JP2001505880A - 抗微生物活性を有する環状ヘキサペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この発明は、下記の一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒ¹およびＲ²は明細書に定義した通りである。］で表され、抗菌活性（特に抗真菌活性）およびβ−１，３−グルカンシンターゼ阻害活性を有する新規ポリペプチド化合物および医薬として許容されるその塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにヒトまたは動物におけるニューモシスティスカリニ感染症（たとえばニューモシスティスカリニ肺炎）などの感染症の予防および／または治療方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗微生物活性を有する環状ヘキサペプチド 技術分野 この発明は、医薬として有用な新規ポリペプチド化合物およびその塩に関する 。 背景技術 米国特許Ｎｏ．５，３７６，６３４において、抗菌活性（特に抗真菌活性）を 有するポリペプチド化合物および医薬として許容されるその塩が開示されている 。 発明の開示 この発明は新規ポリペプチド化合物およびその塩に関する。 より詳しくは、この発明は、抗菌活性［特に抗真菌活性であって、真菌として は、アスペルギルス(Aspergillus)、クリプトコックス(Cryptococcus)、カンジ ダ (Candida)、ムコール(Mucor)、アクチノマイセス(Actinomyces)、ヒストプラ スマ (Histoplasma)、皮膚糸状菌(Dermatophyte)、マラセジア(Malassezia)、フ ザリウム (Fusarium)などを挙げることができる。］、およびβ−１，３−グルカ ンシンターゼ阻害活性を有し、ヒトまたは動物におけるニューモシスティスカリ ニ 感染症（たとえばニューモシスティスカリニ肺炎）の予防および／または治療 に有用であると予想される新規ポリペプチド化合物およびその塩、それらの製造 方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにヒトまたは動物におけるニューモ システィスカリニ 感染などの感染症（たとえばニューモシスティスカリニ肺炎） の予防および／または治療方法に関する。 この発明の目的ポリペプチド化合物は新規であり、下記の一般式［Ｉ］［式中、 Ｒ¹は、シクロ（低級）アルキルオキシを有するアリール、モルホリニルを有 するアリール、アリールオキシ（低級）アルコキシを有するアリール、シクロ（ 低級）アルキルを有する複素環基、高級アルキルを有する複素環基、低級アルコ キシを有するアル（低級）アルキル、および適当な置換基を１個またはそれ以上 有していてもよいシクロ（低級）アルキルからなる群より選ばれる適当な置換基 を有する複素環基で置換されたアロイル基； ヒドロキシを有し、適当な置換基をさらに１個またはそれ以上有していてもよ い複素環基で置換されたアロイル基； 低級アルコキシを有するアリールを有するピペリジルで置換されたアロイル基 ； ペンチルを有するアリール、ヘキシルを有するアリール、メトキシを有するア リール、ブトキシを有するアリール、および高級アルコキシを有するアリールか らなる群より選ばれる適当な置換基を有するチアジアゾリルで置換されたアロイ ル基； ペンチルオキシを有するアリールを有するアリールで置換されたアロイル基； ３−ヘキシルオキシフェニルを有するピペラジニルで置換されたアロイル基； 適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよい１，２，３，６−テトラ ヒドロピリジルで置換されたアロイル基； 適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいチエニルで置換されたア ロイル基； 適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいフリルで置換されたアロ イル基； 適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよい複素環（低級）アルキル で置換されたアロイル基； 適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいアル（低級）アルキニル で置換されたアロイル基； 適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいチアゾリルで置換された 低級アルカノイル基； 適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいイミダゾチアジアゾリル で置換されたアロイル基； 適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいハロゲンを有するイソオ キサゾリルで置換されたアロイル基；または ４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ベ ンゾイル基、 Ｒ²はヒドロキシ基、ヒドロキシスルホニルオキシ基または低級アルコキシ基 、但し、ここで、Ｒ¹が４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサ ゾール−３−イル］ベンゾイル基である場合、Ｒ²はヒドロキシスルホニルオキ シ基ではない、 をそれぞれ意味する。］ で表される。 この新規ポリペプチド化合物［Ｉ］およびその塩は下記の反応式で示す諸方法 によって製造することができる。製造法１ 製造法２ 製造法３ ［式中、Ｒ¹およびＲ²は前記定義の通りであり、 をそれぞれ意味する。］ 出発化合物［ＩＩｂ］および［ＩＩｃ］またはその塩は新規であり、下記の式 にしたがって製造することができる。製造法Ａ 製造例Ｂ 目的ポリペプチド化合物［Ｉ］の好適な塩は、医薬として許容される慣用の無 毒の塩であって、塩基との塩または酸付加塩、たとえば無機塩基との塩、たとえ ばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金 属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩； 有機塩基との塩、たとえば有機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジ ン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘ キシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）； 無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）； 有機カルボン酸スルホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸 塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）； 塩基性または酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン 酸など）との塩を挙げることができる。 この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に包含される種 々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。 「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし６を有する基を意味する。 「高級」とは、特記ない限り、炭素原子数７ないし２０を有する基を意味する 。 「１個またはそれ以上」の好適な例としては、数１ないし６を挙げることがで き、好ましくは数１ないし３を挙げることができる。 「低級アルカノイル基」の好適な例としては、直鎖または分枝状のもの、たと えばホルミル、アセチル、２−メチルアセチル、２，２−ジメチルアセチル、プ ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロピ オニル、ヘキサノイルなどを挙げることができる。 「適当な置換基」の好適な例としては、下記の低級アルコキシ、下記の高級ア ルコキシ、下記の低級アルキル、下記の高級アルキル、高級アルコキシ（低級） アルキル、低級アルコキシカルボニル、オキソ、１個またはそれ以上の低級アル コキシを有していてもよいアリール、１個またはそれ以上の高級アルコキシを有 していてもよいアリール、１個またはそれ以上の低級アルキルを有していてもよ いアリール、１個またはそれ以上の高級アルキルを有していてもよいアリール、 １個またはそれ以上の低級アルコキシを有していてもよいアリールで置換された アリール、１個またはそれ以上の高級アルコキシを有していてもよいアリールで 置換されたアリール、１個またはそれ以上の低級アルキルを有していてもよいア リールで置換されたアリール、１個またはそれ以上の高級アルキルを有していて もよいアリールで置換されたアリール、１個またはそれ以上の低級アルコキシを 有していてもよいアロイル、１個またはそれ以上の高級アルコキシを有していて もよいアロイル、１個またはそれ以上の低級アルキルを有していてもよいアロイ ル、１個またはそれ以上の高級アルキルを有していてもよいアロイル、１個また はそれ以上の低級アルコキシを有していてもよい複素環基、１個またはそれ以上 の高級アルコキシを有していてもよい複素環基、複素環（高級）アルコキシを有 するアリール、高級アルコキシを有するアリールを有していてもよい複素環基、 低級アルコキシ（高級）アルコキシを有するアリールを有していてもよい複素環 基、低級アルコキシを有するアリールを有していてもよい複素環基、低級アルコ キシ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロ （高級）アルコキシ、低級アルコキシ（高級）アルコキシ、１個またはそれ以上 の低級アルコキシ（低級）アルコキシを有していてもよいアリール、複素環基、 １個またはそれ以上の低級アルコキシ（高級）アルコキシを有していてもよいア リール、１個またはそれ以上の高級アルケニルオキシを有していてもよいアリー ル、アリールを有していてもよいシクロ（低級）アルキル、低級アルキルおよび オキソを有していてもよい複素環基で置換されたアリール、１個またはそれ以上 の低級アルキルを有していてもよいシクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）ア ルキルを有していてもよいアリール、複素環基を有していてもよいアリールなど を挙げることができる。 「低級アルコキシ基」の好適な例としては、直鎖または分枝状のもの、たとえ ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ 、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ネオペンチルオキ シ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシなどを挙げることができ、 好ましいものとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチル オキシ、ヘキシルオキシおよびイソヘキシルオキシを挙げることができる。 「高級アルコキシ基」の好適な例としては、直鎖または分枝状のもの、たとえ ばヘプチルオキシ、オクチルオキシ、３，５−ジメチルオクチルオキシ、３，７ −ジメチルオクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、 ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ 、ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシ、イコシルオキ シなどを挙げることができ、 好ましいものとしては、（Ｃ₇−Ｃ₁₄）アルコキシを挙げることができ、より好 ましいものとしては、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシを挙げることができ る。 「低級アルキル基」の好適な例としては、炭素原子１ないし６個を有する直鎖 または分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第二級ペンチル、ネ オペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどを挙げることができ、 好ましいものとしては、メチル、ペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルなどを 挙げることができる。 「高級アルキル基」の好適な例としては、炭素原子７ないし２０個を有する直 鎖または分枝状のもの、たとえばヘプチル、オクチル、３，５−ジメチルオクチ ル、３，７−ジメチルオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリ デシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデ シル、ノナデシル、イコシルなどを挙げることができ、 好ましいものとしては、（Ｃ₇−Ｃ₁₄）アルキルを挙げることができ、より好ま しいものとしては、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルを挙げることがで きる。 「アリール基」および「アル」部分の好適な例としては、低級アルキルを有し ていてもよいフェニル（たとえばフェニル、メシチル、トリルなど）、ナフチル 、アントリルなどを挙げることができ、 好ましいものとしては、フェニルおよびナフチルを挙げることができる。 「アロイル基」の好適な例としては、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、 アントリルカルボニルなどを挙げることができ、 好ましいものとしては、ベンゾイルおよびナフトイルを挙げることができる。 