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WO2006051851A1 - ２，３，４，５－テトラヒドロ－１ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン誘導体、及び、医薬組成物 - Google Patents

２，３，４，５－テトラヒドロ－１ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン誘導体、及び、医薬組成物 Download PDF

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WO2006051851A1
WO2006051851A1 PCT/JP2005/020599 JP2005020599W WO2006051851A1 WO 2006051851 A1 WO2006051851 A1 WO 2006051851A1 JP 2005020599 W JP2005020599 W JP 2005020599W WO 2006051851 A1 WO2006051851 A1 WO 2006051851A1
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WO
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reference example
compound
methyl
lower alkyl
tetrahydro
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2005/020599
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yasuhiro Ohtake
Yasuhiro Fukaya
Yasuhiro Mihara
Takehisa Oishi
Yuji Takashima
Tetsuya Shoji
Daisuke Morizono
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to EP05806052A priority patent/EP1820799A1/en
Priority to US11/718,982 priority patent/US20080076760A1/en
Publication of WO2006051851A1 publication Critical patent/WO2006051851A1/ja
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    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention is a novel 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 having a vasopressin receptor antagonistic action, which is expected as a therapeutic and prophylactic agent for diabetes, diabetic nephropathy, or glomerulosclerosis. , 5-Benzodiazepine derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition.
  • Arginine vasopressin is a peptide hormone consisting of nine amino acids produced and secreted in the hypothalamus-pituitary system.
  • AVP receptors are classified into three subtypes: VIa, Vlb, and V2.
  • Via receptors are widely distributed in vascular smooth muscles and the like, and it is known that AVP exhibits vasoconstrictive action and the like through Via receptors.
  • V2 receptors are distributed in the distal tubules and collecting ducts of the kidney, and AVP is known to exhibit antidiuretic activity through the V2 receptor.
  • Vlb receptors distributed in the central anterior pituitary gland are known to be involved in hormone secretion.
  • ⁇ 2 selective antagonist ⁇ ? ⁇ -31260 and VP-343 improved the symptoms of hyponatremia as the main condition in the ADH inappropriate symptom group (SIADH) rat model (see Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2, for example) ).
  • Vla / V2 receptor blocker YM087 improved symptoms in rat and Inu heart failure models (see Non-Patent Document 3 and Non-Patent Document 4, for example).
  • Tahara et al. Disclose that a Via selective antagonist improves nephropathy in a rat STZ-induced diabetic nephropathy model (see Patent Document 1).
  • OPC-21268 has been reported to reduce urinary albumin excretion in patients with non-insulin-dependent diabetic nephropathy (see Non-Patent Document 7).
  • Vasopressin V2 agonist dDAVP has been reported to increase urinary albumin excretion in healthy subjects and rats (see Non-Patent Document 8).
  • V2-selective antagonist SR121463 improves nephropathy in an STZ-induced diabetic nephropathy model (see Non-Patent Document 9).
  • OPC-21268 is glomerulosclerosis in a single nephrectomy high cholesterol rat model. Blood pressure, serum neutral fat, creatinine, urea nitrogen, and creatinine clearance were improved, and histopathologically, glomeruli. Curing is suppressed (see Non-Patent Document 10).
  • vasopressin receptor antagonist can be an effective therapeutic and preventive agent for diabetes, diabetic nephropathy, and glomerulosclerosis diseases.
  • As such therapeutic and prophylactic agents it is expected to develop compounds with strong vasopressin receptor antagonism, long-lasting drug efficacy, and high safety.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 02/02553
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 95/03305
  • Patent Document 3 JP-A-4 234361
  • Patent Document 4 JP-A-4 154765
  • Patent Document 5 JP-A-8-301848
  • Patent Document 6 JP-A-6-16643
  • Non-Patent Document 1 “Kidney International J, 1993, 44 (1), p. 19-23
  • Non-patent document 2 “Biological and Pharmaceutical Bulletin”, 2000, 23rd (11), p. 1323-1327
  • Non-patent document 3 “Journanore 'Ob' Pharmacology”, 2002, 450, p. 169- 177
  • Non-Patent Document 4 "European Journal of Pharmacology", 1999, 376, p. 239-246
  • Non-Patent Document 5 “Drug Development Research”, 2003, pp. 241-251
  • Non-Patent Document 6 “Proceeding of the National Academy of Sciences of the United State of America” , 1999, 96th, p.10397-10402
  • Non-Patent Document 7 “Journal of Diabetes and Its Complications”, 1995, p. 326-329
  • Non-Patent Document 8 “Nephrologi's Die Raise Transformation (Nephrology)
  • Non-Patent Document 9 “Nephrology 1” Dye Raise Transformation (Nephrology)
  • Non-Patent Document 10 “Nephron”, 1996, No. 73, p. 629-636 Disclosure of the Invention
  • the present invention is a novel 2, 3 having strong vasopressin receptor antagonistic action, long-lasting drug efficacy, and high safety expected as a therapeutic and preventive agent for diabetes, diabetic nephropathy, and glomerulosclerosis. , 4, 5—Tetrahydro-1H_1,5_benzodiazepine derivatives and pharmaceuticals Supply the composition.
  • R 1 represents hydrogen, lower alkyl, amino or hydroxy.
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents hydrogen, lower alkyl, di-lower alkylamino lower alkyl, or hydroxy-lower alkyl. However, R 2 and R 3 exclude the case where both are hydrogen. When R 2 and R 3 are different, an optically active form or a racemic form is shown.
  • R 4 is a group
  • R 5 represents hydrogen, lower alkyl, or halogen-substituted lower alkyl
  • R represents hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, or di-lower alkylamino.
  • R 7 and R 8 are the same or different and represent hydrogen, lower alkyl, or Lower alkanoyl
  • 1H_indole_5_yl R is hydrogen, hydroxy, monoreforino, lower alkyl piperazine, lower alkoxy, amino lower alkyl, hydroxy lower alkyl, morpholino lower alkyl, Di-lower alkylamino lower alkenylcarbonyl, morpholinocarbonyl, lower alkylpiperazinylcarbonyl, piperazinyl lower alkoxy, group
  • IT represents hydrogen, lower alkyl, amino lower alkyl, lower alkylpiperazinylcarbonyl lower alkyl, or lower alkylsulfonyl
  • R 1 represents hydrogen or lower alkyl.
  • R 1 represents hydrogen, lower alkyl, lower alkylpiperazinyl lower alkyl, lower alkoxy, amino lower alkyl, amino dilower alkylamiami hydroxy lower alkyl, lower alkoxy.
  • R r and R ia are the same or different and each represents hydrogen or lower alkyl.
  • G represents
  • ⁇ R 1 represents lower alkyl.
  • R is hydroxy, lower alkoxy, imidazolinole, 2, 5 — dioxoimidazolidine _ 1 _yl, 3 _methyl _2, 4—dioxoimidazolidine _ 1 _yl, 2, 4—dio 1-xisothiazolidine, 1-yl 4-oxopiperidine, 1-yl 2-oxopyrrolidine, 1-yl, 2-oxozolidine 3-yl, 3-oxopiperazine Or (1, 4-Dioxer 8-Azaspiro [4 ⁇ 5] Desi 8-File,
  • R 16 and R 17 are the same or different and represent hydrogen, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, lower alkanol, amino lower alkanol, lower alkoxy lower alkyl carbonyl, or Di-lower alkylamino lower alkyl, and R 16 and R 17 are bonded together with a nitrogen atom to which they are bonded via a nitrogen atom or an oxygen atom to form a 6- to 7-membered saturated heterocyclic complex.
  • a ring may be formed on the heterocyclic ring, and may have a lower alkyl or lower alkanol as a substituent.
  • R 18 represents hydrogen, di-lower alkylamino-containing aminoaminocarbonyl, di-lower alkylaminocarbonyl, honremamide, hydroxy, or morpholino). Show. m represents an integer of 2 to 6, and n represents an integer of 0 to 3. ⁇ Or group
  • R 19 represents di-lower alkylamino-containing monoreforino, lower alkylpiperazinyl, lower alkynolepiperidino, pyridyl-lower alkyl, or lower alkylpyrrolidinyl. M is the same as above). 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-1, 5_benzodiazepine derivative, and a pharmaceutically acceptable salt,
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (9) above or a pharmaceutically acceptable salt.
  • a prophylactic agent for treating diabetes, diabetic nephropathy, or glomerulosclerosis comprising the compound according to any one of (1) to (9) or a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient .
  • each group represented by the general formula (1) is as follows.
  • “Lower alkyl” includes, for example, straight chain or branched chain alkyl having from 6 to 6 carbon atoms such as methinole, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like. I can do it.
  • “Lower alkyl piperazinyl” includes, for example, 4-methylbiperazinyl, 4-ethylbiperazinyl, 4 propylpiperaduryl, 4 isopropylpiperaduryl, 4-butylpiperazinyl, 4 isobutylbiperazinyl, 4 tert Examples thereof include piperazinyl substituted with a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms such as butyl piperazil, 4 pentyl piperazil, and 4 monohexylbiperazinyl.
  • “Lower alkoxy” means, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, tert pentyloxy, neopentyloxy, 2_methylbutoxy, Examples thereof include straight-chain or branched chain alkoxy having 1 to 6 carbon atoms such as 1,2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, hexyloxy and the like.
  • amino lower alkyl means, for example, aminomethinole, 2_aminoethinole, 3-aminopropyl, 2-aminopropynole, 3 amino-2-methylpropyl, 4_aminobutynole, 3aminoisobutyl, 5-aminopentinole, 6-aminohexyl. Examples thereof include an amino-substituted straight chain or branched chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • Hydroxy lower alkyl means, for example, hydroxymethinole, 2hydroxyethyl, 3hydroxypropyl, 2hydroxypropyl, 3hydroxy-2methylpropyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxy Examples include hydroxy-substituted straight chain or branched alkyl having 6 to 6 carbon atoms such as hexyl.
  • the “morpholino lower alkyl” is, for example, monomorpholinomethyl, 2 morpholinoethyl, 3-morpholinopropyl, 2-morpholinopropyl, 3-morpholino 2-methylpropyl, 4-morpholinobutyl, 3-morpholinobutyl, 5- Examples thereof include morpholino-substituted linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms such as morpholinopentyl and 6-morpholinohexyl.
  • Di-lower alkylamino lower alkyl includes, for example, dimethylaminomethyl, jetylaminomethylol, dipropylaminomethyl, 2_ (dimethylamino) ethyl, 2_ (jetylamino) ethyl, 2- (dipropylamino) ethyl, 3_ (Dimethylamino) propyl, 3_ (Jetylamino) propyl, 3_ (Dipropylamino) propyl, Ethylmethylaminomethyl, Methylpropylaminomethyl, 2_ (Ethylmethylamino) ethyl, 2_ (Methylpropylamino) ) C 1-6 straight chain or branched as a substituent such as ethyl, 3- (ethylmethylamino) propyl, 3- (methylpropylamino) propyl, 2- (methylpropylamino) propyl
  • “Di-lower alkylamino lower alkylcarbonyl” is, for example, dimethylaminomethylcanolebonyl, jetylaminomethylcarbonyl, dipropylaminomethylcarbonyl, 2- (dimethylamino) ethylcarbonyl, 2- (jetylamino) Tylcarbonyl, 2_ (dipropylamino) ethylcarbonyl, 3_ (dimethylamino) propylcarbonyl, 3- (diethylamino) propylcarbonyl, 3- (dipropylamino) propylcarbonyl, ethynolemethylaminoaminocarbonyl, methylpropylamino Methylcarbonyl, 2_ (ethynolemethylamino) ethylcarbonyl, 2- (methylpropylamino) ethylcarbonyl, 3- (ethylmethylamino) propylcarbonylcarbonyl
  • “Lower alkylpiperazinylcarbonyl” is, for example, (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyl, (4-ethyl-1-piperazinyl) carbonyl, (4-propynole-1-piperazinyl) carbonyl, (4 isopropyl 1-piperazinyl) ) Carbonyl, (4-butynol-1-piperazinyl) carbonyl, (4 isobutyl-1-piperazinyl) carboninole, (4 tertbutyl-1-piperazinyl) carbonyl, (4 pentyl-1-piperazinole) carbonyl, (4 hexyl 1-piperazinyl) carbonyl It is possible to cite piperazinylcarbonyl substituted with a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms such as.
  • Piperazinyl lower alkoxy includes, for example, 1-piperadurylmethoxy, 2_ (1-piperadulyl) ethoxy, 3- (1-piperaduryl) propoxy, 4- (1-piperaduryl 1) piperazinyl-substituted straight chain having 1 to 6 carbon atoms such as butoxy, 5_ (1-piperaduryl) pentyloxy, 6_ (1-piperaduryl) hexyloxy, 3- (1-piperaduryl) butoxy Or branched chain alkyl.
  • “Lower alkylpiperazinylcarbonyl lower alkyl” is, for example, (4-methyl-1-piperazininole) carbonylmethyl, (4-ethyl-1-piperazinole) carbonylmethylol, (4 propyl 1-piperazinole) carbonylmethyl, (4 isopropyl 1 -Piperazinole) carbonylmethyl, (4-butyl-1-1-piperajinole) carbonylmethyl, (4-isobutyl_1-piperajinole) carbonylmethyl, (4-tert-butyl_1-piperazinole) carbonylmethyl, (4-pentyl one 1-piperidines Rajunore) carbonylation Rumechinore, (4 hexyl _ _ 1 piperidines Rajuru) carbonylmethyl, 2 _ [(4_ methyl _ 1 _ piperazinyl Rajuru) carbonyl] Echiru, 2 - [(4-Eth
  • “Lower alkylsulfonyl” means, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propinolesnorehoninore, isopropinolesnorehoninore, butinolesnorehoninore, tert butylsulfoninore, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl Examples thereof include straight-chain or branched alkylsulfonyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • “Lower alkyl piperazinyl lower alkyl” includes, for example, (4-methyl-1-piperazinyl) methylol, (4-ethyl-1-piperazinyl) methyl, (4-propyl-1-piperazinyl) methylol, (4 isopropyl 1-piperazinino) methyl, (4-butyl-1-piperazinyl) methyl, (4 isobutyl-1-piperazinyl) methyl, (4 tertbutyl-1-piperajinole) methyl, (4-pentyl 1-piperajinole) methyl, (4-to) Xinole _ 1 —piperadul) methyl, 2 _ (4—methyl _ 1—piperadul) ethyl, 2— (4—eth nole _ 1—piperadul) ethyl, 3 _ (4—methyl _ 1 —Piperadur) propyl, 3 _ (4 —Ethyl 1-
  • Di-lower alkylamino includes, for example, amino having 2 straight-chain or branched-chain alkyls having 1 to 6 carbon atoms such as dimethylamino-containing dimethylamino-containing dipropylamino and ethylmethylami-containing methylpropylamino. I can do it.
  • “Lower alkoxy lower alkyl” includes, for example, methoxymethylol, 2-methoxyethyl, 3_methoxypropyl, 4_ethoxybutyl, 6_propoxyhexyl, 5_isopropoxypentyl, 1,1-dimethyl_2_ Examples thereof include straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, such as butoxychetyl, and branched alkoxy.
  • “Lower alkoxy lower alkylcarbonyl” refers to, for example, methoxymethylcarbonyl, 2-methoxyethylcarbonyl, 3-methoxypropylcarbonyl, 4-ethyoxybutylcarbonyl, 6_propoxyhexylcarbonyl, 5_isopropoxypentylcarbonyl Straight chain having 1 to 6 carbon atoms or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms such as 1, 1-dimethyl-2-butoxychetylcarbonyl or branched Mention may be made of chain alkylcarbonyl.
  • “Lower alkanoyl” includes, for example, a straight chain having 1 to 6 carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, tert butylcarbonyl, hexanol, or a branched alkanoyl. It is done.
  • amino lower alkanol has amino such as 2aminoacetyl, 3aminopropionyl, 2-aminopropionyl, 4aminobutyryl, 5-aminopentanoyl, 6-aminohexanol, etc. Examples thereof include straight-chain or branched alkanoyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • “Lower alkoxycarbonyl lower alkylcarbonyl” refers to, for example, methoxycarbonenoremethinorecanoreboninole, ethoxycanoleboninoremethinorecanoleboninore, propoxycanenoboninolemethylcarbonyl, isopropoxycarbonylmethylcarbonyl, butoxy Carbonylmethylcarbonyl, isobutoxycarbonylmethylcarbonyl, sec butoxycarboninoremethinorecanoleboninole, tert butoxycanoleboninoremethinorecanenoboninore, pentinoreoxy carbonylmethylcarbonyl, isopentyloxycarbonylmethylcarbonyl, neopentinore Oxycanoreboninoremethinorecanoreboninole, tert-pentinorexinoreboninoreme Tylcarbonyl, Hexyloxycarbonylmethylcarbonyl, 2- (Meth
  • “Lower alkyl piperidino” includes, for example, 4-methylpiperidic 4-ethylpiperidino-containing 4-propylpiperidino, 4_isopropylpiperidino, 4-butylpiperidino, 4_isobutylpiperidino-4_tert-butylbiperidino, 4_ Examples thereof include piperidino substituted with a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as pentylbiperidino and 4_hexinolide piperidino.
  • “Lower alkylpyrrolidinyl” is, for example, 1-methylpyrrolidinyl, 2_methylpyrrolidinyl, 3 methylpyrrolidinyl, 1 ethylpyrrolidinyl, 2 ethylpyrrolidinyl, 1 propylpyrrolidinyl 1 to 6 carbon atoms such as 1 isopropyl pyrrolidinyl, 1 butyl pyrrolidinyl, 1-isobutyl pyrrolidinyl, 1 tert butyl pyrrolidinyl, 1 pentyl pyrrolidinyl, 1 hexyl pyrrolidinyl And pyrrolidinyl substituted with a linear or branched alkyl.
  • Di-lower alkylaminocarbonyl is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms such as dimethylaminocarbonyl, jetylamino force norebonyl, dipropylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, methylpropylaminocarbonyl, or the like, or Mention may be made of aminocarbonyl having two branched alkyls.
  • Pyridyl lower alkyl is, for example, (4 pyridyl) methyl, 1- (3 pyridyl) ethenole, 2- (2 pyridyl) ethyl, 3 _ (2 pyridyl) propyl, 4_ (3 pyridyl) buty Nore, 5_ (4pyridyl) pentyl, 6_ (2pyridyl) hexyl, 1,1-dimethyl-2- (3pyridyl) ethyl, 2_methyl_3_ (4pyridyl) propyl, etc.
  • Examples thereof include pyridylalkyl, which is a linear or branched alkyl having a number of 1 to 6.
  • Halogen-substituted lower alkyl includes, for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, black mouth Methinole, Bromomethyl, Fluoromethyl, Methyl iodide, Difluoromethyl, Dib mouth peach chinole, 2 Chlorochinole, 2, 2, 2 , 4, 4, 4 trichlorobutinole, 5 black mouth pentinole, 6_bromohexyl, etc., 1 to 3 carbon atoms having 1 to 3 straight or branched chain alkyl I can do it.
  • saturated heterocyclic ring of 6 to 7 members formed by bonding to each other through a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom together with the nitrogen atom to which R 16 and R 17 are bonded For example, piperazinyl, monoreforino, thiomorpholino, perhydro-1,4-diazepine and the like can be mentioned.
  • the above heterocyclic ring substituted with a group selected from lower alkyl or lower alkanol is, for example, 4-methylpiperadur, 4_propylpiperazine, 4_isopropylpiperazinyl, 4-butynole. 1, carbon atoms such as 3,5-dimethylbiperazinyl, 3,5-dimethylpiperadil, 3,5-dimethylmorpholino, 4-isobutylbiperazinyl, 4-acetylpiperadil, 4-butyrylbiperazinyl, etc. 1 to A group selected from the group consisting of 6 straight-chain or branched alkyl or 1 to 6 carbon straight-chain or branched alkanol: A ring can be mentioned.
  • Halogen means a monovalent group of a halogen atom, and specific examples include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) may contain an asymmetric carbon atom, and optical isomers based on this may exist.
  • the present invention encompasses all of these optical isomer mixtures and isolated ones. Further, the compound of the present invention may have a tautomer.
  • the present invention includes a separated product or a mixture of these isomers.
  • the compounds of the present invention may form salts and are encompassed by the present invention so long as the potent salt is a pharmaceutically acceptable salt.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid , Lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, or glutamine Acid addition salts with organic acids such as acids, inorganic bases containing metals such as sodium, potassium, calcium and magnesium, salts with organic bases such as methenoreamine, ethylamine, ethanolamine, lysine and ornithine, and ammonium salts Is raised.
  • the present invention inorganic acids
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent. Examples of typical production methods are shown below. Depending on the type of functional group, it may be effective in production to replace the functional group with a suitable protecting group at the raw material power intermediate stage, that is, a group that can be easily converted into the functional group. . Thereafter, the protecting group is removed as necessary to obtain the desired compound. Examples of such functional groups include a hydroxyl group, a carboxynole group, and an amino group. Examples of protective groups for these functional groups include “Protection” by Greene and Wuts.
  • R 21 and R 22 represent hydrogen, lower alkyl, or hydroxy-lower alkyl having a protective group introduced. However, R 21 , and R 22 exclude the case where both are hydrogen.
  • R 23 and R 24 represent hydrogen, lower alkyl, di-lower alkylaminocarbonyl, or hydroxy-lower alkyl having a protective group introduced.
  • R 23 and R 24 exclude the case where both are hydrogen.
  • R 25 and R 26 represent hydrogen, lower alkyl, di-lower alkylamino lower alkyl, or hydroxy lower alkyl having a protective group introduced. However, R 25 and R 26 exclude the case where both are hydrogen.
  • R 2 7 is a lower alkyl, or shows a carboxy.
  • R 28 represents hydrogen, lower alkyl, or benzyl.
  • R 29 represents di-lower alkylamino.
  • R 3 ° represents di-lower alkylaminocarbonyl.
  • the reaction between the compound (2) and the compound (3) can be synthesized by referring to “Heterocycles” 1991, No. 32, ⁇ ⁇ 1131.
  • Compound (8) can be synthesized by subjecting compound (6) and compound (7) to a condensation reaction in the presence of a base.
  • Bases used in the condensation reaction are N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N dimethylolamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4 ⁇ 3.0] non-5-ene (DB N), 1,8 Diazabicyclo [2.2.2]
  • Organic bases such as octane (DABCO), inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, and the like.
  • Solvents used in the reaction include halogenated hydrocarbons such as salt methylene, dichloroethane, and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, jetino ethenore, tetrahydrofuran, 1, Single solvents such as ethers such as 4-dioxane and dimethoxyethane, esters such as ethyl acetate, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and hexamethylphosphoric triamide, or And a mixed solvent thereof or a mixed solvent with water.
  • halogenated hydrocarbons such as salt methylene, dichloroethane, and chloroform
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • jetino ethenore such as benzene, toluene, and xylene
  • reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably from room temperature to the boiling temperature of the solvent used, and the reaction time is from 5 minutes to 3 days, preferably from 10 hours to 3 days.
  • reaction time is from 5 minutes to 3 days, preferably from 10 hours to 3 days.
  • Reduction methods include chemical reduction and catalytic reduction, which can be carried out according to conventional methods.
  • Suitable reducing agents to be used for chemical reduction include metals such as tin, zinc, and iron, or metal compounds such as nickel chloride, chloride chrome, and chromium acetate. Or it can be carried out under basic conditions.
  • the acid used include organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and p-toluenesulfonic acid, and inorganic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid. Or when using a base, ammonia, salt ammonium, sodium hydroxide, etc. are mentioned.
  • Suitable catalysts to be used for catalytic reduction are palladium catalysts such as palladium carbon, palladium oxide, spongy palladium, and palladium colloid, Raney nickel, nickel oxide, nickel catalysts such as reduced Nikkenore, platinum plate, platinum oxide, And platinum catalysts such as sponge platinum.
  • the reduction reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, etherylols such as jetyl tenole, 1,4 dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane, and , A single solvent such as water, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction can be carried out under cooling or heating.
  • a cyclization reaction using a condensing agent and a cyclization reaction by heating can be used.
  • a condensing agent dicyclohexyl carbopositimide (DCC), 1, 1 'carbobis bis 1H-imidazole (CDI), diphenyl phosphoryl azide (DPPA), jet phosphoryl cyanide or 1
  • a condensing agent such as --ethyl _ 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDCI'HCl) is used.
  • ethers such as jetyl ether, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and dimethoxyethane are used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and it is preferable to carry out the reaction under cooling or at room temperature.
  • the cyclization reaction by heating is generally performed under heating and reflux in an inert solvent.
  • the examples of the solvent used include ethers such as jetyl ether, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and dimethoxyethane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene. It is preferable to carry out the reaction at the boiling point of the solvent used.
  • Compound (5) can be synthesized by reducing amide compound (4).
  • this reducing agent a reduction method using a hydrogenation reducing agent can be suitably used.
  • the hydrogenation reducing agent used include lithium aluminum hydride, lithium borohydride, sodium borohydride, diborane and the like.
  • the amount of the reducing agent used is at least equimolar, preferably equimolar to 15-fold molar relative to the starting compound.
  • This reduction reaction is usually carried out by using a suitable solvent, for example, alcohols such as water, methanol, ethanol, and propanol, single solvents such as ethers such as jetinoreethanol, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and dimethoxyethane, Alternatively, a mixed solvent thereof is used.
  • a suitable solvent for example, alcohols such as water, methanol, ethanol, and propanol, single solvents such as ethers such as jetinoreethanol, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and dimethoxyethane.
  • a mixed solvent thereof is used.
  • the reaction temperature is about _60 ° C to 150 ° C, preferably 30 ° C to 100 ° C
  • the reaction time is about 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to It takes about 15 hours.
  • lithium aluminum hydride or diborane is used as the reducing agent
  • an anhydrous solvent of ethers such as jetyl ether, 1,4 dioxane, tetrahydrofuran, and dimethoxyethane. It is.
  • suitable solvents include halogenated hydrocarbons such as chloromethylene, dichloroethane, and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, jetyl ether, tetrahydrofuran, 1, 4_ Ethers such as dioxane and dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, aprotic electrodes such as N, N-dimethyl honremamide, dimethyl sulfoxide, hexamethyl phosphate triamide, etc.
  • a single solvent such as an organic solvent or a mixed solvent can be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and it is preferable to carry out the reaction under cooling or at room temperature. Subsequent reduction and cyclization can be carried out in the same manner as described above.
  • the compound (5) may be subjected to protection and deprotection of an amino group as necessary thereafter.
  • Compound (11) can be synthesized by benzoylating compound (4).
  • the benzoylation can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base in the same manner as the known acylation reaction.
  • Solvents used for the asylation reaction include methylene chloride, dichloroethane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, jetyl ether, tetrahydrofuran, 1, 4 Single solvents such as ethers such as dioxane and dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, aprotic polar solvents such as N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and hexamethyl phosphate triamide, Or a mixed solvent is mentioned.
  • the base used in the reaction includes alkali metals such as lithium, sodium and potassium, alkaline earth metals such as magnesium and calcium, hydrides, hydroxides, carbonates, bicarbonates thereof.
  • Inorganic bases such as salts, and N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N dimethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4 ⁇ 3.0] non-one (5-Nen) (DBN), 1 , 8-Diazabicyclo [2.2.2] Octane (DABACO) and other organic bases.
  • the reaction temperature is from 40 ° C to about the boiling point of the solvent used, preferably 10 ° C to about the boiling point of the solvent used, and the reaction time is about 5 minutes to 20 hours, preferably About 5 minutes to 10 hours.
  • Compound (12) may then be deprotected as necessary.
  • Compound (14) can be obtained by subjecting compound (6) to an amination reaction using an optically active form of aspartic acid or a racemate. This amination reaction can be carried out under the same conditions as in the synthesis of compound (8).
  • the condensation reaction from the compound (14) to the compound (15) is performed, for example, with an acid anhydride.
  • Suitable acid anhydrides include acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, methanesulfonic anhydride, benzenecenesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride, and the like.
  • Suitable solvents include, but are not limited to, for example, aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, and cyclohexane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene, methylene chloride, dichloroethane, and chloroform.
  • Halogenated hydrocarbons such as oral form, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, ethers such as siloxane, jetyl ether, diphenyl ether, acetonitrile, N, N dimethyl
  • aprotic polar solvents such as formamide and dimethyl sulfoxide
  • esters such as ethyl acetate, pyridine, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, dichloroacetic acid, and methanesulfonic acid. These may be used alone or in combination.
  • the power S Usually, the reaction temperature is from 0 ° C to 100 ° C, preferably from room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is:! To 24 hours, preferably 5 to 15 hours.
  • the reduction reaction from compound (15) to compound (16) can be carried out under the same conditions as for the reduction reaction of compound (4).
  • the reducing agent sodium borohydride can be preferably used.
  • the dehydration condensation reaction from compound (16) to compound (17) is performed, for example, by heating to reflux using a solvent that is not mixed with water.
  • suitable solvents include, but are not limited to, aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, and cyclohexane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene, methylene chloride, dichloroethane, and solvents.
  • halogenated hydrocarbons such as roloform and carbon tetrachloride, and esters such as ethyl acetate. These may be used alone or in combination.
  • the reaction temperature is room temperature or under heating, preferably at the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is about 30 minutes to 6 days, preferably about 6 hours to 4 days.
  • the reduction reaction of compound (4) can be performed as a reference.
  • the reducing agent palladium carbon can be preferably used.
  • the synthesis of compound (4) can be used as a reference.
  • the reducing agent there is particularly preferably a method using lithium aluminum hydride after treatment with sodium borohydride or superhydride (R).
  • additives that may be added to the reaction include acid halides such as trimethylsilyl chloride and methanesulfonyl chloride, and sulfonic acid esters such as methanesulfonic acid methyl ester and trifluoromethanesulfonic acid methyl ester.
  • acid halides such as trimethylsilyl chloride and methanesulfonyl chloride
  • sulfonic acid esters such as methanesulfonic acid methyl ester and trifluoromethanesulfonic acid methyl ester.
  • Methyl iodide, dimethylsulfuric acid, methanesulfonic acid and the like are used.
  • Solvent is tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether
  • Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether and triethylene glycol dimethyl ether, and dimethyl sulfoxide and the like.
  • this reduction reaction can be carried out after introducing a leaving group into the hydroxyl group.
  • the leaving group include halogens such as bromine and iodine, and methanesulfonate.
  • the compound (19) can be synthesized by reacting an acid halide such as methanesulfonyl chloride in the presence of a suitable base.
  • the base used include triethylamine and pyridine.
  • metal halogen compounds such as lithium and sodium, halogen simple substance, trihalogenated phosphine, halogenated thionyl and the like are used.
  • the halogen is preferably bromine, and can be brominated using phosphorus tribromide. It can also be converted with bromine in the presence of triphenylphosphine.
  • Solvents that can be used are not particularly limited as long as they do not inhibit the reaction, for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chlorophenol, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, dimethoxyethane, jetylene glycol dimethyl ether
  • ethers such as: acetonitrile, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, N methyl 2-pyrrolidone, N methyl pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, etc., and these solvents are used alone or , Used as a mixed solvent. Preferred are the above “ethers”, and
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably from room temperature to 80 ° C.
  • R 4 is the same as described above.
  • X 1 represents halogen or trifluoromethanesulfonyloxy.
  • Compound (22) can be synthesized by using method A for compound (21).
  • the method A means that the compound (21) is added with an organolithium compound in an appropriate solvent, and usually at _80 ° C. to 50 ° C., preferably at _80 ° C. to one 30 ° C.
  • the reaction is carried out by reacting boronic esters such as trimethyl borate and triisopropyl borate after treatment for about 30 minutes to 5 hours.
  • Suitable solvents include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and diethylene glycol dimethyl ether.
  • the organic lithium compound include alkyl lithium such as methyl lithium, n_butyl lithium, phenyl lithium, and lithium diisopropylamide, aryl lithium, and lithium amides.
  • R 4 , R 2 °, R 25 and R 26 are the same as above.
  • R 31 is hydrogen, lower alkoxy, nitro, hydroxy having a protective protecting group introduced, halogen, lower alkoxycarbonyl, halogen-substituted lower alkyl, or
  • R 9 is as defined above.
  • X 2 is halogen, trifluoromethanesulfonic acid ester Or nitro.
  • the compound (25) can be synthesized by acylating the compound (5) with the compound (24) or a reactive derivative thereof.
  • the reactive derivative of the compound (24) includes a normal ester such as a methyl ester, an ethyl ester, or a tert-butyl ester; an acid halide such as an acid chloride or an acid promide; an acid azide; N-hydroxybenzotriazole, p —Active esters with nitrophenol, N-hydroxysuccinimide, etc .; Symmetric acid anhydrides; Halogenated carboxylic esters such as alkyl carbonate halides, Bivaloyl halides, Mixed acid anhydrides with p_toluenesulfonyl chloride, etc .; Chloride Examples thereof include mixed acid anhydrides such as phosphoric acid mixed acid anhydrides obtained by reacting diphenylphosphoryl and N_methylmorpholine.
  • a normal ester such as a methyl ester, an ethyl ester, or a tert-butyl ester
  • an acid halide such as an acid chlor
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DPPA diphenyl phosphoryl azide
  • EDCI ⁇ HC1 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • an acid chloride method a method of reacting in the presence of an active esterifying agent and a condensing agent, a method of aminating an ordinary ester, and the like are convenient.
  • the reaction solvent varies depending on the reactive derivative and condensing agent used, but is inactive to the reaction of halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, esters, aprotic polar solvents, etc.
  • the reaction temperature is -5 ° C to 100 ° C, preferably room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 3 hours.
  • the compound (5) is used in excess, or N-methylmorpholine, trimethyloleamine, triethinoreamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4_
  • a base such as (N, N-dimethylamino) pyridine, picoline, lutidine, etc.
  • a salt composed of a weak base and a strong acid such as pyridine hydrochloride, pyridine p-toluenesulfonate, N, N_dimethylaniline hydrochloride may be used.
  • Pyridine can also be used as a solvent.
  • Compound (26) can be synthesized by Suzuki reaction using compound (25) and compound (22) or compound (23). This method can be synthesized with reference to “Heterocycles”, 1992, Report No. 34, p. 1395, and the Merck Index 13th Edition ONR-102 and references cited therein.
  • R 32 represents a protecting group for carboxylic acid.
  • R represents a lower alkylpiperazinyl group.
  • Q represents an integer of:! To 6)
  • Compound (29) can be synthesized by subjecting compound (27) to alkylation using compound (28). The alkylation reaction is generally performed in a suitable solvent in the presence of a basic compound.
  • Examples of the solvent used include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, and ethylene glycol dimethyl ether, methylene chloride, black mouth form, and And halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, single solvents such as acetone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, or mixed solvents thereof.
  • Examples of the basic compound include sodium carbonate, carbonated lithium, sodium hydrogen carbonate, and carbonates such as potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, and metal hydroxides such as potassium hydroxide, hydrogenation, and the like.
  • Metal alcoholates such as sodium, potassium, sodium, sodium amide, sodium methylate, and sodium ethylate, pyridine, trimethylamine, triethinoleamine, N, N-dimethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [ 4.3.0] Non-one 5 Nen (DBN), 1,8-diazabicyclo [2. 2. 2] Octane (D Organic bases such as ABACO).
  • an alkali metal halogen compound such as sodium iodide and potassium iodide may be added to the reaction system.
  • the reaction temperature is from room temperature to about 100 ° C, preferably from 50 ° C to 80 ° C, or the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 15 hours.
  • Compound (30) can be synthesized by deprotecting compound (29).
  • Compound (32) can be synthesized by amidation reaction of compound (30) and compound (31).
  • the amidation reaction can be carried out by the same operation as the amidation reaction in the previous synthesis of compound (10).
  • Compound (33) can be synthesized using compound (22) or compound (23) with respect to compound (32) by the same procedure as the Suzuki reaction for the synthesis of compound (26). I can do it.
  • R 4 , R 10 , R 2 °, R 25 , R 26 , and X 1 are the same as described above.
  • R 34 represents lower alkyl.
  • Compound (34) can be synthesized by monoalkylating compound (27).
  • Monoalkylation can be synthesized by a method in which an aliphatic aldehyde compound such as acetaldehyde or propionaldehyde is condensed with the compound (27), and the resulting imine is treated with a reducing agent.
  • the reducing agent the reducing agent used for the reduction described in the synthesis of the compound (4) can be used.
  • Another method is “Precision Organic Synthesis [Experiment Manual] (Revised 2nd Edition)”, 2-6 Amines [F_ 9a_b] and [F_ 9b] p. 91.
  • the monoalkyl compound (34) can also be synthesized by cleavage of the formyl group by hydrolysis.
  • Compound (36) can be synthesized by reducing compound (26a).
  • the reducing agent the reducing agent used for the reduction described in the synthesis of the compound (4) can be used.
  • R 35 is hydrogen, alkoxy, monomorpholino, lower alkyl piperazine, amino, or di-lower alkyl.
  • Amino represents s represents an integer of 0 to 2
  • the condensation reaction from compound (35) to compound (38) and compound (40) can be carried out by the same operation as the synthesis of compound (8).
  • the reactive derivative of compound (37) and compound (39) can be synthesized with reference to the reactive derivative of compound (24).
  • R 36 represents a protecting group for a hydroxyl group.
  • R 37 represents a protecting group for a carboxylic acid.
  • Compound (41) can be synthesized by protecting the carboxyl group of compound (24a).
  • the protecting group for the carboxyl group for example, an ester-type protecting group is used.
  • the esterification operation is carried out according to a conventional method in which only the carboxynole group is changed. More specifically, amides (for example, N, N dimethylformamide or N methyl 2-pyrrolidinone), pyridine, halogenated hydrocarbons (for example, methylene chloride, dichloroethane, or black mouth form) or ethers
  • the reaction is carried out in an organic solvent such as (tetrahydrofuran, 1,4 dioxane or dimethoxyethane).
  • the reaction temperature is _40 ° C-80.
  • a condensing agent such as force norepositimide (eg dicyclohexylenocarposimide), and a tertiary amine (trialkylamine such as triethylamine or diisopropylethylamine, or pyridine or derivatives), and Carried out by reaction of acids or reactive derivatives of acids (eg acid chlorides, reactive esters or anhydrides), optionally in the presence of a catalyst such as 4-N-dimethylaminopyridine .
  • force norepositimide eg dicyclohexylenocarposimide
  • a tertiary amine such as triethylamine or diisopropylethylamine, or pyridine or derivatives
  • acids or reactive derivatives of acids eg acid chlorides, reactive esters or anhydrides
  • a catalyst such as 4-N-dimethylaminopyridine .
  • Compound (46) can be obtained by subjecting compound (5) to an amidation reaction using compound (45) or a reactive derivative thereof. Subsequently, the protecting group for the phenolic hydroxyl group is removed to obtain a compound (47).
  • the reactive derivative of compound (45) the reactive derivative of compound (24) can be referred to.
  • the deprotection can be hydrolyzed using an appropriate base such as an aqueous potassium hydroxide solution.
  • the reaction temperature is from room temperature to 100 ° C, preferably from 50 ° C to 80 ° C.
  • R 37 , X 1 , and m are the same as described above.
  • X 3 represents halogen, trifluoromethanesulfonate, or methanesulfonate.
  • Conversion from compound (48) to compound (50) can be carried out under basic conditions or under the conditions of Mitsunobu reaction. Under basic conditions, conversion can be performed by using a base such as potassium carbonate in a solvent such as N, N-dimethylformamide or methylethylketone. Mitsunobu reaction conditions can be carried out by referring to Merck Index 13th Edition ONR-70 and references cited therein. Subsequently, deprotection can be performed by referring to the deprotection procedure for compound (44).
  • Compound (52) can be obtained by amidating compound (5). This amidation reaction The reaction can be performed with reference to the synthesis method of compound (25). As the reactive derivative of compound (51), the reactive derivative of compound (24) can be referred to.
  • Compound (52) and compound (55) can be obtained by subjecting compound (49) to Mitsunobu reaction to compound (52) and compound (55), respectively.
  • the Mitsunobu reaction can be performed with reference to the synthesis method of compound (50).
  • Compound (54) and Compound (55) are obtained by performing Suzuki reaction on Compound (52) and Compound (53) using Compound (22) or Compound (23), respectively. I can do it.
  • the Suzuki reaction can be carried out with reference to the synthesis method of compound (26).
  • R 4 , R 2 °, R 25 , R 26 , X 3 , and m are the same as described above.
  • Y— is O—, or
  • Compound (58) can be synthesized by alkylation reaction of compound (56).
  • the method for synthesizing compound (29) can be referred to.
  • compound (58) can be obtained by subjecting compound (60) to phthalimidation.
  • potassium phthalimide and the like are used, and details of other reaction conditions are the same as those of the alkylation reaction used in the synthesis of compound (58).
  • the compound (58) which is a phthalimide derivative is added with hydrazine or a hydrazine derivative such as hydrazine monohydrate with respect to the compound (58) in an amount of 0.5 to 5.0 times mol, preferably 1.0 to
  • the compound (61) can be obtained by reacting in the 2.0-fold molar range.
  • the solvent alcohols such as methanol and ethanol are used alone, or a mixed solvent of alcohols and an appropriate inert solvent, preferably aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane. Can also be used.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C, preferably 20 ° C to 80 ° C, and the reaction time is 10 minutes to 15 hours, preferably 30 minutes to 3 hours.
  • R 38 represents di-lower alkenylamino or lower alkyl piperazinyl.
  • the compound (64) and the compound (65) can be synthesized, respectively.
  • the amination reaction is carried out in the same manner as in the synthesis method of compound (8).
  • Compound (64) can be synthesized by subjecting compound (53) to Mitsunobu reaction using compound (63).
  • the operation of the Mitsunobu reaction is the same as the synthesis method of compound (50). It is done by work.
  • R 6 , R ′, R 2 °, R 25 , R 26 , R 36 and X 3 are the same as described above.
  • R 39 represents a protecting group for an amino group.
  • Compound (66) can be obtained by introducing a protecting group to compound (46).
  • the protective group is preferably a trifluoroacetyl group.
  • compound (68) can be synthesized by conducting an alkylation reaction using compound (67).
  • the operation of the alkyl group reaction can be referred to the synthesis method of compound (29).
  • the compound (70) can be obtained by performing a chemical reaction.
  • Compound (70) can be obtained by deprotecting the carboxyleno group by the same operation as Compound (45).
  • the amidation reaction to compound (68) can be synthesized by using compound (5) with respect to compound (71) and its derivative by the same procedure as compound (25).
  • the reactive derivative of compound (71) the reactive derivative of compound (24) can be referred to.
  • Compound (68) is converted to compound (72) by deprotection.
  • an appropriate base for example, an aqueous solution of sodium hydroxide.
  • the compound (55) is subjected to Mitsunobu reaction using the compound (73) to obtain the compound (74): You can.
  • Mitsunobu reaction can be carried out under the same conditions as in the synthesis of compound (50).
  • Conversion to compound (76) can be carried out under the same conditions as in the synthesis of compound (8).
  • Compound (5 ) Can be subjected to an amidation reaction using compound (77) and its reactive derivative to obtain compound (78).
  • the amidation reaction can be synthesized under the same conditions as in the synthesis method of compound (25).
  • the reactive derivative of compound (77) the reactive derivative of compound (24) can be referred to.
  • Compound (79) can be obtained by removing the protecting group for the carboxyl group of compound (78).
  • the deprotection operation can be carried out under the same conditions as in the synthesis method of compound (30).
  • Compound (81) can be obtained by subjecting compound (79) to a condensation reaction.
  • the condensation reaction can be carried out by the same procedure as the synthesis of compound (10).
  • Compound (83) can be obtained by subjecting compound (79) to esterification reaction.
  • the esterification reaction can be carried out by the same operation as the condensation reaction performed during the synthesis of compound (10).
  • Compound (85) can be obtained by subjecting compound (83) to an amination reaction using compound (84).
  • the amination reaction can be carried out under the same conditions as in the synthesis method of compound (8).
  • a compound (82) and a compound (86) are obtained by carrying out a Suzuki reaction on the compound (81) and the compound (85) using the compound (22) or the compound (23). I can do it. Suzuki reaction can be carried out under the same conditions as in the synthesis method of compound (26).
  • R 4 ° and R 41 represent lower alkyl.
  • R 42 represents a hydroxyl-protecting group.
  • X 4 represents halogen. Is shown.
  • compound (89) can be preferably obtained by a condensation reaction using aminomethylpropanol.
  • the condensation reaction in this case can be carried out according to the synthesis example of compound (25), but preferably thionyl chloride can be used as the condensing agent.
  • the bromination reaction from compound (89) to compound (90) is performed using a brominating agent such as N-promosuccinimide (NBS) and a peroxide.
  • NBS N-promosuccinimide
  • Benzylper Oxide As peroxide, Benzylper Oxide, m-tolylperoxide, 2,4-dichlorodibenzoyl peroxide, tert-butyl hydroperoxide, tamen hydroperoxide, p-tamen hydroperoxide, diisopropyl peroxydicarboxy And tert-butinoleperoxyacetate, tert_butinoreperoxyisobutyrate, tert-butylperoxybivalate, and the like are preferred. Benzyl peroxide.
  • the reaction can be carried out in the presence of a solvent.
  • the reaction solvent used here is not particularly limited, and examples thereof include an aliphatic hydrocarbon solvent and an aromatic hydrocarbon solvent. Usually, these solvents are used alone or in combination.
  • the reaction temperature is preferably 10 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time is 30 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 13 hours.
  • Compound (91) can be obtained by subjecting compound (90) to an oxidation reaction.
  • oxidizing agents chromium such as acetic anhydride dimethyl sulfoxide, phosphorus pentoxide dimethyl sulfoxide, trioxide pyridine complex-dimethyl sulfoxide, dicyclohexyl carbodiimide, oxalyl chloride dimethyl sulfoxide, chromic acid, chromic acid, pyridine complex, etc.
  • Examples include acid complexes and manganese dioxide.
  • the reduction reaction can be performed using 2-nitropropane or sodium.
  • alcohols such as propanol, ethanol and methanol are preferably used as the reaction solvent, and more preferably ethanol can be used.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C, preferably room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time can be 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 15 hours.
  • Solvents include ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and fats such as hexane and heptane. Group hydrocarbons and the like. These solvents are used alone or in combination of two or more.
  • the reaction temperature is usually from 40 ° C to the boiling point of each solvent, preferably 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is usually about several minutes to 24 hours, preferably about 30 minutes to 3 hours.
  • Conversion from compound (94) to compound (95) can be achieved by removing the protecting group by hydrolysis reaction.
  • the base used examples include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, and sodium hydroxide is preferred.
  • the inert solvent used is preferably a force that is a mixed solvent of an ether organic solvent such as tetrahydrofuran, jetyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, and water. Is a mixed solvent of 1,4_dioxane and water (1: 1).
  • the reaction temperature is from 0 ° C to: 100 ° C, preferably from room temperature to 80 ° C.
  • the reaction time is 10 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 6 hours.
  • Compound (96) can be obtained by subjecting compound (5) to an amidation reaction using compound (95).
  • the reactive derivative of compound (95) the reactive derivative of compound (24) can be referred to.
  • the conditions for the amidation reaction can be carried out under the same conditions as the synthesis conditions for compound (10).
  • Compound (97) can be obtained by subjecting compound (96) to a Suzuki reaction using compound (22) or compound (23). Suzuki reaction can be carried out under the same conditions as in the synthesis of compound (26).
  • Conversion from compound (97) to compound (98) can be carried out by deprotection of the hydroxyl group. Conversion of compound (98) to compound (99) is achieved by introducing a leaving group.
  • the introduction of the leaving group includes methods such as methanesulfonylation and halogenation, and can be performed with reference to the introduction method of the leaving group in the synthesis of the compound (20).
  • Compound (100) can be obtained by subjecting compound (99) to an amination reaction using compound (80).
  • the amination reaction can be carried out under the same conditions as in the synthesis of compound (10).
  • the amination reaction from compound (25a) to compound (101) is the same as the synthesis of compound (8) Can be achieved by law.
  • the reduction reaction from compound (101) to compound (102) can be achieved by the same method as the synthesis of compound (4).
  • the conversion from the compound (102) to the compound (103) can be carried out, for example, according to the Sandmeyer reaction conditions (see Merck Index 13th Edition ONR-93 and references cited therein).
  • the Suzuki reaction from the compound (103) to the compound (104) can be achieved by the same method as the synthesis of the compound (26).
  • compound (106) can be synthesized by appropriately performing a deprotection operation.
  • the medicament of the present invention is usually obtained by using one or more of the compounds of the present invention represented by the general formula (1) and a simple substance for pharmaceutical use, excipients, and other additives usually used for formulation. It can be adjusted according to the method used. Administration is oral by tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, injections such as intravenous and intramuscular injections, or parenterals by suppositories, nasal, transmucosal, transdermal, etc. Any form of administration may be used.
  • Tablets, powders, granules and the like are used in the solid composition components for oral administration according to the present invention.
  • one or more active substances are present in at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinyl pyrrolidone, metasilicate. Mixed with acid aluminate magnesium etc.
  • the composition is made of an additive other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium calcium glucose, a stabilizer such as ratatose, glutamic acid, or aspartic acid. And so on.
  • a lubricant such as magnesium stearate
  • a disintegrant such as calcium calcium glucose
  • a stabilizer such as ratatose, glutamic acid, or aspartic acid.
  • tablets or pills may be used for sucrose, gelatin, hydro It may be coated with a sugar coating such as xylpropylcellulose or hydroxypropylcellulose phthalate, or a gastric or enteric film.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and are generally used inactive. Contains diluent, eg purified water, ethanol. In addition to the inert dilution, the composition may contain auxiliary agents such as wetting agents and suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solution and suspension include distilled water for injection and physiological saline.
  • Non-aqueous solutions and suspensions include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80, and the like.
  • Such a composition may further contain a preservative, a wetting agent, an emulsifying agent, a dispersing agent, for example, a stabilizer such as ratatose, and a solubilizing agent such as gnoletamic acid and aspartic acid.
  • These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending of bactericides, or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • the daily dose is about 0.0001 to 50 mg / kg per body weight, preferably about 0.001 to 10 mg / kg force S. Is 0.01 mg / kg force, S mg is appropriate, and it is administered once or divided into 2 to 4 times.
  • a daily dose of about 0.0001 to lmg / kg per body weight, preferably about 0.0001 to 0.1 lm g / kg is appropriate, Dosage once to several times. The dose is appropriately determined according to the individual case in consideration of symptoms, age, sex, and the like. However, since the dosage varies depending on various conditions, it may be sufficient to use less than the above dosage.
  • the compounds of the present invention and salts thereof have excellent affinity for the arginine vasopressin VIa and V2 receptors, particularly for the arginine vasopressin Via receptor. That is, the compounds of the present invention and salts thereof include arginine vasopressin Vla and V2 both receptor antagonists and arginine vasopressin Via receptor selective antagonists. Is included.
  • the compound of the present invention has, for example, a vasodilatory action, a blood pressure lowering action, a hepatic glucose release inhibitory action, a mesangial cell proliferation inhibitory action, a water diuretic action, a platelet aggregation inhibitory production, a vomiting inhibitory action, a urea excretion promoting action, VIII Factor secretion inhibitory action, cardiac function enhancing action, mesangial cell contraction inhibitory action, hepatic gluconeogenesis inhibitory action, aldosterone secretion inhibitory action, endothelin production inhibitory action, renin secretion regulating action, memory regulating action, body temperature regulating action, prostaglandin production It has regulatory effects, etc., and is useful as a vasodilator, antihypertensive agent, diuretic, platelet aggregation inhibitor, urea excretion enhancer, anti-heart failure agent, anti-renal failure agent, etc., and has high blood
  • the compound of Reference Example 20 was subjected to catalytic reduction in a methanol (1 lOmL) solution in the presence of 5% palladium carbon (4 g) at room temperature and atmospheric pressure. After the catalyst was filtered off, methanol was distilled off under reduced pressure, and tetrahydrofuran (lOOmL) was added to the residue. Under cooling with ice, N, N-dicyclohexylcarbopositimide (5.54 g) and HOBt (4. llg) were sequentially added to the solution and stirred at room temperature for 15 hours. The precipitate was filtered off and washed with ethyl acetate. The washing solution and the filtrate were combined and concentrated under reduced pressure.
  • thionyl chloride (25.5 mL, 349 mmol) was added to a solution of the compound of Reference Example 50 (15. Og, 69.8 mmol) in tetrahydrofuran (120 mL) at room temperature and stirred for 16 hours. Thereafter, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in methylene chloride (1800 mL), 2 amino-2-methyl 1-propanol (10 ⁇ 6 g, 119 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. After that, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and salted ammonium (45 mL, 617 mmol) was added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, poured into 1N aqueous hydrochloric acid solution and extracted with ether.
  • the aqueous layer was basified with 4N aqueous sodium hydroxide solution, extracted with ether, and washed with saturated brine.
  • 2_ (4 bromo_3_methylphenyl) -1,4_dimethylolene 4,5-dihydro_1,3_oxazole (11.6 g, 62.1%) was obtained as a colorless solid.
  • reaction solution was poured into 1M aqueous phosphoric acid solution and extracted with ether.
  • organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate / 2: 3) to give 1H-indole _ 5_ilbo-mouth nick acid (352 mg, 42.9%) as a colorless solid. Obtained.
  • Methyl iodide (0.12 mL, 2. Ommol) was added to a solution of the compound of Reference Example 74 (315 mg, 1. Ommol) and potassium carbonate (276 mg, 2. Ommol) in acetone (10 mL). Stir at C for 21 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the resulting concentrated residue was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated Japanese brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Tosyl chloride (1. Og, 5.25 mmol) was added to a solution of the compound of Reference Example 72 (1. lg, 5. Ommol) in pyridine (lOmL) and heated to 50 ° C under a nitrogen stream for 21.5 hours. Stir. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into an aqueous citrate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Formic acid (5 mL) was gradually added dropwise to ice-cooled acetic anhydride (10 mL). After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours. After cooling to room temperature, 1_benzyl-piperidinyl_4_ilamine (2 g, 10.5 mmol) was gradually added. After stirring for 15 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with ethyl acetate. Saturated aqueous sodium bicarbonate solution, then saturated sodium chloride Wash with water, dry over anhydrous sodium sulfate, and concentrate under reduced pressure.
  • 1-Putylbiperazine was obtained in the same manner as in Reference Example 99 using the compound of Reference Example 102.
  • the obtained compound was dissolved in ethyl acetate (50 mL), 4N hydrochloric acid acetate solution (15 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate, and dried to give 1-butyl biperazine dihydrochloride (2.07 g, 90.0%) as a light brown solid.
  • Triethylamine (0.109 mL, 0.785 mmol) was added to a mixed solution of the product obtained in the previous reaction, N methylpropylamine (17.4 mL, 170 mmol) in acetonitrile (50 mL) and tetrahydrofuran (50 mL), The mixture was stirred at 43 ° C for 6 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was extracted with a citrate aqueous solution. The resulting aqueous layer was made basic by adding sodium hydrogen carbonate, and then extracted with ethyl acetate.
  • Triethylamine (4.5 g, 44.5 mmol) was added to a solution of monoreforin (3 g, 32.7 mmol) in tetrahydrofuran (60 mL), and ice-cooled with chloroacetinorechloride (3.9 g, 34.5 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL). ) The solution was slowly added dropwise. Ether was added to the residue, the precipitated triethylamine hydrochloride was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by distillation under reduced pressure (1 OmmHg, 110-: 112. G) to give 4_ (chloroacetyleno) monoreforin (4. lg, 76.6%) as a pale yellow oil.

