[go: up one dir, main page]

WO2008067892A1 - Sulfamat-benzothiophen-derivate - Google Patents

Sulfamat-benzothiophen-derivate Download PDF

Info

Publication number
WO2008067892A1
WO2008067892A1 PCT/EP2007/009789 EP2007009789W WO2008067892A1 WO 2008067892 A1 WO2008067892 A1 WO 2008067892A1 EP 2007009789 W EP2007009789 W EP 2007009789W WO 2008067892 A1 WO2008067892 A1 WO 2008067892A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
salts
solvates
compounds
tautomers
including mixtures
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2007/009789
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Staehle
David Bruge
Gerald Scholz
Benoit Rondot
Jean Lafay
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to JP2009539627A priority Critical patent/JP2010511640A/ja
Priority to CA002671311A priority patent/CA2671311A1/en
Priority to US12/517,642 priority patent/US20100168217A1/en
Priority to EP07819775A priority patent/EP2086957A1/de
Priority to AU2007327943A priority patent/AU2007327943A1/en
Publication of WO2008067892A1 publication Critical patent/WO2008067892A1/de
Priority to IL198973A priority patent/IL198973A0/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Definitions

  • the invention relates to novel compounds of the formula (I)
  • R is a cycloalkyl ring having 3 to 12 C atoms or tert-butyl
  • R 1 is H or alkyl of 1-6 C atoms, m is 0, 1, 2, 3 or 4 n is 1 or 2
  • Tautomers including mixtures thereof in all proportions.
  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those used for the production of medicaments.
  • WO2004 / 101545 A1 discloses as formulas benzothiophene compounds which, like the general formula I, are substituted in the 3-position by cycloalkyl or cycloalkylalkyl. Investigations by X-ray diffraction revealed but beyond any doubt that the production process disclosed in WO 2004/101545 A1 leads to benzothiophene compounds which have these substituents not in the 3-position but in the 2-position. WO 2004/101545 A1 also contains no disclosure as to how such compounds substituted in the 3-position can be prepared.
  • WO 2004/101545 A1 discloses exclusively the preparation and testing of corresponding 2-substituted benzothiophene compounds.
  • Compounds of the abovementioned general formula I which have the substituents in the 3-position indicated in this formula are not anticipated by WO 2004/101545 A1.
  • the enzyme steroid sulphatase (EC 3.1.6.2., STS) catalyzes the hydrolysis of estrone sulfate to estrone and of DHEA sulfate to DHEA (Dibbelt L, Biol. Chem, Hoppe-Seyler, 1991, 372, 173-185 and Stein C, J Biol. Chem., 1989, 264, 13865 13872).
  • estrone-3-sulfamate is the classic standard steroid sulfatase inhibitor, but with the main drawback of being estrogenic due to its inhibitory mechanism
  • the sulfamate moiety is cleaved during the enzyme inactivation process, releasing E 1 not from EiS but from EMATE itself (Ahmed SJ Steroid Biochem., Mol. Biol., 2002, 80, 429-440).
  • non-steroid sulfamate compounds that release derivatives without estrogenic properties are presented as acceptable drug candidates, notably 6,6,7 COUMATE, a standard non-estrogenic sulfatase inhibitor (Purohit A, Cancer Res., 2000 , 60, 3394-3396).
  • the invention also relates to the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.
  • prodrug derivatives are meant, for example, the salts of the compounds of the invention as well as so-called prodrug compounds.
  • prodrug derivatives is understood with z.
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. sought or desired by a researcher or physician.
  • therapeutically effective amount means an amount which, compared to a corresponding subject who has not received this amount, results in: improved curative treatment, cure, prevention or elimination of a disease, a disease, a disease state, suffering, a disorder or side effects, or even reducing the progression of a disease, condition or disorder.
  • therapeutically effective amount also includes the amounts effective to increase normal physiological function.
  • the invention relates to the compounds of the formula (I) and their salts, and to a process for the preparation of compounds of the formula (I) and their pharmaceutically usable derivatives, salts and solvates, characterized in that
  • R and R 1 have the meaning given in the general formula (I) according to claim 1, reacted with sulfamoyl chloride (H 2 N-SO 2 -CI); or
  • R and R 1 have the meaning given in the general formula (I) of claim 1, oxidized; and / or c) converting a compound of the general formula (I) into one of its salts.
  • R is cycloalkyl.
  • cycloalkyl has 3 to 15 carbon atoms and is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl, particularly preferably cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl, very particularly preferably cycloheptyl.
  • Cycloalkyl also means mono- or bicyclic terpenes, preferably p-menthane, menthol, pinane, bornane or camphor, including any known stereoisomeric form, or adamantyl.
  • camphor this means both L-camphor and D-camphor.
  • R 1 is H or alkyl.
  • alkyl has 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, preferably 1, 2, 3 or 4 C atoms, in particular preferably z.
  • R 1 H.
  • n 0, 1, 2, 3 or 4, preferably 0, 1 or 2, more preferably 0 or 1 and most preferably 1.
  • n 1 or 2, preferably 2.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula (I) in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings given above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following partial formulas Ia to Ik which correspond to the formula (I) and in which the unspecified radicals have the meaning given in the formula (I) but in which
  • Ia R is cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl and m is 0, 1 or 2; in Ib R is cyclohexyl or cycloheptyl, R 1 is H, m is 0, 1 or 2;
  • R 1 is H, m is 0, 1 or 2 n is 2
  • the invention relates in particular to compounds of the formula (I) selected from the compounds
  • Compounds of formula (I) may preferably be obtained by reacting compounds of formula (II) with sulfamoyl chloride or oxidizing compounds of formula (III).
  • the reaction of the compounds of the formula (II) with sulfamoyl chloride is carried out in an inert solvent.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about -15 ° and 150 °, usually between 5 ° and 30 °, particularly preferably between 10 ° and 15 ° C.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers, such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide (DMA) or dimethyl
  • Oxidations, in particular the oxidation of compounds of the formula (III) in compounds of the formula (I) are carried out by methods known to the person skilled in the art.
  • a standard method is the oxidation with hydrogen peroxide in trifluoroacetic acid (TFA), for example under conditions as described by Grivas and Rönne (Acta Chemica Scandinavia, 49, 225-229 (1995)).
  • ether cleavage is carried out by methods known to those skilled in the art.
  • a standard method for ether cleavage eg of a methyl ether, is the use of boron tribromide (BBr 3 ), for example under conditions as described by McOmie (Tetrahedron, 24, 2289-2292 (1968)).
  • BBr 3 boron tribromide
  • the abovementioned compounds according to the invention can be used in their final non-salt form.
  • the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which may be derived from various organic and inorganic acids and bases by art-known procedures.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula (I) are for the most part prepared conventionally.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, for example hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like Alkyl and monoaryl sulfonates such as ethane sulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, as well as other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like.
  • organic and inorganic acids for example hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like
  • Alkyl and monoaryl sulfonates such as e
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I) include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate , Citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate, galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate, gluconate, glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2 Hydroxyethane
  • the base salts of the compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium , Sodium and zinc salts, but this should not be limiting. Preferred among the above salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and potassium, and the alkaline earth metal salts calcium and magnesium.
  • Salts of compounds of formula (I) derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, e.g.
  • Arginine betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, Histidine, hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris- (hydroxymethyl) - methylamine (tromethamine), which is not intended to be limiting.
