WO2007032556A1 - グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体 - Google Patents

Description

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ΤΓΧΊ,、Τ" *

疫.疾 、 '喘息、 ア トピー 皮膚炎、 ァレルギ 性鼻.炎等のァ ル . 性 疾鼻、 精神 ¾ アルツハイマー、 薬物使用障害筹の中枢神経系疾患、 高 血']£ ■高力.ルシゥム血症、 高'イン.シュ—リン血 、 高 旨 ik症等'の心 i管 疾患、 神経 ·免疫 · 内分泌のパランス異常をきたすホメォスタシス閿違

5 疾赛、 緑内障等が挙げられる。 .特に好ましい発明は:これらめ疾患の予防

ο [環 Xばベンゼン環又はビリジン瓚を示し；

R ばハロゲン原子、 置換基を有し rもよい低級アルキル ¾、 ヒドロキシ基

-, 置換基を有してもよい低級アルコキシ基、 置換 を有してもよい低級アル ケニ ^キシ基、 低級アルキルカルボニル基、 アミノ基、 ニトロ基又はシァ

5 . pは 0 ~ 5:の整数を,^し；

か2 ~ 5の場合 各 R ¹ば同一又は翼なつてもよく ；

R Miハロゲン原子、 置換墓を有してもよい低級アルキル基、 ヒドロキシ基 , ヒドロキシ基の Ϊステル又は置換 *を有してもよい低緣アルコキシ基を示

0 qは ϋ ~ 2の整数 ¾示し：

qが 2の場台、 各 R ²は同一叉は翼なつてもよく ；

R ³ば水秦原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、 置換基を有しても よい低赣アルケニル基， 置換 有してもよい,アルキニル墓、 置換 ¾$ 有してもよいァリール基 置摸基を有してもよい低級アル^ルカルボニル墓 ₅ 置換基を有してもよい低赣アルケニルカル 7|?二ル¾、 置換基を有してもよ い低級アルキニルカルボ二ル基又ほ置摸 Sを有してもよぃァリール ¾ルボ；

R ⁴及び R ⁵は同一 Xは異なって、 水素原子 Xは低孿アルキル基を示し；

R ⁴及び R ⁵は 緒になって 3 ~ 8鼻の低級シクロアルカン を形成して よ

！ ！ 、 、 ，！ ，

Aは低赣アルギレン基 Xほカルボ二ル基を示し；

R iO R ^s _¾ N R ⁸ R ⁹ S ⁸、 S (0) R ^s、 又は S 0) , R。を示し；

R ^sは置換基を有してもよ 低級アルキル墓 置換基を有してもよい低級ァ ルケニル基， 置 基を有してもよい低級アルキニル基、 詈摸基を有してもよ い低緣シクロア/レキル基、 置換 *を有してもよ ァリ"ル基、 置換基 有し もよ 複素環基、 ホルミル基、 置換墓を有し riよい低級アルキルカルボ ニル基 置換基を有してもよい低級アルケニルカル ニ ¾、 置換基を有し て毛よい低級アルキニルカルボニル基 置換墓を有し！:もよい低赣シク口ァ ルキルカルボ二ル基、 置換基 有してもよいァリールカルボニル基、 置摸基 を有し" もよぃ複 カルボ二ル墓、 カルボキシ基、 置換基 ¾有してもよ Ι ルポニル墓、 置摸 ¾を有してもよい iS アルケニルォキシカルボニル墓 置 摸基を有してもよ 低級アルキニルォキシカルボニル基、 置 基を有しても よい低級シクロアルキルォキシカルボニル華、 置換基を有してもよいァリ一 ルォキシカルボニ^基 置換墓を有してもよい複素環ォキシカルボニル ¾、 置換墓を有してもよぃ低赣アルキルスルホニル基、 置換基を有してもよい低 赣ァルケニルスルホニル基、 置摸基を有してもよい低級アルキニルスルホニ ル基、 置換基を有してもよい低級シクロアルキルスルホニル基、 置摸基を有 してもよいァリ ルスルホニル基、 置換基を有してもよい複素環スルホニル

ノレ

ニル碁、 置換基 ¾有してもよい低級アルキルアミノカルボニル基、 置摸基を 有してもよい低籙ァルケニルァ ノカルボニ ΰ¾ 置換基を有してもよい 15 繮アルキニルァミノガルボ二ル墓 置換基を有じてもよい低緣シク 0アルキ ルァミフ力ルボニル ¾ 置摸基を有してもよいァリ ァミノ力ルボニル基 又は置摸 ¾を賓してもよい複素環ァミノカルボニル * 示し；

R sは水素原子 置摸基を有してもよい6赣ア キル ¾ 置換基 $有しても よ 低級アルケニル基、 置換基を有してもよい低級アルキニル基、 置換墓を 有してもよい低級シクロアルキル基、 置 »$有してもよいァリール基、 置 摸基 ¾有してもよい複素續 ¾、 ル ル基 置換墓を有してもよい低籙アル キルカルボニル墓、 置換 有してもよい低赣ァルケ二ルカル ニル基、 置 換 Sを有してもよい低級アルキニルカルボニル基、 置換基を有してもよい低 級シク ΰアルキルカルボニル基、 置換基 ¾有し τ よいァリ一ルカルボニル 基、 置 墓を有 てもよい複素環カルボニル基 ガルボキシ基、 置換基を有 して ¾よい低級アルコキシ力ルボニル基 置摸基を し 'もよい低級アルケ 二ル^キシカルボニル基、 置換基を有してもよい低辑ァ キ ルォキシカル ニル基、 置換基を有してもよい低級シク口アルキルすキシカルポニル 、 置換基を有してもよいァリールオギシカルボニル基、 置摸基を有してもよい 複 *環 Φシカルボ二ル墓 a換 ¾を有してもよ 低赣アルキルスルホニル 基 置 基を有して よい低級ァルケニルスルホニル墓 置換基を有しても ^い低級アルキニルスルホ ル基、 置換基$有してもよい低赣シクロアルキ ルスルホ 1ル基、 霉摸基を有してもよいァリールスル m二ル墓、 置摸墓を有 してもよい複素璟ス ホニル基、 ァミノカルボニル基、 置摸基を有してもよ ぃ低籙アルキルァ ノカルボニル基、 置換 *を してもよい低級アルケニル ァミノカルボニル基、 置換基を有してもよい低級アルキニルァミノカルボ二 ル基、 置換基を有してもよい低赣シクロアルキルァ ノカルボニル基、 置換 基を有してもよいァリールァミノカルボニル基 Xば置摸基を有してもよい複 ' ノ jノ i、 ノ ^^

また R ⁷が N R ^§ R ⁹の壜台 と R ⁹が一贛 itなって、 置換 Sを有しても ょ ， 〜 8貝 ノ' ^. rs.^― ¾τ ΤΪ^ ー もよ 。 卜、 1=1し。 j 本発明は医蕖として有用な^{1 2}—ジヒドロキ リン誘導体又 の壜を 提供する。 本発明化合物ば優れたグルココルチコィド受容体贛台活性 S有し , グルココルチコイ ド受春体モジユレータ として有用である。 特にグルコ コルチコィド受容体が闓与する疾患， すなわ 、 贛尿痫 肥翁等の代謝異常 疾患， 腸炎、 慢性閉塞性肺疾患等の炎症性疾患、 膠原 ffi*の自己免 疾患、 輪 T卜ピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎等のァレルギ一性癍恿、 精神病

、 アルツハイマー、 薬物便用障害等の中枢神経系察患， 高血圧、 高カルシゥ ム血瘦、 高ィンシュリン血 ffi、 高詣血症等の心血管某疾患、 神饉 '免疫 '.內 分泌のバランス異《をきたすホメォスタシス M籩疾ま、 縁內障等の疾患 防 Xは ¾療劑として有用である。 発明 Ϊ実施するだめの最良の形態

本明細書中で使用される ¾言 （原子、 基等） の定義につ^て以下 諄しく 「ハロゲ 原子」 とは、 フッ秦、 ¾素、 臭素又 iiヨ 素顯子を示す。 ⁼

Γ低級アルキル墓 とば、 炭素原子数が"!〜 S儷の直饋 Xは分枝のアルキ ノレ^^ ^ ] ヲ 。

具体例として メチル、 ΐチル n—プロピル、 nーブチル、. n—ペンチ ル、 _n — キシル _n —へプチル、 _n—ォ チル、 イソプロピル、 イソプチ ル、 s Θ <?—プチル_¾ t β r t一ブチル、 イソペンチル基等が挙げられる。

「低級アルケ 墓」 どは 炭素原子數が 2 8個の直鎖 Xは分 ¾のアル ケニル基を示す。 具体倒として _¾ ビニル、 プロぺニル ブ亍ニル、 ペン亍ニ ル、 へキセニル、 ヘプテニル、 ォク于ニル、 イソプロぺニル、 2—メチルー 1 プロぺニル、 2—メ fルー 2—ブ亍ニル基等が挙げられる。

「低敏アルキニル基」 とば、 麇素厦子数が 2 ~ 8個の直鎖又は分枝のアル キニル基を示す。 具体例として、 ェチニル プロ ニル、 プチニル、 ペンチ ニル へキシニル、 へプチニル、 ォクチ二ル イ ブチ二) イソペンチ二 曾 Γ低緣シクロアルキル基」 とほ、 炭素原子数 3 ~ 8個のシクロアルキル SS示す。 具体例として、 シクロプロピル、 シクロ チ） シクロペンチル シクロへキシル シクロへプチル はシクロ クチル基 挙げられる。

「低級シクロアル ン環」 t\t, 炭 *原子摯が³ ~ 8個のシクロアル ン 環を示す。 具体例として、 シクロプロパン シクロブダ ^ シクロペン ン .„ シグロべキサ：^ シクロヘプタン Xはシクロオク ン環が拳げられ 。

Γァリール基〕 と (±_¾ 炭素簾子数が 6〜 1 4僩の単璟式芳香族炭化水素基 X 2環式若しくは 3 ¾式の縮合多璟式芳誉族魔化水秦から永素 1原子を除 いた残基を示す。 具体例として フエニル ナフチル アントリル、 フエナ r ' ノレ 守ん:^,亭 5

Γ複秦環墓 _] t t, 窒素原子、 酸素原子及ぴ硫貴原子から選択 れる 1又 は複数個のヘテロ II子を a内に有する飽和成い (ま 飽和皐環式複素環又は² ¾式 ¾しくば 3璟式の縮台多環式複素璟から水素 ίΜ子 ί いた残基を示す 飽和の単環式複素璟の具体倒として、 窒素厦子を ¾内に有するピロリジン 、 ビラ:、 リジン、 イミダゾリジン、 リアゾリジン、 ピペリ'ジン、 へキサヒ ドロピリダジン へキサヒドロピリミジン、 ピぺラジン _¾ ホモピペリジン モピペラジン環等が、 酸素原子 ¾«内に有する亍トラヒドロ ラン、 亍ド ラヒドロピラン環等が、 硫霣原子を環内に有する亍トラヒドロチォフェン 亍トラヒドロチォ ラン璟等が、 窒素原子と酸素羃子を環内に有するォキサ ゾリジン、 イソ矛キサゾリジン、 モルホリン環等が 窒素原子と硫黄原子 環内に有するチアゾリジン、 イソチアゾリジン、 チオモルホリン環等が挙げ また、 それらの飽和の単環式複素環 ベンゼン環等と縮台してジヒドロイ ンドール、 ジヒドロインダゾ一ル、 ジヒドロべンゾイミダゾ一ル 亍トラヒ ドロキノリン 亍トラヒドロイソキノリン テトラヒド□シンノリン、 テ卜 ラヒドロフタラジン 亍トラヒドロキナゾリン テトラヒドロキノキサリン , ジヒドロべンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン， クロマン、 イソクロ マン ジヒドロベンゾチォフェン、 ジヒドロイ ベンゾチォフェン、 チォ ロマン， イソチォクロマン、 ジヒド Pベンゾォキザゾール ジヒド ンゾ イソォキサゾール、 ジヒドロべンゾォキサジン、 ジヒド ΰϊ ンゾチアゾール 、 'ジヒドロべンゾィゾ.チアゾール、 ジヒドロべンゾチアジ 、 キサンテン 4 a—力ルバゾール、 ペリ 5ジン環等の 2環式又 3 ¾¾の繪合多璟式複秦 ^ ¾i

= ; ν- - o

不飽 の単 ¾式複素璟の具体例として、 窒素原子を 內 有するジヒドロ ピロール _¾ ピロ一ル ジ'ヒ ·πビラゾール、 ピラゾール、 ジ .ドロイミダゾ —ル、 イミダゾール、 ジヒドロトリァゾ一ル、 トリァゾール、 テトラヒドロ リジン、 ジ ドロピリジ:^ ピリジン、 亍ト 7ヒドロピリダジン ジヒド 口ピリ ジン ピリダジン、 亍トラヒドロピリミジン、 ジヒドロピリ δジン

、 ピリ ジン、 テトラヒドロピラジン、 ジヒドロピラジン > ピラジン環等^ ¾原子を ¾內に有するジヒドロフラン、 フラン、 ジヒドロピラン， ピラ ン環等が、 硫黄原子 環內に有するジヒドロチオフ ン、 チォフェン ジヒ ドロチォピラン チォ:ピラン ¾等が， 窒素原子と酸素霞子 $環肉に有するジ ヒドロ才キ ゾール、 ォキサゾ一ル ジヒドロイソォキサゾール イソォキ サゾール、 ジヒドロ キザジン、 ォキサジン環等が 窒素厚子と硫黃原子 ¾ 環内に有す ジヒドロチアゾ一ル、 チアゾール ジヒドロイソチアゾール， イソチアゾール、 ジヒドロチアジン チアジン ¾等が挙げられる。

また、 そ ή ¾の不飽和の皐環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドー ル_¾ インダゾール、 ベンゾイミダゾール、 ベンゾトリアゾ一ル ジヒドロキ ノリン、 キノリン、 ジヒドロイソキノリン、 イソキノリン フエナントリジ ン、 ジヒドロシンノリン シンノリン ジヒドロフタラジン、 フタラジン、 ジヒドロキナゾリン、 キナゾリン、 ジヒドロキノキサリン、 キノキサリン _¾ ペンゾフラン、 イソべンゾフラン クロメン、 イソクロメン ベンゾチオフ Iン、 イソベンゾチォフェン、 チォクロメン、 イソチォクロメン、 ペンゾォ キサゾール、 ベンゾイソォキサゾール、 ベンゾォキサジン、 ベンゾチアゾー ル、 ベンゾイソチアゾ一ル ベンゾチアジン フエノキサンチン、 カルパゾ ール カルボリン、 フエナントリジン、 ァクリジン、 フエナント口リン 、 フエナシン、 フエノチアジ.ン、 フ'ェ.ノ..ャ " "ンノ ¾ :-^{ ^項ェ ；