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Description

明 細 書
2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1H_ 1， 5—べンゾジァゼピン誘導体、及び、 医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、糖尿病、糖尿病性腎症、又は、糸球体硬化症の治療予防剤として期待さ れるバソプレシン受容体拮抗作用を有する新規な 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ— 1H—1 , 5—べンゾジァゼピン誘導体、又は、その薬学的に許容される塩、及び、医薬組成 物に関する。
背景技術
[0002] アルギニンバソプレシン (AVP)は、視床下部—下垂体系にて産生分泌される 9個の アミノ酸からなるペプチドホルモンである。 AVPの受容体は、 VI a、 Vlb、 V2の 3種 類のサブタイプに分類される。 Via受容体は、血管平滑筋等に広く分布しており、 A VPは、 Via受容体を介する事で、血管収縮作用などを示すことが知られている。 V2 受容体は、腎臓の遠位尿細管、集合管等に分布しており、 AVPは、 V2受容体を介 する事で、抗利尿作用を示すことが知られている。また、中枢の下垂体前葉に分布 する Vlb受容体は、ホルモン分泌へ関与することが知られている。
AVPの過剰な分泌が、種々の病態の惹起、進展に関与していることが知られている 例えば、 ¥2選択的拮抗薬〇？〇ー31260、及び、 VP— 343は、 ADH不適切症候 群（SIADH)ラットモデルにて低ナトリウム血症を主病態とする症状を改善した (例え ば、非特許文献 1及び非特許文献 2参照）。 Vla/V2両受容体遮蔽薬 YM087はラ ット及びィヌ心不全モデルにて症状を改善した（例えば、非特許文献 3及び非特許文 献 4参照)。
[0003] 糖尿病患者、糖尿病モデルラットでは血中バソプレシン値の上昇がみられ、 2型糖尿 病マウス（db/dbマウス）において、バソプレシン Via選択的拮抗薬 FR218944が 血中の中性脂肪の上昇を抑制することが報告されている（例えば、非特許文献 5参 [0004] Bardouxらは、バソプレシン欠損ラット（Brattleboro rat)に対してストレプトゾトシン (STZ)を投与し、糖尿病を惹起させると、通常の STZ惹起糖尿病ラットに比して糖尿 病性腎症が軽減することを報告してレ、る (非特許文献 6参照)。
田原らは、 Via選択的拮抗薬がラット STZ惹起糖尿病性腎症モデルに対して腎症を 改善することを開示している（特許文献 1参照）。
OPC— 21268が、非インスリン依存性糖尿病性腎症患者の尿中アルブミン排泄を 低下させることが報告されてレ、る（非特許文献 7参照）。
バソプレシン V2作動薬 dDAVP投与が健常人、及び、ラットの尿中アルブミン排泄を 上昇させることが報告されてレ、る（非特許文献 8参照）。
V2選択的拮抗薬 SR121463が STZ惹起糖尿病性腎症モデルにて腎症を改善させ ることが報告されてレ、る（非特許文献 9参照）。
[0005] OPC— 21268が片腎摘出高コレステロールラットモデルによる糸球体硬化症にて、 血圧、血清中性脂肪、クレアチニン、尿素窒素、及び、クレアチニンクリアランスを改 善し、病理組織学的に糸球体硬化を抑制する（非特許文献 10参照）。
[0006] 上記のように、バソプレシン受容体拮抗剤が有効な糖尿病、糖尿病性腎症、及び、 糸球体硬化症疾患の治療予防剤となり得る可能性が報告されている。それらの治療 予防剤としては、強いバソプレシン受容体拮抗作用、長い薬効持続性、及び、高い 安全性を有する化合物の開発が期待される。
[0007] 一方、バソプレシン受容体に親和性のある非ペプチド性化合物としては、一般式 (A) で表される含窒素芳香族 5員環縮合ベンゾァゼピン (特許文献 2参照）、及び、一般 式 (B)で表される N—スルホニルインドリン誘導体（特許文献 3参照）が開示されてい る。
[0008] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0009] (式中の記号は、該公報参照）
本発明の一般式（1)に関連性が高い化合物として、一般式 (C) (特許文献 4参照）、 (D) (特許文献 5参照）、及び、 （E) (特許文献 6参照）で表されるベンゾヘテロ環誘 導体が開示されている。
[0010] [化 2]
Figure imgf000005_0002
[0011] (式中の記号は、該公報参照）
上記のように、種々バソプレシン受容体拮抗作用を有する種々の化合物が発見され てきたが、それらの化合物は、強レ、バソプレシン受容体拮抗作用、長い薬効持続性
、及び、高い安全性を示していない。
特許文献 1：国際公開第 02/02553号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 95/03305号パンフレット
特許文献 3 :特開平 4 234361号公報
特許文献 4：特開平 4 154765号公報
特許文献 5 :特開平 8— 301848号公報 特許文献 6：特開平 6— 16643号公報
非特許文献 1 :「キッド二'インターナショナル（Kidney International) J , 1993年， 第 44 (1)卷， p. 19 - 23
非特許文献 2：「バイオロジカノレ'アンド ·ファーマス一チカノレ'ブレティン（Biological and Pharmaceutical Bulletin)」， 2000年，第 23 (11)卷， p. 1323 - 1327 非特許文献 3 :「ョ一口ビアン 'ジャーナノレ 'ォブ 'ファーマコロジー（European Journ al of Pharmacology)」， 2002年，第 450卷， p. 169— 177
非特許文献 4 :「ョ一口ピアン'ジャーナル'ォブ'ファーマコロジー（European Journ al of Pharmacology)」， 1999年，第 376卷， p. 239 - 246
非特許文献 5 :「ドラッグ 'ディべロップメント 'リサーチ（Drug Development Resea ch)」， 2003年，第 60卷 p. 241 - 251
非特許文献 6：「プロシーデイング ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイエンス · ォブ 'ュナイテツト.ステイト .ォブ'アメリカ (Proceeding of the National Acade my of Sciences of the United State of America)」 , 1999年,第 96卷 , p. 10397 - 10402
非特許文献 7：「ジャーナル ·ォブ ·ダイアビーチズ 'アンド'イツッ ·コンプリケイションズ (Journal of Diabetes and Its Complications)」, 1995年,第 9 , p. 326 - 329
非特許文献 8：「ネフロロジ一'ダイアレイセス ·トランスプランタイシヨン（Nephrology
Dialysis Transplantation)」， 2003年，第 18卷， p. 497— 506
非特許文献 9：「ネフロロジ一'ダイアレイセス ·トランスプランタイシヨン（Nephrology
Dialysis Transplantation)」， 2003年，第 18卷， p. 1755— 1763
非特許文献 10 :「ネフロン（Nephron)」， 1996年，第 73卷， p. 629 - 636 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
本発明は、糖尿病、糖尿病性腎症、及び、糸球体硬化症の治療予防剤として期待さ れる強いバソプレシン受容体拮抗作用、長い薬効持続性、及び、高い安全性を有す る新規 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H_ 1， 5 _ベンゾジァゼピン誘導体、及び、医薬 組成物を供給する。
課題を解決するための手段
[0013] 本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、以下の 1から 3に示した構造上の特徴を有 する新規な 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H_ 1， 5_ベンゾジァゼピン誘導体が、強い バソプレシン受容体拮抗作用、長い薬効持続性、及び、高い安全性を示すことを見 出し、本発明を完成するに至った。
1. 1, 5—べンゾジァゼピン環の 5位の窒素は、無置換であり、
2. 1, 5—べンゾジァゼピン環の 4位に置換基を有しており、
3. 1, 5—べンゾジァゼピン環の 1位にあるベンゾィルの 3位に置換基を有し、更に 、ベンゾィルの 4位には、ベンゼン環、又は、インドール環を有する。
すなわち、本発明は、
(1)次の一般式（1)
[0014] [化 3]
Figure imgf000007_0001
[0015] [式中、 R1は、水素、低級アルキル、アミ入又は、ヒドロキシを示す。 R2、及び、 R3は 、同一、又は、異なって、それぞれ水素、低級アルキル、ジ低級アルキルァミノ低級ァ ルキル、又は、ヒドロキシ低級アルキルを示す。但し、 R2、及び、 R3は両方が水素で ある場合を除く。 R2、及び、 R3が異なるとき、光学活性体、又は、ラセミ体を示す。 R4 は、基
[0016] [化 4]
Figure imgf000007_0002
[0017] (R5は、水素、低級アルキル、又は、ハロゲン置換低級アルキルを示す。）、基
[0018] [化 5]
Figure imgf000008_0001
[0019] (R"は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又は、ジ低級アルキルアミ ノを示す。 R7、及び、 R8は、同一、又は、異なって、水素、低級アルキル、又は、低級 アルカノィルを示す。）、又は、 1H_インドール _ 5_ィルを示す。 Rは、水素、ヒドロ キシ、モノレホリノ、低級アルキルピぺラジュル、低級アルコキシ、ァミノ低級アルキル、 ヒドロキシ低級アルキル、モルホリノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキ ノレカルボニル、モルホリノカルボニル、低級アルキルピペラジニルカルボニル、ピペラ ジニル低級アルコキシ、基
[0020] [化 6]
H Q
— N-R9
[0021] (ITは、水素、低級アルキル、ァミノ低級アルキル、低級アルキルピペラジニルカルボ ニル低級アルキル、又は、低級アルキルスルホニルを示す。）、基
[0022] [化 7]
Figure imgf000008_0002
[0023] (R は、水素、又は、低級アルキルを示す。 R は、水素、低級アルキル、低級アル キルピペラジニル低級アルキル、低級アルコキシ、ァミノ低級アルキル、アミ人ジ低 級アルキルアミ人ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、又は、モ ルホリノを示す。）、基
[0024] [化 8]
Figure imgf000009_0001
[0025] (Rr 及び、 Riaは、同一、又は、異なって、水素、又は、低級アルキルを示す。 Gは
CH = CH—、又は、 C≡C—を示す。）、基
[0026] [化 9]
一〇一 5
Figure imgf000009_0002
[0027] {R は、低級アルキルを示す。 R は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、イミダゾリノレ、 2， 5 —ジォキソイミダゾリジン _ 1 _ィル、 3 _メチル _ 2， 4—ジォキソイミダゾリジン _ 1 _ ィル、 2, 4—ジォキソチアゾリジン一 3 _ィル、 4—ォキソピペリジン一 1 _ィル、 2—ォ キソピロリジン一 1—ィル、 2 ォキソォキサゾリジン一 3—ィル、 3—ォキソピペラジン 1 ィル、又は、（1 , 4ージォキサー8—ァザスピロ [4· 5]デシー8—ィル、
[0028] [化 10]
Figure imgf000009_0003
[0029] (R16、及び、 R17は、同一、又は、異なって、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アル キル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルカノィル、ァミノ低級アルカノィル、低 級アルコキシ低級アルキルカルボニル、又は、ジ低級アルキルァミノ低級アルキルを 示す。また、 R16、及び、 R17は、これらが結合する窒素原子と共に、窒素原子、又は、 酸素原子を介して結合して 6〜7員環の飽和の複素環を形成してもよレ、。該複素環 上には、置換基として、低級アルキル、又は、低級アルカノィルを有してもよい。）、又 は、基
[0030] [化 11]
Figure imgf000010_0001
[0031] (pは、 1、又は、 2を示す。 R18は、水素、ジ低級アルキルアミ入アミ入ァミノカルボ二 ノレ、ジ低級アルキルアミノカルボニル、ホノレムアミド、ヒドロキシ、又は、モルホリノを示 す。）を示す。 mは、 2〜6の整数を表し、 nは、 0〜3の整数を示す。 }、又は、基
[0032] [化 12]
Figure imgf000010_0002
[0033] (R19は、ジ低級アルキルアミ入モノレホリノ、低級アルキルピペラジニル、低級アルキ ノレピペリジノ、ピリジル低級アルキル、又は、低級アルキルピロリジニルを示す。 mは 前記と同じ。）を示す。 ]で表されることを特徴とする 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一1H—1 , 5 _ベンゾジァゼピン誘導体、及び、薬学的に許容される塩、
(2) R4が、
[0034] [化 13]
Figure imgf000010_0003
[0035] (R R7、及び、 R8は前記と同じ。）で表される、上記（1 )記載の化合物、及び、薬学 的に許容される塩、
(3) R4が、 1H—インドールー 5—ィルで表される、上記（1 )記載の化合物、及び、薬 学的に許容される塩、
(4) Rが、
[0036] [化 14] 一 O— (CH2)m—
Figure imgf000011_0001
15
[0037] (R14、 R15、 m、及び、 nは前記と同じ。）で表される上記（2)記載の化合物、及び、薬 学的に許容される塩、
(5) Rが、
[0038] [化 15]
Figure imgf000011_0002
[0039] (R14、 R15、 m、及び、 nは前記と同じ。）で表される上記（3)記載の化合物、及び、薬 学的に許容される塩、
(6) N-[3-[2- (1H—インドールー 5—ィル）一5—[[(4S)—4ーメチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィノレ]カルボ二ノレ]フエノキ シ]プロピル] N メチル N プロピルアミン；
(4S)—1 [4—(1Η—インドールー 5—ィル）ー3— [3— (4—イソプロピル 1ーピ ペラジニル）プロポキシ]ベンゾィル ]ー4ーメチルー 2, 3, 4, 5 テトラヒドロー 1H— 1, 5—べンゾジァゼピン；
(4S)—l— [4—(lH—インドールー 5—ィル） 3— [ 3—（4 プロピル 1 ピペラ ジニル）プロポキシ]ベンゾィル ]_4_メチル一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一1H—1, 5 —ベンゾジァゼピン；
^^_メチル_2'_[3_[メチル（プロピル）ァミノ]プロポキシ]_4，_[[(43) _4—メ チノレ一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一1H—1, 5 _ベンゾジァゼピン一 1_ィル]カルボ二 ノレ] [1, 1，一ビフエ二ノレ ]_4—ァミン；
(4S)_1_[4_(1H_インドール _5_ィル） _ 3 _ [ 2 _ (4 _メチル _ 1 _ピぺラジ ニル）エトキシ]ベンゾィル ]—4—メチル一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベ ンゾジァゼピン； N—[4 [2—（1H—ィンドールー5—ィル）ー5—[[(4S)—4ーメチルー2, 3, 4, 5 —テトラヒドロ 1H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエノキシ]ブ チル] N メチル N プロピルアミン；
(4S) -1-[3-[3- (4—ブチル一 1—ピぺラジュル）プロポキシ] _4_ (1H—イン ドール一 5—ィノレ）ベンゾィル ]—4—メチル一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5 —ベンゾジァゼピン；及び、
N -ェチル _ 2， _ [ 3 _ [メチノレ（プロピル）ァミノ]プロポキシ ] _ 4， _ [ [ (4S ) _ 4 _ メチノレ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボ ニル] [1， 1'_ビフヱ二ル]— 4—ァミンからなる群より選ばれた上記（1)記載の化合 物、又は、薬学的に許容される塩。
(7) N-[4-[2- (1H_インドール _5_ィル） _5_[[(4S) _4_メチル _2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエノキ シ]ブチル] N メチル N—プロピルアミン · 1 / 2フマル酸塩である上記（ 1 )記載 の化合物。
(8) (4S)—1 [4—(1Η—インドールー 5—ィル）ー3—[2—（4ーメチルー 1ーピぺ ラジニル）エトキシ]ベンゾィル ]ー4ーメチルー 2, 3, 4, 5 テトラヒドロー 1H—1, 5 一べンゾジァゼピン' 1/2フマル酸塩である上記（1)記載の化合物。
(9) (4S)-l-[3-[3-(4-ブチル 1 ピペラジニル）プロポキシ ] 4一（ 1 H— インドール一 5—ィル）ベンゾィル ]—4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1
, 5—べンゾジァゼピン · 1/2フマル酸塩である上記（1)記載の化合物。
(10)上記（1)から（9)のいずれかに記載の化合物、又は、薬学的に許容される塩を 含有する医薬組成物。
(11)上記（1)から（9)のいずれかに記載の化合物、又は、薬学的に許容される塩を 有効成分とする糖尿病、糖尿病性腎症、又は、糸球体硬化症の治療予防剤。
上記一般式（1)に示される各基は、より具体的にそれぞれ次の通りである。
「低級アルキル」は、例えば、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ チル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル等の炭素数:!〜 6の直鎖、又は、分枝鎖状 アルキルを挙げることが出来る。 [0041] 「低級アルキルピペラジニル」は、例えば、 4ーメチルビペラジニル、 4ーェチルビペラ ジニル、 4 プロピルピぺラジュル、 4 イソプロピルピぺラジュル、 4ーブチルピペラ ジニル、 4 イソブチルビペラジニル、 4 tert ブチルピぺラジュル、 4 ペンチル ピぺラジュル、 4一へキシルビペラジニル等の炭素数 1〜6の直鎖、又は、分枝鎖状 アルキルが置換したピペラジニルを挙げることが出来る。
[0042] 「低級アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ シ、イソブトキシ、 tert—ブトキシ、ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、 tert ペン チルォキシ、ネオペンチルォキシ、 2 _メチルブトキシ、 1 , 2—ジメチルプロポキシ、 1 —ェチルプロポキシ、へキシルォキシ等の炭素数 1〜6の直鎖、又は、分枝鎖状アル コキシを挙げることが出来る。
[0043] 「ァミノ低級アルキル」は、例えば、アミノメチノレ、 2 _アミノエチノレ、 3—ァミノプロピル 、 2—ァミノプロピノレ、 3 ァミノ一 2 メチルプロピル、 4 _アミノブチノレ、 3 ァミノイソ ブチル、 5—ァミノペンチノレ、 6—ァミノへキシル等のアミノ置換した炭素数 1〜6の直 鎖、又は、分枝鎖状アルキルを挙げることが出来る。
[0044] 「ヒドロキシ低級アルキル」は、例えば、ヒドロキシメチノレ、 2 ヒドロキシェチル、 3 ヒ ドロキシプロピル、 2 ヒドロキシプロピル、 3 ヒドロキシー2 メチルプロピル、 4ーヒ ドロキシブチル、 5—ヒドロキシペンチル、 6—ヒドロキシへキシル等のヒドロキシ置換し た炭素数:!〜 6の直鎖、又は、分枝鎖状アルキルを挙げることが出来る。
[0045] 「モルホリノ低級アルキル」は、例えば、モノレホリノメチル、 2 モルホリノエチル、 3— モルホリノプロピル、 2—モルホリノプロピル、 3—モルホリノー2—メチルプロピル、 4 モルホリノブチル、 3—モルホリノブチル、 5—モルホリノペンチル、 6—モルホリノへ キシル等のモルホリノ置換した炭素数 1〜6の直鎖、又は、分枝鎖状アルキルを挙げ ることが出来る。
[0046] 「ジ低級アルキルアミノ低級アルキル」は、例えば、ジメチルアミノメチル、ジェチルァ ミノメチノレ、ジプロピルアミノメチル、 2 _ (ジメチルァミノ）ェチル、 2 _ (ジェチルァミノ )ェチル、 2 - (ジプロピルァミノ）ェチル、 3 _ (ジメチルァミノ）プロピル、 3 _ (ジェチ ルァミノ）プロピル、 3 _ (ジプロピルァミノ）プロピル、ェチルメチルアミノメチル、メチ ルプロピルアミノメチル、 2 _ (ェチルメチルァミノ）ェチル、 2 _ (メチルプロピルァミノ） ェチル、 3—(ェチルメチルァミノ）プロピル、 3—(メチルプロピルァミノ）プロピル、 2— (メチルプロピルァミノ）プロピル等の置換基として炭素数 1〜6の直鎖、又は、分枝鎖 状アルキルを 2個有するアミノを有する炭素数:!〜 6の直鎖、又は、分枝鎖状アルキ ルを挙げることが出来る。
[0047] 「ジ低級アルキルアミノ低級アルキルカルボニル」は、例えば、ジメチルアミノメチルカ ノレボニル、ジェチルァミノメチルカルボニル、ジプロピルアミノメチルカルボニル、 2— (ジメチルァミノ）ェチルカルボニル、 2— (ジェチルァミノ）ェチルカルボニル、 2 _ (ジ プロピルァミノ）ェチルカルボニル、 3 _ (ジメチルァミノ）プロピルカルボニル、 3—(ジ ェチルァミノ）プロピルカルボニル、 3—(ジプロピルァミノ）プロピルカルボニル、ェチ ノレメチルァミノメチルカルボニル、メチルプロピルアミノメチルカルボニル、 2 _ (ェチ ノレメチルァミノ）ェチルカルボニル、 2—(メチルプロピルァミノ）ェチルカルボニル、 3 - (ェチルメチルァミノ）プロピルカルボニル、 3 _ (メチルプロピルァミノ）プロピル力 ルボニル、 2—（メチルプロピルァミノ）プロピルカルボニル等の置換基として炭素数 1 〜6の直鎖、又は、分枝鎖状アルキルを 2個有するアミノを有する炭素数 1〜6の直鎖 、又は、分枝鎖状アルキルカルボニルを挙げることが出来る。
[0048] 「低級アルキルピペラジニルカルボニル」は、例えば、 （4ーメチルー 1ーピペラジニル )カルボニル、（4—ェチル 1—ピペラジニノレ）カルボニル、（4—プロピノレー 1—ピぺ ラジニル）カルボニル、（4 イソプロピル 1ーピペラジニル）カルボニル、（4ーブチ ノレ 1ーピペラジニノレ）カルボニル、（4 イソブチルー 1ーピペラジニル）カルボ二ノレ 、（4 tert ブチルー 1ーピペラジニル）カルボニル、（4 ペンチルー 1ーピペラジ 二ノレ）カルボニル、（4一へキシルー 1ーピペラジニル）カルボニル等の炭素数 1〜6の 直鎖、又は、分枝鎖状アルキルが置換したピペラジニルカルボニルを挙げることが出 来る。
[0049] 「ピペラジニル低級アルコキシ」は、例えば、 1—ピぺラジュルメトキシ、 2 _ (1—ピぺ ラジュル）エトキシ、 3 - (1—ピぺラジュル）プロポキシ、 4- (1—ピぺラジュル）ブトキ シ、 5 _ (1—ピぺラジュル）ペンチルォキシ、 6 _ (1—ピぺラジュル）へキシルォキシ 、 3 - (1—ピぺラジュル）ブトキシ等のピペラジニル置換した炭素数 1〜6の直鎖、又 は、分枝鎖状アルキルを挙げることが出来る。 [0050] 「低級アルキルピペラジニルカルボニル低級アルキル」は、例えば、（4ーメチルー 1 ーピペラジニノレ）カルボニルメチル、（4ーェチルー 1ーピペラジニノレ）カルボ二ルメチ ノレ、 （4 プロピル 1ーピペラジニノレ）カルボニルメチル、（4 イソプロピル 1ーピ ペラジニノレ）カルボニルメチル、（4—ブチル一 1—ピぺラジュノレ）カルボニルメチル、 (4 -イソブチル _ 1 _ピぺラジュノレ）カルボニルメチル、（4 -tert-ブチル _ 1—ピ ペラジニノレ）カルボニルメチル、（4—ペンチル一 1—ピぺラジュノレ）カルボ二ルメチノレ 、（4_へキシル _ 1—ピぺラジュル）カルボニルメチル、 2 _ [ (4_メチル_ 1 _ピぺ ラジュル）カルボニル]ェチル、 2 - [ (4 -ェチル一 1 -ピぺラジュノレ）カルボ二ノレ]ェ チル、 3 _ [ (4—メチル _ 1—ピぺラジュル）カルボニル]プロピル、 3 _ [ (4—ェチノレ - 1—ピぺラジュル）カルボニル]プロピル、 4- [ (4—イソプロピノレ一 1—ピぺラジュ ノレ)カルボニル]ブチル等の炭素数 1〜6の直鎖、又は、分枝鎖状アルキルが置換し たピペラジニルカルボニルを有する炭素数 1〜6の直鎖、又は、分枝鎖状アルキルを 挙げることが出来る。
[0051] 「低級アルキルスルホニル」は、例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロ ピノレスノレホニノレ、イソプロピノレスノレホニノレ、ブチノレスノレホニノレ、 tert ブチルスルホニ ノレ、ペンチルスルホニル、へキシルスルホニル等の炭素数 1〜6の直鎖、又は、分枝 鎖状アルキルスルホニルを挙げることが出来る。
[0052] 「低級アルキルピペラジニル低級アルキル」は、例えば、（4ーメチルー 1ーピペラジニ ノレ）メチノレ、 （4—ェチル 1—ピペラジニル）メチル、（4—プロピル一 1—ピペラジニ ノレ）メチノレ、 （4 イソプロピル 1ーピペラジニノレ）メチル、（4ーブチルー 1ーピペラジ ニル）メチル、（4 イソブチルー 1ーピペラジニル）メチル、（4 tert ブチルー 1 ピぺラジュノレ）メチル、（4—ペンチル一 1—ピぺラジュノレ）メチル、（4—へキシノレ _ 1 —ピぺラジュル）メチル、 2 _ (4—メチル _ 1—ピぺラジュル）ェチル、 2— (4—ェチ ノレ _ 1—ピぺラジュル）ェチル、 3 _ (4—メチル _ 1—ピぺラジュル）プロピル、 3 _ (4 —ェチル一 1—ピぺラジュノレ）プロピル、 4_ (4—イソプロピル一 1—ピぺラジュル） 一 3—メチルブチル等の炭素数 1〜6の直鎖、又は、分枝鎖状アルキルが置換したピ ペラジニルを有する炭素数 1〜6の直鎖、又は、分枝鎖状アルキルを挙げることが出 来る。 [0053] 「ジ低級アルキルァミノ」は、例えば、ジメチルアミ入ジェチルアミ入ジプロピルアミノ 、ェチルメチルアミ入メチルプロピルアミノ等の炭素数 1〜6の直鎖、又は、分枝鎖状 アルキルを 2個有するアミノを挙げることが出来る。
[0054] 「低級アルコキシ低級アルキル」は、例えば、メトキシメチノレ、 2—メトキシェチル、 3 _ メトキシプロピル、 4 _エトキシブチル、 6 _プロポキシへキシル、 5 _イソプロポキシぺ ンチル、 1， 1—ジメチル _ 2 _ブトキシェチル等の炭素数 1〜6の直鎖、又は、分枝 鎖状アルコキシを有する炭素数 1〜6の直鎖、又は、分枝鎖状アルキルを挙げること が出来る。
[0055] 「低級アルコキシ低級アルキルカルボニル」は、例えば、メトキシメチルカルボニル、 2 —メトキシェチルカルボニル、 3—メトキシプロピルカルボニル、 4—ェトキシブチルカ ノレボニル、 6 _プロポキシへキシルカルボニル、 5 _イソプロポキシペンチルカルボ二 ノレ、 1 , 1—ジメチル— 2 _ブトキシェチルカルボニル等の、炭素数:!〜 6の直鎖、又 は、分枝鎖状アルコキシを有する炭素数 1〜6の直鎖、又は、分枝鎖状アルキルカル ボニルを挙げることができる。
[0056] 「低級アルカノィル」は、例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ チリル、ペンタノィル、 tert ブチルカルボニル、へキサノィル等の炭素数 1〜6の直 鎖、又は、分枝鎖状アルカノィルが挙げられる。
[0057] 「ァミノ低級アルカノィル」は、例えば、 2 アミノアセチル、 3 ァミノプロピオニル、 2 ーァミノプロピオニル、 4 アミノブチリル、 5—ァミノペンタノィル、 6—ァミノへキサノ ィル等のアミノを有する炭素数 1〜6の直鎖、又は、分枝鎖状アルカノィルが挙げられ る。
[0058] 「低級アルコキシカルボニル低級アルキルカルボニル」は、例えば、メトキシカルボ二 ノレメチノレカノレボニノレ、エトキシカノレボニノレメチノレカノレボニノレ、プロポキシカノレボニノレメ チルカルボニル、イソプロポキシカルボニルメチルカルボニル、ブトキシカルボニルメ チルカルボニル、イソブトキシカルボニルメチルカルボニル、 sec ブトキシカルボ二 ノレメチノレカノレボニノレ、 tert ブトキシカノレボニノレメチノレカノレボニノレ、ペンチノレォキシ カルボニルメチルカルボニル、イソペンチルォキシカルボニルメチルカルボニル、ネ ォペンチノレォキシカノレボニノレメチノレカノレボニノレ、 tert -ペンチノレォキシカノレボニノレメ チルカルボニル、へキシルォキシカルボニルメチルカルボニル、 2—（メトキシカルボ 二ノレ）ェチルカルボニル、 2 （エトキシカルボニル）ェチルカルボニル、 3—(メトキシ カルボニル）プロピルカルボニル、 3—（エトキシカルボ二ノレ）プロピルカルボニル、 4 - (メトキシカルボニル）ブチルカルボニル等の炭素数 1〜6の直鎖、又は、分枝鎖状 アルコキシカルボニルを有する炭素数 1〜6の直鎖、又は、分枝鎖状アルキルカルボ ニルを挙げることが出来る。
[0059] 「低級アルキルピペリジノ」は、例えば、 4 メチルピペリジ人 4—ェチルピペリジ入 4 —プロピルピペリジノ、 4 _イソプロピルピペリジノ、 4—ブチルピペリジノ、 4 _イソブ チルピペリジ入 4_tert—ブチルビペリジノ、 4_ペンチルビペリジノ、 4 _へキシノレ ピペリジノ等の炭素数 1〜6の直鎖、又は、分枝鎖状アルキルが置換したピペリジノを 挙げることが出来る。
[0060] 「低級アルキルピロリジニル」は、例えば、 1—メチルピロリジニル、 2 _メチルピロリジ ニル、 3 メチルピロリジニル、 1 ェチルピロリジニル、 2 ェチルピロリジニル、 1 プロピルピロリジニル、 1 イソプロピルピロリジニル、 1 ブチルピロリジニル、 1ーィ ソブチルピロリジニル、 1 tert ブチルピロリジニル、 1 ペンチルピロリジニル、 1 一へキシルピロリジニル等の炭素数 1〜6の直鎖、又は、分枝鎖状アルキルが置換し たピロリジニルを挙げることが出来る。
[0061] 「ジ低級アルキルアミノカルボニル」は、ジメチルァミノカルボニル、ジェチルァミノ力 ノレボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ェチルメチルァミノカルボニル、メチルプロピ ルァミノカルボニル等の炭素数 1〜6の直鎖、又は、分枝鎖状アルキルを 2個有する ァミノカルボニルを挙げることが出来る。
[0062] 「ピリジル低級アルキル」は、例えば、（4 ピリジル）メチル、 1― (3 ピリジル）ェチ ノレ、 2 - (2 ピリジル）ェチル、 3 _ (2 ピリジル）プロピル、 4_ (3 ピリジル）ブチ ノレ、 5 _ (4 ピリジル）ペンチル、 6 _ (2 ピリジル）へキシル、 1 , 1—ジメチル一 2 _ (3 ピリジル）ェチル、 2 _メチル _ 3 _ (4 ピリジル）プロピル等のアルキル部位が 炭素数 1〜6の直鎖、又は、分枝鎖状アルキルであるピリジルアルキルを挙げることが 出来る。
[0063] 「ハロゲン置換低級アルキル」は、例えば、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、クロ口 メチノレ、ブロモメチル、フルォロメチル、ヨウ化メチル、ジフルォロメチル、ジブ口モメチ ノレ、 2 クロロェチノレ、 2, 2, 2 卜リフノレ才ロェチノレ、 2, 2, 2 卜リクロロェチノレ、 3— クロ口プロピノレ、 2, 3 ジクロロプロピノレ、 4, 4, 4 トリクロロブチノレ、 5 クロ口ペンチ ノレ、 6 _ブロモへキシル等のハロゲン原子を 1〜3個有する炭素数 1〜6の直鎖、又は 、分枝鎖状アルキルを挙げることが出来る。
[0064] 「R16、及び、 R17が結合する窒素原子と共に、窒素原子、酸素原子、又は、硫黄原子 を介して互いに結合して形成する 6〜7員環の飽和の複素環」としては、例えば、ピ ペラジニル、モノレホリノ、チオモルホリノ、ペルヒドロ一1 , 4_ジァゼピン等を挙げるこ とが出来る。
[0065] 「低級アルキル、又は、低級アルカノィルから選ばれた基が置換した上記複素環」は 、例えば、 4—メチルピぺラジュル、 4_プロピルピぺラジン、 4_イソプロピルピぺラジ ニル、 4—ブチノレ一 3, 5 _ジメチルビペラジニル、 3， 5_ジメチルピぺラジュル、 3, 5 ージメチルモルホリノ、 4 イソブチルビペラジニル、 4 ァセチルピぺラジュル、 4 ブチリルビペラジニル等の炭素数 1〜6の直鎖、又は、分枝鎖状アルキル、又は、炭 素数 1〜6の直鎖、又は、分枝鎖状アルカノィルからなる群から選ばれた基が、：!〜 3 個置換した上記複素環を挙げることが出来る。
[0066] 「ハロゲン」としては、ハロゲン原子の 1価基を意味し、具体的には、例えば、フッ素、 塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
[0067] 一般式（1)で示される本発明の化合物には、置換基の種類によっては、不斉炭素原 子を含む場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学 異性体の混合物や単離されたものをすベて包含する。また、本発明化合物は互変異 性体が存在する場合がある力 本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは 混合物が含有する。
[0068] 本発明の化合物は、塩を形成する場合もあり、力かる塩が薬学的に許容されうる塩で ある限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素 酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン 酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メタンスルホ ン酸、エタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、ァスパラギン酸、又は、グルタミン 酸などの有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の金 属を含む無機塩基、メチノレアミン、ェチルァミン、エタノールァミン、リジン、オルニチ ン等の有機塩基との塩やアンモニゥム塩等が上げられる。さらに、本発明は本発明 化合物、及び、その薬学上許容される塩の各種の水和物や溶媒和物、及び、結晶多 形を有する化合物も包含する。
[0069] 製造法
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基 の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することが出来 る。以下に代表的な製法例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を 原料力 中間体の段階で適当な保護基、即ち容易に当該官能基に転化可能な基に 置き換えておくことが製造上効果的な場合がある。しかる後、必要に応じて保護基を 除去し、所望の化合物を得ることが出来る。このような官能基としては、例えば、水酸 基やカルボキシノレ基、アミノ基などを挙げることができ、それらの保護基としては、例 えば、グリーン（Greene)及びウッツ（Wuts)著、「プロテクティング 'グループ 'イン' ォ1 ~~力ニック'シンセシス 3片反 (Protective Group m urgamc Syntnesis— t hird edition)」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適 宜用いればよい。
[0070] [化 16]
Figure imgf000019_0001
(式中、 は、水素、低級アルキル、保護基の導入されたアミ入又は、保護基の導 入されたヒドロキシを示す。ァミノの保護基として好適にはアミドであり、さらに好適に は p—トルエンスルホン酸アミドである。ヒドロキシの保護基としては、好適にはエーテ ルであり、さらに好適にはべンジルエーテルである。 R21、及び、 R22は、水素、低級ァ ルキル、又は、保護基の導入されたヒドロキシ低級アルキルを示す。但し、 R21、及び 、 R22は両方が水素である場合を除く。 R23、及び、 R24は、水素、低級アルキル、ジ低 級アルキルアミノカルボニル、又は、保護基の導入されたヒドロキシ低級アルキルを 示す。但し、 R23、及び、 R24は両方が水素である場合を除く。 R25、及び、 R26は、水素 、低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、又は、保護基の導入されたヒド ロキシ低級アルキルを示す。但し、 R25、及び、 R26は両方が水素である場合を除く。 R 27は、低級アルキル、又は、カルボキシを示す。 R28は、水素、低級アルキル、又は、 ベンジルを示す。 R29は、ジ低級アルキルアミノを示す。 R3°は、ジ低級アルキルアミノ カルボニルを示す。）
化合物（2)と化合物（3)の反応は、「ヘテロサイクルズ (Heterocycles)」 1991年、 第 32卷、 ρ· 1131を参考にして、化合物 (4)を合成することが出来る。化合物（6)と 化合物（7)との反応は、塩基存在下、縮合反応を行うことにより、化合物（8)を合成 することが出来る。
[0072] 縮合反応に用いる塩基は、 N—メチルモルホリン、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N, N ジメチノレアミン、ピリジン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4· 3. 0]ノン 5—ェン（DB N)、 1 , 8 ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)等の有機塩基等、炭酸カリ ゥム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げ られる。
[0073] 反応に用いられる溶媒として、塩ィ匕メチレン、ジクロロェタン、及びクロ口ホルム等のハ ロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジェチ ノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、及びジメトキシェタン等のエーテ ル類、酢酸ェチル等のエステル類、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ シド、へキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等の単独溶媒、又は、そ れらの混合溶媒、又は、水との混合溶媒が挙げられる。通常、反応温度は、 0°C〜使 用溶媒の沸点程度、好適には、室温〜使用溶媒の沸点温度程度において行われ、 反応時間は、 5分〜 3日間、好適には、 10時間〜 3日間である。 [0074] 化合物（4)は、化合物（8)をニトロ基からァミノ基への還元反応、弓 Iき続く、環化反応 を行うことにより導くことが出来る。
還元方法には、化学還元、及び、接触還元があり、常法に従って実施出来る。化学 還元に使用すべき好適な還元剤としては、スズ、亜鉛、及び、鉄等の金属、又は、塩 化ニッケル、塩ィ匕クロム、酢酸クロム等の金属化合物が挙げられ、酸性、中性、又は、 塩基性条件下で実施出来る。使用される酸としては、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、 及び、 p トルエンスルホン酸等の有機酸、又は、塩酸、臭化水素酸等の無機酸が 挙げられる。又は塩基を使用する場合は、アンモニア、塩ィ匕アンモニゥム、及び、水 酸化ナトリウム等が挙げられる。更に、還元剤としては、水素化アルミニウム、水素化リ チウムアルミニウム、及び、水素化ナトリウムアルミニウム等の水素化アルミニウム化合 物、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シァノホウ素ナトリウム、ス 一パーハイドライド (R)、ボラン、及び、ジボラン等の水素化ホウ素化合物も良好な結 果を与える。接触還元に使用すべき好適な触媒は、パラジウム炭素、酸化パラジウム 、海綿状パラジウム、及び、パラジウムコロイド等のパラジウム触媒、ラネーニッケル、 酸化ニッケル、及び、還元ニッケノレ等のニッケル触媒、白金板、酸化白金、及び、海 綿状白金等の白金触媒等が挙げられる。還元反応は、通常溶媒中で行われ、溶媒と しては、メタノール、エタノール、及び、プロパノール等のアルコール類、ジェチルェ ーテノレ、 1 , 4 ジォキサン、テトラヒドロフラン、及び、ジメトキシェタン等のエーテノレ 類、及び、水等の単独溶媒、又は、それらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は特 に限定されず、冷却下、ないし、加熱下に反応を実施することが出来る。
[0075] 環化反応は、縮合剤を用いた環化反応と、加熱による環化反応を使用できる。縮合 剤を用いた環化反応では、ジシクロへキシルカルポジイミド（DCC)、 1 , 1 ' _カルボ 二ルビス一 1H—イミダゾール（CDI)、ジフエニルホスホリルアジド（DPPA)、ジェチ ルホスホリルシアニドや 1―ェチル _ 3 - (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩 (EDCI'HCl)等の縮合剤が用いられる。溶媒としては、ジェチルエーテル、 1 , 4_ジォキサン、テトラヒドロフラン、及びジメトキシェタン等のエーテル類等が用い られる。反応温度は特に限定されず、冷却下、ないし、室温で反応を実施するのが 好適である。加熱による環化反応は、一般的に、不活性溶媒中で加熱還流下行われ る。用いられる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、 1 , 4—ジォキサン、テトラヒ ドロフラン、及び、ジメトキシェタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等 の芳香族炭化水素類が挙げられる。反応温度は、使用溶媒の沸点で実施することが 好適である。
[0076] 化合物（5)は、アミド体 (4)を還元することにより合成出来る。この還元剤には、水素 化還元剤を用いる還元法が好適に使用出来る。用いられる水素化還元剤としては、 例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム 、ジボラン等が挙げられる。還元剤の使用量は原料化合物に対して少なくとも等モル 、好適には、等モル〜 15倍モルの範囲である。この還元反応は、通常、適当な溶媒 、例えば、水、メタノーノレ、エタノール、及びプロパノール等のアルコール類、ジェチ ノレエーテノレ、 1， 4—ジォキサン、テトラヒドロフラン、及びジメトキシェタン等のエーテ ル類の単独溶媒、又は、それらの混合溶媒が用レ、られる。通常、反応温度は、約 _ 6 0°C〜150°C、好適には、 30°C〜100°Cであり、反応時間は、約 10分間〜 24時 間程度、好適には 30分間〜 15時間程度で行われる。なお、還元剤として水素化リチ ゥムアルミニウム、又は、ジボランを用いた場合は、ジェチルエーテル、 1 , 4 ジォキ サン、テトラヒドロフラン、及び、ジメトキシェタン等のエーテル類の無水溶媒を用いる のが好適である。
[0077] 化合物（8)の化合物の中で、 R27がカルボキシの化合物については、化合物（9)との アミド化反応を行い、その後、還元反応、環化反応を行うことにより、化合物（4)へ導 くことが出来る。アミドィ匕反応には、遊離酸であるため、ジシクロへキシルカルポジイミ ド（DCC)、 1 , 1 '—カルボニルビス一 1H—イミダゾール（CDI)、ジフエニルホスホリ ルアジド（DPPA)、ジェチルホスホリルシアニド、及び、 1 _ェチル _ 3_ (3 ジメチ ルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（EDCI'HCl)等の縮合剤が用いられる。通 常、適当な溶媒として、塩ィ匕メチレン、ジクロロエタン、及び、クロ口ホルム等のハロゲ ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジェチルェ 一テル、テトラヒドロフラン、 1 , 4_ジォキサン、及び、ジメトキシェタン等のエーテル 類、メタノーノレ、エタノール、及び、プロパノール等のアルコール類、 N， N—ジメチル ホノレムアミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極 性溶媒等の単独溶媒、又は、混合溶媒が挙げられる。反応温度は特に限定されず、 冷却下、ないし、室温で反応を実施するのが好適である。その後の還元反応、環化 反応は、先の記述と同様な方法で行うことが出来る。
また、化合物（5)は、その後必要に応じてァミノ基の保護、脱保護が行われてもよい。
[0078] [化 17]
Figure imgf000023_0001
[0079] (式中、 R2°、 R23、 R24、 R25、及び、 R2。は、前記と同様。 )
化合物（4)をベンゾィル化することにより、化合物（11)を合成することが出来る。ベン ゾィル化は、適当な溶媒中、塩基存在下、公知のァシルイ匕反応と同様に実施出来る 。該ァシル化反応に用いる溶媒としては、塩化メチレン、ジクロロェタン、及び、クロ口 ホルム等のハロゲンィ匕炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水 素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、及び、ジメトキシエタ ン等のエーテル類、メタノーノレ、エタノール、及び、プロパノール等のアルコール類、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルリン酸トリアミド等 の非プロトン性極性溶媒等の単独溶媒、又は、混合溶媒が挙げられる。また、反応に 用レ、る塩基としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属類、マグネシウム 、カルシウム等のアルカリ土類金属類、これらの水素化物、水酸化物、若しくは、炭酸 塩、重炭酸塩等の無機塩基、及び、 N—メチルモルホリン、トリメチルァミン、トリェチ ノレアミン、 N, N ジメチルァミン、ピリジン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4· 3. 0]ノン一 5 —ェン（DBN)、 1， 8—ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABACO)等の有機塩 基等が挙げられる。通常、反応温度は、一 40°C〜使用溶媒の沸点程度、好適には、 10°C〜使用溶媒の沸点程度において行われ、反応時間は、 5分〜 20時間程度、好 適には、 5分〜 10時間程度である。
化合物（12)は、その後必要に応じて脱保護を行ってもよい。
[0080] [化 18]
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0003
(式中、 R2Uは、前記と同様。）
化合物（6)に対しァスパラギン酸の光学活性体、又は、ラセミ体を用いてアミノ化反 応を行い、化合物（14)を得ることが出来る。このアミノ化反応は、化合物（8)の合成 と同様な条件下で行うことが出来る。化合物（14)からィ匕合物（15)への縮合反応は、 例えば、酸無水物により行われる。
適当な酸無水物としては、無水酢酸、トリフルォロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水 物、ベンセンスルホン酸無水物、トリフルォロメタンスルホン酸無水物等が挙げられる 。適当な溶媒としては、特に限定されないが、例えば、ペンタン、へキサン、シクロへ キサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化 水素系溶媒、塩化メチレン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン 化炭化水素類、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、エチレングリコールジメチルェ 一テル、シロキサン、ジェチルエーテル、ジフエニルエーテル等のエーテル類、ァセ トニトリル、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性 溶媒、酢酸ェチル等のエステル類、ピリジン、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸、 ジクロロ酢酸、メタンスルホン酸等が挙げられ、これらを単独、若しくは、混合して用い ること力 S出来る。通常、反応温度は、 0°C〜100°C、好適には、室温〜 50°Cにおいて 行われ、反応時間は：!〜 24時間、好適には、 5〜： 15時間程度である。
化合物（15)から化合物（16)への還元反応は、化合物 (4)の還元反応と同様な条件 下により行うことが出来る。還元剤は、好適には、水素化ホウ素ナトリウムを用いること が出来る。
[0082] 化合物（16)から化合物（17)への脱水縮合反応では、例えば、水と混合しない溶媒 を用いて加熱還流することにより行われる。適当な溶媒としては特に限定されないが 、例えば、ペンタン、へキサン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼ ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、ジクロロェタン、ク ロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、酢酸ェチル等のエステル類が 挙げられ、これらを単独、若しくは，混合して用いることが出来る。
反応温度は、室温、ないし、加熱下、好適には、使用溶媒の沸点において行われる 。反応時間は 30分〜 6日程度、好適には、 6時間〜 4日程度である。
化合物（17)から化合物（18)への還元反応では、化合物 (4)の還元反応を参考に 行うことが出来る。還元剤としては、好適には、パラジウム炭素を用いることが出来る。 化合物（18)力 化合物（19)の縮合反応では、化合物（17)の合成例を参考に行う ことが出来る。
[0083] 化合物（19)から化合物（20)の還元反応では、化合物 (4)の合成を参考に用いるこ とが出来る。還元剤として、特に好適には水素化ホウ素ナトリウム、又は、スーパーハ イドライド (R)で処理した後、水素化リチウムアルミニウムを用いる方法がある。
また、反応には添加剤を加えてもよぐ添加物として、例えば、トリメチルシリルクロリド 、メタンスルホニルクロリド等の酸ハロゲン化物、メタンスルホン酸メチルエステル、トリ フルォロメタンスルホン酸メチルエステル等のスルホン酸エステル、ヨウ化メチル、ジメ チル硫酸、メタンスルホン酸等が用いられる。
溶媒は、テトラヒドロフラン、 1， 4_ジォキサン、エチレングリコールジメチルエーテル
、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル等 のエーテル類、その他にジメチルスルホキシド等が用いられる。
また、この還元反応では、場合によっては水酸基に脱離基を導入してから行うことが 出来る。 [0084] 脱離基としては、臭素、ヨウ素等のハロゲン、メタンスルホナート等が挙げられる。操 作法としては、適当な塩基存在下、化合物（19)に、メタンスルホニルクロリド等の酸 ハロゲンィ匕物等を反応させて合成することが出来る。用いられる塩基は、トリェチルァ ミン、ピリジン等が挙げられる。
また、ハロゲンに変換する場合、ハロゲンィ匕剤としては、リチウム、ナトリウム等の金属 ハロゲン化合物、ハロゲン単体、トリハロゲン化ホスフィン、ハロゲン化チォニル等カ S 用いられる。
[0085] ハロゲンとしては、臭素が好適であり、三臭化リンを用いて臭素化出来る。また、トリフ ヱニルホスフィン存在下、臭素を用いて変換することも出来る。
用いられる溶媒としては、反応を阻害しなレ、ものであれば特に限定はなぐ例えば、 へキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのよう な芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホノレム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ 口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ジェチルエーテル、ジ イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェ チレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、その他にも、ァセトニトリル、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N メチル 2—ピロリド ン、 N メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒は単独 、若しくは、混合溶媒として用いられる。好適には、上記「エーテル類」であり、さらに 好適には、テトラヒドロフランが用いられる。
反応温度は 0°C〜使用溶媒の沸点、好適には、室温〜 80°C程度である。
[0086] [化 19]
Figure imgf000026_0001
[0087] (式中、 R4は、前記と同様。 X1は、ハロゲン、又は、トリフルォロメタンスルホ二ルォキ シを示す。 )
化合物（21)に対し A法を用いることにより、化合物（22)を合成出来る。つまり、 A法 とは、化合物（21)を適当な溶媒中、有機リチウム化合物を添加して、通常、 _80°C 〜50°C、好適には、 _ 80°C〜一 30°Cにおいて、反応時間 30分〜 5時間程度処理 した後に、ほう酸トリメチル、及び、ほう酸トリイソプロピル等のボロン酸エステル類を反 応させることにより行われる。適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサ ン、及びジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類が挙げられる。また、 有機リチウム化合物としては、メチルリチウム、 n_ブチルリチウム、フエニルリチウム、 及び、リチウムジイソプロピルアミド等のアルキル、及び、ァリールリチウム、又は、リチ ゥムアミド類等が挙げられる。
その他全てのものについては、 B法、つまり、「ジャーナル'ォブ'オーガニック'ケミス トリー（Journal of Organic Chemistry)」 2000年、第 65卷、 p. 164の報告に従 つて、化合物（23)を合成した。
[0088] [化 20]
Figure imgf000027_0001
[0089] [式中、 R4、 R2°、 R25、 R26は前記と同様。 R31は、水素、低級アルコキシ、ニトロ、シァ 入保護基の導入されたヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン 置換低級アルキル、又は、
[0090] [化 21]
H q
— N-R9
[0091] (R9は、前記と同様。 )を示す。 X2は、ハロゲン、トリフルォロメタンスルホン酸エステル 、又は、ニトロを示す。 ]
化合物（5)を化合物（24)、又は、その反応性誘導体によってアシノレ化することにより 、化合物（25)を合成出来る。
[0092] 化合物（24)の反応性誘導体としては、メチルエステル、ェチルエステル、 tert—ブ チルエステルなどの通常のエステル;酸クロリド、酸プロミド等の酸ハライド；酸アジド； N—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 p—ニトロフエノールや N—ヒドロキシスクシンイミド 等との活性エステル;対称型酸無水物；アルキル炭酸ハライド等のハロカルボン酸ァ ノレキルエステル、ビバロイルハライド、塩化 p_トルエンスルホニル等との混合酸無水 物；塩化ジフヱニルホスホリル、及び、 N_メチルモルホリンを反応させて得られるリン 酸混合酸無水物等の混合酸無水物が挙げられる。
[0093] 化合物（24)を遊離酸で反応させる場合、又は、活性エステルを単離せずに反応さ せる場合は、ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、 1 , 1，_カルボニルビス_ 11^ —イミダゾール（CDI)、ジフエニルホスホリルアジド（DPPA)、ジェチルホスホリルシ アニドや 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（EDCI · HC1)等の縮合剤を使用するのが好適である。
[0094] 特に本発明においては、酸クロリド法、活性エステル化剤、及び、縮合剤との共存下 に反応させる方法、通常のエステルをァミン処理する方法等が便利である。
[0095] 反応溶媒は使用する反応性誘導体や縮合剤によっても異なるが、ハロゲン化炭化水 素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、非プロトン性極性溶媒等の反 応に不活性な有機溶媒中、反応温度は、— 5°C〜100°C、好適には、室温〜 50°C にて行われる。反応時間は 10分〜 24時間、好適には、 30分〜 3時間である。
[0096] なお、反応に際して、化合物（5)を過剰に用いる、又は、 N—メチルモルホリン、トリメ チノレアミン、トリエチノレアミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N， N—ジメチルァニリン、 ピリジン、 4_ (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、ピコリン、ルチジン等の塩基を用いる ことで、反応を円滑に進行させる際、有利な場合がある。また、ピリジン塩酸塩、ピリジ ン p—トルエンスルホン酸塩、 N， N_ジメチルァニリン塩酸塩などの弱塩基と強酸か らなる塩を用いてもよい。ピリジンは溶媒として使用することも出来る。特に、塩化メチ レン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ピリジン、トリェチルァミン等の塩基存在下に反 応させるのが好適である。
[0097] 化合物（25)と化合物（22)、又は、化合物（23)を用い、スズキ反応にて化合物（26) を合成出来る。この方法は、「ヘテロサイクルズ（Heterocycles)」1992年、第 34卷 、 p. 1395の報告、及び、 Merck Index 13th Edition ONR- 102 及び、そ の中の引用文献を参考にして合成出来る。
[0098] [化 22]
Figure imgf000029_0001
[0099] (式中、 R2°、 R25、 R2e、及び、 X1は、前記と同様。 )
[0100] [化 23]
Figure imgf000029_0002
[0101] (式中、 R5は、前記と同様。）
[0102] [化 24]
Figure imgf000029_0003
(式中、 R6、 R 及び、 R8は前記と同様、又は、 1H—インドール一 5—ィルを示す。） 化合物（25a)から化合物（27)の還元反応は、先の、化合物（4)の合成法の還元方 法と同様の操作により合成することが出来る。 [0104] [化 25]
Figure imgf000030_0001
(33)
[0105] (式中、 R4、 R2°、 R25、 R26、及び、 X1は、前記と同様。 R32は、カルボン酸の保護基を 示す。 R は、低級アルキルピペラジニルを示す。 qは、：!〜 6の整数を示す。） 化合物（27)に対し、化合物（28)を用いてアルキル化を行うことにより、化合物（29) を合成することが出来る。アルキル化反応は、一般的に適当な溶媒中、塩基性化合 物の存在下行われる。用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、及び、 キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、及び、ェチ レングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、塩化メチレン、クロ口ホルム、及び 、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、ァセトニトリル、ジメチルスルホ キシド、 N, N—ジメチルホルムアミド等の単独溶媒、又は、これらの混合溶媒等を挙 げることが出来る。また、塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸力リウ ム、炭酸水素ナトリウム、及び、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、及び 、水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、カリウム、ナトリウム、ナトリウ ムアミド、ナトリウムメチラート、及びナトリウムェチラート等の金属アルコラート、ピリジ ン、トリメチルァミン、トリエチノレアミン、 N, N—ジメチルァミン、ピリジン、 1 , 5—ジァザ ビシクロ [4. 3. 0]ノン一 5ェン（DBN)、 1 , 8—ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（D ABACO)等の有機塩基等が挙げられる。また、該反応系内にはヨウ化ナトリウム、及 び、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化合物を添加してもよい。反応温度は、 室温〜 100°C程度であり、好適には、 50°C〜80°C、又は、使用溶媒の沸点である。 反応時間は、 10分〜 48時間、好適には、 30分〜 15時間である。
化合物（30)は、化合物（29)を脱保護することにより合成することが出来る。
化合物（30)と化合物（31)のアミド化反応により、化合物（32)を合成出来る。アミド 化反応は、先の、化合物（10)合成の際のアミド化反応と同様の操作により行うことが 出来る。
化合物（32)に対し、化合物（22)、又は、化合物（23)を用い、先の、化合物（26)の 合成の際のスズキ反応と同様の操作により、化合物（33)を合成することが出来る。
[0106] [化 26]
Figure imgf000031_0001
[0107] (式中、 R4、 R10, R2°、 R25、 R26、及び、 X1は、前記と同様。 R34は、低級アルキルを示 す。）
化合物（27)をモノアルキルィ匕することにより、化合物（34)を合成することが出来る。 モノアルキル化は、化合物（27)にァセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド等の脂肪 族アルデヒド化合物を縮合させ、生成するィミンを還元剤で処理する方法により合成 出来る。還元剤は、先の、化合物（4)の合成に記載の還元に用いられた還元剤を用 いることが出来る。また、別途方法として、「精密有機合成 [実験マニュアル] (改定第 2版）」、 2— 6ァミン [F_ 9a_b]及び [F_ 9b]p. 91記載のオルトギ酸低級アルキル と芳香族 1級ァミンによる N—アルキルホルムァニリドの合成の後に、加水分解による ホルミル基の開裂によっても、モノアルキル体（34)を合成出来る。
化合物 (34)、又は、化合物 (27)に対し、化合物 (22)、又は、化合物 (23)を用い、 先の、化合物（26)の合成に記載のスズキ反応と同様の操作により、化合物（35)を 合成することが出来る。
[0108] [化 27]
Figure imgf000032_0001
[0109] (式中、 R4、 R2°、 R25、及び、 R26は、前記と同様。 )
化合物（26a)を還元することにより、化合物（36)を合成することが出来る。還元剤は 、先の、化合物 (4)の合成に記載の還元に用いられた還元剤を用いることが出来る。
[0110] [化 28]
Figure imgf000032_0002
(40)
(式中、 R4、 R , R2°、 R25、及び、 R2°は、前記と同様。 R35は、水素、アルコキシ、モ ノレホリノ、低級アルキルピぺラジュル、ァミノ、又は、ジ低級アルキルアミノを示す。 sは 、 0〜2の整数を示す） 化合物（35)から化合物（38)、及び、化合物（40)への縮合反応は、化合物（8)の合 成と同様な操作により行うことが出来る。また、化合物（37)、及び、化合物（39)の反 応性誘導体は、化合物（24)の反応性誘導体を参照し、合成出来る。
[化 29]
Figure imgf000033_0001
又はその反応性誘導体 （41 ) (42)
(24a)
[0113] (式中、 R31、及び、 X1は、前記と同様。 R36は、水酸基の保護基を示す。 R37は、カル ボン酸の保護基を示す。 )
化合物（41)は化合物（24a)のカルボキシノレ基を保護することで合成出来る。カルボ キシル基の保護基として、例えば、エステル型の保護基が用いられる。エステル化の 操作は、カルボキシノレ基以外を変化させない通常の方法に従って実施される。より具 体的には、アミド（例えば、 N, N ジメチルホルムアミド、若しくは、 N メチル 2— ピロリジノン）、ピリジン、ハロゲン化炭化水素類（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタ ン、若しくは、クロ口ホルム）又はエーテル（テトラヒドロフラン、 1， 4 ジォキサンもしく はジメトキシェタン）のような有機溶媒中で反応は行われる。反応温度は、 _40°C〜 80。Cであり、力ノレポジイミド（例えばジシクロへキシノレカルポジイミド）のような縮合剤、 及び、第三級ァミン（トリエチルァミンもしくはジイソプロピルェチルァミンのようなトリア ルキルァミン、又はピリジンもしくは誘導体）、及び、場合によっては 4— N—ジメチル アミノピリジンのような触媒存在下で、酸、若しくは、酸の反応性誘導体 (例えば、酸 塩化物、反応性エステル、若しくは、無水物）の反応により実施される。
化合物（42)の合成は化合物（22、 23)の合成法に習レ、、同様な方法で合成される。
[0114] [化 30]
Figure imgf000034_0001
[0115] (式中、 R4、 R36、 R37、及び、 X1は、前記と同様。 )
化合物（43)をスズキ反応により化合物（44)とした後、保護基を除去して化合物（45 )を得ることが出来る。スズキ反応の条件は、化合物（26)の合成を参考に実施出来 る。
[0116] [化 31]
Figure imgf000034_0002
[0117] (式中、 R4、 R2°、 R25、 R26、及び、 R36は、前記と同様。 )
化合物（5)に対し、化合物 (45)、又は、その反応性誘導体を用いてアミド化反応を 行い、化合物 (46)を得ることが出来る。引き続き、フエノール性水酸基の保護基を除 去することにより、化合物 (47)とする。化合物 (45)の反応性誘導体としては、化合物 (24)の反応性誘導体を参照出来る。
脱保護は、例えば、ァセチル基の場合、適当な塩基、例えば、水酸化カリウム水溶液 を用いて加水分解することが出来る。反応温度は、室温〜 100°C、好適には、 50°C 〜80°Cである。
[0118] [化 32]
Figure imgf000035_0001
[0119] (式中、 R37、 X1、及び、 mは、前記と同様。 X3は、ハロゲン、トリフルォロメタンスルホ ン酸エステル、又は、メタンスルホン酸エステルを示す。）
化合物（48)から化合物（50)への変換は、塩基性条件下、又は、ミツノブ反応の条 件下にて行うことが出来る。塩基性条件では、 N, N—ジメチルホルムアミド、又は、メ チルェチルケトン等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基を用いることにより変換出来る。 ミツノブ反応の条件では、 Merck Index 13th Edition ONR- 70 及び、その 中の引用文献参照）を参照することにより行うことが出来る。引き続き、脱保護は、化 合物（44)の脱保護の操作を参照することにより行うことが出来る。
[0120] [化 33]
Figure imgf000035_0002
(式中、 R4、 R2°、 R25、 R26、 X1、 X3、及び、 mは、前記と同様。 )
化合物（5)をアミド化することにより、化合物（52)を得ることが出来る。このアミド化反 応は、化合物（25)の合成法を参照して行うことが出来る。化合物（51)の反応性誘 導体としては、化合物（24)の反応性誘導体を参照出来る。
化合物（53)、及び、化合物（55)に対し、化合物（49)を用いてミツノブ反応を行うこ とにより、それぞれ、化合物（52)、及び、化合物（54)を得ることが出来る。ミツノブ反 応は、化合物（50)の合成法を参照して行うことが出来る。
化合物 (52)、及び、化合物 (53)に対し、化合物 (22)、又は、化合物 (23)を用いて スズキ反応を行うことにより、化合物（54)、及び、化合物（55)をそれぞれ得ることが 出来る。スズキ反応は、化合物（26)の合成法を参照して行うことが出来る。
[0122] [化 34]
Figure imgf000036_0001
[0123] (式中、 R4、 R2°、 R25、 R26、 X3、及び、 mは、前記と同様。 Y—は、 O—、又は、
NH を示す。 )
化合物（56)のアルキル化反応により、化合物（58)を合成することが出来る。アルキ ル化反応は、化合物（29)の合成法を参照することが出来る。また、化合物（60)に対 してフタルイミド化を行うことによつても、化合物（58)を得ることが出来る。この場合、 フタルイミドカリウム等が用いられ、その他の反応条件の詳細は、化合物（58)の合成 で用いたアルキルィ匕反応と同様である。 フタルイミド誘導体である化合物（58)をヒドラジン、又は、ヒドラジン誘導体、例えば、 ヒドラジン一水和物を、化合物（58)に対し、 0. 5〜5. 0倍モル、好適には、 1. 0〜2 . 0倍モルの範囲で反応させ、化合物（61)を得ることが出来る。溶媒としては、メタノ ール、エタノール等のアルコール類を単独で使用する、又は、アルコール類と、適当 な不活性溶媒、好適には、へキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類との混合溶媒 を使用することも出来る。反応温度は、 0°C〜： 100°C、好適には、 20°C〜80°Cであり 、反応時間は 10分〜 15時間、好適には、 30分〜 3時間で行われる。
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
(式中、
Figure imgf000038_0003
及び、 mは、前記と同様。 R38は、ジ低級アルキ ノレアミノ、又は、低級アルキルピペラジニルを示す。）
化合物（52)、及び、化合物（54)のァミノ化反応を行うことにより、化合物（64)、及び 、化合物（65)をそれぞれ合成することが出来る。アミノ化反応の操作は、化合物（8) の合成法と同様な操作により行われる。
化合物（53)に対し、化合物（63)を用いて、ミツノブ反応を行うことにより、化合物（6 4)を合成することが出来る。ミツノブ反応の操作は化合物（50)の合成法と同様な操 作により行われる。
化合物（64)力 化合物（65)への変換は、スズキ反応が用いられる。スズキ反応の 操作は、化合物（26)の合成法と同様な操作により行われる。
[化 36]
Figure imgf000039_0001
[0127] (式中、 R6、 R'、 R2°、 R25、 R26、 R36、及び、 X3は、前記と同様。 R39は、ァミノ基の保 護基を示す。 )
化合物 (46)に対し、保護基を導入することにより化合物（66)を得ることが出来る。保 護基は、好適には、トリフルォロアセチル基を挙げることが出来る。
更に、化合物（67)を用いてアルキル化反応を行うことにより化合物（68)を合成する こと力出来る。アルキルィ匕反応の操作は、化合物（29)の合成法を参照することが出 来る。
[0128] [化 37]
Figure imgf000039_0002
化合物（68)の合成と同様な手順で、化合物（44a)のァニリン部位の保護、アルキル 化反応を行い、化合物（70)を得ることが出来る。化合物（70)は、化合物 (45)と同 様な操作により、カルボキシノレ基の脱保護を行い、化合物（71)を得ることが出来る。 化合物（68)へのアミド化反応は、化合物（25)と同様な操作により、化合物（71)、及 び、その誘導体に対し、化合物（5)を用いることにより合成出来る。化合物（71)の反 応性誘導体としては、化合物（24)の反応性誘導体を参照出来る。
[0130] [化 38]
Figure imgf000040_0001
[0131] (式中、 R6、 R'、 R2°、 R25、 R26、 R36、及び、 R39は、前記と同様。 )
化合物（68)から化合物（72)へは、脱保護を行うことにより変換される。例えば、トリフ ルォロアセチル基の場合、適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウムの水溶液にて行う ことが出来る。
[0132] [化 39]
Figure imgf000040_0002
(式中、
Figure imgf000040_0003
R12、 R13、 R20、 R25、 R26、 X3、及び、 Gは、前記と同様。 )
化合物（55)に対し、化合物（73)を用いてミツノブ反応を行い、化合物（74)を得る: とが出来る。ミツノブ反応は、化合物（50)の合成と同様な条件により行うことが出来る 化合物（76)への変換は、化合物（8)の合成と同様な条件により行うことが出来る。
[0134] [化 40]
Figure imgf000041_0001
[0135] (式中、 R4、 R16、 R17、 R19、 R2°、 R25、 R26、 R37、 X\ X3、及び、 mは、前記と同様。 ) 化合物（5)に対し、化合物（77)、及び、その反応性誘導体を用いてアミド化反応を 行レ、、化合物（78)を得ることが出来る。アミド化反応は、化合物（25)の合成法と同 様な条件により合成出来る。化合物（77)の反応性誘導体としては、化合物（24)の 反応性誘導体を参照出来る。
化合物（78)のカルボキシル基の保護基を除去することにより、化合物（79)を得るこ とが出来る。脱保護の操作は、化合物（30)の合成法と同様な条件により行うことが出 来る。
化合物（79)に対し、縮合反応を行うことにより、化合物 (81)を得ることが出来る。縮 合反応は、化合物（10)の合成と同様な操作により行うことが出来る。 化合物（79)に対し、エステルイ匕反応を行い、化合物（83)を得ることが出来る。エス テル化反応は、化合物（10)の合成の際に実施した縮合反応と同様な操作により行う ことが出来る。
化合物（83)に対し、化合物（84)を用いてアミノ化反応を行うことにより、化合物（85 )を得ることが出来る。アミノ化反応の操作は、化合物（8)の合成法と同様な条件によ り行うことが出来る。
化合物（81)、及び、化合物 (85)に対し、化合物 (22)、又は、化合物 (23)を用いて スズキ反応を行うことにより、化合物（82)、及び、化合物（86)をそれぞれ得ることが 出来る。スズキ反応の条件は、化合物（26)の合成法と同様な条件により行うことが出 来る。
[0136] [化 41]
Figure imgf000042_0001
[0137] (式中、 X1、及び、 mは、前記と同様。 R4°、及び、 R41は、低級アルキルを示す。 R42 は、水酸基の保護基を示す。 X4は、ハロゲンを示す。）
化合物（87)に対し、好適には、アミノメチルプロパノールを用いる縮合反応により、 化合物（89)を得ることが出来る。この場合の縮合反応は、化合物（25)の合成例に 従い実行出来るが、縮合剤として、好適には、塩化チォニルを用いることが出来る。 化合物（89)から化合物（90)への臭素化反応は、 N—プロモスクシンイミド (NBS)等 の臭素化剤、及び、過酸化物を用いて行われる。過酸化物としては、ベンゾィルパー ォキシド、 m トルィルパーォキシド、 2, 4—ジクロ口ベンゾィルパーォキシド、 tert- ブチルヒドロパーォキシド、タメンヒドロパーォキシド、 p タメンヒドロパーォキシド、ジ イソプロピルパーォキシジカルボナート、ジー n プロピルパーォキシジカルボナート 、 tert—ブチノレパーォキシァセタート、 tert_ブチノレパーォキシイソブチラート、 tert —プチルパーォキシビバラート等が挙げられ、好適には、ベンゾィルパーォキシドで ある。
反応は、溶媒存在下で実施することが出来る。ここで使用される反応溶媒としては、 特に限定するものではないが、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒等 が挙げられる。通常、これらの溶媒を単独、又は、混合して使用する。反応温度は 10 °C〜50°Cが好適である。反応時間は、 30分〜 24時間、好適には、 1時間〜 13時間 である。
化合物（90)に対し、酸化反応を行うことにより、化合物（91)を得ることが出来る。 酸化剤としては、無水酢酸 ジメチルスルホキシド、五酸化リン ジメチルスルホキシ ド、三酸化ィォゥ 'ピリジン錯塩ージメチルスルホキシド、ジシクロへキシルカルボジィ ミドージメチルスルホキシド、塩化オギザリル ジメチルスルホキシド、クロム酸、クロム 酸 ピリジン錯体等のクロム酸錯体、二酸化マンガン等を例示出来る。
また、別法として、 2—ニトロプロパン、ナトリウムを用いても還元反応を行うことが出来 る。この場合、反応溶媒としては、プロパノール、エタノール、メタノール等のアルコー ル類が好適に使用され、さらに、好適には、エタノールを用いることが出来る。反応温 度は、 0°C〜100°Cであり、好適には、室温〜 50°Cである。反応時間は、 10分〜 24 時間、好適には、 30分〜 15時間で行うことが出来る。
化合物（91)に対して、グリニャール反応剤（92)を作用させることにより、化合物（93 )を得ることが出来る。
溶媒としては、ジェチルエーテル、ジイソプロピエ一テル、ジエチレングリコールジメ チルエーテル、 1， 4_ジォキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トル ェン、キシレン等の芳香族炭化水素類、へキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類 等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独、又は、 2種以上を組み合わせて用 いられる。反応温度は、通常、一 40°C〜各溶媒の沸点程度、好適には、 0°C〜室温 であり、反応時間は、通常、数分〜 24時間程度、好適には、 30分〜 3時間程度であ る。
化合物（93)から化合物（94)への酸化反応は、化合物（91)の合成と同様な操作に より行うことが出来る。
化合物（94)から化合物（95)への変換は、加水分解反応により保護基を除去するこ とで達成出来る。
用いられる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアル カリ金属水酸化物が挙げられるが、好適には、水酸化ナトリウムである。使用される不 活性溶剤は、好適には、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 1, 2—ジメトキシエタ ン、 1， 4—ジォキサン等のエーテル系有機溶媒と水との混合溶媒である力 さらに、 好適には、 1, 4_ジォキサンと水（1 : 1)との混合溶媒である。反応温度は、 0°C〜： 10 0°Cであり、好適には、室温〜 80°Cである。反応時間は、 10分〜 12時間であり、好 適には、 30分〜 6時間である。
[0138] [化 42]
Figure imgf000044_0001
(100)
[0139] (式中、 R4、 R16、 R17、 R2°、 R25、 R26、 R42、 x\ X3、及び、 mは、前記と同様。 ) 化合物（5)に対し、化合物（95)を用いてアミド化反応を行い、化合物（96)を得るこ とが出来る。化合物（95)の反応性誘導体としては、化合物（24)の反応性誘導体を 参照出来る。
アミド化反応の条件は、化合物（10)の合成条件と同様な条件により行うことが出来る
[0140] 化合物（96)に対し、化合物（22)、又は、化合物（23)を用いてスズキ反応を行うこと により、化合物（97)を得ることが出来る。スズキ反応の条件は、化合物（26)の合成と 同様な条件により行うことが出来る。
化合物（97)から化合物（98)への変換は、水酸基の脱保護により行うことが出来る。 化合物（98)から化合物（99)への変換は、脱離基を導入することにより達成される。 脱離基の導入としては、メタンスルホニル化、ハロゲン化等の方法があるが、化合物（ 20)の合成での脱離基の導入法を参考に行うことが出来る。
化合物（99)に対し、化合物（80)を用いてアミノ化反応を行うことにより、化合物（10 0)を得ることが出来る。アミノ化反応は、化合物（10)の合成と同様な条件によって行 うことが出来る。
[0141] [化 43]
Figure imgf000045_0001
(式中、 R4、 R16、 R17、 R2°、 R25、 R26、 X1、及び、 X4は、前記と同様。 )
化合物（25a)から化合物（101)へのアミノ化反応は、化合物（8)の合成と同様な方 法で達成出来る。化合物（101)から化合物（102)への還元反応は、化合物 (4)の 合成と同様な方法で達成出来る。化合物（102)から化合物（103)への変換は、例え ば、サンドマイヤー反応の条件（Merck Index 13th Edition ONR— 93 及び その中の引用文献参照）により行うことが出来る。化合物（103)から化合物（104)へ のスズキ反応では、化合物（26)の合成と同様な方法で達成出来る。
[0143] [化 44]
Figure imgf000046_0001
[0144] (式中、
Figure imgf000046_0002
R2、 R3、 R4、 R2°、 R25、 R26、及び、 Rは、前記と同様。 )
化合物（105)が保護基を有する場合、適宜、脱保護の操作を行うことにより、化合物 (106)を合成することが出来る。
[0145] 本発明の医薬は、一般式（1)で示される本発明化合物の 1種以上と、通常、製剤化 に用いられる、薬剤用単体、賦形剤、その他添加剤を用いて、通常、使用されている 方法によって調整することが出来る。投与は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散 剤、液剤等による経口投与、静注、筋注等の注射剤、又は、座剤、経鼻、経粘膜、経 皮などによる非経口投与のいずれの形態であってもよい。
[0146] 本発明による経口投与のための固体組成成分においては、錠剤、散剤、顆粒剤等 が用いられる。このような固体組成物においては、 1種以上の活性物質が、少なくとも 1種の不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセ ノレロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マ グネシゥム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈以外の添加剤、 例えば、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、繊維素グルコース酸カルシウム等の 崩壊剤、ラタトース等の安定化剤、グルタミン酸、又は、ァスパラギン酸等の溶解補助 剤等を含有していてもよい。錠剤、又は、丸剤は必要により、ショ糖、ゼラチン、ヒドロ キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート等の糖衣、又は、胃 溶性、若しくは、腸容性のフィルムで被覆してもよい。
[0147] 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シ ロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用レ、られる不活性な希釈剤、例えば、精 製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈以外に湿潤剤、懸濁剤等の補 助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
[0148] 非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性、又は、非水性の溶液剤、懸濁剤 、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、注射用蒸留水、及び 、生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、プロピレンダリ コール、ポリエチレングリコール、ォリーブ油のような植物油、エタノール等のアルコー ル類、ポリソルベート 80等がある。このような組成物は、さらに、防腐剤、湿潤剤、乳 化剤、分散剤、例えば、ラタトース等の安定剤、例えば、グノレタミン酸、ァスパラギン 酸等の溶解補助剤を含んでいてもよい。これらは、例えば、バクテリア保留フィルター を通すろ過、殺菌剤の配合、又は、照射によって無菌化される。これらはまた、無菌 の固体組成物を製造し、使用前に無菌水、又は、無菌の注射用溶媒に溶解して使 用することも出来る。
[0149] 通常、経口投与の場合、 1日の投与量は、体重あたり約 0. 0001〜50mg/kg、好 適には約 0. 001〜： 10mg/kg力 S適当で、さらに、好適には、 0. 01力ら lmg/kg力 S 適当であり、これを 1回、あるいは、 2〜4回に分けて投与する。静脈投与の場合は、 1 日の投与量 ίま、体重あたり約 0. 0001〜： lmg/kg、好適に ίま、約 0. 0001〜0. lm g/kgが適当であり、 1日 1回〜複数回に分けて投与する。投与量は、症状、年齢、 性別等が考慮して、個々の場合に応じて適宜決定される。但し、投与量は種々の条 件で変動するので、上記投与量より少なレ、量で十分な場合もある。
発明の効果
[0150] 本発明の化合物、及び、その塩は、アルギニンバソプレシン VI a、及び、 V2受容体 に対し、特にアルギニンバソプレシン Via受容体に対し、優れた親和性を有する。す なわち、本発明の化合物、及び、その塩には、アルギニンバソプレシン Vla、及び、 V2両受容体拮抗剤、及び、アルギニンバソプレシン Via受容体選択的拮抗剤の双 方が含まれる。従って、本発明化合物は、例えば、血管拡張作用、血圧降下作用、 肝糖放出抑制作用、メサンギゥム細胞増殖抑制作用、水利尿作用、血小板凝集抑 制作用、嘔吐抑制作用、尿素排泄促進作用、第 VIII因子分泌抑制作用、心機能亢 進作用、メサンギゥム細胞収縮抑制作用、肝糖新生抑制作用、アルドステロン分泌 抑制作用、エンドセリン産生抑制作用、レニン分泌調節作用、記憶調節作用、体温 調節作用、プロスタグランジン産生調節作用等を有し、血管拡張剤、降圧剤、水利尿 剤、血小板凝集抑制剤、尿素排泄促進剤、抗心不全剤、抗腎不全剤等として有用 であり、高血圧、浮腫、脳浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、バソプレシン分泌異常 症候群（SIADH)、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環不全、 動揺病、水代謝障害、腎疾患 (ネフローゼ、腎炎、糖尿病性腎症、慢性、若しくは、 急性腎不全)、胃潰瘍、悪心、嘔吐、失神各種虚血性疾患、糸状体硬化症等の予防 、及び、治療に有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0151] 参考例 1
o—フエ二レンジァミン（5g, 43. 9mmol)、クロトン酸（3. 8g, 44. lmmol)を 150°C で 7時間攪拌した。反応液を冷却後、蒸留水（50mL)及びアセトン（20mL)をカロえ、 析出した固体をろ取し、減圧乾燥することで 4_メチル _ 1， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 2 H- 1 , 5_ベンゾジァゼピン一 2_オン（3. 42g, 44. 2%)を白色粉末として得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ : 1. 33 (3Η, d, J = 6. 6Hz) , 2. 44 (1H， dd, J= 13. 9， 7
3
. 3Hz) , 2. 65 (1H, dd, J= 13. 9， 4. 4Hz) , 3. 15— 3. 90 (1H, br) , 3. 97— 4 . 09 (1H, m) , 6. 78 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 6. 86— 6. 91 (2H, m) , 6. 97— 7. 0 4 (1H, m) , 7. 76 (1H, brs) ppm
FABMS : 177 (M+ 1)
[0152] 参考例 2
参考例 1の化合物（1. Og, 6. 16mmol)とピリジン（0. 73g, 9. 25mmol)の塩化メ チレン（40mL)溶液に、氷冷下、ベンゾイルクロリド（1. 13g, 8. Olmmol)の塩化メ チレン（10mL)溶液を滴下した。その反応溶液を、室温にて、 12時間攪拌した。反 応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液に注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム：メタノール/ 248： 2)で精製することにより、 5—べンゾィルー 4ーメ チノレ一 1, 3， 4， 5—テトラヒドロ一2H—1, 5_ベンゾジァゼピン一 2_オン（1. 52g , 87. 7%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 34(3H， d, J = 6. 6Hz) , 2.41— 2. 62(2H, m) , 5.