「複素環基」および「複素環」部分の好適な例としては、 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリ ル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジ ニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル 、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、 テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など； 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の飽和複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピ ペラジニルなど］； 窒素原子１ないし４個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イ ソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル 、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど； 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ り好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソ オキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１ ，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など； 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ り好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、シドノ ニルなど； 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環 基、たとえばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど； 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ り好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチ アゾリル、チアジアゾリル（たとえば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４ −チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル など）、ジヒドロチアジニルなど； 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ り好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど； 硫黄原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の 不飽和複素単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニ ルなど； 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有すゐ不飽和縮合複素環 基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアジアゾリ ルなど； 酸素原子１個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和 複素単環基、たとえばフリルなど； 酸素原子１個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複 素単環基、たとえばテトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなど； 酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する不飽和複素単環基、たとえ ばジヒドロオキサチイニルなど； 硫黄原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチエニル 、ベンゾジチイニルなど； 酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環基、たと えばベンゾオキサチイニル；などを挙げることができる。 「ハロゲン」の好適な例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げる ことができる。 「低級アルケニルオキシ基」の好適な例としては、ビニルオキシ、１−（また は２−）プロペニルオキシ、１−（または２−または３−）ブテニルオキシ、１ −（または２−または３−または４−）ペンテニルオキシ、１−（または２−ま たは３−または４−または５−）ヘキセニルオキシなどを挙げることができ、好 ましいものとしては、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシを挙げることができ、最も 好ましいものとしては、５−ヘキセニルオキシを挙げることができる。 「高級アルケニルオキシ基」の好適な例としては、（Ｃ₇−Ｃ₂₀）アルケニル オキシを挙げることができ、好ましいものとしては、６−ヘプテニルオキシおよ び７−オクテニルオキシを挙げることができる。 「シクロ（低級）アルキル基」の好適な例としては、シクロプロピル、シクロ ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを挙げることができ、好ましいも のとしては、シクロ（Ｃ₄−Ｃ₆）アルキルを挙げることができ、最も好ましいも のとしては、シクロヘキシルを挙げることができる。 「アル（低級）アルキル基」の好適な例としては、ベンジル、フェネチル、フ ェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、ナフ チルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ナフチルペ ンチル、ナフチルヘキシルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、フ ェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを挙げることができ、最も好ましいものとしては、 フェネチルを挙げることができる。 「シクロ（低級）アルキルオキシを有するアリール、モルホリニルを有するア リール、アリールオキシ（低級）アルコキシを有するアリール、シクロ（低級） アルキルを有する複素環基、高級アルキルを有する複素環基、低級アルコキシを 有するアル（低級）アルキル、および適当な置換基を１個またはそれ以上有して いてもよいシクロ（低級）アルキルからなる群より選ばれる適当な置換基を有す る複素環基で置換されたアロイル」における「アロイル」部分の好適な例として は、前記の「アロイル」を挙げることができ、好ましいものとしては、ベンゾイ ルを挙げることができる。 前記「複素環基」部分の好適な例としては、前記の「複素環基」を挙げること ができ、好ましいものとしては、「窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員 の飽和複素単環基」および「硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個 を有する３ないし８員の不飽和複素単環基」を挙げることができ、最も好ましい ものとしては、ピペリジル、ピペラジニルおよびチアジアゾリルを挙げることが できる。 「シクロ（低級）アルキルオキシを有するアリール」部分の好適な例としては 、シクロプロピルオキシフェニル、シクロブチルオキシフェニル、シクロペンチ ルオキシフェニル、シクロヘキシルオキシフェニル、シクロペンチルオキシナフ チル、シクロヘキシルオキシナフチル、シクロヘキシルオキシアントリルなどを 挙げることができ、好ましいものとしては、シクロ（Ｃ₄−Ｃ₆）アルキルオキシ を有するフェニルを挙げることができ、最も好ましいものとしては、シクロヘキ シルオキシフェニルを挙げることができる。 「モルホリニルを有するアリール」部分の好適な例としては、４−モルホリニ ルフェニル、３−モルホリニルナフチル、２−モルホリニルアントリルなどを挙 げることができ、好ましいものとしては、モルホリニルフェニルを挙げることが でき、最も好ましいものとしては、モルホリノフェニルを挙げることができる。 「アリールオキシ（低級）アルコキシを有するアリール」部分の好適な例とし ては、フェノキシメトキシフェニル、フェノキシエトキシフェニル、フェノキシ プロポキシフェニル、フェノキシブトキシフェニル、フェノキシペンチルオキシ ナフチル、フェノキシヘキシルオキシフェニル、ナフチルオキシメトキシフェニ ル、ナフチルオキシエトキシナフチル、ナフチルオキシプロポキシフェニル、ア ントリルオキシブトキシナフチルなどを挙げることができ、好ましいものとして は、フェノキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシフェニルを挙げることができ、最も好ま しいものとしては、フェノキシプロポキシフェニルを挙げることができる。 「シクロ（低級）アルキルを有する複素環基」部分の好適な例としては、シク ロプロピルを有し、窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単環 基；クロブチルを有し、窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素 単環基；シクロペンチルを有し、窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の 飽和複素単環基；シクロヘキシルを有し、窒素原子１ないし４個を有する３ない し８員の飽和複素単環基などを挙げることができ、好ましいものとしては、シク ロ（Ｃ₄−Ｃ₆）アルキルを有するピペリジルを挙げることができ、最も好ましい ものとしては、シクロヘキシルを有するピペリジルを挙げることができる。 「高級アルキルを有する複素環基」部分の好適な例としては、ヘプチルを有し 、窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単環基；オクチルを有 し、窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単環基；ノニルを有 し、窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単環基；デシルを有 し、窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単環基；ウンデシル を有し、窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単環基；ドデシ ルを有し、窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単環基；トリ デシルを有し、窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単環基； テトラデシルを有し、窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単 環基などを挙げることができ、好ましいものとしては、（Ｃ₇−Ｃ₁₄）アルキル を有するピペリジルを挙げることができ、最も好ましいものとしては、オクチル を有するピペリジルを挙げることができる。 「低級アルコキシを有するアル（低級）アルキル」部分の好適な例としては、 メトキシベンジル、エトキシベンジル、プロポキシベンジル、ブトキシベンジル 、ペンチルオキシベンジル、ペンチルオキシフェネチル、ヘキシルオキシフェネ チル、ペンチルオキシフェニルプロピル、ヘキシルオキシフェニルブチル、ペン チルオキシフェニルペンチル、ヘキシルオキシフェニルヘキシルなどを挙げるこ とができ、好ましいものとしては、（Ｃ₄−Ｃ₆）アルコキシを有するフェネチル を挙げることができ、最も好ましいものとしては、ヘキシルオキシフェネチルを 挙げることができる。 「適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいシクロ（低級）アルキ ル」における「適当な置換基」部分の好適な例としては、前記の「適当な置換基 」を挙げることができ、好ましいものとしては、シクロ（低級）アルキルを挙げ ることができ、より好ましいものとしては、シクロ（Ｃ₄−Ｃ₆）アルキルを挙げ ることができ、最も好ましいものとしては、シクロヘキシルを挙げることができ る。 「適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいシクロ（低級）アルキ ル基」の好適な例としては、シクロ（低級）アルキルまたは低級アルキルを有し ていてもよいシクロ（低級）アルキルを挙げることができ、好ましいものとして は、シクロ（Ｃ₄−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₄−Ｃ₆）アルキルを有するシクロ（ Ｃ₄−Ｃ₆）アルキルを挙げることができ、最も好ましいものとしては、シクロヘ キシルを有するシクロヘキシル、またはペンチルを有するシクロヘキシルを挙げ ることができる。 「ヒドロキシを有し、さらに適当な置換基を１個またはそれ以上有していても よい複素環基で置換されたアロイル」における「アロイル」部分の好適な例とし ては、前記の「アロイル」を挙げることができ、好ましいものとしては、ベンゾ イルを挙げることができる。 「ヒドロキシを有し、さらに適当な置換基を１個またはそれ以上有していても よい複素環基で置換されたアロイル」における「複素環基」部分の好適な例とし ては、前記の「複素環基」を挙げることができ、好ましいものとしては、窒素原 子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素環基を挙げることができ、最も 好ましいものとしては、ピペリジルを挙げることができる。 前記の基における「適当な置換基」部分の好適な例としては、低級アルコキシ を有するアリール、たとえばメトキシフェニル、エトキシフェニル、プロポキシ フェニル、ブトキシフェニル、ペンチルオキシフェニル、ヘキシルオキシフェニ ル、ペンチルオキシナフチル、ヘキシルオキシナフチル、ヘキシルオキシアント リルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、（Ｃ₄−Ｃ₆）アルコキシ を有するフェニルを挙げることができ、最も好ましいものとしては、ヘキシル オキシフェニルを挙げることができる。 「低級アルコキシを有するアリールを有するピペリジルで置換されたアロイル 」における「アロイル」部分の好適な例としては、前記の「アロイル」を挙げる ことができ、好ましいものとしては、ベンゾイルを挙げることができる。 「低級アルコキシを有するアリールを有するピペリジルで置換されたアロイル 」における「アリール」部分の好適な例としては、前記の「アリール」を挙げる ことができ、好ましいものとしては、フェニルを挙げることができる。 「低級アルコキシを有するアリールを有するピペリジルで置換されたアロイル 」の好適な例としては、ヘキシルオキシフェニルを有するピペリジルで置換され たベンゾイル、ヘキシルオキシナフチルを有するピペリジルで置換されたナフト イルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、（Ｃ₄−Ｃ₆）アルコキシ を有するフェニルを有するピペリジルで置換されたベンゾイルを挙げることがで き、最も好ましいものとしては、ヘキシルオキシフェニルを有するピペリジルで 置換されたベンゾイルを挙げることができる。 「ペンチルを有するアリール、ヘキシルを有するアリール、メトキシを有する アリール、ブトキシを有するアリール、および高級アルコキシを有するアリール からなる群より選ばれる適当な置換基を有するチアジアゾリルで置換されたアロ イル」における「アロイル」部分の好適な例としては、前記の「アロイル」を挙 げることができ、好ましいものとしては、ベンゾイルを挙げることができる。 「ペンチルを有するアリール、ヘキシルを有するアリール、メトキシを有する アリール、ブトキシを有するアリール、および高級アルコキシを有するアリール 」における「アリール」部分の好適な例としては、前記の「アリール」を挙げる ことができ、好ましいものとしては、フェニルを挙げることができる。 「ペンチルを有するアリール、ヘキシルを有するアリール、メトキシを有する アリール、ブトキシを有するアリール、および高級アルコキシを有するアリール からなる群より選ばれる適当な置換基を有するチアジアゾリルで置換されたアロ イル」の好適な例としては、ペンチルフェニル、ヘキシルフェニル、メトキシフ ェニル、ブトキシフェニルおよびヘプチルオキシフェニルからなる群より選ば れる適当な置換基を有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイルを挙げること ができる。 「ペンチルオキシを有するアリールを有するアリールで置換されたアロイル」 における「アロイル」部分の好適な例としては、前記の「アロイル」を挙げるこ とができ、好ましいものとしては、ベンゾイルを挙げることができる。 