， 、 ■圍 ■層 ■■ ' ■ 一

「低縁アルコキシ基 J と ί ヒドロ シ基 0水素 子が低級アルキル基で 置換された基を示す。 具体倒として、 メドキシ ェトキ'シ、 .ηーフロボキシ _¾ η—ブトキシ、 _η—ペン キシ、 π—へキシルォキシ， π—へプチルォキ シ . π ォクチ レオキシ、 イソソロ シ、 イソ： :卜 シ、'. s ' e. c— .フ.卜 V - t a r t— ' r v . ノ -" .ン r -r v¾¾f 7J IT ¾ l- ¾5₀ ,

「低赣アルケニルォキシ基」 とば ヒドロキシ基の永秦慝子が低齄ァルケ ニル墓で置換された基を示す。 具体例として、 ビニルォキシ プロぺニルォ キシ テニル矛キシ ペン亍ニルォキシ へギセニルォキシ ヘ テニル ォキシ, 'ォクテニルォキシ、 イソブロぺニルォキジ、 2—メチル一 1 一プロ ぺニルオ シ 2 =メチルー 2—プ亍ニルォキシ基等が肇げられる。

Γ 赣アルキニルォキシ基」 とば ヒドロキシ基の水秦原子が低籙アルキ ニル ¾で置換された基 示す。 具体例として、 ェチニルォキシ、 プロピニル ォキシ- ブチニルォキシ、 ペンチニルォキシ へキシニル才キ ベプチ二 ルォキシ、 ォクチニルォキシ、 イソブチニルォキシ、 イソペンチニルォキシ ■ ,■、，

「低 ffiシク□アルキルォキシ基 j とは、 ヒドロキシ基の水素原子が低緣シ クロアル ル基で置 ¾された基 示す。 具体例として、 シクロプロピルォキ V シ' Vロブチレ ャ V _% Vり口へンチレ ン' . V口-へ.千 レ ン' -， シクロへプチルォキシ シクロォクチルォキシ基等が挙げられる。

「ァリールォキシ ¾_) とば ヒドロキジ基の水素厚子がァリール ¾で置換 された基を示す。 具体例として、 フ Iノキシ、 ナフトキシ、 アントリルォキ シ、 フ ナントリルォキシ基等が拳げられる。

Γ複素 ¾ォキシ基」 とば _¾ ヒドロキジ墓の水素原子が複素環墓で置摸され 【、

f^g級アルキニルァミノ墓」 とば ァミノ基の一方若しくは蘭方の水素 子が低赣アルギニル基で置換され 基、 又 ァミノ基 一方の永素置子が低 級アルケ^ル基で、 他方の水素原子が低級アルキル ¾若しく 低級アルケニ ル基で置換された sを示す。 具 例として ェチニルァ s 、 プ ピニルァ ミノ ブチニルァミノ、 ペンチニルァミノ、 へキシニル ミノ、 ヘプチニル ァミノ、 ォクチニルァミノ イソブチニルァ ノ イソペンチニルァミノ、 ジェチニルァ δノ、 ェチニル （メチル） ァミノ ェチニル （ビニル ァ ノ

、

「 赣シク アルキルァミノ基 j 、 ァミノ基の一方若しくば両方の水素原 子が低緣シクロアルキル Sで置換された基, Xはァミノ基の一方の水素 W子 が低赣シ.クロアルキル基で、 他方の水素原子が 緣アルキル基 低赣ァルケ ニル基 しぐは低級アルキニル基で置^された基を示す。 具体倒として、 シクロプ□ピルアミノ、 シクロブ ¥ルァ ノ シクロペンチルァミノ， シク 口へキシルァ ノ、 シクロへプチルァミノ、 シクロォクチルァミノ ジシク 口へキシル シクロへキシル (メチル) ァミノ， シクロへキシル （ビニル） ァミノ、 シクロへキシル （ェチニル） アミノ基等が挙げられる。

「ァリールアミノ基」 とば、 ァ ン基の一方若しぐは,方の水素原子がァ リール基で置換された墓 又ばァミノ Aの一方の水素原子がァリール基で、 他方の永素黡子が低級アルキル基、 低級アルケニル墓、 低級アルキニル基、 若しくば低籲シク アルキル基で置換された基き示す。 具体例として、 フエ ニルァミノ、 ナプチルァミノ、 アントリルァミノ、 フエナン卜リルアミノ、 ジフエ二ルァ ノ， メチル （フエニル） ァミノ、 チル （フエニル） ァミノ _¾ フエニル （ビニル） アミノ ェチニル （フエニル） ァ ノ シクロへキシ ノレ （フエニル） ァミノ 等か学けられる。

Γ複素環ァ ノ墓」 とは ァ ノ基の一方若しくば両方の水素原子が複素 a基で置摸きれた基、 ァミノ基の一方の水素原子が複素璟基で 他方の水素 原子が低級アルキル基， 又は低赣アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級シ ク口アルキル基、 若しくばァリール墓で置摸された基を示す。 Γ低赣アルキルカルボニル墓」 とば ホルミル基 水素原子が低綠アルキ ル基で置摸きれた基を示す。 具体例としてメチルカルボニル、 ェチルカルボ ニル η—プロピルカルボニル、 η—プ ルカルボニル η—ペンチルカル ニル η—へキシルカルボニル η—へプチルカルボニ η—ォクチル カルボニル、 イソ ロビルカルボニル、 イソブチルカルボニル、 s e c—プ テルカルボニル t e r t プチルカルボニル、 イソペンチルカルボニル基 守ノ ； り "し-" ©。

「低級アルケニルカルボニル基」 とは、 ル ル基の水素原子が低級アル ケニル基で置摸 れた基を示す。 具体例として、 ビニルカルボニル、 プ ぺ =ルカルボニル、 プテニルカルボニル、 ン亍ニルカルボニル へキセニル カルボニル へ 亍ニルカルボニル、 ォクテニルカルボニル、 イソプ ぺ二 ルカルボニル、 2—メチル 1—プロぺニルカルボニル 2 =メチル一2— フ丁ニ レノ Jノレ/ i、二ノレ β ?- "孝丁 · ο

「低級アルキニルカルボニル基」 は ホル ル基の水素厚子が低級アル ギニル基で置換された墓 $示す。 具体例として、 Ϊチニルカルボ二ル、 プロ ピニルカ レポニル、 プチ二ル¾ルポニル、 ペンチニルカルボニル、 へキシ二. ' ルカルボニル、 ヘプチニルカルボヒル、 ォクチニルガルボニル、 イソブチニ ルカルボニル、 イソペンチ二ルカルポ二ル基蟛が挙げられ ¾。

i低級シクロアルキルカルボニル基」 とば ホル ル基の水素原子が低籲 シクロアルキル基 簟換 れた基を示す。 具体例として、 シクロプロピル力 ルボニル シクロブチルカルボニル シクロペンチルカルボニル、 シクロへ キシルカルボ二ル、 シクロへプチルカルボニル又ほシクロォクチルカルボ二 ノレ ¾7J^¾ :.7 · --Γし - o

「ァリールカルボニル基」 とば ホルミル基の水素原子がァリール基で置 換された ¾$示す。 具体例として、 フエニルカルボニル、 ナフチルカルボ二 ル アントリルカルボニル、 フエナントリルカルボニル ¾等が挙げられる _s 「複素璟カルボニル基」 とは、 ホルミル基の水素霞子が複素瓖基で置換き ， 級アルコキ^カルボ二ル基」 とは ホル ル基 Φ水素原子が低籙アル コキシ墓で置換された基を示す。 具体例として メ トキシカルボ二ル エト キシカルボ二ル_¾ η— ロポキシカルボニル、 η—フトキシカルボニル、 η —ペントキシカルボニル、 η一へキシルォキ カルボニル V η—へプチ ォ キジカルボニル、 η—ォクチルォキシカルボニル イソプロ キシカルボ二 レ、 ィ. 'ソ V：トキシ'刀ル 7^ニ 、 s e c— 卜 ンカル ^ニル t e r t― トキシカルボニル イソペントキシカルボニル基等が挙げられる。

「低赣ァルケ二ルォキシ ルボニル基」 とほ ホルミル基の水素 II子が低 級アルケニルォキシ基で置換されだ基 ¾示す。 具体倒として、 ビニルォキシ カルボニル、 プロぺニルォキシカルボニル, チニルォキシカルポニル、 ン亍ニ ォキシ^ルボニル へキセニルォキシ ルボニル ヘプテニルォキ シカルボニル、 オケテニルォキシカルボニル、 イソプロ ニルォキシカル ニル 2—メチルー 1ープ□ぺニルォキシカルボニル、 2—メチルー 2 _ 丁 = レ^ ンノ」ノレ' Ί、一ノ 亭: ·，； &。 '

「低緣アルキニルォキシカルボニル基」 とは、 ルミル基の水素原子が低 級アルキニルオギシ基で置摸された基を示す。 具体飼として、 ェチニルォキ シカルボニル、 プロ ニルォキシカルボニル、 プチニルォキシカルボニル、 ペンチニルォ シカルボ二ル_¾ へキシニルォキシカルボニル へプチニルォ キシガルボニル、 ォク手ニルォキジ ルボニル、 イソフチニルォキシカルボ ニル、 イソぺ チュルォキシカルボ二ル墓籌 挙げられる。

「低級シクロアルキルォキシカルボニル基」 とほ、 ホルミル基の承素羅子 が低赣シクロアルキルォキシ aで置換された基 示す。 具体例として、 シク 口プロピレオキシカルボニ シクロブチ レオキシカ レボニル、 シクロペン チルォキシカルボニル、 シクロへキシルォキシカルボニル、 シク pヘプチル ォキシカルボニル、 シクロォクチル才キシカルボニル *等が挙げられる。

Γァリールォキシカルボニル基」 とほ、 ホルミル基の水素原子がァリール ォキシ基で置換された基を示す。 具体例として、 フ ノキシカルボニル， ナ 'フトキシカルボ二ル ：アン卜リルォキシ 'カルボ ±ル、 フ ナント.リルォキシ 、

ノ ： ■つ *-*

Γ複素 ¾ォキシカルボニル基 j とは、 ホルミル基 水 *原子が複素環ォキ

， 、 —―

—■

5 . T低籙アルキル δノカルボニル基」 とほ、 ホルミル基の水素原子が低級 アルキルアミノ基で置摸された基を示す ρ 具体例として、 メチルァミノカル ボニル， ェチルァミノカルボニル、 プロピルァミノカルボ二ル_¾ ジメチルァ ミノ ルポ二ル_¾ ジェチルァミノカルボニル， ェチルメチルァミノカルボ二

一

，

0 r低鈒ァルケニルァミノ力ルボニル基丄とは、 ルミル基の水素原子が低 赣ァルケニルァ ノ基で置摸された基を示す。 具体例とし ビニルァミノ カルボ ル、 ロぺニルアミメカル ニル ブ亍 ルァミノカルボニル ぺ ン亍ニ ύアミノカ レボ二ル、 へキセニ レア ノカルボニル ヘプ亍ニ レアミ ノカルボニル ォク ニルァミノカルボニル、 イソプロぺニルァミノカルボ5 ニル、 2—メチル _ 1 ~"プロぺニルァミノカルボ；ル、 2—メチルー 2—ブ テニル ミノカルボニル、 ニルァミノカルボニル メチ （ビニル） ァ

、 , ,リ / «' ! '―，つ

r低緣アルキニルァミノガルポニル墓 j とば、 ホル 墓の 素 子が低 赣アルキニルァミノ基で置換きれた基を示す。 具体例とし "C、 ェチニルアミ0 ノカルボニル プロ ニルァミノカルボニル チニルァ ノカルボニル， ペンチニルァミノカルボニル、 へキシニルァミノカルボニル、 へプチニルァ ミノカルボニル、 ォクチ二ルァミノカルボニル、 イソブチニルァミノカルボ 二ル、 イソペンチニルァミノカル mニル、 ジェチニルァミノカルボニル ェ チニル （メチル） ァミノカルボニル、 ェチニル （ビニル） ァミノカルボニル ： ， ， ，

「低級シクロアルキルアミノカルボニル墓」 とは ホルミル墓の水素原子 が低赣シクロアルアミノ基で置換された SS示す。 具体例として、 シクロプ □ピルァ ノカルボニル、 シクロ チルァ ノカルボニル. シクロペンチル ^。^^s蹿^h、^^^4 tLt U»$；^^T ΗH,

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ン ルボニルォキシ、 ジメチルァ ノカルボニルォキシ、 ジェチルァミノ Λ ルボニルォキシ、 ±チル （メチル） ァミノカルボニルォキシ ¾等 挙げられ

Γァリールアミソカルボニルォキシ墓」 とは, ホル ルォキシ基の水素 M

5 . 子がァリールァミノ基で置換された基を示す。 具体例と て、 フエニルァ ノカル^ニルオキ^ ナフ ルァミノ力 レボニルォキシ， アン卜リルアミノ 力ルポニルォキシ、 フエナントリル Tミノカルボニルォキシ、 ジフエニルァ ミノカルボニルォキシ メチノレ （フエ =ル） ア ノカルボニルォキシ、 ϊチ ル （フエニル） ァミノ ルボニルォキシ、 フエニル （ビニル) ァミノカルボ

10 ニルォキシ ェチニル （フ： sニル） ァミノカルボ；ルォキシ、 シクロへキシ （フ Ϊニル） ミノカルボニルォキシ墓等が挙げられる。

「 3 ~ S員の含窒素複素璟」 とは、 環内に 1 ば 2個 窒素原子を倉む她 和単霞弍複素 aを示す。 具体例として、 アジリジン、 ァゼチジン， ピ リジ ピぺリジン、 イミダゾリジン ピラゾリジン ピぺラジン モルホリン 一'

「ア キレン墓」 とほ、 炭素原子数が 1 ~ 8個 直鑌 Xば分枝のアルギレ ン基き示す。 具体例として、 メチレン、 エチレン、 トリメ子レン、 テトラメ チレン _¾ ペンタ^チ ン へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 すクタメチレ ン メチルメチレン ΐチルメチレン基等が挙げられる。

20 τヒド キシ ¾の ステル」 とは， ヒ.ドロキシ基とカルボン酸類とから形

-,¾ o t*S)エス亍 レ ¾r 。-■

「メルカプト基のエステル」 とば、 メルカプト基とカルボン酸類とから形 L

「ァミノ基のアミ ド」 とほ、 ァミノ基とカルボン酸類とから形成きれるァ ；，

「低級アルキルアミノ基のアミド」 と li低級アルキルアミノ基とカルボン 酸類とから形成され-るアミドを示す ₀ ァリールァミノ基のァ ド」 とは、 ァリールァミノ基とカルボン酸類 Ϊ