  • Compounds of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be reacted with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, for example methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide; Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates, for example dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (C 10 - C 8) alkyl halides, for example decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; and aryl- (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg benzyl chloride and phenethyl bromide, quaternize.
  • agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, for example methyl, ethyl, isopropyl and
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate, Sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, which is not intended to be limiting.
  • the acid addition salts of basic compounds of formula (I) are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner.
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula (I) are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also encompasses multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” in the present context means an active ingredient which contains a compound of formula (I) in the form of one of its salts, especially when this salt form is substituted for Drug provides improved pharmacokinetic properties compared to the free form of the drug or any other salt form of the drug previously used.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active substance may also first impart a desired pharmacokinetic property to this active ingredient which it has not previously possessed, and may even positively influence the pharmacodynamics of this active ingredient in terms of its therapeutic activity in the body.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound according to the invention and / or pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and tautomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be administered in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a moiety may contain, for example, from 0.1 mg to 3 g, preferably from 1 mg to 700 mg, more preferably from 5 mg to 100 mg of a compound of the invention, depending on the condition being treated, the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations can be used in Form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per dosage unit.
  • Preferred unit dosage formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction thereof of an active ingredient.
  • such pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal). Ways, adapt.
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate entities, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active ingredient component in the case of oral administration in the form of a tablet or capsule, can be combined with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such as, for example, ethanol, glycerol, water and the like.
  • an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier such as, for example, ethanol, glycerol, water and the like.
  • Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as an edible carbohydrate such as starch or mannitol. A flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants and lubricants such as finely divided silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers such as agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • suitable binding, lubricating and disintegrants as well as dyes can also be incorporated into the mixture.
  • suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, etc.
  • Lubricants include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, etc.
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum, etc.
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mix, granulating or dry pressing , a lubricant and a disintegrant are added and the whole thing is compressed into tablets.
  • a powder mixture is prepared by dissolving the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above and optionally with a binder such as carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution reducer such as paraffin, a resorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent, such as bentonite, kaolin or dicalcium phosphate.
  • a binder such as carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone
  • a dissolution reducer such as paraffin
  • a resorption accelerator such as a quaternary salt and / or an absorbent, such as bentonite, kaolin or dicalcium phosphate.
  • the powder mixture can be granulated by wetting it with a binder such as syrup, starch paste, Acadia slime, or solutions of cellulosic or polymeric materials and pressing it through a sieve.
  • a binder such as syrup, starch paste, Acadia slime, or solutions of cellulosic or polymeric materials and pressing it through a sieve.
  • the powder mixture can be run through a tabletting machine to produce non-uniformly shaped lumps which are broken up into granules.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds. The greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry-pressing steps.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or poly
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an aqueous solution of suitable taste, while elixirs are prepared using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, i.a. can also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation can also be prepared in such a way that the release is prolonged or retarded, for example by coating or embedding particulate material in polymers, wax and the like.
  • the compounds according to the invention as well as salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as, for example, small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be formed from various phospholipids such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of the invention as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • the compounds can be attached to a class of biodegradable polymers suitable for the controlled release of a drug, e.g.
  • Polylactic acid Polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates, and crosslinked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • compositions adapted for transdermal administration may be presented as discrete plasters for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • compositions adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient can be used with either a paraffinic or water miscible cream base.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • compositions adapted for topical application in the mouth include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
  • compositions adapted for administration by inhalation include fine particulate dusts or mists which may be generated by various types of pressurized dosing dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators.
  • Pharmaceutical formulations adapted for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing anti-oxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed ampoules and vials, and stored in freeze-dried (lyophilized) condition so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for injections, needed immediately before use.
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of the invention depends on a number of factors including, but not limited to, the age and weight of the human or animal, the exact disease state requiring treatment, as well as its severity, the nature of the formulation, and the route of administration determined by the attending physician or veterinarian.
  • an effective amount of a compound of the invention for treatment is generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day, and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg Body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount being given as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Day can be given so that the total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound according to the invention and / or pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and tautomers, including mixtures thereof in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention is also a set (kit) comprising separate packages of
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. containing separate ampoules in each of which an effective amount of a compound of the invention and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and tautomers, including mixtures thereof in all proportions, and an effective amount of another drug substance dissolved or in lyophilized form.
  • the instant compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, particularly humans, in the treatment of diseases in which steroid sulphatase plays a role.
