｈ，ｓ），２．６０−３．１０（計３Ｈ），４．９０−
５．２０（１Ｈ，ｂｒ），６．６０−７．４６（計１２
Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：３４２（Ｍ⁺＋１）実施例５

【００７６】

【化２３】

【００７７】４′−アセトキシビフェニル−４−イルカ
ルボン酸１．６３ｇを出発原料とし，実施例３と同様
の手法を用いて１−（４′−アセトキシビフェニル−４
−イルカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−ベンズアゼピンを０．８７ｇ得た。

【００７８】理化学的性状融点１５５−１５６℃ 元素分析値（Ｃ₂₅Ｈ₂₃ＮＯ₃ として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値７７．９０６．０１３．６３実測値７７．７４６．１１３．６６¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ｉｎＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部
標準）：２．３０（３Ｈ，ｓ），４．９−５．２（１
Ｈ，ｍ），６．６−７．６（計１２Ｈ）ＭＳ（ＧＣ）：３８５（Ｍ⁺）実施例６

【００７９】

【化２４】１−（４′−アセトキシビフェニル−４−イルカルボニ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン３５０ｍｇのメタノール１０ｍｌ懸濁液に，氷
冷下で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．７２ｍｌを加
え，室温にて１時間撹拌後，氷冷化で１Ｎ塩酸２．７２
ｍｌを加えた。これにクロロホルム及び水を加え，有機
層を分取後，水層をクロロホルムで抽出した。有機層を
合わせ，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧留
去し，クロロホルム−ｎ−ヘキサンより結晶化し，１−
（４′−ヒドロキシビフェニル−４−イルカルボニル）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピ
ン３１０ｍｇを得た。

【００８０】理化学的性状融点２５０℃以上元素分析値（Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＮＯ₂ ・ 3/4Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値７７．４０６．３５３．９２実測値７７．４０６．０５３．９０¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ｉｎＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ
内部標準）：４．７−５．１（１Ｈ，ｍ），６．７−
７．６（計１２Ｈ），９．５７（１Ｈ，ｓ）ＭＳ（ＥＩ）：３４３（Ｍ⁺）実施例７

【００８１】

【化２５】

【００８２】２′−メトキシビフェニル−４−イルカル
ボン酸を出発原料とし，実施例３と同様の手法を用い
て，１−（２′−メトキシビフェニル−４−イルカルボ
ニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ
アゼピンを泡状物質として０．７６ｇ得た。

【００８３】理化学的性状¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ｉｎＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部
標準）：１．８０−２．２０（計４Ｈ），２．６０−
３．１０（計３Ｈ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．９０
−５．２０（１Ｈ−ｂｒ），６．６０−７．３５（計１
２Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：３５８（Ｍ⁺＋１）実施例８

【００８４】

【化２６】

【００８５】３′−メトキシビフェニル−４−イルカル
ボン酸０．５７１ｇを出発原料とし，実施例３と同様の
手法を用いて，１−（３′−メトキシビフェニル−４−
イルカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンズアゼピンを０．４６ｇ得た。

【００８６】理化学的性状融点１２９−１３０℃ 元素分析値（Ｃ₂₄Ｈ₂₃ＮＯ₂ として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値８０．６４６．４９３．９２実測値８０．２４６．３２３．８６¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ｉｎＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部
標準）：１．７０−２．３０（計４Ｈ），２．５０−
３．１０（計３Ｈ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．９０
−５．２０（１Ｈ−ｂｒ），６．６０−７．５０（計１
２Ｈ）ＭＳ（ＥＩ）：３５７（Ｍ⁺＋１）実施例９

【００８７】

【化２７】

【００８８】４′−メトキシフェニルビフェニル−４−
イルカルボン酸０．５７１ｇを出発原料とし，実施例３
と同様の手法を用いて１−（４′−メトキシビフェニル
−４−イルカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ベンズアゼピンを０．３７６ｇ得た。

【００８９】理化学的性状融点１６９−１７０℃ 元素分析値（Ｃ₂₄Ｈ₂₃ＮＯ₂ として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値８０．６４６．４９３．９２実測値８０．５７６．５７３．８３¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ｉｎＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部
標準）：１．８０−２．３０（計４Ｈ），２．６０−
３．１０（計３Ｈ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．９０
−５．２０（１Ｈ，ｂｒ），６．６０−７．６０（計１
２Ｈ）ＭＳ（ＥＩ）：３５７（Ｍ⁺）実施例１０

【００９０】

【化２８】

【００９１】５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ベンズアゼピン０．５４ｇおよびｐ−フェ
ニルベンゾイルクロリド０．８ｇを実施例１と同様の手
法を用いて１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）−
５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベ
ンズアゼピンを０．８２ｇ得た。