3
34(1H, br), 6. 71— 6. 74(1H, m)， 6. 88— 6. 93(1H， m) , 7. 08— 7. 22(7 H, m), 7. 93(1H， brs)ppm
FABMS:281(M+1)
[0153] 参考例 3
水素化リチウムアルミニウム（1. 61g， 42. 4mmol)のテトラヒドロフラン（40mL)溶液 に参考例 2の化合物（1. 51g, 5. 39mmol)をカ卩え、 2. 0時間加熱還流した。反応 溶液に氷冷下、水をカ卩えた。室温にて、 15時間攪拌後、セライトろ過した。得られた ろ液に、酢酸ェチルを加え抽出した。酢酸ェチル層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム：酢酸ェチル /240： 10)で精製することにより、 1一べンジルー 2—メチルー 2— メチノレ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン（0· 86g, 63. 2% )を褐色油状物として得た。
— NMR(CDC1 ) δ :0. 96 (3Η, d J = 6. 6Hz) , 1. 54— 1. 66(1H, m) , 1.
3
85-1. 97(1H, m), 3. 02— 3. 11(1H, m) , 3. 25— 3. 35(1H, m) , 3. 41— 3. 450(1H, m), 3. 74 (1H, br) , 4. 19(2H, m) , 6. 62(1H, dd, J = 7. 3, 2. 0Hz), 6. 72-6. 85 (2H, m)， 6. 91 (1H, dd, J = 7. 3， 1. 5Hz) , 7. 20— 7. 3 5(3H, m), 7. 44-7.47 (2H, m) ppm
FABMS:253(M+1)
[0154] 参考例 4
水素化リチウムアルミニウム（lg, 26. 35mmol)のテトラヒドロフラン（50mL)溶液に 参考例 1の化合物（2g， 11. 4mmol)をカ卩え、 16時間加熱還流した。反応溶液に氷 冷下、水を加えた。室温にて、 15時間攪拌後、セライトろ過した。得られたろ液に、酢 酸ェチルを加え、抽出した。酢酸ェチル層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢 酸ェチノレ/ 198 :2)により精製し、 2—メチノレー 2, 3, 4, 5 テトラヒドロー 1H— 1, 5 —ベンゾジァゼピン（1. 61g， 87. 4%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :12. 9(3H， d, J = 6. 6Hz) , 1. 50— 1. 68(1H, m) , 1.
3
76- 1. 88(1H， m)， 2. 70— 2. 82(1H, m) , 2. 91— 3. 05(1H, m) , 3. 15— 4. 05 (3H, m), 6. 77— 6. 80 (4H, m) ppm
FABMS:163(M+1)
[0155] 参考例 5
参考例 1の化合物（13. 18g， 74mmol)のエタノール（120mL)溶液に、（ + )_ひ
—ブロモ一 D—カンファ"—— 8—スルホニック アシッド（24. 65g, 74mmol)を加え
、均一溶液になるまで、加熱還流した。その後、室温までゆっくりと冷却し、粗結晶を ろ別した。その粗結晶を 2回再結晶（エタノール）し、塩を得た。その塩のアンモニア 水（50mL)懸濁溶液に溶媒が均一になるまで塩ィ匕メチレンを加えた。その有機層を 減圧濃縮することにより、 （43)—4ーメチルー1, 3, 4, 5 テトラヒドロキシ 2H—1
, 5 べンゾジァゼピンー2 オン（3g, 45%)を無色の固体として得た。
その化合物を用いて、参考例 4と同様な操作により、（2S)— 2—メチルー 2, 3, 4, 5 ーテトラヒドロー 1H—1, 5—べンゾジァゼピンを得た。 （収率 88· 8%)
— NMR(CDC1 ) δ :1. 30 (3Η, d, J = 6. 35Hz), 1. 52— 1. 66(1H, m) , 1
3
. 77-1. 86(1H, m), 2. 70— 2. 80(1H, m) , 2. 91— 3. 02(1H, m) , 3. 32 -3. 41 (1H, m), 3. 63(1H, br) , 6. 69— 6. 78 (4H, m)ppm
FABMS:163(M+1)
[0156] 参考例 6
参考例 1の化合物及び（―） - a—ブロモ _L—カンファ 8_スルホニック ァシ ッドを用いて、参考例 5と同様な操作により、 （2R)_2_メチル一2, 3， 4， 5—テトラ ヒドロ _1H_1， 5 _ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 85. 4%)
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 30 (3Η, d, J = 6. 4Hz) , 1. 52-1. 66(1H, m) , 1.
3
77- 1. 86(1H， m)， 2. 70— 2. 80(1H, m) , 2. 91— 3. 02(1H, m) , 3. 32— 3.41 (1H, m), 3.63(1H, br) , 6.69— 6.78 (4H, m)ppm
FABMS:163(M+1)
[0157] 参考例 7
o_フエ二レンジァミン（6g， 55.4mmol)及び 3_メチルクロトン酸（7g， 55.4mmol )の混合物を 180°Cで 4時間加熱した。熱い内にクロ口ホルムを注カ卩した。析出した結 晶をろ取し、メタノールに溶解させ、活性炭処理を施し、ろ液を濃縮した。得られた結 晶を少量のメタノールで洗浄することにより、 4， 4—ジメチル _1， 3, 4, 5—テトラヒド 口一2H—1, 5_ベンゾジァゼピン一 2_オン（2.17g, 41.2%)を淡黄色油状物と して得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1.23 (6Η, s)， 2.19(2H, s)， 4.80(1H, s)， 6.7
6
6-6.95 (4H, m), 9.43 (1H, brs)ppm
FABMS:190(M+1)
[0158] 参考例 8
水素化リチウムアルミニウム（lg, 26.35mmol)のテトラヒドロフラン（50mL)溶液に 参考例 7の化合物（2g, 10.52mmol)をカ卩え、 3時間加熱還流した。反応溶液に氷 冷下、水を加えた。室温にて、 15時間攪拌後、セライトろ過した。得られたろ液に、酢 酸ェチルを加え、抽出した。酢酸ェチル層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル /7: 3)により精製し、 2, 2—ジメチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5 一べンゾジァゼピン（1.43g, 77.2%)を茶色結晶として得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.22(6H, s), 1.77 (2H, d, J = 2.9Hz) , 3.09(2H,
3
d, J = 2.9Hz), 6.63-6.82 (4H, m) ppm
FABMS:176(M+1)
[0159] 参考例 9
o—フエ二レンジァミン（5.73g, 50.4mmol)及び trans— 2—ペンテン酸（6.55g, 65.5mmol)を用い参考例 1と同様の操作を行レ、、 4_ェチル一1, 3, 4， 5—テトラ ヒドロ一 2H_1， 5_ベンゾジァセピン一 2_オン（4.48g， 46.7%)を淡褐色結晶と して得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :1.01 (3H, t, J = 7.3Hz) , 1.65 (2H, quint. , J = 7.3
3
Hz), 2.41-2.70 (2H, m) , 3.40— 4. 15 (2H, m) , 6.75— 6.84(1H, m) , 6.85-6.94 (2H, m) , 6.97— 7.05(1H, m) , 7.99(1H, brs)ppm
FABMS:190(M+1)
[0160] 参考例 10
参考例 9の化合物を用レ、、参考例 3と同様な操作により、 2_ェチル _2， 3， 4, 5- テトラヒドロ一 1H—1, 5 _ベンゾジァゼピンを淡褐色結晶として得た。 （収率 80.7% )
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.03 (3Η, t, J = 7.3Hz)， 4.54—1.67(2H, m) , 1.8
3
2-1.93(1H， m), 2.71-2.84 (2H, m) , 3.25-3.95 (2H, m) , 6.66— 6 .79 (4H, m)ppm
FABMS:176(M+1)
[0161] 参考例 11
o フエ二レンジァミン（4.67g, 41. Ommol)及び（2E)— 4—メチル 2 ペンテノ イツクアシッド（6.09g, 53.3mmol)の混合物を 120°Cで 8時間加熱還流した。反応 液を冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）により精製し、 4—イソ プロピノレー 1, 3, 4, 5 テトラヒドロー 2ti— 1, 5 べンソ'ジァゼピン（4.08g, 48.7
%)を淡褐色結晶として得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.03 (6Η, d, J = 6.8Hz) , 1.57— 1.92 (2H, m) , 2.
3
62-2.82 (2H, m) , 3.67— 3.86 (3H, m) , 6.63— 6.79 (4H, m) ppm FABMS:190(M+1)
[0162] 参考例 12
参考例 11の化合物を用レ、、参考例 3と同様な操作により、 2_イソプロピル _2， 3， 4 , 5—テトラヒドロ一 1H_1， 5 _ベンゾジァゼピンを淡褐色油状物として得た。 （収率 90.4%)
1H-NMR(CDC1 ) δ :2.40 (3Η, s)， 2.84— 2.90 (2H, m) , 3.11— 3.16(
3
2Η, m), 3.21-3.98(1Η， br) , 3.70 (2Η, s)， 6.73(1Η, d, J = 7.3Hz) , 6 .83(1Η, dt, J=l.5, 7.3Hz) , 7.04— 7.14(2Η, m) , 7.29-7.55 (7Η, m ), 7. 89(1H, d, J = 8. 9Hz), 7. 94(1H, s)ppm
FABMS:163(M+1)
[0163] 参考例 13
モノェチルマロネート（8. 5g, 56mmol)のテトラヒドロフラン（40mL)溶液に氷冷下 、 1. 1M ボラン一テトラヒドロフラン溶液（60mL， 66mmol)を徐々に滴下した。室 温で 15時間攪拌後、過剰なボランを分解するため 50%酢酸水溶液（1. 6mL)を徐 々に加え、更に室温で 30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸 ェチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで塩水で洗浄した。有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル /4:：!〜 3:1)により精製し、ェチル（2E) _4—ヒドロキシ _2 —ブテ二ネート（3. 79g, 52. 0。/o)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 30 (3Η, t, J = 6. 8Hz)， 1. 60(1H, s)， 4. 21 (2H, q
3
, J = 6. 8Hz), 4. 31-4. 40 (2H, m) , 6. 11(1H, dt, J=15. 7, 2. 0Hz) , 7. 1 3(1H, d, J=15. 7, 3. 9Hz)ppm
FABMS:131(M+1)
[0164] 参考例 14
参考 ί列 13のィ匕合物（3. 79g, 29. lmmol)及びイミダゾーノレ（4. 36g, 64. Ommol )の N, N—ジメチルホルムアミド（15mL)溶液に氷冷下、ジフヱ二ルー tert—ブチル シリルクロリド（8. 7g, 31. 7mmol)を徐々に加え、室温で 3時間攪拌した。反応液に 氷をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和クェン酸水溶液、次いで、水で洗 浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル Z495： 5〜490： 10)により精製し、ェチル（ 2E)_4_[[tert_ブチル（ジフエニル）シリル]ォキシ ]_2—ブテネート（9. 4g, 87 . 7%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 08 (9Η, s)， 1. 32 (3H, t, J = 6. 8Hz)， 4. 22 (2H, q
3
, J = 6. 8Hz)， 4. 34 (2H, t, J=2. 9Hz)， 6. 22-6. 33(1H， m)， 6. 91— 7. 0 4(1H, m), 7. 34-7.48 (6H, m)， 7. 61— 7. 72 (4H, m) ppm
FABMS:369(M+1) [0165] 参考例 15
参考例 14の化合物（7. 74g, 21. Ommol)のメタノール（lOOmL)溶液に 0· 5Ν 水 酸化カリウム水溶液 (46mL, 23mmol)を加え、室温で 20時間攪拌した。反応液を 減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチルに希釈後、飽和クェン酸水溶液、次いで、 水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、 (2E)-4-[[te rt_ブチル（ジフエニル）シリル]ォキシ ]_ 2—ブテノイツク アシッド（6. 61g, 92. 5 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 09 (9Η, s)， 4. 38— 4. 40 (2H, m) , 6.49(1Η， d, J
3
= 14. 7Hz), 7. 13(1Η， dt, J=15. 6, 2. 9Hz)， 7. 33— 7. 55(1Η, m)， 7. 5 8-7. 72(1H, m), 8. 07— 8. 18(1H, m) , 8. 73-12. 95(1H, br) ppm
[0166] 参考例 16
o_フヱニレンジァミンと参考例 15の化合物を用レ、、参考例 1と同様な操作により、 4 [[[tert ブチル（ジフエニル）シリル]ォキシ]メチル ]1, 3, 4, 5 テトラヒドロー 2 H— 1, 5 べンゾジァゼピン 2 オンを淡黄色油状物として得た。 （収率 38· 7%) — NMR(CDC1 ) δ :1. 10(9H, s), 2. 37— 2. 46 (2H, m) , 3. 53— 3. 68(
3
2H, m), 3. 93-4. 07(1H, m) , 6. 77(1H, d, J=7. 8Hz) , 6. 91 (2H, d, J = 3. 9Hz), 6. 98-7. 07(1H, m) , 7. 34— 7.49 (6H, m) , 7. 61— 7. 71 (1H, m)， 8. 00 (1H, brs), 8. 11(1H， d, J = 6. 8Hz)ppm
FABMS:430(M+1)
[0167] 参考例 17
参考例 16の化合物を用レ、、参考例 3と同様な操作により、 2— [[[tert ブチル (ジ フエニル）シリル]ォキシ]メチル ]_ 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H_1， 5_ベンゾジ ァゼピンを淡褐色油状物として得た。 （収率 51. 0%)
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 11 (9Η, s)， 1. 52— 1. 71 (2H, m) , 2. 63— 2. 77(
3
1Η, m), 2. 86-2. 99(1Η， m)， 3. 30— 3. 40(1Η， m)， 3. 49— 3. 79 (2Η, m)， 4. 05-4. 96(1Η， br) , 6. 71— 6. 86 (4Η, m) , 7. 33— 7.47 (6Η, m)， 7. 64-7. 73 (4H, m) ppm
FABMS:417(M+1) [0168] 参考例 18
80%硫酸（50· 5g)、D, L ァスパラギン酸（50g),ベンジルアルコール（125g)の 混合物を 70°Cで 6時間加熱攪拌した。 28%炭酸水素ナトリウム水溶液（250mL)と エーテル（150mL)の混液に機械攪拌しながら、室温に冷却した上記混合物を徐々 に加えた。 1時間攪拌後析出した結晶をろ取し、風乾した。水（700mL)から再結晶 し、無色結晶として O ベンジル一 4 ォキソホモセリン（17g, 20%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :2.61(1H， dd, J=16.6， 7.8Hz) , 2.91(1H， dd
6
, J=16.6， 5.0Hz), 3.49(1H, dd, J = 7.8， 5.0Hz) , 5. 10(2H, s) , 7.3— 7.4(5H, m)ppm
[0169] 参考例 19
参考 ί列 18のィ匕合物（10g， 44.8mmol)、 2—フノレオロニトロベンゼン（6.31g， 44. 8mmol)、トリエチノレアミン（9.95g, 98.6mmol)及びァセトニトリノレ（50mL)の混 合物を攪拌しながら 24時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮後、塩酸酸性とし、酢酸 ェチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル /1： 1)で精製することによ り、 4 （ベンジルォキシ） 2—（2 二トロア二リノ）ー4ーォキソブタノイツク アシッド (11. lg, 69%)を黄色固体として得た。
— NMR(CDC1 ) δ :3.06 (2Η, d, J = 5.3Hz) , 4.70—4.74(1H, m) , 5.
3
17(2H, ABq, J=12.2Hz) , 6.76(1H, t, J = 8.3Hz) , 6.84(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.2-7.4(5H, m) , 7.45(1H, t, J = 8.3Hz) , 8.20(1H, d, J = 8.3H z), 8.49 (1H, d, J = 8.3Hz)ppm
[0170] 参考例 20
参考例 19の化合物（10.4g， 30mmol)のテトラヒドロフラン（lOOmL)溶液に、氷冷 でジメチルァミン（15mL， 2Mテトラヒドロフラン溶液）、 N， N—ジシクロへキシルカル ボジイミド（6.18g, 30mmol)、そして、 HOBt(4.59g, 30mmol)を J噴次カロえ、室 温で 2時間攪拌した。析出沈殿をろ別後、酢酸ェチルで洗浄し、ろ液と洗液を合わせ 減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液、希塩酸、水 で順次洗浄後、乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン：酢酸ェチル /1： 1〜： 1： 2)で精製することにより、ベンジル 4- (ジ メチルァミノ） -3- (2 二トロア二リノ）ー4ーォキソブタネート（10g, 90%)を黄色個 体として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :2.79 (dd, IH, J=16.0, 5.6Hz) , 2.98 (s, 3H)， 3.0
3
6(dd, IH, J=16.0, 7.3Hz)， 3.07(s, 3H)， 4.95— 5.05 (m, 1H)， 5.13( ABq, 2H, J=12.2), 6.71 (t, IH, J = 8.3Hz)， 6.90 (d, IH, J = 8.3Hz) , 7 .3-7.46 (m, 6H)， 8.19(d, IH, J = 8.3Hz) , 8.39 (d, 1H， J = 8.8)ppm [0171] 参考例 21
参考例 20の化合物のメタノール（1 lOmL)溶液中 5%パラジウム炭素（4g)存在下、 室温大気圧下接触還元した。触媒をろ別後、メタノールを減圧留去し、残渣にテトラ ヒドロフラン（lOOmL)を加えた。その溶液に、氷冷下 N， N—ジシクロへキシルカル ポジイミド（5.54g)、 HOBt(4. llg)を順次カ卩え、室温で 15時間攪拌した。沈殿を ろ別後、酢酸ェチルで洗浄した。洗液とろ液を合わせ減圧濃縮した。得られた残渣を 、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール/ 100： 3)で精製するこ とにより、 N, N ジメチノレ一 4—ォキソ 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベン ゾジァゼピン一 2 カルボキサミド（2.7g, 43%)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :2.33— 2.44(1H, m) , 2.58(1Η, dd, J=13.6,
6
10.3Hz), 2.83(3Hs), 3.05(3Η, s) , 4.63(1Η, dt, J=10.3, 3.4Hz) , 5 .42(1Η, s), 6.68-6.93 (4Η, m) , 9.55(1Η, s)ppm
[0172] 参考例 22
参考例 21の化合物を用レ、、参考例 3と同様な操作により、 N, N ジメチル（2, 3, 4 , 5—テトラヒドロ _1H_1， 5_ベンゾジァゼピン一 2_ィル）メタンアミンを淡褐色油 状物として得た。 （収率 80%)
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.41— 1.55(1H, m) , 1.64— 1.72(1H, m) , 2. 14(
3
IH, dd, J=12.2, 3.4Hz) , 2.26 (6H, s)， 2.51 (IH, t, J=12.2Hz) , 2.67 -2.78(1H, m), 3.37— 3.44(1H, m) , 6.70— 6.85 (4H, m) ppm
[0173] 参考例 23
3—フノレ才ロ一 4_ニトロフエノーノレ（5g, 31.8mmol)と炭酸カリウム（6.6g, 47.7 mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（50mL)溶液にベンジルブロミド（4.54mL, 38.2mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（10mL)溶液を窒素気流下、室温にて 滴下した。その温度にて、 3時間攪拌後、反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェ チルで抽出した。その有機層を、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧濃縮を行った。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル Z4: 1)で精製することにより、 4- (ベンジルォキシ） _2_フルォロ _1_ニトロベンゼン（7.43g, 94.5%)を薄黄色固体として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :5.14 (2Η, s)， 6.78— 6.86 (2H, m) , 7.37— 7.42 (
3
5Η, m), 8.06-8.13(1Η， m) ppm
FABMS:248(M+1)
[0174] 参考例 24
参考例 23の化合物（6.71g, 27.2mmol)、 DL— 3—ァミノ _n—ブチリック ァシッ ド（4.21g, 40.8mmol)、炭酸水素ナ卜リウム（4.57g, 54.4mmol)の水溶液（30 mL)を加熱還流下にて二日間攪拌した。その後、反応混合物を酢酸ェチルに注ぎ、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。その水層に 1N 塩酸水溶液を酸性にな るまでカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行い、 3— [5—（ベンジルォキシ）ー2—二トロア 二リノ]ブタノイツク アシッド（8· 07g, 89.8%)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.39 (3Η, d, J = 6.4Hz) , 2.52(1H, dd, J=15.6, 7
3
.3Hz), 2.73(1H, dd, J=15.6, 5.1Hz), 4.01—4.11(1H, m) , 5. 13(2 H, s), 6.29-6.35 (2H, m) , 7.31— 7.43 (5H, m) , 8.15(1H, d, J = 9.3 Hz), 8.32(1H, d J = 7.8Hz)ppm
FABMS:331(M+1)
[0175] 参考例 25
参考例 24の化合物（330mg, 1. Ommol)のテトラヒドロフラン（10mL)溶液に塩化 第一スズ（948mg, 5. Ommol)の濃塩酸（2mL)溶液を氷冷下にて加えた。その後 、加熱還流しながら一昼夜攪拌した。その反応混合物を減圧濃縮し、その残渣を酢 酸ェチルで溶かしつつ、飽和食塩水に投じた。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥そして、減圧濃縮をした。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル /1 :4)で精製することにより、 7—（ベンジルォキシ） 4 メチノレ一1, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 2H—1, 5_ベンゾジァゼピン一 2_オン（178m g, 63%)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1.27 (3Η, d, J = 6.4Hz) , 2.28(1H, dd, J=13
6
.2, 7.3Hz)， 2.51 (IH, dd, J=13.2, 3.9Hz)， 3.88— 3.92(1H, m)， 5. 08 (2H, s)， 5.42(1H, d, J = 2.4Hz)， 6.48(1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz)， 6. 61 (IH, d, J = 2.9Hz)， 6.85(1H, d, J = 8.3Hz) , 7.39— 7.54 (5H, m) , 9 .37(1H, s)ppm
FABMS:283(M+1)
[0176] 参考例 26
参考例 25の化合物を用レ、、参考例 3と同様な操作により、ベンジル 4ーメチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 7—ィノレ エーテルを得た。 （ 収率 84· 7%)
— NMR(CDC1 ) δ :1.28 (3Η, d, J = 6.4Hz) , 1.52— 1.66(1H, m) , 1.
3
75-1.84(1H, m), 2.64— 2.74(1H, m) , 2.92— 2.99(1H, m) , 3.26— 3.34(1H, m), 3.47 (2H, br) , 4.97 (2H, s), 6.38— 6.43(2H, m) , 6.61 -6.65(1H, m), 7.26— 7.43(5H, m) ppm
FABMS:269(M+1)
[0177] 参考例 27
3 -フルォロ一 4—ニトロトルエンと DL— 3—ァミノ一 n—ブチリック アシッドを用レヽ、 参考例 24と同様な操作により、 3_ (5—メチル _2_二トロア二リノ）ブタノイツク ァシ ッドを得た。 （収率 80.8%)
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1.29 (3Η, d, J = 6.4Hz) , 2.32(3H, s) , 2.60
6
-2.62(2H, m), 4.12— 4.22(1H, m) , 6.52(1H, dd, J = 8.8， 1.5Hz) , 6 .92(1H, s), 7.96(1H， d, J = 8.8Hz)， 8.22(1H, d, J = 8.8Hz)ppm FABMS:239(M+1) [0178] 参考例 28
参考例 27の化合物を用レ、、参考例 25と同様な操作により、 4, 7—ジメチル— 1, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 2—オンを得た。 （収率 32· 7% )
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.32(3H, d, J = 6.4Hz) , 2.26 (3H, s) , 2.38— 2.4
3
6(1H, m), 2.58-2.65(1H, m)， 3.96— 4.05(1H, m)， 6.60— 6.80(3H , m), 7.89(1H， br) ppm
FABMS:191(M+1)
[0179] 参考例 29
参考例 28の化合物を用レ、、参考例 3と同様な操作により、 2, 8—ジメチル _2， 3, 4 , 5—テトラヒドロ _1H_1， 5 _ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 81.5%)
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.28 (3Η, d, J = 6.4Hz) , 1.52-1.66(1H, m) , 1.
3
75-1.84(1H, m)， 2.66— 2.75(1H, m) , 2.87— 2.99(1H, m) , 3.29— 3.37(1H, m), 3.56 (2H, br) , 6.56— 6.63(3H, m)ppm
FABMS:177(M+1)
[0180] 参考例 30
4—フノレオ口— 3—二トロア二リン（4.68g, 30. Ommol)及びピリジン（3.64mL, 45 . Ommol)のテトラヒドロフラン（50mL)溶液にトシルクロリド（6.29g, 33. Ommol) のテトラヒドロフラン（20mL)溶液を氷冷下にて滴下した。その反応溶液を室温で 18 時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル /3: 2)で精製することにより、 N— (4—フルオロー 3_ニトロフエ二ル）一 4—メ チルベンゼンスルホンアミド（7.74g, 83.1%)を無色固体として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :2.41(3H， s)， 7.04(1H, br) , 7.17— 7.24(1H, m)
3
, 7.29 (2H, d, J = 7.8Hz)， 7.40— 7.46(1H， m)， 7.68 (2H, d, J = 8.3Hz
), 7.73(1H, dd, J = 6.4， 2.9Hz)ppm
FABMS:311(M+1) [0181] 参考例 31
参考例 30の化合物と DL— 3 アミノー n—ブチリック アシッドを用レ、、参考例 24と 同様な操作により、 3— [4一 [ [ (4 メチルフエニル)スルフォニル]ァミノ] 2 二トロ ァニリノ]ブタノイツク アシッドを得た。
[0182] 参考例 32
参考 ί列 31のィ匕合物（8.83g， 21.3mmol)のメタノーノレ溶 f夜（150mL)を、 10%ノヽ。 ラジウム炭素 (4. Og)存在下、水素気流下、室温にて 15時間接触還元した。触媒を ろ別後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣は、精製なしで次の反応に用いた。 その粗成物のトルエン（200mL)溶液を加熱還流下で 8時間攪拌した後に、減圧濃 縮をした。得られた残渣を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。その有機層 は、飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得 られた残渣を、再結晶（酢酸ェチル及びクロ口ホルム）で精製することにより、 4—メチ ノレ N— (2—メチルー 4 ォキソ 2, 3, 4, 5 テトラヒドロー 1H—1, 5 べンゾジ ァゼピン一 7—ィル）ベンゼンスルホンアミド（1.4g, 37.8%)を無色粒状晶として得 — NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1.15(3H, d, J = 5.9Hz) , 2.16(1H, dd
6
, J=13.5, 7.1Hz), 2.34 (3H, s) , 2.40(1H, dd, J=13.5, 4.2Hz) , 3.74 (1H, br), 4.73(1H, s), 6.57(1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz) , 6.66(1H, d, J = 8.3Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.4Hz) , 7.28 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.60 (2H, d , J = 8. lHz)ppm
FABMS:346(M+1)
[0183] 参考例 33
参考例 32の化合物を用レ、、参考例 3と同様な操作により、 4_メチル _N_ (2—メチ ノレ一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピン一 7_ィル）ベンゼンス ノレホンアミドを得た。 （収率 44.1%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.13(3H, d, J = 6.4Hz)， 1.27— 1.40 (
6
1H, m), 1.68-1.78(1H, m)， 2.34 (3H, s) , 2.60— 2.67(1H, m)， 2.9 0-2.99(1H， m), 3.22 (3H, br) , 4.05(1H, br) , 4.72(1H, br) , 6.22(1 H, dd, J = 8. 3, 2. 4Hz), 6. 42(1H, d, J = 2. 4Hz) , 6. 52(1H, d, J = 8. 3Hz ), 7. 27(1H, d, J = 8. 3Hz), 7. 58(1H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 99(1H, br) ppm FABMS:332(M+1)
[0184] 参考例 34
4_ブロモ _3_ニトロトルエン（25. 3g， 0. 117mol)をピリジンと水の混合溶液（1:
I, 300mL)にカロ免、 50。Cでカロ熱携禅しな力 Sら、過マンガン酸カリウム（36. 9g, 0. 2 34mol)を 5時間かけて加えた。そして、過剰の過マンガン酸カリウムをメタノールでク ェンチングした。その反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をエーテルで洗浄し た後に、水に溶かし、 4N 塩酸水溶液を酸性になるまでカ卩え、固体を析出させた。そ の粗成物をメタノールと水力、ら再結晶をすることにより、 4_ブロモ _3_ニトロべンゾ イツク アシッド（14. Og, 48. 6%)を薄黄色の針状晶として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :7. 89(1H， d, J = 8. 3Hz) , 8. 12(1H, dd, J = 8. 3， 2.
3
0Hz), 8. 53(1H, d, J=l. 95Hz)ppm
FABMS:247(M+1)
[0185] 参考例 35
参考例 34の化合物（4. 94g, 20. lmmol)と塩化ニッケル ·6水和物（9. 56g, 40. 2mmol)をメタノール（lOOmL)に加え撹拌した。そして、氷冷下にて、水素化ホウ素 ナトリウム（3. 8g, 0. lmol)を反応温度が上がらないように徐々に加えた。その後、 室温にて、 30分間撹拌後、減圧濃縮し、その残渣を酢酸ェチルに溶解しセライトに 通し、その溶液を飽和クェン酸水溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、析出した結晶をへキサンで洗浄し、 3—アミノー 4_ブロモベンゾイツク アシッド（2. 95g, 68%)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :7. 01 (1Η, dd, J = 8. 3， 2. 5Hz) , 7. 39(1H， d, J
6
=2. 5Hz), 7.45(1H, d, J = 8. 3Hz)ppm
FABMS:215(M+1)
[0186] 参考例 36
4_ブロモ _3_ニトロトルエン（5g， 23. lmmol)のエタノール（60mU溶液に、氷 冷下にて、塩ィ匕第一すず（21. 6g, 114mmol)の濃塩酸 (45mL)溶液を滴下した。 その反応溶液を、 60°Cにて、 0. 5時間攪拌した。反応終了後、エタノールを減圧濃 縮し、その水溶液に 12N 水酸化ナトリウム水溶液をカ卩え、 pH12以上とした。その水 溶液をエーテルで抽出し、その有機層を、飽和食塩水で洗浄そして、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧濃縮することで、 2—ブロモ—5—メチルァニリン (4. 21g, 9 7. 5%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :2. 22 (3Η, s)， 2. 73— 4. 79 (2H, br) , 6.44(1Η， dd,
3
J = 8.06, 2. 2Hz), 6. 59(1Η, d, J=l. 5Hz) , 7. 23— 7. 29(1Η, m)ppm FABMS:187(M+1)
[0187] 参考例 37
参考例 36の化合物（21. 17 g, 0. 114mol)のベンゼン（200mL)溶液に、無水酢 酸（16. lmL, 0. 171mol)をカ卩え、加熱還流下、 14時間攪拌した。反応終了後、 反応溶液を、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶（酢酸ェチル）により、 N-(2- ブロモー 5—メチルフエニル）ァセトアミド（20g, 76. 9%)で無色固体として得た。
— NMR(CDC1 ) δ :2. 23 (3Η, s), 2. 32 (3H, s), 6. 80 (1H, d, J = 7. 8Hz
3
), 7. 39(1H, d, J = 8.8Hz), 7.43— 7.65(1H, br) , 8. 17(1H, brs)ppm FABMS:228(M+1)
[0188] 参考例 38
参考 ί列 37のィ匕合物（2. 28g, 10. Ommol)の tert—ブチノレアノレコーノレと水（69/4 6mU 夜に、 60oCカロ熱下にて、過マンガン酸カリクム（4. 74g, 30. Ommol)をカロ え、 5時間攪拌した。反応終了後、反応溶媒を大部分減圧濃縮し、セライトろ過をして 、マンガンの残渣を除いた。そのろ液を、酸性になるまで、 4N 塩酸水溶液を加え、 析出した固体をろ別し、蒸留水でその固体を十分に洗浄することで、 3- (ァセチル ァミノ）_4_ブロモベンゾイツク アシッド（1. 27g, 49. 3%)を無色固体として得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ :2. 11 (3Η, s)， 7. 63(1H, dd, J = 8. 8, 2. OHz), 7. 78
3
(1H, d, J = 7. 8Hz), 8. 16(1H， d, J = 2. OHz), 9. 59(1H, s) , 12. 56— 13. 85 (1H, br) ppm
[0189] 参考例 39
3—フルォロ一 4—ニトロトルエン（2. Og， 12. 9mmol)、過マンガン酸カリウム（4.0 7g, 25.8mmol)の水溶液（50mL)を 15時間加熱還流させた。反応液を冷却後、 水層を酢酸ェチルで洗浄した。水層を 4N 塩酸水溶液で酸性とし析出した結晶をろ 取した。ろ液を酢酸ェチルで 5回抽出した。先程ろ取した結晶を酢酸ェチルに溶解し ろ液を抽出した酢酸ェチル溶液と合わせた。合わせた酢酸ェチル層を水、飽和食塩 水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、 3—フノレ オロー 4_ニトロべンゾイツク アシッド（1.07g, 82.9%)を淡黄色結晶として得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ :8.01— 8.06(1H, m) , 8.12— 8.18(1H, m) ppm
3
FABMS:186(M+1)
[0190] 参考例 40
60%水素化ナトリウム（0.16mg， 4. Ommol)のジメチルホルムアミド（3mL)溶液に 、参考例 37の化合物（0.7g, 3.07mmol)を添カ卩し、 50°Cで 1時間攪拌した。反応 液を室温に冷却し、ヨウ化メタン (0.5mL)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応液 を氷水に注加し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄後、減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル /4:：!〜 3 :2)により精製することにより、 N— (2 ブロモー 5 メチルフエニル） N—メチルァ セトアミド（0.73g, 96.2%)を無色固体として得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.81 (3Η, s), 2.35 (3H, s), 3.17(3H, s), 7.02— 7
3
.12(2H, m), 7.54(1H, d, J = 8.8Hz)ppm
FABMS:242(M+1)
[0191] 参考例 41
参考例 40の化合物を用レ、、参考例 38と同様な操作により、 3— [ァセチル (メチル)ァ ミノ]— 4_ブロモベンゾイツク アシッドを得た。 （収率 78.0%)
1H-NMR(CDC1， 40°C) δ :1.84 (3Η, s)， 3.22 (3H, s)， 3.7— 4.9(1H， b
3
r), 7.82(1H, d, J = 7.8Hz)， 7.94— 8.03 (2H, m)ppm
FABMS:272(M+1)
[0192] 参考例 42
参考例 35の化合物（1.08g， 5. Ommol)の濃塩酸（50mU溶液に、氷冷下にて、 亜硝酸ナトリウム水溶液（9mL)を滴下した。 15分攪拌後、 4N 水酸化ナトリウム水 溶液で中性にした。
調製したシアン化銅溶液に、トルエン（20mL)をカ卩え、攪拌しながら、先ほどの反応 溶液を、氷冷下において加えた。 30分間攪拌後、その反応溶液を室温にし、 3時間 攪拌した後に 50°Cに加熱した。 3時間攪拌した後に、反応溶液に 4N 塩酸水溶液 を中性になるまで加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を、飽和食塩水で洗浄 した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール /95： 5)で精製することにより、 4_ブロモ _3_シァノベンゾイツク アシッド（366mg， 31. 7%)で無色固体として 得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :2. 85 (3Η, s)， 7. 60 (1H, dd, J = 8. 3, 2. OHz), 7. 66
3
(1H, d, J = 8. 3Hz),
7. 79(1H, d, J = 2. 0Hz)ppm
FABMS:244(M+1)
[0193] 参考例 43
3—ヒドロキシベンゾイツク アシッド（53g, 0. 384mol)の酢酸（500mL)溶液に臭 素（20mL, 0. 38mol)の酢酸（20mL)溶液を室温にて滴下し、 5日間攪拌した。そ の反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を、酢酸ェチルで抽出した。その有機層 を飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムによる乾燥後、減圧濃縮した。 得られた残渣は、水にて再結晶を行い、 4ーブロモー 3—ヒドロキシベンゾイツク ァシ ッド（23. 33g, 28%)を無色粒状晶として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :7. 27(1H, dd, J = 7. 8, 2. OHz), 7. 52(1H, d, J
6
=2. OHz), 7. 61(1H， d, J = 7. 8Hz) , 10. 65(1H, brs), 13. 04(1H, brs)pp m
[0194] 参考例 44
参考例 43の化合物（4. 91g， 22. 6mmol)のメタノール（74mL)溶液に、濃硫酸（4 . 43g, 45. 2mmol)を加え、 6時間加熱還流した。反応溶液を、減圧濃縮後、水を 加え、エーテルで抽出した。その有機層を、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗 浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、室温 にて放置した。析出した結晶を、へキサンで洗浄することにより、メチル 4—プロモ一
3—ヒドロキシベンゾエイト（4· 38g, 84. 0%)を無色結晶として得た。
— NMR(CDC1 ) δ :3. 92(3H, s), 5. 89(1H, brs) , 7. 44-7. 58 (2H, m)
3
, 7. 65-7. 73(1H, m) ppm
FABMS:231(M+1)
[0195] 参考例 45
参考例 44の化合物（0. 51g, 2. 22mmol)のテトラヒドロフラン（20mL)溶液に、トリ フエ二ノレホスフィン（1. 32g, 4. 94mmol)と 98%2_ブロモエタノーノレ（0. 62g， 4. 94mmol)を加え、塩氷冷下、ァゾジカルボン酸ジェチル（0. 86g, 4. 94mmol)の テトラヒドロフラン（10mL)溶液を、滴下した。室温にて、 15時間攪拌後、減圧濃縮し 、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を、水洗した後に、硫酸ナトリウムで 乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル /5:1)で精製することにより、メチル 4ーブロモー 3—（2—ブロモェ トキシ)ベンゾエイト（0. 67g, 89.4%)を黄色結晶として得た。
— NMR(CDC1 ) δ :3. 71 (2Η, t, J = 6. 8Hz) , 3. 92 (3H, s), 4. 41 (2H, t
3
, J = 6. 8Hz), 7. 55(2H, dd, J = 2. 0, 6. 8Hz) , 7. 63(1H, dd, J = 2. 0, 6. 8 Hz) , ppm
FABMS:339(M+1)
[0196] 参考例 46
参考例 45の化合物（0. 12g, 0. 35mmol)のメタノール（5mL)溶液に、 0· 5Ν 水 酸化カリウム水溶液（0. 76mL, 0. 38mmol)をカ卩え、 1時間加熱還流した。反応溶 液を、減圧濃縮し、水をカ卩え、酢酸ェチルで洗浄した。その水層に、 4N 塩酸水溶 液をカ卩え、その溶液を酸性にした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗 浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、 4_ブロモ _3_ (2_ブロモ エトキシ）ベンゾイツク アシッド（0. llg， 96. 3%)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :3. 84 (2Η, t, J = 5. 1Ηζ)， 4.48 (2H, t, J=5. 1
6
Hz), 7. 48(1H， dd, J=l. 5, 8. 1Hz), 7. 55(1H, d, J=l. 5Hz) , 7. 74(1H , d, J = 8. lHz)ppm FABMS:327(M+1)
[0197] 参考例 47
参考 ί列 43のィ匕合物（10.9g, 50mmol)と炭酸カリウム（20.7g, 0.15mol)のジメ チルホルムアミド（lOOmL)溶液に室温において、ベンジルブロミド（17.8mL， 0.1 5mol)をカ卩え、室温にて、一昼夜攪拌した。その反応混合物を、飽和食塩水に注ぎ 、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムによる乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗成物は、精製なしで次の反応に用いた。 得られた粗成物のメタノール（200mL)溶液に 4N 水酸化ナトリウム水溶液（20mL) 加え、加熱還流にて、 6時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、その残 渣に、酸性になるまで、 4N 塩酸水溶液を加え、無色の固体を析出させた。析出し た固体をろ別し、十分に水で洗うことにより、 3- (ベンジルォキシ） _4_ブロモベン ゾイツク アシッド（14.5g, 94.2%)を無色固体として得た。
— NMR(CDC1 ) δ :5.23 (2Η, s), 7.34— 7.45 (2H, m) , 7.48— 7.54 (
3
2H, m), 7.58-7.71 (3H, m) ppm
[0198] 参考例 48
参考例 43の化合物を用レ、、参考例 47と同様の操作により、 4ーブロモー 3—メトキシ ベンゾイツク アシッドを得た。 （収率 88· 9%)
— NMR(CDC1 ) δ :3.98(3H， s)， 7.58— 7.68 (3H, m)ppm
3
[0199] 参考例 49
参考例 43の化合物（lOg, 46. Immol)のピリジン（20mL)及び無水酢酸（20mL) 混液を 6時間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1N 塩酸水溶液そして飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。得られた結晶をへキサンで洗浄することで、 3_ (ァセチルォキシ） - 4_ブロモベンゾイツク アシッド（11.3g， 94.3%)を無色固体として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :2.39 (3Η, s)， 4.10— 5.20(1H, br) , 7.71— 7.76 (
3
1H, m), 7.82-7.88 (2H, m) ppm
FABMS:259(M+1)
[0200] 参考例 50 4ーブロモー m—キシレン（50g, 0.26mol)の 39%硝酸（300mL)懸濁液を 24時 間加熱還流した。反応液を氷冷し、冷蔵庫（5°C)に 3日間放置した。析出した結晶を ろ取し、蒸留水次いでへキサンの順に洗浄後、減圧乾燥することにより、 4 ブロモ _3_メチルベンゾイツク アシッド（33.54g, 60.0%)を無色結晶として得た。 1H-NMR(DMSO-d ) δ :2.40 (3Η, s)， 7.63— 7.75 (2H, m) , 7.90(1Η
6
, dd, J = 3.9, 5.9Ηζ)， 12.75— 13.66(1Η， br) ppm
[0201] 参考例 51
参考例 50のィ匕合物（24.61g， 0.114mol)及び炭酸カリウム（25g, 0.18mol)の N， N—ジメチルホルムアミド（70mL)溶液にヨウ化メタン（9.3mL， 0.15mol)をカロ え、 50°Cで 2.5時間攪拌した。反応液を半量になるまで減圧濃縮し、 1N 塩酸水溶 液に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗浄した後に、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル /240： 10)で精製することにより、メチル 4 ブロ モー 3 メチルベンゾエイト（21.7g, 83.1%)を淡黄色油状物として得た。
— NMR(CDC1 ) δ :2.44 (3Η, s), 3.91 (3H, s), 7.60(1H, d, J = 8. 1Hz
3
), 7.70(1H, dd, J = 2.2, 8.8Hz) , 7.89— 7.92(1H, m) ppm
[0202] 参考例 52
参考例 51の化合物（21· 7g, 94.7mmol)及び N ブロモコハク酸イミド（17· 2g, 94.7mmol)の四塩化炭素（250mL)溶液にベンゾィル パーオキサイド（0· 51g, 2. lmmol)をカ卩え、 6時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、不溶物をろ別 し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をへキサン（lOOmL)に溶解し、 5°Cで 1.5時間放置 した。析出した結晶をろ取し、乾燥することで、メチル 4_ブロモ _3_ (プロモメチ ノレ)ベンゾエイト（13.4g， 46.1%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :4.64 (2Η, s)， 7.71 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.89(1H，
3
dd, J = 2.2, 8.1Hz), 8.19(1H， d, J = 2.2Hz)ppm
FABMS:309(M+1)
[0203] 参考例 53
参考 ί列 52のィ匕合物（1.42g, 4.61mmol)とモノレホリン（1.21mL, 13.8mmol)の ァセトニトリル（28mL)溶液に窒素雰囲気下、トリェチルァミン（0.84mL, 5.99mm ol)を加え 13時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル /6:1)で精製することにより、メチル 4ーブ ロモ— 3_ (4_モルホリニルメチル）ベンゾエイト（1.38g, 96%)を淡黄色油状物質 として得た
1H-NMR(DMSO-d ) δ :2.43 (4Η, t, J = 4.4Hz)， 3.36 (2H, s)， 3.57—
6
3.60 (6H, m), 7.70 (2H, s)， 8.01 (1H, s)ppm
FABMS:301(M+1)
[0204] 参考例 54
参考例 53の化合物（0.727g, 2.33mmol)のメタノール（20mL)溶液へ水酸化ナ トリウム（180mg， 4.6mmol)を加え、室温にて 23時間攪拌した。反応終了後、その 反応混合物へ 4N 塩酸水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を飽和 食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた 残渣を酢酸ェチルで再結晶することにより、 4ーブロモー 3—（4 モルホリニルメチル )ベンゾィック アシッド（0.337g, 43%)を白色固体として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :2.57 (4Η, t, J = 2.2Hz) , 3.64 (6H, m) , 3.92(
6
3H, s), 7.80 (2H, s), 8.09 (1H, s)ppm
FABMS:313(M+1)
[0205] 参考例 55
参考例 50の化合物を用レ、、参考例 52と同様な操作により、 4—ブロモ—3— (プロモ メチル）ベンゾイツク アシッドを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :4.64 (2Η, s)， 7.71 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.89(1H，
3
dd, J = 2.2, 8.1Hz), 8.19(1H， d, J = 2.2Hz)ppm
[0206] 参考例 56
ジメチル 4—ブロモイソフタレート（8.0g, 31. Immol)のメタノール（200mL)溶液 に、 10%水酸化ナトリウム水溶液（1.24g, 31. Immol)をカ卩え、加熱還流下、 24時 間攪拌した。反応終了後、メタノールを減圧濃縮し、その水層を、酢酸ェチルで洗浄 した。その水層を 4N 塩酸水溶液で酸性として、酢酸ェチルで抽出した。その有機 層を、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られ た残渣を、酢酸ェチルで洗浄することで、 4ーブロモー 3—（メトキシカルボニル）ベン ゾイツク アシッド（2· Og, 26. 5%)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 3. 97 (3H, s)， 7. 80 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 02 (1H,
3
dd, J = 8. 3， 2. 4Hz) , 8. 50 (1H, d, J = 2. 4Hz) ppm
[0207] 参考例 57
参考例 48の化合物（3. 92g, 17mmol)と N， N—ジメチルホルムアミド（2 drops) のテトラヒドロフラン（40mL)溶液に、室温において塩化チォニル（5. OmL, 68. Om mol)をカ卩え、室温にて、 2時間攪拌した。反応終了後、十分に減圧濃縮（トルエンに よる共沸）をし、酸クロリドを調製した。一方、 3_ェチル _ 3 _ペンタノール（2. 96g, 25. 5mmol)のテトラヒドロフラン（30mU溶液に、窒素気流下、氷冷下にて、 2. 66 M ブチルリチウムのへキサン溶液（9. 6mL， 25. 5mmol)を加えた。氷冷下にて、 2時間攪拌した後、先ほど調製した酸クロリドのテトラヒドロフラン（20mL)溶液を氷冷 下にて滴下した。滴下終了後、室温にて 2時間攪拌した。反応終了後、反応混合物 を減圧濃縮し、その残渣を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。その有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムによる乾燥後減圧濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル /20： 1)で精製 することにより、 1 , 1ージェチルプロピル 4ーブロモー 3—メトキシベンゾエイト（4· 8 6g, 86. 8%)を淡黄色油状物として得た。
— NMR (CDC1 ) δ : 0. 88 (9H, t, J = 7. 3Hz) , 1. 98 (6H, q, J = 7. 3Hz) ,
3
3. 95 (3H, s) , 7. 46 (1H, dd, J = 8. 3, 2. 0Hz) , 7. 53 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 58 (1H, d, J = 8. 3Hz) ppm
FABMS : 330 (M+ 1)
[0208] 参考例 58
参考例 57の化合物（4. 86g， 14. 8mmol)のテトラヒドロフラン（50mL)溶液に窒素 気流下、ドライアイス温度（— 76〜― 70°C)にて、 2. 64M ブチルリチウムのへキサ ン溶液（5. 6mL, 14. 8mmol)を加えた。ドライアイス温度にて 2時間攪拌した後に、 ほう酸トリイソプロピル（3. 44mL, 14. 8mmol)を加え、その温度のまま 1時間攪拌 した。反応終了後、 4N 塩酸水溶液（14.8mL)を加えた。その反応混合物を減圧 濃縮し、その残渣を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を飽和 食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムによる乾燥、そして減圧濃縮した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル Z4： 1)で精 製することにより、 4-[(1, 1—ジェチルプロポキシ）カルボ二ル]— 2—メトキシフエ二 ルポ口ニック アシッド（1.74g, 40.0%)を淡黄色油状物として得られた。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.89 (9Η, t, J = 7.3Hz)， 1.99 (6H, q, J = 7.3Hz) ,
3
3.97 (3H, s), 5.83 (2H, s) , 7.55(1H, d, J=l.5Hz) , 7.63(1H， dd, J = 7 .8, 1.5Hz), 7.88(1H, d, J = 7.8Hz)ppm
[0209] 参考例 59
参考例 47の化合物を用レ、、参考例 47と同様の操作により、 1， 1—ジェチルプロピル
_3_ (ベンジルォキシ） _4_ブロモベンゾエイトを得た。 （収率 51.7%)
— NMR(CDC1 ) δ :0.86 (9Η, t, J = 7.3Hz) , 1.91— 2.00 (6H, m) , 5.2
3
0(2H, s), 7.31-7.51(6H, m) , 7.55— 7.62(2H, m)ppm
[0210] 参考例 60
参考例 59の化合物を用レ、、参考例 58と同様な操作により、 4— [(1, 1—ジェチルプ ロポキシ）カルボ二ル]— 2—ベンジルォキシフエ二ルボロニック アシッドを得た。 （収 率 51.7%)
— NMR(CDC1 ) δ :0.88 (9Η, t, J = 7.3Hz) , 1.94— 2.02 (6H, m) , 5.1
3
9(2H, s), 7.35-7.47 (5H, m) , 7.61— 7.66 (2H, m) , 7.91(1H, d, J = 7 • 3Hz)ppm
[0211] 参考例 61
参考例 43の化合物を用いて、参考例 47と同様な操作により、 4_ブロモ _3_ (メト キシメトキシ)ベンゾイツク アシッド得た。 （収率 91.3%)を
1H-NMR(CDC1 ) δ :3.54 (3Η, s)， 5.33 (2H, s)， 7.64— 7.65 (2H, m)，
3
7.84(1H, d, J=l.5Hz)ppm
[0212] 参考例 62
参考例 61の化合物を用いて、参考例 57と同様な操作により、 1， 1—ジェチルプロピ ノレ 4ーブロモー 3—(メトキシメトキシ）ベンゾエイトを得た。 （収率 74· 8%) — NMR(CDC1 ) δ :0.88(9H, t, J = 7.3Hz) , 1.97 (6H, q, J = 7.3Hz) ,
3
3.53 (3H, s), 5.29 (2H, s) , 7.50(1H, dd, J=8.3, 2. OHz), 7.59(1H, d , J = 8.3Hz)， 7.76 (1H, d, J = 2.0Hz)ppm
FABMS:360(M+1)
[0213] 参考例 63
参考例 62の化合物を用いて、参考例 58と同様の操作により、 4_[(1, 1—ジェチル プロポキシ）カルボニル] _2_ (メトキシメトキシ）フエ二ルボロニック アシッドを得た。 (収率 74.8%)
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.89 (9Η, t, J = 7.3Hz)， 1.98 (6H, q, J = 7.3Hz) ,
3
3.52 (3H, s), 5.34 (2H, s) , 5.88 (2H, s) , 7.67(1H, dd, J = 7.8， 1. OHz ), 7.74(1H, d, J=l. OHz), 7.90(1H, d, J = 7.8Hz)，
[0214] 参考例 64
窒素雰囲気下、室温にて参考例 50の化合物（15. Og, 69.8mmol)のテトラヒドロフ ラン（120mL)溶液に塩化チォニル（25· 5mL, 349mmol)を加え、 16時間攪拌し た。その後反応溶液を減圧濃縮し、その残渣を塩化メチレン（1800mL)に溶解させ 、 2 アミノー 2—メチル 1—プロパノール（10· 6g, 119mmol)をカロえ、室温にて 1 6時間攪拌させた。その後反応溶液を減圧濃縮し、塩ィ匕チォニル (45mL， 617mm ol)を加え、室温にて 30分攪拌した。その後反応溶液を減圧濃縮し、 1N 塩酸水溶 液に投じエーテルで抽出した。その水層を 4N 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性に しエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃 縮することにより、 2_ (4 ブロモ _3_メチルフエ二ル）一 4， 4_ジメチノレ一 4, 5- ジヒドロ _1， 3_ォキサゾール（11.6g， 62.1%)を無色固体として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.38 (9Η, s)， 2.42 (3H, s)， 4.38 (2H, s)， 7.54— 7
3
.61 (2H, m), 7.83— 7.84(1H, m) ppm
FABMS:216(M+1)
[0215] 参考例 65
参考例 64の化合物を用レ、、参考例 52と同様な操作により、 2_[4_ブロモ _3_( ブロモメチル）フエニル ]—4, 4 ジメチルー 4, 5—ジヒドロー 1, 3—ォキサゾールを 得た。精製なしで、参考例 66の反応を行った。
[0216] 参考例 66
窒素雰囲気下、室温にてナトリウム（1.08g， 47. Ommol)のエタノール（160mL) 溶液に 2_ニトロプロパン（4.27mL, 47.6mmol)と参考例 65の化合物（43.3m mol)をカ卩ぇ 18時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、 1N 水酸化ナトリウム水溶液に投 じ酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル Z10: 1 )で精製することにより、 2—ブロモ一5— (4, 4_ジメチノレ一 4, 5—ジヒドロ一 1, 3- ォキサゾール _2_ィル）ベンズアルデヒド（6.12g, 50.2%)を黄色固体として得た
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.41(6H， s)， 4.14(2H, s)， 7.70(1H, d, J = 8.3Hz
3
), 8.02(1H, dd, J = 2.4 and 8.3Hz) , 8.42(1H, d, J = 2.4Hz) , 10.4(1 H, s)ppm
FABMS:283(M+1)
[0217] 参考例 67
窒素雰囲気下、室温にてマグネシウム（0· 346g, 14mmol)とヨウ素（微量）の入った 容器に無水テトラヒドロフラン（50mL)を加えた後、ベンジル 4 ブロモブチルエー テル（2.73mL, 14. Ommol)を加えた。 50°Cで 2.5時間攪拌後、この反応溶液を 氷冷にて力ニューレで参考例 66の化合物（3.29g, 11.7mmol)のテトラヒドロフラ ン（lOOmL)溶液にゆっくり加えた。その後室温にて 3時間攪拌した。反応溶液に飽 和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することで、 5_ (ベンジルォキシ） _1_[2_ブロモ _5_(4， 4—ジメチル _4， 5—ジヒドロ _1 , 3_ォキサゾール _2_ィル）フエニル] _1_ペンタノールを得た。精製なしで、参 考例 68の反応を行った。
[0218] 参考例 68
窒素雰囲気下、参考例 67の化合物（14mmol)の塩化メチレン（lOOmL)溶液にセ ライト（6g)とピリジニゥムクロ口クロメート（3· 02g, 14. Ommol)を加えた。 16時間攪 拌後、 2—プロパノール（1. 3mL, 16.8mmol)を加え、 30分攪拌した。エーテルで 希釈し、セライトろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル /5： 1)で精製することにより、 5- (ベンジルォキシ） _ 1 _ [2—ブロモ一5— (4， 4_ジメチノレ一4, 5—ジヒドロ一 1， 3—ォキサゾール一2—ィ ノレ）フエニル] _1_ペンタノン（1. 19g， 22. 9%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 38 (6Η, s)， 1. 65— 1. 85 (4H, m) , 2. 95 (2Η, t, J
3
=7. 3Hz), 3. 51 (2H, t, J = 6. 3Hz)， 4. 12(2H, s)， 4. 50 (2H, s)， 7. 26— 7. 34(5H, m), 7.64(1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 82(1H, dd, J = 2.4 and 8. 3 Hz), 7. 91(1H， d， J = 2.4Hz)ppm
FABMS:445(M+1)
[0219] 参考例 69
参考例 68の化合物（3g, 6. 75mmol)に 4N 塩酸水溶液（15mL)とエタノール（9 mL)を加え加熱還流し、 2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、酢酸ェチルをカロ え抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。そ の残渣にエタノール（60mL)と 4N 水酸化ナトリウム水溶液（18mL)加え、 60°Cに て 3時間攪拌した。濃縮後酢酸ェチルをカ卩ぇ抽出し、水層を 4N 塩酸水溶液で酸性 にして酢酸ェチルを加え抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮することにより、 3— [5—（ベンジルォキシ)ペンタノィル]ー4ーブ ロモベンゾイツク アシッド（2· 02g, 76. 5%)を無色固体として得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.69— 1. 88 (4Η, m) , 2. 96 (2Η, t, J = 7. 3Hz) , 3. 5
3
2(2H, t, J = 5. 9Hz)， 4. 51 (2H, s)， 7. 26— 7. 37(5H, m)， 7. 72(1H, d, J =8. 8Hz), 7. 97(1H, dd, J = 2. 2 and 8. 8Hz) , 8.05 (1H, d, J = 2. 2Hz) ppm
FABMS:392(M+1)
[0220] 参考例 70