「ペンチルオキシを有するアリールを有するアリールで置換されたアロイル」 における「アリール」部分の好適な例としては、前記の「アリール」を挙げるこ とができ、好ましいものとしては、フェニルを挙げることができる。 「ペンチルオキシを有するアリールを有するアリールで置換されたアロイル」 の好適な例としては、ペンチルオキシフェニルを有するフェニルで置換されたベ ンゾイル、ペンチルオキシフェニルを有するナフチルで置換されたナフトイル、 ペンチルオキシナフチルを有するフェニルで置換されたアントリルカルボニルな どを挙げることができ、好ましいものとしては、ペンチルオキシフェニルを有す るフェニルで置換されたベンゾイルを挙げることができる。 「３−ヘキシルオキシフェニルを有するピペラジニルで置換されたアロイル」 における「アロイル」の好適な例としては、前記の「アロイル」を挙げることが でき、好ましいものとしては、ベンゾイルを挙げることができる。 「３−ヘキシルオキシフェニルを有するピペラジニルで置換されたアロイル」 の好適な例としては、３−ヘキシルオキシフェニルを有するピペラジニルで置換 されたベンゾイルを挙げることができる。 「適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよい１，２，３，６−テト ラヒドロピリジルで置換されたアロイル」における「アロイル」部分の好適な例 としては、前記の「アロイル」を挙げることができ、好ましいものとしては、ベ ンゾイルを挙げることができる。 「適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよい１，２，３，６−テト ラヒドロピリジルで置換されたアロイル」における「適当な置換基」部分の好適 な例としては、前記の「適当な置換基」を挙げることができ、好ましいものとし ては、低級アルコキシを１個またはそれ以上有していてもよいアリールを挙げる ことができ、より好ましいものとしては、（Ｃ₄−Ｃ₆）アルコキシを有していて もよいフェニルを挙げることができ、最も好ましいものとしては、ヘキシルオキ シフェニルを挙げることができる。 「適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいチエニルで置換された アロイル」における「アロイル」部分の好適な例としては、前記の「アロイル」 を挙げることができ、好ましいものとしては、ベンゾイルを挙げることができる 。 「適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいチエニルで置換された アロイル」における「適当な置換基」の好適な例としては、前記の「適当な置換 基」を挙げることができ、好ましいものとしては、低級アルコキシを１個または それ以上有していてもよいアリールを挙げることができ、より好ましいものとし ては、（Ｃ₄−Ｃ₆）アルコキシを有していてもよいフェニルを挙げることができ 、最も好ましいものとしては、ペンチルオキシフェニルを挙げることができる。 「適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいフリルで置換されたア ロイル」における「アロイル」部分の好適な例としては、前記の「アロイル」を 挙げることができ、好ましいものとしては、ベンゾイルを挙げることができる。 「適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいフリルで置換されたア ロイル」における「適当な置換基」の好適な例としては、前記の「適当な置換基 」を挙げることができ、好ましいものとしては、低級アルコキシを１個またはそ れ以上有していてもよいアリールを挙げることができ、より好ましいものとして は、（Ｃ₄−Ｃ₆）アルコキシを有していてもよいフェニルを挙げることができ、 最も好ましいものとしては、ペンチルオキシフェニルを挙げることができる。 「適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよい複素環（低級）アルキ ルで置換されたアロイル」における「アロイル」部分の好適な例としては、前記 の「アロイル」を挙げることができ、好ましいものとしては、ベンゾイルを挙げ ることができる。 「適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよい複素環（低級）アルキ ルで置換されたアロイル」における「複素環」部分の好適な例としては、前記の 「複素環」部分を挙げることができ、好ましいものとしては、窒素原子１ないし ４個を有する３ないし８員の飽和複素単環基を挙げることができ、最も好ましい ものとしては、ピペラジニルを挙げることができる。 「適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよい複素環（低級）アルキ ルで置換されたアロイル」における「適当な置換基」部分の好適な例としては、 前記の「適当な置換基」を挙げることができ、好ましいものとしては、シクロ（ 低級）アルキルを有していてもよいアリールを挙げることができ、より好ましい ものとしては、シクロ（Ｃ₄−Ｃ₆）アルキルを有するフェニルを挙げることがで き、最も好ましいものとしては、シクロヘキシルフェニルを挙げることができる 。 「適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよい複素環（低級）アルキ ルで置換されたアロイル」の好適な例としては、シクロ（Ｃ₃−Ｃ₆）アルキルを 有していてもよいフェニルを有していてもよい複素環（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで置 換されたベンゾイルを挙げることができ、好ましいものとしては、シクロ（Ｃ₄ −Ｃ₆）アルキルを有するフェニルを有していてもよい、窒素原子１ないし４個 を有する３ないし８員の飽和複素環基を有する（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換され たベンゾイルを挙げることができ、最も好ましいものとしては、シクロヘキシル を有するフェニルを有するピペラジニルメチルで置換されたベンゾイル、または シクロヘキシルを有するフェニルを有するピペラジニルエチルで置換されたベン ゾイルを挙げることができる。 「適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいアル（低級）アルキニ ルで置換されたアロイル」における「アロイル」部分の好適な例としては、前記 の「アロイル」を挙げることができ、好ましいものとしては、ベンゾイルを挙げ ることができる。 「適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいアル（低級）アルキニ ルで置換されたアロイル」における「アル（低級）アルキニル」部分の好適な例 としては、フェニルエチニル、フェニルプロピニル、フェニルブチニル、ナフチ ルペンチニル、フェニルヘキシニル、ナフチルエチニル、アントリルプロピニル などを挙げることができ、好ましいものとしては、フェニル（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキ ニルを挙げることができ、最も好ましいものとしては、フェニルエチニルを挙げ ることができる。 「適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいアル（低級）アルキニ ルで置換されたアロイル」における「適当な置換基」部分の好適な例としては、 前記の「適当な置換基」を挙げることができ、好ましいものとしては、低級アル コキシを挙げることができ、より好ましいものとしては、（Ｃ₄−Ｃ₆）アルコキ シを挙げることができ、最も好ましいものとしては、ペンチルオキシを挙げるこ とができる。 「適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいアル（低級）アルキニ ルで置換されたアロイル基」の好適な例としては、低級アルコキシを有していて もよいフェニル（低級）アルキニルで置換されたベンゾイルを挙げることができ 、好ましいものとしては、（Ｃ₄−Ｃ₆）アルコキシを有するフェニル（Ｃ₂−Ｃ₄ ）アルキニルで置換されたベンゾイルを挙げることができ、最も好ましいものと しては、ペンチルオキシを有するフェニルエチニルで置換されたベンゾイルを挙 げることができる。 「適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいチアゾリルで置換され た低級アルカノイル」における「低級アルカノイル」部分の好適な例としては、 前記の「低級アルカノイル」を挙げることができ、好ましいものとしては、（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルカノイルを挙げることができ、最も好ましいものとしては、ホルミ ルを挙げることができる。 「適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいチアゾリルで置換され た低級アルカノイル」における「適当な置換基」の好適な例としては、前記の「 適当な置換基」を挙げることができ、好ましいものとしては、低級アルコキシ を有するアリールで置換されたアリールを挙げることができ、より好ましいもの としては、（Ｃ₄−Ｃ₆）アルコキシを有するフェニルで置換されたフェニルを挙 げることができ、最も好ましいものとしては、ペンチルオキシフェニルで置換さ れたフェニルを挙げることができる。 「適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいイミダゾチアジアゾリ ルで置換されたアロイル」における「アロイル」部分の好適な例としては、前記 の「アロイル」を挙げることができ、好ましいものとしては、ベンゾイルを挙げ ることができる。 「適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいイミダゾチアジアゾリ ルで置換されたアロイル」における「適当な置換基」部分の好適な例としては、 前記の「適当な置換基」を挙げることができ、好ましいものとしては、低級アル コキシを１個またはそれ以上有していてもよいアリール、またはアリールで置換 されたアリールを挙げることができ、より好ましいものとしては、（Ｃ₂−Ｃ₆） アルコキシを有するアリール、またはフェニルを有するアリールを挙げることが でき、最も好ましいものとしては、ペンチルオキシを有するフェニル、エトキシ を有するフェニル、またはフェニルを有するフェニルを挙げることができる。 「適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいイミダゾチアジアゾリ ルで置換されたアロイル基」の好適な例としては、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルコキシを有 するフェニルを有するイミダゾチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、または フェニルを有するアリールを有するイミダゾチアジアゾリルで置換されたベンゾ イルを挙げることができ、最も好ましいものとしては、ペンチルオキシを有する フェニル有するイミダゾチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、エトキシを有 するフェニルを有するイミダゾチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、または フェニルを有するフェニルを有するイミダゾチアジアゾリルで置換されたベンゾ イルを挙げることができる。 「適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいハロゲンを有するイソ オキサゾリルで置換されたアロイル」における「アロイル」部分の好適な例とし ては、前記の「アロイル」を挙げることができ、好ましいものとしては、ベンゾ イルを挙げることができる。 「適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいハロゲンを有するイソ オキサゾリルで置換されたアロイル」における「適当な置換基」部分の好適な例 としては、前記の「適当な置換基」を挙げることができ、好ましいものとしては 、低級アルコキシを有していてもよいアリール、より好ましいものとしては、（ Ｃ₄−Ｃ₆）アルコキシを有するフェニルを挙げることができ、最も好ましいもの としては、ペンチルオキシを有するフェニルを挙げることができる。 「適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいハロゲンを有するイソ オキサゾリルで置換されたアロイル基」の好適な例としては、（Ｃ₄−Ｃ₆）アル コキシを有するフェニルを有する塩素を有するイソオキサゾリルで置換されたベ ンゾイルを挙げることができ、最も好ましいものとしては、ペンチルオキシを有 するフェニルを有する塩素を有するイソオキサゾリルで置換されたベンゾイルを 挙げることができる。 この発明の目的ポリペプチド化合物［Ｉ］および出発化合物［ＩＩｂ］、［Ｉ Ｉｃ］またはその塩の製造法を以下に詳細に説明する。製造法１ 目的ポリペプチド化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］またはアミノ 基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合物［ＩＩＩ］またはカルボキシ 基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造するこ とができる。 化合物［ＩＩＩ］のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハ ロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどを挙げることができる。 反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物，置換された燐酸［た とえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロ ゲン化燐酸など］、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸［ たとえばメタンスルホン酸など］、脂肪族カルボン酸［たとえば酢酸、プロピオ ン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル 酪酸、トリクロロ酢酸など］などの酸との混合酸無水物；芳香族カルボン酸［た とえば安息香酸など］；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、 ジメチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾールまたは１−ヒドロキシ−１Ｈ −ベンゾトリアゾールとの活性アミド；または活性エステル［たとえばシアノメ チルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ₃）₂ フェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエ ステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルア ゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル 、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステ ル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルなど］ ；またはＮ−ヒドロキシ化合物［たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン 、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、 Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど ］とのエステル；などを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用す る化合物［ＩＩＩ］の種類に応じて任意に選択できる。 