  • the invention thus relates to the use of compounds according to the invention, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and tautomers, including mixtures thereof in all ratios, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of steroid sulfatase a Role play.
  • the compounds of the invention may be used alone or in combination with one or more other sex hormone therapeutics / therapeutics, such as anti-estrogens, SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators), Antiaromatases, antiandrogens, lyase inhibitors, progestins or LH-RH agonists or antagonists used to treat or prevent estrogen-dependent disorders or diseases.
  • sex hormone therapeutics / therapeutics such as anti-estrogens, SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators), Antiaromatases, antiandrogens, lyase inhibitors, progestins or LH-RH agonists or antagonists used to treat or prevent estrogen-dependent disorders or diseases.
  • the compounds of the invention may also be useful for combating or managing estrogen-driven reproductive functions, such as male or female fertility, pregnancy, abortion or childbirth, as well as wild or pet species, alone or in combination with one or more other therapeutics, such as LH-RH agonists or antagonists, estro-progestational contraceptives, progestins, antiprogestins or prostaglandins.
  • estrogen-driven reproductive functions such as male or female fertility, pregnancy, abortion or childbirth, as well as wild or pet species
  • therapeutics such as LH-RH agonists or antagonists, estro-progestational contraceptives, progestins, antiprogestins or prostaglandins.
  • the compounds of the invention may be used to treat or prevent benign breast disease in women, gynecomastia in males, and benign or malignant breast tumors with or without metastases in both males and females male or female pets are used.
  • the compounds of the invention may also be used to treat or prevent benign or malignant diseases of the uterus or ovaries.
  • the compounds of the invention may be used alone or in combination with one or more other sex hormone therapeutics / therapeutics such as those mentioned above.
  • the invention therefore also provides the use of the compounds of the formula (I) and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and tautomers, including mixtures thereof in all ratios, for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of benign or malignant diseases of the breast, of the uterus or ovaries, optionally also in combination with one or more active ingredients selected from the group of antiestrogens, SERMs, aromatase inhibitors, antiandrogens, lyase inhibitors, progestogens and LH-RH agonists and antagonists.
  • active ingredients selected from the group of antiestrogens, SERMs, aromatase inhibitors, antiandrogens, lyase inhibitors, progestogens and LH-RH agonists and antagonists.
  • the compounds of the invention can be used to treat or prevent androgen dependent disorders such as androgenic alopecia (Hoffman R et al. J. Invest. Dermatol., 2001, 117, 1342-1348) or acne (Billich A et al., 1999, WO 9952890), benign or malignant diseases of the prostate or testes (Reed MJ, Rev.
  • Endocr., Relat , 1993, 45, 51-62), alone or in combination with one or more other sex hormone therapeutics / therapeutics such as antiandrogens, anti-estrogens, SERMs, anti-aromatase, progestins, lyase inhibitors or LH-RH agonists or antagonists become.
  • the invention therefore furthermore relates to the use of compounds of the formula (I) and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and tautomers, including mixtures thereof in all ratios, for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of benign or malignant diseases
  • Prostate or testis optionally also in combination with one or more active ingredients selected from the group of antiestrogens, SERMs, aromatase inhibitors, antiandrogens, lyase inhibitors, progestogens and LH-RH agonists and antagonists.
  • steroid sulfatase inhibitors may potentially be included for the treatment of cognitive dysfunction because they are capable of enhancing learning and spatial memory in the rat (Johnson DA, Brain Res, 2000, 865, 286-290).
  • DHEA sulfate acts as a neurosteroid on a number of neurotransmitter systems, including those involving acetylcholine, glutamate and GABA, leading to increased neuronal excitability (WoIf OT, Brain Res. Rev, 1999, 30, 264-288).
  • the invention therefore also relates to the use of the compounds of the formula (I) and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and tautomers, including mixtures thereof in all ratios, for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of cognitive dysfunction.
  • estrogens are involved in the regulation of the balance between the major immune functions Thi and Th 2 and can therefore be used for treatment or prevention of sex-related autoimmune diseases such as lupus erythematosus, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis and the like (Daynes RA, J. Exp. Med. 1990, 171, 979-996).
  • Steroidsulfatase inhibition has been shown to be protective in models of contact allergy and collagen-induced arthritis in rodents (Suitters AJ, Immunology, 1997, 91, 314-321).
  • the invention therefore also relates to the use of the compounds of the formula (I) and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and tautomers, including mixtures thereof in all ratios, for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of immune diseases.
  • 2-MeOEMATE have shown that steroid sulphatase inhibitors have potent estradiol-independent growth inhibitory activity (MacCARTHY MOOROGH L, Cancer Research, 2000, 60, 5441-5450).
  • a decrease in the tumor volume was surprisingly observed with the compounds according to the invention with low tumor steroid sulphatase inhibition.
  • the compounds of the invention could result in a decrease in cell division due to the large interaction between such new chemical entities and the microtubule network within the cancerous cell in any tissue, including the breast, endometrium, uterine, prostate, testes, or metastases generated therefrom.
  • the compounds according to the invention could therefore be suitable for the treatment of non-estrogen-dependent cancer.
  • the method comprises administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) to an individual (human or animal) in need thereof.
  • the human choriocarcinoma cell line JEG3 expresses constitutively high levels of steroid sulfatase and can therefore be used for the determination of Inhibition of cellular sulfatase activity can be used.
  • the substrate of sulfatase, estrogen sulfate in a defined physiological concentration is added to the cells and the amount of the product formed, the estrone and Estradiolkonzentration measured.
  • JEG3 cells are seeded in 96 well plates at a density of approx. 1x10 5 cells / well in MEM plus 10% FCS. At approximately 80% confluency, the cells are washed with PBS and the test substances in a concentration series and 5 nM radioactive 3 H-EiS in DMEM added. After an incubation period of 4 hours at 37 ° C., 100 ⁇ l of the incubation medium are removed and transferred to another 96 well plate. To extract the radioactive products E1 and E2 formed, 300 ⁇ l of toluene are added. After shaking for 30 seconds and centrifuging, the toluene phase is removed and evaporated overnight with liquid stock. The next day 100 .mu.l of ethanol is added, shaken and added to 150 .mu.l scintillation and determines the radioactivity.
  • Ishikawa cells are seeded in 96 well plates at a density of approximately 1x10 4 cells / well in DMEM plus 10% FCS. The next day, the medium is changed to DMEM with 5% estrogen-free FCS. Again, 24 hours later, the test substances are added in a concentration series in DMEM with 5% estrogen-free FCS. After incubation for 4 days at 37 ° C, the activity of alkaline phosphatase is determined. For this purpose, the cells are washed twice with PBS, residual PBS, and the cells removed by 15 minutes of freezing at - 80 0 C lysed.
  • the substrate buffer (5 mM p-nitrophenyl phosphate) is added for the measurement of alkaline phosphatase.
  • the plates are then gently shaken again for 15 to 60 minutes and the optical density determined at 405 nm.
  • the invention further provides the use of the compounds and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of a pharmaceutical preparation (pharmaceutical preparation), in particular by a non-chemical route.
  • a pharmaceutical preparation pharmaceutical preparation
  • they can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or excipient and optionally in combination with one or more further active ingredients.
  • the compounds according to the invention of general formula I can be prepared according to the following reaction scheme, in which R, R 1 , m and n each have the meanings given in general formula I:

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel. Die Verbindungen (I) sind Inhibitoren der Steroidsulfatase und werden zur Behandlung von Krebs verwendet.

Description

Sulfamat-Benzothiophen-Derivate
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000002_0001
worin
R ein Cycloalkylring mit 3 bis 12 C-Atome oder fert-butyl ist,
R1 H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet, m 0, 1 , 2, 3 oder 4 n 1 oder 2
bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und
Tautomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze und/oder Solvate bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Verbindungen mit ähnlicher Struktur sind offenbart in WO2004/101545 A1 , wobei alle Verbindungen Inhibitoren der Steroidsulfatase sind. WO 2004/101545 A1 offenbart als Formeln Benzothiophen-Verbindungen, die wie die allgemeine Formel I in 3-Stellung mit Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl substituiert sind. Untersuchungen mittels Röntgenstrahlbeugung ergaben jedoch zweifelsfrei, dass das in WO 2004/101545 A1 offenbarte Herstellverfahren zu Benzothiophen-Verbindungen führt, die diese Substituenten nicht in 3-Stellung sondern in 2-Stellung aufweisen. WO 2004/101545 A1 enthält auch keinerlei Offenbarung, wie derartige, in 3- Stellung substituierte Verbindungen hergestellt werden können. Trotz der scheinbaren Offenbarung von in 3-Stellung mit Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl substituierten Benzothiophen-Verbindungen durch die falschen Formeln offenbart WO 2004/101545 A1 somit tatsächlich ausschließlich die Herstellung und Prüfung von entsprechenden, in 2- Stellung substituierten Benzothiophen-Verbindungen. Verbindungen der oben angeführten allgemeinen Formel I, die die in dieser Formel angegebenen Substituenten in 3-Stellung aufweisen, werden durch WO 2004/101545 A1 nicht antizipiert.
Das Enzym Steroidsulfatase (E. C. 3.1.6.2., STS) katalysiert die Hydrolyse von Östronsulfat zu Östron und von DHEA-Sulfat zu DHEA (Dibbelt L, Biol. Chem, Hoppe-Seyler, 1991 , 372, 173-185 und Stein C, J. Biol. Chem., 1989, 264, 13865 13872).
Seit neuerem erlangt der Steroidsulfatase-Weg Aufmerksamkeit im Zusammenhang mit Brustkrebs in Bezug auf die lokale Bildung von Östrogenen in Geweben aus dem reichen zirkulierenden Pool an Östronsulfat (EiS) (Pasqualini JR, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1999, 69, 287-292 und Purohit A, Mol. Cell. Endocrinol., 2001 , 171 , 129-135).
Eine Hemmung dieses Enzyms würde die Bildung von freiem Östron (EO aus EiS hemmen, (Ei) kann durch enzymatische Reduktion in Östradiol (E2) umgewandelt werden. Inzwischen wird angenommen, dass zusätzlich zum Östronsulfatase-Weg ein anderes wirksames Östrogen, Androstendiol (Adiol), das aus DHEA nach Hydrolyse von DHEA-Sulfat erhalten wird, ein weiterer wichtiger Weg bei der Unterstützung von Wachstum und Entwicklung hormonabhängiger Brusttumoren sein könnte. Bei Patienten mit hormonabhängigen Krebserkrankungen werden zurzeit Aromatase-Inhibitoren zur Verhinderung der Östrogensynthese verwendet. Klinische Studien zeigten jedoch eine vergleichsweise fehlende Wirksamkeit bei Patienten mit Östrogenrezeptor-positiven Tumoren (Castiglione-Gertsch M, Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 393-395 und Jonat W. Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 404-412). Dies ließe sich dadurch erklären, dass der Steroidsulfatase- Weg ein weiterer wichtiger Weg zur Östrogenbildung bei Brusttumoren ist.
EMATE (Ahmed S. Curr. Med. Chem., 2002, 9, 2, 263-273), Östron-3- sulfamat, ist der klassische Standard-Steroidsulfatase-Inhibitor, jedoch mit dem hauptsächlichen Nachteil, dass er aufgrund seines Hemmmechanismus östrogenisch ist: Die Sulfamat-Einheit wird während des Enzyminaktivierungsvorgangs abgespalten, wodurch E1 nicht aus EiS, sondern aus EMATE selbst freigesetzt wird (Ahmed S. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2002, 80, 429-440).
Andere Nicht-Steroidsulfamat-Verbindungen, die Derivate ohne östrogenische Eigenschaften freisetzen, werden als akzeptable Arzneistoffkandidaten präsentiert, insbesondere 6,6,7-COUMATE, ein nicht-östrogenischer Standard-Sulfatase-Inhibitor aus der Literatur (Purohit A, Cancer Res. , 2000, 60, 3394-3396).
Folglich besteht im Hinblick auf die Behandlung insbesondere östrogenabhängiger Erkrankungen ein Bedarf an Steroidsulfatase-Inhibitoren.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen. Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel (I), die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird. Darüber hinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung. Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfasst auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000006_0001
worin R und R1 die in der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 eingegebene Bedeutung hat, mit Sulfamoylchlorid (H2N-SO2-CI) umsetzt; oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
R
I
Figure imgf000006_0002
worin R und R1 die in der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 eingegebene Bedeutung hat, oxidiert; und/oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eines ihrer Salze umwandelt.
Vor- und nachstehend haben die Reste R und R1 die bei der Formel (I) angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. R bedeutet Cycloalkyl. Dabei hat Cycloalkyl 3 bis 15 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, besonders bevorzugt Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, ganz besonders bevorzugt Cycloheptyl. Cycloalkyl bedeutet ebenfalls mono- oder bicyclische Terpene, vorzugsweise p- Menthan, Menthol, Pinan, Bornan oder Campher, wobei jede bekannte stereoisomere Form eingeschlossen ist, oder Adamantyl. Für Campher bedeutet dies sowohl L-Campher als auch D-Campher.
R1 bedeutet H oder Alkyl. Dabei hat Alkyl 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome, vorzugsweise 1 , 2, 3 oder 4 C-Atome, insbesondere sind bevorzugt z. B. Methyl oder Ethyl, weiterhin Propyl, Isopropyl, ferner auch Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl. Besonders bevorzugt ist R1 = H.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
m ist 0, 1 , 2, 3 oder 4, bevorzugt 0, 1 oder 2 besonders bevorzugt 0 oder 1 und ganz besonders bevorzugt 1.
n ist 1 oder 2, bevorzugt 2.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ik ausgedrückt werden, die der Formel (I) entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl und m 0, 1 oder 2 ist; in Ib R Cyclohexyl oder Cycloheptyl, R1 H, m 0 ,1 oder 2 ist;
in Ic R Cyclohexyl oder Cycloheptyl,
R1 H, m 0 ,1 oder 2 ist n 2
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Tautomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Verbindungen der Formel (I) ausgewählt aus den Verbindungen
3-Cycloheptyl -1 ,1-dioxo-1 H-λ6-benzo[b]thiophen-6-yl-sulfamoylester, 3-Cycloheptylmethyl-1 , 1 -dioxo-1 H-λ6-benzo[b]thiophen-6-yl- sulfamoylester sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel (I) und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Verbindungen der Formel (I) können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel (II) mit Sulfamoylchlorid umsetzt oder Verbindungen der Formel (III) oxidiert. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit Sulfamoylchlorid erfolgt in einem inerten Lösungsmittel.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -15° und 150°, normalerweise zwischen 5° und 30°, besonders bevorzugt zwischen 10° und 15°C.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid (DMA) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Besonders bevorzugt ist Dimethylacetamid (DMA).
Oxidationen, insbesondere die Oxidation von Verbindungen der Formel (III) in Verbindungen der Formel (I) erfolgen nach dem Fachmann bekannten Methoden. Eine Standardmethode ist die Oxidationen mit Wasserstoffperoxid in Triflouressigsäure (TFA), beispielsweise unter Bedingungen wie von Grivas und Rönne beschrieben (Acta Chemica Scandinavia, 49, 225-229 (1995)).
Die Spaltung eines Ethers erfolgt unter Methoden, wie sie dem Fachmann bekannt sind. Eine Standardmethode zur Etherspaltung, z.B. eines Methylethers, ist die Verwendung von Bortribromid (BBr3), beispielsweise unter Bedingungen wie von McOmie beschrieben (Tetrahedron, 24, 2289- 2292 (1968)).
Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Die vorliegende umfasst Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel (I) werden größtenteils konventionell hergestellt. Bei bestimmten Verbindungen der Formel (I) lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel (I) die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2- Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel (I), die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (Ci-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(Ci- C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10- Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C4)Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden. Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel (I) werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base lässt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in Bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure lässt sich durch In- Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfasst die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel (I) in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Tautomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, verabreicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,1 mg bis 3 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungseinheits- formulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nichtwässrigen Flüssigkeiten; essbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser- Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So lässt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glycerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem essbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein. Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpresst wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpresst wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch lässt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepresst wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengussformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpresst. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpresst werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wässrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung lässt sich auch so herstellen, dass die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinyl- pyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepasste pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein. Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepassten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepasste pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepasste pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können. An die vaginale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepassten pharmazeutischen Formulierungen gehören wässrige und nichtwässrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wässrige und nichtwässrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, sodass nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Menschen oder Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es lässt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Tautomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit) umfassend getrennte Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung gemäß Formel (I) und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Tautomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Tautomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von Krankheiten, bei denen die Steroidsulfatase eine Rolle spielt.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Tautomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation von Steroidsulfatase eine Rolle spielt.
Angesichts ihrer Fähigkeit zur Hemmung von Steroidsulfatase und somit zur Austrocknung anderer Quellen von endogenen Östrogenen im Gegensatz zu Aromatase-Inhibitoren können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Sexualhormon- Therapeutikum/Therapeutika, wie Antiöströgenen, SERMs (selektiven Östrogenrezeptormodulatoren), Antiaromatasen, Antiandrogenen, Lyase- Inhibitoren, Progestinen oder LH-RH-Agonisten oder -Antagonisten, zur Behandlung oder Vorbeugung östrogenabhängiger Störungen oder Erkrankungen verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Bekämpfung oder das Management östrogengesteuerter Reproduktionsfunktionen, wie männlicher oder weiblicher Fertilität, Schwangerschaft, Abtreibung oder Geburt bei Menschen sowie Wild- oder Haustierspezies, allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Therapeutika, wie LH-RH-Agonisten oder -Antagonisten, östro-progestativen Kontrazeptiva, Progestinen, Antiprogestinen oder Prostaglandinen, verwendet werden.
Da die Brüste empfindliche Ziele für eine östrogenstimulierte Proliferation und/oder Differenzierung sind, können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung oder Vorbeugung gutartiger Brusterkrankungen bei Frauen, Gynäkomastie bei Männern und gutartigen oder bösartigen Brusttumoren mit oder ohne Metastasen sowohl bei Männern als auch Frauen oder bei männlichen oder weiblichen Haustieren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner zur Behandlung oder Vorbeugung gutartiger oder bösartiger Erkrankungen der Gebärmutter oder der Ovarien verwendet werden. In jedem Fall können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Sexualhormon-Therapeutikum/Therapeutika, wie den oben genannten, verwendet werden. Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der Verbindungen nach Formel (I) sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Tautomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von gutartigen oder malignen Erkrankungen der Brust, des Uterus oder der Ovarien, optional auch in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der Antiestrogene, SERMs, Aromataseinhibitoren, Antiandrogene, Lyaseinhibitoren, Gestagenen und LH- RH-Agonisten und Antagonisten.
Weil das Enzym Steroidsulfatase DHEA-Sulfat in DHEA, eine Vorstufe für wirksame Androgene (Testosteron und Dihydrotestosteron), umwandelt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung oder Vorbeugung von androgenabhängigen Erkrankungen, wie androgener Alopezie (männlichem Haarverlust), (Hoffman R et al., J. Invest. Dermatol., 2001 , 117, 1342-1348) oder Akne (Billich A et al., 1999, WO 9952890), gutartigen oder bösartigen Erkrankungen der Prostata oder der Hoden (Reed MJ, Rev. Endocr. Relat. Cancer, 1993, 45, 51-62), allein oder in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Sexualhormon-Therapeutikum/ Therapeutika, wie Antiandrogenen, Antiöströgenen, SERMs, Antiaromatase, Progestinen, Lyase-Inhibitoren oder LH-RH-Agonisten oder -Antagonisten, verwendet werden. Gegenstand der Erfindung ist daher weiterhin die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Tautomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von gutartigen oder malignen Erkrankungen der Prostata oder der Hoden optional auch in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der Antiestrogene, SERMs, Aromataseinhibitoren, Antiandrogene, Lyaseinhibitoren, Gestagenen und LH- RH-Agonisten und Antagonisten.
Inhibitoren der Steroidsulfatase können ferner potenziell zur Behandlung von kognitiver Dysfunktion einbezogen werden, weil sie in der Lage sind, Lernen und räumliches Gedächtnis bei der Ratte zu verstärken (Johnson DA, Brain Res, 2000, 865, 286-290). DHEA-Sulfat wirkt als Neurosteroid auf eine Reihe von Neurotransmittersystemen, einschließlich derjenigen, an denen Acetylcholin, Glutamat und GABA beteiligt sind, was zu erhöhter neuronaler Erregbarkeit führt (WoIf OT, Brain Res. Rev, 1999, 30, 264-288). Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der Verbindungen nach Formel (I) sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Tautomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention der kognitiven Dysfunktion.
Außerdem sind Östrogene an der Regulation der Balance zwischen den hauptsächlichen Immunfunktionen Thi und Th2 beteiligt und können daher zur Behandlung oder Vorbeugung von geschlechtsabhängigen Autoimmunerkrankungen, wie Lupus erythematodes, multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis und dergleichen, geeignet sein (Daynes RA, J. Exp. Med. 1990, 171 , 979-996). Es wurde gezeigt, dass eine Steroidsulfatase- Hemmung in Modellen der Kontaktallergie und der kollageninduzierten Arthritis bei Nagern schützend wirkte (Suitters AJ, Immunology, 1997, 91 , 314- 321). Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der Verbindungen nach Formel (I) sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Tautomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Immunerkrankungen. Studien unter Verwendung von 2-MeOEMATE haben gezeigt, dass Steroidsulfatase-Inhibitoren eine starke, östradiolunabhängige wachstumshemmende Wirkung haben (MacCARTHY MOOROGH L, Cancer Research, 2000, 60, 5441-5450). Eine Abnahme des Tumorvolumens wurde überraschenderweise mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bei niedriger Tumor-Steroidsulfatase-Hemmung beobachtet. Angesichts dessen könnten die erfindungsgemäßen Verbindungen zu einer Abnahme der Zellteilung aufgrund der großen Wechselwirkung zwischen solchen neuen chemischen Einheiten und dem Mikrotubulinetzwerk innerhalb der kanzerösen Zelle in jedem beliebigen Gewebe, einschließlich Brust, Endometrium, Gebärmuttern, Prostata, Hoden oder daraus erzeugten Metastasen, führen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen könnten daher zur Behandlung von nichtöstrogenabhängigem Krebs geeignet sein.