水素化カリウム（682mg, 5. lmmol)のテトラヒドロフラン（20mL)懸濁溶液に、 5_ ブロモインドール（1. Og, 5. lmmol)のテトラヒドロフラン（10mL)溶液を、窒素気流 下、ドライアイス温度にてカ卩えた。 15分間攪拌後、 1. 6M tert ブチルリチウム n ペンタン溶液（6· 4mL, 10. 2mmol)を加えた。 10分間攪拌後、ほう酸トリイソプ 口ピル（2. 35mL, 10. 2mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液を加え、室温にて 3 0分間攪拌した。反応終了後、反応溶液を、 1M リン酸水溶液に投じ、エーテルで 抽出した。その有機層を、飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン: 酢酸ェチル /2 : 3)で精製することにより、 1H—インドール _ 5_ィルボ口ニック ァ シッド（352mg, 42. 9%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ : 6. 42 (1H, s)， 7. 29— 7. 31 (1H, m) , 7. 32 (1H
6
, d, J = 8. 3Hz) , 7. 52- 7. 55 (1H, m) , 7. 74 (1H, s) , 8. 05 (1H, s) , 11. 1 (2H, br) ppm
[0221] 参考例 71
1—ョード 4 ニトロベンゼン（5. Og, 20. 0mmol)、 PdCl (dppf) (490mg, 0. 6
2
mmol)とトリエチルァミン（8· 45mL, 60. Ommol)のジォキサン（16mL)溶液に、 窒素気流下、室温にて、ピナコールボラン（4. 35mL, 6. Ommol)を加えた。 80°C 加熱下にて、 16時間攪拌した後に、反応溶液を、減圧濃縮し、その残渣を飽和食塩 水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル /9 : 1)で精製することにより、 4, 4, 5, 5—テトラメチルー
2— (4 ニトロフエ二ル）一 1 , 3, 2 ジォキサボロラン（3· 48g, 70. 0%)を黄色個 体として得られた。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 1. 37 (12H, s)
3 ， 7. 96 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 20 (2H
, d, J = 8. 8Hz) ppm
[0222] 参考例 72
参考例 71の化合物（1. Og, 4. 02mol)のメタノール（10mL)溶液に 10%パラジゥ ム炭素（200mg)をカ卩え、水素気流下、室温にて接触還元した。 21時間攪拌した後 に、触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮することで 4_ (4, 4, 5, 5—テトラメチル _ 1， 3， 2_ジォキサボロラン _ 2_ィル）フエニルァミン（752mg， 85. 4%)を褐色固体とし て得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 32(12Η, s)， 3. 83 (2Η, br)， 6. 64— 6. 68(2H， m
3
), 7. 60-7. 73 (2H, m) ppm
[0223] 参考例 73
参考例 72の化合物（387mg, 1. 77mmol)とピリジン（0. 17mL, 2. 12mmol)のテ トラヒドロフラン（10mL)溶液に、窒素気流下、室温にて、ァセチルクロリド（139mg, 1. 77mmol)を加えた。 4時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮した。その残渣を塩 ィ匕アンモニゥム水溶液に投じ、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を、飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムによる乾燥、そして減圧濃縮した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル /9： 1)で精製することによ り、4— (4, 4， 5, 5—テトラメチル _1， 3, 2_ジォキサボロラン _2_ィル）フエニル ァミン (425mg, 92%)を無色個体として得られた。
[0224] 参考例 74
参考例 72の化合物を用レ、、参考例 73と同様な操作により、 2, 2, 2—トリフルオロー N— [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2—ジォキサボロラン一 2—ィル）フエ二 ノレ]ァセトアミドを得た。 （収率 87· 1%)
— NMR(CDC1 ) δ :1. 35(12H, s), 7. 57— 7. 59 (2H, m) , 7. 60— 7. 82
3
(2H, m), 7. 96 (1H, br) ppm
FABMS:316(M+1)
[0225] 参考例 75
参考例 74の化合物（315mg, 1. Ommol)及び炭酸カリウム（276mg, 2. Ommol) のアセトン（10mL)溶液にヨウ化メチル（0. 12mL, 2. Ommol)を加え、 60。Cで 21 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた濃縮残渣を酢酸ェチルに溶解し、飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル Z9： 1)で精製することに より、 2， 2, 2_トリフノレオ口一N—メチノレ _N_[4_(4， 4, 5, 5—テトラメチノレ一1, 3, 2—ジォキサボロラン一 2—ィル）フエニル]ァセトアミド（280mg, 85. 1%)を淡黄 色油状物として得た。 [0226] 参考例 76
参考例 74の化合物を用レ、、参考例 75と同様な操作により、 N—ェチル—2, 2, 2— トリフルォロ一 N— [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2—ジォキサボロラン一 2 —ィル)フエニル]ァセトアミド（収率 71. 1%)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 67(3H, t, J=l. 7Hz) , 1. 36(12H, s)， 3. 79 (2H,
3
q, J = 7. 1Hz), 7. 21 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 87 (2H, d, J = 8. 3Hz)ppm FABMS:345(M+1)
[0227] 参考例 77
参考例 72の化合物（1. lg， 5. Ommol)のピリジン（lOmL)溶液にトシルクロリド（1. Og, 5. 25mmol)を加え、窒素気流下、 50°Cに加熱下、 21. 5時間攪拌した。反応 終了後、その反応混合物をクェン酸水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。その有 機層を、飽和食塩水で洗浄、そして、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧濃 縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル /4:1)で精製することにより、 4ーメチルー N— [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2—ジォキサボロラン一 2—ィル）フエニル]ベンゼンスルホンアミド（1. 29g, 69. 0%)を無色固体として得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 31(12H, s), 2. 36 (3H, s), 6. 84(1H, s), 7. 07(2
3
H, d, J = 8. 8Hz), 7. 21(2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 65— 7. 69 (4H, m) ppm FABMS:374(M+1)
[0228] 参考例 78
参考 ί列 77のィ匕合物（1. 29g, 3. 36mmol)、トリフエ二ノレホスフィン（1. 76g, 6. 72 mmol)と 2_プロパノール（0. 52mL, 6. 72mmol)のテトラヒドロフラン（40mL)溶 液に、窒素気流下、氷冷下にて、ァゾジカルボン酸ジェチルエステル (40%トノレェン 溶液）（3. 05mL， 6. 72mmol)を加えた。その反応溶液を室温にて、 13時間攪拌 した後に、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル / 9：1)で精製することにより、 N—イソプロピル _ 4 _メチル _N_[4_(4， 4, 5, 5—テトラメチル一1, 3， 2_ジォキサボロラン _2_ィル）フエ ニル]ベンゼンスルホンアミド（1. 16g, 83. 1%)を無色固体として得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :1.03 (6H, d, J = 6.8Hz) , 1.35(12H, s) , 2.42(3H
3
, s), 4.47(1H, sep, J = 6.8Hz) , 7.02— 7.06 (2H, m) , 7.23— 7.26 (2H, m)， 7.60-7.63(2H， m)， 7.75— 7.78(2H， m)ppm
FABMS:416(M+1)
[0229] 参考例 79
4—ブロモ—（ジフルォロメトキシ）ベンゼン（2g， 9mmol)のエーテル（20mL)溶液 に _60°Cで n_ブチルリチウム（3.7mL, 2.4mmol へキサン溶液）を 10分で滴下 し、同温度で 1時間攪拌した。その溶液にほう酸トリイソプロピル（1.88g， lOmmol) のエーテル（10mL)溶液を _60°Cで 5分間で滴下し、同温度で 1時間、室温で 1時 間攪拌した。 10°Cで 10%リン酸水溶液（lOmmol)をカ卩え、 1時間攪拌した。エーテ ル層を取り、 1N 水酸化ナトリウム水溶液で抽出後、塩酸酸性とし、エーテル抽出し た。乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル /7:3)で精製することにより、ジフルォロメチル 4一（4, 4, 5, 5—テ トラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）フエニル エーテル（0· 06g, 11 %)を無色個体として得た。
— NMR(CDC1 ) δ :6.56(1H, t, J = 73.2Hz) , 7.14(2H, d, J = 8.3Hz)
3
, 7.76(1H, d, J = 8.3Hz)ppm
[0230] 参考例 80
3 フノレ才ロー 4一二トロフエノーノレ（5. Og, 31.8mmol)とピリジン（5.2mL, 63.7 mmol)の塩化メチレン溶液（50mL)に窒素気流下、氷冷にて、トリフルォロメタンス ノレホニック アシッド無水物（8· OmL, 47.7mmol)の塩化メチレン（16mL)溶液を 滴下した後に、室温にて、三日間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し 、得られた残渣を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥そして、減圧濃縮をした。得られた 残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル Z9： 1)で精製する ことにより、 3_フルオロー 4_ニトロフエニル トリフルォロメタンスルフォネート（9.48 g, q. y)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :7.26— 7.33 (2Η, m) , 8.20— 8.26(1Η, m) ppm FABMS:290(M+1)
[0231] 参考例 81
4ーョードー 2—メチノレア二リンを用レ、、参考 ί列 74と同様な操作により、 2, 2, 2 トリ フルオロー Ν— (4—ョード _2_メチルフエニル）ァセトアミドを得た。 （収率 98.4%) 1H-NMR(DMSO-d ) δ :1. 57 (2Η, s)， 2. 25 (3H, s)， 7. 60 (3H, m) ppm
6
FABMS:330(M+1)
[0232] 参考例 82
参考例 81の化合物を用レ、、参考例 75と同様な操作により、 N_ェチル _2, 2, 2- トリフルオロー N_ (4—ョード _2_メチルフエニル）ァセトアミドを得た。 （収率 94. 9
%)
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1. 18 (3Η, t, J = 7. 3Hz)， 2. 19(3H, s)， 3. 12(
6
IH, q, J = 6. 6Hz), 4. 23(1H, q, J = 6. 6Hz) , 6. 84(1H， d, J = 8. OHz), 7. 57 (2H, dd, J=l. 5, 8. OHz), 7. 68(1H, s)ppm
FABMS:358(M+1)
[0233] 参考例 83
参考例 82の化合物を用レ、、参考例 71と同様な操作により、 N ェチルー 2, 2, 2— トリフルオロー N— [2—メチル 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル 1, 3, 2—ジォキサボ ロランー2 ィル)フエニル]ァセトアミドを得た。 （収率 78· 6%)
— NMR(DMSO— d ) δ :1. 19(3H, t, J = 7. 3Hz) , 1. 36(12H, s), 1. 57
6
(2H, s), 2. 25 (3H, s), 3. 14(1H, q, J = 7. 3Hz) , 4. 24(1H, q, J = 7. 3Hz) , 7. 11(1H, d, J = 7. 3Hz), 7. 67(1H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 76(1H, s)ppm [0234] 参考例 84
無水フタノレ酸（10g， 67. 5mmol)及び 2_エタノーノレアミン（4. 12g, 67. 5mmol) のトノレェン（20mL)溶液を水分離器を用いて 18時間加熱還流した。室温に冷却す ることにより析出した結晶をろ取した。得られた結晶をエタノール力も再結晶すること で 2_ (2—ヒドロキシェチル）一1H—イソインドール一 1, 3(2H)—ジオン（8. 62g, 66. 8%)を無色固体として得た。
1H-NMR(CD OD) δ :3. 72— 3. 84(4H， m)， 4. 61 (IH, brs), 7. 77-7. 9 0(4H, m) ppm
FABMS:192(M+1)
[0235] 参考例 85
無水フタル酸カリウム（7. 6g, 41mmol)と 1, 6_ジブ口モへキサン（10g, 41mmol) の N—ジメチルホルムアミド（20mL)溶液を 100°Cで 6時間攪拌した。反応液を 冷却後、飽和クェン酸水溶液に注加し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル /450： 50)により精製し、 2- (6—ブロモへキシル )_1H—イソインドール一 1, 3(2H)—ジオン（6. 78g, 53. 3%)を淡黄色結晶とし て得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 31— 1. 36 (4Η, m) , 1. 63— 1. 76(1Η, m) , 1. 79
3
-1. 93(1Η, m), 3. 36— 3. 46 (1Η, m) , 3. 69(1Η， t, J = 7. 3Hz) , 7. 68— 7. 75 (2Η, m), 7. 81— 7. 89 (2Η, m) ppm
FABMS:312(M+1)
[0236] 参考例 86
3—アミノプロノ ノーノレ（10g, 0. 13mol)とギ酸ェチノレ（30g, 0. 38mol)の混 ί夜を 5 時間加熱還流し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧蒸留（5mmHg, 142— 1 45°C)により精製し、 3—ヒドロキシプロピルホルムアミド（12g, 89. 5%)を無色油状 物として得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 62— 1. 83 (2Η, m) , 2. 89(1Η, brs), 3. 42— 3. 55
3
(2Η, m), 3. 63-3. 77 (2Η, m) , 6. 08(1H, brs), 8. 20(1H, s), 7. 81— 7. 89 (2H, m) ppm
[0237] 参考例 87
水素化リチウムアルミニウム（6. 6g， 0. 17mol)のテトラヒドロフラン（lOOmL)懸濁液 に室温で参考例 86の化合物（10. 67g, 0. lOmol)のテトラヒドロフラン（lOOmL)溶 液を徐々に滴下した。滴下終了後、 5時間加熱還流した。反応液を氷冷した中に、 7 . 5N 水酸化カリウム水溶液（20mL)を徐々に滴下した。滴下終了後、 30分間加熱 還流した。反応液を冷却し、不溶物をろ別した。不溶物をテトラヒドロフランで洗浄後 、ろ液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧蒸留（25mmH g, 90— 92°C)により精製し、 3 （メチノレアミノ） 1 プロノ ノーノレ（7. 95g, 86. 6 %)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 65— 1. 75 (2Η, m) , 2.43 (3Η, s) , 2. 72 (2Η, t, J
3
=5. 9Hz), 3. 78-3. 84 (2H, m) , 6. 08(1H， brs) , 8. 20(1H, s)ppm
[0238] 参考例 88
参考例 87の化合物（2. llg， 23. 7mmol)のジォキサン（15mL)及び 1.4N 水酸 化ナトリウム水溶液（20mL)の混液にベンジル クロ口ホルメート（4. 3g， 25. 9mmo 1)のジォキサン（lOmL)溶液を徐々に滴下した。滴下終了後、 50°Cで 30分間攪拌 した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣に飽和クェン酸水溶液を加え酸性とし、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した 。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1/1 〜1/2)で精製することにより、ベンジル 3 ヒドロキシプロピル (メチル）カルバメー ト (4· 37g, 82. 6%)を無色油状物として得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 66-1. 80 (2Η, m) , 2. 92(3Η, s) , 3. 32— 3. 67(
3
3Η, m), 5. 15 (2Η, s) , 7. 28— 7.40 (5Η, m) ppm
[0239] 参考例 89
ゥロカニック アシッド（10g, 72. 4mmol)のメタノール（150mL)溶液に濃硫酸（5m L)を加え、 9時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液をカ卩え、塩基性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで（2E)— 3—（1H イミダゾールー 4_ィル） _2_プロペン酸 メチルエステル（5. 88g, 53. 3%)を無色結晶として得 た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :3. 79 (3Η, s)， 6. 49(1H, d, J = 5. 4Hz) , 7. 29(1H, s
3
), 7. 62(1H, d, J = 6. lHz)， 7. 71 (1H, s)ppm
FABMS:153(M+1)
[0240] 参考例 90
参考 ί列 89のィ匕合物（5. 88g， 38. 6mmol)のメタノーノレ（lOOmL)溶夜に 10%ノ ラ ジゥム炭素（lg)を加え、水素気流下、室温で 10.5時間激しく攪拌した。触媒をろ 別し、メタノールで洗浄後、ろ液及び洗液を合わせて減圧濃縮することでメチル 3— (1H—イミダゾールー 4 ィル）プロパネート（5· 39g, 90.6%)を無色結晶として得 た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :2.68 (2Η, t, J = 6.8Hz) , 2.93 (2H, t, J = 6.8Hz)，
3
3.69(3H, s), 6.81(1H， s) , 7.55(1H, m)， 9.50— 10.50(1H, br) ppm FABMS:155(M+1)
[0241] 参考例 91
水素化リチウムアルミニウム（2.65g, 69.8mmol)のテトラヒドロフラン（50mL)懸濁 液に室温で参考例 90の化合物（5.39g, 35. Ommol)のテトラヒドロフラン（lOOmL )溶液を徐々に滴下した。滴下終了後、 50°Cで 5時間攪拌した。反応液を氷冷した 中に、 2.5N 水酸化カリウム水溶液（20mL)を徐々に滴下した。滴下終了後、 30 分間加熱還流した。反応液を冷却し、不溶物をろ別した。不溶物をテトラヒドロフラン で洗浄後、ろ液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧蒸留（ 25mmHg, 90— 92。C)により精製し、 3— (1H—イミダゾール一 4—ィル） 1—プロ パノール（7· 95g, 86.6%)を無色油状物として得た。
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1.62— 1.76 (2H, m) , 2.42— 2.60 (2H
6
, m), 3.35-3.48 (2Η, m) , 4.53(1H, brs) , 6.52— 6.85(1H, m) , 7.48 (1H, s), 11.78(1H, brs) ppm
FABMS:127(M+1)
[0242] 参考例 92
参考 ί列 91のィ匕合物（3.26g, 25.8mmol)のァセトニトリノレ（20mL)とジ才キサン： 水（1:1, 5mL)の混液にトリェチルァミン（5mL)及びジメチルァミノピリジン（0.32g , 2.62mmol)を加えた。更に、室温でジ一 tert—ブチルカーボネート（6.77g, 31 mmol)をカ卩え、 10時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール/ 248:2)により精製し、 tert—ブ チル 4_ (3—ヒドロキシプロピル）一1H—イミダゾール一 1_カルボキシレート（5. 06g, 86.5%)を無色結晶として得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :1. 61 (9H, s), 1. 89 (2H, quint. , J = 6. 6Hz) , 2. 69 (
3
1H, t, J = 6. 6Hz), 3. 03(1H, t, J = 5. 9Hz) , 3. 72 (2H, q, J = 5. 9Hz) , 7. 11 (1H, s)， 8. 00(1H, s)ppm
FABMS:227(M+1)
[0243] 参考例 93
3- (ヒドロキシメチル） _1—ピペリジンを用レ、、参考例 88と同様な操作により、ベン ジル 3—(ヒドロキシメチル）_1—ピペリジンカルボキシレートを得た。 （収率 91. 9
%)
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 23— 1. 82 (8Η, m) , 2. 05— 3. 91 (6Η, m) , 5. 13
3
-5. 14(2Η, m), 7. 29-7. 37 (5Η, m) ppm
FABMS:250(M+1)
[0244] 参考例 94
エチレンジァミン（6g, 99. 8mmol)の無水エタノール（30mL)溶液に室温でェチル クロ口アセテート（2· lg, 17. lmmol)の無水エタノール（10mL)溶液を 2. 5時間 費やして滴下した。室温で 2時間攪拌後、ナトリウム エトキシド (ナトリウム 0.4g/ エタノール 20mL)溶液を徐々に滴下した。室温で 14時間攪拌後、析出した塩化 ナトリウムをろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗化合物を 200°Cで 5分間加熱し 、反応物を NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：クロ口ホルム/ 10: 240)により得られた赤色固体をさらに、再結晶（アセトン一水）で精製することにより、 2—ピペラジノン（0· 59g, 34. 5%)を橙色固体として得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 50— 2. 05(1H, m) , 3. 01— 3. 08 (2H, m) , 3. 34
3
-3. 42 (2H, m), 3. 53 (2H, s)， 6. 60 (1H, brs)ppm
FABMS:101(M+1)
[0245] 参考例 95
氷冷した無水酢酸（lOmL)の中にギ酸（5mL)を徐々に滴下した。滴下終了後、 50 °Cで 2時間攪拌した。室温まで冷却し、 1_ベンジル—ピペリジニル _4_ィルァミン (2g, 10. 5mmol)を徐々に加えた。 15時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、得られ た残渣を酢酸ェチルに希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、 1一べンジルー
4ーピペリジニルホルムアミド（1· 88g, 82. 1%)を淡黄色油状物として得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.40-1.60 (2Η, m) , 1.82— 2.00 (2Η, m) , 2.04
3
-2.20 (2Η, m), 2.65-2.90 (2Η, m) , 1.63 (2H, s) , 3.83— 3.99(1H, m)， 7.21-7.35 (5H, m)， 8.12(1H, s)ppm
FABMS:219(M+1)
[0246] 参考例 96
参考例 95の化合物（0.73g, 3.34mmol)のメタノール（30mL)溶液に 20%水酸 化パラジウム炭素（0.2g)を加え、水素気流下、室温で 8時間攪拌した。触媒をろ別 し、ろ液を減圧濃縮することにより、 4—ピペリジニルホルムアミド（0.4g, 93.4%)を 無色固体として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.26— 1.56 (2Η, m) , 1.84— 2.02 (2Η, m) , 2.61
3
—2.77 (2Η, m), 3.02— 3.17(2Η, m) , 3.90—4.07(1Η, m) , 5.30— 5. 85(1Η, br), 8.13(1Η, s)ppm
FABMS:219(M+1)
[0247] 参考例 97
4ーピペリジンカルボキシリック アシッドを用レ、、参考例 88と同様の操作により、 1一 [ (ベンジルォキシ）カルボ二ル]— 4—ピぺリジンカルボキシリック アシッドを得た。 （収 率 96%)
^H— NMR(CDC1 ) δ :1.10— 3.10(1H, br) , 1.58— 1.78 (2Η, m) , 1.83
3
—2.05 (2Η, m), 2.45— 2.60(1Η, m) , 2.85— 3.05 (2Η, m) , 5.13(2Η, s)， 7.30-7.41 (5Η, m)ppm
FABMS:264(M+1)
[0248] 参考例 98
参考例 97の化合物（0.5g, 1.9mmol)のテトラヒドロフラン（20mL)溶液に塩化チ ォニル（0.33mL， 4.8mmol)及び N， N—ジメチルホルムアミド 1滴を加え、室温で
3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエンで 2回共沸した。得られた濃縮残渣 をテトラヒドロフラン（5mUに溶解した。その溶液を氷冷下 50%ジメチルァミン水溶 液に滴下した。室温で 3時間攪拌後、反応液を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することでベンジル 4 [(ジメチルァミノ）カルボニル ] 1ーピペリジンカルボキシレート（0· 545g, 98.8 %)を無色固体として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.65— 1.85 (4Η, m) , 2.61— 2.2.74(1Η, m) , 2.7
3
5-2.99 (5Η, m), 3.06 (3Η, s)， 4.13— 4.35 (2H, m) , 7.27-7.41 (5Η
, s)ppm
FABMS:263(M+1)
[0249] 参考例 99
参考例 98の化合物（0.54g, 1.86mmol)のメタノール（25mL)溶液に 5%パラジ ゥム炭素（0. lg)を加え、水素気流下、室温で 15時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液 を減圧濃縮することにより、 N， N—ジメチル _4—ピペリジンカルボキサアミド（0.28 g, 96.4%)を無色油状物として得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.57— 1.77 (3Η, m) , 1.78— 1.90 (3Η, m) , 2.59
3
—2.73 (2Η, m), 2.95 (3Η, brs) , 3.05 (3H, brs) , 3.11— 3.22(1H, m)p pm
FABMS:157(M+1)
[0250] 参考例 100
ベンジル ピぺラジンカルボキシレート（2· 2g, lOmmol)及び 2 ヨウ化プロパン（3 .4g, 20mmol)のエタノーノレ（30mL)溶夜【こ炭酸水素カリウム（2.76g, 20mmol) を加え、 24時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、不溶物をろ別した。ろ液を 減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール /24 8： 2)で精製することにより、ベンジル 4_イソプロピノレ一 1—ピペラジンカルボキシ レート（2.19g, 83.3%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.04(6H， d, J = 6.6Hz) , 2.43— 2.54 (4H, m) , 2.
3
65-2.76(1H, m)， 3.48— 3.55 (4H, m) , 5.40 (2H, s) , 7.28-7.38(5
H, m) ppm
FABMS:263(M+1) [0251] 参考例 101
参考例 100の化合物を用レ、、参考例 104と同様な操作により、 1—イソプロピルピぺ ラジンを得た。 （収率 66· 4%)
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.06 (6H， d, J = 6.8Hz) , 2.51-2.61 (4H, m) , 2.
3
62-2.74(1H, m)， 2.80— 2.99 (6H, m)ppm
FABMS:129(M+1)
[0252] 参考例 102
ベンジノレ ピぺラジンカルボキシレート及びヨウ化ブタンを用レ、、参考例 100と同様な 操作により、ベンジル 4_ブチル _1—ピペラジンカルボキシレートを得た。 （収率 9 7.8%)
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.91 (3Η, t, J = 7.3Hz)， 1.23— 1.53 (4H, m) , 2.2
3
9-2.45 (6H, m), 3.52 (4H, t, J = 5. 1Hz), 5.13(2H, s)， 7.28— 7.38(5 H, m) ppm
[0253] 参考例 103
参考例 102の化合物を用レ、、参考例 99と同様な操作により、 1—プチルビペラジンを 得た。得られた化合物を酢酸ェチル（50mL)に溶解させ、 4N 塩酸酢酸ェチル溶 液（15mL)を加え、室温で 3時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸ェチルで洗 浄し乾燥することにより、 1—プチルビペラジン · 2塩酸塩（2· 07g, 90.0%)を淡褐 色固体として得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :0.90 (3Η, t, J = 7.3Hz) , 1.25— 1.40 (2H, m)
6
, 1.60-1.75 (4H, m), 3.02— 3.90(10H, m) , 9.92 (2H, brs) , 11.90(1 H, brs) ppm
[0254] 参考例 104
ベンジル ピぺラジンカルボキシレート及び 3_ョード _2_メチルプロパンを用レ、、 参考例 100と同様な操作により、ベンジル 4 _イソブチル _1—ピペラジンカルボキ シレートを得た。 （収率 73.3%)
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.89 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.68— 1.85(1H, m) , 2.
3
07 (2H, d, J = 7.3Hz)， 2.26-2.44 (4H, m) , 3.48 (4H， t, J = 5.1Hz), 5 . 13(2H, s), 7. 29-7. 38(5H, m) ppm
[0255] 参考例 105
参考例 104の化合物を用レ、、参考例 103と同様の操作により、 1—イソプチルビペラ ジン · 2塩酸塩を得た。 （収率 60. 0%)
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1. 07 (3Η, t, J = 5. 9Hz)， 2. 10— 2. 30(1H, m)
6
, 2. 80-4. 30(10H, m) , 10. 07 (2H, brs) , 11. 15— 11. 80(1H， br) ppm [0256] 参考例 106
窒素雰囲気下、 1_べンジノレピペリジン一 4—才ン（3. 79g, 20. Ommol)とジメチノレ ァミン塩酸塩（4. 80g, 58. 9mmol)をエタノール（30mL)へ溶解した。モレキュラー シーブス 3Aを添カ卩した後 pH6になるまで、塩酸エタノール溶液を滴下し、さらにシァ ノ水素化ホウ素ナトリウム（2. 51g, 40. Ommol)を加えた。室温にて 7日間攪拌した 後、沈殿をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。この残渣へ 1N 水酸化ナトリウム水溶液を 加えて酢酸ェチルで抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。 得られた残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル /1： 1)で精 製することにより、 1—ベンジル一 N, N—ジメチル一 4—ピぺリジンァミン（0. 52g, 1 2%)を淡黄色油状物質として得た。
[0257] 参考例 107
参考例 106の化合物を用レ、、参考例 103と同様の操作により、 N, N—ジメチル— 4 —ピペリジンアミン · 2塩酸塩を得た。 （収率 83%)
— NMR(DMSO— d ) δ :1. 95 (2Η, t, J=ll. 7Hz) , 2. 20 (2H, d, J=12.
6
4Hz), 2. 69 (6H, s) , 3. 37 (5H, m) ppm
[0258] 参考例 108
(3R, 5S)-3, 5—ジメチル _1—ピペラジンを用レ、、参考例 88と同様の操作により 、ベンジル（3R， 5S) -3, 5—ジメチル _1—ピペラジンカルボキシレートを得た。 （ 収率 77. 7%)
1H-NMR(DMSO-d ) δ :0. 95 (6Η, d, J = 6. 6Hz) , 2. 28 (2H, m)， 2. 64
6
(2H, m), 3. 85 (2H, dd, J = 2. 2, 10. 9Hz) , 5. 08 (2H, s) , 7. 32 (H, m)pp m FABMS:249(M+1)
[0259] 参考例 109
参考例 108の化合物を用レ、、参考例 100と同様の操作により、ベンジル（3R, 5S)- 4_ブチル _3 5—ジメチル _1—ピペラジンカルボキシレートを得た。 （収率 44%) [0260] 参考例 110
参考例 109の化合物を用レ、、参考例 99と同様の操作により、 (2R, 6S)-2, 6—ジ メチルピペラジン（収率 73.3%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :0.90 (9Η, m) 1.24 (2H, m) , 1.38 (2Η, m) 2
6
.29 (2H, m), 2.36 (2H, m) 2.56(1H, d, J = 8.8Hz) 2.68 (2H, d, J=l 1.7Hz),
FABMS:172(M+1)
[0261] 参考例 111
1 ベンジルピペリジンー4 オンを用いて、参考例 106と同様な操作により、 1 ンジルー N—メチルー N—プロピルー4ーピペリジンアミンを得た。 （収率 34· 2%) — NMR(DMSO— d ) δ :0.82(3H, t, J = 7.3Hz) , 1.32— 1.48 (3H, m)
6
, 1.60(2H, d, J=ll.0Hz), 1.87 (2H, t, J=ll.7Hz) , 2. 12(3H, s) , 2.3 1(3H, t, J = 7.3Hz), 2.51 (1H, d, J=l.5Hz) , 2.81 (2H, d, J=ll.7Hz) , 3.41 (4H, s), 7.28 (5H, m) ppm
FABMS:247(M+1)
[0262] 参考例 112
参考例 111の化合物を用レ、、参考例 103と同様な操作により、 N—メチ N プロ ピル _4—ピぺリジンァミン · 2塩酸塩を得た。 （収率 40.5%)
1H-NMR(DMSO-d ) δ :0.88 (3Η, t, J = 7.3Hz) 1.61 (2H, q) 1.84 (
6
2H, m), 2.01 (2H, m) 2.72 (2H, s) 2.87 (2H, dt, J = 2.9 12.4Hz) , 3 .14(1H, br), 3.30 (2H, s) , 3.34(1H s) , 9.33(1H br) ppm
[0263] 参考例 113
2—ブチン _1 4—ジオール（10.4g, 121mmol)のクロ口ホルム（150mL)溶液へ ピリジン（10.8mL 133mmol)、塩化チォニル（10.8mL 133mmol)を加え、窒 素雰囲気下にて 6時間攪拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムにて抽出した。有 機層を炭酸ナトリウム水溶液、水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、 減圧濃縮した。残渣を蒸留（75°C, 1. 5mmHg)し、 4 クロロー 2 ブチンー1ーォ ール（4. Olg, 31. 8%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ : 2. 43 (1H， br) , 4. 20 (2H, s)， 4. 33 (2H, s) ppm
6
[0264] 参考例 114
水素化リチウムアルミニウム（5. 73g, 151mmol)のテトラヒドロフラン（lOOmL)溶液 へ、 2—ブチン一1 , 4_ジォーノレ（10. 0g， 116mL)のテトラヒドロフラン（40mUを 滴下し、室温にて 16時間攪拌した。反応溶液を _ 10°Cに冷却し、水（2. 72mL, 15 lmmol)、 15%水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2. 72mL, 151mmol)、水（8. 16mL, 45 3mmol)を順次加え、 2時間攪拌した。残渣をろ別し、ろ液を乾燥、減圧濃縮後、蒸 留（110°C, 1. 5mmHg)にて精製を行レ、、（2E) _ 2—ブテン _ 1， 4—ジオール（8 . l lg, 79. 2%)を無色油状物として得た。
— NMR (DMSO— d ) δ : 2. 07 (2Η, s) , 4. 17 (4H, s) , 5. 98 (2H, s) ppm
6
[0265] 参考例 115
参考例 114の化合物（5. 00g, 56. 7mmol)のクロ口ホルム（60mL)溶液へピリジン (5. 05mL, 62. 4mmol)、塩ィ匕チ才ニノレ（62. 4mL, 4. 55mmol)をカロえ、查素雰 囲気下室温にて 2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、更にトルエンをカ卩ぇ減圧 濃縮した。その後精製することなく次の反応に用いた。
先の反応で得られた生成物と N メチルプロピルアミン（17. 4mL, 170mmol)のァ セトニトリル（50mL)、テトラヒドロフラン（50mL)混合溶液に、トリェチルァミン（0. 10 9mL， 0. 785mmol)を加え、窒素雰囲気下にて 6時間 43°Cで攪拌した。反応液を 室温まで冷却してから減圧濃縮した。残渣に酢酸ェチルを加え、クェン酸水溶液に て抽出した。得られた水層に炭酸水素ナトリウムを加え塩基性とした後、酢酸ェチル にて抽出した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残 渣を蒸留（120°C, 1. 5mmHg)し、さらに NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル で精製することにより、（2E) _4—[メチル (プロピル） ァミノ ] _ 2—ブテン _ 1 _オール（2. 92g, 35. 9%)を無色油状物として得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ :0. 89(3H, t, J = 7. 3Hz) , 1. 50 (2H, q, J = 7. 3
6
Hz), 2. 20 (2H, s), 2. 30 (2H, t, J = 7. 3Hz) , 2. 99 (3H, t, J = 2. 2Hz) , 4. 12(2H, m), 5. 77 (2H, s)ppm
[0266] 参考例 116
モノレホリン（3g， 32. 7mmol)のテトラヒドロフラン（60mL)溶液にトリェチルァミン（4 . 5g, 44. 5mmol)をカロえ、氷冷下、クロロアセチノレクロリド（3. 9g, 34. 5mmol)の テトラヒドロフラン（20mL)溶液を徐々に滴下した。残渣にエーテルをカ卩え、析出した トリェチルアミン'塩酸塩をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留（1 OmmHg, 110〜： 112。G) こより精製し、 4_ (クロロアセチノレ）モノレホリン（4. lg， 76 . 6%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :3. 50— 3. 79 (8Η, m) , 4. 07 (2Η, s)ppm
3
[0267] 参考例 117
参考例 48の化合物（0. 3g, 1. 30mmol)のテトラヒドロフラン（lOmL)溶液に、塩化 チォニル（0· 28mL, 3. 9mmol)、 N, N ジメチルホルムアミド（2滴）を加え、室温 で 3時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、テトラヒドロフラン（lOmL)に溶解した。その 溶液を参考例 4の化合物（0. 2g, 1. 23mmol)及びピリジン（0· 145g, 1. 83mmol )のテトラヒドロフラン（15mL)溶液に、氷冷下で滴下した。室温で 2時間攪拌後、反 応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル /20:5〜19:6)により精製し、 2 ブロモ 5— [(4ーメチルー 2, 3, 4, 5 テトラヒドロー 1H— 1, 5 べンゾジァゼピン 1 ィル）カルボニル]フエニル メチル エーテル（0. 34g, 73. 7%)を無色固体として 得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :2. 34 (3Η, s)， 5. 03— 5. 36 (4H, br) , 6. 01— 6. 12(
3
2Η, m), 6. 66(1Η， d, J = 3. 7Hz) , 6. 70(1Η, t, J = 2. 2Hz) , 6. 82— 6. 93 (1Η, m), 7. 04-7. 25 (4Η, m)， 7. 29— 7. 49 (6Η, m)， 7. 58(1H, d, J = 3 . 7Hz), 7. 65(1H, d, J=l. 5Hz) , 7. 76(1H, d, J = 8. 8Hz)， 8. 00(1H, d, J = 8. 8Hz)ppm
FABMS:376(M+1) [0268] 参考例 118
参考例 8と参考例 48の化合物を用い、参考例 117と同様な操作により、 2 プロモー 5—[(4, 4 ジメチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H—1, 5—べンゾジァゼピン 1_ィル）カルボニル]フエニル メチル エーテルを得た。 （収率 84.5%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.21 (6Η, s)， 1.73 (2H, t, J = 5.9Hz) ,
6
3.60 (3H, s), 3.65-3.93 (2H, m)， 3.78(1H, brs), 6.49— 6.62(2H, m ), 6.74(1H, dd, J = 7.8， 2. OHz), 6.80(1H， d, J = 2. OHz), 6.95 (2H, d , J = 3.9Hz)， 7.31 (1H, d, J = 8.8Hz)ppm
FABMS:390(M+1)
[0269] 参考例 119
参考例 34の化合物（400mg, 1.63mmol)の塩化メチレン（4mL)溶液に、窒素気 流下、水冷下、トリエチノレアミン（0.46mL, 3.25mmol)をカロえ、っレヽで、 2， 4， 6_ トリクロ口ベンゾィル クロリド（0.26mL, 1.63mmol)を加え、室温において、 1.5 時間攪拌した。その反応混合物を、参考例 4の化合物（264mg, 1.63mmol)及び 4ージメチルァミノピリジン（489mg, 2. Ommol)の塩化メチレン（50mL)溶液に滴 下した。室温で、 4.5時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を飽 和クェン酸水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で洗浄、さらに、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:クロ口ホルム/ 1:4)で精製することより、 1 （4ーブロモー 3—二トロベンゾィル）ー4ーメチルー 2, 3 , 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン（490mg, 77.0%)を黄色固体 として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.38 (3Η, d, J = 6.4Hz) , 1.75-1.90(1H, m) , 2.
3
72-2.82(1H, m)， 3.06— 3.13(1H, m) , 3.58(1H, br) , 5.00— 5.06(1 H, m), 6.61-6.69 (2H, m)， 6.89(1H, d, J = 7.8Hz)， 6.97— 7.10(1H , m), 7.25(1H, dd, J = 7.8， 2. OHz), 7.48(1H, d, J = 8.3Hz)， 7.67(1H , d, J = 2.0Hz)ppm
FABMS:391(M+1) [0270] 参考例 120
参考 ί歹 (1119のィ匕合物（49011¾, 1.26mmol)、参考 f歹 (J70のィ匕合物（127mg, 1.26 mmol)、テトラキス（トリフエニルホスホスフィン）パラジウム（0) (44mg, 3.78X10— 2 mmol)及び炭酸水素ナトリウム（318mg, 3.78mmol)のエチレングリコールジメチ ルエーテル（20mL)と水（10mL)の混合溶液を、 15.5時間加熱還流した。反応溶 液を、減圧濃縮し、得られた残渣に飽和食塩水の注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。そ の有機層を、飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃 縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル Z3: 2)で 精製することより、 1_[4_ (1Hインドール _5_ィル） _3_ニトロベンゾィル ]_4_ メチノレ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン（435mg, 81%) を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.26 (3Η, d, J = 6.3Hz)， 1.63— 1.76 (
6
1H, m), 1.90-2.00(1H, m) , 3.37— 3.50(1H, m) , 4.97(1H, s), 6.4 2-6.44(1H, m), 6.45— 6.56(1H, m) , 6.69(1H, d, J = 7.8Hz) , 6.91( 1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 6.96— 7.00 (2H, m) , 7.30— 7.41 (6H, m) , 7 .47(1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz) , 7.58(1H, d, J=l.5Hz)ppm
FABMS:427(M+1)
[0271] 参考例 121
参考例 6の化合物及び 4 ブロモベンゾィル クロリドを用レ、、参考例 117と同様な操 作により、 （4R)— 1— (4—ブロモベンゾィル）一 4—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ -1H-1, 5—べンゾジァゼピンを得た。
[0272] 参考例 122
参考例 5の化合物及び 4_ブロモベンゾィル クロリドを用レ、、参考例 117と同様な操 作により、 （4R)— 1— (4—ブロモベンゾィル）一 4—メチル一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ -1H-1, 5_ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 57%)
[0273] 参考例 123
参考例 12及び参考例 34の化合物を用い、参考例 117と同様な操作により、 1_(4 —ブロモ一 3—ニトロベンゾィル）一4—イソプロピル一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H -1, 5—べンゾジァゼピンを得た。 （収率 80· 3%)
— NMR(CDC1 ) δ :1.08 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.71— 2.12(2H, m) , 2.
3
66-2.86(2H, m) , 3.31— 3.54(1H, m) , 4.97— 5.10(1H, m) , 6.44— 6.53(1H, m), 6.55-6.74 (2H, m) , 6.84— 6.93(1H, m) , 6.96— 7.12 (1H, m), 7.21-7.29(1H, m)， 7.44— 7.56(1H, m)， 7.63— 7.71(1H, m)
FABMS:418(M+1)
[0274] 参考例 124
参考例 10及び参考例 34の化合物を用い、参考例 117と同様な操作により、 1_(4 —ブロモ一 3—ニトロベンゾィル）一4—ェチル一2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 5 _ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 99.5%)
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.08 (3Η, t, J = 7.3Hz)， 1.60— 2.00 (3H, m) , 2.7
3
1— 2.90 (2H, m), 3.50— 3.86(1H, m) , 4.70— 5.10(1H, m) , 6.45— 6 .56(1H, m), 6.59— 6.72 (2H, m) , 6.90(1H, d, J = 7.3Hz) , 6.96— 7.1 2(1H, m), 7.45-7.55(1H, m) , 7.64— 7.70(1H, m) ppm
FABMS:404(M+1)
[0275] 参考例 125
参考 ί列 119のィ匕合物（4.14g, 10.6mmol)と塩ィ匕ニッケノレ ·67 禾ロ物（4.75g, 20 . Ommol)をメタノール（160mL)に加え、氷冷下にて攪拌した。水素化ホウ素ナトリ ゥム（1.89g, 50. Ommol)を反応温度が上がらないように徐々に加えた。その後、 室温にて、 30分攪拌後、減圧濃縮をし、その残渣を酢酸ェチルになじませ、セライト に通した。ろ液を減圧濃縮し、その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル /3: 2)で精製することにより、 2_ブロモ _5_[(4_メチル一2, 3 , 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1ィル）カルボニル]フエニル ァニリン（2.41g， 63.2%)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.33 (3Η, d, J = 6.4Hz)， 1.65— 1.79(
6
1H, m), 1.96-2.07(1H, m)， 3.51 (2H, br) , 4.14(1H， br) , 4.88(1H， br), 5.02 (2H, br) , 6.37(1H, dd, J = 8.3, 2. OHz), 6.54— 6.60(1H， m) , 6.69(1H, d, J = 7.8Hz), 6.92(1H, d, J = 2.0Hz) , 6.97— 7.04 (2H, m ), 7. 17(1H, d, J = 8.3Hz)ppm
FABMS:361(M+1)
[0276] 参考例 126
参考例 125のィ匕合物（360mg， 1. Ommol)、炭酸水素ナトリウム（126mg, 1.69m mol)とブロモブチリック アシッド ェチル エステル（344mg, 1.5mmol)の N， N —ジメチルホルムアミド (4mL)溶液を、窒素気流下、 50°C加熱下で、一昼夜攪拌し た。その反応溶液を、飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧濃縮した。残渣 を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル /3: 2)で精製すること により、ベンジル [2—ブロモ _5_[(4_メチル _2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H—1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボニル]ァニリノ]アセテート（225mg， 44.3 %)を無色固体として得た。
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1.20 (3H, d, J = 6.4Hz) , 1.55— 1.68(
6
1H, m), 1.84-1.90(1H, m) , 3.37— 3.51 (2H, m) , 3.87 (2H, d, J = 5. 9Hz), 4.05-4.15(1H, m) , 4, 79(1H, br) , 5. 13— 5.22(1H, m) , 5.18 (2H, s), 6.40-6.60 (4H, m) , 6.84— 6.90 (2H, m) , 7.20(1H, d, J = 8. 3Hz), 7.26-7.39 (5H, m) ppm
FABMS:509(M+1)
[0277] 参考例 127
参考例 126のィ匕合物（358mg, 0.704mmol)、炭酸カリウム（506mg, 3.18mmol )のメタノール（20mL)と水（1.2mL)の溶液を、加熱還流下、一昼夜攪拌した。その 反応混合物を、飽和クェン酸水溶液に注ぎ、析出した固体をろ別し、水で洗浄するこ とにより、 [2—ブロモ一5— [(4—メチル一2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 5—ベ ンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボニル]ァニリノ]ァセティック アシッド（162mg, 55. 0%)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.23 (3Η, d, J = 6.4Hz)， 1.59— 1.69(
6
1H, m), 1.87— 196(1H， m)， 3.38 (2H, br) , 3.68 (2H, s)， 4.03(1H, br ), 6.41-6.48 (3H, m) , 6.58(1H, d, J = 7.3Hz) , 6.90— 6.91(2H, m) , 7.19(1H, d, J = 7.8Hz)ppm
FABMS:419(M+1)
[0278] 参考例 128
参考 ί列 127のィ匕合物（162mg， 0.387mmol)、 N メチノレピぺラジン（43mg, 0.4 26mmol)、 3, 4—ジヒドロ _3—ヒドロキシ一 4_ォキソ _1， 2, 3_ベンゾトリアジン (70mg, 0.426mmol)、トリエチノレアミン（43mg, 2.4mmol)の N， Ν—ジメチノレホ ルムアミド（2mL)溶液に窒素気流下、氷冷下にて、 1_ェチル _3_(3_ジメチル ァミノプロピル）カルボジイミド '塩酸塩（82mg, 2.4mmol)の塩化メチレン（2mU溶 液を滴下した。滴下終了後、室温にて、 10時間攪拌後、反応溶液を減圧濃縮した。 その残渣を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥そして減圧濃縮した。その残渣 を、 NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル /1： 9)で精製 することにより、 2 ブロモ N— [2— (4—メチル 1—ピペラジニル） 2—ォキソェ チル]—5— [(4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベンゾジァゼピン 1 ィル）カルボニル]ァニリン（108mg, 55.8%)を無色固体として得た。
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1.24 (3H, d, J = 6.3Hz) , 1.57— 1.71(
6
1H, m), 1.89-1.99(1H, m) , 2.24 (3H, s) , 2.36 (4H, t, J = 5.6Hz) , 3 .46-3.78 (8H, m) , 4.04(1H, br) , 4.85(1H, s) , 5.35(1H, s) , 6.41— 6.60 (4H, m), 6.91(1H, d, J = 3.4Hz) , 7. 19(1H, d, J = 8.3Hz)ppm FABMS:537(M+1)
[0279] 参考例 129
参考例 125のィ匕合物（720mg， 2. Ommol)のオルトギ酸メチルエステル（14mL)溶 液に、硫酸を 2滴加え、内温 70°Cで、 5時間攪拌した。その後、内温 140°Cに上げ、 乾固させた。その残渣を酢酸ェチルと飽和炭酸水素水溶液で抽出した。その有機層 は、飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。 得られた粗生成物にテトラヒドロフラン（5mL)と 1N 塩酸水溶液（10mL)を加え、加 熱還流下、 5時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素水溶液で塩基性とした。そ の水層は、酢酸ェチルで抽出し、有機層は、飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン：酢酸ェチル /2： 3)で精製することにより、 2 ブロモー N メチル _5_[(4_メチル一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピン一 1 _ ィル）カルボニル]ァニリン（154mg， 20.6%)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.23 (3Η, d, J = 6.4Hz)， 1.57— 1.70 (
6
1H, m), 1.88-1.96(1H， m)， 2.60 (3H, d, J=5.4Hz)， 3.39 (2H, br) , 4.06(1H, br), 4.86 (2H, br) , 6.41— 6.49 (3H, m) , 6.57(1H, d, J = 7. 3Hz), 6.86-6.92 (2H, m)， 7.17(1H, d, J = 7.8Hz)ppm
FABMS:374(M+1)
[0280] 参考例 130
参考例 4及び参考例 42の化合物を用い、参考例 117と同様な操作により、 2—プロ モー 5— [(4ーメチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1, 5—べンゾジァゼピン 1 ィル）カルボニル]ベンゾニトリルを得た。 （収率 77· 8%)
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1.24 (3H, d, J = 6.4Hz) , 1.60— 1.73(
6
1H, m), 1.89-1.96(1H， m)，
3.38 (2H, br), 4.06 (1H, br) , 4.99 (1H, br) , 6.45— 6.51 (1H, m), 6.6 1(1H, d, J = 7.8Hz), 6.95— 6.97 (2H, m) , 7.38(1H, dd, J = 8.3, 2. OH z), 7.53(1H, d, J = 2.0Hz) , 7.64(1H, d, J = 8.3Hz)ppm
FABMS:371(M+1)
[0281] 参考例 131
参考例 130及び参考例 70の化合物を用い、参考例 120と同様な操作により、 2-(1 H—インドール _5_ィル） _5_[(4_メチル一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ _ 1H_ 1, 5_ベンゾジァゼピン— 1_ィル）カルボニル]ベンゾニトリルを得た。 （収率 78.2%) 1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.26 (3Η, d, J = 6.4Hz)， 1.62— 1.76 (
6
1H, m), 1.92-1.96(1H， m)， 3.41 (2H, br) , 4.09(1H， br) , 4.99(1H， s)， 6.47-6.54 (2H, m) , 6.66(1H， d, J = 8.3Hz) , 6.97— 6.98 (2H, m) , 7. 13-7.19(1H, m)， 7.33— 7.64 (6H, m) ppm FABMS:407(M+1)
[0282] 参考例 132
参考例 3及び参考例 34の化合物を用い、参考例 117と同様な操作により、 1 ベン ジル一 5_ (4—ブロモ _3_ニトロベンゾィル） _2_メチル _2， 3, 4, 5—テトラヒド 口一1H—1, 5 _ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 74.6%)
1H-NMR(DMSO, 120°C) δ :1.03 (3Η, brs) , 1.42— 1.65(1H, m) , 1.9 2-2.07(1H, m), 3.36— 4.15(3H, m) , 4.41 (2H, dd, J = 5.9， 20.5Hz) , 6.62-6.76 (2H, m)， 7.02-7.34 (6H, m)， 7.39 (2H, d, J = 6.8Hz)， 7 .48(1H, d, J=7.8Hz)， 7.56(1H, d, J = 2.0Hz)ppm
FABMS:480(M+1)
[0283] 参考例 133
参考例 132及び参考例 70の化合物を用い、参考例 120と同様な操作により、 1一べ ンジル—5—[4—(1Η—インドールー 5—ィル） 3—二トロべンゾィル] 2—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロー 1H—1, 5 べンゾジァゼピンを得た。 （収率 68· 0%) — NMR(DMSO, 120°C) δ :1.05— (3Η, brs), 1.44— 1.65(1H, m) , 1. 93-2.09(1H, m), 3.37— 3.86 (2H, m) , 3.89—4.14(1H, m) , 4.35— 4.42 (2H, m), 6.40— 6.45(1H, m) , 6.67— 6.81 (2H, m) , 6.88(1H, d d, J = 2.0, 8.8Hz), 7.11— 7.32 (8H, m) , 7.35— 7.44 (4H, m) , 7.53(1 H, brs), 10.85(1H， brs)ppm
FABMS:517(M+1)
[0284] 参考例 134
参考例 133の化合物を用レ、、参考例 125と同様な操作により、 5_[(5_べンジル_ 4_メチノレ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル）力 ルボニル]— 2_(1H—インドール _5_ィル）ァニリンを得た。 （収率 42.8%) 1H-NMR(DMSO, 120°C) δ :1.04 (3Η, d, J = 6.8Hz)， 1.45— 1.60(1H , m), 1.87-2.05(1H, m)， 3.33— 3.69 (3H, m)， 3.82— 4.03(1H， m)， 4.22(1H, brs), 4.43 (2H, dd, J = 5.9, 20.5Hz) , 6.30 (2H, dd, J = 5.9, 7.8Hz), 6.38-6.43(1H, m) , 6.62— 6.76 (4H, m) , 6.96— 7.02(1H, m), 7.06-7. 11 (2H, m) , 7. 15— 7. 23(1H, m) , 7. 25— 7. 32 (3H, m) , 7 . 37-7.46 (4H, m) , 10. 71 (1H, brs)ppm
FABMS:487(M+1)
[0285] 参考例 135
無水酢酸（0.4mL)及びギ酸（0. 8mL)の混液に参考例 134の化合物（0. 20g, 0 .4mmol)を添加し、室温で 1時間攪拌した。反応液を氷水に注カ卩し、析出した結晶 をろ取した。得られた結晶を酢酸ェチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液、次い で食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール/ 248 :2)により精製し 、 5— [(5—ベンジル一 4—メチル一2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 5 _ベンゾジ ァゼピン— 1—ィル）カルボニル]—2— (1H—インドール _ 5_ィル）フヱニルホルム アミド（0. 17g, 77. 9%)を黄色油状物として得た。
— NMR(DMSO, 120°C) δ :1. 17(3H, d, J=6.8Hz) , 1.44—1. 66(1H , m), 1. 87-2.06(2H, m) , 3. 32— 3. 68(2H, m) , 3. 89— 4. 12(1H, m) , 4.44 (2H, dd, J = 6. 8, 21.4Hz) , 6.41—6.45(1H, m) , 6. 62— 6. 84 (3H , m), 6. 88-6. 96 (2H, m) , 7.05— 7. 35(5H, m) , 7. 37— 7.45 (4H, m) , 7. 57-7.82(1H, br) , 7. 96— 8.03(1H, m) , 8. 51— 8. 62(1H, br) , 10. 78 (1H, brs)ppm
FABMS:515(M+1)
[0286] 参考例 136
参考例 134の化合物（0. 28g, 0. 58mmol)の酢酸（1. 5mL)及び水（9mL)混液 に、氷冷下、シアン酸カリウム（53mg， 0. 62mmol)を添カ卩し、 1時間攪拌した。反応 液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に水を加え、水酸化ナトリウム水溶液で中性にし た。次いで、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶（酢酸ェチル及びへキサン)で精製することに より、 N_[5_[(5_ベンジル一 4_メチル _2， 3， 4, 5—テトラヒドロ _ 1H— 1， 5- ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボニル]—2— (1H—インドール _ 5_ィル）フエ二 ノレ]ゥレア（0. 28g, 90. 3%)を無色固体として得た。 H-NMR(DMSO, 120°C) δ :1.03 (3H, d, J=5.9Hz) , 1.43— 1.60(1H , m), 1.75 (3H, s) , 1.88— 2.03(1H, m) , 3.33— 3.69(2H, m) , 3.84— 4.09(1H, m), 4.43 (2H, dd, J = 8.8, 23.5Hz) , 6.38— 6.45(1H, m) , 6 .62-6.78 (3H, m)， 6.87— 7.47(12H, m)， 7.70(1H, brs) , 10.75(1H , brs) ppm
FABMS:529(M+1)
[0287] 参考例 137
参考例 6及び参考例 34の化合物を用い、参考例 117と同様な操作により、 (4R)-1 — (4—ブロモ一3—ニトロベンゾィル）一4—メチル一2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H —1, 5_ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 59.0%)
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.38 (3Η, d, J = 6.4Hz) , 1.75-1.90(1H, m) , 2.