「複素 «ァミノ基のアミド」 とば、 複素毫ァミノ基とカルボン酸類とから 形成され アミ ド S す。

5 Γカルボン截顗 j 'とば R ^a C O O H ( R ^sば水素 M子 置操基 *有しても よい低級アルキル ¾ 置摸 *を有しても *ぃ低赣アルケニル *、 置換基を有 してもよいァリール基、 置摸基き有してもよい複素瓊基、 置換基を有しても 低級アルコキシ基等を示す）、で示される飽和脂肪族モノカルボン酸、 飽和脂 訪族ジカルボン酸、 不 ft和脂肪族カルボン酸、 炭素環系カルボン酸 複素 ¾ in カルボン酸等を示す。 具体例として、 ギ K、 酢酸、 プロピオン酸、 @§酸 イソ酪酸、 言草鼗、 イソ言草酸、 ピパル酸等の飽和腊肪族 ¾ノカルボン酸； シユウ酸、 マロン酸、 コハ 酸， グルタル酸、 アジピ^ ¾等の飽和脂肪族 カル τΗン酸：アクリル酸、 プロピオル酸、 クロトン酸 ケィ皮酸等の不飽和 脂肪 ¾力ルボン酸；安息香酸、 フダル酸、 イソフタル擊 亍レフタル擊_¾ ナ フトェ酸、 卜 ^ /レイル酸 シクロ ギサンカルボン醆、 シクロへキサンジカル ボン酸等の 素環 ¾カルボン鑾； フランカルボン酸、 チオフ Iンカルボン酸

-. ニコチン酸 イソニコチン酸等の複素環系カルボン酸等が擊げられる。 ま これらのカルボ^酸の酸讓水物 [ ( R ^a C O ) ₂ Oj 酸ハ pゲン化物 （

R ^s e o x、 xi ハロゲン M子を示す) も 「カルボン酸類 j に倉まれる。

20 Γカルボキシ基の テル」 とは、 カルボキシ基とアルコール類又はフ ノール類とから形成されるエステルを示す。

Γスルフィン酸基のエステル」 とは、 スルフィン酸基とアルコール類叉は フ ノール 'ί C 73、ら 7Γ- ¾ lるエス于ル ¾·示す。

Γ ルホン酸基のエステル」 とは、 スルホン酸基とアルコール類又はフエ 5 ノール類とから形 されるエステルを示す。

「アルコール類」 とは、 R ^b O H ( R ^fcは置換基を有してもよい低級アルキ ル墓 置換 ¾を有してもよいアルケニル墓等を示す） で示される飽和膳肪族 系ヒドロキシ化合物、 不飽和脂肪族系ヒドロキシ化合物等を示す。 具体倒と

ァゼチジン、 ピロリジン _¾ ピペリ ン、 ⁴ーメ ルビペリジン等の飽和瓚状 —

, 一， ■■一■—■

「置摸墓を有しても い低籙アルキル »」 、 「置換基を有してもよい低 アルケニル ¾J ["置換基を有してもよい低級アルキニル基」 「置換基き有 してもよい低赣アルコキシ基」 、 「置換基を有してもよい低級アルキルカル ボニル基 j人 「置換基を有 てもよい低 アルケニルカルボニル Sj 「置 摸墓を *して よい低級アルギニルカルボ二ル墓」 , 「置摸墓を有してもよ い低級アルコキシカルボ二 基」 _¾ r置換基 有してもよい低攀アルケニル ォキ ルボニル墓」 Γ置換基を有してもよい低級アルキニルオキ^カルボ ニル基」 「置換基 有し Xもよい低籙アルキルアミノカルボニル基」 及 ぴ 又 「置換 ¾を有してもよい低級アルキルスルホニルォキシ ¾j t it,

ΤΐΒ, ^:ί ^群から選択される Ί又 個 置換基を有しても'よし、 低級ァノレ キル *」 r低級アルケニル基 j 「低籙アルキニル墓」 ， r低級アルコキシ

*J Γ低赣アルキルカルボニル基 j Γ低級アルケニルカルボニル基」 「低籲アルキニルカルポニル基」 、 「低級アルコキシカルボニル ¾」人， Γ低 纖ァルケニルォキシルボニル基」 ί低籙アルキニルォキシ ルボニル基」

, 「低級アルキルァミノカルボ二)レ SJへ 又は 「低級アルキルスルホニルォ

ハロゲ 子、 低籙シクロアルキル基、 ァリール基， ハロゲン厚子で置換 きれたァリール基 _¾ 低級アルキル基で置摸されたァリール基 ヒドロキシ基 で置換されたァリール墓、 低級アルコキシ基で置換きれたァリール基、 複素 璟墓、 ヒドロキシ墓、 ヒドロキシ墓のエステル、 低級アルコキシ基、 ハロゲ ン] 1子で置換されだ低級アルコキシ基 低級アルケニルォキシ基 低級アル キニルォキシ基、 低級シクロアルキルォキシ基、 ァリールォキシ基， 複素璟 ォキシ墓、 メルカプト墓、 メルカプト基のエス亍ル、 低緣アルキルチオ基 _¾ 低赣ァルケ二ルチオ基、 低緣アルキニルチオ基， 低纖シクロアルキルチオ基 , ァリ一ルチオ墓 複素璟チォ基、 ァミノ基 ァミノ基のアミ ド、 低鈒アル キルァミノ墓、 低級アルキルアミノ基のァ ¾ ァリールァミノ基-:ァリー ルァ ソ基のアミ 複素璟ァミノ墓 複素 «ァミノ棊 Φァ 5 ホルミル 基 低級アルキルカル mニル アルケ ルカルホニル墓、 低級アルキ ニルカル 7|?ニル基、 低赣シク口アルキルカルポニル基、 ァリールカルボニル 基 複秦 ¾カルボ 2ル基- カルボキシ基、 カルボキシ基のエステル カルボ キシ ¾φアミド、 低級アル キシカルポニル基， 低赣アルケニルオギシカル ボニル基、 低 アルキニルォキシカルボニル S、 低緣シクロアルキルォキ カルボニル基、 ァリール シカルボニル基、 複素環ォキシカルボニル基、 低赣 Τルキルスルフィニル基、 ァリ一ルスルフィニル基、 低級アルギルスル ホニル基 ァリールスルホニル基， スルフィン酸基、 スルフィン酸基のエス テル、 スルフイ 酸基のアミド スルホン酸墓、 スルホン酸基のエステル、 ル ン酸基のアミ ニトロ基、 Sびシァノ基。

「章摸基を有してもよい低級シクロアルキル基」 ， r置換基を有してもよ いァリール基丄人 「置摸基を有してもよい複素 a基」 「置摸墓を有しても よい低級シクロアルキルカルボニル基」 、 Γ置換 ¾¾有してもよいァリール カルボニル基 jへ 「置摸基を有してもよい複素環カルボニル基」 、 「置換基 有してもよい低級シクロアルキ ォキシカルボニル基」 、 「置換基を有し もよ ァリールォキシカルボ二ル墓」 、 「置換基を有 urもよぃ複素 ¾ォ キシカル ニル基 j r置摸基を有してもよいァリ一ルァミンカルボニル基 」 、 Rts t 「置換基 有してもよい饔 環ァミノカルボニル基」 とは 下記、 群から選択される Ί叉 複数儷の置摸基を有してもよい Γ低赣シク 口アルキル基」 「ァリール基」 、 Γ複素霞基」 、 「低級シクロアルキルカル ボニル基」 , 「ァリールカルボニル基」 、 「複素環カルポニル基」 、 「低赣 シクロアルキルォキシカルボニル基」 、 「ァリールォキシカルボニル基」 「複素環ォキシカルボニル基」 、 「ァリールァ ノカルポ二ル墓」 、 又ば 「 素 ァミノカル m二ル¾」 示す。

一、，

n 場合が好ましい。 また、 水素原子やハロゲン 子も 「基」 の概念に倉まれ

本髡明でいう Γグルココルチコイ ド受春体モジユレ一 j とは、 グルコ コルチコイド受春体と转舍することにより、 医薬的作用 ¾発現させるもの $ いう。 铜えば、 グルココル コイド受春体ァゴニス ト クルココルチコイド 受容体アンタゴニスト等 窒げ れ 。 本発明化合物における 「塩 j とは 医薬として許容される塩であれば、 特 に制隕 なく、 ¾酸、 臭化本素酸、 ヨウ化水素酸 ί肖酸、 硫酸、 リン酸等の 無機酸との堪、 酢酸 フマル酸 マレイン酸、 コハク靉 クェン酸-. 酒石酸

、 アジ ン酸 グルコン酸、 ダルコへプ 酸 _¾ グルクロン酸、 于レフタル ¾ 人 メタンスルホン酸、 乳酸 羼尿酸、 Λ , 2 =ェタンジスルホン酸、 イセチ オン酸、 ラク トビオン酸、 ォレイン酸、 パモ酸 ポリ ラクッロン酸、 ステ アリン酸、 タンニン酸 トリフルォロメタンスルホン酸， ベンゼンスルホン 酸 _¾ ^一トル ΐンスルホン酸 硫酸ラウリルエステル、 硫酸メチル ナフタ レンスルホン酸、 スルポザリチル酸等の有機酸との塩、 臭化メチル、 'ヨウ化 メチル等との四級ア^モニ 厶壇 臭素イオン、 壜素イオン、 ゥ素イオン 等のハロゲンイオンとの ¾、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ 金属との壇 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属との壞、 鉄、 亜鉛等との金震塩、 アンモニアとの瓊、 卜リエチレンジァミン、 2 ^ァミノ エタノール、 2， 2一^ Γミノビス （エタノール） 、 1ーデォキシー 1— (メ チルァミノ） 一 2— D—ソルビトール、 2—アミノー 2— (ヒドロキシメチ ル） 一 1 , 3—プロパンジオール、 プロ力イン、 N , N—ビス （フエニルメ チル） 一 "！， 2—エタンジァ ン等の有機ァミンとの塩等が挙げられる。 本 «明化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、 それらの異

Ύ±γψ, -ts

S： ' し 。

また、 本髡明化合物 ίϊ水和物又ほ¾媒和物の形戆をとつていてもよい。 本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合 は、 それらの互変異性 本 ¾明化合物 !=詰晶多形が存在する場會にば それらの ^晶多形体も本《 (a) 本発明化合物における好ましい例として 一般^ ( 1 ) で示される 化合物 Χίまその塩において .各基が下記 ίこ示す墓である化台物又はその塩が 簦 ίザ. Η

ゾ i C * %

(a ） 環 Xがベンゼン瓖 はピリジン璟を示し；及び 又

( a 2) R iがハロゲン原予、 低級アルキル基 ヒドロキシ基、 低赣アルコ キシ基、 低級ア ケニルォキシ基 低赣アルキルガルボニル基 アミノ基 一 「 ¾_3 ^ ノ ノ ¾ 71^し ；

低級アルキル墓 Xは低級アルコキシ基の場合、 該低赣アルキル墓叉ば 該低籙アルコキシ基はハロゲン原子、 ァリール基、 ハロゲン 子で置換され たァリール基、 低級アルキル基で M換されたァリール ¾、 ヒドロキジ基で置: 換されたァリール »、 低級アルコキシ基で置摸されだァリー 基、 ヒドロキ シ基、 ヒドロキジ墓のエスチル、 低級アルコキシ基、 ァリールォキシ墓、 力 ルボキシ基及びカルボギシ基のエス亍ルから ¾択される I Xば簟数儷の基を 置換基 して有してもよぐ； ¾ぴ 又は、

(a 3) pが の整数を示し'；

pが 2又は 3の場合、 各 R¹は同一又は異なってもよく ；及び 、 (a 4) R²がハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒド□キシ基、 ヒドロキジ 基の ΐステル又は低級アルコキシ基を示し；及び/又ば、

( a 5) カ 0~2の整数¾示し；

qが 2の壜台、 各 R ² 問一 Xほ異なってもよく ；及び Xほ、

(a 6) ^³が水素黡子_¾ 低赣アルキル基、 低級アルケニル基、 低赣アルキ ニル墓、 ァリール基、 低籙アルキルカルボニル *、 低級アルケニルカルボ二 ル基、 低級アルキニルカルボニル基又はァリールカルボニル基 *示し；

拳環ガルボニル基、 カルボキ 基、 低籙アルコキシ ルボニル基、 ί籲アル ケニルォキシカルボニル基、 低級アルキニルォキシカ ボニル墓、 低赣シク 口アルキルォキシカルボニル基、 ァリールォキシカルホニル墓、 複素環ォキ シガルボニル基 低籙アルキルスルホニル基、 低級アルケニルスル ニル基 スルホ ル基、 低級シクロアルキルスル 二ル基、 ァリ ルスルホニル基 複素環スルホ Zル基、 ァミノガルボ二ル墓、 低赣アルキルアミノカルボニル 墓 低級アルケニルァミノカルボ二ル基、 低齄アルキニルァ ノカルボニル 基 低級シクロアルキルァ ノカルボニル基， ァり一ルアミノカルボニル基 |ί複素 ¾アミノカルボ二ル基を示し；及ぴ Z又ば

( a 1 3 ) R ^§ Xii R ^sが低級アルキル基、 16赣アルケニル基、 低赣アルキニ ル基、 低赣アルキルカルボ二ル墓、 低纖アルケ ルカル mニル墓、 低赣ァノレ キニ^カルボ二ル基， 低籙アルコキシカルボニル基、 低級アルケニルォキ 力ル yfiニル墓、 低繳アルキニルォキシカルボニル基 低級アルキルスルホ二 ル基、 低籙ァルケニルスルホニル墓 低級アルキニルスルホニル基 _¾ 低綠ァ ルキル ミノカルボニル基、 低籙ァルケニルァミ /カルボニル基叉は低級ァ ルキニルァミノカルボニル基の場会、 ¾低級アルキル墓 該低贛アルケニル 基、 該 ΪΒ籙アル ニル基、 該低赣アルキルカルボニル 4、 該低攀ァルケニル カルボニル基、 該低赣アルキニルカルボニル墓、 該低赣アルコキシカルボ二 ル基、 該 級ァルケ；ルォキシカルボニル基、 該低級アルキニルォキシカル ボニル ¾ 該低 アルキルスルホニル基、 該低級アルケニルスルホニル基、 該低級アルキニルスルホニル基 _¾ 該低級アルキルアミノカルボニル基、 該低 級ァルケニルァ ノカルボニル墓又は該低緣アルキニルァミノカルボニル基 ハロゲン 子 低籲シクロアルキル基、 ァリール墓、 複素璟基、 ヒドロキ シ基、 ヒドロキシ基のエステル、 低級アルコキシ基 ハ□ゲン顯子で置摸さ れた低 アルコキシ ¾, 低級アルケニルォキシ基 低級アルキニルォキシ基 -, 低級シク□アルキルォキシ基、 ァリ一ルォキシ基、 複素環ォキシ基、 メル カプト基、 メルカプト墓のエステル、 低赣アルキルチオ基、 低赣アルケニル ： ォ S、 低癜アルギ=ルチオ ¾、 低赣シ ロアルキルチオ基、 ァリールチオ 基， 複素璟チオ墓、 ァミノ墓-、 ァミノ墓のアミド 籙アルキルアミソ基、 低級アルキルアミノ基のァ ド、 ァリールアミノ基、 ァリールァミノ基のァ ミ.ド、' 複素 aアミノ基、 複素環ァミノ基のアミ ホルミ 基， 低級アルギ ルカルボニル基， 低級アルケニルカルボニル基 低級アルキニルカルボニル 基、 低 ί クロアルキルカルボニル基 リールカルポニル基、 複素環カル •ボニ レ基 ..カ レ キシ ¾、 カ レ キシ の 'アミ卜、 IS ァ レコキ.シ レ 二- ル基、 低級アルケニルォキ カルポニル基、 低級アルキニルォキシカルボ二 ル基 _¾ 低級シクロアルキルォキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル 墓 複素璟ォキシカルボニル基 低級アルキルスルフィニル基、 ァリ一ルス ルフィ；ル基、 i 級アルキルスルホニル基 ァりールスルホ ル基、 スルフ イン蘸 ¾、 スルフィン酸基の テル、 スルフィン酸基のアミド、 スルホン 酸基 スルホン酸 エステル、 スルホン酸基のァ δ ド， 二卜口基及ぴシァ ノ基から選択きれる 1又は複数個の基を置摸基として有してもよく ； び