Folglich ist es eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen oder Störungen, insbesondere östrogenabhängiger Erkrankungen oder Störungen, d.h. östrogeninduzierter oder östrogenstimulierter Erkrankungen oder Störungen, bereitzustellen (GOLOB T. Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3941-3953). Das Verfahren umfasst die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an ein Individuum (Mensch oder Tier), das diese bedarf.
Testverfahren zur Messung von Steroidsulfatase-Inhibitoren
Messung der Hemmung Sulfatase-Aktivität in JEG3 Zellen (nach Duncan 1993)
Prinzip: Die humane Chorionkarzinoma-Zellinie JEG3 exprimiert konstitutiv hohe Mengen an Steroid Sulfatase und kann daher zur Bestimmung der Hemmung der zellulären Sulfatase-Aktivität verwendet werden. Dazu wird den Zellen das Substrat der Sulfatase, Estrogensulfat in einer definierten physiologischen Konzentration zugegeben und die Menge des gebildeten des Produktes, die Estron- und Estradiolkonzentration gemessen.
Methode: JEG3 Zellen werden in 96 well Platten in einer Dichte von ca. 1x105 Zellen/well in MEM plus 10% FCS ausgesät. Bei ca. 80%iger Konfluenz werden die Zellen mit PBS gewaschen und die Testsubstanzen in einer Konzentrationsreihe und 5 nM radioaktives 3H-EiS in DMEM zugegeben. Nach einer Inkubationszeit von 4 Stunden bei 370C wird 100 μl des Inkubationsmedium abgenommen und in eine andere 96 well Platte überführt. Zur Extraktion der gebildeten radioaktiven Produkte E1 und E2 wird 300μl Toluol zugegeben. Nach 30 Sekunden schütteln und zentrifugieren wird die Toluolphase abgenommen und über Nacht mit flüssigem Stockstoff evaporiert. Am nächsten Tag wird 100μl Ethanol zugegeben, geschüttelt und 150μl Scintillationsflüssigkeit zugegeben und die Radioaktivität bestimmt.
Referenz: DUNCAN L., PUROHIT A., HOWARTH M., POTTER R. V. L. and REED M. J. Inhibition of estrone sulfatase activity by estrone-3- methylthiophosphonate: a potential therapeutic agent in breast Cancer. Cancer Research, 1993, 53: 298-303.
Messung der Hemmung der Alkalischen Phosphatase in Ishikawa-Zellen (Littlefield 1990)
Prinzip: In der humanen Endometriumtumor-Zellinie Ishikawa wird die Induktion der alkalischen Phosphatase als Marker für die estrogene Aktivität von Testsubstanzen verwendet. Grundlage hierfür ist die Regulation des Alkalischen Phosphatase Gens über den Estrogen-Rezeptor und damit über Estrogene. Die Zugabe von Substanzen mit estrogener Aktivität bewirkt eine Induktion der Alkalischen Phosphatase und damit eine Zunahme der Aktivität, die über die Umsetzung eines Substrates in ein optisch messbares Produkt bestimmt wird.
Methode: Ishikawa-Zellen werden in 96 well Platten in einer Dichte von ca. 1x104 Zellen/well in DMEM plus 10% FCS ausgesät. Am nächsten Tag wird das Medium gegen DMEM mit 5% estrogenfreiem FCS ausgetauscht. Wiederum 24 Stunden später werden die Testsubstanzen in einer Konzentrationsreihe in DMEM mit 5% estrogenfreiem FCS zugegeben. Nach einer Inkubation von 4 Tagen bei 37°C wird die Aktivität der Alkalischen Phosphatase bestimmt. Dazu werden die Zellen zweimal mit PBS gewaschen, restliches PBS abgenommen und die Zellen durch 15 minütiges Einfrieren bei - 800C lysiert. Nach einer 10 minütigen Auftauphase bei Raumtemperatur wird der Substratpuffer (5 mM p-Nitrophenylphosphat) für die Messung der Alkalischen Phosphatase zugegeben. Anschließend werden die Platten nochmals für 15 bis 60 Minuten leicht geschüttelt und die optische Dichte bei 405 nm bestimmt.
Referenz: 1. LITTLEFIELD B. A., GURPIDE E., MARKIEWICZ L., MAC KINLEY B., HOCHBERG B. A simple and sensitive microtiter plate estrogen bioassay based on Stimulation of alkaline Phosphatase in Ishikawa cells: estrogenic action of Δ5 adrenal Steroids. Endocrinology, 1990, 127: 2757- 2762
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nichtchemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I kann gemäß nachfolgendem Reaktionsschema erfolgen, worin R, R1, m und n jeweils die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben:
Reaktionschema
R
Figure imgf000028_0001
NaOH
Figure imgf000028_0002
Die Beispiele, ohne darauf beschränkt zu sein, erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von 3-Cycloheptyl -1 ,1-dioxo-1H-λ6-benzo[b]thiophen-6-yl- sulfamoylester
1. Stufe
Figure imgf000029_0001
3,20 g (24 mmol) AICI3 werden in 20 ml Dichlorethan vorgelegt. Hierzu gibt man 1 ,93 g (12 mmol) Cycloheptancarbonsäurechlorid, so dass die Temperatur nicht über 200C steigt. Man rührt 20 Minuten und gibt dann 1 ,26 g (10 mmol) 3-Fluor-anisol, gelöst in 20 ml Dichlorethan, zwischen 15 und 200C hinzu. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Dann gießt man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser und trennt die organische Phase ab. Sie wird mit NaHCO3-Lösung gewaschen, dann mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die säulenchromatographische Aufreinigung an Kieselgel (Laufmittel Petrolether, niedrigsiedend (PE) : Dichlormethan (DCM) 8:2) ergibt 0,80 g (32 %) des gewünschten Produktes.
2. Stufe
Figure imgf000029_0002
1 ,0 g 1 (4,0 mmol), 0,43 g (4,0 mmol) Methylthioglycolat und 1 ,30 g (4,0 mmol) Caesiumcarbonat werden in DMF gelöst und über Nacht bei 450C gerührt, dann eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat (EE) und Wasser aufgenommen und ausgeschüttelt. Nun wird die organische Phase abgetrennt, mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die säulenchromatographische Aufreinigung an Kieselgel (Laufmittel PE:EE 9:1) ergibt 0,40 g (31 %) des gewünschten Produktes.
3. Stufe
Figure imgf000030_0001
0,82 g (2,58 mmol) des Methylesters werden in 15 ml Methanol gelöst, mit 2 ml 1 N NaOH versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird eingeengt und mit 1 N HCl angesäuert. Man extrahiert mit Ethylacetat, trocknet mit Na2SO4 und engt die Phase ein. Die säulenchromatographische Aufreinigung an Kieselgel (Laufmittel PE : Essigester (EE) 9:1) ergibt 0,50 g (64 %) der gewünschten Carbonsäure.
4. Stufe
Figure imgf000030_0002
0,3 g (0,99 mmol) Carbonsäure wird mit 2 ml Chinolin und 50 mg CuO 1 Stunde bei 2000C in der Mikrowelle erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Die säulenchromatographische Aufreinigung an Kieselgel (Laufmittel PE:EE 95:5) ergibt 80 mg (31 %) des gewünschten Produktes.
5. Stufe
Figure imgf000031_0001
55 mg (0.21 mmol) 2 werden mit 150 mg (1.30 mmol) Pyridiniumchlorid bei 1500C 1 Stunde in der Mikrowelle behandelt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Ethylacetat aufgenommen. Es wird mit Wasser gewaschen , dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 37 mg (71%) der gewünschten Hydroxyverbindung.
6. Stufe
Figure imgf000031_0002
33 mg 3 werden in 2 ml DCM gelöst, mit 0,019 ml Triflouressigsäure (TFA) versetzt und 15 min gerührt. Danach wird 0,023 ml 30%-ige Wasserstoffperoxidlösung dazugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit 1 N NaOH neutralisiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Die säulenchromatographische Aufreinigung an Kieselgel (Laufmittel PE:EE 1 :1) ergibt 27.5 mg (74 %) des gewünschten Produktes.
7. Stufe
Figure imgf000032_0001
300 mg 4 werden in 10 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst und 202 mg Sulfaminsäurechlorid hinzugegeben. Bei Raumtemperatur wird über Nacht gerührt. Dann wird mit Wasser und Essigester verdünnt und mit NaHCO3- Lösung neutralisiert. Die organische Phase wird abgetrennt und eingeengt. Die säulenchromatographische Aufreinigung an Kieselgel (Fliessmittel: PE:EE:DCM 3:1 :1) ergibt 60 mg (15,6%) 3-Cycloheptyl -1 ,1 -dioxo-1 H-λ6- benzo[b]thiophen-6-yl-sulfamoylester.
400 MHz-1H-NMR: δ (ppm): 8,25 s (2H, NH2), 7,78 d (1H, H-4), 7,70 d (1 H, H-7), 7,56 dd (1 H, H-5), 7,16 s (1 H, H-2), 2,93 m (1 H, H-T)1 1 ,45 - 1 ,95 4m (12H, cycloheptyl)
Beispiel 2 Herstellung von 3-Cycloheptylmethyl-1 , 1 -dioxo-1 H-λ6-benzo[b]thiophen-6-yl- sulfamoylester
Die Herstellung der Verbindung erfolgt analog Beispiel 1 , wobei abweichend hiervon in Stufe 1 an Stelle von
Cycloheptancarbonsäurechlorid Cycloheptanacetylchlorid eingesetzt wird. 400 MHz-1H-NMR: δ (ppm): 8,25 s (2H, NH2), 7,78 d (1 H, H-4), 7,67 d (1H, H-7), 7,55 dd (1 H, H-5), 7,19 s (1 H, H-2), 2,57 d (2H, Chb-cycloheptyl), 1 ,38 - 1 ,94 m (13H, cycloheptyl)