3
72-2.82(1H, m)， 3.06— 3.13(1H, m) , 3.58(1H, br) , 5.00— 5.06(1 H, m), 6.61-6.69 (2H, m) , 6.89(1H, d, J = 7.8Hz) , 6.97— 7.10(1H , m), 7.25(1H, dd, J = 7.8, 2.0Hz) , 7.48(1H, d, J = 8.3Hz) , 7.67(1H , d, J = 2.0Hz)ppm
FABMS:391(M+1)
[0288] 参考例 138
参考例 137及び参考例 70の化合物を用い、参考例 120と同様な操作により、 (4R) ー1ー[4一（1H—インドールー 5—ィル）ー3—二トロベンゾィル ]ー4ーメチルー 2, 3 , 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 98%)
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1.26 (3H, d, J = 6.3Hz) , 1.63— 1.76 (
6
1H, m), 1.90-2.00(1H， m)， 3.37— 3.50(1H, m)， 4.97(1H, s)， 6.4 2-6.44(1H, m), 6.45— 6.56(1H, m) , 6.69(1H， d, J = 7.8Hz) , 6.91( 1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 6.96— 7.00 (2H, m) , 7.30— 7.41 (6H, m) , 7 .47(1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz) , 7.58(1H, d, J=l.5Hz)ppm
FABMS:427(M+1)
[0289] 参考例 139
参考例 5及び参考例 34の化合物を用い、参考例 117と同様な操作により、 (4S)-1 — (4 ブロモ 3 ニトロベンゾィル） 4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H -1, 5—べンゾジァゼピンを得た。 （収率 75· 6%)
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1.24 (3H, d, J = 5.9Hz) , 1.58— 1.75(
6
1H, m), 1.82-1.99(1H， m)， 3.08— 4.37(3H, m)， 4.97(1H, brs) , 6. 43-6.55(1H, m)， 6.64(1H, d, J = 7.8Hz) , 6.95(1H, d, J = 3.9Hz) , 7 .29-7.38(1H， m)， 7.62— 7.72 (2H, m)ppm
FABMS:390(M+1)
[0290] 参考例 140
参考例 139及び参考例 70の化合物を用いて、参考例 117と同様な操作により、 (4S )— 1— [4— (1H—インドール一 5—ィル）一3—ニトロベンゾィル ]—4—メチル一2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H_1， 5_ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 60.4%) 1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.26 (3Η, d, J = 6.8Hz)， 1.61— 1.78 (
6
1H, m), 1.87-2.03(1H, m) , 3.24— 4.39(3H, m) , 4.97(1H, brs), 6. 41-6.45(1H, m), 6.47— 6.56(1H, m) , 6.69(1H, d, J = 7.8Hz) , 6.86 -7.01 (3H, m), 7.28— 7.43 (4H, m) , 7.44-7.49(1H, m) , 7.54— 7. 61 (1H, m), 10.85(1H, brs)ppm
FABMS:426(M+1)
[0291] 参考例 141
参考例 17及び参考例 34の化合物を用い、参考例 117と同様な操作により、 [5- (4 —ブロモ一 3—ニトロベンゾィル） 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジ ァゼピン 2—ィル]メチル tert ブチル（ジフエニル）シリノレ エーテルを得た。 （収 率 71.9%)
FABMS:417(M+1)
[0292] 参考例 142
参考例 141及び参考例 70の化合物を用い、参考例 120と同様な操作により、 4_[[ [tert—ブチル（ジフヱニル）シリル]ォキシ]メチル] _ 1 _ [4_ (1H—インドール一 5 —ィル） _3_ニトロベンゾィル ]_2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H_1， 5_ベンゾジァ ゼピンを得た。 （収率 81.6%) H-NMR(DMSO-d , 120。C) δ :1. 08 (9H, s), 1. 77— 2. 07 (2H, m) , 3.
6
21-3. 58(1H, m), 3. 71— 3. 88 (2H, m) , 3. 94—4. 46 (1H, m) , 4. 97(1 H, s), 6. 38-6. 46(1H, m) , 6. 53— 6. 62(1H, m) , 6. 72(1H, d, J = 7. 8 Hz), 6. 84-6. 93 (2H, m)， 6. 95— 7. 04(1H， m)， 7. 28— 7. 47(11H, m) , 7. 57(1H, s), 7. 61-7. 69 (4H, m) , 10. 85(1H, brs)ppm
FABMS:681(M+1)
[0293] 参考例 143
参考例 142(0. 27g, 0.40mmol)のメタノール（70mL)溶液に、窒素気流下、氷冷 下で 10%パラジウム炭素（0. lg)を加えた。その後、水素気流下、室温で 12時間攪 拌後、反応液をフィルター（0. 22 m:富士フィルム FM— 22)に通し、メタノーノレで パラジウム炭素を洗浄し、ろ液及び洗浄液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣 をカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール/ 249： 1)で精製することにより、 5—[[4ー[[ 6 ーブチル（ジフェニル）シリル]ォキシ]メチル]ー2, 3, 4, 5 テトラ ヒドロ 1H— 1, 5 ベンゾジァゼピン一 1 ィル]カルボニル] 2— (1H—インドー ノレ一 5—ィル）ァニリン（0· 21g, 81. 7%)を無色油状物として得た。
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1. 19(9H, s), 1. 71— 1. 86(1H, m) , 1.
6
96-2. 11(1H, m), 3.42— 3. 78 (2H, m) , 3. 81— 3. 96(1H, m) , 4. 44(2 H, brs), 4. 92(1H, brs), 6. 48— 6. 57 (2H, m) , 6. 62— 6. 72(1H, m) , 6. 78-6. 98 (4H, m) , 7. 02— 7. 15(2H, m) , 7. 36— 7. 42(1H, m) , 7. 46— 7. 59 (8H, m), 7. 73-7. 81 (4H, m) , 10. 82(1H, brs)ppm
FABMS:651(M+1)
[0294] 参考例 144
参考例 143のィ匕合物（0. 2g, 0. 31mmol)及びピリジン（30mg， 0. 38mmol)のテ トラヒドロフラン（50mL)溶液に、氷冷下で塩化ァセチル（24mg， 0. 31mmol)のテ トラヒドロフラン（10mL)溶液を徐々に滴下した。室温で 2時間攪拌後、反応液を水に 注加し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノ 一ノレ /249：：！〜 247: 3)により精製し、 N— [5— [[4— [[[tert ブチル（ジフエ二 ノレ）シリル]ォキシ]メチル ] 2, 3, 4, 5 テトラヒドロー 1H—1, 5 べンゾジァゼピ ン一 1 ィル]カルボニル]— 2— (1H—インドール一 5—ィル）フエニル]ァセトアミド（ 0.21g, 97.8%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.08 (9Η, s)， 1.62— 1.82 (4H, m)， 1.
6
86-2.03(1H， m)， 3.33— 3.65(2H, m) , 3.59— 3.86 (2H, m) , 3.95— 4.22(1H, m), 4.85(1H, brs) , 6.39— 6.46(1H， m)， 6.49— 6.58(1H, m)， 6.65-6.72(1H, m)， 6.80— 6.87(1H, m)， 6.89— 7.06 (4H, m) , 7 .26-7.31(1H， m)， 7.36— 7.48 (8H, m)， 7.62— 7.69(5H, m) , 8.36 ( 1H, brs), 10.75(1H, brs)ppm
FABMS:693(M+1)
参考例 145
参考 f列 134のィ匕合物（0.49g， 1.02mmol)の N, N_ジメチノレホノレムアミド（3mL) 溶液に、 N カルボべンジルォキシグリシン（0· 21g, 1.02mmol)、 1—ェチル 3 一（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド '塩酸塩（0. 19g, 1.02mmol)及び 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0· 14g, 1.02mmol)を加え、室温にて、 23 時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水と酢酸ェチルを加え、抽出した。酢酸ェ チル層を、食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残 渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール/ 123:1)により精 製し、ベンジノレ 2— [5— [(5—ベンジル一 4—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボ二ル]— 2— (1H—インドール一 5— ィル）ァニリノ ] 2 ォキソェチルカルバメート（0· 60g, 87.6%)を橙色不定形化 合物として得た。
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.03 (3Η, d, J = 5.9Hz)， 1.42— 1.65(
6
1H, m), 1.86-2.07(1H, m)， 3.32— 4.74 (4H, m)， 3.86— 4.11(1H， m)， 4.44 (2H, q, J = 4.7Hz) , 4.86 (2H, s)， 6.41— 6.46(1H， m)， 6.64 -6.77 (3H, m), 6.79— 6.97 (4H, m) , 7.03— 7.14(2H, m) , 7.15-7. 36(10H, m), 7.37— 7.47 (4H, m) , 8.02(1H, brs), 8.47(1H, brs), 10. 76 (1H, brs)ppm FABMS:678(M+1)
[0296] 参考例 146
参考 ί列 134のィ匕合物（0. 35g, 0. 72mmol)の N, N—ジメチノレホノレムアミド（6mL) 溶液に、 N, N—ジメチルグリシン（0. 10g， 0. 72mmol)、 1_ェチル _3_(3—ジ メチルァミノプロピル）カルボジイミド '塩酸塩（0. 14g， 0. 72mmol)及び 1—ヒドロキ シベンゾトリアゾール水和物（0. 12g, 0. 72mmol)を加え、室温にて、 19時間攪拌 した。反応終了後、反応溶液に水と酢酸ェチルを加え、抽出した。酢酸ェチル層を、 食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール/ 248 :2)により精製し、 N_[ 5— (5—ベンジル一 4—メチル一2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァ ゼピン— 1—ィル）カルボニル]—2— (1H—インドール _ 5 _ィル）フエニル] -2- ( ジメチルァミノ）ァセトアミド（0. 30g, 73.0%)を無色不定形化合物として得た。
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1.02 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 1.42— 1. 66(
6
2H, m), 1. 74-2.06 (7H, m) , 3. 28— 3. 75 (3H, m) , 3. 86— 4. 14(1H, m), 4. 36-4. 54 (2H, m) , 6. 39— 6.46(1H, m) , 6.64— 6. 78 (3H, m) , 6 . 86-6. 98 (2H, m) , 7.03— 7. 14 (2H, m) , 7. 15— 7. 36 (4H, m) , 7. 38 -7.49 (4H, m), 8. 21— 8. 31 (1H, m) , 9. 26(1H, brs), 10. 79(1H, brs) ppm
FABMS:572(M+1)
[0297] 参考例 147
97%ベンジルォキシ酢酸（87mg, 0. 53mmol)の塩化チォニル（4mL)溶液を、 10 0°Cにて 2時間加熱後、減圧濃縮し、トルエンで 2回共沸した。得られた残渣のテトラ ヒドロフラン（5mL)溶液を、氷冷下、参考例 134の化合物（0. 21g, 0.44mmol)と ピリジン（45mg， 0. 57mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液に滴下した。室温にて 2時間攪拌後、反応溶液に、水と酢酸ェチルを加え、抽出した。酢酸ェチル層を、ク ェン酸水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得ら れた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル Zl:l)により 精製し、 N— [5— (5—ベンジル一 4—メチル一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5 —ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボ二ル]— 2— (1H—インドール一 5—ィル）フエ ニル ] 2 （ベンジルォキシ）ァセトアミド（0· 25g, 89.2%)を無色不定形化合物と して得た。
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.02 (3Η, d, J = 5.9Hz)， 1.42— 1.63(
6
1H, m), 1.85-2.08(1H， m)， 3.30— 3.73 (2H, m)， 3.79— 4.14(3H， m)， 4.29 (2H, s) , 4.51(1H， dd, J=14.7, 32.2Hz) , 6.39— 6.48(1H， m)， 6.62-6.78 (3H, m)， 6.85— 6.99 (4H, m)， 7.02— 7.23 (6H, m) , 7 .24-7.34 (3H, m)， 7.34— 7.50 (4H, m)ppm
FABMS:635(M+1)
[0298] 参考例 148
参考例 22及び参考例 38の化合物を用い、参考例 117と同様な操作により、 N-[2 —ブロモ一 5_[[4_ [(ジメチルァミノ）メチル ]_2， 3， 4, 5—テトラヒドロ _1H_1， 5—べンゾジァゼピン 1 ィル]カルボニル]フエニル]ァセトアミドを得た。 （収率 43 %)
— NMR(DMSO— d ) δ :1.45— 1.60(1H, m) , 2.03 (3Η, s) , 2.05— 2.
6
15(2Η, m), 2. 17(6Η, s) , 2.30(1Η, dd, J=12.0, 7.3Hz) , 3.05— 3.20 (1Η, m), 3.40-3.60(1Η, m) , 4.90— 5.05(1Η, m) , 5.89(1Η, s), 6.3 0(1Η, t, J = 7.3Hz), 6.44(1Η, d, J = 7.3Hz) , 6.64(1Η, d, J = 7.3Hz) , 6.82-6.90(2Η, m) , 7.36(1Η, d, J = 8.3Hz) , 7.59(1Η, s), 9.39(1Η, s) ppm
[0299] 参考例 149
参考例 4及び参考例 55の化合物を用い、参考例 117と同様な操作により、 1-[4- ブロモ _3—(ブ口モメチノレ）ベンゾィル ]_4_メチル _2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H-1, 5_ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 16.2%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.24 (3Η, d, J = 6.8Hz)， 1.58— 1.75(
6
1H, m), 1.80-2.00(1H， m)， 3.15— 4.20 (4H, m)， 4.40— 4.67(2H, m)， 6.32-6.70 (2H, m)， 6.82— 7.12(3H, m)， 7.24-7.54 (2H, m) , FABMS:439(M+1) [0300] 参考例 150
参考例 149の化合物（0· 65g, 1.48mmol)の 50%テトラヒドロフラン一水（60mL) 溶液に、 1N 水酸化ナトリウム水溶液（2mL)をカ卩え、 20時間加熱還流した。反応液 を減圧濃縮し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム： メタノール/ 499:1)により精製し、 [2—ブロモ _5_[(4_メチル _2， 3， 4, 5—テ トラヒドロ一 1H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボニル]フエニル]メタノー ノレ (0. 32g, 57.6%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1. 23 (3Η, d, J = 5. 9Hz)， 1. 53— 1. 74 (
6
1H, m), 1. 82-1. 98(1H， m)， 3. 12— 3. 78 (2H, m)， 3. 88— 4. 27(1H, m)， 4.41 (2H, d, J = 4. 9Hz)， 4. 68— 5.02(1H, m)， 6. 38— 6.49(1H, m ), 6. 55(1H, d, J = 7.8Hz), 6. 82— 6. 97(3H, m)， 7. 27(1H, d, J = 7. 8H z), 7.46-7. 53 (1H, m) ppm
FABMS:375(M+1)
[0301] 参考例 151
参考例 3及び参考例 46の化合物を用い、参考例 117と同様な操作により、 1 ベン ジルー 5— [4ーブロモー 3—（2 ブロモエトキシ）ベンゾィル ]ー2—メチルー 2, 3, 4 , 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 93· 3%)
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :0. 82— 1. 11 (3H, m) , 1. 39— 1. 67(1H
6
, m), 1. 84-2.07(1H, m) , 2. 81— 3. 26(2H, m) , 3. 33— 4. 11(5H, m) , 4.47 (2H, dd, J = 3. 9, 11. 7Hz) , 6.48— 6. 71 (3H, m) , 6. 92— 7.45 (9H , m) ppm
FABMS:559(M+1)
[0302] 参考例 152
参考例 151及び参考例 70の化合物を用い、参考例 120と同様な操作により、 5-[( 5_ベンジル一 4_メチル一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H, 1， 5_ベンゾジァゼピン - 1—ィル）カルボニル]—2— (1H—インドール一 5—ィノレ）フエニル 2—ブロモェ チル エーテルを得た。 （収率 81. 7%) H-NMR(DMSO-d , 120。C) δ :1.04 (3H, d, J = 5.9Hz) , 1.44—1.66 (
6
1H, m), 1.90-2.10(1H, m) , 3.31— 3.50(3H, m) , 3.51— 3.69(1H, m), 3.72-3.86(2H, m) , 3.88— 4.14(1H, m) , 4.16— 4.55 (2H, m) , 6 .38-6.42(1H, m)， 6.66— 6.77 (3H, m)， 6.87(1H, d, J = 7.8Hz) , 7.0 1-7.39 (9H, m), 7.44 (1H, d, J = 5.8Hz) , 7.57-7.64(1H, m) , 10.67 (1H, brs)ppm
FABMS:594(M+1)
[0303] 参考例 153
参考 ί列 152のィ匕合物（0.69g， 1.16mmol)とフタノレイミドカリウム（0.24g, 1.28m mol)の N, N—ジメチルホルムアミド（6mL)溶液を、 11時間、 60°Cにて加熱攪拌し た。反応溶液に、水と酢酸ェチルをカ卩ぇ抽出した。酢酸ェチル層を、食塩水で 2回洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で精製し、 2— [2— [5— [ (5—ベンジル一 4—メ チノレ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H, 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボ二 ノレ]— 2— (1H—インドール一 5—ィル）フエニノキシ]ェチル]— 1H—イソインドール —1, 3(2H)—ジオン (0.68g, 88.5%)を淡黄色不定形化合物として得た。
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1.02 (3H, d, J = 5.9Hz) , 1.43— 1.65(
6
1H, m), 1.88-2.08(1H, m) , 3.33— 3.83(6H, m) , 3.87— 4.14(1H, b r), 4.32-4.51(2H, m) , 6.23— 6.32(1H, m) , 6.65— 6.73 (2H, m) , 6 .74-6.84 (2H, m) , 6.93— 7.31 (9H, m) , 7.35— 7.44 (3H, m) , 7.65 -7.77 (4H, m), 10.55 (1H, brs)ppm
FABMS:661(M+1)
[0304] 参考例 154
参考例 153の化合物を用レ、、参考例 143と同様な操作により、 2-[2-[2-(1Η- インドール _5_ィル） _5_[(5_ベンジル一 4_メチル _2， 3， 4, 5—テトラヒドロ -1H, 1, 5_ベンゾジァゼピン一 1_ィル）カルボ二ル]—フエニノキシ]ェチル ]_1 H—イソインドール一 1， 3(2H)—ジオンを得た。 （収率 24.5%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.25 (3Η, d, J = 5.9Hz)， 1.55— 1.73( 1H, m), 1.84-2.01 (1H, m) , 3.31— 3.59(2H, m) , 3.73— 3.86(2H, m), 3.92-4.30(3H, m) , 4.87(1H, brs) , 6.22— 6.28(1H, m) , 6.44— 6.53(1H, m), 6.58— 6.66(1H, m) , 6.81— 7.03 (5H, m) , 7.04— 7.13 (2H, m), 7. 15-7.20(1H, m)， 7.41 (1H, brs), 7.68— 7.79 (4H, m) , 1 0.54 (1H, brs)ppm
FABMS:571(M+1)
[0305] 参考例 155
参考例 33及び参考例 34を用い、参考例 117と同様な操作により、 N_[5_(4—ブ ロモ一 3—ニトロベンゾィル）一2—メチル一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5— ベンゾジァゼピン一 7_ィル] _4_メチルベンゼンスルホンアミド得た。 （収率 83.0
%)
[0306] 参考例 156
参考 ί列 155のィ匕合物（500mg, 0.894mmol)に濃硫酸（5mL)カロ免、 60oCで 3時 間攪拌した。その後、反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで洗浄した。そ の水層に塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽 出した。その有機層を、飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧濃縮することで、 5— (4 ブロモ 3 ニトロベンゾィル）一2—メチル 2, 3 , 4, 5 テトラヒドロー 1H—1, 5 べンゾジァゼピンー7 ィルァミン（292mg, 80. 9%)を薄黄色固体として得た。
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1.18(3H, d, J = 6.3Hz) , 1.55— 1.65(
6
1H, m), 1.79-1.83(1H, m) , 2.85— 3.20(3H, br) , 4.21(3H, br) , 6. 01 (1H, d, J = 2.0Hz), 6.32(1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz) , 6.75(1H, d, J = 8 .3Hz), 7.36(1H， dd, J = 8.3， 2. OHz), 7.67— 7.71 (2H, m) ppm
FABMS:406(M+1)
[0307] 参考例 157
参考例 156のィ匕合物（223mg， 0.55mmol)及びピリジン（57mg, 0.714mmol) のテトラヒドロフラン（2mL)溶液に、窒素気流下、氷冷下でベンジル クロロホノレメー ト（103mg, 0.605mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液を滴下した。その反応溶 液を室温にて、 1時間攪拌した後に、減圧濃縮した。得られた残渣を飽和塩化アンモ ニゥム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。その有機層は、飽和食塩水で洗浄し た後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、カラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル /3: 2)で精製することにより、ベンジル 5- (4 —ブロモ一 3—ニトロベンゾィル）一2—メチル一2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 5_ベンゾジァゼピン _7—ィルカルバメート（1. 4g, 37. 8%)を薄黄色固体として 得た。
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1. 22(1H, d, J = 6. 3Hz)， 1. 57— 1. 68(
6
1H, m), 1. 86-1. 96(1H， m)， 3. 26(1H, br) , 4. 20(1H, br) , 4. 75(1H, s)， 5. 04(1H, s)， 6. 82(1H, d, J = 2. 4Hz) , 6. 89(1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 0 3(1H, dd, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 7. 25— 7. 38 (5H, m) , 7. 50— 7. 69(2H, m) , 8. 83 (1H, br) ppm
FABMS:540(M+1)
[0308] 参考例 158
参考例 157及び参考例 70の化合物を用い、参考例 120と同様な操作により、ベンジ ノレ 5—[4一（1H—インドールー 5—ィル）ー3—二トロベンゾィル ]ー2—メチルー 2 , 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 7—ィルカルバメートを得 た。 （収率 64· 9%)
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1. 23 (3H, d, J = 6. 4Hz) , 1. 61— 1. 72(
6
1H, m), 1. 89-1. 96(1H, m) , 3. 29 (2H, br) , 4. 23(1H, br) , 4. 75(1H, br), 5. 04 (2H, s), 6. 42(1H, s), 6. 47— 6. 92(3H, m) , 7. 07(1H, dd, J = 8. 8, 2.4Hz), 7. 25-7. 51(10H, m)， 7. 59(1H, d, J=l. 5Hz) , 8. 85(1 H, br), 10. 9(1H, br) ppm
FABMS:576(M+1)
[0309] 参考例 159
参考例 158の化合物を用レ、、参考例 125と同様な操作により、ベンジル 5_[3—ァ ミノ _4_(1H—インドール _5_ィル）ベンゾィル ]_2_メチル _2， 3， 4, 5—テト ラヒドロ _1H_1， 5_ベンゾジァゼピン _ 7—ィルカルバメートを得た。 （収率 88. 0 %)
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1.21 (3H, d, J = 6.3Hz) , 1.53— 1.66(
6
1H, m), 1.85-1.90(1H, m) , 3.30(1H, br) , 3.43(1H, br) , 4.09(1H, br), 4.34 (2H, br) , 4.55(1H, br) , 5.06 (2H, s)， 6.39— 6.41 (1H, m)， 6 .48(1H, dd, J = 7.8, 15Hz), 6.77— 6.89(4H， m)， 7.01 (1H, dd, J = 8. 3, 1.5Hz), 7.07(1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz)， 7.23— 7.45 (7H, m) , 8.83( 1H, br), 10.7(1H, br) ppm
FABMS:546(M+1)
[0310] 参考例 160
参考 ί列 159のィ匕合物（300mg， 0.55mmol)とピリジン（52mg， 0.66mmol)のテト ラヒドロフラン（20mL)溶液に、窒素気流下、氷冷下にて、ァセチルクロリド (43mg， 0.55mmol)のテトラヒドロフラン（15mL)溶液を滴下した。 1時間攪拌の後、反応混 合物を減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル /1： 4)で精製することにより、ベンジノレ 5—[3—（ァセチルァミノ）ー4 — (1H—インドール一 5—ィル）ベンゾィル ] 2—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ -1H-1, 5 ベンゾジァゼピン一 7—ィルカルバメート（222mg, 68.7%)を無色 固体として得た。
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1.22 (3H, d, J = 6.4Hz) , 1.55— 1.69(
6
1H, m), 1.76 (3H, s) , 1.85— 1.93(1H, m) , 3.30— 3.45 (2H, m) , 4.1 4(1H, br), 4.61 (1H, br) , 5.05 (2H, s) , 6.41— 6.43(1H, m) , 6.84— 6 .87 (2H, m), 6.98— 7.10 (4H, m) , 7.24— 7.45 (7H, m) , 7.65— 7.65( 1H, m), 8.33(1H， br) , 8.79(1H, br) , 10.8(1H， br) ppm
FABMS:588(M+1)
[0311] 参考例 161
参考例 29及び参考例 38の化合物を用い、参考例 117と同様な操作により、 N-[2 —ブロモ _5_[(4， 7_ジメチノレ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジ ァゼピン— 1_ィル）カルボニル]フエニル]ァセトアミドを得た。 （収率 53.6%) 1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.33 (3Η, d, J = 6.3Hz)， 1.66— 1.80 ( 1H, m), 1.96-2.00(1H, m) , 2.11 (3H, s) , 2.22(3H, s) , 3.47(1H, br ), 4. 15(1H, br), 4.85(1H, br) , 6.39(1H, d, J = 8.3Hz) , 6.56(1H, d, J =7.8Hz)ppm
FABMS:417(M+1)
[0312] 参考例 162
参考例 26及び参考例 38の化合物を用い、参考例 117と同様な操作により、 N-[5 — [[7— (ベンジルォキシ）一4—メチル一2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 5—ベ ンゾジァゼピン一 1_ィル]カルボニル] _2_ブロモフエニル]ァセトアミドを得た。 （ 収率 97.7%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.22 (3Η, d, J = 6.3Hz)， 1.45— 1.70 (
6
1H, m), 1.76-1.96(1H， m)， 2.00 (3H, s) , 3.38 (2H, br) , 4.86(1H， b r), 4.95 (2H, s)， 6.12(1H, d, J = 8.8， 2.9Hz) , 6.48(1H， d, J = 8.8Hz) , 6.59(1H， s), 6.79-6.83(1H, m) , 7. 17-7.37 (6H, m)， 7.62— 7.6 3(1H, m), 8.82 (1H, br) , FABMS : 509 (M + 1)
[0313] 参考例 163
参考例 162及び参考例 70を用い、参考例 120と同様な操作により、 N-[5-[[7- (ベンジルォキシ） 4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベンゾジァ ゼピン一 1—ィノレ]カルボ二ル]— 2— (1H—インドール一 5—ィノレ）フエ二ノレ]ァセトァ ミドを得た。 （収率 97· 7%)
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1.23 (3H, d, J = 6.4Hz) , 1.27— 1.72(
6
1H, m), 1.78 (3H, s) , 1.83— 2.01 (1H, m) , 3.44 (2H, br) , 4.87(1H, b r), 4.96 (2H, s)， 6.16(1H， dd, J = 8.3， 2.9Hz)， 6.42— 6.44(1H， m)， 6.55(1H, d, J = 8.3Hz)， 6.61 (1H, d, J = 2.4Hz)， 6.94— 7.08 (3H, m) , 7. 13-7.54 (8H, m)， 7.65(1H， d, J=l. OHz), 8.36(1H, br) , 10.8(1 H, br) ppm
FABMS: 545 (M+l)
[0314] 参考例 164
参考例 5及び参考例 49の化合物を用い、参考例 117と同様な操作により、 2—プロ モ一 5— [[(4S)—4—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼ ピン 1 ィル]カルボニル]フエニル アセテートを得た。 （収率 95%)
— NMR(DMSO— d , 120。C)d:l.23 (3H, d, J = 6.6Hz) , 1.66(1H, m)
6
, 1.87(1H, m)， 2.23 (3H, m) , 3.36 (2H, br) , 4.08(1H， br) , 4.88(1H， s)， 6.47(1H, m), 6.59(1H， d, J = 8. OHz), 6.91— 6.99 (2H, m)， 7.07( 1H, d, J = 2.2Hz), 7.44(1H， d, J = 8.0Hz)ppm
FABMS:424(M+1)
[0315] 参考例 165
参考例 164と同様な操作により得た化合物のメタノールと水の混合溶液（50Z5mL) に、水酸化ナトリウムお.41g， 35.2mmol)をカ卩え、室温で 1.5時間攪拌した。反応 終了後、反応溶液を減圧濃縮し、その反応溶液にクェン酸水溶液を酸性になるまで 加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を、飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮をした。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン：酢酸ェチル /3： 2)で精製することにより、 2—プロモー 5— [ [ (4S)— 4ーメチノレー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1— ィル]カルボニル]フエノール（4. llg, 64.7%)を無色固体として得た。
— NMR(DMSO— d , 120。C)d:l.23 (3H, d, J = 6.84Hz) , 1.59— 1.69
6
(1H, d), 1.82-1.95(1H, m) , 3.30— 4. 12(3H, br) , 4.81(1H, br) , 6. 42-6.57(3H, m) , 6.89— 6.91 (3H, m) , 7.17-7.20(1H, d, J = 8.30H z), 9.62(1H, s)ppm
FABMS:362(M+1)
[0316] 参考例 166
参考例 6及び参考例 47を用い、参考例 117と同様な操作により、 (4R)-l-[3-( ベンジルォキシ） _4_ブロモベンゾィル ]_4_メチル一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H-1, 5_ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 89.2%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.24 (3Η, d, J = 5.9Hz)， 1.60— 1.70 (
6
1H, m), 1.88(1H， br) , 3.37 (2H, br) , 4.06(1H， br) , 4.87-4.94 (3H, m)， 6.43-6.48(1H， m)， 6.54(1H, d, J = 7.8Hz)， 6.76— 6.89 (2H, m ), 6.92-6.94 (4H, m) , 7.30— 7.47 (6H, m)
FABMS:452(M+1)
[0317] 参考例 167
参考例 6及び参考例 49の化合物を用い、参考例 117と同様な操作により、 2—プロ モ一 5— [[(4R)—4—メチル一2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 5—ベンゾジァゼ ピン— 1_ィル]カルボニル]フエニル アセテートを得た。 （収率 55.9%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C)d:l.23 (3H, d, J = 6.6Hz) , 1.66(1H， m)
6
, 1.87(1H, m)， 2.23 (3H, m) , 3.36 (2H, br) , 4.08(1H， br) , 4.88(1H， s)， 6.47(1H, m), 6.59(1H， d, J = 8. OHz), 6.91— 6.99 (2H, m)， 7.07( 1H, d, J = 2.2Hz), 7.44(1H， d, J = 8. OHz)
FABMS:424(M+1)
[0318] 参考例 168
参考例 167の化合物を用レ、、参考例 165と同様な操作により、 2—ブロモー 5—[[(4 R)— 4—メチノレ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィ ノレ]カルボニル]フエノールを得た。 （収率 51· 0%)
— NMR(DMSO— d , 120。C)d:l.23 (3H, d, J = 6.84Hz) , 1.59— 1.69
6
(1H, d), 1.82-1.95(1H, m) , 3.30— 4. 12(3H, br) , 4.81(1H, br) , 6. 42-6.57(3H, m) , 6.89— 6.91 (3H, m) , 7.17-7.20(1H, d, J = 8.30H z), 9.62(1H, s)ppm
FABMS:362(M+1)
[0319] 参考例 169
参考例 166の化合物を用レ、、参考例 120と同様な操作により、（4R)_1_[3_ (ベ ンジルォキシ） _ 4 _ ( 1 H—インドール _ 5 _ィル）ベンゾィル] _ 4 _メチル _ 2， 3 , 4, 5—テトラヒドロ _1H_1， 5 _ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 72.2%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.25 (3Η, d, J = 6.4Hz)， 1.64—1.69(
6
1H, m), 1.91(1H， br) , 3.41 (2H, br) , 4.12(1H, br) , 4.74-4.84 (2H, m)， 4.93(1H, s) , 6.38(1H， s) , 6.47— 6.52(1H, m)， 6.61 (1H, d, J = 7 .3Hz), 6.93-6.98 (4H, m) , 7. 14— 7.35 (9H, m)， 7.59(1H， s) , 10.6 6 (1H, br) ppm
FABMS:488(M+1)
[0320] 参考例 170
参考例 4及び参考例 47の化合物を用い、参考例 117と同様な操作により、 1-[3- (ベンジルォキシ） _4_ブロモベンゾィル ]_4_メチル一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H-1, 5_ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 78. 0%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1. 24 (3Η, d, J = 5. 9Hz)， 1. 60— 1. 70 (
6
1H, m), 1. 88(1H， br) , 3. 37 (2H, br) , 4. 06(1H， br) , 4. 87-4. 94 (3H, m)， 6. 43-6. 48(1H， m)6. 54(1H, d, J = 7. 8Hz) , 6. 76— 6. 89 (2H, m) , 6. 92-6. 94 (4H, m)， 7. 30— 7.47 (6H, m) ppm
FABMS:452(M+1)
[0321] 参考例 171
参考例 170及び参考例 70の化合物を用い、参考例 120と同様な操作により、 1 [3 一（ベンジルォキシ）ー4一（1H—インドールー 5—ィル）ベンゾィル]ー4ーメチルー 2, 3, 4, 5 テトラヒドロー 1H—1, 5 べンゾジァゼピンを得た。 （収率 73· 5%) — NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1. 25 (3H, d, J = 6. 4Hz) , 1. 64—1. 69(
6
1H, m), 1. 91 (1H, br) , 3. 41 (2H, br) , 4. 12(1H, br) , 4. 74— 4. 84 (2H, m), 4. 93(1H, s) , 6. 38(1H, s) , 6. 47— 6. 52(1H, m) , 6. 61 (1H, d, J = 7 . 3Hz), 6. 93-6. 98 (4H, m) , 7. 14— 7. 35 (9H, m) , 7. 59(1H, s) , 10. 6 6 (1H, br) ppm
FABMS:488(M+1)
[0322] 参考例 172
参考例 10及び参考例 47の化合物を用い、参考例 117と同様な操作により、 1-[3 —(ベンジルォキシ） _4_ブロモベンゾィル ]_4_ェチル一2, 3， 4， 5—テトラヒド 口一1H—1, 5 _ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 78. 4%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :0. 98 (3Η, t, J = 6. 8Hz)， 1. 45— 1. 75 (
6
3H, m), 1. 87-2. 01 (1H, m)， 3. 06— 3. 30(1H， br) , 3. 35— 4. 40 (2H, m)， 4. 82-5. 00 (3H, m)， 6. 40— 6. 49(1H， m)， 6. 53(1H, d, J = 7. 8Hz ), 6.78(1H, dd, J = 2.0, 7.8Hz) , 6.87— 6.98 (3H, m) , 7.26— 7.43(6 H, m) ppm
FABMS:467(M + 2)
[0323] 参考例 173
参考例 172及び参考例 70の化合物を用い、参考例 120と同様な操作により、 1-[3 - (ベンジルォキシ） _4_ (1H—インドール一 5—ィノレ）ベンゾィル] _4—ェチノレ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 53.4%) 1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :0.99 (3Η, t, J = 7.8Hz)， 1.45— 1.78 (
6
3H, m), 1.90-2.05(1H, m)， 3.22(1H, brs) , 3.45— 4.30 (2H, m) , 4. 79 (2H, s)， 4.90(1H, s)， 6.38(1H, brs), 6.44— 6.52(1H, m) , 6.61(1 H, d, J = 8.8Hz), 6.89-7.01 (4H, m) , 7. 13— 7.37 (8H, m) , 7.59(1H , s)， 10.66 (1H, brs)
FABMS:503(M+1)
[0324] 参考例 174
実施例 182の化合物（0.4g, 1. Ommol)と N—（3—ブロモプロピル）フタルイミド（0 .33g, 1.45mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（5mL)溶液に炭酸カリウム（0. 21g, 1.52mmol)を加え、 80°Cで 15時間攪拌した。反応液を水に注加し、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮により 2 ー[3—[2—（1^1ーィンドールー5—ィル）ー5—[(4ーメチルー2, 3, 4, 5—テトラヒ ドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボ二ノレ]フエノキシ]プロピル]― 1H—イソインドール— 1, 3(2H)—ジオン（0.355g)を淡黄色油状物質として得た。 精製無しで、実施例 30の反応に用いた。
[0325] 参考例 175
実施例 182の化合物及び N_ (4—ブロモブチル）フタルイミドを用レ、、参考例 174と 同様な操作により、 2-[4-[2- (1H—インドール _5_ィル） _5_ [ (4—メチル— 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピン一 1_ィル）カルボニル]フ エノキシ]ブチル]— 1H—イソインドール一 1， 3(2H)—ジオンを得た。 （収率 63.2
%) H-NMR(DMSO-d , 120。C) δ :1.25 (3H, d, J = 6.8Hz) , 1.50— 1.65(
6
5H, m), 1.87-2.00(1H, m) , 3.35— 3.62 (4H, m) , 3.65— 3.3.77(2 H, m), 3.90-4.35(1H, m) , 4.89(1H, s) , 6.34(1H, s) , 6.45— 6.53( 1H, m), 6.62(1H, d, J = 6.8Hz)， 6.83— 6.98 (4H, m)， 7.00— 7.16(2 H, m), 7.19(1H， t, J = 2.9Hz) , 7.31(1H， d, J = 7.8Hz) , 7.54(1H, m) , 7.76-7.85 (4H, m)， 10.62(1H, brs)ppm
FABMS:599(M+1)
[0326] 参考例 176
実施例 182の化合物及び N_ (5_ブロモペンチル)フタルイミドを用レ、、参考例 174 と同様な操作により、 2_[5_[2_(11^_ィンドール_5_ィル）_5_[(4_メチル -2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピン一 1_ィル）カルボニル] フエノキシ]ペンチル]— 1H—イソインドール一 1, 3(2H)—ジオンを得た。 （収率 66 .3%)
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1.20— 1.38(5H, m) , 1.49— 1.75 (5H
6
, m), 1.88-2.01 (1H, m) , 3.33— 3.73 (6H, m) , 3.95— 4.35(1H, m) , 4.88(1H, s), 6.36-6.40(1H, m) , 6.44— 6.52(1H, m) , 6.62(1H, d, J = 7.8Hz), 6.82-6.97 (4H, m) , 7.09— 7.16 (2H, m) , 7.21 (1H, t, J = 2.9Hz), 7.31(1H, d, J = 8.8Hz) , 7.54(1H, m) , 7.76— 7.85 (4H, m) , 10.62 (1H, brs)ppm
FABMS:613(M+1)
[0327] 参考例 177
実施例 182の化合物及び N_ (6—プロモへキシル)フタルイミドを用レ、、参考例 174 と同様な操作により、 2_[6_[2_(11^_ィンドール_5_ィル）_5_[(4_メチル -2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピン一 1_ィル）カルボニル] フエノキシ]へキシル]— 1H—イソインドール一 1, 3(2H)—ジオンを得た。 （収率 70 .2%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.15— 1.38 (7Η, m)， 1.48— 1.75 (5H
6
, m), 1.88-2.00(1H， m)， 3.32— 3.73 (6H, m)， 3.95— 4.35(1H, br) , 4.60-5.20(1H, br), 6.35— 6.39(1H, m) , 6.44— 6.52(1H, m) , 6.6 2(1H, d, J = 6.8Hz), 6.82— 6.98 (4H, m) , 7.10— 7.16 (2H, m) , 7.20 ( 1H, t, J=l.9Hz), 7.34(1H, d, J = 8.8Hz) , 7.55(1H, m) , 7.75— 7.85 (4H, m), 10.62(1H, brs)ppm
FABMS:627(M+1)
[0328] 参考例 178
実施例 175の化合物（0.2g, 0.5mmol)と N_ (3_ブロモプロピル）フタルイミド（0 .135g, 0.5mmol)のァセトニトリノレ（15mL)溶夜 ίこ炭酸カリウム（90mg, 0.65m mol)をカ卩え、 18時加熱還流した。反応液を水に注カ卩し、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸ェチル /248： 2)により精製し、 2-[3 _[2_(1H—インドール _5_ィル） _5_[(4_メチル一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ -1H-1, 5—ベンゾジァゼピン— 1—ィル）カルボニル]ァニリノ]プロピル]— 1H— イソインドール— 1, 3(2H)—ジオン（0. lg， 34.3%)を淡黄色油状物として得た。
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1.24 (3H, d, J = 6.8Hz) , 1.55— 1.77(
6
1H, m), 1.82-2.00(1H, m) , 2.13— 2.26(2H, m) , 3.35— 3.72(3H, m), 3.92-4. 15(1H, br) , 4.29—4.30 (2H, m) , 4.36(1H, brs), 4.79( 1H, brs), 6.39-6.55 (3H, m) , 6.63— 6.69(1H, m) , 6.74— 6.82(1H, m), 6.87-6.93 (2H, m) , 7.02— 7.08(1H, m) , 7.35(1H, d, J = 2.9Hz ), 7.40-7.48 (2H, m) , 7.75— 7.83(5H, m) ppm
FABMS:483(M+1)
[0329] 参考例 179
参考例 5及び参考例 48の化合物を用い、参考例 117と同様な操作により、 (4S)-1 _(4_ブロモ _3—メトキシベンゾィル）_4_メチル一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1 H-1, 5_ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 74%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C)d:l.23 (3H, d, J = 6.6Hz) , 1.66(1H， m)
6
, 1.89(1H， m)， 3.38 (2H, br) , 3.64 (3H, s)， 4.11(1H, br) , 4.94(1H， br), 6.47(1H, m) , 6.58(1H， d, J = 8.0Hz)， 6.77(1H, dd, J = 2.2, 8.0 Hz), 6.85(1H, d, J = 2.2Hz) , 6.93 (2H, m) , 7.34(1H, d, J = 8.0Hz)pp m
FABMS:376(M+1)
[0330] 参考例 180
参考例 5及び参考例 41の化合物を用い、参考例 117と同様な操作により、 N-[2- ブロモ _5_[[(4S)_4_メチル一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジ ァゼピン— 1_ィル]カルボニル]フエニル] _N_メチルァセトアミドを得た。 （収率 70 .0%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.23 (3Η, d, J = 6.6Hz)， 1.32— 1.75(
6
4H, m), 1.84-1.99(1H， m)， 2.88 (3H, s) , 3.15— 4.65 (3H, m)， 4.9 6(1H, brs), 6.40— 6.52(1H, m)， 6.55— 6.65(1H, m)， 6.86— 6.98(2 H, m), 7.06(1H， s) , 7. 18— 7.29(1H, m)， 7.59(1H， d, J = 8. lHz)ppm FABMS:416(M+1)
[0331] 参考例 181
参考例 58及び 4—ブロモニトロベンゼンを用いて、参考例 120と同様な操作により、 得られた化合物の塩化メチレン（10mL)溶液に、室温にてトリフルォロ酢酸（2mL) を加え、 2時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を固体が析出しきるまで加え、析出した固体をろ別し 、十分に水で洗浄することにより、 2—メトキシ 4'一二トロ [1, 1'ービフエニル ]ー4 カルボキシリック アシッドを得た。精製無しで、参考例 182の反応に用いた。
[0332] 参考例 182
参考例 5及び参考例 181を用いて、参考例 117と同様な操作により、 (4S)-l-[(2 —メトキシ一 4'—ニトロ [1, 1'-ビフエニル]— 4—ィル）カルボニル]— 4—メチル一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 53.5%:参 考例 181からの総収率）
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.26 (3Η, d, J = 5.9Hz)， 1.61— 1.75(
6
1H, m), 1.89-1.96(1H， m)， 3.42 (2H, br) , 3.58 (3H, s) , 4. 13(1H， b r), 4.94(1H, s)， 6.46 (1H, m) , 6.64(1H， d, J = 6.8Hz) , 6.70— 7.06 ( 4H, m), 7.20(1H, d, J = 7.8Hz)7.62— 7.67(2H, m) , 8.14— 8.18(2H , m) ppm
FABMS:418(M+1)
[0333] 参考例 183
実施例 180及び参考例 88の化合物を用いて、参考例 45と同様の操作により、ベン ジル 3_[2_(1H_インドール— 5—ィル）_5_[[(4S)_4_メチル—2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1 , 5-ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエノキシ] プロピル (メチル）力ルバメートを得た。 （収率 79.5%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.25 (3Η, d, J = 5.8Hz)， 1.59— 1.80 (
6
3H, m), 1.87-2.02(1H, m)， 2.71 (3H, s) , 3.18 (2H, d, J = 7.8Hz)， 3 .32-3.78 (3H, m)， 3.98— 4.35(1H, br) , 4.88(1H， s) , 5.01 (2H, s) , 6.38(1H, s), 6.43-6.52(1H, m)， 6.62(1H, d, J = 6.8Hz)， 6.83— 6. 98 (4H, m), 7. 11— 7.17(2H, m)， 7.21— 7.38(6H， m)， 7.56(1H, s)， 1 0.65 (1H, brs)ppm
FABMS:604(M+1)
[0334] 参考例 184
参考例 63及び 4—ブロモニトロベンゼンを用いて、参考例 120と同様な操作により、 1, 1—ジェチルプロピル 2— (メトキシメトキシ）一 4'—ニトロ [1, 1'—ビフエ二ル]— 4 カルボキシレートを得た。 （収率 80· 6%)
— NMR(CDC1 ) δ :0.91(9H, t, J = 7.3Hz) , 2.00 (6H, q, J = 7.3Hz) ,
3
3.39 (3H, s), 5.20 (2H, s) , 7.38(1H, d, J = 8.3Hz) , 7.68— 7.76 (3H, m)， 7.87 (1H, s) , 8.28 (2H, d, J = 8.3Hz)ppm
FABMS:402(M+1)
[0335] 参考例 185
参考例 184の化合物（1.61g， 4.03mmol)の塩化メチレン（80mU溶液に、室温 にてトリフルォロ酢酸 (8mL)を加え、 1時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減 圧濃縮し、得られた残渣を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。その有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムによる乾燥、そして減圧濃縮した。得 られた残渣は、へキサンで十分に洗浄することにより、 2 （メトキシメトキシ） 4'一二 トロ [1, 1，一ビフエ二ル]— 4 カルボキシリック アシッド（1. llg, 90.8%)を無色 個体として得られた。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :3.42 (3Η, s)， 5.35(2H, s)， 7.62(1H, d, J = 7
6
.8Hz), 7.79(1H, dd, J = 7.8， 1.5Hz) , 7.88— 7.94 (3H, m) , 8.39 (2H , d, J = 8.8Hz)ppm
FABMS:304(M+1)
[0336] 参考例 186
参考例 5及び参考例 185の化合物を用いて、参考例 117と同様の操作により、 (4S) -1-[[2- (メトキシメトキシ） _4，_ニトロ [1， 1，一ビフエニル] _4_ィル]カルボ 二ル]— 4—メチル一2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 5—ベンゾジァゼピンを得た 。精製無しで、参考例 187の反応に用いた。
[0337] 参考例 187
参考例 186の化合物と濃塩酸（2mL)のテトラヒドロフラン/イソプロピルアルコール（ 10/2mL)溶液を加熱還流下、 4時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮 し、得られた残渣を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムによる乾燥、そして減圧濃縮することにより、 4— [[(4S)—4—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン 1 ィル]カルボニル] 4，一二トロ [1, 1，一ビフヱニル] 2—オールを得た。精 製無しで、参考例 188の反応に用いた。
[0338] 参考例 188
参考例 187及び N_ (3_ブロモプロピル）フタルイミドの化合物を用レ、、参考例 174 と同様な操作により得た化合物を、更に、実施例 24と同様な操作により、 3-[[4-[ [(4S) _4—メチノレ _2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H_1， 5_ベンゾジァゼピン _1 —ィル]カルボニル] _4，_ニトロ[1， 1' -ビフエニル]― 2 _ィル]ォキシ]プロピル アミンを得た。 （収率 31.1%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.25 (3Η, d, J = 5.9Hz)， 1.58— 1.74 (
6
3H, m), 1.91(1H， br) , 2.55-2.60 (2H, m) , 3.42 (2H, br) , 3.81— 3. 96 (2H, m), 4. 12(1H, br) , 4.93(1H, s) , 6.46— 6.50(1H, m) , 6.64(1 H, d, J = 7.8Hz), 6.93-7.05 (4H, m) , 7.20(1H, d, J = 7.8Hz) , 7.65 -7.68 (2H, m), 8.14— 8.18(2H, m) ppm
FABMS:461(M+1)
[0339] 参考例 189
実施 ί列 180のィ匕合物（1.50g, 3.77mmol)と炭酸カリウム（1.56g, 11.3mmol) のアセトン溶液（30mL)に、 1_ブロモ _2_クロロェタン（1.62g, 11.3mmol)を 加え、窒素雰囲気下にて 3日間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し減圧濃縮し 、水を加え酢酸ェチルで抽出した。その有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル Z2:l)で精製することにより、 (4 S) -1-[3- (2—クロ口エトキシ） _4_ (1H—インドール _5_ィル）ベンゾィル] _4—メチノレ一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピン（0.738g, 42.5%)を淡黄色油状物として得た。
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1.26 (3H, d, J = 5.9Hz) , 1.66— 1.69(
6
1H, m), 1.96(1H, m) , 3.64 (2H, t, J=5.9Hz) , 3.95 (2H, t, J=l.45Hz ), 4.90(1H, s), 6.39(1H, s) , 6.50(1H, m) , 6.64(1H, d, J=7.3Hz) , 6 .88(1H, d, J=l.5Hz)， 6.93— 6.99(3H， m)， 7.15(1H, s)， 7.17(1H, t , J=l.5Hz), 7.20(1H, t, J=l.5Hz) , 7.24(1H, t, J = 2.9Hz) , 7.35(1 H, d, J = 8.8Hz), 7.61(1H, s), 10.67(1H, s)ppm
FABMS:461(M+1)
[0340] 参考例 190
実施例 182の化合物と 3_ブロモプロパノールを用いて、参考例 45と同様の操作に より、 1_ [3— (3—ブロモプロピル） _4_(1H_インドール _5_ィル）ベンゾィル] _4—メチノレ一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピンを得た。 （収 率 98%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C)d:l.26 (3H, d, J = 6.6Hz) , 1.69(1H， m)
6
, 1.92-2.08 (3H, m)， 3.41 (4H， t, J = 6.6Hz) , 3.81 (2H, m)， 4.15(1 H, br), 6.40(1H, s)， 6.50— 6.54(1H, m)， 6.63(1H, d, J = 7.3Hz) , 6. 89-6.98 (4H, m) , 7.11— 7.15(2H, m) , 7.24(1H, t, J = 2.9Hz) , 7.33 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.55(1H, s) , 10.67(1H, br) ppm
FABMS:519(M+1)
[0341] 参考例 191
実施例 180の化合物及び 3_ブロモプロパノールを用いて、参考例 45と同様な操作 により、 （4S) _1_ [3— (3 ブロモプロポキシ） -4- (1H—インドール _5_ィル） ベンゾィル ]_4_メチル _2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H_1， 5_ベンゾジァゼピン を得た。 （収率 89.2%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.26 (3Η, d, J = 5.9Hz)， 1.60— 2.13(
6
4H, m), 3.50-4.30 (8H, m)， 6.40(1H, brs), 6.48— 6.57(1H, m) , 6. 62-6.69(1H， m)， 6.85— 6.98 (4H, m) , 7.10— 7.17(2H, m) , 7.22— 7.27(1H, m), 7.32-7.42(1H, m) , 7.53-7.58(1H, m) ppm
FABMS:518(M+1)
[0342] 参考例 192
実施例 180の化合物及び 4ーブロモブタノールを用いて、参考例 45と同様な操作に より、 (4S) -1-[3- (4 ブロモブトキシ） -4- (1H—インドールー 5—ィル）ベン ゾィル ]—4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベンゾジァゼピンを得 た。 （収率 90· 9%)
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1.26 (3H, d, J = 6.6Hz) , 1.55— 2.05(
6
6H, m), 3.35-4.30 (8H, m) , 6.40(1H, brs), 6.48— 6.57(1H, m) , 6. 62-6.69(1H, m), 6.85— 6.90(1H, m) , 6.91— 7.02 (3H, m) , 7. 10— 7.18(2H, m), 7.22-7.27(1H, m) , 7.32-7.42(1H, m) , 7.52-7.59 (1H, m) ppm
FABMS:533(M+1)
[0343] 参考例 193
実施例 180の化合物及び 4_ブロモペンタノールを用いて、参考例 45と同様な操作 により、 （43)_1_[3_[(5_ブロモぺンチル）ォキシ]_4_(111_ィンドール_5 —ィル）ベンゾィル ]_4_メチル _2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H_1， 5_ベンゾジ ァゼピンを得た。 （収率 80%)
— NMR(DMSO— d , 120。C)d:l.14— 1.27 (4H, m) , 1.34— 1.46 (2H
6
, m), 1.48-1.55 (2H, m) , 1.65— 1. 1.78 (2H, m) , 1.89— 2.00 (2H, m)， 3.37 (3H, t, J = 6.6Hz) , 3.68 (2H, m)， 4.00— 4.19(1H, m) , 6.39 (1H, s)， 6.46-6.52(1H, m)， 6.62(1H, d, J = 7.3Hz) , 6.85— 6.93(4 H, m), 7.12-7.15 (2H, m)， 7.24(1H, t, J = 2.9Hz) , 7.33(1H， d, J = 8 .8Hz), 7.55(1H, s) , 10.66 (1H, br) ppm
FABMS:548(M+1)
[0344] 参考例 194
実施例 181及び 3_ブロモプロパノールを用いて、参考例 45と同様な操作により、（4 R) _1_[3_ (3—ブロモプロポキシ） -4- (1H—インドール _5_ィル）ベンゾィ ノレ]一 4ーメチノレー 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピンを得た。 (収率 72· 7%)
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1.26 (3H, d, J = 5.9Hz) , 1.60— 2.13(
6
4H, m), 3.50-4.30 (8H, m) , 6.40(1H, brs) , 6.48— 6.57(1H, m) , 6. 62-6.69(1H, m), 6.85— 6.98 (4H, m) , 7.10— 7.17(2H, m) , 7.22— 7.27(1H, m), 7.32— 7.42(1H, m) , 7.53— 7.58(1H, m) ppm
FABMS:518(M+1)
[0345] 参考例 195
参考例 187の化合物及び 4一（2 ヒドロキシェチル）モルホリンを用レ、、参考例 45と 同様な操作により、 （4S)— 4ーメチルー 1 [[2— [2—（4 モルホニル）エトキシ] _4'_ニトロ [1, 1 '—ビフエニル] _4_ィル]カルボ二ル]— 2, 3， 4， 5—テトラヒド 口一1H—1, 5 _ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 54.2%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.25 (3Η, d, J = 5.9Hz)， 1.64—1.74 (
6
1H, m), 1.91(1H， br) , 2.31— 2.35 (4H, m) , 2.51— 2.55 (4H, m)， 3.4 9-3.57 (4H, m), 3.88— 3.90 (2H, m) , 4.01—4.13(1H, m) , 4.94(1H , br), 6.45-6.51(1H, m)， 6.64(1H, d, J = 7.8Hz) , 6.89— 7.01 (4H, m)， 7.22(1H, d, J=7.8Hz)， 7.70— 7.74 (2H, m)， 8.13— 8.17(2H, m )
FABMS:517(M+1)
[0346] 参考例 196
参考例 165の化合物及び N -ヒドロキシェチルモルホリンを用いて、参考例 45と同 様な操作により、 （4S) _1_[4_ブロモ _3_[2_ (4_モルホニル）エトキシ]ベン ゾィル ]_4_メチル _2， 3, 4, 5-1H-1, 5 _ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 84 .4%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.24 (3Η, d, J = 6.8Hz)， 1.58— 1.72(
6
1H, m), 1.89-1.96(1H， m)， 2.45— 2.49 (4H, m)， 2.62-2.66 (2H, m)， 3.39-3.59 (2H, br) , 3.55-3.59 (4H, m) , 3.90— 3.96 (2H, m)， 4.11(1H, br), 4.91(1H， br) , 6.43— 6.50(1H, m) , 6.58(1H， d, J = 6. 6Hz), 6.77(1H, dd, J = 7.82, 2.0Hz) , 6.85— 6.92(3H, m) , 7.34(1H , d, J = 7.8Hz)ppm
FABMS:475(M+1)
[0347] 参考例 197
参考例 5及び参考例 54を用いて、参考例 117と同様な操作により、（4S)— 1 [4 ブロモー 3—（4 モルホニルメチノレ）ベンゾィル ]ー4ーメチルー 2, 3, 4, 5 テトラヒ ドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 62%)
— NMR(DMSO— d , 120。C)d:l.22 (3H, d, J = 7.3), 1.66(1H, m) , 1
6
.96(1H, m), 2.22(1H, t, J = 5. 1Hz), 3.36 (2H, s)3.53 (4H, t, J = 4.4 Hz), 4.06(1H, br), 4.90(1H, br) , 6.40(1H, m) , 6.52(1H, d, J = 6.6H z), 6.83-6.89 (2H, m)， 7.10(1H, dd, J = 2.2, 8.0Hz)， 7.23(1H, s) , 7.41 (1H, d, J = 8. lHz)ppm
FABMS:446(M+1)
[0348] 参考例 198
参考例 5及び参考例 56を用いて、参考例 117と同様な操作により、メチル 2—プロ モ一 5_[[(4S) _4_メチル _2， 3， 4, 5—テトラヒドロ _1H_1， 5_ベンゾジァゼ ピン _1_ィル]カルボニル]ベンゾエイトを得た。 （収率 90. 1%) [0349] 参考例 199
参考例 198の化合物（710mg, 1.76mmol)のメタノール溶液に 5%水酸化ナトリウ ム水溶液（211mg, 5.28mmol)を加え、 50°Cにて 3時間攪拌した。メタノーノレを減 圧濃縮後、水層を酢酸ェチルで、洗浄した。その水層に、 5N 塩酸水溶液を加え、 酸性とし、塩化メチレンで抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧濃縮をすることで、 2_ブロモ _5_[[(4S) _4—メチノレ -2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピン一 1_ィル]カルボニル] ベンゾイツク アシッド（641mg， 93.5%)を無色固体として得た。
[0350] 参考例 200
参考例 199の化合物及び 3 _ブロモプロパノールを用いて、参考例 45と同様な操作 により、 3_ブロモプロピル 2_ブロモ _5_[[(4S)_4_メチル _2， 3， 4， 5—テ トラヒドロ 1H_ 1, 5_ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]ベンゾエイトを得た。 (収率 73%)
— NMR(DMSO— d :120。C) δ :1.34 (3Η, d, J = 6.8Hz) , 1.70— 1.87(
6
1H, m), 1.90-2.05 (1H, m) , 2.35 (2H, quintet, J = 6.3Hz) , 3.40— 3. 65(2H, m), 3.68(2H, t, J = 6.3Hz) , 4.1—4.4(1H, m) , 4.44 (2H, t, J =6.3Hz)6.55-6.75 (2H, m) , 7.00— 7.10(2H, m) , 7.36(1H, d, J = 7 .8Hz), 7.60-7.70 (2H, m) ppm
FABMS:511(M+1)
[0351] 参考例 201
参考例 199のィ匕合物（2g, 5. lmmol)、 1—ブロモ—2—クロ口ェタン（2.2g, 15.4 mmol)、炭酸カリウム（2.12g, 15.4mmol)のアセトン（20mL)溶液を 16時間加熱 還流した。冷却後、氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧濃縮した。得られた残渣及び 参考例 70を、参考例 120と同様の操作により、 2_クロロェチノレ 2_ (1H—インドー ノレ一 5—ィル）一5— [[(4S)— 4—メチノレ一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ 1H— 1, 5—ベ ンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]ベンゾエイトを得た。 （収率 91%)
1H-NMR(DMSO-d :120°C) δ :1.25 (3Η, d, J = 6.3Hz) , 1.6— 1.8(1H , m), 1. 9-2. 05(1H, m) , 2. 7— 3. 3(2H, m) , 3. 3— 3. 6(1H, m) , 3. 50( 2H, t, J = 5. 9Hz), 4. 1—4. 25(1H, m) , 4. 20 (2H, t, J=5. 9Hz) , 6. 40(1 H, brs), 6. 46-6. 52(1H, m) , 6. 63(1H, d, J=7. 8Hz) , 6. 91— 6. 95(3 H, m), 7. 25(1H, d, J = 8. 3Hz)， 7. 28(1H, t, J = 3. 1Hz), 7. 33— 7. 38 ( 3H, m), 7. 59(1H, d, J = 2. 0Hz)ppm
FABMS:488(M+1)
[0352] 参考例 202
参考例 200及び参考例 70の化合物を用いて、参考例 120と同様な操作により、 3- ブロモプロピノレ 2_(1H_インドール一 5—ィル）_5_[[(4S)_4_メチル一2, 3 , 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]ベンゾ エイトを得た。 （収率 67%)
1H-NMR(DMSO-d :120°C) δ :1. 25 (3Η, d, J = 6. 3Hz) , 1. 58— 1. 80 (
6
1H, m), 1. 83 (2H, tquintet, J = 6. 3Hz) , 1. 90— 2. 05 (1H, m) , 2. 80— 3 . 60 (3H, m), 3. 08 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 4. 05 (2H, t, J=6. 3Hz) , 6. 38— 6 . 42(1H, m), 6.45— 6. 55(1H, m) , 6. 64(1H, d, J = 7. 8Hz) , 6. 91—6. 9 5(3H, m), 7. 20-7.40 (5H, m) , 7. 51 (1H, s)ppm
FABMS:547(M+1)
[0353] 参考例 203
参考例 199の化合物及び 4 クロロブタノールを用い、参考例 201と同様の操作によ り、 4 クロロブチル 2— (1H—インドール一 5—ィル） 5— [[(4S)—4—メチノレ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]ベ ンゾエイトを得た。 （収率 81%)
1H-NMR(DMSO-d :120°C) δ :1. 25 (3Η, d, J = 6. 3Hz) , 1. 3— 1. 5 (4H
6
, m), 1. 6-1. 8(1H， m)， 1. 9— 2. 05(1H, m)， 3. 3— 3. 6(1H, m) , 3. 31( 2H, t, J = 5. 9Hz)， 4. 1-4. 25(1H, m)， 3. 94 (2H, t, J=5. 9Hz)， 4. 8— 5 . 0(1H, m), 6.40(1H， brs), 6. 46— 6. 52(1H, m)， 6. 63(1H, d, J = 7. 8 Hz), 6. 91-6. 95 (3H, m)， 7. 25(1H, d, J = 8. 3Hz)， 7. 28(1H, t, J = 3. 1Hz), 7. 33-7. 38 (3H, m)， 7. 50(1H, d, J = 2. 0Hz)ppm FABMS:517(M+1)
[0354] 参考例 204
参考例 199の化合物（0.632g, 1.62mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（8mL )溶液に、モルホリン（0.282mL, 3.24mmol)、ジェチノレ シァノフォスフォネート（ 0.299mL, 1.98mmol)とトリエチノレアミン（0.275mL, 1.98mmol)をカロえ、 50 °Cにて 5時間攪拌した。その反応溶液を減圧濃縮し、その残渣を飽和食塩水に注ぎ 、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を NH_シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム）で精製することにより、 （4S)_i_[4_ブロモ _3_(4_モルホリ ンカルボ二ノレ）ベンゾィル ]—4—メチル一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベ ンゾジァゼピン（0.499g， 67. l。/o)を無色油状物をして得た。
[0355] 参考例 205
参考例 199の化合物及び N—メチルビペラジンを用いて、参考例 204と同様な操作 により、 （4S)— 1— [4—ブロモ 3— [(4—メチル 1—ピペラジニル）カルボニル] ベンゾィル ]—4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベンゾジァゼピン を得た。 （収率 60· 3%)
— NMR(DMSO— d :120
6 。C) δ :1.23 (3Η, d, J = 6.6Hz) , 1.57— 1.74 (
1H, m), 1.84-2.00(1H, m) , 2.13— 2.40 (7H, m) , 2.70— 3.08 (4H, m), 3.20-4.50(3H, m) , 4.91 (1H, brs) , 6.40— 6.52(1H, m) , 6.58(1 H, d, J = 7.3Hz), 6.88-7.02 (3H, m) , 7. 13— 7.27(1H, m) , 7.46(1H , d, J = 8. lHz)ppm
FABMS:472(M+1)
[0356] 参考例 206
参考例 29及び参考例 49を用いて、参考例 117と同様な操作を行った後に、参考例 165と同様な操作により、 2_ブロモ _5_[(4, 7_ジメチノレ一 2, 3， 4， 5—テトラヒド 口— 1H—1, 5 _ベンゾジァゼピン— 1_ィル）カルボニル]フエノールを得た。 （収率 33.3%)
1H-NMR(DMSO-d :120°C) δ :1.21 (3Η, d, J = 7.8Hz) , 1.52-1.70 ( 1H, m), 1. 82-2. 00(1H, m) , 2. 11 (3H, s) , 3. 25—4.40 (3H, m) , 4. 6 8(1H, m), 6. 24-6. 35(1H, m) , 6. 43(1H, d, J = 7. 8Hz) , 6. 48— 6. 58 ( 1H, m), 6. 71 (1H, s) , 6. 89(1H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 20 (2H, d, J = 7. 8Hz) , 9. 62(1H, brs)ppm
FABMS:376(M+1)
[0357] 参考例 207
参考例 206の化合物及び 2_ (4_モルホニル）エタノールを用いて、参考例 45と同 様な操作により、 1_[4_ブロモ _3_[2_(4_モルホニル）エトキシ]ベンゾィル] -4, 7_ジメチノレ一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピンを得た 。 (収率 96. 5%)
1H-NMR(DMSO-d :120°C) δ :1. 22 (3Η, d, J = 6. 8Hz) , 1. 57-1. 73(
6
1H， m)， 1. 82-1. 98(1H， m)， 2. 12(3H, s)， 3. 25-3. 62(5H, m)， 3. 7 8-4. 20 (2H, m), 4. 79(1H, brs) , 6. 30(1H, d, J = 7. 8Hz) , 6. 45(1H, d , J = 7. 8Hz), 6. 70-6. 88 (3H, m) , 6. 34(1H, d, J = 7. 8Hz)ppm
FABMS:490(M+1)
[0358] 参考例 208
参考例 165の化合物及び 3 ブロモプロパノールを用いて、参考例 45と同様な操作 により、 （4S)—1 [4ーブロモー 3—（3—ブロモプロポオキシ）ベンゾィル] 4ーメ チル一 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 q. y )
[0359] 参考例 209
参考例 168の化合物及び 3_ブロモプロパノールを用いて、参考例 45と同様な操作 により、 （4R) _1_[4_ブロモ _3_ (3—ブロモプロポオキシ）ベンゾィル ]_4—メ チノレ一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一1H—1, 5 _ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 q. y )
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1. 24 (3Η, d, J = 6. 8Hz)， 1. 50— 2. 00 (
6
2H, m), 3. 29-4. 32 (6H, m)， 6. 42— 6. 49(1H， m)， 6. 52— 6. 70 (3H, m)， 6. 74-6. 95 (4H, m)， 7. 33— 7. 37(1H, m) FABMS:483(M+1)
[0360] 参考例 210
参考 ί列 208のィ匕合物（482mg, 1. Ommol)、メチノレプロピノレアミン（0. 2mL, 2. Om mol)そしてトリェチルァミン（0. 28mL, 2. Ommol)のァセトニトリル（5mL)溶液を 窒素気流下、加熱還流下、 21時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し た。得られた残渣を、 NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチ ル /1： 20)で精製することにより、 3_ [2 ブロモ _5_ [[ (4S) _4_メチル _2， 3 , 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1， 5 ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエノキ シ] _N_メチル—N—プロピル— 1_プロパナミン（391mg， 82. 4%)を無色油状 物として得られた。
1H-NMR(DMSO-d :120°C) δ :0. 84 (3Η, d, J = 7. 8Hz) , 1. 25 (3H, d, J
6
=6. 8Hz), 1. 33-1. 52 (2H, m) , 1. 59— 1. 83(3H, m) , 1. 85-2. 00(1H , m), 2. 17(3H, s) , 2. 40— 2. 50 (2H, m) , 3. 25—4.40 (7H, m) , 4. 88(1 H, brs), 6. 42-6. 53(1H, m) , 6. 57(1H, d, J=7. 8Hz) , 6. 75(1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 83(1H, d, J = 2. OHz) , 6. 90— 6. 98 (2H, m) , 7. 33(1H, d, J =7. 8Hz)ppm
FABMS:475(M+1)
[0361] 参考例 211
参考例 209の化合物を用いて、参考例 210と同様な操作により、 3— [2 ブロモ—5 — [[(4R)— 4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベンゾジァゼピン - 1—ィノレ]カルボ二ノレ]フエノキシ] N—メチル N プロピノレ一 1—プロパナミン を得た。 （収率 68. 6%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :0. 84 (3Η, t, J = 7. 3Hz)， 1. 24 (3H, d, J
6
=6. 8Hz), 1. 37-1. 77 (5H, m) , 2. 16 (3H, s) , 2. 28 (2H, t, J = 6. 8Hz) , 2. 43 (2H, t, J = 6. 8Hz), 3. 31—4. 25 (5H, m) , 4. 88 (2H, m)， 6. 42— 6 . 48(1H, m), 6. 57(1H, d, J = 7. 8Hz) , 6. 75(1H, dd, J=2. 0and6. 8Hz) , 6. 82(1H, s), 6. 91-6. 93 (2H, m) , 7. 33(1H， d, J = 7. 8Hz)ppm FABMS:475(M+1) [0362] 参考例 212
水素化ナトリウム（80mg, 2. Ommol)のジメチルホルムアミド（10mL)懸濁溶液に、 窒素気流下、室温で、ヒダントイン（200mg, 2. Ommol)のジメチルホルムアミド（3m L)溶液を滴下した。その反応溶液を、 60°Cにて 1.5時間攪拌した後に、反応溶液を 氷冷し、参考例 208のィ匕合物（482mg， 1. Ommol)の N, N ジメチルホルムアミド (2mL)溶液を滴下した。その反応溶液を、再び、 60°Cで 1.5時間攪拌した。反応終 了後、反応溶液を、飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を飽和 食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた 残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル /1 :4)で精製す ることにより、 3_[3_[2_ブロモ _5_[[(4S) _4_メチル _2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロ一 1H— 1， 5 ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエノキシ]プロピル] - 2, 4_イミダゾリジンジオン（282mg， 56.2%)を無色固体として得た。
— NMR(DMSO— d :120。C) δ :1.24 (3Η, d, J = 5.9Hz) , 1.58— 1.78 (
6
1H, m), 1.80-2.01(3H, m) , 3.30— 3.64 (4H, m) , 3.75— 4.45(6H, m), 4.89(1H, brs) , 6.42— 6.54(1H, m) , 6.55— 6.63(1H, m) , 6.73— 6.86 (2H, m), 6.89— 6.98 (2H, m) , 7.33(2H， d, J = 7.8Hz) , 7.54(1H , brs)ppm
FABMS:503(M+1)
[0363] 参考例 213
参考例 5及び参考例 39の化合物を用いて、参考例 117と同様な操作により、 (4S) —1— (3 フルオロー 4 ニトロベンゾィル） 4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ -1H-1, 5_ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 45.2%)
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.38 (3Η, d, J = 6.3Hz) , 1.80— 1.90 (2H, m) , 2.