( a 1 4 ) R ^s Xli R ⁹が低級シクロアルキル基 ァリール基、 複素環墓 低 鎩シク アルギ カルボニル基、 ァリ一ルカルボニル基、 镇素 ¾ガルボニル ¾, 低籙シ ロアルキルオキ^カルポニル基、 ァリールォキシカルボニル基 -, 複素 ¾ォキシカルボニル基 低級シクロアルキルスルホニル基、 ァリール ^ルホニル基， 複素 ¾スルホニル基、 低赣シクロアルキルアミノカルボニル 基、 ァリ一ルァ ノカルボニル基又ほ複素環ァミノ力ルポニル基の壜台、 該 低赣シクロアルキル基 _¾ 該ァリール基、 該複素環墓、 該低級シクロアルキル カルボ二ル¾_¾ 該ァリールカルボ二ル墓、 該複素環カルボ二ル墓、 該低籙シ クロアルキルォキシカルボニル基 _¾ 該ァリールォキシカルボニル基、 該複素 環才キシカルボニル基、 該低籙シクロアルキルスルホニル基、 該ァリールス ルホニル墓、 該複素環スルホ二ル基、 該低級シクロアルキルアミノカルボ二 ル基、 該ァリールァミノカルボニル基又ば該複素環ァミノカルボニル墓はハ ロゲン原子、 低級アルキル墓、 ハロゲン厘子で置梅された低赣アルキル墓- ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、 低繮アルコキシ基で置換され 低級アルキル基 ァミノ基で置 された低級アルギル基 低級 Tルキルァミ ソ墓で置換された低級アルキル基、 カルボキシ基で置 Aき た低級アルキル 基、 低畿アルコキシカルボニル墓で置 された低級アル ル基、 低級アルケ ニル *、 低級アルギニル墓、 低級シクロアルキル墓、 ァ 一ル基 複 *環基

、 ヒド ^基、 ヒドロキシ墓のエステル、 低級アルコキシ基、 ハロゲン H 子で置 された低級アルコキシ墓、 低籲アルケニルォキシ基、 低赣アルキニ ルォキ'シ基、 低級シクロアルキルォキシ墓、 ァリ. ルォキシ棊 複素 ォキ シ基、 メルカプ小基、 メル プ卜基のエステル、 低赣アルキルチオ基 低 アルケニル ォ基, 低級アルキニルチオ S、 低讒シクロアルキルチオ基、 ァ リ一ルチオ基、 素瓚チォ基、 アミソ基 ァミノ基のアミ ド、 低級アルキル アミノ基、 低級アルキルアミノ基のアミ ァリ ルァミノ基、 ァリ一ルァ ミノ のアミド 複素環ァミノ *, 複素環ァミノ *のアミ ド、 ホルミル基、 低緣アルキルカルボニル基、 低級アルケニルカルボニル墓、 低緣アルキニル カルボニル基、.低級シク口アルキルカルボニル基、 ァリールガルボニル基、 複素環 ルボニル¾、 カルボキシ基 カルボキ 基のァ ¾級アルコキ シカルボニル基、 低級ァルケニル^キシカルボニル基、 偉齄アルキニルォキ シカルボニル基 ^ 低級シクロアルギルォキシカルボニル基、 ァリールォキシ カルボニル基、 複素 ¾ォキシカルボ-ル基、 低級アルキルスルフィニル墓、 ァリール Λルフィニル基、 低級ア キルス ホ二ル¾、 ァリールスルホニル 基、 スルフィン靉基、 スルフィン酸基のエステル、 スルフィン酸基のアミ 、 スルホン酸基、 スルホン酸基のエステル スルホン酸基のアミド ニトロ ¾, シァノ基、 ァミノカルボニルォキシ基低級アルキルアミノカルボニルォ キシ S及びァリールァミノカルボニルォキシ基から選択される 1又 複数個 の基 ¾置換基として有してもよく ；及ぴ /又は、

( a 1 5 ) また、 R ⁷が N R ⁸ R ^Sの場合、 R ^gと R ^§がー贛になって、 5又ば

R ³が低級アルキル墓又ば低級アルキルカルボニル基 Φ場合、 該低級アル ル基 (ま該低赣アルキルカルボ二ル基 1 Xは複数個のァリ，ル基 ¾置換基

R ³がァリール基又まァリールカルボニル基の場台、 該ァリール S は該ア リールカルボ二ル基はハロゲン原子及び低級アルキル墓 ら選択される 1 X は複数 の基を置摸基として有して よく ；及ぴ /又は

(b 7) R ⁴Sぴ R。が同一又は異なって、 素原子 Xは饉赣アルキル墓を示

(b 8) R sが水素羼子又 低緣アルキル墓を示し； ¾び 又は、

(b 9) Aが低級アルキレン基又はカルボニル基を示し；及び/ Χίま、 (b 1 0) R ? O R N R ⁸R ⁹Xは S R ⁸を示し；及び/又は、

( b 1 T ) R^sが低赣アルキル基 低級ァ レケニル ¾ 低級アルキニル基 低級 クロアルキル墓、 ァリール基、 素璟基、 低 アルキルカルボニル基 ,：低級アルケニルカルボニル基 低緻アルキニルカルボニル基、 低籙シクロ アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基又は複素環カルボ二ル基を

(b 1 2) R ^sが水素廩子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基 低級アル ^ニル基 低緣シクロアルキル墓、 ァリール基， 複素 ¾基、 低鈒アルキル力 ルボニル基、 低級アルケニルカルボニル基、 低赣ァル^ニルカルボニル基 低級^クロアルキルカルボニル基 ァリールカルボニル基又は複素環カルボ レき 示し ；'及ひ/又 、

(b 3) R ^s又は R ^sが低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニ ル基、 低級アルキルカルボニル基、 低級アルケニルカルボニル基又は低籲ァ ルキニルカルボニル基の場合、 該低級アルキル基 _¾ 該低級アルケニル基、 該 低級アルキニル基、 該低級アルキルカルボ二ル¾_¾ 該低級アルケニルカルボ ニル基又ば該低籙アルキニルカルボニル基ばァリール基 ヒドロキシ基及び 低緣アルコキシ基から選択きれる 1又ば複数個の基を置換基として有しても (b t,⁴) R⁸Xは R^Sが低級 クロアルキル基、 ァリール墓 複素 ¾基 m 級シク アルキルカルボ zル基、 ァリールカルボニル基又は複素環カルボ二 ル基の場台 該低級シクロアルキル基、 該ァリール墓、 該槿素環墓 該低級 シクロアルキル力ルボニル基、 該ァリ ルカルボニル基又は該複素 ¾カルボ 二ル基はハロゲン膠子、 低級アルキル墓 ハロゲン原子で囂換された低霾ァ ルキル ¾ ヒドロキシ ¾で霉換された低 アルキル基、 ffi籙アルコキシ基で 置換 ^た低 ルキル基、 ァミノ墓で置摸された低級ア キル基， 低赣ァ レキルァ Sノ *で置換され 、低級アルキル基、 ガルボキシ基で霄摸された低 アルキル基 低鑷アルコキシカルボニル墓で置換されだ低級アルギル基、 低級アルケニル S 低赣ア キニル基、 ァリール基 _¾ 複素環基、 ヒ卜ロキシ 基 V ヒドロキシ Sのエステル、 低級アルコキシ基、 ハロゲン羅子で置 ¾され た低級 ルコキシ基、 ァリールォキシ基/メル Λプト基 fg赣アルキルチ

¾、 アミノ基、 ァ δノ基のアミド、 低 アルキルアミノ基、 低級ア キルァ ミノ 5のアミ _¾ ホルミル墓 低籙アルキルカルボニル基， カルボキシ基、 カルボキシ基のアミド 低赣アルコキシカルボニル墓、 ニトロ基、 シァノ基 , ァミノカルボニルォキシ基及び低籤アルキルァ ノカルボ二ルォキシ基か ら選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよぐ 及び/

( b 1 5 ) また R⁷が NR^sR⁹0場合、 R ^sと R ^sが一贛に つて、 5又は 6m.0^m .ms. して ¾ い。

すなわち、 一般式 （1 ) で示される化合物において、 上記 ( b 1 ) _¾ (b 2) 、 (b 3) , (b 4) , (b 5) , (b 6) , (b 7) . (b 8) 、 ( b 9) , (b l O) , ( b 1 1 ) , ( b 1 2) , ( b 1 3) ( b 1 4) ¾ rj (b 1 5) から選択される 1又は 2以上の各組み合わせからなる化合物 (c) 本 «明化合物におけるきらに好ましい倒として —般式 （1 ) で示 される化合物叉はその ¾において， 各基が下雷記に示す基である化合物又はそ

； ノ ίο 1 ) 璟 Xがベンゼン環又 ピリジン環 示し；及び Xは

( c 2；) R ¹がハロゲン黡子、 低級アルキル墓 ヒドロキシ基、 低翳アルコ キシ基 V低赣アルケニルォキシ基 低級アルキルカルボニル *、 アミノ基又 R ¹が低赣アルキル基又 低蘸アルコキシ基の場合、 該低級アルキル基又ほ 低級ァ ύ=キシ基はハロゲ 厚芋、 ァリ一ル墓 ハロゲン原子で置換された ァリール基 低級アルキル墓で置換されだァリール基、 低赣アルユキシ基で β換されたァリール基 t ロキシ基 低級アルコキシ基 ¾ カルボキシ基 のエステルか ¾選択される 1 Xは複数個の基を置摸墓として有してもよく ； '及び/又 ίί

■(■■。 35„ρが 0〜3の整数 $示'し'；

Ρが 2Xtt3の場合、 各 R は同一 Xは異なって よく ；及ぴ 又は ( c- 4) R ²がハ Pゲン原子、 低級アルギル基 Xば低級アルコキシ墓を示 ■· o 5) q 、0又 i Ίを示し'；及び 又は

(c 6) R ³が水素 W子、 低赣アルギル基、 低級アルケ ル基、 低級アルキ ルカルボニル¾_¾ 低籙アルケニルカルボニル基ヌはァリ ルカルボニル基を

R ³が低赣アルキル基の場合、 該低級アルキル Sば 1又は複豢個のァリール 基を置摸基として有してもよく ； '

R ³がァリールカルボニル基の場合 該ァリールカルボニル基 liハロゲ 霞 子 及び低級アルキル墓から選択される 1 Xは複数個の基を置換基として有

(c 7) R ⁴及び R ⁵がともに低赣アルキル »$示し； ¾ぴ /又は

(c 8) R ⁶が低級アルキル基を示し；及び/又ま

(c 9) Aが低霾アルキレン基又はカルボ二ル墓を示し；及び/又は (c 1 0) R ⁷が OR ⁸, N R ⁸ R ⁹又は S R ⁸を示し；及び は ( c 1 ) R ^sが低級アルギル墓、 低級シク口アルキル基、 7リール »、 ¾ 秦璟墓、 低級アルキルカルボニル基、 低赣アルケニルカルボニル基、 ク口アルキルカルボ二ル墓、 ァリールカルボニル基又は ffi素璟カルボニル基

, ' , ， ¾

( e l 2 ) R ^sが水素原子、 低級アルキル »、 低級シクロアルキル基 ァリ

—ル基、 複素環基、 ァリールカルボニル Sx 複素環カルボ二ル基を示し ;

( c 1 3 ) R ^s又は が低級アルキル基の場合、 該低級アルキル基は低緣ァ ルコギシ基及びァリール基から選択される 1又( 複数個 0基を置摸基として 有してもよく ；及びン は

C c 1 4.) R ⁸ Xは R ^§がァリール基、 ァリー カルボニル基又ば複秦環カル ボニル基の場食、 該ァリール基 該ァリールカルボ二ル 叉ば該複素環カル ボニル Sほハ Pゲン厚子、 低級アルキル基 ハロゲン顧子で置換された低級 アルキル基 ヒドロキシ基で置換されだ低赣アルキル基、 ァミノ基で置摸さ れた低籙アルキル基 低級アルキルアミノ墓で置癢された低級アルキル基， カルボキシ基で置換されだ低級アルキル墓 _v 低級アルコキシカルボニル墓で 置換された低級アルキ ¾、 低級 ル ニル基， 低 アルギニル *、 ァリー ル基、 ヒドロキジ基、 ヒドロキシ基のエステル、 低赣アルコキ 基、 ハロゲ ン 子で置換された ¾赣アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 低級アルキル ォ基 _¾ ァ§ノ基 ァ §ノ のアミ'ド 低籲アルキルァ ノ墓、 低籙アルキゾレ ァミノ基のアミド、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 カルボキシ基

, カルボキシ墓のァ 5ド、 低級アルコキシカルボニル基、 ニトロ基， シァノ 基 ¾ぴ低赣アルキルアミノカルボニルォキシ墓から選択される "I又 複数個 の基で置換されていてもよく ；及び 又は

( c 1 5 ) まナ R ⁷が N R ⁸ R ⁹の場舍、 R ^§と R ⁹がー緖になって、 5又ば

6員の含 ¾素複素 ¾ $·形成してもよし、。 すなわち 一般式 （Ί ) で示される化合物に し、て、 ±記 Ce 1 ) , (c 2 ) _¾. (c 3) ( c 4) 、 （e 5)、 ( c 6) 、 ( c 7 ) _¾ ( c 85 _¾ ( c 9) 、 (e l 0 ) , (c 1 1 )· , (c 1 2)、 ( c 1 3) -、 (c 1 4) 及び (c 1 55 から選択される 1又ほ 2以上の各辑み合わせか なる化合物^は その埴 、竽け れる'。

(d) 本発明化台物におけるさらに好ましい例として 般¾ ( 1 ) で示 れる化合物又ばその ffiにおいて、 ¾ "基 下記に示す基で る化合物 Xはそ の壇 挙げられる。

75£ ¾ s ノ

(d 1 ) Xが ン ン環を示し ;及び 又 |±

(d 2) ' R ¹がハロ ン 、 低級アルキル基、 ヒド 基、 低赣アルコ キ.シ 、 ifi ァノレ "ニノレ^"キシ S、アミ..ノ 又は二.卜 ΰ基 ^示し：；

R 《低級アルキル基の場合、 該低纖アルキル基は 1叉ば複数個のハ Ρゲン 子 ¾rn: ごして .しても'よく ；'.