化合物［ＩＩＩ］およびその反応性誘導体の好適な塩としては、目的ポリペプ チド化合物［Ｉ］で示したのと同じものを挙げることができる。 この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アル コール［たとえばメタノール、エタノールなど］、アセトン、ジオキサン、アセ トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン 、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは他の有機溶媒中 で行われる。これらの慣用の溶媒を水と混合して用いてもよい。 この反応において、化合物［ＩＩＩ］が遊離酸またはその塩の形態で使用され る場合、この反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の 例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル −Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４− ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジ イミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３− ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メ チルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフ ェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキ シ−２−クロロエチレン；トリアルキルホスファイト；ポリ燐酸エチル；ポリ燐 酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオニル； 塩化オキサリル；ハロ蟻酸低級アルキル［たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻 酸イソプロピルなど］；亜燐酸トリフェニル；２−エチル−７−ヒドロキシベン ズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサ ゾリウム水酸化物分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６ −クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを塩化チ オニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐、塩化メタンス ルホニルなどと反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬；などを挙げ ることができる。 この反応は、無機または有機の塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ 金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、ジ（低級）アルキル アミノピリジン（たとえば４−ジメチルアミノピリジンなど）、Ｎ−（低級）ア ルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの存在下で 行われてもよい。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応が行われる。 出発化合物［ＩＩａ］は既知の化合物である。それは、ＥＰ０４６２５３１Ａ ２に開示された発酵および合成による製造法によって製造することができる。 前記の発酵による製造法に用いられるColeophoma sp．F-11899の培養株は、工 業技術院生命工学工業技術研究所（旧名：工業技術院微生物工業技術研究所）（ 日本、３０５茨城県つくば市東１丁目１−３）に、１９８９年１０月２６日、FE RM BP-2635として寄託された。製造法２ 化合物［Ｉｂ］またはその塩は、化合物［Ｉａ］またはスルホン酸基における その反応性誘導体またはその塩を、スルホン酸基の加水分解反応に付すことによ って製造することができる。 加水分解は、塩基またはルイス酸などの酸の存在下で行うのが好ましい。 好適な塩基としては、無機塩基および有機塩基、たとえばアルカリ金属［たと えばナトリウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマグネシウム、 カルシウムなど］、それらの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、トリアルキル アミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリン、１， ５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンなどを挙げることができる。 好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ 酢酸、トリフルオロ酢酸など］、および無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫 酸、塩化水素、臭化水素など］を挙げることができる。 トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］などのルイ ス酸などを用いる脱離反応は、カチオン捕捉剤［たとえばアニソール、フェノー ルなど］の存在下で行うのが好ましい。 この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アル コール［たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど］、テ トラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、ク ロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、 または他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応が行われる。製造法３ 化合物［Ｉｃ］またはその塩は、化合物［Ｉｂ］またはヒドロキシ基における その反応性誘導体またはその塩を、ジアゾ化合物［たとえばジアゾメタン、フェ ニルジアゾメタン、ジフェニルジアゾメタン、β−ジアゾプロピオン酸など］ま たはその塩と共に、ヒドロキシ基のアルキル化反応に付すことによって製造する ことができる。 この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば水、アルコール ［たとえばメタノール、エタノールなど］、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム アミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロ ロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、または他の溶媒、 またはそれらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で反応が行われる。 反応は、通常、ルイス酸などの酸の存在下で行える。 好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ 酢酸、トリフルオロ酢酸など］、および無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫 酸、塩化水素、臭化水素、ハロゲン化亜鉛（たとえば塩化亜鉛、臭化亜鉛など） など］などを挙げることができる。 反応は、無機または有機の塩基、たとえばアルカリ金属［たとえばナトリウム 、カリウムなど］、アルカリ金属水酸化物［たとえば水酸化ナトリウム、水酸化 カリウムなど］、アルカリ金属炭酸水素塩［たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸 水素カリウムなど］、アルカリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリ ウムなど］、トリ（低級）アルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエ チルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど］、アルカリ金属水素化物［たと えば水素化ナトリウムなど］、アルカリ金属（低級）アルコキシド［たとえばナ トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど］、ピリジン、ルチジン、ピコ リン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ （低級）アルキルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリンなどの 存在下で実施してもよい。 塩基、酸および／または出発化合物が液体である場合、それらもまた溶媒とし て使用できる。製造法Ａ 化合物［ＩＩｂ］またはその塩は、化合物［ＩＩａ］またはスルホン酸基にお けるその反応性誘導体またはその塩を、スルホン酸基の加水分解反応に付すこと によって製造することができる。 この反応は前記の製造法２と同様に実施できるので、この反応の反応形式なら びに反応条件［たとえば塩基、酸、触媒、溶媒、反応温度など］については、製 造法２ の説明を参照すればよい。製造例Ｂ 化合物［ＩＩｃ］またはその塩は、化合物［ＩＩｂ］またはヒドロキシ基にお けるその反応性誘導体またはその塩を、ジアゾ化合物［たとえばジアゾメタン、 フェニルジアゾメタン、ジフェニルジアゾメタン、β−ジアゾプロピオン酸など ］またはその塩と共に、ヒドロキシ基のアルキル化反応に付すことによって製造 することができる。 この反応は前記の製造法３と同様に実施できるので、この反応の反応形式なら びに反応条件［たとえば塩基、酸、触媒、溶媒、反応温度など］については、製 造法３ の説明を参照すればよい。 上記の製造法１ないし３ならびに製造法ＡおよびＢによって得られた化合物は 、粉砕、再結晶、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（Ｈ ＰＬＣ）、再沈殿などの慣用の方法で分離し、精製することができる。 上記の製造法１ないし３ならびに製造法ＡおよびＢによって得られた化合物は 、その水和物として得られることがあり、その水和物もまたこの発明の範囲に含 まれる。 目的化合物［Ｉ］の各々には、不斉炭素原子および二重結合に基づく光学異性 体および幾何異性体などの立体異性体が１個またはそれ以上存在することがある が、これらの異性体およびそれらの混合物のすべてもまたこの発明の範囲に含ま れる。 この発明のポリペプチド化合物［Ｉ］の生物学的特性 この発明のポリペプチド化合物［Ｉ］の有用性を示すために、代表的化合物の 生物学的データを以下に示す。試験 （抗菌活性） 後述の実施例１５の化合物の試験管内抗菌活性を二倍寒天平板希釈法を用いて 下記のように測定した。試験方法 ２％ブドウ糖を含むサブローブロス（生菌数：１０⁵／ｍｌ）中の各試験微生 物の一夜培養液の一白金耳を、系列濃度の目的ポリペプチド化合物［Ｉ］を含む 酵母窒素系デキストロース寒天培地（ＹＮＢＤＡ）に画線し、３０℃で２４時間 インキュベーション後、最小阻止濃度（ＭＩＣ）をμｇ／ｍｌによって表した。試験結果 試験結果から、この発明の目的ポリペプチド化合物［Ｉ］が抗菌活性（特に抗 真菌活性）を有していることが認められる。 この発明の医薬組成物は、目的ポリペプチド化合物［Ｉ］または医薬として許 容されるその塩を、前記化合物を有効成分として、経腸；経肺（鼻または口腔吸 入）；経眼；外用（局所塗布）；経口投与；非経口投与（皮下、静脈内および筋 肉内を含む）；吸入（計量式用量吸入器からのエアゾールを含む）；噴霧；また は乾燥粉末吸入に適した有機または無機の担体または賦形剤と共に含有する医薬 製剤の形態、たとえば固体、半固体または液体の形態で用いることができる。 前記有効成分を、たとえば、顆粒、錠剤、糖剤、ペレット剤、トローチ、カプ セル剤または坐剤などの固形状；クリーム；軟膏；エアゾール；吸入用粉末；液 剤、乳剤または注射用懸濁剤などの液状形態；経口摂取；点眼剤；および用途に 適した他の形態の常用の無毒の医薬として許容される担体と共に調合してもよい 。 必要ならば、上記製剤に、安定化剤、増粘剤、湿潤剤、乳化剤および着色剤など の補助剤；香料または緩衝剤；またはその他の常用添加剤を配合してもよい。 目的ポリペプチド化合物［Ｉ］または医薬として許容されるその塩は、疾患の 経過または症状に所望の抗菌作用をもたらすに十分な量が前記医薬組成物に含有 される。 前記組成物のヒトへの適用には、静脈内、筋肉内、経肺、経口投与、または吸 入によって適用するのが好ましい。目的ポリペプチド化合物［Ｉ］の治療有効用 量は、治療を受ける個々の患者の年令および症状により変化し、それらにも依存 するが、一般的に、静脈内投与の場合、ヒトの体重１ｋｇにつき１日当たり目的 ポリペプチド化合物［Ｉ］の０．０１〜２０ｍｇの範囲の量を、筋肉内投与の場 合、ヒトの体重１ｋｇにつき１日当たり目的ポリペプチド化合物［Ｉ］の０．１ 〜２０ｍｇの範囲の量を、経口投与の場合、ヒトの体重１ｋｇにつき１日当たり 目的ポリペプチド化合物［Ｉ］の０．５〜５０ｍｇの範囲の量を感染症の治療ま たは予防に用いればよい。 特にニューモシスティスカリニ感染症の治療または予防の場合には、下記のこ とに注意すべきである。 吸入投与の場合、この発明の化合物は、製剤可能な粉末として加圧されてエア ゾール噴霧方式で好都合に送出されるので、この粉末組成物を吸入粉末吸入器を 用いて吸入してもよい。吸入用の好ましい送出方式は計量式用量吸入エアゾール 方式であって、このエアゾールを、フルオロカーボンまたは炭化水素などの好適 な噴射剤中の化合物の懸濁液または溶液として製剤してもよい。 肺および気管支を直接治療するのが望ましいので、エアゾール投与は好ましい 投与方法である。特に感染が耳および他の体腔に拡散しているような場合には、 吸入も望ましい方法である。 また、点滴静脈内投与を用いて、非経口投与を実施してもよい。 以下の製造例および実施例は、この発明をさらに詳しく説明するために示した ものである。製造例１ 水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）（１．１８ｇ）のジメチルホルムア ミド（２５ｍｌ）懸濁液に、１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピ ペラジン（５ｇ）とブロモシクロヘキサン（５．５９ｍｌ）を加え、１００℃で １時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルの混合物に加えた。有機層を分離 し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、減圧下で濾液か ら溶媒を留去して、１−アセチル−４−（４−シクロヘキシルオキシフェニル） ピペラジン（０．９２ｇ）を得た。製造例２ ３−［２−（４−モルホリノフェニルアミノ）エチル］−２−オキサゾリドン （５ｇ）の、酢酸中３０％臭化水素酸（３５ｍｌ）溶液を室温で２４時間攪拌し た。