3
70-2.75(1H, m)， 3.08— 3.80 (2H, m) , 4.95-5.05(1H, m) , 6.46— 6.63(3H, m), 6.85-7.16 (3H, m) , 7.75-7.81 (1H, m) ppm
FABMS:330(M+1)
[0364] 参考例 214
参考 ί列 213のィ匕合物（40011^， 1.21mmol)、モノレホリン（127mg， 1.45mmol)、 炭酸カリウム（250mg, 1.82mmol)のァセトニトリル溶液を 15時間加熱還流させた 。反応終了後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え酢酸ェチルで抽 出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮することにより、 (4S) _4—メチル一 [3— (4—モルホニル） _4_ニトロべ ンゾィノレ ]_2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H_1， 5_ベンゾジァゼピン（450mg, 86. 3%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.38 (3Η, d, J = 6.3Hz) , 1.80— 1.90 (2H, m) , 2.
3
68-2.84 (5H, m)， 3.09— 3.56 (2H, m) , 3.72-3.76 (4H, m) , 5.01— 5.06(1H, m), 6.47— 6.66 (2H, m) , 6.84— 7.10 (4H, m) , 7.56-7.59 (1H, m) ppm
FABMS:397(M+1)
[0365] 参考例 215
参考例 214の化合物を用いて、参考例 143と同様な操作により、 4— [[(4S)— 4—メ チノレ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボ二 ノレ] 2—（4 モルホニル）フエニルァミンを得た。 （収率 93· 2%)
— NMR(CDC1 ) δ :1.35 (3Η, brs) , 1.80— 1.90 (2Η, m) , 2.68— 2.80
3
(5Η, m), 3.00-3.60(2Η, m) , 3.72— 3.73 (4Η, m) , 4.00— 4.10(2Η, m), 5.10-5.20(1Η, m) , 6.49— 6.70 (4Η, m) , 6.87— 7.15(3Η, m)pp m
FABMS:367(M+1)
[0366] 参考例 216
参考 ί列 215のィ匕合物（45011^， 1.23mmol)のアセトン（30mL)溶夜に、 37%臭ィ匕 水素酸（3mL)をカ卩ぇ 0°Cで 5分攪拌した。そして、亜硝酸ナトリウム（93mg, 1.35m mol)水溶液（3mL)を反応液の温度が 0°C以上にならないように滴下した。滴下終了 後、 0°Cのまま 30分攪拌した。更に、臭化銅（194mg, 1.35mmol)を少量ずつ加え た。加え終わってから、室温にて 1時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え酢 酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (へキサ ン：酢酸ェチル /5： 1 )で精製することにより、（4S) 1 [4ーブロモー 3—（4ーモ ルホニル）ベンゾィル ]—4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベンゾ ジァゼピン（360mg, 65.9%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.36 (3Η, d, J = 6.3Hz) , 1.80— 1.90 (2H, m) , 2.
3
60-2.80 (5H, m)， 3.00— 3.50 (2H, m) , 3.76— 3.77 (4H, m) , 5.00— 5.10(1H, m), 6.60— 6.90 (3H, m) , 6.90— 7.00 (2H, m) , 7.30— 7.50 (2H, m) ppm
FABMS :431 (M + l)
[0367] 参考例 217
参考例 199の化合物及び 4—ヒドロキシ— 1_プロピルピぺリジンを用レ、、参考例 45 と同様な操作により、 1_プロピル _4—ピペラジニル 2_ブロモ _5_[[(4S)_4 —メチノレ一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピン一 1_ィル]カル ボニル]ベンゾエイトを得た。 （収率 29%)
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :0.87 (3H, t, J = 7.3Hz) , 1.24 (3H, d, J
6
=6.3Hz), 1.46 (2H, quintet, J = 7.3Hz) , 1.60— 1.80 (3H, m) , 1.85— 2.00 (3H, m), 2.25— 2.35 (4H, m) , 2.60— 2.70 (2H, m) , 3.20— 3.60 (2H, m), 3.90-4.30(1H, m) , 4.85— 4.95(2H, m) , 6.40— 6.60(2H, m)， 6.91-6.95(2H， m)， 7.22— 7.27(1H, m)， 7.47— 7.52(1H, m)pp m
FABMS :515 (M+l)
[0368] 参考例 218
参考例 199の化合物及び参考例 4一ピリジニルメタノールを用いて、参考例 45と同 様な操作により、 4_ピリジニルメチル 2_ブロモ _5_[[(4S) _4_メチル _2， 3 , 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]ベンゾ エイトを得た。 （収率 72%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.23 (3Η, d, J = 6.3Hz)， 1.60— 1.75(
6
1H, m), 1.85-2.00(1H， m)， 3.30— 3.50 (2H, m)， 4.85(1H, s)， 5.3 1(2H, s)， 6.42-6.62 (2H, m)， 6.85— 6.95 (2H, m) , 7.25-7.35 (3H , m), 7. 53(1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 61 (1H, d, J=2. 5Hz) , 8. 59 (2H, dd, J =4. 4, 2. 5Hz)ppm
FABMS:481(M+1)
[0369] 参考例 219
参考例 210及び参考例 78の化合物を用いて、参考例 120と同様な操作により、 N— イソプロピル一 4_メチル _N_ [2' - [3— [メチル（プロピル）ァミノ]プロポキシ] -4 ，_[[(43) _4_メチル_2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H_1， 5_ベンゾジァゼピン _1—ィノレ]カルボニル] [1， 1' _ビフヱ二ル]— 4—ィノレ]ベンゼンスルホンアミドを 得た。 （収率 75.4%)
1H-NMR(DMSO-d ， 120°C) δ :0. 79 (3Η, t, J = 7. 3Hz)， 1. 03 (6H, d, J
6
=6. 8Hz), 1. 25 (3H, d, J = 5. 9Hz) , 1. 30— 1.41 (2H, m) , 1. 60— 1. 74 ( 3H, m), 1. 83(1H， br) , 2. 08 (3H, s) , 2. 19 (2H, t, J = 6. 8Hz) , 2. 39 (3H , s), 3. 45 (2H, br), 6. 44— 6. 50(1H, m) , 6. 62(1H, d, J = 7. 8Hz) , 6. 8 8-6. 95 (4H, m), 6. 99— 7. 10(2H, m) , 7. 14(1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 33 -7. 52 (4H, m), 7. 59— 7. 62(2H, m) ppm
FABMS:683(M+1)
[0370] 参考例 220
参考例 199の化合物及び参考例 1ーェチルー 3 ピロリジノールを用いて、参考例 4 5と同様な操作により、 1—ェチル 3 ピロリジニル 2 ブロモ 5— [[(4S)— 4— メチノレー 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボ ニル]ベンゾエイトを得た。 （収率 88%)
1H-NMR(DMSO-d ， 120°C) δ :1. 05 (3Η, t, J = 6. 8Hz)， 1. 25 (3H, d, J
6
=6. 3Hz), 1. 60-2. 00 (2H, m) , 2. 15-2. 30(1H, m) , 2. 40— 2. 55 (5H , m), 2. 60-2. 80 (2H, m)， 3. 30— 3. 60 (2H, m)， 3. 90— 4. 40(1H， m)， 4. 85(1H, s), 5. 20-5. 30(1H， m)， 6. 40— 6. 60 (2H, m)， 6. 90— 6. 95( 2H, m), 7. 23(1H, dd, J = 7. 8， 2. 5Hz) , 7. 50(1H, d, J = 7. 8Hz)， 7. 50 —7. 55(1H, m)ppm
FABMS:487(M+1) [0371] 参考例 221
参考例 213の化合物及び N—メチルビペラジンを用いて、参考例 214と同様の操作 により、 （4S)— 4—メチル 1— [3— (4—メチル 1—ピペラジニル） 4—ニトロべ ンゾィノレ ]_2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H_1， 5_ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 8 7.2%)
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.38 (3Η, d, J = 6.3Hz) , 1.80— 1.90 (2H, m) , 2.
3
25 (3H, s)， 2.78-2.94 (5H, m)， 3.09— 3.56 (2H, m) , 3.72-3.76(4 H, m), 5.01-5.06(1H， m)， 6.47— 6.66 (2H, m)， 6.84— 7.10 (4H, m ), 7.56-7.59(1H, m) ppm
FABMS:410(M+1)
[0372] 参考例 222
参考例 221の化合物を用いて、参考例 143と同様な操作により、 2_(4_メチル _1 —ピペラジニル）一4— [[(4S)— 4—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5 一べンゾジァゼピン 1ーィノレ]カノレボニノレ]フエニノレアミンを得た。 （収率 30· 8%) — NMR(CDC1 ) δ :1.35(3H, brs) , 1.80— 1.90(2H, m) , 2.25 (3H, s)
3
, 2.78-2.90 (5H, m) , 3.00— 3.60(2H, m) , 3.72— 3.73 (4H, m) , 4.0 0-4.10 (2H, m), 5.10— 5.20(1H, m) , 6.49— 6.70 (4H, m) , 6.87-7 .15 (3H, m)ppm
FABMS:380(M+1)
[0373] 参考例 223
参考例 222の化合物を用いて、参考例 216と同様な操作により、（4S)— 1— [4 ブ ロモ一 3_ (4—メチル _1—ピぺラジュノレ）ベンゾィル ]_4_メチル一2, 3, 4， 5- テトラヒドロ一1H—1, 5 _ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 79.4%)
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.36 (3Η, d, J = 6.3Hz) , 1.80— 1.90 (2H, m) , 2.
3
25 (3H, s)， 2.80-2.95 (5H, m)， 3.00— 3.50 (2H, m) , 3.76— 3.77(4 H, m), 5.00-5.10(1H， m)， 6.60— 6.90 (3H, m)， 6.90— 7.00 (2H, m ), 7.30-7.50 (2H, m) ppm
FABMS:443(M+1) [0374] 参考例 224
実施例 180及び参考例 113の化合物を用いて、参考例 45と同様な操作により、 (4S )— 1— [3— [ (4—クロ口一 2—ブチェル）ォキシ]—4— (1H—インドール一 5—ィル )ベンゾィル ]_4_メチル _2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H_1， 5_ベンゾジァゼピ ンを得た。 （収率 88.2%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.26 (3Η, d, J = 6.6Hz)， 1.68(1H, m)
6
, 1.96(1H， m)， 3.44 (2H, br) , 4.03(1H, br) , 4.35 (2H, s) , 4.52 (2H, s)， 6.40(1H, s)， 6.50(1H, m) , 6.64(1H， d, J = 7.3Hz)， 6.90— 7.00 ( 4H, m), 7. 13(1H， dd, J = 2.2, 7.3Hz) , 7.25(1H, t, J = 2.2Hz) , 7.36 ( 1H, d, J = 8.1Hz), 7.56(1H, s)， 10.68(1H, br) ppm
FABMS:485(M+1)
[0375] 参考例 226
参考例 60及び参考例 80の化合物を用いて、参考例 120と同様な操作により、 1, 1 —ジェチルプロピノレ 2— (ベンジルォキシ） 3，一フルオロー 4' ニトロ [1, 1，一ビ フエニル ]ー4 カルボキシレートを得た。 （収率 64· 0%)
— NMR(CDC1 ) δ :0.89(9H, t, J = 7.3Hz) , 1.99 (6H, q, J = 7.3Hz) ,
3
5.18(2H, s), 7.34-7.40 (6H, m) , 7.47— 7.56 (2H, m) , 7.69— 7.73( 2H, m), 8. 10(1H, t, J = 8.3Hz)ppm
FABMS:466(M+1)
[0376] 参考例 227
参考例 226の化合物を用いて、参考例 185と同様な操作により、 2— (ベンジルォキ シ）一 3，一フノレオ口一 4' _ニトロ [1, 1，一ビフエ二ノレ]— 4_力ノレボキシリック ァシッ ドを得た。 （収率 95.4%)
1H-NMR(CDC1 ) δ :5.27 (2Η, m)， 7.32— 7.45 (5H, m)， 7.62(1H, d,
3
J = 8.3Hz), 7.66-7.69(2H, m) , 7.76(1H, d, J=l.0Hz)， 7.84(1H, d d, J=12.9, 1.7Hz), 8.21 (1H, t, J = 8.3Hz)ppm
[0377] 参考例 228
参考例 5及び参考例 227を用いて、参考例 117と同様な操作により、 (4S)-l-[[2 - (ベンジルォキシ） 3，一フルォロ一 4，一ニトロ [1, 1，一ビフエ二ル]— 4—ィル] カルボ二ル]— 4—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン を得た。 （収率 74· 9%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.25 (3Η, d, J = 6.8Hz)， 1.60— 1.73(
6
1H, m), 1.91-1.96(1H， m)， 3.41 (2H, br) , 4.09(1H， br) , 4.83— 4. 94 (2H, m), 5.01 (1H, br) , 6.46— 6.51 (m， 1H), 6.62(1H, d, J = 7.8H z), 6.90-7.04 (4H, m)， 7.25— 7.36 (6H, m)， 7.45— 7.49(1H， m)， 7 .54(1H, dd, J=12.7, 2.0Hz)， 8.05(1H, t, J = 8.3Hz)ppm
FABMS:512(M+1)
[0378] 参考例 229
参考例 228の化合物を用いて、参考例 125と同様な操作により、 2' - (ベンジルォキ シ） _3_フルォロ _4'_[[(4S)_4_メチル一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H_ 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィノレ]カルボニル] [1, 1，一ビフエ二ル]— 4—ィルァミン を得た。 （収率 79· 5%)
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1.25 (3H, d, J = 6.8Hz) , 1.58— 1.71(
6
1H, m), 1.89-1.96(1H, m) , 3.41 (2H, br) , 4.09(1H, br) , 4.76—4. 84 (2H, m), 4.92 (2H, s) , 6.44— 6.50(1H, m) , 6.59(1H, d, J=4.8Hz ), 6.75(1H, dd, J = 9.8, 7.8Hz) , 6.89— 7.02 (5H, m) , 7.07— 7.13(2 H, m), 7.24-7.35 (5H, m) ppm
FABMS:482(M+1)
[0379] 参考例 230
参考 ί列 229のィ匕合物（2.12g, 4.51mmol)とピリジン（0.43mL, 5.41mmol)の テトラヒドロフラン（20mL)溶液に、窒素気流下、氷冷にてトリフルォロ酢酸無水物（0 .69mL， 4.96mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液を滴下した。 2時間攪拌後、 反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。その有機層を、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮 をした。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル Z3 :2)で簡易精製した。得られた粗精製物は、そのまま次の反応に用いた。 次に、得られた混合物、ヨウ化工タン（991mg, 6.35mmol)と炭酸水素カリウム（89 Omg, 6.44mmol)のアセトン（60mL)溶液を窒素気流下、 60°Cにてカロ熱した。 2時 間攪拌した後に、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を飽和食塩水に注ぎ、酢 酸ェチルで抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮をした。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン:酢酸ェチル Z3: 2)で簡易精製した。得られた粗精製物は、そのまま次の反応に 用いた。次に、得られた混合物のメタノール（85mL)溶液に 10%パラジウム炭素（1. 20g)を加え、水素気流下、室温で 3時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮 することで、 Ν-[2' - (ベンジルォキシ） _3_フルオロー 4' -[[(4S) _4—メチノレ -2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピン一 1_ィル]カルボニル] [1, 1，一ビフエ二ル]— 4—ィル]—Ν—ェチル一2， 2, 2_トリフノレオロアセトアミドを 得た。精製無しで、参考例 231の反応に用いた。
[0380] 参考例 231
参考例 230の化合物及び 3 ブロモプロパノールを用いて、参考例 45と同様な操作 により、 Ν— [2， - (3 ブロモプロポキシ） 3 フルオロー 4，一 [[ (4S)—4—メチ ノレ 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベンゾジァゼピン一 1—ィノレ]カルボニル ][1, 1，ービフヱニル ]ー4 ィル]—Ν ェチルー 2, 2, 2 トリフルォロアセトアミド を得た。精製無しで、実施例 155の反応に用いた。
[0381] 参考例 232
参考例 165の化合物及び 4ーブロモブタノールを用いて、参考例 45と同様な操作を 行った後に、得た化合物と Ν—メチルプロピルアミンを用いて、参考例 210と同様な 操作により、 4_[2_ブロモ _5_[[(4S)_4_メチル一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1―ィル]カルボニル]フエノキシ]— N—メチル一 N —プロピル— 1—ブタナミンを得た。精製無しで、実施例 156の反応に用いた。
[0382] 参考例 233
参考例 5及び参考例 69を用いて、参考例 117と同様な操作により、 5- (ベンジルォ キシ） _1_[2_ブロモ _5_[[(4S) _4_メチル _2， 3， 4, 5— 1H—1, 5_ベン ゾジァゼピン一 1_ィル]カルボニル]フエニル] _1_ペンタノンを得た。 （収率 65.7 %)
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1. 23 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 1. 55— 1. 96 (
6
4H, m), 2. 65-2. 67 (2H, m) , 3. 22— 4. 25(5H, m) , 4. 45 (2H, s)5. 91( 1H, brs), 6. 45-6. 71 (3H, m)， 6. 91— 6. 92 (2H, m)， 7. 20— 7. 32 (6H, m)， 7. 46-7. 49(1H， m)ppm
FABMS:536(M+1)
[0383] 参考例 234
参考例 233及び参考例 70の化合物を用いて、参考例 120と同様な操作により、 5- (ベンジルォキシ） _1_[2_(1H_インドール _5_ィル） _5_[[(4S) _4—メチ ノレ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル ]フヱニル]_1_ぺンタノンを得た。 （収率 70. 9%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1. 15— 1. 29 (7Η, m)， 1. 53— 1. 74(1H
6
, m), 1. 91-1. 96(1Η, m) , 2. 08 (2Η, t, J = 7. 3Hz) , 3. 17(2H, t, J = 7. 3Hz), 3. 17(2H, t, J = 6. 6Hz) , 3.41—4. 29(5H, m) , 4. 89(1H, brs), 6 . 41-6. 48 (2H, m), 6. 60(1H, d, J = 7. 3Hz) , 6. 88— 6. 91 (3H, m) , 7. 1 7-7. 40 (1H, m), 10. 8(1H, brs)
FABMS:519(M+1)
[0384] 参考例 235
参考例 234の化合物（301mg, 0. 526mmol)のメタノール（3mL)溶液に 10%パラ ジゥム炭素（63mg)と酢酸（lmL)をカ卩え、水素置換した後 54時間攪拌した。反応溶 液を減圧濃縮し、残渣を飽和食塩水に投じ、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗 浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、 5—ヒドロキシ— 1 _[2_ (1H_インドール一 5—ィル）_5_[[(4S) _4_メチル _2， 3, 4, 5—テト ラヒドロ _1H_1， 5, —ベンゾジァゼピン一 1_ィル]カルボニル]フエ二ル]— 1—ぺ ンタノン（259mg, q. y)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1. 10— 1. 26 (7Η, m)， 1. 66— 1. 69(1H
6
, m), 1. 94-1. 96(1Η， m)， 2. 08 (2H, t, J = 7. 3Hz) , 3. 14— 3. 21 (2H, m)， 3. 42-4. 08 (4H, m)， 4. 90(1H, brs), 6. 42— 6. 49 (2H, m) , 6. 61(1 H, d, J = 8. 1Hz) , 6. 89 -6. 93 (3H, m) , 7. 18— 7. 40 (6H, m) , 10. 8 (1H , brs) ppm
FABMS : 482 (M+ 1)
[0385] 参考例 236
窒素雰囲気下、氷冷にて参考例 235の化合物（250mg, 0. 519mmol)の塩化メチ レン（6mL)溶液にトリェチルァミン（0. lmL, 0. 727mmol)とメタンスルホユルクロリ ド（86mg, 0. 727mmol)を加え、 3時間攪拌した。メタンスルホユルクロリド（56mg， 0. 489mmol)を加え 30分攪拌した後、クェン酸水溶液に投じ、クロ口ホルムで抽出 し、蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた 5_ [ 2_ (1H_インドール一 5—ィル）_ 5_ [ [ (4S) _4_メチル _ 2， 3, 4, 5—テトラヒ ドロ一 1H— 1， 5 ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエ二ル]— 5 ォキシ ペンチル メタンスルフォネートを得た。精製無しで、実施例 158の反応に用いた。
[0386] 参考例 237
参考例 208の化合物及び N プロピルピぺラジンを用いて、参考例 210と同様の操 作により、 （4S) 1 [4ーブロモー 3— [3—（4 プロピル 1 ピペラジニル）プロ ポキシ]ベンゾィル ]—4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1 , 5 ベンゾジ ァゼピンを得た。精製無しで、実施例 159の反応に用いた。
[0387] 参考例 238
参考例 164と 2 クロ口エタノールを用いて、参考例 45と同様な操作を行った後に、 得た化合物及び N -プロピルピぺラジンを用いて、参考例 210と同様な操作により、 (4S)— 1 [4ーブロモー 3— [ 2—（4 プロピル 1 ピペラジニル）エトキシ]ベン ゾィル ] _4_メチル _ 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H_ 1， 5 _ベンゾジァゼピンを油 状物として得た。精製無しで、実施例 160の反応に用いた。
[0388] 参考例 239
参考 ί列 226のィ匕合物（774mg， 1. 66mmol)、ジメチノレアミン塩酸塩（272mg， 3. 3 3mmol)と炭酸カリウム（460mg, 3. 33mmol)のァセトニトリル（50mL)溶液を窒素 気流下、 60°Cにて加熱下、 2時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮を し、その残渣を飽和食塩水に投じ、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を、飽和食 塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムによる乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣は、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル /9： 1)で精製することによ り、 1, 1'ージェチルプロピル 2—（ベンジルォキシ）—3'—（ジメチルァミノ） -4' - ニトロ [1, 1 '—ビフエニル] _4_カルボキシレート（791mg, 97.1%)を淡黄色固 体として得た。精製無しで、参考例 240の反応に用いた。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.90 (9Η, t, J = 7.3Hz)， 2.0(6H, q, J = 7.3Hz) , 2
3
.82 (6H, s), 5.14 (2H, s) , 7.01 (1H, dd, J = 8.3， 2.0Hz) , 7.24(1H, d， J=l.5Hz), 7.34-7.36 (5H, m) , 7.40(1H， d, J = 7.8Hz)， 7.68— 7.73 (2H, m), 7.84(1H， d, J = 8.8Hz)ppm
FABMS:491(M+1)
[0389] 参考例 240
参考例 239の化合物を用いて、参考例 125と同様な操作により、 1， 1'—ジェチルプ 口ピル 4' アミノー 2—（ベンジルォキシ） 3'—（ジメチルァミノ） [1, 1'ービフエ二 ノレ ]ー4 カルボキシレートを得た。 （収率 82· 0%)
— NMR(CDC1 ) δ :098(9H, t, J = 7.3Hz) , 2.07 (6H, q, J = 7.3Hz) , 2
3
.70 (6H, s), 5.20(2H, s) , 6.85(1H, d, J = 8.3Hz) , 7.24— 7.49 (8H, m ), 7.73-7.76 (2H, m) ppm
FABMS:461(M+1)
[0390] 参考例 241
参考 ί列 240のィ匕合物（608mg, 1.32mmol)とピリジン（0.13mL, 1.58mmol)の テトラヒドロフラン（50mL)溶液に、窒素気流下、氷冷にてトリフルォロ酢酸無水物（3 05mL， 1.45mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液を滴下した。 0.5時間攪拌後、 反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。その有機層を、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮 をした。得られた粗生成物は精製なしで、次の反応を行った。
次に、得られた粗生成物、ヨウ化工タン（0.6mL, 4.62mmol)と炭酸水素カリウム（ 730mg, 5.28mmol)のアセトン（30mL)溶液を窒素気流下、 60°Cにてカロ熱した。 16時間攪拌した後に、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を飽和食塩水に注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧濃縮をした。得られた粗生成物は精製なしで、次の反応を行った さらに、得られた粗生成物の塩化メチレン（30mU溶液に、窒素気流下、室温にて、 トリフルォロ酢酸 (3mL)を加え、 1時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃 縮し、その残渣を飽和食塩水に投じ、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を、飽和 食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムによる乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣 は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル Z2： 3)で精製すること により、 2_ (ベンジルォキシ） _3， _ (ジメチルァミノ） _4，—[ェチル（トリフルォロア セチル）ァミノ] [1， 1 '—ビフエニル] _4_カルボキシリック アシッド（345mg， 53. 7%, 3steps)を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.18 (3Η, t, J = 6.8Hz)， 2.68 (3H, s)， 3.50(1H, b
3
r), 4.18(1H, br), 5.16 (2H, s) , 7.08— 7.95(12H, m) ppm
FABMS:487(M+1)
[0391] 参考例 242
参考例 241及び参考例 5の化合物を用いて、参考例 117と同様な操作により、 N-[ 2，一（ベンジルォキシ）ー3—（ジェチルァミノ）ー4，一 [[(4S)—4ーメチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル] [1, 1' - ビフエ二ル]— 4—ィル]—N—ェチル—2, 2, 2—トリフルォロアセトアミドを得た。 （ 収率 41· 2%)
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1.18(3H, t, J = 6.8Hz) , 1.26 (3H, d, J
6
=6.8Hz), 1.66-1.70(1H, m) , 1.96(1H， br) , 2.60 (3H, s) , 2.85 (m, 2H), 3.42 (2H, br) , 4.03(1H， br) , 4.06—4.86 (2H, m) , 4.97(1H, br) , 6.47-6.52(1H, m)， 6.63 (2H, d, J = 7.8Hz)， 6.90— 7.26(13H, m)p pm
FABMS:631(M+1)
[0392] 参考例 243
参考例 242を用いて、参考例 143と同様な操作により、 N-[3- (ジェチルァミノ） - 2，一ヒドロキシ一 4，一 [[(4S)— 4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 —ベンゾジァゼピン一 1—ィノレ]カルボニル] [1, 1'—ビフエ二ル]— 4—ィル]—N— ェチノレー 2, 2, 2 トリフノレ才ロ了セト了ミドを得た。 （収率 55· 1%)
lH-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.18— 1.25 (6Η, m) , 1.62— 1.70(1
6
Η， m)， 1.89-1.96(1Η， m)， 2.58 (3Η, s)， 2.67 (3H, s)， 3. 13— 3.21( 2H, m), 3.44-3.75 (2H, m)， 4.03(1H, m) , 4.81(1H， br) , 6.46— 6.6 8(2H, m), 6.83-7.17(5H, m)， 7.33(1H, s) , 7.61(1H， d, J = 7.8Hz)p pm
FABMS:541(M+1)
[0393] 参考例 244
参考例 243の化合物及び 4_ブロモプロパノールを用いて、参考例 45と同様の操作 により、 N— [2' _ (3—ブロモプロポキシ） 3_ (ジェチルァミノ） -4' _ [[ (4S) -4- メチノレー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボ ニル] [1, 1，—ビフエ二ル]— 4—ィル]—N ェチル—2, 2, 2—トリフルォロアセト アミドを得た。 （収率 67· 9%)
[0394] 参考例 245
窒素雰囲気下、室温にて 5 クロ口一 2 二トロア二ソール（1.28g, 6.81mmol)の ジォキサン（25mL)溶液にトリシクロへキシルホスフィン（79mg, 0.282mmol)とトリ ス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (93mg, 0.102mmol)と参考例 60の ィ匕合物（2.65g, 7.15mmol)と炭酸セシウム（2.66g, 8.17mmol)をカロえ、 80°C にて 13時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、ジェチルエーテルで希釈した後、セ ライトろ過をし、ろ液を減圧濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル /10:1)で精製することにより、 1， 1，—ジェチルプロピル 2_ (ベンジ ノレォキシ）一3' _ (ジメチルァミノ） -4'—ニトロ [1， 1，一ビフエニル] _4_カルボキ シレート（3.25g, 98.2%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.90 (9Η, t, J = 7.3Hz)， 2.00 (6H, q, 7.3Hz) , 3.
3
78 (3H, s)， 5.15(2H, s)， 7.18(1H, dd, J=l.5 and 8.4Hz) , 7.34— 7. 36 (5H, m), 7.40— 7.43 (2H, m)， 7.71 (1H, dd, J=l.5 and 7.8Hz) , 7.75(1H, d, J=l.5Hz), 7.92(1H, d, J = 8.3Hz)ppm
FABMS:478(M+1)
[0395] 参考例 246
参考例 245の化合物を用いて、参考例 185と同様な操作により、 2_ (ベンジルォキ シ）一 3，一（ジメチルァミノ）一4，一ニトロ [1, 1，一ビフエニル]—4—カルボキシリック アシッドを得た。 （収率 80.3%)
1H-NMR(DMSO-d ) δ :3.83 (3Η, s)， 5.23 (3H, s)， 7.28— 7.69 (OH,
6
m)， 7.76 (1H, s) , 7.91(1H， d, J = 8. lHz)ppm
[0396] 参考例 247
参考例 246及び参考例 5の化合物を用いて、参考例 117と同様な操作により、 (4S) -1-[[2- (ベンジルォキシ）一3，一メトキシ一 4，一ニトロ [1， 1，一ビフエ二ル]— 4 —ィル]カルボニル] _4_メチル一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一1H—1, 5 _ベンゾジ ァゼピンを得た。 （収率 81· 7%)
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1.25 (3H, d, J = 6.4Hz) , 1.68— 1.96 (
6
2H, m), 3.42-4.08 (6H, m) , 4.85— 4.87 (2H, m) , 4.97(1H, br— s), 6.47-6.53(1H, m) , 6.64(1H, d, J = 7.8Hz) , 6.97— 7.33(12H, m) , 7 .78(1H, d, J=8.3Hz)ppm
FABMS:524(M+1)
[0397] 参考例 248
参考例 247の化合物を用いて、参考例 125と同様な操作により、 2' - (ベンジルォキ シ）一 3—メトキシ一 4'— [[(4S)— 4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5_ベンゾジァゼピン一 1_ィル]カルボニル] [1， 1 '—ビフエニル] _4_ィルァミン を得た。 （収率 81.7%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.24 (3Η, d, J = 6.3Hz)， 1.65— 1.90 (
6
2H, m), 3.4— 4.10(6H， m)， 4.46 (1H, br— s), 4.76— 4.78 (2H, m) , 4 .93(1H, br-s), 6.44— 6.52(1H, m) , 6.59— 6.63(2H, m) , 6.82(1H, dd, J = 2.0 and 8.3Hz)， 6.92— 6.96 (5H, m) , 7.12(1H, d, J = 8.3Hz) , 7.25-7.30 (5H, m) ppm FABMS:494(M+1)
[0398] 参考例 249
窒素雰囲気下、室温にて参考例 248の化合物（1.22g, 2.47mmol)とピリジン（0. 24mL, 2.97mmol)の塩化メチレン（50mL)溶液にトリフルォロ酢酸無水物（0.38 mL， 2.72mmol)の塩化メチレン（5mL)溶液を氷冷下にて加えた。室温で 2時間 携拌後、トリフノレ才ロ酢酸無水物（0.30mL, 2.14mmol)とピリジン（0.2mL, 2.4 7mmol)を氷冷下にて加え、室温で 1時間攪拌した。反応溶液を水に投じクロ口ホル ムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル Z3： 2)で 精製することにより、 N- [2， - (ペンジノレオキシ） _3—メトキシ一 4' _ [[ (4S) -4- メチノレ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボ 二ノレ] [1， 1 '—ヒ、、フエ二ノレ]— 4—ィノレ]— 2, 2, 2_トリフノレ才口 セ卜 ミド（1.26g， 86.3%)を黄色固体として得た。
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1.25 (3H, d, J = 6.4Hz) , 1.62— 1.96 (
6
2H, m), 3.42-4.08 (7H, m) , 4.80(1H, d, J=ll.7Hz) , 4.85(1H, d, J = 11.7Hz), 4.96(1H, br— s), 6.48— 6.50(1H, m) , 6.62(1H, d, J = 7. 3Hz), 6.88-7.09 (4H, m) , 7.10— 7.39 (8H, m) , 7.48(1H, d, J = 7.8 Hz), 9.94 (1H, s)ppm
FABMS:590(M+1)
[0399] 参考例 250
窒素雰囲気下、室温にて参考例 249の化合物（1.2g, 2.04mmol)と炭酸カリウム（ 0.569g, 4.12mmol)のアセトン（12mL)溶夜にヨウィ匕ェチノレ（0.521mL, 4.08 mmol)をカ卩えた。その後 60°Cにて 4.5時間攪拌後、炭酸カリウム（0.309g, 2.24 mmol)とヨウ化工チル（0.28mL, 2.19mmol)とアセトン（9mL)を加え、 60°Cにて 65時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を水に投じ、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃 縮し、カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル /2： 1 )で精製することにより、 ^^_[2'_(べンジルォキシ）_3_メトキシ_4'_[[(43)_4_メチル_2， 3， 4, 5 —テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィノレ]カルボニル] [1, 1'—ビフ 工ニノレ] 4ーィノレ] N ェチノレー 2, 2, 2 トリフノレ才口了セト了ミド（0· 907g, 72 .0%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.07 (3Η, t, J = 7.3Hz)， 1.26 (3H, d, J
6
=6.8Hz), 1.69-1.96 (2H, m) , 3.42— 4.46 (8H, m) , 4.82— 4.83 (2H , m), 4.97(1H, br— s)， 6.46— 6.52(1H, m) , 6.62— 6.64(1H, m) , 6.9 0-7.06 (5H, m), 7.19— 7.26 (8H, m) ppm
FABMS:618(M+1)
[0400] 参考例 251
参考例 250の化合物を用いて、参考例 143と同様な操作により、 N—ェチル _2， 2 , 2—トリフルォロ一 N— [2，一ヒドロキシ一 3—メトキシ一 4，一[[(4S)— 4—メチル一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピン一 1_ィル]カルボニル] [1 , 1，ービフヱニル ]ー4 ィル]ァセトアミドを得た。 （収率 99· 6%)精製無しで、参考 例 251の反応に用いた。
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1.09 (3H, t, J = 7.3Hz) , 1.25 (3H, d, J
6
=6.4Hz), 1.58-1.73(1H, m) , 1.92— 1.96(1H, m) , 3.44—4.05 (8H , m), 4.83(1H, br— s), 6.44— 6.50(1H, m) , 6.63(1H, d, J = 7.82Hz) , 6.69(1H, d, J = 8.3Hz), 6.91 (1H, d, J = 3.9Hz) , 6.97(1H, d, J=l.4 6Hz), 7.09-7.33 (5H, m) ppm
FABMS:528(M+1)
[0401] 参考例 252
参考例 251の化合物及び 3_ブロモプロパノールを用いて、参考例 45と同様な操作 により、 N_ [2' - (3—ブロモプロポキシ） _3—メトキシ _4， _ [[ (4S) _4—メチノレ -2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピン一 1_ィル]カルボニル] [1, 1，一ビフエ二ル]— 4—ィル]—N—ェチル一2， 2, 2_トリフノレオロアセトアミドを 得た。精製無しで、参考例 253の反応に用いた。
[0402] 参考例 253
参考例 252の化合物及び N_メチルプロピルアミンを用いて、参考例 210と同様な 操作により、 N ェチル 2, 2, 2 トリフルォロ一 N— [3—メトキシ一 2，一 [3— [メ チル（プロピル）ァミノ]プロポキシ ]—4' [[(4S)— 4—メチルー 2, 3, 4, 5 テトラ ヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル] [1, 1'—ビフエニル] _4—ィル]—ァセトアミドを得た。 （収率 38.2。/。：参考例 251からの総収率） 1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :0.78 (3Η, t, J = 6.8Hz)， 1.08 (3H, t, J
6
=6.4Hz), 1.15-1.34 (7H, m) , 1.64— 1.69(3H, m) , 1.90— 1.96(1H , m), 2.07 (3H, s) , 2. 18 (2H, t, J = 6.4Hz) , 2.28 (2H, t, J = 6.4Hz)， 3. 44-4.12(9H, m)， 4.91 (1H, br s), 6.45— 6.50(1H, m)， 6.63(1H, d , J = 8.3Hz)， 6.90-6.96 (4H, m) , 7.04(1H， d, J = 7.8Hz) , 67. 19— 7. 20 (3H, m) ppm
FABMS:641(M+1)
[0403] 参考例 254
参考例 208の化合物（482mg, 1. Ommol)、プロピルアミン（5mL)及びトリェチル ァミン（5mL)のァセトニトリル（20mL)溶液を、窒素気流下、加熱還流下、 4時間攪 拌した。反応終了後、その反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を、 NH シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル /3： 2)で精製することにより、 3一 [ [[(4S)— 4—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1 —ィル]カルボニル]フエノキシ]— N プロピル一 1—プロパンァミン（315mg, 68. 5%)を淡黄色油状物として得た。
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :0.87 (3H, t, J = 6.8Hz) , 1.24 (3H, d, J
6
=5.9Hz), 1.35-1.49 (2H, m) , 1.63— 1.80 (3H, m) , 1.89(1H, br) , 2 .48-2.52 (2H, m)， 2.64 (2H, t, J = 6.8Hz)， 3.38 (2H, br) , 3.85— 3.9 0(2H, m), 4.07(1H, br) , 4.90(1H， brs), 6.46— 6.50(1H, m)， 6.58(1 H, d, J = 6.8Hz), 6.75(1H, dd, J = 8.8， 2. OHz), 6.84— 6.93 (3H, m) , 7.33(1H, d, J = 8.8Hz)ppm
FABMS:461(M+1)
[0404] 参考例 255
実施例 24(416mg, 0.94411111101)、 1^_べンジルォキシカルボニルグリシン（217 mg, 1.04mmol)、 3, 4 ジヒドロ一 3 ヒドロキシ一 4—ォキソ 1, 2, 3 ベンゾト リアジン（231mg, 1.42mmol)とトリエチルァミン（0.27mL, 1.89mmol)の塩ィ匕 メチレン（10mL)溶液に窒素気流下、氷冷下、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノ プロピル）カルボジイミド '塩酸塩（271mg, 1.42mmol)の塩化メチレン（10mL)溶 液を滴下した。滴下終了後、室温において、 5時間攪拌した。反応終了後、反応混 合物を減圧濃縮し、その残渣に酢酸ェチルを加え、飽和食塩水に注ぎ、抽出した。 その有機層を飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル Z 1:4)で精製することにより、ベンジル 2_[[2_[2_(1H—インドール _5_ィル） _5_[(4_メチル一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピン一 1 _ ィル）カルボニル]フエノキシ]ェチル]ァミノ] - 2—ォキシェチルカルバメート（382m g, 64. 1%)を油状物として得た。
— NMR(DMSO— d , 120。C) δ :1.25 (3H, d, J = 6.8Hz) , 1.63— 1.70 (
6
1H, m), 1.91(1H, br) , 3.24— 3.30 (2H, m) , 3.41(2H, br) , 3.58— 3. 60 (2H, m), 3.72— 3.77 (2H, m), 4.12(1H, br) , 4.87(1H, s) , 5.03(2 H, s), 6.41 (1H, s), 6.46— 6.52(1H, m) , 6.64(1H, d, J = 7.8Hz) , 6.7 5(1H, br), 6.91— 6.93 (4H, m) , 7.11— 7.37 (9H, m) , 7.57(1H, s), 10 .66 (1H, br) ppm
FABMS:634(M+1)
参考例 256
実施例 30の化合物を用いて、参考例 255と同様な操作により、ベンジル 2-[[2- [2_(1H—インドール _5_ィル） _5_[(4_メチル一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H-1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボニル]フエノキシ]プロピル]ァミノ] - 3—ォキシェチルカルバメートを得た。 （収率 62.8%)
1H-NMR(DMSO-d， 120°C) δ :1.36 (3Η, d, J = 6.8Hz)， 1.71— 1.88 (
6
3H, m), 2.02-2.07(1H, m)， 3.22 (2H, q, J = 6.8Hz)， 3.53 (2H, br) , 3.69(2H, d, J = 5.9Hz)， 3.81— 3.86 (2H, m)， 4.24(1H, br) , 5.01 (1H , s)， 5.14(2H, s)， 6.51 (1H, s) , 6.57— 6.63(1H， m)， 6.74(1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 84(1H, br) , 6. 99— 7. 05 (4H, m) , 7. 33— 7. 47(7H, m) , 7. 67(1H, s), 10. 76(1H, br) ppm
FABMS:646(M+1)
[0406] 参考例 257
水素化リチウムアルミニウム（5. 7g， 0. 15mol)のテトラヒドロフラン（lOOmU懸濁溶 液に 3—ァミノ一ブチリック アシッド（5. lg, 50mmol)を氷冷下にて加えた。その反 応混合物を加熱還流下 1日攪拌した。その反応混合物を氷冷下にまで冷やし、水（5 mL)、 15%水酸化ナトリウム水溶液（5mU及び水（10mL)の順に加えた。そして、 炭酸カリウムで乾燥、ろ別後、減圧濃縮することで、 3 ァミノ— 1—ブタノール (4. 2 3g, 94. 9%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 15(3H, d, J = 6. 3Hz) , 1.43— 1. 68 (2H, m) , 3.
3
10-3. 17(1H, m)， 3. 68— 3. 86 (2H, m)ppm
FABMS:161(M+1)
[0407] 参考例 258
参考 f列 257 (4. 23g, 47. 5mmol)と無水フタノレ酸（8. 44g, 57. Ommol)の卜ノレエ ン（20mL)溶液を、加熱還流下 17時間攪拌した。その反応混合物を、減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル /3： 2)で 精製することにより、 2 （3—ヒドロキシ 1 メチルプロピル） イソインドールー 1, 3 ジオン（2. 29g, 22. 1%)を無色固体として得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 55 (3Η, d, J = 6. 8Hz) , 1. 80(1H, br) , 1. 92— 2.