；が 赣アルコ シ墓の場台、 該低籙アルコキシ基はァリール基、 ハロゲ ン顯子で置摸されたァリール墓、 アルキル *で置換されたァリール基、 低織アルコキシ基で置換され ァリール基及び低赣アルコキシ基から選択さ れる 1又は複数個の基 ¾置換基として有してもよく ；及ぴ Xは

(d 3) pが 2又 ΙΪ3を示し この時、 各 R ¹ば同一又ば異なってもよ < ；

(d 4) R ²がハロゲン原子、 低籙アルキル基又は低級アルコキシ基を示 し；及び Ζ ίϊ

(d 5) qが O は 1を示し；及び 又は

( d 6) R ³が水素原子を示し；及ぴ 又は

(d 7) R ⁴及び R ^sがともに低赣アルキル基 *示し；及び/ "又は

(d 8) R ^sが低籙アルキル基を示し；及びノ叉は

( d 9) Aが低級アルキレン基を示し：及び Z又ば (d 0) R QR⁸ N ^gR⁹ ttSR^s*^L ; Xtt

(H I 1) R^sがァリール基、 ァリ一ルカルボニル基又は複素環カル ニル

(H 1 2) R ⁹が水素顯子 XIま低 アルキル基 ¾示し；及び 又は

( d 13) R ^sがァリール ¾、 ァリールカルボニル基又は 素環カルボニル 基の場 ¾ 該ァリール墓 該ァリ一ルカルボニル ¾又は該複素 ¾カルボニ 基はハロゲン原子 低赣アルキル基、 ハロゲン厚子で置換された低 アル ル基、七ドロキシ *で瘇換 れた低級アルキル基、 ァミノ基で置摸された低 級アルキル基、 低級アルキルァミノ墓で置換されだ is纖アルキル基、 カルボ キジ基で置換された低罄アルキル基、 低級アルコキシカルボニル基で置換さ れた低籙アルキ 基 低緣アルケニル基 低級アルキニル基、 ァリール基、 ヒドロキシ基 ヒドロキシ基のエステル、 低赣アルコキシ基, ハロゲン露子 で犀換さ た低籙アルコキシ基， ァリールォキシ ¾、 低級アルキルチ才基、 アミノ基、 ァミノ基のアミド、 低籲アルキルアミノ墓、 抵赣アルキルァミノ 墓のアミド ホルミノレ基、 低籲ア キルカルボニル基 カルボキシ基、.カル ボキシ iのアミド 低級アルコキシカルボ二ル基、 二卜口基、 シァノ基及び 低級アルキルアミノカルボニルォキシ ¾から選択きれる 1又 複数儀の基を mm^ して^"して. ¾よし、。 すなわち 一般式 ) で示される化合物において 上記 (H I ) , (d 2 ) , (d 3) （d 4) v (d 5)人 (d 6) 、 (d 7) 、 (d 8) 、 （d 9) _¾ (d 1 0) _¾ (H I 1 ) , (d 1 2) 及び （d 1 3) から選択される 1 Χί± 2以上の各組み合わせからなる化合物 はその塩が擊げられる。 (e ) 本発明化合物におけるさらに好ましい倒として、 下記の条件を充足 する化合物又 の壇が窒げられる。 一般式 ( 1 ) において R ⁷が O R ^sであリ¾ ^上記 ( a ) 、 ( b : ( e ) 及ぴ 又は （d ) の条件を充足する化 物 Xはその が好ましく その時、 R ^sがフエ；ル基、 フエ ルカルボ二ル基又 ίϊチォフェンカルボニル基であ 'る.化會 で 1t ¾¾l又はての³ Μ»'· こ ¾fましし、。 尚、 この R ^sは置換基を有してもよく， R ^sがフエニル基の場台、 そのフエ 二ル¾は ハロゲン原子 _¾ 低霾アルキル * ハロゲン原子 置摸された低赣 アルキル基、 ヒドロキジ Sで置換された低赣アルキル基、 低級 ルキルアミ ノ *で置換されだ低級アルキル基、 カルボキシ基で置換された低緣ア キル 低籙アルコキシカルボニル基で置換されだ低録アルキル基、 低籙ァルケ ニル基、 低級アルキニル基、 ァリール基、 ヒド ΰキシ基、 低級アルコキシ基 ， 低縦アルキルチオ基、 アミノ -、 ァミノ基のァ ド 低籙アルキルアミノ 基 s緣アルキルァ Sノ墓のァ δ ホルミル基 低赣アルキルカルボニル 基、 カルボキシ基、 カルボキシ墓のアミ 低級アルコキシカルボ二ル墓、 ニトロ ¾¾びシァノ基がら選択される 1又ほ複数翻の基 （特に 1 、 2又は 3 個の基) で置換されていてもよぐ R ⁸がフエニルカルボニル墓の場 、 そ のフエニルカルボニル墓ば、 ハロゲン顯子 _¾ 低赣アルキル基 ハロゲン原子 置換された低級アルギル *、 ヒドロキシ *で置換された低籙アルキル基、 ァリ一ル基 ヒドロキジ基、 ヒドロキシ基のエステル、 低級アルコギシ ¾ ハロゲン原子で置換された低赣アルコキシ基、 ァリールォキシ «、 低級アル キルチオ基 ァミノ基、 低級アルキルアミノ基 低級アルキルカルボニル基

、 ニトロ基及びシァノ基から選^きれる 1又は複数個の基 （特に 1 、 2又は 3儷の基） で置摸されていてもよく， また， チォフェンカルボニル基の場含 , そのチオフ ンカルボニル基 (ま、 ハロゲン原子、 低級アルキル基 _¾ ァリー ル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ァミノ基のアミド及ぴ低級 アルキルカルボニル基から選択される 1又ば複数個の墓 （特に" U 2 Χば 3

IIS sJ 鼠す e し ^¾ " D * o ( f ) 本凳明化合物におけるさらに別の好 Sしい侧として、 下記の条件を 充足する化合物又ほその塩か竿 ("7 れ.る。 · 一般式 （1 ) おいて R ⁷：が ^g R ⁹であり及び上記 （a) , (b), ( e) 及び Xi± (d) の条件を充足する化合物又はその壇が好まし <、 その 時、 R がフエニル基である 合物である化會物叉はその塩が特に好ましい

尚 この R ⁸は置換基を有 てもよぐ， R^§ フエニル基の場合、 そのフエ ニル ¾は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ墓で置摸された低級 アルキル基 複素環基、 低緣アルコキシ基、 低艤 ルキルチオ基 アミノ基 のアミド.、 低級テルキルアミノ基、 低級アルキルァミノ墓のァ ド 低級ァ ルキルァ ノカルボニルオ シ基及びシァノ基がら羣択き る 1又は複数 の棊 （特 ίこ 1、 2又 3僵の墓） ¾置換されていて よい。 (g) 本発明化合物におけるさらに別の好ましい倒として、 下記の条件を

—般式 ( 1 ) において、 R ⁷が S R ⁸で feリ及び上記：（ ） _¾ (b), (c) 及び 又は （d) の条#を充足する化合物又 その ¾が好ましい。

(h) 本髡明化合物におけるなおさらに好ましい例として _¾ 下記の条件を

一般式 （1 ) において、 ¾Χがベンゼン aであり及ぴ上記 （a) , (b), (c) 、 （d) 、 (e) . ( f ) ¾びノ又は (g) の条件き充足する化合物 ( ! ) 本発明化合物における おさらに好ましい として、 下記 条件を =^-' ^ -レ

7L i-t. ™ ΰ3 f 4f! Ji^ : ^ -τ ν ^/ j '子： ί つ c 一般式 （Ί ) において : ΑΛ低籙アルキレン Sであり及び上記 （a) (b )_¾ . (c) , (d) ^ (Θ) , (f)、 （g) 及び Xほ （h) の条件を充足 する化含物 Xはその ffiが挙げられ， その時 赣アルキレン基がメチレン墓 で 1 合 ϊ¾でめ C合：†¾|又 j ¾.ての ¾ 待 Iこ f *しし、。 しい例として、 下記の 件 ¾

一 ώ式 （ 1 ) .において、 R ³が水素羅子 あり Sび上言 B ( a ) (b)、 ( c) ： ( d ) ·、 (e) '、.' (+f ).、 (g) (h). ¾び/又は (！ ) の条件を し Ί ！ — ノ ·¾πι ο

(k) 卒¾明化合物における特に好ましい例として、 下記の条件 $充足する 化 s その が琴げられる。

—般式 （1 ) において、 R \ R ⁵及び R ⁶が低籙アルキル墓であ 及 上 IE ( a } . (b) ₄ (c) _¾ (d) (β) ( f ) , (g) _¾ (h) _¾ (！ ) 及びノ又ば （ j ) の条件を充足する化食物 Xはその ¾が挙げられ、 その時 -, 低級アルキル基がすべてメチル基である化合物である化合物 X その塩が

( ! ) 本 «明化合物における特に好ましい具体例として下記の化含物又はそ

5—ァセ トキシメチル一 6— （2 メ トキシフエ二ノレ） 一 2， 2， 4 トリメ — ，

• 5— ンゾィル キ 'シメ 'チルー 6— .（ 2·—メ ドキシフ.'エニ レ） · 一 2·,' 2.. 4一 ヽ， '

'十.リメチ 'ルー.1， '2—ジヒ ドロ.キノ リ.ン、

： 、' ト 、

： ·· · 6— .(.2、、 ■—メ'ドキシフェ.. ル ') — 5— [.. (チォフェン一.2—ィル） カルボ ルォ 5 ' ，

キシメ-チノレ ]ー 2, 2-, 4 トリメチルー 1·，' 2—ジ 'ヒ ドロキノ リン、 ■■ ■

、

-' 5·-— ( 4··— ' t ブ tチル ン.'ゾィル.オキ^メ ル； 一- ...（ 2—メ ト シフエ二 ：] (ゝ

ル） - 2 2, 4—トリメチル一 1·, 2.—ジヒ..ドロキノ リ'ン、'

5—ベンゾィルォキシメチ レー 6— (4—フルオ 一 2—メ トキシフエニル） - 2 , 2., .4— トリメチノレ一 ·1 , 2—,ジヒ'.ドロキノ リ_ン —

！ヽ

'. — r ンヌ —

，― 二 レリ .·■ — 5 3—メ 卜キシべンンづ ， 4 卜リメチノレ11ー•

CM 1 2— ヒ ドロキノ リ ン、

• &— : ( 4— フゾレオ . ― -メ ；、 ノノ ェニノレ - .—、 - 一 Λ ― に' ン' -ベ ノン つ ノレ ^キシ チノレ) 一 2， 4— 卜 リ メ ノレ一 ： L , - 2 ；o t

Oil—ジヒ ドロキノ リ ン、 .

α.

. · 6— ( 4— フノレ才口 一

ζ ： 圍 -- ,、

'

1：\ヽ'

15 'T ； 一 4 .メチル一 1 , >—ジヒ ヽ ' キノ リン；

' λ '

, ' ^ 二 /U - ，

-一 -: 5— [- (チオフ 、ェ' シ一 2—ィノレ 、 . '

ゝ,- -,X '

、 カノレボニノレオ シメチノレ く "

Ί― 2 2. 4— 卜 リ メチノレー 1. 2—ジヒ ドロキノ

Λ

y ン、 く ' ヽM C '

- _:6— ( 4—フ /レオ口 ― ζ - -メ ' ンフ ェニノレノ -

^"： ^シ チノレ、 ―

J -, 4 — ト リ'メチル— .2 —ジヒ ドロキノ ジン、

s 6— (4— フノレ才ロ ー — -メ 广' ャ フエ二ノレ J - - 5― ^ 3—メチノレぺンゾィノレ

； — k 1 チノレ一 1 . 9 —ジヒ ドロキノ リ ン、

— ― r -r フエ ノレ -

， 4 ト リメチル一 2 —ジヒ ドロキノ リン、 c' . « ― — フノレオ _n — Γ フエ二ノレ -

2 4 卜 リ メチノレ一 1 ， ^ージヒ ドロキノ リ ン、

* ― ^ ·—フノレオ Π — ^ ― ： 卜 ンフエニノレリ - - 5― (4—メ トキシフエノキ シメチノレ) 一 2， 2 , 4 = 6 ― (； 4―フノレオ σ— .2·—メ トキ.シ.フエ ノレ:; Γ— 5.— （ 4ーフノレオロフエノキ シ チル） ― 2, 2 , 4一...ト リメ.チノレー I， .2—ジヒ 'ド' ：キノ リン、

= 6 ：—' i 4―フルォロ一 2—メ トキ フ ^ -/レ） 一 5— .· ( 3一フルォロフェ:ノキ シメチノレ） ― 2 , 2 , 4一 ·,'·ト"リメチルー 1., 2—ジヒ ドロ.キノリ'ン、

, 6 ― ( 4―フルオ 一 2—メ. トキ.シフェ -ル） '· 一： 5 — ( 2―フノレ P フエノキ ' ン'メチノ ） 一 2， 2 , 4二；トリメチノレー 1 , 2—ジヒ άキノ リン、

6 ― K 4―フノレオロー .2'— ·メ トキ'シフェ ノレ） 一 5— （.3 ·—メ トキシフエ.ノキ シメチノレ）. — 2 , 2 , 4一 V.メチルー 1 ,· 2—ジヒ ドロキノ リ 、

• 6 ― ( 4一フ /レオ口一 2—メ トキシフエ二 レ） ·. 一 5 .( 2—メ ' トキシフエノキ シメチノレ) 一 2 , 2 , 4— リメチル一 1 , 2—ジ.ヒ ドロキノ リン、

― ί' ^ 5 一ジフノレ.才. - 2 -メ ト.キシ-フェ.二-ノレ - 5 - ( 3—フノレオ口フ エノキ メチル） — '2 , 2 , 4— トリメチル一 1 , 2—ジヒ ドロキノ リン、 ■=■ 6 — ('4—フル ロー 2-—メ トキシフ 二ノレ） 一 5—■ ( 4—メチルフエノ,キ-シ ： チル） - 2 _; 2 , 4 - Κ V≠チノレー： 1， 2—ジヒ ドロキノ.リ ン、'

- 6 - ( 4 フルオロー 2—■メ キシ' 7ェニル） 一 :5— · ( 3—メチルフエノ'キシ' メチル） - 2 , 2 , 4— .ト リ メチル一 .1， .2·—ジ t ..ドロキノ リ ン、..

- 6 - ( 4—フ レオ'口一 ーメ トキシフ-ェニル） 一 5— 2· 'メチルフエノ.キシ メチル） - 2, 2 , 4— トリメチノレ一 1， .2—ジ..ヒ.ドロキノリ.ン、.