【００９２】理化学的性状融点１８５−１８７℃ 元素分析値（Ｃ₂₃Ｈ₁₉ＮＯ₂ として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値８０．９１５．６１４．１０実測値８０．８７５．４６４．０５¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ｉｎＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部
標準）：２．０−２．４（計２Ｈ），２．８−３．０５
（計３Ｈ），４．１（１Ｈ，ｍ），６．８（１Ｈ，
ｍ），７．１−７．６（計１１Ｈ），７．９（１Ｈ，
ｍ）ＭＳ（ＦＡＢ）：３４２（Ｍ⁺＋１）実施例１１

【００９３】

【化２９】

【００９４】２′−メトキシビフェニル−４−イルカル
ボン酸０．２６ｇおよび５−ジメチルアミノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン０．１８
ｇを出発原料とし，実施例３と同様の手法を用いて，５
−ジメチルアミノ−１−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンズアゼピンを０．３８ｇ得た。これを２０ｍｌ
のイソプロピルアルコールに溶解し，０．２４ｍｌの４
Ｎ塩酸−ジオキサンを加えた後，イソプロピルエーテ
ルを加え沈殿とした。濾取後，乾燥し，５−ジメチルア
ミノ−１−［４−（２−メトキシフェニル）ベンゾイ
ル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン塩酸塩０．３４ｇを得た。

【００９５】理化学的性状元素分析値（Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌ・２−ＰｒＯＨとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｃｌ（％）計算値７０．０７７．５０５．６４７．１３実測値７０．０５７．１６５．８３７．５５¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ｉｎＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部
標準）：０．９８（１Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，
ｍ），１．９３（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），
２．９５（計３Ｈ），３．０４（計３Ｈ），３．４８
（１Ｈ，ｄ），３．７２（１Ｈ，ｓ），３．８７（１
Ｈ，ｔ），５．０７（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，
ｄ），７．００（１Ｈ，ｔ），７．０９（１Ｈ，ｄ），
７．９６（１Ｈ，ｔ），１１．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）ＭＳ（ＦＡＢ）：４０１（Ｍ⁺＋１）実施例１２

【００９６】

【化３０】２′−メビフェニル−４−イルカルボン酸１．０６ｇお
よび４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン０．８１１ｇを出発原料と
し，実施例２と同様の手法を用いて，４−メチル−１−
（２′−メチルビフェニル−４−イルカルボニル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼピ
ンを１．５５ｇ得た。

【００９７】理化学的性状融点１２８−１２９℃ 元素分析値（Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値８０．８７６．７９７．８６実測値８０．３２６．８２７．８３¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ｉｎＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部
標準）：２．１５（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，
ｓ），３．０８（計３Ｈ），３．９３（計２Ｈ），４．
８０−５．２０（１Ｈ，ｂｒ），６．６０−７．３４
（計１２Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：３５７（Ｍ⁺＋１）実施例１３

【００９８】

【化３１】２′−メチルビフェニル−４−イルカルボン酸０．５３
ｇおよび４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン０．４７６ｇを出発
原料とし，実施例２と同様の手法を用いて，４−アセチ
ル−１−（２′−メチルビフェニル−４−イルカルボニ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピンを０．８８１ｇ得た。

【００９９】理化学的性状融点１６９−１７０℃ 元素分析値（Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₂ ・ 1/4Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値７７．１９６．３５７．２０実測値７７．３２６．３１７．１１¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ｉｎＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部
標準）：２．１４（３Ｈ，ｓ），３．７０−４．００
（計２Ｈ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．９０−５．４
０（１Ｈ，ｂｒ），６．６０−７．６０（計１２Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：３８５（Ｍ⁺＋１）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者松久彰茨城県つくば市二の宮２丁目５−９ルーミー筑波302号 (72)発明者松本祐三茨城県取手市大字桑原９番地の６ (72)発明者谷津雄之茨城県龍ヶ崎市平台２丁目11−７ (72)発明者柳沢勲東京都練馬区石神井台２−22−８

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記化１で示されるビフェニル誘導体【化１】（式中，Ｒ¹ ，Ｒ² は，一方が水素原子であり，他方が
水素原子，アミノ基，モノ−若しくはジ−低級アルキル
アミノ基又は，Ｒ¹ ，Ｒ² が一体となりカルボニル基
を，Ｒ³ は水素原子，水酸基，低級アルキル基，低級ア
ルコキシ基，低級アルカノイルオキシ基を，Ｘはメチレ
ン基又は，化２で示される基を意味する。【化２】（式中，Ｒ⁴ は水素原子，低級アルキル基，低級アルカ
ノイル基を意味する。）
【請求項２】Ｒ¹ ，Ｒ² が共に水素原子であり，Ｒ³
が低級アルコキシ基であり，Ｘがメチレン基である請求
項１記載の化合物。