反応混合物をジイソプロピルエーテルで粉砕した。沈殿物を濾取し、エタノ ール（３５ｍｌ）に加えた。溶液を８時間還流し、ジイソプロピルエーテルで粉 砕した。沈殿物を濾取して、１−（４−モルホリノフェニル）ピペラジン・二臭 化水素酸塩（７．４２ｇ）を得た。 製造例３ １−第三級ブトキシカルボニル−４−（４−ヘキシルオキシフェニル）−４− ヒドロキシピペリジン（６．８５６ｇ）のジクロロメタン（３４ｍｌ）溶液に、 トリフルオロ酢酸（１７ｍｌ）を加え、４℃で３０分間攪拌した。反応混合物を 、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２に調整した。有機層を分離し、水で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、４−（４−ヘキシ ルオキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３．５９ｇ）を 得た。 製造例４ ４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］安息香酸・二 臭化水素酸塩（２．３９６ｇ）の、５％水酸化ナトリウム水溶液（１６．７ｍｌ ）とジメチルスルホキシド（３３．３ｍｌ）混合溶液を８０℃で３０分間攪拌し た。次いで、それに１−ブロモヘキサン（０．８8ｍｌ）を加え、８０℃で８時 間攪拌した。反応混合物を水に加え、１Ｎ塩酸でｐＨ２．０に調整した。生じた 沈殿物を濾取し、減圧下で乾燥して、４−［４−（３−ヘキシルオキシフェニル ）ピペラジン−１−イル］安息香酸・塩酸塩（３．７４ｇ）を得た。 製造例５ ４−［５−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１ ，３，４−チアジアゾール−２−イル］安息香酸メチル（１．２８ｇ）のジクロ ロメタン（１２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を０℃で加え、反 応混合物を室温で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。沈殿物をジイソプ ロピルエーテルで粉砕し、濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で 乾燥して、４−［５−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１，３，４−チア ジアゾール−２−イル］ピペリジニウム・トリフルオロ酢酸塩（１．３１ｇ）を 得た。 製造例６ ４−ブロモ安息香酸エチル（１．３７ｇ）、（４−ｎ−ペンチルオキシフェニ ル）アセチレン（５６５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１６ｍｇ）とヨウ化 銅（Ｉ）（６ｍｇ）のトリエチルアミン（１０ｍｌ）とピリジン（４ｍｌ）混合 懸濁液に、塩化パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）（２１ｍｇ ）を加え、反応混合物を８０℃で２４時間攪拌した。冷却後、沈殿物を濾去し、 減圧下で濾液から溶媒を留去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、溶液を１ Ｎ塩酸、水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒 を除去し、残留物をアセトニトリルで粉砕し、濾取し、減圧下で乾燥して、４− （４−ｎ−ペンチルオキシフェニルエチニル）安息香酸エチル（３５５ｍｇ）を 得た。 製造例７ ４−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）ベンズアミド（１．０ｇ）のテトラ ヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、ラベッソン試薬（１．０ｇ）を加えた。反応 混合物を３時間還流し、ジクロロメタンで希釈した。不溶残留物を濾去し、濾液 から溶媒を留去し、乾燥した。残留物のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に 、ブロモピルビン酸エチル（８８７ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌 し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水と食塩水で洗浄した。分離した 有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。残留物をアセトニト リルで粉砕し、固形物を濾取し、減圧下で乾燥して、４−イミノ−２−オキソ− ４−［４−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）フェニル］−３−チアペンタン 酸エチル（８９５ｍｇ）を得た。 製造例８ ４−イミノ−２−オキソ−４−［４−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）フ ェニル］−３−チアペンタン酸エチル（０．８７ｇ）のテトラヒドロフラン（１ ６ｍｌ）とエタノール（８ｍｌ）混合懸濁液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液 （１．３２ｍｌ）を加えた。混合物を１時間還流し、１Ｎ塩酸でｐＨ２．０に調 整した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、粗製の４−イミノ− ２−オキソ−４−［４−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）フェニル］−３− チアペンタン酸を得た。得られた粗製の４−イミノ−２−オキソ−４−［４−（ ４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）フェニル］−３−チアペンタン酸のエタノー ル（５０ｍｌ）懸濁液を４時間還流した。冷却後、沈殿物を濾取し、エタノール で洗浄し、減圧下で乾燥して、２−［４−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニル） フェニル］−４−チアゾールカルボン酸（３５３ｍｇ）を得た。 製造例９ ４−ｎ−ペンチルオキシ安息香酸（５．０ｇ）のトルエン懸濁液に、塩化オキ サリル（１５ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）を加え、混 合物を室温で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去して、粗製の４−ｎ−ペンチ ルオキシベンゾイルクロライドを得た。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩 酸塩（３．５１ｇ）とピリジン（５．８２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍ ｌ）懸濁液に、粗製の４−ｎ−ペンチルオキシベンゾイルクロライドのテトラヒ ドロフラン（２５ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、混合物を室温で３時間攪拌した。 反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と食 塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、Ｎ−（４ −ｎ−ペンチルオキシベンゾイル）−Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（４ ．６３ｇ）を得た。 製造例１０ Ｎ−（４−ｎ−ペンチルオキシベンゾイル）−Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシル アミン（４．５２ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、ビニルマグネ シウムブロミドの１．６モルのテトラヒドロフラン溶液（２５．５ｍｌ）を−５ ０℃で滴下し、混合物を−２０℃で３時間攪拌した。混合物に、１Ｎ塩酸（５０ ｍｌ）を滴下し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）＝（８／２）で精製して 、１−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）アクロレイン（２．４０ｇ）を得た 。 製造例１１ １−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）アクロレイン（２．３８ｇ）、４− ホルミル安息香酸メチル（１．９７ｇ）、３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシ エチル）−４−メチルチアゾリウムクロライドとトリエチルアミン（０．９１ｍ ｌ）のエタノール（１０ｍｌ）懸濁液を１８時間還流した。冷却後、減圧下で溶 媒を除去した。固形物を１Ｎ塩酸に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。有機層 を水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し た。残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾取し、減圧下で乾燥して、１ −（４−メトキシカルボニルフェニル）−４−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニ ル）ブタン−１，４−ジオン（３．４１ｇ）を得た。 製造例１２ １−（４−メトキシカルボニルフェニル）−４−（４−ｎ−ペンチルオキシフ ェニル）ブタン−１，４−ジオン（７６５ｍｇ）と五硫化燐（５３３ｍｇ）のテ トラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液を室温で６時間攪拌し、水に注ぎ、１時間 攪拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、４−［５−（４− ｎ−ペンチルオキシフェニル）チオフェン−２−イル］安息香酸メチル（６６８ ｍｇ）を得た。 製造例１３ １−（４−メトキシカルボニルフェニル）−４−（４−ｎ−ペンチルオキシフ ェニル）ブタン−１，４−ジオン（７６５ｍｇ）とｐ−トルエンスルホン酸一水 和物（８ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液を６時間還流した。反応混合物をジ クロロメタンで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減 圧下で溶媒を除去し、沈殿物をメタノールで粉砕し、濾取し、メタノールで洗浄 し、減圧下で乾燥して、４−［５−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）フラン −２−イル］安息香酸メチル（６６５ｍｇ）を得た。 製造例１４ ４−シクロヘキシルシクロヘキサノン（１．５４ｇ）、１−（４−エトキシカ ルボニルフェニル）ピペラジン（２ｇ）とチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド （３．１８ｍｌ）の混合物を室温で攪拌した。１時間後、混合物のＩＲスペクト ルはケトンバンドを示さず、粘性溶液を無水エタノール（８．５ｍｌ）で希釈し た。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３４３ｇ）を加え、溶液を３時間攪拌 した。水（３ｍｌ）を攪拌しながら加え、生じた有機沈殿物を濾過し、エタノー ルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウ ムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、減圧下で濾液から溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、（ヘキサン／酢酸エチル ）＝（３／１）で溶離した。弱極性化合物を含む画分を集め、減圧下で溶媒を留 去して、４−［４−（シス−４−シクロヘキシルシクロヘキシル）ピペラジン− １−イル］安息香酸エチル（６９２ｍｇ）を副産物として得た。強極性化合物を 含む画分を集め、減圧下で溶媒を留去して、４−［４−（トランス−４−シクロ ヘキシルシクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］安息香酸エチル（５８７ｍｇ ）を得た。 トランス異性体 シス異性体 下記の化合物を製造例１４と同様にして得た。製造例１５ ４−［４−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）ピペリジン−１−イ ル］ベンゾニトリル 製造例１６ マグネシウム削り屑（０．４８ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液 に、４−ヘキシルオキシブロモベンゼン（５ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍ ｌ）溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。次いで反応混合物に、１−ベンジル オキシカルボニル−４−ピペリドン（４．１２ｇ）を加え、氷冷却下で２時間攪 拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した 。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、 減圧下で濾液から溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ーに付し、（ヘキサン／酢酸エチル）＝（３／１）で溶離した。目的化合物を含 む画分を集め、減圧下で溶媒を留去して、１−ベンジルオキシカルボニル−４− （４−ヘキシルオキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（３．４４ｇ）を 得た。 下記の化合物を製造例１６と同様にして得た。製造例１７ １−第三級ブトキシカルボニル−４−（４−ヘキシルオキシフェニル）−４− ヒドロキシピペリジン 製造例１８ １−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−ヘキシルオキシフェニル）−４− ヒドロキシピペリジン（１．４ｇ）のメタノール（２８ｍｌ）溶液に、乾燥１０ ％パラジウム炭（０．７ｇ）を加え、水素雰囲気下で６時間攪拌した。パラジウ ム炭を濾去し、減圧下で濾液から溶媒を留去して、４−（４−ヘキシルオキシフ ェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（０．７４ｇ）を得た。 下記の化合物［製造例１９および２０］を製造例１８と同様にして得た。製造例１９ ４−［４−（４−ヘキシルオキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１ −イル］安息香酸 製造例２０ ４−［４−（４−ヘキシルオキシフェニル）ピペリジン−１−イル］安息香酸 エチル 製造例２１ ３−（４−ｎ−ヘキシルオキシフェニル）プロピオン酸メチル（１．１８ｇ） のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１．０８ｍｌ）を加え 、混合物を２４時間還流した。冷却後、減圧下で溶媒を除去した。水を加え、沈 殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、３−（４−ｎ−ヘキシルオキシ フェニル）プロピオノヒドラジド（０．９２ｇ）を得た。 