' .6.— · (.4'—フル才ロ一 '2—メ ドキシフエ ^ノレ） 一 5·— （ 2—■ヒ ロキシメチノレ フエノキシメチル） 一 2 , 2 , 4— 'トリメ,チル一 1 , . 2—ジヒ ドロキノ リ ン、

6— ( 4—フノレ才ロ一 2. -メ トキシフエ二ノレ） 一 5— （ 5—フノレオ '口一'2—メ チルフエノキシメチル） 一 2, 2, 4— ト リ メチルー 1 , 2—ジヒ ドロキノ リ ン

* 6 - (4—フル才ロ一 2—メ 卜キシフエ-ノレ） 一 5— ( 5—クロ口 一 2—メチ ルフエノキシメチル） 一 2 , 2 , 4— トリメチル一 1 , 2—ジヒ ドロキノ リン、

= 6— (4， 5 —ジフルォロ一 2—メ トキシフエニル） 一 5— （ 5—フルォ口 一 2—メチルフエノキシメチル） 一 2, 2, 4— ト リメチル一 1 , 2—ジヒ ドロキ , 6丄 （4—フルォ e— 2—メ トキ^フエ-ル） 一 5— (2—メ トキシ一 5: 二 トロフエノキシメチル） 一 2. 2, 4 ト リ メチル 1 , 2—ジヒ ドロキノ リ ン

- .6 ^ .(4—フノレオロ ー .2 メ 'トキシフエ二ル）' - 5 - ..[ 2 - (2 ヒ ド 'キシ ェチノレ）. フエ /キシ'メチノレ] - 2 , .2 , 4 'ト リメチノレー .·Γ, 2—ジヒ 'ドロキノ

.. 6 ·( 4—フルォロ · 2· メ小キシフエ-ル） 5—■ ( 2 メチノレ一 5—ニ ト 口フエノキシメチル） 一 2, 2 _; 4 トリメチルー 1 , ·2 ^ヒ ドロキノ リン、 - 6 - ( 4—フル才ロ一 2. メ トキシフエニル）： 5· .（ 2 ァリルフエノキシ メチル） 2, 2 4 ■'トリ.'メチル一：！ ，■ .2—ジビ ド ciキノ リ ン、

··· 6 （,5—ク pt口一 2—.Λトキシフエ二ル.) -.5 - [ 2 - (2—ヒ ドロキシェチ ノレ） . フ:^ノキシメチル ]—·2·，:· 2 , 4 - トリ'メチルー 1 , 2 ' ί *

■ 5 - (.'5 フノレオロー 2—メ.チルフエノキシメ.チノレ) —

— .2 メ 卜キシフエ-ル） - 2 , 2 4 ト リ メ.チル一 1

• 5—' . 5—フノレ刁-口 一 + 2— ァノレフエノ シメ■テノレ） ·

— 2—メ トキシフ. 二ノレ） - 2 , ， 4— ト リ チル一 Ί

= 6— (4—ヒ ドロキジ一 2—メ ドキシフエニル） 5 (4.—メチルベン ィ ルォキシメチル） 一 2, 2 4— トリメチ 1、 2—ジ:ヒ ドロキノ リ ン、

■ 6 - (2 メ'卜キシフエニル） 5—フエニノレアミノメチノレ 2 · 2 , ·4— ト —

' 6— （4ーフノレオ口 一 2—メ トキシフエ二ノレ） 5—フエニノレアミ ノ メチノレー 2 2 4— ト リメチノレ一： L , 2—ジヒ ドロキノ リン、

· 6— (4—フルオロー 2—メ トキシフエニル） 5— (4—メ トキシフエ二ル アミノメチル） 2 2 4— ト リメチル 1 2 ジヒ ドロキノ リ ン、

' 6― 4ーフノレオロー 2 メ 卜キシフエ二ノレ) 5— (4—フノレオ口フエ -ノレ アミノメチル） 2, 2, 4— トリメチルー 1 , 2—ジヒ ドロキノ リ ン、 - o

ヽ 6 ( 4 —フノレオ · · 2 —メ トキシ.フエ'二ノレ）■ 5·— ·'(.3 フノレ才ロ フ . ニ レ アミノメチ /レ) - 2 , 2 , 4 リ.メチル 1'， 2 ジヒドロキノ.リ.ン、

= 6:—■ '( 4'—フルォロ一 2—メ トキ フエ二.ル） 「 ·5'—■ ':( 2 フルオロ フェニル アミソ ^チノレ） - 2 ,. 2 , 4 - リメチノレ一' 1 , 2—ジヒ π'キノ リ

、 ,― » ' 6. .( 4 'フノレオ '口 2—メ， キシフエ二ノレ 5 —

アミノ チル） 2·, ·2， 'ー ト.リメチル一 1., 2—ジ..ヒ

• 6 — (·4 —フノレオ口 一.2 —メ .トキシノエ -ノレ厂 ー 5 ~：

ア ミ ノメチノレ） 二 2， . 2， 4 ト リメ.チノレ一 1 , 2.—ジ'ヒ

• 6 - ( 4 , 5 ジフノレオロー 2—メ. トキシフエ二 レ）. - ェ； ^ノレ ミノメチノレ） - 2 , 2 , 4— ト.リメ ノレ一, 1 , .2

- 6 - ( 4 ーフノレオ口 2 メ ドキシフエ二ノレ）·. 5 — -\ J フエ二 ア ミ ノメチル） 2 , 2 , 4 ドリメチ 1

. . 6 - ( 4 - ノレオ口 2 メ ト キシフェ. -ノレ） ' 5

チノレフェニノレ .ミ ノメチ： /レ） - 2 , 2 , 4 — ト リ メ:チノレ-

- 6 - ( 4 -フノレ'才口 一 ^—メ：ト ^シフエ二ノレ) 5 —

チルフエニルア ミ.ノメ.チル '·） - 2； 2 , 4-— ト リメチノレ.

• 6 — 5—ク.ロロ 2 —メ トキシフェ ル） . 5 — (.2.—メ.トキシフエニノレア ミノメ'チル) - 2: 2 , 4.一 トリメチル一 1 , 2—ジヒ ドロキノリ：ン.、 '

' 6 — 5 クロ口 一 2 メ トキシフエ二ノレ） 5 — ( 5 フノレオ口 一 2 メチ ルフエニルアミ ノメチ 2， 2 , 4 — ト リ メチル 1 2—ジヒ ドロキノ リ メ トキシフエニル） 5 フエ-ルチオメチル 2 , 2 , 4 — ト リ 2—シヒ ドロキノ リ ン、

フノレオロー 2 —メ トキシフエ二ノレ） 5 フエ -ノレチオメチノレー 2 2. 4 卜リメチノレー 1， 2 —ジヒ ドロキノ リン、

口 ノ.リ ン'、

6一 、乙 ― 一 5— . ( 4 メ 卜 シべンン づ ノレ ォキシメチノレ) 2. ，- 4— ト リメ.チル一 1 _; 2—ジヒ' ロ ノ リン、

- 6一 ( — ^

' ―メ r> シフエ二ノレ ) -一 5— ( 2—メチノレ一 5—ニ ト ロ フ ノ -キシメチノレ) ' 2 ^ ― h リ ノレ一 1 ： 2—ンヒ ド キノ リシ、.

V 6 ― . ( 5—ク 一 ■ L ；¾-

'乙 ― 一 Ο D 一 ' ' Π 一 y. ~ - 1

/レフ ソ '^rシヌ ノレ 一 2 2 4— ト リ メチノレ — 丄 ■ 卜, ノ

-' 6一 . ( = ―々 ο ― - ― ャミノフエ二ノレ ― - ο — ' i z. ― r .=r 'ノ― b —二 卜 πフエノキシメチ /レ) 一 2 , 2 4、 メチノレ —— 丄 ■ . ■ - Ώ

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= 6 — ( 5—クロ口 一 ― 7- p シフェにト. ノレリ - - o ^— o ~ ' i-ί i-i一 一 / フェノキシメチノレ"） 一 '-

' ， 2 4」 卜 メチノレー ί — 口 ..— .6 一 - (' 5 —ク π 口一 2 ― · 卜 フェ二ノレ,） - - ¾ ― γ —フノレ才ロ— 2 —メ ト ~ ェ ノ'キシメチノレ'） ― 2. 2. 4— 卜リ メチノレ一 1 2—ジヒ ロキノ リ ン 6― ( 5二クロ口 一 7- 、ノ ェ二ノレ ) ― - 5 :— (2 5—ジメチ レフエノ キシメチノレ） 2； 2 卜リ メチ /レ一 1. 2 —ジヒ 口キノ リン、

' 5 — ( ^ ノレ "7 ノキシメチノ 一 6 — ( 5 —タ π 口 " 2 —メ 卜キシフエ

• 二ノレ） — , ， ― 卜 リメチノレー 1 , 2—ジヒ ドロキノ リン、

• 5 ― ( 5—フルォ Π一 2 ―メチ.ノレブ 'ェノキシ'メチノレ、： — ί ー ( ― . Κ ^ -、,一 υ 5― Γ口フェ ノレゾ ― : 2 — ト ,メチル ― I 2—ジヒ ド キノ リン、

* ¾ — ( 4 — Τ Vノレォキシ一 2—メ トキシフエ：:ニルノ） — S — ( . 一 "7. ,'レ 一 '' ーメチルフエノキシメチル） — , 2 , 4— ト リ メチル一 1 , 2—ジヒ ドロキノ

« 6— ( 5—ァリルォキシ一 2—メ トキシフエ二ル） 一 5— ( 5—フルォロ一 2 —メチルフエノキシメチル） 一 2 , 2 , 4— ト リ メチル一 1 , 2—ジヒ ドロキノ

- 6— ( 5—ァミ ノ一 2—メ 卜キシフエ二ノレ） 一 5— ( 5—フノレオ口一 2—メチ ルフエノキシメチル） 一 2. 2. 4— ト リメチノレ一 1. 2—ジヒ ドロキノ リン t

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E -、、、 メタノ一'ル、 'エタノール.等の溶媒中、 永酸'化ナ十リ ウ 等の塩墓で、 0度力、ら室 温で、 1時閭から i 日間処理することにより、 化合物 （XV) が得られる。 得ら れる化合物 〈XV) を DMF THF寒 有機溶媒中、 永素 匕ナトリ ウム等 塩 基存在下、 室温から 1 0 0:度で、 1時間から 2 日間処理することにより、 化合物 (XVI)· が得ちれる ·ό 得られる.化合 '物 （ VI)' をメ"タノ一ル、.ェ'タゾ一ル、 1 4—ジ^ギサン、 THF等の有機溶媒中、 永秦雰囲気 、 パラジウム炭素、，二酸 化白金缽 Φ.触媒'存 ¾下、 室温で 2時間から 2日間処理するこ により化合物 （X m) .が得られる。 得られる （x ) をアセ トン中、 ヨウ素存在下、 80度から 1

3 0¾で、， 2 4時間から 5 日間処理することにより、 化合物 （ ) を得ること力 S

(^R'千 X }

さらに、 化合物 （M) — （a ) («Xがピリジン環である化合物） は合成経路 1 2に従い合成することもできる。 すなわち、 対応するボロン酸 （X ) ( 2位 にメ トキシ基を有する） とハロゲン化化合物 （X I ) を DMF、 ェタノ一ル、 ト ルェン、 水等の溶媒中、 炭酸セシウムや炭酸ナトリゥム等の塩基と二塩化ビス ( トリ フエニルホスフィン） パラジウム （Π) ゃテ トラキス（トリ フエニルホスフィ ン）パラジウム（0)等の触媒存在下、 5 0度から 1 2 0度で、 1 2時間から 2 曰間 反応させることにより、 化合物 （XM) が得られる。 得られる化合物 （XW) を 直化えチレン、 メタノー 、 タノール等の有機溶媒中、 三臭化ホウ素、 酸な どの酸存在下、 一 8度から 0度ャ、 .1 間から 1 ² 閬処連す.るごとにより、

'化合'物 -(χ'κ) が得られる。 得られる化合物 （χ ) を.永、 メタノール、 ェタノ ール等の 媒中い水酸化ナトリ ウム等の塩基で， 0度から室'温で、 1時間から ί 日間処理することにより、 化合物 （XX) が得られる。 得られる化合物 （XX)

：を D MF、·· 化メ.チレン等の'有機溶媒中、. ,Ν,. Ν ' .「ジシ.クロぺキシルカルボジ イ ミ：ド、 Ο - ·( 7—ァザべンゾ ト リァゾール一 1—ィル） Ν, Ν . Ν . Ν テ トラ チルゥロ ゥムへキサフルオロポスフエ一ト等の縮合剤 ¾ぴ0 I ΕΑ等の 塩基存在下、 室温から 5 0 で、 1時間から 3 0間処連することにより、 化合物 (XX ) を得ることができる。 得られる (XX ί ) をメタノ一ル、 エタノール . ^: 1 . 4一ジォ ^サン、 ..T.HF等の有機溶媒中、'.水素雰囲気下、 パラジウム炭素 、 二酸 ίヒ白金等の触媒存在卞、 室温で 2時間から' 2 日間 理することにより化合 物 （ΧΧΉ) が得られる。 得られる （XX Π) を.アセ トン中、 ヨウ素存在下、 8 0度から 1 3 0度で、 2 4時間から 5 日間処理することにより、 化合物 （W) を

合成經路 1 2 本髡明化合物の医薬としての有用性を見出すために、 グルココルチコィド 受容体競台アツセィキットを使用し 儷光 S光法によるグルココルチコイド ¾容体競台アツセィを実施した。 その結翬、 本 ¾明化合物ば優れたダルココ

,1t y、.J、、n/ V Π r u u Γ H*、、" I.. I

リオギシエチレンソルビタンモノ レー十 ス亍アリン酸ポリオキシ 40 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、 クェン酸ナトリ ム . ' デト酸ナト ウム等の安定化剤、 塩化ベ ザルコニゥ厶、 パラベン、 塩化べ ンゾトニゥ厶、 パラォキシ安息香 ¾エステル、 ¾息香酸ナ リウム、 クロ口 ブタノ一ル ソル ン酸等の防腐剤, 塩酸、 ク Ϊン酸、 リン酸、 水酢酸、 水 酸化ナ リウム 炭酸ナトリウム、 炭酸? κ素ナトリウム等の P H調整剤， ベ ンジル ルコール等の無痛 剤等を必薹に応じて 必 量を使用し、 調 す -& «— ! ) * 本発明化合物の投与量 i 症状 年齢、 剤聖等 より適宜選択して使用す ことが.できる。 例えば、 軽口剤で 通 W 1 日当たり 0. 01 ~ 1 00 Qm g, 好ましくは 1 ~1 O Omgtl回又は数回 分けて投寻することができ る。 ま 点賬 ほ fflWO, 0001 %~ 1 0% (w/ V ) , 好ましぐは 0. 019ύ 5% (wZv) の濃度のものを 1回又は数回 分けて投与すること

^下に本発明化合物の 遣例、 製剤例及び薬理試験の贛》¾ す。 、 こ ήらの例示は本髡明を りよ <理解するためのもので &り、 本 明の範囲を

PR At "7 ¾) "D ：ま v · o

2, 2, 4—トリメチルー 1, 2 ジヒドロ = 6 =ォキサ一1—ァザクリセン一 5 オン (参考化台

2—（2 べンジルォキシフエニル) 5 二ト^安息香酸メチル（参考化合物 1 1一（1))