3
04(1H, m), 2. 20-2. 33(1H, m), 3. 56— 3. 68(1H, m) , 7. 70— 7. 74(2 H, m), 7. 81-7. 84 (2H, m) ppm
FABMS:220(M+1)
[0408] 参考例 259
2—フノレオロニトロベンゼン（127g， 0. 90mol)、 D—ァスノヽ。ラギン酸（100g， 0. 75 mol)と炭酸水素ナトリウム（252g, 2. 99mol)の水溶液（750mL)を 90°Cに加熱し て、三日間攪拌した。その反応混合物を、室温まで冷やし、酢酸ェチルで洗浄した。 その水層を濃塩酸（ca. 300mL)を加え酸性とし、そのものを、酢酸ェチルで抽出し た、その有機層を 0.5N 塩酸水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムによる乾燥、そして減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製なしで次の反応に用 いた。
粗生成物と無水酢酸（500mL)を室温にて 15時間攪拌した。その反応混合物にェ 一テルをカ卩え、攪拌した後に、析出している固体をろ別した。その固体をエーテルで しつ力 洗浄することにより、（3S)— 3— (2—二トロア二リノ）ジヒドロ一 2， 5—フランジ オン（129. lg， 72.9%)を黄色い固体として得た。また、そのろ液は、浴fを 30°C 以下にして、減圧濃縮した。得られた残渣にエーテルを注ぎ、攪拌した後に、ろ別に エーテルでしつ力 洗浄することにより（3S)_3_ (2—二トロア二リノ）ジヒドロ _2， 5 —フランジオン（28.5g, 16.1%)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :3.07(1H, dd, J = 7.3, 18. 1Hz), 3.47(1H, dd, J =
3
9.8, 18.1Hz), 5.43-5.53(1H, m)， 6.80— 6.86(1H， m)， 7.13(1H, d , J = 8.3Hz), 7.59-7.65(1H, m) , 8.11(1H, dd, J = 8.3, 2.0Hz) , 8.4 7(1H, d, J = 9.3Hz)ppm
FABMS:236(M+1)
[0409] 参考例 260
2—フルォロニトロベンゼンと Lーァスパラギン酸を用い、参考例 259と同様の操作に より、（3R)— 3— (2—二トロア二リノ）ジヒドロ一 2, 5—フランジオンを得た。 （収率 78 .1%)
— NMR(CDC1 ) δ :3.07(1H, dd, J = 7.3, 18. 1Hz), 3.47(1H, dd, J =
3
9.8, 18.1Hz), 5.43-5.53(1H, m) , 6.80— 6.86(1H, m) , 7.13(1H, d , J = 8.3Hz)， 7.59-7.65(1H, m) , 8.11(1H， dd, J = 8.3， 2.0Hz) , 8.4 7(1H, d, J = 9.3Hz)ppm
FABMS:236(M+1)
[0410] 参考例 261
参考例 259の化合物（160.5g, 0.68mol)のテトラヒドロフラン（2.5L)溶液に窒素 気流下、反応温度を— 5°C以下に保ちつつ、水素化ホウ素ナトリウム（27.3g， 0.72 2mol)を加えた。その温度にて、 2時間攪拌後、室温に昇温して、さらに 2時間攪拌 した。反応終了後、 6N 塩酸水溶液を酸性になるまでカ卩え、その反応混合物を減圧 濃縮した。テトラヒドロフランを濃縮した後に、その残渣を、飽和食塩水に注ぎ、酢酸 ェチルで洗浄した。その有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムによ る乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物は、精製なしで次の反応に用いた。 粗生成物のベンゼン（500mL)溶液を窒素気流下、加熱還流にて、 5時間攪拌した 。その反応溶液を熱いまま、綿栓ろ過をし、そのろ液を減圧濃縮をした。得られた残 渣は、再結晶（酢酸ェチル）をすることにより、（4S)_4_(2_二トロア二リノ）ジヒドロ -2(3H)—フラノンを得た。そのろ液は減圧濃縮した。一方、綿栓ろ過を行った時の タール上のものを、クロ口ホルムに溶解させ、先ほどのろ液の残渣も溶解させ、飽和 炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムによる乾燥後、減 圧濃縮した。得られた残渣は、再結晶（酢酸ェチル）により、（4S) -4- (2—二トロア 二リノ）ジヒドロ _2(3H)—フラノンを黄色の粒状晶として得た。 （93.98g, 62.2%) — NMR(CDC1 ) δ :2.64(1H, dd, J=4.2, 17.6Hz) , 3.06 (1H, dd, J =
3
7.3, 17.6Hz), 4.35(1H, dd, J = 3.9, 9.52Hz), 4.70(1H, dd, J = 6.6, 9.52Hz), 6.73-6.88 (2H, m) , 7.29— 7.55(1H, m) , 8. 14(1H, br) , 8 .24(1H, dd, J=l.7, 8.6Hz)ppm
FABMS:223(M+1)
[0411] 参考例 262
参考例 260の化合物を用レ、、参考例 261と同様の操作により、 (4S) -4- (2—ニト ロア二リノ）ジヒドロー 2(3H)—フラノンを得た。 （収率 88· 8%)
— NMR(CDC1 ) δ :2.64(1H, dd, J=4.2, 17.6Hz) , 3.06 (1H, dd, J =
3
7.3, 17.6Hz)， 4.35(1H, dd, J = 3.9, 9.52Hz), 4.70(1H, dd, J = 6.6， 9.52Hz), 6.73-6.88 (2H, m) , 7.29-7.55(1H, m) , 8. 14(1H, br) , 8 .24(1H, dd, J=l.7, 8.6Hz)ppm
FABMS:223(M+1)
[0412] 参考例 263
参考 ί列 261のィ匕合物（93.98g, 0.423mol)のメタノーノレ（1.4L)溶夜に 10%ノ ラ ジゥム炭素（30g)を加え、水素気流下、室温にて接触還元した。 19時間攪拌した後 に、触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製なしで次の反応 に用いた。
粗生成物のトルエン（500mL)溶液を窒素気流下、加熱還流にて、 21時間攪拌した 。反応終了後、反応溶液を、氷冷にて攪拌した。十分結晶が析出したことを確認して 、その結晶をろ別した。その結晶は、冷却した酢酸ェチルで洗浄することにより、 (4R )_4—(ヒドロキシメチル）_1， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 2H_1， 5_ベンゾジァゼピ ン _2_オン（69. 39g， 85. 3%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :2. 25 (2Η, m)， 3. 34— 3.40 (3H, m)， 3. 44— 3. 66 (
3
1H, m), 4. 91(1H， br) , 5. 15(1H, br) , 6. 69— 6. 77(1H, m) , 6. 83— 6. 89 (3H, m), 9. 45(1H, br) ppm
FABMS:193(M+1)
[0413] 参考例 264
参考例 262の化合物を用レ、、参考例 263と同様の操作により、 (4S)—4— (ヒドロキ シメチル）ー1, 3, 4, 5—テトラヒドロー 2H—1, 5—べンゾジァゼピンー2—オンを得 た。 （収率 90· 9%)
— NMR(CDC1 ) δ :2. 25(2H, m) , 3. 34— 3.40 (3H, m) , 3. 44— 3. 66 (
3
1H, m), 4. 91(1H, br) , 5. 15(1H, br) , 6. 69— 6. 77(1H, m) , 6. 83— 6. 89 (3H, m), 9. 45 (1H, br) ppm
FABMS:193(M+1)
[0414] 参考例 265— A
参考 ί列 263のィ匕合物（76. 88g, 0. 4mol)、トリエチノレアミン（67. 4L, 0. 48mol)と 4—ジメチルァミノピリジン（24. 4g, 0. 2mol)のテトラヒドロフラン（2. 0L)溶液に、メ シノレクロリド（34mL, 0. 22mol)のテトラヒドロフラン（150mL)を窒素気流下、室温 にて、 3時間かけて、滴下した。 2時間攪拌した後に、反応溶液を減圧濃縮をし、その 残渣を飽和食塩水に投じ、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を、飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムによる乾燥、そして減圧濃縮した。得られた粗生成物は 精製なしで次の反応に用いた。
1M スーパーハイドライド (R)(l. 6L, 1. 6mol)に窒素気流下、氷冷下にて粗生成 物のテトラヒドロフラン（500mL)溶液をカ卩えた後に、室温に昇温して 13時間攪拌し た。その反応溶液に、氷冷下にて、水素化リチウムアルミニウム（45· 6g, 1.2mol) を加え、室温に昇温して、 24時間攪拌した。反応終了後、氷冷下にて、水 (45mL)、 15%水酸化ナトリウム水溶液 (45mL)、水（90mL)の順に加えた後に、炭酸カリウム を加え、攪拌した。その後、水素化リチウムアルミニウムの残渣をろ別し、そのろ液を、 減圧濃縮をした。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸メチル /9:1)で精製することで（2S)_2_メチル一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H -1, 5_ベンゾジァゼピン（51.72g, 79.7%)を薄茶色の固体として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.30 (3Η, d, J = 6.35Hz), 1.52-1.66(1H, m) , 1
3
.77-1.86(1H， m)， 2.70— 2.80(1H， m)， 2.91— 3.02(1H, m) , 3.32 -3.41 (1H, m), 3.63(1H， br) , 6.69— 6.78 (4H, m)ppm
FABMS:163(M+1)
参考例 265— B
参考 ί列 263のィ匕合物（384mg, 2mmol)、トリエチノレアミン（0.336mL, 2.4mmol )と 4 ジメチノレアミノピリジン（124mg, lmmol)のテトラヒドロフラン（10mL)溶液に 、メシノレクロリド（257mg, 2.2mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)を窒素気流下、室 温にて、 2時間かけて滴下した。 2時間攪拌した後に、反応溶液をろ過し、ろ液を減 圧濃縮した。得られた粗生成物は精製なしで次の反応に用いた。
粗精製物、モレキュラーシーブ 3A(205mg)に窒素気流下、氷冷下にて 0.5M 水 素化ホウ素ナトリウムの 2—メトキシェチルエーテル溶液を加えた後に、室温に昇温し て 30分間攪拌した後、 50°Cに昇温し 30分間攪拌した。その反応溶液に、 50°Cにて 、クロロトリメチルシラン（0.254mL、 1.2mmol)を加え、 1時間攪拌した。反応終了 後、室温にて、 2N 塩酸水溶液を加え反応溶液を酸性にし、 15分攪拌した後に、 4 N 水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にし、その溶液をセライトろ過した。ろ液を 酢酸ェチルで抽出し、その有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムに よる乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル /2:1)で精製することで（2S)_2_メチル一2, 3， 4， 5—テトラ ヒドロ _1H_1， 5_ベンゾジァゼピン（233mg， 71.8%)を薄茶色の固体として得 — NMR(CDC1 ) δ :1.30 (3H, d, J = 6.35Hz), 1.52— 1.66(1H, m) , 1
3
.77-1.86(1H, m), 2.70— 2.80(1H, m) , 2.91— 3.02(1H, m) , 3.32 -3.41 (1H, m), 3.63(1H， br) , 6.69— 6.78 (4H, m)ppm
FABMS:163(M+1)
[0416] 参考例 266
参考例 264の化合物を用レ、、参考例 265—Aと同様の操作により、 （2R)_2—メチ ノレ一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 65%) 1H-NMR(CDC1 ) δ :1.30 (3Η, d, J = 6.35Hz), 1.52-1.66(1H, m) , 1
3
.77-1.86(1H， m)， 2.70— 2.80(1H， m)， 2.91— 3.02(1H, m) , 3.32 -3.41 (1H, m), 3.63(1H， br) , 6.69— 6.78 (4H, m)ppm
FABMS:163(M+1)
[0417] 実施例 1
参考 ί歹 (J117のィ匕合物（0.3g, 0.80mmol)、参考 f歹 (170のィ匕合物（0.13g, 0.81m mol)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (28mg, 0.024mmol)及び 炭酸水素ナトリウム（0· 2g, 2.38mmol)のエチレングリコール ジメチルエーテル（ 6mL)及び水（6mL)の混液を窒素雰囲気下 100°Cで 3時間加熱攪拌した。溶媒を 減圧濃縮後、 0.5Nクェン酸水溶液で酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル /20： 5〜： 18: 7)により精製し、 1— [4— (1H—インドール一 5—ィル） 3—メトキシ ベンゾィル ]_4_メチル _2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H_1， 5_ベンゾジァゼピン (0.255g, 77.5%)を無色固体として得た。
[0418] 実施例 2
参考例 118及び参考例 70の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 1-[4 — (1H—インドール一 5—ィル）一3—メトキシベンゾィル ]—4， 4_ジメチノレ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ _1H_1， 5 _ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 85.5%)
[0419] 実施例 3 実施例 175のィ匕合物（163mg, 0.41mmol)とピリジン（36mg, 0.451mmol)のテ トラヒドロフラン (4mL)溶液に、窒素気流下、氷冷下にて、ァセチルクロリド（35mg, 0.451mmol)のテトラヒドロフラン（2mL)溶液を滴下した。 0.5時間攪拌の後、反 応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。その有機 層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得 られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル Zl :4)で精製す ることにより、 N_[2_(1H—インドール _5_ィル） _5_[(4_メチル一2, 3， 4， 5 —テトラヒドロ一 1H— 1 , 5-ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボニル]フエニル]ァセ トアミド（88mg， 49.0%)を無色固体として得た。
[0420] 実施例 4
参考例 121及び参考例 70の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 (4R) _1_[4_ (1H—インドール _5_ィル）ベンゾィル ]_4_メチル一2, 3, 4， 5—テ トラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 49· 2%)
[0421] 実施例 5
参考例 122及び参考例 70の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 (4S) —1— [4— (1H—インドール一 5—ィル）ベンゾィル ]—4—メチル 2, 3, 4, 5 テ トラヒドロー 1H—1, 5 べンゾジァゼピンを得た。 （収率 65%)
[0422] 実施例 6
実施 ί列 175のィ匕合物（lOOmg, 0.252mmol)とピリジン（30mg, 0.378mmol)の テトラヒドロフラン（2mL)溶液に、窒素気流下、氷冷下にて、メタンスルホニルクロリド (32mL, 0.277mmol)のテトラヒドロフラン（4mL)の溶液を滴下した。 3時間攪拌 後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム：メタノール /95:5)で精製することより、 N_[2_(1H—インドール —5—ィル）一5— [(4—メチル一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァ ゼピン _1_ィル）カルボニル]フエニル]メタンスルホンアミド（80mg, 66.9%)を無 色固体として得た。
[0423] 実施例 7
実施例 176の化合物を用いて、実施例 3と同様の操作により、 N_[2_(1H—インド ール一 5—ィル） 5— [(4—イソプロピル一 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5— ベンゾジァゼピン 1 ィル）カルボニル]フエニル]ァセトアミドを得た。 （収率 59· 5 %)
[0424] 実施例 8
実施例 177の化合物を用いて、実施例 3と同様な操作により、 N_[5_[(4_ェチル -2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピン一 1_ィル）カルボニル] _2_(1H—インドール _5_ィル）—フエニル]ァセトアミドを得た。 （収率 37.7%)
[0425] 実施例 9
参考例 128及び参考例 70の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 N-[2 _(1H—インドール _5_ィル） _5_[(4_メチル一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H — 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1―ィル）カルボニル]フエニル] _ N _ [ 2 _ (4 _メチル _1—ピペラジニル）_ 2—ォキソェチル]アミンを得た。 （収率 49.5%)
[0426] 実施例 10
実施 ί列 179のィ匕合物（198mg, 0.5mmol)とピリジン（44mg, 0.55mmol)のテトラ ヒドロフラン (4mL)溶液に、窒素気流下、氷冷下にて、クロロアセチノレクロリド（57mg , 0.5mmol)のテトラヒドロフラン (4mL)の溶液を滴下した。 4時間攪拌後、反応混 合物を減圧濃縮した。得られた粗製生物、 N—メチルビペラジン（50mg, 0.5mmol )と炭酸カリウム（69mg, 0.5mmol)のジメチルホルムアミド（10mL)溶液を、窒素気 流下 60°Cにて、 7.5時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮した。得ら れた残渣に、酢酸ェチル、飽和食塩水を加え、抽出した。その有機層を、飽和食塩 水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（5— 15%メタノール in クロ口ホルム）で精製する ことにより、 N_[2_(1H—インドール _5_ィル） _5_[(4_メチル _2， 3, 4, 5 —テトラヒドロ一 1H— 1 , 5-ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボニル]フエニル] - 2 _ (4—メチル _1—ピぺラジュル）ァセトアミド（163mg， 60.8%)を無色固体として 得た。
[0427] 実施例 11
参考例 129及び参考例 70の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 2-(1 H インドール一 5 ィル） N メチル 5— [ (4 メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒド ロー 1H—1 , 5—べンゾジァゼピン 1 ィル）カルボニル]ァニリンを得た。 （収率 43 . 8%)
[0428] 実施例 12
参考例 131のィ匕合物（203mg， 0. 5mmol)と塩ィ匕ニッケノレ · 6水禾ロ物（238mg, 1. Ommol)をメタノール（20mL)に加え、攪拌した。そして、氷冷下にて、水素化ホウ素 ナトリウム（189mg， 5. Ommol)を反応温度が上がらないように徐々に加えた。その 後、室温にて、 30分攪拌後、その溶液に 4N 塩酸水溶液を加え、減圧濃縮した。そ の溶液を、エーテルで洗浄した後に、 4N 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした。 その水溶液は酢酸ェチルで抽出した。有機層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム：メタノール /95： 5〜90： 10)で精製することにより、 [2- (1H—ィ ンドール一 5—ィル） 5— [ (4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1 , 5 ベ ンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボニル]フエニル]メタンァミン（123mg, 59. 9%)を 無色固体として得た。
[0429] 実施例 13
実施例 179の化合物（66mg, 0. 17mmol)及びピリジン（17mg, 0. 21mmol)のテ トラヒドロフラン（10mL)溶液に、氷冷下でクロロギ酸メチル（17mg, 0. 18mmol)の テトラヒドロフラン（10mL)溶液を徐々に滴下した。室温で 3時間攪拌後、反応液を水 に注加し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。得られた残渣を PTLC (クロ口ホルム:メタノール /98 : 2)により精製し 、メチノレ 2 _ (1H—インドール _ 5 _ィル） _ 5 _ [ (4_メチル _ 2， 3, 4, 5—テトラ ヒドロ一 1H— 1， 5 ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボニル]フエ二ルカルバメート（ 62mg, 81. 9%)を淡黄色不定形として得た。
[0430] 実施例 14
参考 ί列 135のィ匕合物（0. 215g, 0. 42mmol)のエタノーノレ（13mL)溶 f夜に、窒素 気流下、氷冷下で 10%パラジウム炭素（0. 22g)をカ卩えた。その後、水素気流下、 4 . 5時間還流後、反応液をフィルター（0. 22 z m :富士フィルム FM— 22)に通し、メ タノールでパラジウム炭素を洗浄し、ろ液及び洗浄液を合わせて減圧濃縮した。得ら れた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール/ 248： 2〜247： 3)によ り精製し、 2— (1H—インドール一 5—ィル） 5— [(4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラ ヒドロ一 1H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボニル]フエニルホルムアミド（ 87mg, 49.1%)を無色不定形として得た。
[0431] 実施例 15
参考例 136の化合物を用いて、実施例 14と同様な操作により、 N_[2_(1H—イン ドール一 5—ィル）一5— [(4—メチル一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベン ゾジァゼピン— 1_ィル）カルボニル]フヱニル]ウレァを得た。 （収率 71.0%)
[0432] 実施例 16
実施例 178の化合物を用いて、実施例 3と同様な操作により、 N_[2_(1H—インド ール一 5—ィル）一5— [[(4R)— 4—メチル一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5 一べンゾジァゼピン 1 ィル]カルボニル]フエニル]ァセトアミドを得た。 （収率 37· 1%)
[0433] 実施例 17
実施例 179の化合物を用いて、実施例 3と同様な操作により、 N— [2— (1H—インド ール一 5—ィル） 5— [[(4S)— 4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 一べンゾジァゼピン 1 ィル]カルボニル]フエニル]ァセトアミドを得た。 （収率 70· 2%)
[0434] 実施例 18
参考例 144の化合物（0.2g, 0.29mmol)のテトラヒドロフラン（15mL)溶液に、室 温でテトラプチルアンモニゥムフルオリド '水和物（0.15g)をカロえた。反応液を氷水 に注カ卩し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタ ノーノレ/248:2〜244:6)にょり精製し、 N_[5_[[4_ (ヒドロキシメチノレ） _2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボ二ル]— 2— (1 H—インドール _5_ィル）フエニル]ァセトアミド（0.12g, 91.0%)を無色不定形と して得た。 [0435] 実施例 19
参考例 145の化合物を用いて、実施例 14と同様な操作により、 2 ァミノ N— [2— (1H—インドール一 5—ィル） 5— [(4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5_ベンゾジァゼピン— 1_ィル）カルボニル]フエニル]ァセトアミドを得た。 （収率 27.8%)
[0436] 実施例 20
参考例 146の化合物を用いて、実施例 14と同様な操作により、 2—（ジメチノレアミノ） _N_[2_(1H—インドール _5_ィル） _5_[(4_メチル一2, 3, 4， 5—テトラヒ ドロ _ 1H— 1， 5 _ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボニル]フエニル]ァセトアミドを 得た。 （収率 11.2%)
[0437] 実施例 21
参考例 147の化合物を用いて、実施例 14と同様な操作により、 2—ヒドロキシ— N— [2— (1H—インドール一 5—ィル） 5— [(4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1 H-1, 5—べンゾジァゼピンー1 ィル）カルボニル]フエニル]ァセトアミドを得た。 （ 収率 53· 5%)
[0438] 実施例 22
参考例 148及び参考例 70の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 N— [5 — [[4— [(ジメチルァミノ）メチル ] 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベンゾジ ァゼピン一 1—ィノレ]カルボニル]— 2— ( 1 H—インドール 5—ィル）フエニル]ァセト アミドを得た。 （収率 51· 9%)
[0439] 実施例 23
参考例 150及び参考例 70の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 [2-(1 H—インドール _5_ィル） _5_[(4_メチル一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ _ 1H_ 1, 5_ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボニル]フエニル]メタノールを得た。 （収率 64. 6%)
[0440] 実施例 24
参考例 154ィ匕合物（0. 14g， 0.24mmol)とヒドラジン一水禾ロ物（24mg, 0.48mm ol)のメタノール（13mL)溶液を、室温で、 4時間攪拌した。反応溶液を、減圧濃縮し 、クロ口ホルムと酢酸ェチルをカ卩え、不溶物をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、得られた 残渣を、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール /97： 3)で 精製し、 2— [2— (1H—インドール— 5—ィル）—5— [ (4—メチル—2, 3, 4, 5 テ トラヒドロ一 1H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボニル]フエノキシ]ェタン アミンを白色不定形として得た。 （81mg, 76. 0%)
[0441] 実施例 25
参考例 160の化合物を用いて、実施例 14と同様の操作により、 N— [5— [ (8—ァミノ —4—メチノレ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル） カルボニル] _ 2_ (1H—インドール _ 5 _ィル）フエニル]ァセトアミドを得た。 （収率 57. 6%)
[0442] 実施例 26
参考例 161及び参考例 70の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 N— [5 [ (4, 7 ジメチルー 2, 3, 4, 5 テトラヒドロー 1H—1 , 5 べンゾジァゼピンー1 ィル）カルボニル ]ー2—（1H—インドールー 5—ィル）フエニル]ァセトアミドを得た 。 (収率 70. 8%)
[0443] 実施例 27
参考例 163の化合物を用いて、実施例 14と同様な操作により、 N— [5— [ (7 ヒドロ キシ一 4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1 , 5 ベンゾジァゼピン一 1—ィ ノレ）カルボニル ]—2—(1Η—インドールー 5—ィル）フエニル]ァセトアミドを得た。 （ 収率 57· 6%)
[0444] 実施例 28
実施例 175のィ匕合物（1. 03g， 2. 60mmol)及びピリジン（0. 27g, 3. 39mmol)の テトラヒドロフラン（200mL)溶液に、氷冷下でプロピオユルクロリド（0. 2g, 2. 86m mol)のテトラヒドロフラン（30mL)溶液を徐々に滴下した。室温で 2時間攪拌後、反 応液を水に注加し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム：メタノール/ 249 : 1)により精製し、 N- [2- (1H—インドール一 5—ィル） _ 5 _ [ (4_メチル一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1 , 5_ベンゾジァゼピン _ 1—ィ ノレ）カルボニル]フエニル]プロパンアミド（0. 83g, 70. 3%)を無色固体として得た。
[0445] 参考例 29
ベンジルォキシ酢酸（0· 14g, 0. 82mmol)の塩化チォニル（0· 5mL)溶液を 3時 間還流した。反応液を減圧濃縮後、トルエンで共沸した。得られた濃縮残渣をテトラヒ ドロフラン（10mL)に溶解した。その溶液を実施例 177の化合物（0. 34g， 0. 68m mol)及びピリジン（70mg， 0. 89mmol)のテトラヒドロフラン（30mL)溶液に、氷冷 下で徐々に滴下した。室温で 3時間攪拌後、反応液を水に注加し、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、粗 精製物を得た。
先に合成した化合物の粗結晶のエタノール（20mL)溶液に 10%パラジウム炭素（0 . 9g)を加え、水素気流下、 16時間還流した。触媒をろ別し、メタノールで洗浄後、ろ 液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム：メタノール/ 245： 5)により精製し、 N— [5— [ (4 ェチル 2, 3 , 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボ二ル]— 2— ( 1H—インドール一 5—ィル）フエ二ル]— 2 ヒドロキシァセトアミド（0· 14g, 44. 8% )を無色固体として得た。
[0446] 実施例 30
参考例 174の化合物を用いて、実施例 24と同様な操作により、 3— [2— (1H—イン ドール一 5—ィル） 5— [ (4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1 , 5 ベン ゾジァゼピン 1 ィル）カルボニル]フエノキシ 1 プロパンアミンを得た。 （収率 65. 3%)
[0447] 実施例 31
実施例 175のィ匕合物（0. 15g， 0. 38mmol)及びピリジン（45mg， 0. 57mmol)の テトラヒドロフラン（20mL)溶液に、氷冷下でメトキシァセチルクロリド（45mg， 0. 57 mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液を徐々に滴下した。室温で 2時間攪拌後、反 応液を水に注加し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム：メタノール/ 249 : 1)により精製し、 N- [2- (1H—インドール一 5—ィル） _ 5 [ (4ーメチルー 2, 3, 4, 5 テトラヒドロー 1H—1 , 5 べンゾジァゼピン 1ーィ ノレ）カルボニル]フエ二ル]— 2—メトキシァセトアミド（0· 135g, 75. 8%)を淡黄色油 状物として得た。
[0448] 実施例 32
3—メトキシプロピオン酸（41mg, 0. 38mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に塩 化チォニル（0. l lg, 0. 95mmol)及び N, N—ジメチルホルムアミド 1滴を加え、 室温で 3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエンで共沸した。得られた濃縮残 渣をテトラヒドロフラン（lOmL)に溶解した。その溶液を参考例 126の化合物（0. 15g , 0. 38mmol)及びピリジン（45mg, 0. 57mmol)のテトラヒドロフラン（25mU溶液 に、氷冷下で徐々に滴下した。室温で 3時間攪拌後、反応液を水に注加し、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール/ 248： 2) により精製し、 N— [2— (1H—インドール— 5—ィル）—5— [ (4—メチル—2, 3, 4, 5—テトラヒドロ 1H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィノレ）カルボニル]フエニル] 3—メトキシプロパンアミド（0· l lg, 60. 0%)を無色固体として得た。
[0449] 実施例 33
実施例 182のィ匕合物（199mg, 0. 5mmol)、エチレングリコールモノメチルエーテル (76mg, 1. Ommol)とトリフエ二ノレホスフィン（262mg, 1. Ommol)のテトラヒドロフラ ン（4mL)溶液に窒素気流下、室温において、ァゾジカルボン酸ジェチルエステル (4 0%トルエン溶液） (0. 43mL, 1. Ommol)をカ卩え、 96時間攪拌した。反応終了後、 反応溶液を減圧濃縮し、その残渣を酢酸ェチルで溶かし、飽和食塩水に注ぎいれ、 抽出した。その有機層を、飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾 燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル /1： 4)で精製することにより、 1 _ [4_ (111_ィンドール_ 5_ィル）_ 3_ (2—メトキシエトキシ）ベンゾィル ] _4_メチル一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1 , 5_ベンゾジァゼピン（lOOmg, 43. 9%)を無色固体として得た。
[0450] 実施例 34
実施例 182のィ匕合物（199mg， 0. 5mmol)、 2_ベンジルォキシエタノール（76mg , 0.5mmol)とトリフエニルホスフィン（131mg, 0.5mmol)のテトラヒドロフラン（2m L)溶液に窒素気流下、室温において、ァゾジカルボン酸ジェチルエステル (40%ト ルェン溶液） (0.218mL, 1. Ommol)を加え、 16時間攪拌した。反応終了後、反応 溶液を減圧濃縮し、その残渣を酢酸ェチルで溶かし、飽和食塩水に注ぎいれ、抽出 した。その有機層を、飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減 圧濃縮した。
得られた粗生成物は、精製なしで次の反応に用いた。その粗製生物のメタノール（1 OmL)溶液を 10%パラジウム炭素（320mg)存在下、水素気流下、加熱還流にて、 2 時間攪拌した。触媒をろ別後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル /1： 4〜： 1： 9)で精製することにより、 2 _[2_(1H—インドール _5_ィル） _5_[(4_メチル一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ -1H-1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボニル]フエノキシ]エタノーノレ（ 15 6mg, 70.7%)を無色固体として得た。
[0451] 実施例 35
実施例 182の化合物及び N—（2 ヒドロキシェチル）ァセトアミドを用いて、実施例 3 3と同様な操作により、 N— [2— [2— (1H—インドール一 5—ィル） 5— [ (4—メチ ノレ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィノレ）カルボニル ]フエノキシ]ェチル]ァセトアミドを得た。 （収率 37· 8%)
[0452] 実施例 36
参考例 175の化合物を用いて、実施例 24と同様な操作により、 4— [2— (1H—イン ドール一 5—ィル） 5— [(4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベン ゾジァゼピン一 1_ィル）カルボニル]フエノキシ ] _1_ブタンアミンを得た。 （収率 78 .0%)
[0453] 実施例 37
参考例 176の化合物を用いて、 5_[2_ (1H—インドール _5_ィル） _5_[(4_ メチノレ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボ ニル]フエノキシ ペンタンアミンを得た。 （収率 82.7%)
[0454] 実施例 38 実施例 180のィ匕合物（289mg, 0. 727mmol)、 N— 3 ブロモプロピルフタルイミド (205mg, 0. 763mmol)と炭酸カリウム（151mg, 1. 09mmol)の N, N ジメチノレ ホルムアミド（10mL)溶液を窒素気流下、 50°C加熱下で一昼夜攪拌した。その反応 混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を 、飽和食塩水で洗浄の後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた 粗生成物は、精製なしで次の反応に用いた。
粗生成物のメタノール（10mU溶液にヒドラジン水和物（1. OmL)を加え、室温にて 、 2時間攪拌した。その反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチルに溶 かし、飽和食塩水に注いだ。そして、酢酸ェチルで抽出した後に、その有機層を飽 和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた 残渣を NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー（0〜3%メタノール含有クロ口ホルム )で精製することにより、 3 - [2- (1H_インドール _ 5 _ィル） _ 5 _ [ [ (4S) _4—メ チノレ一 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1 , 5 ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボ二 ノレ]フエノキシ]プロピルアミン（274mg, 82. 4%)を無色固体として得た。
[0455] 実施例 39
参考例 177の化合物を用いて、実施例 24と同様な操作により、 6— [2— (1H—イン ドール一 5—ィル） 5— [ (4—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1 , 5—ベン ゾジァゼピン 1 ィル）カルボニル]フエノキシ]へキシルァミンを得た。 （収率 77· 3 %)
[0456] 実施例 40
実施例 183の化合物を用いて、実施例 38と同様な操作により、 3— [5— [ (4 ェチ ノレ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボニル ] - 2- (1H—インドール一 5—ィル）フエノキシ] - 1—プロパンアミンを得た。 （収率 95. 4%)
[0457] 実施例 41
実施例 182及び参考例 88の化合物を用いて、実施例 33と同様な操作により、得た 化合物を、更に、実施例 14と同様な操作により、 3 _ [2_ (1H_インドール— 5—ィ ノレ）一 5_ [ (4_メチル一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1 , 5_ベンゾジァゼピン一 1 ィル）カルボニル]フエノキシ]—N—メチルー 1 プロパンアミンを得た。 （収率 44 [0458] 実施例 42
実施例 182の化合物及び 3—ジメチルァミノ _1_プロパノールを用いて、実施例 33 と同様な操作により、 3_[2_(11^_ィンドール_5_ィル）_5_[(4_メチル_2， 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1， 5 ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボニル]フエノ キシ] _N, N—ジメチル一 1_プロパンアミンを得た。 （収率 51.2%)
[0459] 実施例 43
実施 ί列 182のィ匕合物（0.36g， 0.91mmol)、参考 ί列 92のィ匕合物（0.41g, 1.81 mmol)及びトリフエニルホスフィン（0.47g, 1.81mmol)のテトラヒドロフラン（10mL )溶液に、ァゾジカルボン酸ジェチルエステル（40%トルエン溶液）（0.8mL, 1.8m mol)を徐々に滴下した。滴下終了後、室温で 15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮 し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸ェチル /4: 1 〜3:2)により、得た化合物を減圧しながらホットジエツターで 10分間熱した。得られ た反応物を NH シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノーノレ/ 248 :2〜246:4)により精製し、 3— (1H—イミダゾールー 5—ィル）プロピル 2— (1H— インドール一 5—ィル） 5— [(4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5— ベンゾジァゼピン一 1—ィノレ）カルボニル]フエニル エーテル（0· 19g, 96.4%)を 淡黄色油状物として得た。
[0460] 実施例 44
参考例 178の化合物を用いて、実施例 24と同様な操作により、 N1— [2— (1H—ィ ンドール _5_ィル） _5_[(4_メチル _2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H_1， 5_ベ ンゾジァゼピン一 1_ィル）カルボニル]フエ二ル]— 1， 3 _プロパンジァミンを得た。 （ 収率 49.6%)
[0461] 実施例 45
実施例 182の化合物及び n—プロパノールを用いて、実施例 33と同様な操作により 、 1— [4— (1H インドール— 5 ィル）—3 プロポキシベンゾィル ]—4 メチル— 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 36.4%) [0462] 実施例 46
実施例 182の化合物及び 2—（4 モルホリニル）エタノールを用いて、実施例 33と 同様な操作により、 2— (1H—インドール一 5—ィル） 5— [(4—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一1H—1, 5 _ベンゾジァゼピン一 1_ィル）カルボニル]フエニル 2 _ (4 _モルホリニル）ェチル エーテルを得た。 （収率 90.2%)
[0463] 実施例 47
参考例 179及び参考例 70の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 (4S) _1_[4_(1H—インドール _5_ィル） _ 3—メトキシベンゾィル] _ 4 _メチル一 2 , 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 61%)
[0464] 実施例 48
実施例 179の化合物を用いて、実施例 6と同様な操作により、 N_[2_(1H—インド ール一 5—ィル）一5— [[(4S)— 4—メチル一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5 —ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエニル]メタンスルホンアミドを得た。 （ 収率 47· 1%)
[0465] 実施例 49
参考例 180及び参考例 70の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 N [2 — (1H—インドール一 5—ィル） 5— [[(4S)— 4—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒド 口一 1H— 1, 5-ベンゾジァゼピン 1—ィノレ]カルボニル]フエニル] N メチルァ セトアミドを得た。 （収率 87· 5%)
[0466] 実施例 50
参考例 182の化合物を用いて、実施例 14と同様な操作により、 2'—メトキシ— 4'— [ [(4S) _4—メチノレ _2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H_1， 5_ベンゾジァゼピン _1 —ィル]カルボニル] [1, 1' _ビフヱ二ル]— 4—ァミンを得た。 （収率 51.3%)
[0467] 実施例 51
実施例 180を用いて、実施例 14を同様な操作により、 N_[3_[2_(1H—インドー ノレ _5—ィル）_5_[[(4S)_4—メチノレ一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ _ 1H_ 1, 5- ベンゾジァゼピン一 1_ィル]カルボニル]フエノキシ]プロピル]—N—メチルァミンを 得た。 （収率 90.8%) [0468] 実施例 52
実施 ί歹 (J180のィ匕合物（397mg, 1. Ommol)、参考列 93のィ匕合物（500mg, 2. Om mol)とトリフエ二ノレホスフィン（525mg, 2. Ommol)のテトラヒドロフラン（10mL)溶液 に窒素気流下、室温において、ァゾジカルボン酸ジェチルエステル（40。/。トルエン溶 液）（0. 91mL， 2. Ommol)を加え、 17時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減 圧濃縮し、その残渣を酢酸ェチルで溶かし、飽和食塩水に注ぎいれ、抽出した。そ の有機層を、飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮 した。得られた残渣は、精製なしで次の反応に用いた。
粗生成物のメタノール（10mU溶液を、 10%パラジウム炭素（800mg)存在下、水素 気流下、室温にて、接触還元を行った。 16時間攪拌後、触媒をろ別後、反応溶液を 減圧濃縮した。得られた残渣を、 NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム：メタノール/ 100： 0〜98： 2)で精製することにより（4S) - 1 - [4- (1H_インド 一ルー 5—ィル） 3—（3 ピペリジニルメトキシ）ベンゾィル ]ー4ーメチルー 2, 3, 4 , 5 テトラヒドロー 1H—1, 5 べンゾジァゼピン（366mg, 74%)を無色不定形とし て得られた。
[0469] 実施例 53
実施例 182の化合物及び 1一（2 ヒドロキシェチル）ー2 ピロリジノンを用いて、実 施例 33と同様な操作により、 1 [2— [2—（1H—インドールー 5 ィル） 5— [ (4 —メチノレ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カル ボニル]フエノキシ]ェチル ] 2 ピロリジノンを得た。 （収率 80· 6%)
[0470] 実施例 54
参考例 189の化合物を用いて、実施例 14と同様な操作により、 2' - (3—ァミノプロ ポキシ）_4' _ [ [ (4S) _4_メチル一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H_ 1， 5_ベンゾ ジァゼピン— 1 _ィル]カルボニル] [1， 1，—ビフエ二ル]— 4—ァミンを得た。 （収率 9 3. 0%)
[0471] 実施例 55
実施例 181の化合物を用いて、実施例 38と同様な操作により、 3 _ [2_ (1H—イン ドール一 5—ィル）一5— [ [ (4R)— 4—メチル一2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエノキシ]プロピルアミンを得た。 （収 率 48.8%)
[0472] 実施例 56
実施例 182の化合物及び 1_ (3—ヒドロキシプロピル）— 2_ピロリジノンを用いて、 実施例 33と同様な操作により、 1_[3_[2_(111_ィンドール_5_ィル）_5_[( 4_メチノレ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル）力 ルボニル]フエノキシ]プロピル]— 2_ピロリジノンを得た。 （収率 59.3%)
[0473] 実施例 57
参考 ί列 190のィ匕合物（0.172g, 0.332mmol)とエタノーノレアミン（0. lmL, 1.66 mmol)のァセトニトリル（15mL)溶液に窒素雰囲気下、トリェチルァミン（0.06mL, 0.431mmol)を加え 21時間加熱還流した。反応混合溶液を減圧濃縮後、得られた 残渣を NH—シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール Z80： 1)で精製 することにより、 2— [[3— [2— (1H—インドール一 5—ィル） 5— [ (4—メチル 2 , 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィノレ）カルボ二ノレ]フエ ノキシ]プロピル]ァミノ]エタノール（161mg, 97%)を淡黄色油状物として得た。
[0474] 実施例 58
参考例 190の化合物及びジエタノールアミンを用いて、実施例 57と同様な操作によ り、 2— [[3— [2— (1H—インドール一 5—ィル） 5— [(4—メチル 2, 3, 4, 5— テトラヒドロ 1H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボニル]フエノキシ]プロ ピル]ァミノ]ジエタノールを得た。 （収率 92%)
[0475] 実施例 59
実施例 180の化合物及び N_ (2—ヒドロキシェチル）モルホリンを用いて、実施例 3 3と同様な操作により、（43)_1_[4_(111_ィンドール_5_ィル）_3_[2_(4 —モルホリニル）エトキシ]ベンゾィル ]_4_メチル _2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H -1, 5_ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 92%)
[0476] 実施例 60
参考例 195の化合物を用いて、実施例 14と同様な操作により、 4'_[[(4S)_4—メ チノレ一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一1H—1, 5 _ベンゾジァゼピン一 1_ィル]カルボ二 ノレ]— 2，一 [2— (4 モルホリエル）エトキシ] [1, 1，一ビフエニル]—4 アミンを得 た。 （収率 88.5%)
[0477] 実施例 61
参考例 191の化合物及びモルホリンを用いて、実施例 57と同様な操作により、 (4S) _1_[4_(1H—インドール _5_ィル） _ 3 _ [ 3 _ (4 _モルホリニル）プロポキシ] ベンゾィル ]_4_メチル _2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H_1， 5_ベンゾジァゼピン を得た。 （収率 22%)
[0478] 実施例 62
実施例 182の化合物及び N_ (2—ヒドロキシェチル）ピぺリジンを用いて、実施例 33 と同様な操作により、 2_(1H—インドール _5_ィル） _5_[(4_メチル _2， 3， 4 , 5 テトラヒドロ一 1H— 1， 5 ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボニル]フエニル 2 _ (1—ピペリジニル）ェチル エーテルを得た。 （収率 90.2%)
[0479] 実施例 63
参考例 190の化合物及びチオモルホリンを用いて、実施例 57と同様な操作により、 2 — (1H—インドール一 5—ィル） 5— [(4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H -1, 5—べンゾジァゼピン 1 ィル）カルボニル]フエニル 3—（4ーチオモルホリ ニル）プロピル エーテルを得た。 （収率 40%)
[0480] 実施例 64
参考例 190の化合物及びべンジル 1ーピペラジンカルボキシレートを用いて、参考 例 57と同様な操作により得た化合物を、更に、実施例 14と同様な操作により、 2- (1 H—インドール一 5—ィル） 5— [(4—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5 _ベンゾジァゼピン一 1_ィル）カルボニル]フエニル 3_ (1—ピぺラジュル）プロ ピル エーテルを得た。 （収率 35o/0)
[0481] 実施例 65
参考例 190の化合物及び N メチルピペラジンを用いて、実施例 57と同様な操作に より、 2_(1H—インドール _5_ィル） _5_[(4_メチル _2， 3, 4, 5—テトラヒドロ -1H-1, 5_ベンゾジァゼピン— 1_ィル）カルボニル]フエニル 3_(4_メチル _1—ピぺラジュル）プロピル エーテルを得た。 （収率 42%) [0482] 実施例 66
実施例 181の化合物及び N （2 ヒドロキシェチル)モルホリンを用いて、実施例 3 3と同様な操作により、（4R) 1— [4— (1H—インドール一 5—ィル） 3 [2 (4 —モルホリニル）エトキシ]ベンゾィル ]_4_メチル _2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H -1, 5_ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 93%)
[0483] 実施例 67
参考例 192の化合物及びモルホリンを用いて、実施例 57と同様の操作により、 (4S) -1-[4- (11^_ィンドール_5_ィル）_3_[4_(4_モルホリニル）ブトキシ]べ ンゾィル] _4_メチル _2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H_1， 5_ベンゾジァゼピンを 得た。 （収率 67%)
[0484] 実施例 68
参考例 190の化合物及びモルホリンを用いて、実施例 57と同様な操作により、 2- ( 1H—インドール一 5—ィル） 5— [(4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1 , 5—べンゾジァゼピン 1 ィル）カルボニル]フエニル 3—（4 モルホリニノレ）プ 口ピル エーテルを得た。 （収率 31%)
[0485] 実施例 69
参考例 193の化合物及びモルホリンを用いて、実施例 57と同様の操作により、 (4S) — 1 [4—(1Η—インドールー 5—ィル） 3— [[ 5—（4 モルホリニル）ペンチル] ォキシ]ベンゾィル ]—4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベンゾジ ァゼピンを得た。 （収率 86%)
[0486] 実施例 70
参考例 191の化合物及び 1—メチルビペラジンを用いて、実施例 57と同様な操作に より、 （4S) _1_[4_ (1H—インドール _5_ィル） _3_[3_ (4 メチノレ _1—ピ ペラジニル）プロポキシ]ベンゾィル ]_4_メチル _2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5 _ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 78%)
[0487] 実施例 71
参考例 191の化合物及びピぺリジンを用いて、実施例 57と同様な操作により、 (4S) -1-[4- (11^_ィンドール_5_ィル） _ 3_ [3— (1—ピペリジニル）プロポキシ] ベンゾィル ]—4—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン を得た。 （収率 90· 4%)
[0488] 実施例 72
参考例 191の化合物及びチオモルホリンを用いて、実施例 57と同様な操作により、 ( 4S) -1-[4- (1H_インドール _ 5 _ィル） _ 3 _ [3 _ (4—チオモルホリニル）プ ロポキシ]ベンゾィル ]—4—メチル一2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 5_ベンゾ ジァゼピンを得た。 （収率 89.3%)
[0489] 実施例 73
参考例 191の化合物及び N—ァセチルビペラジンを用いて、実施例 57と同様な操 作により、 （4S) -1-[3-[3- (4—ァセチル一 1—ピぺラジュル）プロポキシ] -4 _ (1H—インドール _5_ィル） ]_4_メチル一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 80%)
[0490] 実施例 74
参考例 196及び参考例 75の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 N メ チル一 4'— [[(4S)— 4—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジ ァゼピン 1 ィル]カルボニル] 2 '— [ 2 （4 モルホリニル）エトキシ] [ 1 , 1 ビフエ二ノレ ]ー4ーァミンを得た。 （収率 58· 1%)
[0491] 実施例 75
参考例 196の化合物及び 4— (N, N ジメチルァミノ）フエニルボロン酸を用いて、 実施例 1と同様な操作により、 N, N ジメチルー 4' [[(4S)— 4—メチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボ二ル]— 2'— [ 2_ (4—モルホリニル）エトキシ] [1, 1，_ビフヱ二ル]— 4—ァミンを得た。 （収率 46 .6%)
[0492] 実施例 76
参考例 196及び参考例 73の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 N-[4 ，_[[(43)_4_メチル_2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H_1， 5_ベンゾジァゼピン _ 1 _ィル]カルボニル] _ 2， _ [ 2 _ (4 _モルホリニル）エトキシ] [ 1， 1，—ビフエ二 ノレ] _4_ィル]ァセトアミドを得た。 （収率 75.7%) [0493] 実施例 77
参考例 196の化合物及び 4ーメトキシフエ二ルボロン酸を用いて、実施例 1と同様な 操作により、 （4S)—l— [ [4，ーメトキシー 2—[2—（4ーモルホリニル）ェトキシ] [1 , 1 '—ビフエ二ル]— 4—ィル]カルボ二ル]— 4—メチル一2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H- 1 , 5_ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 98. 9%)
[0494] 実施例 78
実施例 180の化合物及び 3 _ (ジメチルァミノ）— 1 _プロパノールを用いて、実施例 33と同様な操作により、 N_ [3- [2- (1H—インドール一 5—ィル） _ 5_ [ [ (4S) —4—メチノレ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル] カルボニル]フエノキシ]プロピル]— N， N—ジメチルァミンを得た。 （収率 73%) [0495] 実施例 79
実施例 180の化合物及びジプロピルアミンを用いて、実施例 57と同様の操作により、 N—[3—[2—（1H—ィンドールー5—ィル）ー5—[ [ (4S)—4ーメチルー2, 3, 4, 5 —テトラヒドロ 1H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエノキシ]プ 口ピル]— N, N ジプロピルアミンを得た。 （収率 80· 0%)
[0496] 実施例 80
参考例 191の化合物及び 2, 6 ジメチルー 4 モルホリンを用いて、実施例 57と同 様な操作により、 （4S)— 1 [3— [3—（2, 6 ジメチルー 4 モルホリニル）プロボ キシ] 4— (1H—インドール一 5—ィル）ベンゾィル ]—4—メチル 2, 3, 4, 5 テト ラヒドロー 1H—1, 5 べンゾジァゼピンを得た。 （収率 71%)
[0497] 実施例 81
参考例 191の化合物及び N—メチルプロピルアミンを用いて、実施例 57と同様の操 作により、 N_ [3 - [2- (1H—インドール一 5—ィル） _ 5_ [ [ (4S) _4—メチノレ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1 , 5_ベンゾジァゼピン一 1 _ィル]カルボニル]フ エノキシ]プロピル] _N_メチル一N—プロピルアミンを得た。 （収率 81%) 窒素雰囲気下、加熱還流下にて実施例 81の化合物（204mg, 0. 4mmol)の酢酸 ェチル溶液（l lmL)に 0. 4Nフマル酸エタノール溶液（1. 33mL)を加え、室温で 8 時間攪拌させた。析出した固体をろ過し、 60°Cにて真空乾燥させることにより、実施 例 81 ' 1/2フマル酸塩（18311^, 80. 6%)を無色結晶として得た。
窒素雰囲気下、実施例 81の化合物（200mg, 0. 392mmol)の酢酸ェチル溶液（1 5mL)を還流条件下で攪拌した。その後、 0. 5Mクェン酸の酢酸ェチル溶液（25% エタノール， 0. 256mL, 0. 131mmol)をカロえ、 24時間放置した。得られた無色沈 殿物をろ取することにより、粗結晶（0. 160g， 67. 5%)を得た。
得られた粗結晶（81mg， 0. 134mmol)をエタノール（3mL)に加え加熱還流した。 その後、溶液に水（12mL)をカ卩え、 6日間放置することにより実施例 81 · 1Z3クェン 酸塩（56mg， 69. 1 %)を無色の結晶として得た。
[0498] 実施例 82
参考例 191の化合物及び N -tert-ブチルメチルアミンを用いて、実施例 57と同様 な操作により、 N- (tert—ブチル） -N- [3 _ [2_ (1H—インドール _ 5_ィル）― 5_ [ [ (4S) _4_メチル _ 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ _ 1H_ 1， 5 _ベンゾジァゼピン —1—ィル]カルボニル]フエノキシ]プロピル]—N メチルァミンを得た。 （収率 90% )
[0499] 実施例 83
参考例 191の化合物及び 4ーピペリジンカルボキサミドを用いて、実施例 57と同様な 操作により、 1 [3— [2—（1H—インドールー 5—ィル）ー5— [ [ (4S)—4 メチル —2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル] フエノキシ]プロピル ]ー4ーピペリジンカルボキサミドを得た。 （収率 78· 4%)
[0500] 実施例 84
参考例 191の化合物及び N, N ビス（2—メトキシェチル）アミンを用いて、実施例 5 7と同様な操作により、 N_ [3- [2- (1H インドール一 5—ィル） _ 5_ [ [ (4S) - 4_メチノレ一 2, 3, 4， 5 テトラヒドロ一 1H— 1 , 5 ベンゾジァゼピン一 1 ィル]力 ルボニル]フエノキシ]プロピル]—N， N ビス（2—メトキシェトキシ）アミンを得た。 （ 収率 73. 8%)
[0501] 実施例 85
参考例 191の化合物及びイソプロピルメチルァミンを用いて、実施例 57と同様な操 作により、 N_ [3 - [2- (1H—インドール一 5—ィル） _ 5_ [ [ (4S) _4 メチノレ一 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フ エノキシ]プロピル] N—イソプロピル N—メチルァミンを得た。 （収率 91%)
[0502] 実施例 86
参考例 191の化合物及び参考例 94を用いて、実施例 57と同様な操作により、 4_[ 3_[2_(1H_インドール一 5—ィル）_5_[[(4S)_4_メチル _2， 3, 4, 5—テ トラヒドロ一 1H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエノキシ]プロピ ノレ]— 2—ピペラジノンを得た。 （収率 78.9%)
[0503] 実施例 87
参考例 191及び参考例 96の化合物を用いて、実施例 57と同様な操作により、 1-[ 3_[2_(1H_インドール一 5—ィル）_5_[[(4S)_4_メチル _2， 3, 4, 5—テ トラヒドロ一 1H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエノキシ]プロピ ノレ]— 4—ピペリジニルホルムアミドを得た。 （収率 58.0%)
[0504] 実施例 88
参考例 191の化合物及び L—プロリンアミドを用いて、実施例 57と同様な操作により 、（2S)—1— [3[2—(1Η—インドールー 5—ィル）一5—[[(4S)—4ーメチノレー 2,
3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエノ キシ]プロピル ]ー2 ピロリジンカルボキサミドを得た。 （収率 62· 5%)
[0505] 実施例 89
実施 ί列 179のィ匕合物（0.262g, 0.661mmol)と 4 モノレホリニノレ力ノレボキシクロリ ド（0· 23mL, 1.98mmol)のテトラヒドロフラン（20mL)溶液に窒素雰囲気下、トリエ チルァミン（0.28mL, 1.98mmol)を加え 6時間加熱還流した。反応混合溶液を減 圧濃縮後、得られた残渣を NH—シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノー ル/ 50:1)で精製することにより、 N-[2- (1H_インドール _5_ィル） _5_[[(4 S)_4—メチノレ一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィ ノレ]カルボニル]フエニル] _4_モルホリンカルボキサミド（0.247g, 73.3%)を淡 黄色油状物として得た。
[0506] 実施例 90
参考例 191の化合物及びイミダゾールを用いて、実施例 57と同様な操作により、 (4 S)-l-[3-[3-(lH-イミダゾール 1 ィル）プロポキシ]— 4—(1Η—インドー ノレ一 5—ィル）ベンゾィル ]—4—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1, 5—ベ ンゾジァゼピンを得た。 （収率 76%)
[0507] 実施例 91
60%水素化ナトリウム（14mg， 0.34mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（lmL) 溶液に 1—メチルヒダントイン（40mg, 0.35mmol)を加え 50。Cで 1時間した。反応 液を室温に冷却し、参考例 191の化合物（0.15g, 0.29mmol)を加え、 50°Cで 1 時間攪拌した。反応液を氷水に注カ卩し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を塩水で洗 浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム：酢酸ェチル Z248: 2)により精製し、 1_[3_[2_(1H_インドール _5_ィル） _5_[[(4S) _4_メチル _2， 3， 4, 5—テトラヒドロ _1H_1， 5_ベンゾジァゼピ ン _1_ィル]カルボニル]フエノキシ]プロピル]— 3_メチル _2， 4_イミダゾリジン ジオン（0. llg, 57.0%)を無色油状物として得た。
[0508] 実施例 92
参考例 191の化合物と 1, 3—ォキサゾリジン— 2—オンを用いて、実施例 91と同様 な操作により、 3— [3— [2— (1H—インドール一 5—ィル） 5— [[ (4S)—4—メチ ノレ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィノレ]カルボニル ]フエノキシ]プロピル ]ー1, 3 ォキサゾリジンー2 オンを得た。 （収率 87%) [0509] 実施例 93
参考例 191の化合物と 4ーピベリジノールを用いて、実施例 57と同様な操作により、 1 [3—[2—（1^1ーィンドールー5—ィル）ー5—[[(43)—4ーメチルー2, 3, 4, 5 —テトラヒドロ一 1H— 1 , 5-ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエノキシ]プ 口ピル] _4—ピベリジノールを得た。 （収率 95%)
[0510] 実施例 94
参考例 197及び参考例 70の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 (4S) -1-[4- (1H—インドール _5_ィル） _3_ (4—モルホリニルメチノレ）ベンゾィル ]_4—メチノレ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一1H—1, 5_ベンゾジァゼピンを得た。 （ 収率 92%) [0511] 実施例 95
参考例 191の化合物及び 1, 4ージォキサー 8 ァザスピロ [4. 5]デカンを用いて、 実施例 57と同様な操作により、（4S) 1 [3— [3 （1, 4ージォキサー 8—ァザス ピロ [4. 5]デシ _ 8 _ィル）プロポキシ] _ 4 _ ( 1 H—インドール _ 5 _ィル）ベンゾィ ノレ]一 4ーメチノレー 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1 , 5_ベンゾジァゼピンを得た。 (収率 99. 9%)
[0512] 実施例 96
参考例 191及び参考例 99の化合物を用いて、実施例 57と同様な操作により、 1 - [ 3_ [2_ (1H_インドール一 5—ィル）_ 5_ [ [ (4S) _4_メチル _ 2， 3, 4, 5—テ トラヒドロ一 1H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエノキシ]プロピ ノレ] _N， N—ジメチル _4—ピペリジンカルボキサミドを得た。 （収率 78. 4%)
[0513] 実施例 97
参考例 191の化合物及びヒダントインを用いて、実施例 91と同様な操作により、 3— [ 3— [2— (1H—インドール一 5—ィル） 5— [ [ (4S)— 4—メチル 2, 3, 4, 5 テ トラヒドロ 1H— 1 , 5—べンゾジァゼピン 1ーィノレ]カノレボニノレ]フエノキシ]プロピ ノレ] 2, 4—イミダゾリジンジオンを得た。 （収率 82%)
[0514] 実施例 98
参考例 191の化合物及び 4—ピベリジノンを用いて、実施例 57と同様な操作により、 1 [3—[2—（1^1ーィンドールー5—ィル）ー5—[ [ (43)—4ーメチルー2, 3, 4, 5 —テトラヒドロ 1H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエノキシ]プ 口ピル ]ー4ーピベリジノンをえた。 （収率 93%)
[0515] 実施例 99
参考例 191及び参考例 101の化合物を用いて、実施例 57と同様な操作により、 (4S )— 1— [4— (1H—インドール一 5—ィル）一 3— [3— (4—イソプロピノレ一 1—ピペラ ジニル）プロポキシ]ベンゾィル ] _4_メチル一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一1H—1 , 5 —ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 58. 9%)
実施例 81 · 1/2フマル酸塩と同様な操作により、実施例 99 · 1/2フマル酸塩を無 色結晶として得た。 （収率 84. 2%) 窒素雰囲気下、還流下にて実施例 99の化合物（170mg, 0. 366mmol)の酢酸ェ チル（7mL)溶液に 0. 5Nマレイン酸酢酸ェチル（0.6mL)溶液を加え、室温で 24 時間攪拌させた。析出した固体をろ過し、 60°Cにて真空乾燥させることにより、実施 例 99·マレイン酸塩（130mg, 62. 3%)を無色結晶として得た。
[0516] 実施例 100
参考例 191の化合物及び 2， 4_チアゾリジンジオンを用いて、実施例 91と同様な操 作により、 3_[3_[2_ (1H インドール一 5—ィル）_5_[[(4S) _4_メチル _2 , 3, 4， 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエ ノキシ]プロピル 3_チアゾリジン _2， 4—ジオンを得た。 （収率 50. 1%) [0517] 実施例 101
参考例 204及び参考例 70の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 (4S) -1-[4- (1H—インドール _5_ィル） _3_ (4—モルホリニルカルボ二ノレ）ベンゾ ィノレ] 4ーメチノレー 2, 3, 4, 5 テトラヒドロー 1H—1, 5 べンゾジァゼピンを得た 。 (収率 28.4%)
[0518] 実施例 102
参考例 205及び参考例 70の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 (4S) — 1— [4— (1H—インドール一 5—ィル） 3— [ (4—メチル 1—ピペラジニル）力 ルボニル]ベンゾィル ]—4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベンゾ ジァゼピンを得た。 （収率 73· 9%)
[0519] 実施例 103
参考例 192の化合物及び N—メチルビペラジンを用いて、実施例 57と同様な操作に より、 （4S) _1_[4_ (1H—インドール _5_ィル） _3_[3_ (4 メチノレ _1—ピ ペラジニル）ブトキシ]ベンゾィル ]_4_メチル _2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H_1， 5 _ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 67. 9%)
[0520] 実施例 104
参考例 207及び参考例 70の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 5-[(4 , 7—ジメチノレ一 2, 3， 4， 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベンゾジァゼピン一 1 ィル )カルボニル] _2_ (1H インドール一 5—ィノレ）フエニル 2— (4 モルホリニル） ェチル エーテルを得た。 （収率 43· 1%)
[0521] 実施例 105
参考例 210及び参考例 75の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 N—メ チル— 2， - [3— [メチル（プロピル）ァミノ]プロポキシ] _4' _ [[ (4S) _4—メチノレ -2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピン一 1_ィル]カルボニル]
[1, 1，一ビフエ二ル]— 4—ァミンを得た。 （収率 85.3%)
[0522] 実施例 106
参考例 212及び参考例 75の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 3— [3 _[[4，_(メチルァミノ）_4_[[(43)_4_メチル_2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H —1, 5_ベンゾジァゼピン— 1_ィル]カルボニル] [1, 1，—ビフエニル] _2_ィル] ォキシ]プロピル]— 2, 4 _イミダゾリジンジオンを得た。 （収率 69. 1%)
[0523] 実施例 107
参考例 191の化合物及び 4 モルフオリルー 1ーピペリジンを用いて、実施例 57と同 様な操作により、 （4S) 1 [4一（1H—インドールー 5—ィル） 3— [3— [4一（4 モルホリニル）一 1ーピペリジニノレ]プロポキシ]ベンゾィル ]ー4ーメチルー 2, 3, 4 , 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 64· 2%)
[0524] 実施例 108
参考例 191の化合物及び N—メチルペンチルァミンを用いて、実施例 57と同様な操 作により、 N— [3— [2—（1H—インドールー 5—ィル）ー5— [[ (4S)—4ーメチノレー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フ エノキシ]プロピル]—N メチルー 1 ペンタンアミンを得た。 （収率 55· 5%)
[0525] 実施例 109
参考例 191の化合物及び 1_メチル _1， 4_ベンゾジァゼピンを用いて、実施例 57 と同様な操作により、 (4S)-l-[4- (1H_インドール _5_ィル） _3_ [3_ (4_ メチノレ一1, 4_ジァゼパン一 1_ィル）プロポキシ]ベンゾィル ]_4_メチル _2， 3, 4, 5—テトラヒドロ _1H_1， 5 _ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 53.4%)
[0526] 実施例 110
参考例 189の化合物及び N—メチルピペラジンを用いて、実施例 57と同様な操作に より、 (4S) - l-[4- (1H—インドールー 5—ィル） 3— [2—（4ーメチノレー 1ーピ ペラジニル）エトキシ]ベンゾィル ]ー4ーメチルー 2, 3, 4, 5 テトラヒドロー 1H—1, 5 べンゾジァゼピンを得た。 （収率 38· 2%)
実施例 81 · 1/2フマル酸塩と同様な操作により、実施例 110· 1/2フマル酸塩を無 色結晶として得た。 （収率 94.6%)
窒素雰囲気下、実施例 110の化合物（8.58g, 16.4mmol)の酢酸ェチル溶液（80 OmL)を還流条件下で攪拌した。その後、 0.5Mマレイン酸の酢酸ェチル溶液（65. 5mL， 32.8mmol)をカ卩え、 24時間放置した。得られた無色沈殿物をろ取すること により、実施例 110·2マレイン酸塩（11.5g, 89.8%)を無色の結晶として得た。
[0527] 実施例 111