下記の化合物［製造例２２および２３］を製造例２１と同様にして得た。製造例２２ Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）イソニペコチノヒドラジド 製造例２３ ４−（３−フェノキシプロピルオキシ）ベンゾヒドラジド 製造例２４ １−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（２０ｇ）と炭酸 水素カリウム（１２．５５ｇ）のジメチルスルホキシド（２００ｍｌ）懸濁液に 、１−ブロモヘキサン（１９．１２ｍｌ）を加え、８０℃で２４時間攪拌した。 反応混合物を水と酢酸エチルの混合物に加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシ ウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、減圧下で濾液から溶媒を留去して 、１−アセチル−４−（４−ヘキシルオキシフェニル）ピペラジン（１４．５ｇ ）を得た。 下記の化合物［製造例２５〜２７］を製造例２４と同様にして得た。製造例２５ ４−［４−（４−ヘキシルオキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニ トリル 製造例２６ ４−（３−フェノキシプロピルオキシ）安息香酸メチル 製造例２７ ４−［５−（１−ｎ−オクチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジ アゾール−２−イル］安息香酸メチル 製造例２８ １−アセチル−４−（４−ヘキシルオキシフェニル）ピペラジン（１４ｇ）の １Ｎ塩酸溶液を５時間還流した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ ８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫 酸マグネシウムを濾去し、減圧下で濾液から溶媒を留去した。残留物に、酢酸エ チルと、４Ｎ塩酸・酢酸エチル溶液（２３ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。生じ た沈殿物を濾取して、１−（４−ヘキシルオキシフェニル）ピペラジン・二塩酸 塩（８．６６９ｇ）を得た。 下記の化合物を製造例２８と同様にして得た。製造例２９ １−（４−シクロヘキシルオキシフェニル）ピペラジン・二塩酸塩製造例３０ １−（４−ヘキシルオキシフェニル）ピペラジン・二塩酸塩（０．９１４ｇ） と炭酸水素カリウム（０．５６４ｇ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）懸濁液 に、ｐ−フルオロ安息香酸エチル（０．２ｍｌ）を加え、１５０℃で１０時間攪 拌した。反応混合物を水と酢酸エチルの混合物に加えた。有機層を分離し、硫酸 マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、減圧下で濾液から溶媒を 留去して、４−［４−（４−ヘキシルオキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ 安息香酸エチル（０．３４７ｇ）を得た。 下記の化合物［製造例３１〜３８］を製造例３０と同様にして得た。製造例３１ ４−［４−（４−シクロヘキシルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル安 息香酸メチル 製造例３２ ４−［４−（４−シクロヘキシルオキシフェニル）ピペラジン−１−イル］安 息香酸エチル製造例３３ ３−［２−（４−モルホリノフェニルアミノ）エチル］−２−オキサゾリドン 製造例３４ ４−［４−（４−モルホリノフェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリ ル 製造例３５ ４−［４−（４−ヘキシルオキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１ −イル］安息香酸ジフェニルメチル 製造例３６ ４−［４−（４−ヘキシルオキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ ピリジン−１−イル］安息香酸エチル 製造例３７ ４−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル 製造例３８ ４−［４−（ピペリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾニトリル 製造例３９ ４−［４−（４−ヘキシルオキシフェニル）ビペラジン−１−イル］ベンゾニ トリル（０．５８２ｇ）の、濃塩酸（５．８ｍｌ）と酢酸（２．９ｍｌ）の混合 溶液を３時間還流した。反応混合物を水（２５ｍｌ）で粉砕した。沈殿物を濾取 して、４−［４−（４−ヘキシルオキシフェニル）ピペラジン−１−イル］安息 香酸・塩酸塩（０．５１ｇ）を得た。 下記の化合物［製造例４０〜４２］を製造例３９と同様にして得た。製造例４０ ４−［４−（４−モルホリノフェニル）ピペラジン−１−イル］安息香酸・二 塩酸塩 製造例４１ ４−［４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］安息香酸・二 臭化水素酸塩 製造例４２ ４−［４−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）ピペリジン−１−イ ル］安息香酸・二臭化水素酸塩 製造例４３ ４−［４−（４−ヘキシルオキシフェニル）ピペラジン−１−イル］安息香酸 エチル（２．１９ｇ）の、エタノール（２２ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２２ ｍｌ）混合溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、５時間還流した。反応 混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ１〜１．５に調整し、生じた沈殿物を濾取して、４−［ ４−（４−ヘキシルオキシフェニル）ピペラジン−１−イル］安息香酸・塩酸塩 （１．９９ｇ）を得た。 下記の化合物［製造例４４〜６０］を製造例４３と同様にして得た。製造例４４ ４−［４−（トランス−４−シクロヘキシルシクロヘキシル）ピペラジン−１ −イル］安息香酸・塩酸塩 製造例４５ ４−［４−（シス−４−シクロヘキシルシクロヘキシル）ピペラジン−１−イ ル］安息香酸・塩酸塩 製造例４６ ４−［４−（４−シクロヘキシルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル安 息香酸・塩酸塩 製造例４７ ４−［４−（４−シクロヘキシルオキシフェニル）ピペラジン−１−イル］安 息香酸・塩酸塩製造例４８ ４−［４−（４−ヘキシルオキシフェニル）ピペリジン−１−イル］安息香酸 製造例４９ ４−［４−（４−ヘキシルオキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ ピリジン−１−イル］安息香酸 製造例５０ ４−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニルエチニル）安息香酸 製造例５１ ４−［５−［２−（４−ｎ−ヘキシルオキシフェニル）エチル］−１，３，４ −チアジアゾール−２−イル］安息香酸 製造例５２ ４−［５−（４−ｎ−ペンチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２ −イル］安息香酸 製造例５３ ４−［５−（４−ｎ−ヘキシルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２ −イル］安息香酸 製造例５４ ４−［５−（４−ｎ−ヘプチルオキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾー ル−２−イル］安息香酸 製造例５５ ４−［５−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２ −イル］安息香酸 製造例５６ ４−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イ ル］安息香酸 製造例５７ ４−［５−［４−（３−フェノキシプロピルオキシ）フェニル］−１，３，４ −チアジアゾール−２−イル］安息香酸 製造例５８ ４−［５−（１−ｎ−オクチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジ アゾール−２−イル］安息香酸・塩酸塩 製造例５９ ４−［５−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チオフェン−２−イル］安息 香酸 製造例６０ ４−［５−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）フラン−２−イル］安息香酸 製造例６１ ３−（４−ｎ−ヘキシルオキシフェニル）プロピオノヒドラジド（０．９２ｇ ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）とピリジン（０．８４ｍｌ）懸濁液に、４ −メトキシカルボニルベンゾイルクロライド（０．７３ｇ）のテトラヒドロフラ ン（１０ｍｌ）中の溶液を５℃で滴下した。反応混合物を１時間攪拌し、氷水 に注いだ。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、１−［３−（４− ｎ−ヘキシルオキシフェニル）プロパノイル］−２−（４−メトキシカルボニル ベンゾイル）ヒドラジン（１．４３ｇ）を得た。 下記の化合物［製造例６２〜６８］を製造例６１と同様にして得た。製造例６２ １−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−２−（４−ｎ−ペンチルベンゾ イル）ヒドラジン 製造例６３ １−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルーカルボニル ］−２−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）ヒドラジン 製造例６４ １−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−２−［４−（３−フェノキシプ ロピルオキシ）ベンゾイル］ヒドラジン 製造例６５ １−（４−メトキシベンゾイル）−２−（４−メトキシカルボニルベンゾイル ）ヒドラジン 製造例６６ １−（４−ｎ−ブトキシベンゾイル）−２−（４−メトキシカルボニルベンゾ イル）ヒドラジン 製造例６７ １−（４−ｎ−ヘプチルオキシベンゾイル）−２−（４−メトキシカルボニル ベンゾイル）ヒドラジン 製造例６８ １−（４−ｎ−ヘキシルベンゾイル）−２−（４−メトキシカルボニルベンゾ イル）ヒドラジン 製造例６９ １−［３（４−ｎ−ヘキシルオキシフェニル）プロパノイル］−２−（４−メ トキシカルボニルベンゾイル）ヒドラジン（１．０ｇ）と五硫化二燐（７３０ｍ ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液を６０℃で１時間攪拌した。反応 混合物に、水を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。沈殿物を濾取し、水で洗 浄し、減圧下で乾燥して、４−［５−［２−（４−ｎ−ヘキシルオキシフェニル ）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］安息香酸メチル（８８ ３ｍｇ）を得た。 下記の化合物［製造例７０〜７６］を製造例６９と同様にして得た。製造例７０ ４−［５−（４−ｎ−ペンチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２ −イル］安息香酸メチル 製造例７１ ４−［５−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１ ，３，４−チアジアゾール−２−イル］安息香酸メチル 製造例７２ ４−［５−［４−（３−フェノキシプロピルオキシ）フェニル］−１，３，４ −チアジアゾール−２−イル］安息香酸メチル 製造例７３ ４−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イ ル］安息香酸メチル 製造例７４ ４−［５−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２ −イル］安息香酸メチル 製造例７５ ４−［５−（４−ｎ−ヘプチルオキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾー ル−２−イル］安息香酸メチル 製造例７６ ４−［５−（４−ｎ−ヘキシルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２ −イル］安息香酸メチル 製造例７７ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．３５ｇ）と４−［４−（４−ヘキシ ルオキシフェニル）ピペラジン−１−イル］安息香酸・塩酸塩（１５ｇ）の、ト リエチルアミン（９．６４ｍｌ）とジクロロメタン（４５０ｍｌ）混合溶液に、 １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ ＷＳＣＤ−ＨＣｌ）（１２．６ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物 を水に加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウ ムを濾去し、減圧下で濾液から溶媒を留去して、１−［４−［４−（４−ヘキシ ルオキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイルオキシ］ベンゾトリアゾ ール（１６．７８ｇ）を得た。 下記の化合物［製造例７８〜９７］を製造例７７と同様にして得た。