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000034_0001
worin
R ein Cycloalkylring mit 3 bis 12 C-Atome oder ferf-butyl ist,
R1 H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet, m 0, 1 , 2, 3 oder 4 n 1 oder 2
bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Tautomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 ausgewählt aus den
Verbindungen
3-Cycloheptyl -1 ,1-dioxo-1 H-λ6-benzo[b]thiophen-6-yl-sulfamoylester, 3-Cycloheptylmethyl-1 ,1-dioxo-1 H-λ6-benzo[b]thiophen-6-yl- sulfamoylester sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000035_0001
worin R und R1 die in der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 eingegebene Bedeutung haben, mit Sulfamoylchlorid umsetzt; oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000035_0002
worin R und R1 die in der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 eingegebene Bedeutung haben, oxidiert; und/oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine Base oder Säure der Formel (I) in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 und/oder 2 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Tautomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
5. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder 2 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Tautomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Estrogen-abhängiger Erkrankungen optional auch in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der Antiestrogene, SERMs, Aromataseinhibitoren, Antiandrogene, Lyaseinhibitoren, Gestagenen und LH-RH-Agonisten und Antagonisten.
6. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder 2 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Tautomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von gutartigen oder malignen Erkrankungen der Brust, des Uterus oder der Ovarien, optional auch in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der Antiestrogene, SERMs, Aromataseinhibitoren, Antiandrogene, Lyaseinhibitoren, Gestagenen und LH-RH-Agonisten und Antagonisten.
7. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder 2 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Tautomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von gutartigen oder- malignen Erkrankungen der Prostata oder der Hoden, worin die Verbindungen optional auch mit einem oder mehreren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der Antiestrogene, SERMs, Aromataseinhibitoren, Antiandrogene, Lyaseinhibitoren, Gestagenen und LH-RH-Agonisten und Antagonisten.
8. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder 2 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Tautomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention der kognitiven Dysfunktion.
9. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder 2 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Tautomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Immunerkrankungen.
10. Set (Kit) umfassend getrennte Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 2 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Tautomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
PCT/EP2007/009789 2006-12-04 2007-11-13 Sulfamat-benzothiophen-derivate Ceased WO2008067892A1 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009539627A JP2010511640A (ja) 2006-12-04 2007-11-13 スルファマトベンゾチオフェン（ｓｕｌｆａｍａｔｏｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ）誘導体
CA002671311A CA2671311A1 (en) 2006-12-04 2007-11-13 Sulfamatobenzothiophene derivatives
US12/517,642 US20100168217A1 (en) 2006-12-04 2007-11-13 Sulfamatobenzothiophene derivatives
EP07819775A EP2086957A1 (de) 2006-12-04 2007-11-13 Sulfamat-benzothiophen-derivate
AU2007327943A AU2007327943A1 (en) 2006-12-04 2007-11-13 Sulphamate benzothiophene derivatives
IL198973A IL198973A0 (en) 2006-12-04 2009-05-26 Sulfamatobenzothiophene derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06025030 2006-12-04
EP06025030.5 2006-12-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008067892A1 true WO2008067892A1 (de) 2008-06-12