2 べンジルォキシフエ二ルポロン酸（20. 2g 88. 6mmo!)、 2 ブロモー 5 二トロ安 息香酸メチル（25. 4g_¾ 97. Smrnoi)、炭酸セシウム（57. 7g, 177mmoi) ¾ぴニ塩化 fス ( リフエニルホス ン) ラジ 厶（Π) (1- 16g J. 6ζ-ΓΤίο!)の混合物を無水 N N ージメ^ルホル アミド（300rri に懸 ¾し、 ルゴン雰囲気下、 80度で 3日間攪持した。 放冷後、酢酸ェチル（SOOrnL) ジェチルェ一テル（SOGrnijaび水（SOOmL)を加えて^ 配した。水層を酢 Kェチル (200rnL)とジェチルェ一 ル（200mL) 混含液 抽出し、有 機層を台わせた。有機層を水（500m 2回）及ぴ飽和食 ¾水（300mL)で! I次滂淨し、 無水硫 マグネシウムで乾燥後 減 Ε下清媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル力 ラ厶ク□マトグラフ (へキサン一酢酸ェチル）で精製することにより標記参考化台物（21, Os)を遴黄色油状物として得た。ズ収率 65%)

8—ァミノべンゾ [_c〕クロメン 6 オン（参考化合物 1 1— (2))

2— (2 べンジルォキシフエ二ル）一 5—ニトロ安息香酸メチル（参考化合物 1 _1一（1) 2 . Og 57 8mmb をメタノール（1 5mL)と 1 , 4一ジォキサン（SQrnL)の混合 ¾に 溶解し、 5¾パラジ ム一炭素（2. 19g)を加え、水素雰圏気下室逼でー晚攪拌した。不 溶物を瀘去した後 減 ΙΞ下溶媒を留去し 。得られた残留物を酢黢ェチルとへキサ の混 合液で瀘取することに り標記参考化含物（8. 92g)を淡黄色固体として得た。（収率 73

2, 2, 4一卜リメチルー 1 2—ジヒド d— 6—ォキサ一1—ァザクリセン一 5—オン (参考化合 耐 _ff管中で 8 ァミンペンゾ [c]クロメン一 6—オ （参考化台物 1—1一（2) 8. 81g 41. 7_m oi)をァセ ン（300mL)に濱解し、よう素（4. 24g, 16. 7mrnoi)きカロえ密封し 105®で 2日 W攪样した。放冷後 減圧下溶媒を留去しだ。得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一醉酸ェチル で精製することにより標記参 #匕舎 物（4. 83g)¾貴色固体として得た （収率 40½)_

7, 8—ジフルォ□— 2, 2. 4— リメチルー Ί , 2—ジヒド□— 6-ォキサ一 1ーァザクリセン

2-(2, 3, 4 トリフルオロフ工ニル)一 5—二ト□安息香酸メチ （参考化合物 1—2_(1)

2， 3, 4一トリフルォ Pフ ニルボロン酸.（4.70g₄26. 7rnrno!)_¾ 2— モー 5— ト□

7 !),炭酸ナト ウム（8, 49g, 80. 1 mrr¾oi)¾び亍 トラキス^-リフ ニルホスフィン）パラジヮ A ϋ, (1. 55s, 1 , 34rnmo!

ン（16QmL)_エタノール（40ml_)—水（80rnl_)に懸濁'し、窒素雰囲気 T、 95度でー晚 攪禅した。 ¾冷 酢酸 ΐチル (200mL)と水（200mL)を加えて分配した。有機層を飽和 食壎水（1_50m で滂淨し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を S去した。得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン 酢酸ェチル）で精製すること により標記参考化合物（4. 37g)を锡色油状物として得た。（収率 53%)

2 -(2. 3, 4，トリフ ォ^フヱ二ル）一 5—ニト ΰ M膏 ffi (夢 ¾ 物"！ 2— (2)λ'

2 = (2， 3， 4一トリフルオロフ I二ル)一 5—ニトロ安息香酸メチル (参考化合物 1 =2— ( 1).4： 37g-.14.:1'mrno をテトラヒドロフラ （1 Orr^L)—メタノ'「 ΰ(30Γη1_)ίこ溶解し、 1 規定水酸化ナトリウム水 ¾¾(20mL)を加え室温で一晚攪拝した。水（15QfnL), 1規定 ¾¾(30rn!_)を加え黢性とした後、酢酸ェチル（ 150rnL)を力 Πえて分配した。有機層を飽 和食塩水（150mL)で^净し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下 ¾媒5留去するこ とによ 標記参考 合物（4. 18 )を灰色固体として得た。（収率 100¼)

クロ口ホルムで濾取することにより標記参考化合物（3, 85g)を掲色固体として得た。（収 — π^— :¾ :v; 、艸 U MHz. Li U^— d-i

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# ¾ m ¾- (、, 1∞、 fe V.. w 0 rr: rr! o 3917 e 3 F c . rr! o. hi--...... 2— (2— ドロキシピリジン一 3—ィル)一 5—ニト□安息香酸〈参考化合物 1 =3- (3))

2—（2—ヒ ロキシピリジン一 3—ィル〉ー5 トロ安息香酸メチル（参考化台物 1—3— (2) ■ 300 8_¾ 1 , ,09m o!〉をメ ノール、 2mL に; ¾ し，履壇麵（SrnUS力 ίΐΛ-—m 流した。威圧下濬媒を菌去することにより標記参考化舎物（263mg〉を黄色固体として得

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8—二トロー 4ーァザべンゾ [。]ク メン一 6—オン（参考化合物 1一 3— (4〉）

2— (2—ヒドロキシピリジン一 3—ィル〉一 5 トロ安息香酸（参考化台物 1—3—（3〉、 50mg, 0. 20mmol)を N， N—ジメ .チルホルムアミド（ 5m L)に溶解'し、 N , Ν—ジイソプロ ピルェチ ァミン（141 に 0. 81mmo!〉と 0—（7—ァザべンゾトリァゾ一ル一 1ーィル〉一 Ν, Ν, , Ν—亍 ラメ子 レワ□ニゥムへ サフノレオ□ スフェート（154rr¾g, 0. 41 m~oi) を加え、室 Sで一 ¾攪擰した。反応液に酢酸ェチル（30 L)を加え，水（30m 、飽和食 ¾水（30mL)で ¾淨した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 ΙΞ下濬媒を S去 した。得られた残留物をク C3口ホルムでろ取することによリ標 K参考化合物（35fr¾g)を淡

、、 量

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O /.D！ vGC. -J - ί. , i Πλ d.D i ，

一 、； 骨 ，、 dd, .j；， i .0 ΜΞ. i hi; 8 ァ δノー 4ーァザべンゾ [ ]クロメンー 6 オン（参考化合物 1— 3-(5))

8 =ニトロ一 4—ァザべンゾ [c]クロメン一 S—オン（参考化合物 1 =3—（4) 368rng 1.

解し、硫酸（1. 75~L, 32 8mmo!〉を力 [3え、 7曰間遣流した。反応液き飽和炭酸水素ナ トリウム水 ¾液（300mi_)に注いだ後、減 ΙΞ下メタノールを留去した。水層を齚酸ェチル（5 OOrrL)で^出し、有機層を飽和炭酸水素ナ J0ム水溶液（200mL〉、及び飽和食 ¾水（ lOOrrsL)で i頓次^净し、無水硫酸マグネシウムで ¾燥後、滅圧下濬媒を誓去することによ リ標記参考化合物（23, Og)を淡褸色油状物として得た。（収率 84%)

• π― ¾ vA j Uし： νί π2.

さ. 2.20 (s, 3Η), 3. SI (s, 3H), 6.S7 (t, J '、 z' ヽ = 7,9 Hz, 1H), 7.43=7.45 (m, 1H), 7.66

(dd, J = 7.9, 1.7 Hz, IN), 10.87 (s, 1 、、''

2—ヒドロキシー 3—メチルー 5—ニトロ g息香酸メチル 参考化合物 1—4— (2)〉

2—ヒドロキシー 3—メチル安息香酸メチル（参考化合物 1一 4— (1〉、 22. Qg_¾ 0. 138 moi)¾トリフルォロ酢酸（190rr¾L)に溶解し，.ξ 酸ナトリウム（12. 9g、 152rnmo!〉の水 溶液（90rnl_)を一 10度で 1時間かけて滴下した。 0度で 1 , 5時聞攪神した後、反応液を 永水（600mL)に注いだ後、析出物を ¾¾した。ろ取物をメタノール（ 1 OOrnL)に.懸濁させ た後、ろ取することによリ《記参考化合物（18. 7g)を淡赤色固体として得た。 率 64%

3—メチルー 5—二トロー 2—トリフルォロメチルスルホニルォキシ安息香酸メチル（参考化

· , 、、

2—ヒドロキシー 3—メチルー 5—二ト□安息香酸メチル（参考化合物 1一 4一（2)、 6, Og , 28. 4 oi〉を亍トラヒド フラン（200 L)に 解し，卜り Zチ レアミン（ 6. 7~L.120 mmoi 堪化トリフルォロメタンスルホン酸（6. 23rn 58, 5m oi)を加え、室 ¾でー晚 攪神した。反応液に ?K(⁵00mL)を え、酢酸ェチル〈500rnL)で抽 Sした。有機層を Q. n ^ > n

· · n · 2— (2—ベンジルォキシー 4 フルオロフェニル）一3 メ于ル 5 ニトロ5葸詈酸メチ ル（参考化會物 1—4一（4)、 10. 7g, Zl Ommoi)をメタノール（50ml_)とテトラヒドロフ ン（50 の混含 ¾に¾解し、 10%パラジウム 炭素（1. OOg)を加え、 ¾n (3kgf./G _m ²)水素雰囲気下 で 3曰閏擾拌した。不¾物を濾去した後、減圧下濱媒を留去した。 得られた残留物を酢酸ェチルで濾取することによリ標 ffi参考化台物（4. 79g)を淡灰色固

、、

Q.C* 0 ¹、て G， '一: 一 O . , D ΠΖ, ； Ίノ, ?5. ·つ" 、 一 ： 0 , . ！ ！ Q , ·_:

HZ, i /. 6.σ¾5 . *J = .^ r 2, i Π . ς?.0 i

8 アミノー 3 フルォ ΊΟ メチルベンゾ [G]クロメン 6 オン（参考化含物 1 — (6 ))

5 アミノー 2— (4 フルォ□ 2 ヒド□キジフエニル) 3 メチル安息香酸メチル（参 *化合物 1 -4-(5) 7. 40g 26. 9mrnoi)をピリジン（250rrsし）に濬解し、ー晚遣流し た。反応 ¾を 下濃縮し、得られた残 g物をへキサン一酢酸ェチル（Ί： υで濾取するこ とにより標記参考化合 （6. 15s〉を淡黄色固镎として得た。 率 94%〉

、 ， 、

8 フルオロー 2. 2. 4, 11—亍トラメチルー 1. 2 ジヒドロー 6 ォキサ 1 ァザクリセ 耐 1Ξ管中で、 8—アミノー 3 フルオロー 10—メチルベンゾ [G]クロメンー 6—オン（参考化 合物 1—4一（6)〉 6. 13 , 25. 2mmo をァセ卜ン（ 175mL〉に 解し、よう秦（2. 56g , 10. ImrnoOを加え密封した後 110度で 4日閤攪拌した。放^後、減] Ξ下漥媒を留去 // O98ϊε900ί 9SSS0/-00ZAV

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sUT,参考化合物 4— 3 4— 4、 4 6 4- 1 1 , 4= 17, 4一 18, 4— 20~4— 27及び 4

F n * 1 n n■ tf、 c Μ ' · u |，、，

ェチ 亍ル（2/1 ) (300rn 3回）で抽出した。有機層 $含わせた後 .7K(500rn 4 回） ¾ぴ飽和食 *水 (300mL)で順次滂浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下 濬媒を留去することによリ樣記参考化合物 ¹. 82g)を淡^！色固体として得た。（収率 9

^ I 'i Ί U

5 アミノー 2 ブロモー 4 ク 悤香酸メチル (参考化会物 10

3 ァミノ一 4—ク ΰ 安息香酸メチル（参考化合物 9 J 12. Og, 64. 7mmoi)を無 τ Ν N—ジメチルホルムアミド（250rrsL〉に溶解し、 0¾に^却した後. N ブロモスクシンイミド ( 1. 5g 64. 6mmo )を加え、アルゴン雰圉気下、室温で 30分間攪神した。反 液に 酢酸ェチル（200mL〉，ジェチルェ一テル（200rr¾ を.加え、 1 %チォ硫酸ナトリウム水溶 液（500m で ¾净した。水層を酢酸ェチル /ジェチルエーテル（1/1 200mL)で抽 ¾し た。有機層を台わせた後、 ¾ (400rn 4回〉及び飽和食塩水 (200rnL)で!噴次浣淨し、 無水.硫酸マグネシウムで乾燥後、滅圧下溶媒を留去した。待られだ残留物をへキサン（15. でろ取する：とにょリ標記参考化含物（15, 74g〉を淡褸色固体として得た。 (収率 92

-NMR ϊν ri ί■-. }

0 3.91 (s, 3H)， 4.16 (br £. 2H)， 7.24

IN), 7.54 (s， IN)

(2—ヒドロキシフ zニル）酢酸メチル（参考化台物 11 -1} ■ 2ニヒドロキシフ Iニル酢酸（302. 7rng 1. 99mrr¾oi)を無水メタノール（ 1 O L)に溶 解し、硫酸（0. 2 L)を加え.90度で 6時間攪神した。反応滾を減) Ξ Λ縮した。残雷物 に酢酸ェチル（50mL) 1規定水酸化ナトリウム本 '溶液（Srr L)および飽和重曹水（30mL )を加えて分配した。有機層を飽和食 ffi水（30mL)で澆浄し 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。減 E 溶媒を留去することによリ橒記参考化合物（242 4 g〉を黄色固体として 1守/二 o 牛

以下.市 IS化台物を使用し、参考化合物 11 1の製造方法に率じて、参考化合 11一 2を

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5 （2—フルォ口べンゾィルォキシメチル〉 6—（4 フルオロー 2 メトキシフ Iニル） 2 , 2, 4一卜リメチル =1 , 2 =ジヒドロキノリン（化合物 1—1〉

1一（2 フル才ロベンゾィル） 5—（2 フルォロベンゾィルォキシメチル）ー6—（4 フル ォ p— 2 メトキシフエニル） 2. 2, 4 トリメチル一1. 2 ジヒドロキノリン（化台物 1—2) 6—（4 フルォ！□— 2—メトキシフエ二ル）一 5—ヒドロキシメチルー 2, 2, 4—トリメチルー