製造例７８ １−［４−［４−（トランス−４−シクロヘキシルシクロヘキシル）ピペラジ ン−１−イル］ベンゾイルオキシ］ベンゾトリアゾール 製造例７９ １−［４−［４−（シス−４−シクロヘキシルシクロヘキシル）ピペラジン− １−イル］ベンゾイルオキシ］ベンゾトリアゾール 製造例８０ １−［４−［４−（４−シクロヘキシルオキシフェニル）ピペラジン−１−イ ル］ベンゾイルオキシ］ベンゾトリアゾール製造例８１ １−［４−［４−（４−モルホリノフェニル）ピペラジン−１−イル］ベンゾ イルオキシ］ベンゾトリアゾール 製造例８２ １−［４−［４−（４−ヘキシルオキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジ ン−１−イル］ベンゾイルオキシ］ベンゾトリアゾール 製造例８３ １−［４−［４−（４−ヘキシルオキシフェニル）ピペリジン−１−イル］ベ ンゾイルオキシ］ベンゾトリアゾール 製造例８４ １−［４−［４−（４−ペンチルオキシフェニル）フェニル］ベンゾイルオキ シ］ベンゾトリアゾール製造例８５ １−［４−［４−（３−ヘキシルオキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ベ ンゾイルオキシ］ベンゾトリアゾール 製造例８６ １−［４−［４−（４−ヘキシルオキシフェニル）−１，２，３，６−テトラ ヒドロピリジン−１−イル］ベンゾイルオキシ］ベンゾトリアゾール 製造例８７ １−［４−［４−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）ピペリジン− １−イル］ベンゾイルオキシ］ベンゾトリアゾール 製造例８８ １−［４−［５−［２−（４−ｎ−ヘキシルオキシフェニル）エチル］−１， ３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾイルオキシ］ベンゾトリアゾール 製造例８９ １−［４−［５−（４−ｎ−ペンチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾー ル−２−イル］ベンゾイルオキシ］ベンゾトリアゾール 製造例９０ １−［４−［５−（４−ｎ−ヘキシルフェニル）−１，３，４−チアジアゾー ル−２−イル］ベンゾイルオキシ］ベンゾトリアゾール 製造例９１ １−［４−［５−（４−ｎ−ヘプチルオキシフェニル）−１，３，４−チアジ アゾール−２−イル］ベンゾイルオキシ］ベンゾトリアゾール 製造例９２ １−［４−［５−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾー ル−２−イル］ベンゾイルオキシ］ベンゾトリアゾール 製造例９３ １−［４−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール− ２−イル］ベンゾイルオキシ］ベンゾトリアゾール 製造例９４ １−［４−［５−［４−（３−フェノキシプロピルオキシ）フェニル］−１， ３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾイルオキシ］ベンゾトリアゾール 製造例９５ １−［４−［５−（１−ｎ−オクチルピペリジン−４−イル）−１，３，４− チアジアゾール−２−イル］ベンゾイルオキシ］ベンゾトリアゾール 製造例９６ １−［４−［５−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チオフェン−２−イル ］ベンゾイルオキシ］ベンゾトリアゾール 製造例９７ １−［４−［５−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）フラン−２−イル］ベ ンゾイルオキシ］ベンゾトリアゾール 製造例９８ ４−ｎ−ペンチルオキシ安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（２ ０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の溶液に、チオセミカ ルバジド（６．７３ｇ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応混合物をジイソプ ロピルエーテルで粉砕した。沈殿物を濾取して、１−（４−ｎ−ペンチルオキシ ベンゾイル）−３−チオセミカルバジド（２０ｇ）を得た。 製造例９９ １−（４−ｎ−ペンチルオキシベンゾイル）−３−チオセミカルバジド（２０ ｇ）のトルエン（２１３．３ｍｌ）乳濁液に、メタンスルホン酸（６．９２ｍｌ ）を４０℃で３０分間かけて滴下した。混合物を１２時間還流した。１０℃まで 冷却後、生じた沈殿物を濾過し、乾燥した。沈殿物を水に溶解し、溶液を１Ｎ水 酸化ナトリウムでｐＨ９に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食 塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、２−アミ ノ−５−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール（ ４．３１４ｇ）を得た。 製造例１００ ２−アミノ−５−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）−１，３，４−チアジ アゾール（４．３１４ｇ）のエタノール（４３ｍｌ）懸濁液に、４−ブロモアセ チル安息香酸エチル（４．２１ｇ）を加え、４時間還流した。反応混合物を酢酸 エチルで粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥した。この粉末の、キシレン（４０ｍ ｌ）懸濁液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、３時間還流した。反応混 合物をジイソプロピルエーテルで粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥して、４−［ ２−（４−ペンチルオキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チ アジアゾール−６−イル］安息香酸・エチルエステル・トリフルオロ酢酸塩（５ ．３ｇ）を得た。 製造例１０１ ４−［２−（４−ペンチルオキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３ ，４］チアジアゾール−６−イル］安息香酸エチルエステル・トリフルオロ酢酸 塩（５．２ｇ）の、メタノール（１０４ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５２ｍｌ ）の混合溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４７ｍｌ）を加え、３６時間還 流した。反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ１〜２に調整し、生じた沈殿物を濾取して 、４−［２−（４−ペンチルオキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３ ，４］チアジアゾール−６−イル］安息香酸（４．２７ｇ）を得た。 製造例１０２ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６７ｇ）と４−［２−（４−ペンチ ルオキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６ −イル］安息香酸（４．２ｇ）のジクロロメタン（１７０ｍｌ）溶液に、１−エ チル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ Ｄ・ＨＣｌ）（２．９５ｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を水に 加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾 去し、減圧下で濾液から溶媒を留去して、１−［４−［２−（４−ペンチルオキ シフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル ］ベンゾイルオキシ］ベンゾトリアゾール（２．４５６ｇ）を得た。 下記の化合物を製造例９８と同様にして得た。製造例１０３ １−［４−（４−エトキシフェニル）ベンゾイル］−３−チオセミカルバジド 下記の化合物［製造例１０４および１０５］を製造例９９と同様にして得た。製造例１０４ ２−アミノ−５−［４−（４−エトキシフェニル）フェニル］−１，３，４− チアジアゾール 製造例１０５ ２−アミノ−５−（４−フェニルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール 下記の化合物［製造例１０６および１０７］を製造例１００と同様にして得た 。製造例１０６ ４−［２−［４−（４−エトキシフェニル）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル］安息香酸エチルエステル・トリフ ルオロ酢酸塩 製造例１０７ ４−［２−（４−フェニルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］ チアジアゾール−６−イル］安息香酸エチルエステル・トリフルオロ酢酸塩 下記の化合物［製造例１０８〜１１０］を製造例１０１と同様にして得た。製造例１０８ ４−［２−［４−（４−エトキシフェニル）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル］安息香酸 製造例１０９ ４−［２−（４−フェニルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］ チアジアゾール−６−イル］安息香酸 製造例１１０ ４−［４−（４−ｎ−ペンチルシクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］安息 香酸・塩酸塩 下記の化合物［製造例１１１および１１２］を製造例１０２と同様にして得た 。製造例１１１ １−［４−［２−［４−（４−エトキシフェニル）フェニル］イミダゾ［２， １−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル］ベンゾイルオキシ］ベンゾ トリアゾール 製造例１１２ １−［４−［２−（４−フェニルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３ ，４］チアジアゾール−６−イル］ベンゾイルオキシ］ベンゾトリアゾール 製造例１１３ ４−フェニル安息香酸（１０．０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ ７．５ｇ）とチオセミカルバジド（５．１ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍ ｌ）溶液に、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ ド・塩酸塩（１４．４５ｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水 で粉砕した。沈殿物を濾取し、減圧下で乾燥して、１−（４−フェニルベンゾイ ル）−３−チオセミカルバジド（１０．２７４ｇ）を得た。 下記の化合物［製造例１１４および１１５］を製造例７７と同様にして得た。製造例１１４ １−［４−［４−（４−ｎ−ペンチルシクロヘキシル）ピペラジン−１−イル ］ベンゾイルオキシ］ベンゾトリアゾール 製造例１１５ １−［４−［２−［４−（４−シクロヘキシルフェニル）ピペラジン−１−イ ル］エチル］ベンゾイルオキシ］ベンゾトリアゾール 製造例１１６ １−（４−シクロヘキシルフェニル）ピペラジン・二臭化水素酸塩（２．５ｇ ）と炭酸水素カリウム（２．１２５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍ ｌ）懸濁液に、４−（２−クロロエチルフェニル）安息香酸メチル（１．２２ｇ ）を加え、１２０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルの混合物 に加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを 濾去し、減圧下で濾液から溶媒を留去して、４−［２−［４−（４−シクロへキ シルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］安息香酸メチル（１．２４７ｇ ）を得た。 下記の化合物を製造例４３と同様にして得た。製造例１１７ ４−［２−［４−（４−シクロヘキシルフェニル）ピペラジン−１−イル］エ チル］安息香酸 製造例１１８ ４−（４’−ヒドロキシフェニル）安息香酸（１５．００ｇ）のジメチルホル ムアミド（１５０ｍｌ）溶液に、ｎ−プロピルブロミド（１４．６３ｍｌ）と炭 酸カリウム（２４．１９ｇ）を順次加えた。混合物を６０℃で２４時間攪拌し、 この間に、混合物にｎ−プロピルブロミド（１．２７ｍｌ）と炭酸カリウム（１ ．９４ｇ）をさらに加えた。室温まで冷却後、反応混合物を水（６００ｍｌ）に 注ぎ、次いで混合物を室温で３０分間攪拌した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗 浄し、乾燥して、目的化合物４−（４’−プロポキシフェニル）安息香酸プロピ ル（２０．４８ｇ）を白色固形物として得た。 製造例１１９ ４−（４’−プロポキシフェニル）安息香酸プロピル（２０．００ｇ）の、エ タノール（１００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）混合溶液に、ヒドラ ジン−水和物（３２．５ｍｌ）を加えた。混合物を２時間還流し、この間に、混 合物にヒドラジン−水和物（３２．５ｍｌ）をさらに加えた。室温まで冷却後、 反応混合物を水（１８００ｍｌ）に注ぎ、次いで混合物を室温で３０分間攪拌し た。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、目的化合物４−（４’−プ ロポキシフェニル）ベンゾイルヒドラジン（１７．６３ｇ）を白色固形物として 得た。 下記の実施例１〜３０における出発化合物、および下記の実施例１〜３０に おける目的化合物（１）〜（３０）を以下の化学式で示す。 出発化合物 （実施例１〜３０において同一） 目的化合物（１）〜（３０） 下記の実施例において、目的化合物（Ｘ）［たとえば目的化合物（１）］は、実施例（Ｘ） ［たとえば実施例（１）]の目的化合物を意味する。 実施例１ 出発化合物（３３．５５ｇ）と１−［４−［４−（４−ヘキシルオキシフェニ ル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイルオキシ］ベンゾトリアゾール（１７．４ ８ｇ）のジメチルホルムアミド（３３５．５ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチ ルアミン（７．３２ｍｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エ チルで粉砕した。沈殿物を濾取し、減圧下で乾燥した。粉末を水に加え、ＤＯＷ ＥＸ−５０ＷＸ４（商標：ダウケミカル製）を用いるイオン交換カラムクロマト グラフィーに付し、水で溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、ＯＤＳ（Ｙ ＭＣ−ゲルＯＤＳ−ＡＭ Ｓ−５０）（商標：山村化学研究所製）を用いるカラ ムクロマトグラフィーに付し、２５％アセトニトリル水溶液で溶離した。目的化 合物を含む画分を合わせ、減圧下でアセトニトリルを留去した。残留物を凍結乾 燥して、目的化合物（１）（２７．８６ｇ）を得た。 目的化合物（２）〜（２１）を実施例１と同様にして得た。実施例２ 実施例３ 実施例４ 元素分析：C₅₈H₇₇N₁₀O₂₂SNa・8H₂O 計算値：C47.54，H6.40，N9.56 実測値：C47.65，H6.36，N9.42実施例５ 元素分析：C₅₆H₇₄N₁₁O₂₂SNa・6H₂O 計算値：C47.49，H6.12，N10.88 実測値：C47.26，H6.07，N10.73実施例６ 元素分析：C₅₉H₈₀N₉O₂₃SNa・6H₂O 計算値：C48.99，H6.41，N8.71 実測値：C48.78，H6.28，N8.59実施例７ FAB-N4ASS：m/z＝1353 (M+Na)⁺ 元素分析：C₅₉H₈₀N₉O₂₂SNa・5H₂O 計算値：C50.17，H6.42，N8.92 実測値：C50.09，H6.36，N8.88実施例８ 元素分析：C₅₉H₇₃N₈O₂₂SNa・5H₂O 計算値：C50.93，H6.01，N8.05 実測値：C51.14，H6.13，N8.03実施例９ 元素分析：C₅₈H₇₉N₁₀O₂₂SNa・5H₂O 計算値：C49.29，H6.35，N9.91 実測値：C49.12，H6.11，N9.81実施例１０ 元素分析：C₅₉H₇₈N₉O₂₂SNa・7H₂O 計算値：C48.99，H6.41，N8.71 実測値：C48.65，H6.03，N8.64実施例１１ 元素分析：C₅₈H₈₄N₁₀O₂₁S・8H₂O 計算値：C48.60，H7.03，N9.77 実測値：C48.58，H6.57，N9.69実施例１２ 元素分析：C₅₅H₆₉N₁₀O₂₁NaS・6H₂O 計算値：C47.14，H5.83，N 9.99 実測値：C47.39，H5.69，N10.05実施例１３ 元素分析：C₅₆H₇₁N₁₀O₂₁S₂Na・7H₂O 計算値：C46.92，H5.98，N9.77 実測値：C47.07，H5.52，N9.76実施例１４ 元素分析：C₅₇H₇₃N₁₀O₂₂S₂Na・7H₂O 計算値：C46.78，H5.99，N9.57 実測値：C46.90，H6.24，N9.56実施例１５ 元素分析：C₅₄H₆₇N₁₀O₂₂S₂Na・7H₂O 計算値：C45.63，H5.74，N9.85 実測値：C45.80，H6.05，N9.83実施例１６ 元素分析：C₅₁H₆₁N₁₀O₂₂S₂Na・7H₂O 計算値：C44.41，H5.48，N10.15 実測値：C44.52，H5.35，N10.10実施例１７ 元素分析：C₅₉H₆₉N₁₀O₂₃NaS₂・5H₂O 計算値：C48.42，H5.44，N9.57 実測値：C48.28，H5.42，N9.52 実施例１８ 元素分析：C₅₇H₈₁N₁₁O₂₁S₂・6H₂O 計算値：C47.92，H6.56，N10.79 実測値：C48.19，H6.38，N10.65実施例１９ 元素分析：C₅₈H₇₅N₁₀O₂₂S₂Na・6H₂O 計算値：C47.73，H6.01，N9.60 実測値：C47.89，H6.21，N9.47実施例２０ 元素分析：C₅₇H₇₁N₈0₂₂S₂Na・6.5H₂O 計算値：C48.06，H5.94，N7.87 実測値：C48.14，H6.21，N7.82実施例２１ 元素分析：C₅₇H₇₁N₈O₂₃SNa・7H₂O 計算値：C48.30，H6.04，N7.91 実測値：C48.56，H6.30，N7.90実施例２２ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５．