Family

ID=39015712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2007/009789 Ceased WO2008067892A1 (de) 2006-12-04 2007-11-13 Sulfamat-benzothiophen-derivate

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20100168217A1 (de)
EP (1) EP2086957A1 (de)
JP (1) JP2010511640A (de)
AU (1) AU2007327943A1 (de)
CA (1) CA2671311A1 (de)
IL (1) IL198973A0 (de)
WO (1) WO2008067892A1 (de)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030008862A1 (en) * 1998-10-01 2003-01-09 Pui-Kai Li Compounds for the treatment of estrogen-dependent illnesses and methods for making and using the same
WO2004101545A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Laboratoire Theramex Sulfamate benzothiophene derivatives as steroid sulfatase inhibitors
WO2005058842A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Laboratoire Theramex 1-n-phenyl-amino-1h-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2008003378A1 (de) * 2006-07-05 2008-01-10 Merck Patent Gmbh Sulfamat-benzothiophen-derivate

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030008862A1 (en) * 1998-10-01 2003-01-09 Pui-Kai Li Compounds for the treatment of estrogen-dependent illnesses and methods for making and using the same
WO2004101545A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Laboratoire Theramex Sulfamate benzothiophene derivatives as steroid sulfatase inhibitors
WO2005058842A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Laboratoire Theramex 1-n-phenyl-amino-1h-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2008003378A1 (de) * 2006-07-05 2008-01-10 Merck Patent Gmbh Sulfamat-benzothiophen-derivate

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"EPO file inspection; file WO2004101545; Annex to Amendments received before examination", 24 March 2006, EUROPEAN PATENT OFFICE, MUNICH, XP002468487 *
HORVATH A ET AL: "Steroid sulfatase inhibitors", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS 2005 UNITED KINGDOM, vol. 15, no. 11, 2005, pages 1541 - 1553, XP002468486, ISSN: 1354-3776 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL198973A0 (en) 2010-02-17
JP2010511640A (ja) 2010-04-15
EP2086957A1 (de) 2009-08-12
AU2007327943A1 (en) 2008-06-12
US20100168217A1 (en) 2010-07-01
CA2671311A1 (en) 2008-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2035405A1 (de) Sulfamat-benzothiophen-derivate
EP3083603B1 (de) Benzimidazolderivate als ep4-liganden
DE60118564T2 (de) Propan-1,3-dion-derivate
DE60005493T2 (de) Pyrimido[6,1-a]isochinolinonderivate
DE102005008310A1 (de) Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle
EP0204349A2 (de) Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
LU88106A1 (de) Antikonzeption bei weiblichen primaten ohne beeinflussung des menstruellen zyklus
DD209624A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzimidazolverbindungen
EP1529041B1 (de) Neue prodrugs von 1-methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(n -2-pyridil-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE60222286T2 (de) Verfahren zur erhöhung des testosteronspiegels
EP0408509A2 (de) Substituierte Benzonitrile
EP0490816A2 (de) Fluorverbindungen
DE3926365A1 (de) Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
AT400845B (de) Neue thienothiazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE19707656A1 (de) Sulfonamid-substituierte anellierte 7-Ring-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0455596B1 (de) Substituierte Indole
JP4757497B2 (ja) ステロイドスルファターゼ阻害剤としてのベンゾチオフェンスルファミン酸塩誘導体
EP2086957A1 (de) Sulfamat-benzothiophen-derivate
KR20010049916A (ko) 신규 결정질 형태의6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[ｂ]티오펜 히드로클로라이드
DE69822861T2 (de) Bentzothiophene
EP0039818A1 (de) Neue substituierte 2(3H)-Benzothiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
DE102006014324B4 (de) Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
DE2646213A1 (de) Aroylphenylnaphthaline und verfahren zu ihrer herstellung
DE2501833A1 (de) 4'-chlor-4-aethinylbiphenyl, verfahren zur herstellung dieser verbindung und diese verbindung enthaltende mittel
US3274056A (en) Methods for lowering blood cholesterol and compositions of alkali metal 2-methoxyestra-1, 3, 5(10)-trien-3-ol-17-one sulfate

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07819775

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007819775

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 198973

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2671311

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2009539627

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007327943

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2007327943

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20071113

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12517642

Country of ref document: US