1. 2 ジヒドロキノリン（参考化合物 4 3 60. Omg, 0. 183mrno!)を無水于ト ヒドロ フラン（1mL〉に溶解し 卜リエチルァミン（81. O i L 0. 581 rnmoi)及び壞化 2—フルォロ ベンゾィル（51 , 0 0. 427mmoi〉を力 Qえた。反応液を室通で一 ¾攪桴した。反応液に 醉酸ェチル（ 1 OOrnljを力 0え希薪し fc。水（ 1 OOrnL) .飽和食 ¾水（ SOf i で顒次 ¾fe淨し

、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 1Ξ下溶 «を留去した。得られた残 S物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル）で精製することにより標記化合物 1—ί(⁴

3. Orng、収率 52¾)を無色固体として、標記化合物.1 -2(18. 3rng_¾収率 17%)を淡黃

以下、参考 1'匕合物 3— 11 , 4—1 4 10 4— 12 4 16 4 18 4 19 4— 22 7— 1及び 7— 2から選択される化台物を使用 化合物 1 1 1 2の製遺方法に準じて

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1—ァクリロイル 5 ベンゾィルォキシメチルー 6— (4 フルオロー 2—メトキシフ Iニル) —2, 2, 4—トリメチルー 1 , 2—ジヒド□ギノリン（化合物 2— 1)

5—べンゾィルォキシメチルー 6 4 フルオロー 2—メトキシフ ニノ ）ー2, 2. 4—トリ メチル 1 , 2 =ジヒド Qキノリン（化含物 1 =14, 35. 7mg, 0. 0827mrnoi)を無水于トラ ヒドロフラン（ImL)に溶解し、トリエチルァミン〈115 L 0, 825mmo!〉及び壎化ァクリ□ ィル（40. 4ii L 0. 497rnmoi)を加えた。反応液を至 ϋで 晚攪掙した。反応液に |^馥 ェチル（100m を加え希^した。水（5GmL)、飽和食塩水（5GmL)で顒次澆浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後 減 E下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラム ク ΰマトグラフィ一（へキサン一酢酸ェテル〉で精製することにより標記化合物（3. Omg)$

///: 9ssso/-i-98ϊε900ί1£

，

δ— (2 メトキシフエ =ル〉一 5—フエノキシメチルー 2. 2. 4 トリメチルー 1. 2 ジヒドロキ

5 クロロメチルー 6—（2 メトキシフエ二ル〉 2, 2. 4 トリメチルー 1. 2 ジヒドロキ ノリン（参考化合物 5— 1 52 g 0. 1 δπΊΓηο!)、フエノー レ（42 i L 0. 4Sm oi〉及び

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3.69 (s,

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.98lC/900Zdf/X3d 9SSZC0/.00Z OAV フルォロ一 2—メ卜キシフエ二'ル） 2. 2. 6. 1 09 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.10 (s, 4 トリメチルー 1 , 2—ジヒドロキノリン（化 3H), 1.17 (s, 3H), 2.03. is, 3H), 2.47 ( 合 3-70) Cj, J , M∑. M . o . Ί s_: H ; . . D li

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, 2, 4 卜リメチル一 1 , 2—ジヒドロキノリン 3H). 1.11 id. J = 6.8 Hz, 3H), 1.17 (_Si r J 3H). 2.11 is, 3H), 2.69-2.80 (m, H),

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), 5.02 (d; J = 11.5 Hz, ?H), 5.39 (s,

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.60 (d J = 8.3 H∑_r H)_f 5.67-6.76 (m, dd. J ~ 1 ', Ζ.υ HZ. ΐ i. .{

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5—（2 プロピルフエノキシメチル） 2_; 2 6 0.81 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1.1 , , 4ートリメチノレー 1 > 2—ジヒド□キノリン（ •5 " », s * L . = i . m r r

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一 [2—（2—ヒド□キシェチル）フエノキシメ' 6 1.12 (s, 3H). 1.17 (s, 3H), 2.01 チル]一 2, 2, 4一トリメチルー 1 2—ジヒド 3H). 2.52 (t. J =■ 7.2 Hz, 2H), 3 口キノリン（化会物 3— 102) br s. 2H). 3.74 (s. 3H), 4.43 (t, J

5.00 (ci, J = 12.S Η∑, 1Η), 5.39 (s. 1 Η), β.04 (s, 1Η), δ.δΐ (σ, J = 7.5 Hz. IN), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, IN), 5.75 (d.

J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 7.5 Hz , 1H), 6.36 (del, J = 8,1, 2.0 Hz, 1H). 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J =

7.5 Hz, IN), 7,09 (d, J = 2.0 Hz, 1H }, 7.17 (d, J ≡ 8,1 Hz, 1H)

5—べンジルォキシメチルー 6—（2—メトキシフエニル）一 2 2 4—トリメチルー 1, 2—ジヒ ト i_i ノリン —り

60¾水素化ナトリウム（30mg 0. 75rrifTi0i〉を無水テトラヒドロ-ラン（1mL〉に戀¾し 、アルゴン雰 H気下 Q度でベンジルアルコール（78 に 0. 75mrnoi)を加えた。室温で 30 分闐攪 した後、 0度で 5—クロロメチルー 6=(2-メトキシフエ二ル〉一 2， 2. 4—トリメチ ルー 1. 2—ジヒドロキノリン（参考化含物 5— 1、 50mg_¾ 0, 15mrno の無术テトラヒドロ フラン（1. 5 L)溶液を ¾3えた。反応液を 5Q*で 7時闉攪样した。放冷後、^酸ェチル（5 OmL)を加えた。水（50m 及び飽和食 ¾水（30 L)で頤次统淨し，無水硫酸マグネシ ゥ厶で乾燥後、滅) Ξ下達媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン一酢酸 Ϊチル）で精製することによリ標 K化合物（4. O g)を無色固体として 显 # / 、 5. ！

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5 =ベンゾィルォキシメチルー 6— (3—ヒド ΰキシ一 2—メトキシフエ二ル〉一 2, 2, 4—トリメ

飞 ！

5 ベンゾィルォキシメチルー 6—（2 メトキシー 3 メトキシメトキシフエ二ル） 2. 2. 4 —トリメチルー 1 , 2 ジヒド ΰ3キノリン（化合物 1 28 228rng 0. 481 mrnol)を 1 , 4 ジォキサン〈4rnL こ溶解し、 4規定塩化水素 1 , 4 ジォキサン（I rnL)を加え、室邁で 4 5分閭攪神した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラ厶ク□マトグラフィ —(へキサン 酢酸ェチル〉で精製することによリ標記化合物〈14, 0rng〉*無色固体とし

6— (2 =メトキシフエ二ル〉一 5— [(ピ□リジン一 1一ィル）メチル〕一 2. 2. 4一トリメチルー 1 一，，

5—ク Ρロメチルー 6— (2—メトキシフエ二ル）一2. 2. 4ートリメチノレー 1. 2—ジヒドロキ ノリン（参考化合物 5 =1、 41. 2 g, 0. 125fT:moi)_¾ピロリジン（52. 6μ \, 0. δ30ϊτ¾ϊτ¾ ο!)及び炭酸カリウム（34 8mg_¾ 0. 252mmoi)の混含物を無水 N , N—ジメチルホルム アミド（ImL)に懸灣し， 50¾で"！時間攪神した。放^後， 酸ェチル（50mL)を加え希釈 した。水（50mL)及び飽和食塩本（50mUで頸次浣浄 無水硫蘐マグネシウムで乾燥 後、減 E下濬媒を留去した-得られた残留物をシリカゲルカ ムクロマトグラフィー（へキサ ンー酢酸ェ于ル）で精製することによリ標 R化合物〈3S. 1 mg〉を無色圜体として得た。〈收 '·^Ύ'·'· " Όし Gg/

(5 1:08 (s 3Η). 1.21 _: (s, 3Η 1.43-1.51 (m, 4Η), 1.97=2.09 (m, 4H)_f 2.13 (d, J

~ 1.4 Hz. ¾5 . ,U d . J i ό.： MZ. ] H), v S. Η . ά . J ― ]ά ' .： MZ,

1Η5. 5.29 (d, J ·=+ 1.4 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H). 6.53. (d, J = 7.9 Hz, ΊΗ), 6.64 (d,

¾J一 y Π Z ί "! Q " " t Q , ⁼ ' . ,

9 Hz. 1H). 6.99 (d, J = 7.6 Hz, Η), 7. 03 (dd. J ≡ 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.27-7.29 (— !. 1 H)

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ル一 1 , 2—ジヒドロキノリン（化台物 8— 1 )

ピ リジン（135 L 1. 62mrnoりを無水亍トラヒド Qフラン（I mL)に ¾解し， 0度で n 一プチルリチウ厶の 1. 6Mへキサン溶液（1 , 01 62m ₀ )を漓下した。同濕で 30 分聞攪样した後、 2, 2. 4—トリメテル一 1 . 2—ジヒドロ一 S—ォキサ一1—ァザクリセン一 5—オン（参考化合物 1一 1 _¾ 80mg, 0. 27mmoりの無水テトラヒド フラン（3iYiL)溶液を 滴下し.さらに 30分闓攪祥した。反応液に飽和塲化アン乇ニゥ厶水濬液（5ml_)を力 えた 後、 酸ェチル（l OQrriL)を力 Ϊ3ぇ希 した。？R(100mし）及び飽和食塩水（50rr¾L)で iii醫次

以下、化合物 8— 2 8— 8から選択される化合物 ¾使^ 化合物 9 1の製造方法に準

6— ( 2—メトキシフエ二ル）一 5 プ Oピル力 ί Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d„; //:/ C 5-98ϊε900ί1£ 9SSS0/-00ZM

6— (2—メトキシフエニル〉 5—フエ二ルチオメチルー 2, 2, 4—トリメチルー 1 , 2—ジヒド

P ':· Ί匕 ΎΛ \ 0— S ノ

5 =クロ メチル =6—（2 =メトキシフエ二ル）一 2. 2, 4 トリメ于ル 1. 2 ジヒド ΰキ ノリン ¾|5— 1 -.80 g-- 0, 24mmo';

及び炭酸カリウム（266rng 1. 92rnrnol)の混合物を無水 N. N—ジメチルホル厶アミド（ 2mL)に懸¾し、 50度で一晚攪摔した。放^後 齚酸ェチル（50mL)を加え希釈した。水（ 50ml_)及び飽和食塲水（30mL〉で 次 浄し 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下 ¾媒を g去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサンー齚翳 ェチル）で精製することによリ標記化含物（53mg〉を無色固体として得た。（収率 55%) //:/ O 5-98ϊε900ί1£ 9SSS0/-00ZAV

5—ベンジルチオメチルー 6—（2 メトキシフエニル） 2. 2, 4 トリメチルー 1 , ≥ ジヒド 口キノリン（化合物 11—1〉

5—クロ ΰメチルー S— (2—メトキシフ ニル〉 2, 2, 4 トリメ于 レー 1 , 2—ジヒドロキ ノリン（参考 匕合物 5— 1、 SOiTig, 0. 24mmol)、ベンジルメノレカプタン（85 L 0. 72rn mol〉を無水亍ト ヒドロフラン（2 に《解し、アルゴン雰 S気下 0度で 60%水素化ナト リウム（38frig、 0. S5mmoi)を力 えた。室温で無水 N. N ジメチルホルムアミド（0. 5-L )を加え、 4時間攪^した。反応液に酢酸ェチル（50mL)を加え希 した。水（50mに） &び 飽和食塲水（50mL)で I暝次澆淨し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 ΙΞ下溶媒を留去 した。得られた残留物をシリカゲルカラ厶ク ΰマトグラフィ一（へキサン 醉酸ェチル）で精製 することによリ標記化含物（65mg〉を無色固体として得た。（収率 65%)

— (4—フルオロー 2—メトキシフエ二ル〉一 5— (4—メチルチオべンゾィルォキシメチル〉一 , 2. 4一トリメチルー 1. 2—ジヒドロキノリン（化台物 12— Ί) 5— □ロメチルー (4 フルォ ΰ— 2 メ'トキシ 7ェニル ·）—2. 2. 4 トリメチルー 1 , 2—ジヒド Ρキノリン（参考化台物 5 2、 50. Orr¾g, 0. 145~rr¾o!) 4ーメチルチオ安息 香酸（73, 2mg, Q.

>炭酸カリウム（80, 2m , 0, .580rn oi〉を無水 N, N ージメチルホルムアミド（1mL〉に懸¾し、 80度で 2. 5時間攪神した。反応液に醉酸ェチル

6— 4 フ レ □ー2— Γ， ン'フエ二ノレ

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Η _; 1Η)_: 803 (d, J = 80 Hz, 2H), 8.

6一（4——フ /レ; 口 2—— rキ iノノエニノレノ ！！ 、、， ！！

5一（4ーヒ卜 シ' テノレ'、ノノつノレ ό' 1.15 (s. 3H). 1.22 (s. 3H). 2.09 (s,

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R；がハロゲン原子、 低級アルキル基 ヒドロキシ基、 低綠アルコキシ基、 低級アルケニルォキシ基 低緣アルキルカルボニル基、 アミノ基又は二卜口

R が低級アルキル基 は低級アルコキシ基の場含， 該低 アルキル基 Xは 低級アルコキシ ¾はハ ン原子、 ァリール基、 ハロゲン原子で置摸された ァリール基、 低級アルキル基で置換されたァリール基、 級アルコキシ基で 置摸されたァリール基 _¾ ヒドロキシ基、 低級アルコキシ基 ¾びカルボキシ基 のエス于ルから選択される； 又は複数個の基を置換基として有してもよく ：

pが 2又は 3の場合、 各 R ^¾は同一又は異なってもよく ；

R ²がハロゲン原子， 低級アルキル基又は低縁アルコキシ基を示し ；

R ³が水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル ¾、 低級アルキルカルボ 二ル基 低級アルケニルカルボニル基又はァリールカルボ二ル基を示し； R ³が低級アルキル基の場合、 該低級アルキル基は 1又は複数個のァリール

R ³がァリールカルボニル基の場合、 該ァリールカルボ二ル基はハロゲン原 子 及び低綠アルキル基から選択される 1又は複数儷の基を置換基として有 R 及び R "がともに低級アルキル基を示し： .

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R ^sが低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 ァリール基、 複素環基 低 級アルキルカルボニル基、 低緣アルケニルカルボ二ル基， 低級シクロアルキ ルカルボニル基、 ァリールカルボニル基又は複素璟カルボ二ル基を示し； R ³が水素顏子、 低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 ァリール基、 複 素環基 ァリ一ルカルボニル基 Xは複素環カルボ二ル基を示し；

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2—メ トキシフ エ.二ノレ） 5— ( 5—フルォ,口 一 - 2 , 2 , 4 ト リ メチノレ一 1 , 2 _ジヒ.ドロキ トキシフ -二ノレ； 5 ( 2 —メ トキシ一 5 —二 2 , 4ー ト リ メチノレー 1 2 ジヒ ド口キノ リ ン トキシフエ二ノレ） 5 — [ 2 — （ 2 ヒ ドロキシ 2 , 2 , 4 卜 リ メチノレー 1 , 2—ジヒ ドロキノ v キシフエニノレ 一 5 — 、 2 —メチノレ一 5—二 ト

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