５ｍｇ）と４−［４−（４−シク ロヘキシルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル安息香酸・塩酸塩（１０６ ｍｇ）の、トリエチルアミン（７８．１μｌ）とジメチルホルムアミド（２．６ ｍｌ）の混合溶液に、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カル ボジイミド・塩酸塩（８０．３ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで反 応混合物に出発化合物（２６２．４ｍｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（３７ ．７ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで粉砕した 。沈殿物を濾取し、減圧下で乾燥した。粉末を水に加え、ＤＯＷＥＸ−５０ＷＸ ４を用いるイオン交換カラムクロマトグラフィーに付し、水で溶離した。目的化 合物を含む画分を合わせ、ＯＤＳ（ＹＭＣ−ゲルＯＤＳ−ＡＭＳ−５０）を用い るカラムクロマトグラフィーに付し、３０〜５０％アセトニトリル水溶液で溶離 した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧下でアセトニトリルを留去した。残 留物を凍結乾燥して、目的化合物（２２）（５５ｍｇ）を得た。 目的化合物（２３）〜（３０）を実施例２２と同様にして得た。実施例２３ 元素分析：C₅₅H₆₉N₈O₂₂SNa・6H₂O 計算値：C48.67，H6.02，N8.26 実測値：C48.82，H6.18，N8.20実施例２４ 元素分析：C₅₆H₇₀N₉O₂₂S₂Na・6H₂O 計算値：C47.49，H5.84，N8.90 実測値：C47.87，H5.49，N8.88実施例２５ 元素分析：C₅₇H₇₀N₁₁O₂₂S₂Na・8H₂O 計算値：C45.87，H5.81，N10.32 実測値：C46.04，H5.77，N10.28実施例２６ 実施例２７ 実施例２８ 元素分析：C₅₆H₆₉ClN₉O₂₃SNa・7H₂O 計算値：C46.30，H5.76，N8.68 実測値：C46.57，H5.67，N8.69実施例２９ 元素分析：C₅₇H₈₄N₁₀O₂₁S・9H₂O 計算値：C47.56，H7.14，N9.73 実測値：C47.73，H6.93，N9.68実施例３０ 元素分析：C₆₀H₈₂N₁₀O₂₁S・6H₂O 計算値：C50.77，H6.67，N9.87 実測値：C50.78，H6.82，N9.70 下記の実施例３１における出発化合物（３１）、および下記の実施例３１にお ける目的化合物（３１）を以下の化学式で示す。 出発化合物（３１） 目的化合物（３１） 実施例３１ 出発化合物（３１）（５．２ｇ）の、テトラヒドロフラン（１０５ｍｌ）、Ｎ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１ｍｌ）とクロロトリメチルシラン（２０．４ ｍｌ）の混合溶液に、トリエチルアミン（３３．６ｍｌ）を氷冷却下で加え、室 温で１２時間攪拌した。不容物を濾去し、減圧下で濾液から溶媒を留去した。ｎ −ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムク ロマトグラフィーで残留物を精製した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧下 で溶媒を留去した。残留物に、酢酸（１０ｍｌ）とメタノール（３０ｍｌ）の混 合物を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテルで粉 砕した。沈殿物を濾取し、減圧下で乾燥した。粉末を６０％メタノール水に加え 、ＯＤＳ（ＹＭＣ−ゲルＯＤＳ−ＡＭＳ−５０）を用いるカラムクロマトグラフ ィーに付し、３０％アセトニトリル水で溶離した。目的化合物を含む画分を合わ せ、減圧下でアセトニトリルを留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物（ ３１）（１．５ｇ）を得た。 下記の実施例３２における出発化合物（３２）、および下記の実施例３２にお ける目的化合物（３２）を以下の化学式で示す。 出発化合物（３２） 目的化合物（３２） 実施例３２ 出発化合物（３２）（１０ｇ）の、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）とクロロトリメチルシラン（３６．３ｍ ｌ）の混合溶液に、トリエチルアミン（５９．８ｍｌ）を氷冷却下で加え、室温 で１２時間攪拌した。不容物を濾去し、減圧下で濾液から溶媒を留去した。ｎ− ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロ マトグラフィーで残留物を精製した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧下で 溶媒を留去した。残留物の、メタノール（１５ｍｌ）とアセトニトリル（１５ｍ ｌ）の混合溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ溶液、０． ９８ｍｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．３４３ｍｌ）を加え、室温で４ 時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチル で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し 、減圧下で濾液から溶媒を留去した。残留物のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ） 溶液に、酢酸（３．７６ｍｌ）とフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（テト ラヒドロフラン中１Ｍ溶液、６５．６ｍｌ）の混合物を加え、氷冷却下で２時間 攪拌した。反応混合物を水で粉砕した。沈殿物を濾取し、減圧下で乾燥した。ジ クロロメタン／酢酸／メタノール／水（４：１：１：１）を溶離溶媒として用い るシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粉末を精製した。目的化合物を含む画 分を合わせ、減圧下で溶媒を留去して、目的化合物（３２）（２８０ｍｇ）を得 た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記の一般式［Ｉ］ ［式中、 Ｒ¹は、シクロ（低級）アルキルオキシを有するアリール、モルホリニルを有 するアリール、アリールオキシ（低級）アルコキシを有するアリール、シクロ（ 低級）アルキルを有する複素環基、高級アルキルを有する複素環基、低級アルコ キシを有するアル（低級）アルキル、および適当な置換基を１個またはそれ以上 有していてもよいシクロ（低級）アルキルからなる群より選ばれる適当な置換基 を有する複素環基で置換されたアロイル基； ヒドロキシを有し、適当な置換基をさらに１個またはそれ以上有していてもよ い複素環基で置換されたアロイル基； 低級アルコキシを有するアリールを有するピペリジルで置換されたアロイル基 ； ペンチルを有するアリール、ヘキシルを有するアリール、メトキシを有するア リール、ブトキシを有するアリール、および高級アルコキシを有するアリールか らなる群より選ばれる適当な置換基を有するチアジアゾリルで置換されたアロイ ル基； ペンチルオキシを有するアリールを有するアリールで置換されたアロイル基； ３−ヘキシルオキシフェニルを有するピペラジニルで置換されたアロイル基； 適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよい１，２，３，６−テトラ ヒドロピリジルで置換されたアロイル基； 適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいチエニルで置換されたア ロイル基； 適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいフリルで置換されたアロ イル基； 適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよい複素環（低級）アルキル で置換されたアロイル基； 適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいアル（低級）アルキニル で置換されたアロイル基； 適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいチアゾリルで置換された 低級アルカノイル基； 適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいイミダゾチアジアゾリル で置換されたアロイル基； 適当な置換基を１個またはそれ以上有していてもよいハロゲンを有するイソオ キサゾリルで置換されたアロイル基；または ４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ベ ンゾイル基、 Ｒ²はヒドロキシ基、ヒドロキシスルホニルオキシ基または低級アルコキシ基 、但し、ここで、Ｒ¹が４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサ ゾール−３−イル］ベンゾイル基である場合、Ｒ²はヒドロキシスルホニルオキ シ基ではない、 をそれぞれ意味する。］で表されるポリペプチド化合物およびその塩。 ２．Ｒ¹が、シクロ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキルを有す るピペラジニルで置換されたベンゾイル基、 シクロ（低級）アルキルオキシを有するフェニルを有するピペラジニルで置換 されたベンゾイル基、 モルホリニルを有するフェニルを有するピペラジニルで置換されたベンゾイル 、または ３−ヘキシルオキシを有するフェニルを有するピペラジニルで置換されたベン ゾイル基、 である請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ¹が、ヒドロキシ、および低級アルョキシを有するフェニルを有するピ ペリジルで置換されたベンゾイル基、 低級アルコキシを有するフェニルを有するピペリジルで置換されたベンゾイル 基、または シクロ（低級）アルキルを有するピペリジルを有するピペリジルで置換された ベンゾイル基、 である請求項１に記載の化合物。 ４．Ｒ¹が、低級アルコキシを有するフェニルを有する１，２，３，６−テト ラヒドロピリジルで置換されたベンゾイル基、 である請求項１に記載の化合物。 ５．Ｒ¹が、ペンチルオキシを有するフェニルを有するフェニルで置換された ベンゾイル基、 である請求項１に記載の化合物。 ６．Ｒ¹が、メトキシを有するフェニルを有するチアジアゾリルで置換された ベンゾイル基、 ブトキシを有するフェニルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイル基 、 ペンチルを有するフェニルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイル基 、 ヘキシルを有するフェニルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイル基 、 高級アルコキシを有するフェニルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾ イル基、 フェノキシ（低級）アルコキシを有するフェニルを有するチアジアゾリルで置 換されたベンゾイル基、 高級アルキルを有するピペリジルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾ イル基、および 低級アルコキシを有するフェニル（低級）アルキルを有するチアジアゾリルで 置換されたベンゾイル基、 である請求項１に記載の化合物。 ７．Ｒ¹が、低級アルコキシを有するフェニルを有するチエニルで置換された ベンゾイル基、または 低級アルコキシを有するフェニルを有するフリルで置換されたベンゾイル基、 である請求項１に記載の化合物。 ８．Ｒ¹が、シクロ（低級）アルキルを有するフェニルを有するピペラジニル （低級）アルキルで置換されたベンゾイル基、または 低級アルコキシを有するフェニル（低級）アルキニルで置換されたベンゾイル 基、 である請求項１に記載の化合物。 ９．Ｒ¹が、低級アルコキシを有するフェニルを有するフェニルで置換された チアゾリルカルボニル基、 である請求項１に記載の化合物。 １０．請求項１に記載のポリペプチド化合物［Ｉ］の製造法であって、 １）式で表される化合物またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、式 Ｒ¹−ＯＨ ［III］ （式中、Ｒ¹およびＲ²は請求項１に定義の通りである。） で表される化合物またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩と 反応させて、式 （式中、Ｒ¹およびＲ²は請求項１に定義の通りである。） で表される化合物［Ｉ］またはその塩を得るか、または ２）式（式中、Ｒ¹は請求項１に定義の通りであり、 を意味する。） で表される化合物［Ｉａ］またはその塩を、スルホン酸基の加水分解反応に付し て、式 （式中、Ｒ¹は請求項１に定義の通りであり、を意味する。） で表される化合物［Ｉｂ］またはその塩を得るか、または ３）式 （式中、Ｒ¹は請求項１に定義の通りであり、 を意味する。） で表される化合物［Ｉｂ］またはヒドロキシ基におけるその反応性誘導体または その塩を、ヒドロキシ基のアルキル化反応に付して、式（式中、Ｒ¹は請求項１に定義の通りであり、 を意味する。） で表される化合物［Ｉｃ］またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。 １１．医薬として許容される担体または賦形剤と共に、請求項１に記載の化合 物または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。 １２．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の医薬とし ての用途。 １３．医薬として使用される請求項１に記載の化合物または医薬として許容さ れるその塩。 １４．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩をヒトまた は動物に投与することからなる、病原微生物による感染疾患の予防および／また は治療方法。