参考例 196及び 4_トリフルォロメトキシフヱニルボロン酸を用いて、実施例 1と同様 な操作により、 (4S) _4_メチル_1_[[2_[2_(4_モルホリニル）ェトキシ]_4' （トリフルォロメトキシ） [1, 1，ービフエニル ]ー4 ィル]カルボニル ]—2, 3, 4, 5 ーテトラヒドロー 1H—1, 5 べンゾジァゼピンを得た。 （収率 89· 3%)
[0528] 実施例 112
実施例 180の化合物及び 2—（[2 （ジメチルァミノ）ェチル]メチルァミノ）エタノール を用いて、実施例 33と同様な操作により、 Ν1 [3—[2—(1Η—インドールー 5—ィ ノレ）一 5— [[(4S)— 4—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァ ゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエノキシ]プロピル]— Nl, N2, N2—トリメチノレ一 1 , 2 エタンァミンを得た。 （収率 27· 3%)
[0529] 実施例 113
参考例 191の化合物及び N—プロピルピぺラジンを用いて、実施例 57と同様の操作 により、 （4S)_1_[4_(1H—インドール _5_ィル） _3_[3_(4_プロピノレ一 1 —ピぺラジュル）プロポキシ]ベンゾィル ]_4_メチル _ 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H-1, 5_ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 67.4%)
[0530] 実施例 114
参考例 191の化合物及びプチルメチルァミンを用いて、実施例 57と同様な操作によ り、 N_[3_[2_ (1H_インドール一 5—ィル）_5_[[(4S) _4_メチル _2， 3, 4 , 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエノキシ] プロピル]—N メチルー 1 ブタンアミンを得た。 （収率 87· 9%)
[0531] 実施例 115
参考例 191の化合物及び（2R, 6S)-2, 6—ジメチルモルホリンを用いて、実施例 5 7と同様な操作により、（4S)_1_[3_[3_[(2R, 6S)_2， 6—ジメチノレモノレホリ 二ノレ]プロポキシ ]_4_(1H—インドール _5_ィノレ）ベンゾィル] _ 4 _メチル一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H_1， 5_ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 76.9%)
[0532] 実施例 116
参考例 191の化合物及びジェチルァミンを用いて、実施例 57と同様な操作により、 N, N—ジェチル一 3_[2_ (1H—インドール一 5—ィル）_5_[[(4S) _4—メチ ノレ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル ]フヱノキシ]_1_プロパンァミンを得た。 （収率 52.9%)
[0533] 実施例 117
参考例 192の化合物及び N メチルプロピルアミンを用いて、実施例 57と同様な操 作により、 N— [4-[2- (1H—インドールー 5—ィル）ー5— [[ (4S)—4ーメチノレー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フ エノキシ]ブチル]—N メチルー N—プロピルアミンを得た。 （収率 67· 9%) 窒素雰囲気下、加熱還流下にて実施例 117の化合物（12.3g, 23.4mmol)のァ セトン溶液（500mL)に 0· 5Mフマル酸イソプロピルアルコール溶液（23· 4mL)を 加え、室温にて 24時間攪拌させた。析出した固体をろ過し、真空乾燥させることによ り、粗結晶（12· 2g， 89.2%)を得た。得られた粗結晶を 50%エタノール水溶液に 加熱還流して溶解させた後、 1日間で放置することにより、実施例 117· 1Z2フマル 酸塩（5.4g, 39.6%)を無色の結晶として得た。
窒素雰囲気下、加熱還流下にて実施例 117の化合物（1.41g， 2.68mmol)のァ セトン溶液（60mL)に 0.5Mフマル酸イソプロピルアルコール溶液（5.36mL)をカロ え、室温にて 17時間攪拌させた。析出した固体をろ過し、真空乾燥させることにより、 粗結晶（1.59g, 92.5%)を得た。得られた粗結晶を 50%エタノール水溶液に加熱 還流して溶解させた後、 1日間放置することにより、実施例 117·フマル酸塩（1.23g , 71. 2%)を無色の結晶として得た。
窒素雰囲気下、実施例 117の化合物（410mg, 0. 781mmol)のァセトニトリル（15 mL)とトルエン（20mL)混合溶液を加熱還流条件下で攪拌した。その後、 0. 5Mマ レイン酸の酢酸ェチル溶液（0. 841mL 0. 391mmol)加え、結晶が析出するまで 減圧濃縮し 24時間放置した。得られた無色沈殿物をろ取することにより、実施例 117 •マレイン酸塩（0. 285g, 62. 6%)を無色の結晶として得た。
窒素雰囲気下、実施例 117の化合物（200111§， 0. 381mmol)の酢酸ェチル溶液（ 10mL)を加熱還流条件下で攪拌した。その後、 0. 5Mシユウ酸の酢酸ェチル溶液（ 0. 381mL, 0. 191mmol)加え、 24時間放置した。得られた無色沈殿物をろ取する ことにより、実施例 117 ·シユウ酸塩 (89mg, 40. 3%)を無色の結晶として得た。 実施例 81 ·クェン酸塩と同様な操作により、粗結晶（0. 395mg， 86. 9%)を得た。 更に、水 Zエタノールの混合溶媒（7Z5)による再結晶により、実施例 117 ·クェン酸 塩を無色結晶として得た。 （収率 71 · 2%)
窒素雰囲気下、実施例 117の化合物（0. 174g, 0. 332mmol)を酢酸ェチル（14 mL)エタノール (4mL)混合溶液を加熱還流条件下で攪拌した。その後、 0. 5M酒 石酸の酢酸のエタノール溶液（0. 332mL, 0. 166mmol)を加え 24時間放置した。 得られた無色沈殿物をろ取することにより、実施例 117 ·酒石酸塩（78mg, 39. 2%) を無色の結晶として得た。
[0534] 実施例 118
参考例 191の化合物及び N ェチルメチルアミンを用いて、実施例 57と同様の操作 により、 N ェチル 3— [2— (1H—インドール一 5—ィル） 5— [ [ (4S)—4—メチ ノレ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル ]フヱノキシ] _N_メチル _ 1 _プロパンアミンを得た。 （収率 65. 9%)
[0535] 実施例 119
実施例 105の化合物を用いて、実施例 3と同様の操作により、 N—メチル _Ν_ [2' _ [3_ [メチル（プロピル）ァミノ]プロポキシ] _4' _ [ [ (43) _4_メチル_ 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一1H—1 , 5 _ベンゾジァゼピン一 1 _ィル]カルボニル] [1 , 1 '—ビ フエニル] _4_ィル]ァセトアミドを得た。 （収率 19. 4%) [0536] 実施例 120
参考例 202の化合物及び N, N—ジメチルァミンを用いて、実施例 57と同様な操作 により得た化合物及び参考例 75の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 3 - (ジメチルァミノ）プロピル 2— (1H—インドール _ 5 _ィル） _ 5 _ [ [ (4S) -4 - メチノレ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボ ニル]ベンゾエイトを得た。 （収率 47%)
[0537] 実施例 121
実施 ί列 180のィ匕合物（0. 314g, 0. 790mmol)とトリフエ二ノレホスフィン（0. 414g, 1 . 58mmol)及びべンジル 2—ヒドロキシェチルメチルカルバメート（0. 248g, 1. 1 8mmol)のテトラヒドロフラン（25mL)溶液に窒素雰囲気下、ァゾジカルボン酸ジイソ プロピルエステル（40%トルエン溶液） (0. 921mL, 1. 82mmol)を加え、室温にて 7. 5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後に、得られた残渣を NH_シリカゲ ルクロマトグラフィー（クロ口ホルム）により精製した。得られた化合物を、窒素雰囲気 下、エタノールに溶解させ、 0°Cにてパラジウム炭素（0. 340g)を投入した。その後 窒素を水素に置換し、室温にて 6時間攪拌した。触媒をろ別し、溶液を減圧濃縮した 。得られた残渣をクェン酸水溶液に溶解し、酢酸ェチルにて洗浄した。その後水層を 炭酸水素ナトリウムにて塩基性にし、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩 水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を 更に窒素雰囲気下、炭酸カリウム（0. 063g, 0. 457mmol)をジメチノレホノレムアミド（ 5mL)へ溶解した。これにヨウ化プロピル（0. 071g, 0. 419mmol)を室温にて滴下 し 16. 5時間攪拌した。この反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。この有 機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣を NH—シリカゲルクロマ トグラフィー（酢酸ェチル:クロ口ホルム /0 :：!〜 1： 3)で精製することにより、 N- [2 - [2 _ (1H_インドール一 5—ィル）_ 5 _ [ [ (4S) _4 _メチル _ 2， 3, 4, 5—テトラヒ ドロ一 1H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエノキシ]ェチル]— N —メチル一 1 _プロパンァミン (42mg, 19. 0%, 3steps)を淡黄色油状物として得た
[0538] 実施例 122 参考例 191及び参考例 103の化合物を用いて、実施例 57と同様な操作により、 (4S )-1-[3-[3-(4-ブチル 1 ピペラジニル）プロポキシ ] 4 1 H—インドー 5—ィル）ベンゾィル ]—4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロー 1H— 1, 5 ベ ンゾジァゼピンを得た。 （収率 61.9%)
実施例 81 · 1/2フマル酸塩と同様な操作により、実施例 122· 1/2フマル酸塩を無 色結晶として得た。 （収率 76.1%)
窒素雰囲気下、加熱還流下にて実施例 122の化合物（150mg, 0.259mmol)の 酢酸ェチル溶液（7mL)0.5Nマレイン酸の酢酸ェチル溶液（0.51mL)加え、室温 で 24時間攪拌させた。析出した固体をろ過し、 60°Cにて真空乾燥させることにより、 実施例 122·マレイン酸塩（137mg, 62.3%)を無色結晶として得た。
窒素雰囲気中、実施例 122の化合物（9.16g, 15.799mmol)の酢酸ェチル溶液（ 400mL)を還流条件下で撹拌した。その後、 0.5Mマレイン酸の酢酸ェチル溶液 6 3.2mLをカ卩え、 3時間撹拌させた。析出した固体をろ取することにより、粗結晶（12. 38g, 96. l0/o)を得た。粗結日曰曰（11.60g, 14.287mmol) tこテトラヒドロフラン、ァ セトン混合液（220mL, 600mL)を加え、 1時間加熱還流させた。その後、室温にて 12時間撹拌し、析出物をろ取した。析出物を 60°Cにて真空乾燥させることにより実 施例 122· 2マレイン酸塩（9.96g, 85.8%)を無色結晶として得た。
窒素雰囲気下、加熱還流下にて実施例 122の化合物（159mg, 0.274mmol)の 酢酸ェチル（7mL)に 0· 5Νクェン酸イソプロピルアルコール（0· 37mL)を加え、室 温で 168時間攪拌させた。析出した固体をろ過し、 60°Cにて真空乾燥させることによ り、実施例 122·クェン酸塩（113mg, 53.3%)を無色固体として得た。
[0539] 実施例 123
参考例 191及び参考例 107の化合物を用いて、実施例 57と同様の操作により、 N- [1_[3_[2_(1H_インドール _5_ィル） _5_[[(4S)_4_メチル _2 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1 , 5-ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエノキシ] プロピル ]_4—ピペリジニル] _N N—ジメチルァミンを得た。 （収率 32.3%)
[0540] 実施例 124
参考例 191の化合物及びプチルェチルァミンを用いて、実施例 57と同様な操作によ り、 N ェチル N— [3— [2— (1H—インドール一 5—ィル） 5— [[ (4S)—4—メ チノレ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボ二 ノレ]フエノキシ]プロピル ] 1 ブタンアミンを得た。 （収率 64· 5%)
[0541] 実施例 125
参考例 191の化合物と N -ェチルプロピルアミンを用いて、実施例 57と同様な操作 により、 N ェチル _3_[2_ (1H インドール一 5—ィル）_5_[[(4S) _4 メチ ノレ一 2, 3, 4， 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル ]フヱノキシ]—N—プロピル一 1_プロパンアミンを得た。 （収率 73.0%)
[0542] 実施例 126
参考例 193の化合物と N メチルプロピルアミンを用いて、実施例 57と同様な操作 により、 N_[5_[2_(1H_インドール一 5—ィル）_5_[[(4S) _4 メチノレ _2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエノ キシ]ペンチル]—N メチルー N—プロピルアミンを得た。 （収率 51· 2%)
[0543] 実施例 127
参考例 194の化合物及び N メチルプロピルアミンを用いて、実施例 57と同様な操 作により、 N— [3— [2— (1H—インドール一 5 ィル） 5— [[ (4R)—4—メチノレ一 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フ エノキシ]プロピル]—N メチルー N—プロピルアミンを得た。 （収率 59· 9%)
[0544] 実施例 128
参考例 194の化合物及び N プロピルピぺラジンを用いて、実施例 57と同様な操作 により、 （4R)— 1— [4— (1H—インドール一 5—ィル） 3— [3— (4—プロピル一 1 —ピぺラジュル）プロポキシ]ベンゾィル ]_4_メチル 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H —1, 5_ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 73.4%)
[0545] 実施例 129
参考例 210及び参考例 76の化合物を用いて、実施例 1と同様の操作により、 N—ェ チル— 2， - [3— [メチル（プロピル）ァミノ]プロポキシ] _4' _ [[ (4S) _4 メチノレ -2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピン一 1_ィル]カルボニル] [1, 1，一ビフエ二ル]— 4—ァミンを得た。 （収率 46.1%) [0546] 実施例 130
参考例 211及び参考例 75の化合物を用いて、実施例 1と同様の操作により、 N—メ チル— 2， - [3 [メチル（プロピル）ァミノ]プロポキシ]—4' -[[(4R)—4—メチノレ -2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピン一 1_ィル]カルボニル] [1, 1，一ビフエ二ル]— 4—ァミンを得た。 （収率 85.9%)
[0547] 実施例 131
参考例 210の化合物及び 4—メトキシフヱニルボロン酸を用いて、実施例 1と同様な 操作により、 N_[3_[[4 '—メトキシ _4_[[(4S)_4_メチル _2， 3, 4, 5—テト ラヒドロ _1H_1， 5_ベンゾジァゼピン一 1_ィル]カルボニル] [1， 1 '—ビフエニル ]_2_ィル]ォキシ]プロピル]— N—メチル—N—プロピルアミンを得た。 （収率 94. 5%)
[0548] 実施例 132
参考例 202の化合物及び N メチルプロピルアミンを用いて、実施例 57と同様な操 作により、 3—[メチル（プロピル）ァミノ]プロピル 2—（1H—インドールー 5 ィル） — 5— [[(4S)— 4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベンゾジァゼピ ンー 1 ィル]カルボニル]ベンゾエイトを得た。 （収率 32· 7%)
[0549] 実施例 133
参考例 200の化合物及び N, N ジメチルァミンを用いて、実施例 57と同様な操作 により得た化合物及び 4ーメトキシフエ二ルボロン酸を用いて、実施例 1と同様な操作 により、 3 （ジメチルァミノ）プロピル 4'ーメトキシ 4—[[(4S)—4ーメチルー 2, 3 , 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル] [1, 1' —ビフヱニル] _2_カルボキシレートを得た。 （収率 58%)
[0550] 実施例 134
参考例 216及び参考例 70の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 (4S) -1-[4- (1H—インドール _5_ィル） _3_ (4—モルホリニノレ）ベンゾィル ]_ 4 —メチノレ一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 7 0.5%)
[0551] 実施例 135 参考例 202の化合物及びモルホリンを用いて、実施例 57と同様な操作により、 3- ( 4 -モルホリエル）プロピル 2— ( 1 H インドール 5 ィル） 5— [[(4S)— 4—メ チノレ一 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボ二 ノレ]ベンゾエイトを得た。 （収率 88%)
[0552] 実施例 136
参考例 202の化合物及び 1—メチルビペラジンを用いて、実施例 57と同様な操作に より、 3 _ (4—メチル _1—ピぺラジュル）プロピル 2_(1H_インドール一 5—ィル )_5_[[(4S)_4_メチル _2， 3， 4, 5—テトラヒドロ _1H_1， 5_ベンゾジァゼ ピン— 1—ィル]カルボニル]ベンゾエイトを得た。 （収率 84%)
[0553] 実施例 137
参考例 202の化合物及び 1—プチルピペラジンを用いて、実施例 57と同様の操作に より、 3 _ (4—ブチル _1—ピぺラジュル）プロピル 2_ (1H—インドーノレ _5—ィノレ )— 5— [[(4S)— 4—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼ ピン 1 ィル]カルボニル]ベンゾエイトを得た。 （収率 60%)
[0554] 実施例 138
参考例 217及び参考例 70の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 1ープ 口ピル一 4—ピペラジニル 2— (1H—インドール一 5—ィル） 5— [[(4S)—4—メ チノレ一 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボ二 ノレ]ベンゾエイトを得た。 （収率 84%)
[0555] 実施例 139
参考例 218及び参考例 70の化合物を用いて、実施例 1と同様の操作により、 4 ピリ ジニルメチル 2_(1H_インドール一 5—ィル）_5_[[(4S)_4_メチル _2， 3， 4, 5—テトラヒドロ _1H_1， 5_ベンゾジァゼピン一 1_ィル]カルボニル]ベンゾェ イトを得た。 （収率 59%)
[0556] 実施例 140
参考例 191及び参考例 110の化合物を用いて、実施例 57と同様な操作により、 (4S )_1_[3_[3_[(3R， 5S)_4—ブチノレ一 3， 5 _ジメチルピぺラジュル]プロポキ シ]— 4_ (1H—インドール _5_ィル）ベンゾィル ]_4_メチル一2, 3, 4， 5—テト ラヒドロー lH—l, 5 べンゾジァゼピンを得た。 （収率 83· 4%)
[0557] 実施例 141
参考 ί列 191のィ匕合物（304mg, 0.587mmol)、 4— (N— Boc ァミノ）ピぺリジン、 トリエチノレアミン（123 xL, 0.881mmol)のァセトニトリル（10mL)溶液を加熱還流 にて 7時間攪拌した。その後減圧濃縮し精製することなく次の反応を行った。
窒素雰囲気下、濃縮残渣をジクロロメタン/トリフルォロ酢酸（1/1) (6mL)に溶解さ せ、室温にて 30分攪拌した。減圧濃縮にて溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えた。ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。こ の有機層を減圧濃縮し NH_シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：酢酸ェチル / 0:1〜： 1:6)で精製することにより、 1_[3_[2_(111_ィンドール_5_ィル） _5_ [[(4S) _4_メチル _2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H_1， 5_ベンゾジァゼピン _1 —ィル]カルボニル]フエノキシ]プロピル ]_4—ピペリジニルァミン（108mg， 34.2 %, 2steps)を得た。
[0558] 実施例 142
参考例 191及び参考例 105の化合物を用いて、実施例 57と同様の操作により、 (4S ) 1 [4一（1H—インドールー 5—ィル）ー3— [3—（4 イソブチルー 1ーピペラジ ニル）プロポキシ]ベンゾィル ]—4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5— ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 47· 6%)
[0559] 実施例 143
ナトリウム（45mg, 1.95mmol)とナフタレン（256mg, 2. Ommol)のエチレングリコ ール ジメチルエーテル（20mL)溶液を窒素気流下、室温にて 1時間攪拌した。そ の反応溶液に、参考例 219のィ匕合物（683mg， 1. Ommol)のエチレングリコール ジメチルエーテル（20mL)溶液を _60°Cにて加え、 2時間攪拌した。反応終了後、 _78°Cにて、水でクェンチングをし、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を飽和食 塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、 NH シリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル /2: 3)で精製することにより、 N—イソプロピノレ -2'-[3- [メチル（プロピル）ァミノ]プロポキシ ] _ 4 ' _ [ [ (4S ) _ 4 _メチル― 2 , 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル] [1, 1 '一ビフヱニル ]ー4ーァミン（346mg, 65.4%)を淡黄色油状物として得た。
[0560] 実施例 144
参考例 199の化合物及び N, N—ジメチルァミノエタノールを用いて、実施例 33と同 様の操作により、得られた化合物及び参考例 70の化合物を用いて、更に、実施例 1 と同様な操作により、 2- (ジメチルァミノ）ェチル 2 _ (1H_インドール _5_ィル）― 5_[[(4S) _4_メチル _2， 3， 4, 5—テトラヒドロ _1H_1， 5_ベンゾジァゼピン - 1—ィル]カルボニル]ベンゾエイトを得た。 （収率 62%)
[0561] 実施例 145
参考例 220及び参考例 70の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 1_ェ チル一 3_ピロリジニル 2_ (1H—インドール一 5—ィル）_5_[[(4S) _4—メチ ノレ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル ]べンゾエイトを得た。 （収率 72%)
[0562] 実施例 146
参考 ί列 201のィ匕合物（0.4g, 0.82mmol)、モノレホリン（0.214g, 2.4mmol)及び ヨウ化カリウム（0· 014g, 0.08mmol)のジメチルホルムアミド（2mL)とァセトニトリル (2mL)の混液を 110°Cで 20時間攪拌した。冷却後、炭酸ナトリウム水溶液と飽和食 塩水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層をクェン酸水溶液で抽出後、炭酸 ナトリウム水溶液で塩基性とした後、クロ口ホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウム で乾燥した後に、減圧濃縮した。得られた残渣を NH—シリカゲルカラムクロマトダラ フィー（クロ口ホルム：メタノール/ 100:1)で精製することにより、 2— (4—モルホリニ ノレ）ェチノレ 2_(1H_インドール一 5—ィル）_5_[[(4S)_4_メチル一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1 , 5-ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]ベンゾエイト (0.36g, 81%)を無色不定形として得た。
[0563] 実施例 147
参考例 201の化合物及び 1—メチルビペラジンを用いて、実施例 146と同様な操作 により、 2_ (4—メチル _1—ピぺラジュル）ェチル 2_(1H_インドール一 5—ィル )_5_[[(4S)_4_メチル _2， 3， 4, 5—テトラヒドロ _1H_1， 5_ベンゾジァゼ ピン 1 ィル]カルボニル]ベンゾエイトを得た。 （収率 68%)
[0564] 実施例 148
参考例 189及び参考例 103の化合物を用いて、実施例 146と同様な操作により、 (4 S)-l-[3-[2-(4-ブチル _ 1 _ピぺラジュル）エトキシ] _4_(1H—インドー ノレ一 5—ィノレ）ベンゾィル ]—4—メチル一2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 5—ベ ンゾジァゼピンを得た。 （収率 79.8%)
実施例 81 · 1/2フマル酸塩と同様な操作により、実施例 148· 1/2フマル酸塩を無 色結晶として得た。 （収率 79. 9%)
実施例 99 ·マレイン酸塩と同様な操作により、実施例 148 ·マレイン酸塩を無色結晶 として得た。 （収率 80. 2%)
[0565] 実施例 149
参考例 223及び参考例 70の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 (4S) — 1 [4—(1Η—インドールー 5—ィル） 3—（4 メチル 1 ピペラジニル）ベン ゾィル ]—4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベンゾジァゼピンを得 た。 （収率 10· 5%)
[0566] 実施例 150
実施例 183の化合物及び 4一（2 ヒドロキシェチル)モルホリンを用いて、実施例 33 と同様な操作により、 4ーェチルー 1 [4—(1Η—インドールー 5—ィル）ー3—[2— (4—モルホリニル）エトキシ]ベンゾィル ]—2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5— ベンゾジァゼピンを得た。 （収率 55· 0%)
[0567] 実施例 151
参考例 189及び参考例 112の化合物を用いて、実施例 146と同様な操作により、 N _[1_[2_[2_(1H_インドール _5_ィル） _5_[[(4S)_4_メチル _2， 3, 4 , 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエノキシ） ェチル ]_4—ピベリジニル] _N_メチル—N—プロピルアミンを得た。 （収率 61. 2
%)
[0568] 実施例 152
参考例 224の化合物及び N_メチルプロピルアミンを用いて、実施例 146と同様な 操作により、 N- [4-[2- (1H—インドールー 5—ィル）ー5— [[ (4S)—4 メチル —2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル] フエノキシ ]ー2 ブチニル]—N—メチルー N—プロピルアミンを得た。 （収率 84· 5 %)
[0569] 実施例 153
参考例 180及び参考例 115の化合物を用いて、実施例 33と同様な操作により、 (2E )_4_[2_(1H_インドール一 5—ィル）_5_[[(4S)_4_メチル _2， 3, 4, 5 —テトラヒドロ一 1H— 1 , 5-ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエノキシ] - N—メチル—N—プロピル— 2—ブテン— 1—アミンを得た。 （収率 37.7%)
[0570] 実施例 154
参考例 231の化合物及び N—メチルプロピルアミンを用いて、実施例 57と同様な操 作により、得られた化合物を、 4N 水酸化ナトリウム水溶液（10mL)とメタノール (40 mL)を加え、加熱還流下、 5時間攪拌した。反応終了後、反応混合物は減圧濃縮を し、得られた残渣は、飽和食塩水に投じ、酢酸ェチルで抽出した。その有機層は、飽 和食塩水で洗浄し。無水硫酸マグネシウムによる乾燥後、減圧濃縮した。得られた残 渣は、 NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル /3： 2)で精 製することにより、 N ェチルー 3 フルォロ 2 '— [3 [メチル（プロピル）ァミノ]プ 口ポキシ ]— 4，一 [[(4S)— 4—メチル 2, 3-4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベ ンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル] [1, 1'—ビフエ二ル]— 4—ァミン（365mg, 15.2%)を淡黄色固体として得た。
[0571] 実施例 155
参考例 210及び参考例 83の化合物を用いて、実施例 1と同様の操作により、 N—ェ チル _3_メチル _2，_[3—[メチル（プロピル）ァミノ]プロポキシ ]_4' _[[(4S) —4—メチノレ一 2, 3-4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル] カルボニル] [1，；L，—ビフヱニル]— 4—ァミンを得た。 （収率 59.1%)
[0572] 実施例 156
参考例 232及び参考例 76の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 N—ェ チル— 2， - [4- [メチル（プロピル）ァミノ]ブトキシ] _4， _ [[ (4S) _4_メチル _2 , 3— 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル] [1 , 1，一ビフエ二ル]— 4 アミンを得た。 （収率 71· 2%)
[0573] 実施例 157
参考例 210及び参考例 79の化合物を用いて、実施例 1と同様の操作により、 N— (3 _[[4，_(ジフルォロメトキシ）_4_[[(43) _4_メチル_2， 3, 4, 5—テトラヒドロ -1H-1, 5_ベンゾジァゼピン一 1_ィル]カルボニル] [1, 1，一ビフエ二ル]— 2 —ィル]ォキシ]プロピル） _N_メチル—N—プロピルアミンを得た。 （収率 70%) [0574] 実施例 158
参考例 236の化合物及び N—メチルプロピルアミンを用いて、実施例 57と同様な操 作により、 5_ (ジメチルァミノ）一 1_ [2_ (1H—インドール一 5—ィル）_5_[[(4S )_4—メチノレ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一1H—1, 5_ベンゾジァゼピン一 1—ィノレ ]カルボニル]フヱニル] _1_ペンタノンを得た。 （収率 36. 0%)
[0575] 実施例 159
参考例 237及び参考例 76の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 N ェ チル一 4，一 [[(4S)— 4—メチル 2, 3— 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジ ァゼピン 1 ィル]カルボニル ]—2' [3—（4 プロピル 1ーピペラジニル）プロ ポキシ ][1, 1'ービフエニル ]ー4ーァミンを得た。 （収率 73· 3%)
[0576] 実施例 160
参考例 238及び参考例 76の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 N ェ チル一 4，一 [[(4S)— 4—メチル 2, 3— 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジ ァゼピン 1 ィル]カルボニル] 2 '— [ 2 （4 プロピル 1 ピペラジニル）ェト キシ] [1， 1，_ビフヱ二ル]— 4—ァミンを得た。 （収率 53. 6%)
[0577] 実施例 161
参考例 244の化合物及び N_メチルプロピルアミンを用いて、実施例 154と同様な 操作により、 N4—ェチル _N3， N3—ジメチルァミノ _2，_ [3—[メチル（プロピル）ァ ミノ]プロポキシ ]_4' _[[(4S) _4_メチル _2， 3-4, 5—テトラヒドロ一 1H_1， 5_ベンゾジァゼピン一 1_ィル]カルボニル] [1， 1 '—ビフエ二ル]— 3, 4—ジァミン を得た。 （収率 34. 2%) [0578] 実施例 162
参考例 203の化合物及びジメチルァミンを用いて、実施例 146と同様の操作により、 4 （ジメチルァミノ）ブチル 2—（1H—インドールー 5—ィル）ー5— [ [ (4S)— 4ーメ チノレ一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一1H—1 , 5 _ベンゾジァゼピン一 1 _ィル]カルボ二 ノレ]ベンゾエイトを得た。 （収率 24%)
[0579] 実施例 163
参考例 253の化合物（0. 268g, 0. 418mmol)のメタノール：水 Z4： 1溶液（5mL) に 4N 水酸化ナトリウム水溶液（0. 52mL, 349mmol)を加えた。その後、反応溶 液を加熱還流させ 13時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮し、その残渣を水 に投じエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧濃縮した。得られた残渣を NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル / 2 : 1)で精製することにより、 N—ェチル _ 3—メトキシ一 2， _ [3—[メ チル（プロピル）ァミノ]プロポキシ ]—4' [ [ (4S)— 4—メチルー 2, 3— 4, 5 テトラ ヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル] [1 , 1 '—ビフエニル] 4ーァミン（0. 142g, 62. 3%)を黄色不定形として得た。
[0580] 実施例 164
参考 ί歹 (J210のィ匕合物（849mg, 1. 79mmol)、参考 f歹 (J76のィ匕合物（535mg, 2. 15 mmol)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (62mg, 0. 0537mmol)、 炭酸水素ナトリウム（452mg, 5. 37mmol)のエチレングリコール ジメチルエーテル (17mL)と水（17mL)の混合溶媒を、窒素気流下、加熱還流下 6時間攪拌した。反 応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。その有機層を、飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣は、精製なしで次の反応に用いた。
粗精製物のメタノール（20mL)溶液に 10%パラジウム炭素（300mg)をカ卩え、水素 気流下、室温で 4時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣 を、 NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル Z l : l )で精製 することにより、 2， - [3—[メチル（プロピル）ァミノ]プロボキシ]—4' _ [ [ (4S) -4- メチノレ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボ ニル] [1, 1'ービフエニル ]ー4ーァミン（521mg, 59.8%)を無色油状物として得た [0581] 実施例 165
参考例 254及び参考例 76の化合物を用いて、実施例 1と同様な操作により、 N—ェ チル _4'_[[(4S)_4_メチル _2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H_1， 5 _ベンゾジ ァゼピン— 1—ィル]カルボ二ル]— 2' -[3- (プロピルァミノ）プロポキシ] [1, 1 ' _ ビフエ二ノレ ]_4—ァミンを得た。 （収率 53.9%)
[0582] 実施例 166
参考例 210及び参考例 73の化合物を用いて、実施例 1と同様の操作により、 N-[2 '_[3_[メチル（プロピル）ァミノ]プロポキシ]_4'_[[(43)_4_メチル_2, 3, 4 , 5—テトラヒドロ _1H_1， 5 _ベンゾジァゼピン一 1_ィル]カルボニル] [1, 1' - ビフヱニル] _4_ィル]ァセトアミドを得た。 （収率 67.2%)
[0583] 実施例 167
参考例 182及び参考例 258を用いて、実施例 38と同様な操作により、 4 [2— (1H —インドール一 5—ィル） 5— [(4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 —ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボニル]フエノキシ ]—2—ブタンアミンを得た。 （ 収率 37· 6%)
[0584] 実施例 168
参考例 255の化合物を用いて、実施例 14と同様な操作により、 2 ァミノ N— [2— [2— (1H—インドール一 5—ィル） 5— [(4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1 H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボニル]フエノキシ]ェチル]ァセトアミド を得た。 （収率 96.3%)
[0585] 実施例 169
参考例 256の化合物を用レ、、実施例 14と同様な操作により、 2—ァミノ— N_[3_[ 2_(1H—インドール _5_ィル） _5_[(4_メチル一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H-1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボニル]フエノキシ]プロピル]ァセトアミ ドを得た。 （収率 80.1%)
[0586] 実施例 170 実施 f列 38(500mg, 1. lOmmol)とピリジン（0.9mL, 1.87mmol)のテトラヒドロフ ラン（80mL)溶液にェチルマロニル クロリド（175mg, 1.16mmol)のテトラヒドロフ ラン（20mL)溶液を氷冷化にて 10分かけて滴下した。室温にて 5時間攪拌した後、 反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を水に投じ、酢酸ェチルで抽出し、飽和食 塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を N H—シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で精製することにより、ェチル 3_[[3_[2_(1H_インドール一 5—ィル）_5_[[(4S)_4_メチル _2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1 , 5-ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエノキシ] プロピル]ァミノ ]_3_ォキソプロパノエイト（176mg, 28. 1%)を無色油状物として 得た。
[0587] 実施例 171
実施例 38の化合物及びェチル 5_クロ口 _5_ォキソペンタノエイトを用いて、実施 例 170と同様な操作により、ェチル 5— [[3— [2— (1H インドール一 5 ィル）一 5— [[(4S)—4—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン 1 ィル]カルボニル]フエノキシ]プロピル]ァミノ] 5—ォキソペンタノエイトを得 た。 （収率 49.6%)
[0588] 実施例 172
参考例 192の化合物及び N ェチルメチルァミンを用いて、実施例 57と同様な操作 により、 N ェチル 4— [2— (1H—インドール一 5—ィル） 5— [[(4S)—4—メチ ノレ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィノレ]カルボニル ]フエノキシ]—N メチル 1—ブタンアミンを得た。 （収率 56· 5%)
[0589] 実施例 173
参考例 192の化合物及びプチルメチルァミンを用いて、実施例 57と同様な操作によ り、 N—ブチル _4_ [2_ (1H—インドール _5_ィル） _5_ [[ (4S) _4—メチノレ -2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピン一 1_ィル]カルボニル] フエノキシ] _N_メチル _1_ブタンアミンを得た。 （収率 31.0%)
[0590] 実施例 174
参考例 192の化合物及び N—メチルペンチルァミンを用いて、実施例 57と同様な操 作により、 N— [4-[2- (1H—インドールー 5—ィル）ー5— [[ (4S)—4ーメチノレー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フ エノキシ]ブチル]—N—メチルー 1 ペンタンアミンを得た。 （収率 39· 5%)
[0591] 実施例 175
参考例 120の化合物を用いて、実施例 14と同様の操作により、 2- (1H—インドー ノレ一 5—ィル）一5— [(4—メチル一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジ ァゼピン— 1_ィル）カルボニル]ァニリンを得た。 （収率 49.7%)
[0592] 実施例 176
参考例 123の化合物を用レ、、実施例 1と同様な操作を行った後に、得た化合物を、 更に、実施例 12と同様な操作により、 2_(11^_ィンドール_5_ィル）_5_[(4_ イソプロピノレ一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル） カルボニル]ァニリンを得た。 （収率 84.3%)
[0593] 実施例 177
参考例 124の化合物を用レ、、実施例 1と同様な操作により、得た化合物を、更に、実 施例 14と同様な操作により、 5— [(4 ェチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベンゾジァゼピン一 1—ィノレ）カルボ二ル]— 2— (1H—インドール一 5—ィル）ァ 二リンを得た。 （q. y)
[0594] 実施例 178
参考例 138の化合物を用レ、、実施例 14と同様な操作により、 2—(1Η—インドール — 5—ィル） 5— [[(4S)— 4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベ ンゾジァゼピン 1 ィル]カルボニル]ァニリンを得た。 （収率 67· 2%)
[0595] 実施例 179
参考例 140を用い、実施例 14と同様な操作により、 2_(1H_インドーノレ一 5—ィノレ )— 5— [[(4R)— 4—メチル一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 5—ベンゾジァゼ ピン _1_ィル]カルボニル]ァニリンを得た。 （収率 63.1%)
[0596] 実施例 180
参考例 165の化合物を用レ、、実施例 1と同様な操作により、 2_(1H_インドール— 5—ィル）_5_[[(4S)_4—メチノレ一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ _H_ 1, 5_ベンゾ ジァゼピン 1 ィル]カルボニル]フエノールを得た。 （収率 78· 7%)
[0597] 実施例 181
参考例 168を用い、実施例 14と同様な操作により、 2—（1^1ーィンドーノレー5—ィノレ )— 5— [[(4R)— 4—メチル一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 H— 1, 5—ベンゾジァゼピ ン _1_ィル]カルボニル]フヱノールを得た。 （収率 90.8%)
[0598] 実施例 182
参考例 171を用い、実施例 14と同様な操作により、 2_(1H_インドーノレ一 5—ィノレ )_5_[[4_メチル一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1, 5_ベンゾジァゼピン _1 —ィル]カルボニル]フヱノールを得た。 （収率 83.6%)
[0599] 実施例 183
参考例 173を用い、実施例 14と同様な操作により、 5_[(4_ェチル—2, 3， 4， 5_ テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル）カルボニル] 2— (1H—インド 一ルー 5—ィル） フエノールを得た。 （収率 80· 1%)
上記実施例化合物の構造、 MSデータ、 NMRデータ及び IRデータを表に示す。表 中の [NMR]とは、 (CH ) Siを内部標準とする。
3 4
[0600] [表 1-1]
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000194_0002
1-2] 2005/020599
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
5] 〕〔〕〔60605-
Figure imgf000198_0001
OAV/9002::V>d/sCsosso 66
Figure imgf000199_0001
s〔 〔099卜上
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000201_0001
9]
Figure imgf000202_0001
1]
Figure imgf000203_0001
66/vsiiifc:l£〇AV
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000205_0001
66S0/v:S0sfcl>d OS/ iS8TS0900i OAV
Figure imgf000206_0001
66s/v:ossosfcl290S/ O is8lso90sAV
Figure imgf000207_0001
S9291 / 66S0S7:S00zfc1>d 90S OAV
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000209_0002
S0Z0/S00idf/13d IS81S0/900Z ΟΛ\
Figure imgf000210_0001
Figure imgf000211_0001
Figure imgf000212_0001
Figure imgf000212_0002
S0J0/S00Zdf/X3d TS81S0/900Z OAV
Figure imgf000213_0001
0 ts^os1
Figure imgf000214_0001
iH-NMR(DMSO-de, 120V) δ：
1.20-1.38(5H,m), 1.49 1.75(5H,m),
1.88-2.01(lH,m), 3.33-3.73(6H,m),
.95-4.35(lH，m)， 4.88(lH，s) 6.36-6.40(lH,m),
6.44-G.52(lH>m)) 6.62(lH,d, 7.8Hz),
Figure imgf000215_0001
6.82-6.97(4H,m), 7.09-7.16(2H,m),
7.2iaH,t, 2.9Hz) 7.31(lH，d， 8.8Hz),
7.54(lH,m), 7.76-7.85(4H,m),
10.62(lH,brs)ppm
FABMS:613(M+ 1)
IRCKBr): 3326, 2938, 1622, 1560, 1321， 1253,
Figure imgf000215_0002
iH-NMR(DMSO-ck l2CTC) δ :
1.26(3H，d, 5.9Hz)， 1.61-1.74(lH,m), y z zェ—
L80-1.97(3H'm), 2.75-2.8l(2H,m),
3.30-3.44(2H,m), 3.83(2H，t， 5.4Hz)， j、
4, 10(lH,br), 5.95(lH，br), 6.42(lH!s)i
6.47-6.53(lH,m), 6.64(lH,d,^7.8Hz),
6.89-7.10(4H,m), 7.11-7.15(2H,m),
7.26(lH,t，^=2.9Hz)， 7.37(lH,d) C^8.8Hz), T
7.55(lH,s), 10.73(lH,br)ppm
FABMS:455(M+1)
IR(KBr): 3322, 2934, 1622, 1560, 1419, 1621,
1253cm-i
Figure imgf000216_0001
Figure imgf000217_0001
iH-NMR(DMSO-d6j 120°C) δ： H /
0.82(3H,t， 7.8Hz)， 1.25(3H,d,J^6.8Hz),
1.45- 1.75(3H,m), 1.88-2.02(lH,m)，
.32-3.74(4H,m), 3.94-4.40(lH,br), 4.9l(lH,s),
G.S7-GAl(m,m), 6.45-6.54(lH,m)
6.63(lH,d,^6.8Hz), 6.85(lH,s),
6.91-6.99(3H,m), 7.11-7.18(2H,m), H 7.22-7.27(lH,m), 7.34(lH，d, 7.8Hz),
7.55-7.59(lH,m), 10.65(lH,brs)ppm
FABMS:440(M+ 1)
IRCKBr): 3408， 2966, 1626, 1562, 1419, 1321,
1255, 1129cm-i
iH-NMR(DMSO-ds, 120=0 δ： H /
1.25(3H,d,«^=6.9Hz), 1.60-1.75(lH,m),
1.88-2.01(lH,m)， 2.27-2.35(4H,m), v N
2,45-2,55(4H;m), 3.35-3.52(4H,m)
3.75-3.85(2Him), 3.95-4.35(lH,br),
4.90(lH,brs), 6.36-6.42(lH,m),
6.46-6.55(lH,m), 6.63(lH，d, 7.3Hz), H 6.84-6.99(4H,m), 7.11-7.19(2H,m), ェ z
7.24(lH,t，^2.9Hz), 7.34(lH,d,J5=8.8Hz),
7.58(lH,s), 10.65(lH,brs)ppm
FABMS:512(M+ 1) ノ IR( Br): 3414, 2962, 1626, 1560, 1419, 1321,
1116cm-1
iH-NMR(DMSO dSl 120で）
θ :i.26(3H,d,^=6.6Hz), 1.66(lH,m),
1.89(lH,m), 3.38(2H,br), 3.64(3H,s),
4.1l(lH,br), 4.94(lH,br), 6.39(lH，d, 2.2Hz),
6.49(lH,m>, 6.63 (lH,d, 8.0Hz),
6.87-6.95(4H,m), 7.09-7.13(2H,m),
7.24(lH,t,^=2.9Hz), 7.34(lH,d, 8.0Hz),
7.52(lH,s), 10.66(lH,br)ppm
FABMS:413(M+1)
IR(KBr): 3328, 2958, 1618, 1560, 1415, 1321,
1253cm i
Figure imgf000219_0001
66so//:ssoozdT>d 8/ iiso900z OAV
Figure imgf000220_0001
[OZ-Z [8Z90]
Figure imgf000221_0001
S0Z0/S00idf/X3d 61Z IS81S0/900J OAV
Figure imgf000222_0001
1.17-1.27(5H,m), 1.65-1.70(lH,m),
1.92(lH,br), 2.3l(4H,m), 3.47(2H,t， 4.4Hz),
3.77-.3.8l(2H,m), 4.15(lH,br), 4.91(lH,s),
6.38(lH,s), 6.46-6.52(lH,m),
6.61(lH,d, 7.3Hz), 6.87-6.96(4H,m),
7.1
Figure imgf000223_0001
2-7.15(2H,m), 7.24(lH，t， 2.9Hz)，
7.33(lH,d， 8.8Hz), 7.58(lH,e),
10.65(lH,br)ppm
FABMS:512(M+1)
IR(KBr): 3326, 2932, 1622, 1560, 1419, 1321,
1118cm-i
iH-NMR(DMSO-d6, 120 ;) 6 H
l,25(3H，d, 6.8Hz), 1.67(lH,br),1.91(lH,br)，
2.34-2.37(2H,m), 2.52-2.54(2H,m),
3.51-3.55(4H,m), 3.77(2H,br), 4.06(lH,br),
4.72(2H，br)， 4.90(lH,br), G.47(4H,m),
6.81-6.93(4H,m), 7.04(lH,d) t^7.8Hz),
7.15-7.18(2Η,πι)ρρπι
FABMS:487(M+1)
IR(KBr): 3360, 2934, 1626, 1557, 1412, 1323,
Figure imgf000223_0002
iH-NMR(DMSO-d6:l20!C) δ : H /
1.26(3H,d,^6.6Hz), 1.60-1.70(3H,m),
1.62(2H,m)> 1.91(lH,m>, 2.22(6H,m),
3.45-3.52(5H,complex)1 3.73(2H,m)1
4.15(lH,br), 4.89(lH,s), 6.38(lH,m),
Figure imgf000223_0003
6.88-6.94(4H,m), 7.13(2H,dd,¾fc2,2,8.1Hz), H 7.24(lH,t,^2.9Hz), 7.34(lH,d, 8.8Hz),
7.56(lH,s), 10.65(lH,br)ppm
FABMS:526(M+1)
IR(KBr): 3332, 962, 1624, 1560, 1419, 1321,
1253, 1116cm"1
Figure imgf000224_0001
iH-NMR(DMSO-i¾, 120Ό δ : H Me
1.26(3H'd,^6.6Hz), 1.59-1.68(3H,m),
.9l(lH,m), 2.12(3H's), 2.27(10H,s)3.4(2H,br), ソ ' Me 3.70-3.75(3H,m), 4.11(lH,br), 4.88(lH,br),
6.38(lH,s), 6.46-6.52(lH,m),
6.63(lH,d, 7.3Hz)， 6.87-6.94(4H,m),
7.10-7.15(2H,m), 7.24(lH,t,^=2.9Hz), H
7.33(lH,d, ^=8.8Hz), 7.56(lH,s),
10.65(lH,br)ppm
FABMS:539(M+1〉
IR(KBr): 3342, 2944, 1626, 1560, 1419, 1321,
1151cm 1
iH-NMR(DMSO i¾, 120Ό 5：
1.26(3H,d, 5.9Hz), 1.68(lH,m), 1.92(lH,m),
2.48(4H,m), 3.47(4H,t,^4.4), 3.79(2H,m),
4.1l(lH,br), 4.91(lH,s)， 6.38(lH,s),
6.46-6.52(lH,m), 6.6l(lH,d,^=7.3Hz),
6.87-6.96(4H,m), 7.12-7.15(2H,m),
7.24(lH,t, fc2.9Hz), 7.33(lH,d| Ei=8.8Hz),
7.58(lH,s), 10.65(lH,br)ppm
FABMS:512(M+1) ,
IR(KBr): 3430, 2926, 1626, 1562, 1419, 1321,
1116cm-i ェ 〔 iH-NMR(DMSO-d , 120°C) 6： H メ
1.25(3H,d,^=7.3Hz)， 1.39(2H,m), 1.62(2H,m),
1.68(lH,m), 1.96(lH,m), 2.15-2.22(6H,m),
3.46-3.50(5H,m), 3.69"3.84(3H)m),
4.89(lH,m), 6.38(lH,t, 2.2Hz ),
6.46-6.52(lH,m), 6.62(lH ,^7.3Hz),
6.86-6.95(4H,m), 7.11-7.l6(2H,m), H 7.24(lH,t,J¾.9Hz)， 7.33(lH,d，^=8.8),
7.57(lH,s), 10.65{lH,br)ppm
FABMS:540(M+1)
IR( Br): 3328, 2958, 1624, 1560, 1419, 1321,
1118cm'i
Figure imgf000226_0001
Figure imgf000226_0002
S0Z0/S00Zdf/I3d IS81S0/900I ΟΛΛ [ Z-ZW [ S90]
Figure imgf000227_0001
66S0Z0/S00Zdf/13d ZZ IS81S0/900Z ΟΛ\ 66S0/v:S00ifcl>d ω¾/ iS8lS0900i OAV
Figure imgf000228_0001
Figure imgf000229_0001
Figure imgf000229_0002
S0Z0/S00Zdf/13d LZZ IS81S0/900Z ΟΛ\ -z [zs9o]
Figure imgf000230_0001
66SOrO/SOOZdf/X3d 822 IS81S0/9001 OAV iH-NMR(DMSO-da,120tC) δ 0.72-0.85(4H,m)1
1.16-1.40(6H，m), 1.52-1.75(3H,m)
1.85-2.02(lH,m), 2.10-2.50(4H,m),
2.77-2.95(2H,m) 3.32-3.90(4H,m), J 3.95-4.35(lH,m),4.80-4.95(lH,m),
6.34-G.4l(lH?m), 6.45-6.53(lH,m),
79 H
6.60-6.67(l¾m), 6.84-6.98(4H,m),
7.08-7.12(2H,m), 7.22.7.27(lH,m),
7.31-7.38(lH,m), 7.55(lH,s), 10.66(lH,s)ppm
FABMS'.540(M+ 1)
IR(KBr): 3318, 2962, 1626, 1560, 1419, 1321,
Figure imgf000231_0001
iH- MR(DMSO-ofe, 120°C) δ :
0.99(6H，cl,^6.6Hz), 1.26(3H,d， 5.9Hz), a[1
1.5l(2H,t,^10.2Hz), 1.64(3H,m)， l,83(3H,ni),
1.9l(lH,m), 2.23(2HJt)^=7.3Hz), 2.55(2H,m),
3.48(3H,m), 3.74(2H,m), 4.1l(lH,br),
H
4.89(lH,br), 6.38(lH,m), 6.50(lH,m),
80 6.63(lH,d, 7.3Hz), 6.88-6.94(4H,m),
7.11-7.15(2H,m), 7.24(lH，t， 2.9Hz)，
7.34(lH,d,«i=8.lHz)) 7.55(lH,s),
10.G6(lH,s)ppm
FABMS:554(M+1)
IR(KBr): 3326, 2972, 1626, 1560, 1419, 1223,
Figure imgf000231_0002
iH-NMR(DMSO- fl¾, 120¾) S : H ノ
0.81(3H,t,^7.3Hz), 1.26(3H,d, 8.0Hz)，
1.38(2H,m), 1.41-1.46(lH,m), 1.83(3H,m),
2.60(2H,m), 3.42(2H,br), 3.79{2H,m), :1
4.13(lH,br), 4.85(lH,br), 6.41(lH,m),
6.52(lH,m), 6.65(lH,d,«^6.6Hz), 6.93(4H,m),
81
7.12(2H,dd,^=8.0) 1.5Hz), 7.27(lH,d, 2.9Hz), H 7.37(lH,d,^8.0Hz), 7.55(lH,s),
10.72(lH,s)ppm
FABMS:512(M+1)
IR(KBr): 3316, 2964, 1624, 1562, 1419, 1321,
Figure imgf000232_0001
iH-NMR(DMSO-£¾, 120°C) δ :0.78(3H， t,
JE=7.3Hz), 1.25(3H, d， ^=6.6Hz)， 1.3l(2H, q,
7.3Hz), 1.64C4H, m), 1.94(lH, m), 2.10(3H,
s), 2.21(2H, t, =7.SHz), 2.32(2H, t, 7.3Hz),
81 · 3.74(2H, m), 6.38(1H, s)， 6.48(1H, m),
/2フ 6.60(2H, m), 6.87(lH, s)， 6.94(3H, m), 7.1l(2H,
マル m), 7.24(1H, m), 7.33(1H, d, J^8.8Hz),
酸塩 7.56(1H, s), 10.64(1H, br)ppm
IR( Br):3350, 2970, 1630, 1593, 1502, 1419,
1386, 1321, 1257, 1125, 1054, 810, 754，
675cm-!
Melting point： ^δ1^；〜 166°C
iH-NMR(DMSO- 120Ό δ ： 0.79(3H, t,
7.3Hz), 1.26(3H, d, 6.6Hz), 1.37(2H, q,
7.3Hz), 1.72(4H, m), 1.96(1H, m), 2.26(3H,
s), 2.40(2H, t, ^7.3Hz), 2.58(4H, m), 3.77(2H,
81 ·
m), 4.08(1H, br), 6.39(lH, s), 6.49(lHf m),
1/3ク
6.63(2H, m), 6.90(4H, m), 7.13(2H, m),
ェン
7.25(1H, t, 2.2Hz)， 7.35(lH, d， J^8.0Hz),
酸塩
7.56(1H, s)， 10.68(1H， br)ppm
IR(KBr)： 3330, 2964, 1696, 1630, 1597, 1502,
1419, 1388, 1323, 1257, 1123, 754 cm 1
Melting point： 134 ：〜 135 66S/v:0S0sfcl>d/ iS8lS0900i OAV
Figure imgf000233_0001
〔〕0寸 90
Figure imgf000234_0001
- 33]
Figure imgf000235_0001
Figure imgf000236_0001
Figure imgf000237_0001
66/vS0SS0sfc:l£ IS/ O81S090SAV
Figure imgf000238_0001
〔〕 90 -zm [9 90]
Figure imgf000239_0001
66S0Z0/S00Zdf/X3d し IS8TS0/900J OAV
Figure imgf000240_0001
Figure imgf000241_0001
Figure imgf000242_0001
Figure imgf000243_0001
Figure imgf000244_0001
Figure imgf000244_0002
S0Z0/S00idf/13d 3^2 IS81S0/900Z ΟΛ\
Figure imgf000245_0001
〔〕S90
Figure imgf000246_0001
/ 66S0SS007:zfc1£ 9 S OAV
Figure imgf000247_0001
Sfi^
Figure imgf000248_0001
Figure imgf000248_0002
≤0Z0/S00idf/X3d 9^2 IS81S0/900J OAV Ή-NMR CDMSO- d6:120¾)
Figure imgf000249_0001
1.36(4H,m), 1.52(2H,m), 1.67(lH, m), 1.96(lH,m)2.5(3H，s), 2.19(4H,m), 3.43(lH,br),
3.70(2H,dt,ei=5.9J2.2Hz), 4.12(lH,br),
4.90(lH,br), 6.38(lH,s), 6.49(lH,m),
117
6.63(lH,d^7.3Hz), 6.86(lH，s), 6.94(3H,m),
7.14(2H,m), 7.24(lH,m), 7.33(lH,d, 8.8Hz),
7.56(lH,s), 10.66(lH,br)
FABMS:525(M+1) IR(KBr): 3324, 2962, 1624, 1560, 1417, 1321,
1251, 1125cm-i
iH-NMR(DMSO-i&, 120¾) δ ： 0.8l(3H, t, ェ z 7.3Hz), 1.26(3H, d, J^6.6Hz), 1.37(4H, m), 1.51(2H, q, 6.6Hz), 1.65(1H, m), 1.96(1H,
m)， 2.08(3H, s)， 2.2l(4H, m), 3.43(1H, br),
3.71(2H, td, «^=5,9, 2.2Hz), 4,11(1H, br),
6.38(1H, s)， 6.49(1H, m), 6.60(1H, s), 6.63(1H,17 ·
d, 7.3Hz)， 6.86(1H, s)， 6.94(3H, m), 7.14(2H,/2フ
m), 7.24(1H, t, 2.2Hz)， 7.33(lH, d, マノレ
8.0Hz), 7.56(1H, s), 10.65(lH, br)ppm 酸塩
IR(KBr)： 3330, 2968, 1630, 1597, 1419, 1388,
1321, 1255, 1125, 756 cm i Melting point： 164°C〜166°C
Anal. Calcd for C35H42N4O4 · H2O: C, 69.98； H,
7.38； N, 9.33.
Found: C, 70.15； H, 7.31； N, 9.27
-48] iH-NMR(DMSO-i¾,120°C) 3 ： 0.81(3H， t, 7.3Hz), 1,26(3H, d, 5.9Hz)， 1.37(4H, m), 1.51(2H, q， ^5.9Hz), 1.65(1H, m), 1.9G(1H, m), 2.20(3H, s), 2.2G(4H, m), 3.45(1H, br), 3.71(2H, td, 5.9, 2.2Hz), 4.11(1H, br), 6.38(1H, s), 6.49(1H, m), 6.60(2H, s)， 6.63(1H,
117 ·
d, ^7.3Hz), 6.86(1H, s)， 6.92(3H, m), 7.14(2H, フマ
m), 7.24(1H, t, Ji=2.9Hz), 7.33(1H, d, ル酸
8.8Hz), 7.56(1H, s)， 10.65(1H, br)ppm IR(KBr)： 3327, 2968, 1631, 1593, 1419， 1384, 1320, 1262, 1180, 754 cm.i
Melting point： 156で〜 157。C Anal. Calcd for C37H44N4O6 · H20： C, 67.46； H,
7.04； N， 8.50.
Found: C， 67.76； H, 7.31； N, 8.56. iH-NMR(DMSO- c¾; 120°C) δ ： 0.84(3H, t,
Figure imgf000250_0001
1.26(311, d, 6.6Hz)， 1.60(7H, m), 1.94(1H, m), 2.71(3H, t, 7.3Hz), 2.79(3H, s),
3.43(1H, br), 3,78(2H, s), 4.12{lH, br),
117 ·
5.99{2H, s), 6.40(1H, s), 6.49(1H, m), 6.63(1H, マレ
d, ^f=7.3Hz), 6.90(4H, m), 7.09(2H, m), イン
7.26(1H, t, ^2.9Hz), 7.36(lH, d, ^8.8IIz), 酸塩
7.56(1H, s), 10.67(1H, br)ppm IRCKBr)： 3330, 2930, 1702, 1632, 1504, 1419, 1386, 1365, 1253, 1216, 1046, 866, 754 cm i Melting point： 164 〜166Ό iH-NMR(DMSO-fl¾,120 ;) δ ： 0.82(3H, t, =^7.3Hz), 1.26(3H, d, 6.6Hz)， 1.43(6H, m), 1.65 (1H, m), 1.95(1H, m), 2.26(3H, s),
117 - 3.73(2H, m), 4.09(lH, br), 6.40(lH, s), シュ 6.49(1H, m), 6.63(lH, d， 8.8Hz)， 6.94(4H, ゥ酸 m)， 7.10(2H, m), 7.24(1H, s), 7.34(1H, d,
Figure imgf000250_0002
7.56(1H, s), 10.67(lH, br)ppm IRCKBr)： 3326, 2962, 1628, 1597, 1499, 1450, 1417, 1386, 1319, 1255, 1125, 1104, 756 cm-i Melting point： 170°C〜171°C iH-NMR(DMSO- ώ, 120'C) δ 0.82(3Η, t,
Figure imgf000251_0001
1.25(3H, d, 6.6Hz), 1.43(6H, m), 1.69(1H, m), 1.96(1H， m), 2.24(3H, s)， 2.58(4H, m)， 3.73(2H, m), 4.09(1H, br),
117 *
6.39(1H, s), 6.49(1H, m), 6.63(lH, d, 8.8Hz), クェ
6.93(4H, m), 7.13(2H, m)， 7.25(1H, t， ン酸
Figure imgf000251_0002
7.56(1H, s),
10.65(1H, br)ppm
IR0iBr) 3330, 2964, 1717, 1632, 1599, 1502, 1419, 1386, 1321, 1257, 1135, 754 cm i Melting point 165° (：〜 166 iH-NMR(DMSO- ώ, 120'C) δ 0.82(3H, t, J=7.3H ), 1.26(3H; d， J^6.6Hz), 1.36- 1.58(6H: m), 1.68(1H, m), 1.96(1H, m), 2.19(3H, s), 2.38(4H, m), 3.73(2H, m), 4.02(1H, br),
117 · 6,38(1H, s), 6.49(1H, m), 6.63(1H, d, ^=8.8Hz), 酒石 6.9K4H, m), 7,13(2H, m), 7.25(1H, t, 酸塩 2.9Hz), 7.34(1H, d, 8.1Hz), 7.56(1H, s),
10.66(lH,br)ppm
IR(KBr) 3350, 2964, 1630, 1419, 1388, 1321, 1257, 1123, 1069, 756 cm i
Melting point 159°C〜160°C
Figure imgf000252_0001
-51] iH-NMR (DMSO-de: i20:C) δ：
Figure imgf000253_0001
1.39(2H,quintet;i^6.8Hz), 1.58-1.80(lH,m), (Xj 。
1.90- 2.05(lH,m), 1.92(2H，t, 6.8Hz),
1.97(6H,s)， 3.2-3.6(2H,m),
Figure imgf000253_0002
4.05-4.30(lH,m), 4.87(lH,s), 6.30-6.42(lH,m),
120
6.45-6.52(lH,m)) 6.63(lH,d,^7.8Hz), H
6.91- 6.95(3H，m),
Figure imgf000253_0003
7.25-7.37(4H,m), 7.53(lH,d,«^=2.0Hz)ppm
FABMS:511(M+1)
IRCKBr): 3350, 2966 1717, 1630, 1394, 1290,
1174cm-i
iH-NMR(DMSO-<j , 120^：) 5： H / 0.87(7H,d,=^5.9Hz), 1.25(3H,d,^6.6Hz);
1.65(lH,m), 1.96(lH:br), 2.10(3H,s),
2.54(2H,tj ti=5.9Hz), 2,70(lH,m), 3.47(2H,br),
4.12(lH,br), 6.38(lH,d,JS=2.9Hz), 6.48(lH,m),
6.63(lH，d, =7.3Hz), 6.86(lH,d,^1.5Hz),
121
6.93(lH,m), 7.1l(6H,m), 7.27(lH,m), H 7.38(lH，d, 8.0Hz)， 7.55(lH,s),
10.77(lH,br)ppm
FABMS:498(M+1)
IR(KBr): 3326, 2970, 1626, 1562, 1417, 1321,
1127cm J
-廳 R(DMSO-d6, 120°C) δ：
0.87(3H,tI¾fc7.3Hz), 1.20- 1.45(7H,m),
1.59-1.75(3H,m), 1.87-2.01(lH,m),
2.18-2.38(12H,m), 2.77-2.97(lH,m),
3.30-4.45(5H,m), 4.87(lH,s), 6.36-6.4l(lH,m),
6.46-6.54(lH,m), 6.63(lH,d，e^7.3Hz), H
122
6.84-6.98(4H, m)， 7.08-7.l2(2H;m);
7.22-7,27(lH,m), 7.31-7.38(lH,m), 7.55(l¾s),
10.66(lH,s)ppm
FABMS:580(M+ 1)
IRCKBr): 3324, 2934, 1628, 1560, 1419, 1321,
1160cm.i - 52] iH-NMR(DMSO-£fe, 120cC) δ 0.87(3H, t,
Figure imgf000254_0001
1.30(4H, m)， 1.64(3H, m), 1.92(1H, m), 3.72(2H, m),
122
4.1K1H, br), 6.38(1H, s), 6.49(1H, m), ■ 1/2
6.61-6.64(2H, m), 6.93(4H, m), 7.12(2H, d, フマ
J^7.3Hz), 7.23(1H, m), 7.34(lH, d, 8.1Hz), ル酸
7.55(1H, s), 10.64(lH,br)ppm IR(KBr) 3332, 2964, 1632, 1419, 1386, 1321, 1255, 1147, 984, 806, 756, 665 cm i Melting point： 169X；〜 170Ό
Ή · ΜΙΙΦΜ30-(16, 12(Λ ) δ
0.90(3H, t, «fc7.3Hz), 1.24(3H, d, 6.6Hz), 1.31-1.36(2H, m)， 1.45-1.53(2H, m), 1.69-1.76(3H, m)， 1.92-1.96(1H, m)， 2.59-2.79(l2H, m), 3.41-4.10(5H, m),
122 ·
6.01(2H, s), 6.40(1H, brs), 6.50-6.53(lH, m), マレ
6.64(1H, d, J=7.d z), 6.89-6.94(4H, m), イン
7.10-7.14(2H, m), 7.26(1H, dt, 2.94Hz), 酸塩
7.36(1H, d, 8.8Hz), 7.56(lH, s), 10.7(1H, brs) ppm
IR(KBr) 3330, 2966, 1632, 1589， 1499, 1419, 1386， 1321, 1253, 864, 756 cm i Melting point 140ΐ；〜 141で
66S0/v:S0sfcl>d S9S OAV
Figure imgf000255_0001
K〕990 H iH-NMR(DMSO-rf;, 120°C) 5： Nソ 、 1.25(3H,d,^=6.6Hz), 1.56(2H,m),
Figure imgf000256_0001
1.94(lH,m), 2,35(5H,ra),
2.64(5H,m), 3.4l(2H,br), H
3.76(3H,dt, 5.9，2.9Hz), 4.12(lH,br),
4,54(lH,s), 4.89(lH,s), 6.38(lH,t)t^2.2Hz),
123 6.49(lH,dt,^=6.6,2.2Hz), 6.63(lH，d, 6.6Hz),
6.77(lH;t,7.3Hz), 6.93(6H,m), 7.15(5H,m),
7.22(lH,t, 2.9Hz), 7.33(lH,d,=^8.0Hz),
7.56(lH,s), 8.02(lH,s), 10.65(lH,br)ppm
FABMS:567(M+1)
IR(KBr): 3332, 2950, 1626, 1560, 1417, 1321,
1255, 1123cm i
iH-NMR(DMSO-d¾, 120*0 δ： 0.86(6H,m),
1.25(8H,m), 1.61(3H,m), 1.9l(lH,m),
2.36(6H,m), 3.43(lH,br), 3.7l(3H,m),
4.11(lH,br), 4.87(lH,br), 6.37<lH,d, 3.6Hz),
6.48(lH,m), 6.62(lH,d.<^=7.3Hz), 6.86(lH,s),
124 6.93 (3H,m), 7.14(2H,m)> 7.23(lH,m), H
7.33(lH,d,Jt=8.8Hz), 7.56(lH,s),
10.65(lH,br)ppm
FABMS:526(M+1)
IR(KBr): 3320, 2964, 1624, 1560, 1419, 1321,
Figure imgf000256_0002
- 55]
Figure imgf000257_0001
-56]
Figure imgf000258_0001
Figure imgf000258_0002
6S0Z0/S00Zdf/X3d 992 TS81S0/900Z OAV iH- MR0MSO-d6,12OO δ： H /
0.82(3H,t， 7.3Hz)， 1.16(3H,t, 6.8Hz),
1.25(3H,d>t^6.8Hz), 1.29-1.43(2H,m),
1.58-1.72(3H,m)1 1.8G-1.96(lH,m), 2.1l(3H,s),
2.22(2H,t,^6.8Hz), 3.03-3.13(2H,m),
3.45(2H,br), 4.09(lH,br); 4.86(lH,br),
129
5.1l(lH,br), 6.43-6.6l(4H,m), H 6.82-G.94(4H,m), 7.04(lH,d,^=7.8Hz),
7.16-7.22(2H,m)ppm
FABMS:515(M+1)
IRCKBr): 3348, 2964, 1615, 1557, 1390, 1323,
Figure imgf000259_0001
iH-NMR(DMSO de, 120V) d： H Me
0.82(3H,t, 7.3Hz), 1.25(3H,d,«^6.8Hz),
1.32-1.41(2H,m), 1.64.1.71(3H'm),
1.81-1.96(lH,m), 2.12(3H,s), CO
2.23(2H,t)4i=6.8Hz), 2.33(2H,t,^6.8Hz),
2.71(3H,d,1^5.37Hz), 3.31 -4.20は H,m),
130
4.86(lH,br), 5.20(lH,br), 6.41-6.64(4H,m), H 6.82-6.93(4H,m), 7.05(lH,d, 7.8Hz),
7.19-7.22(2H,m)ppm
FABMS:502(M+1)
IRCKBr)： 3372, 2962, 1615, 1557, 1392, 1323，
1189cm-i
iH-NMR(DMSO-de,120O δ : H / 0.8l(3H,t,^7.3Hz), 1.25(3H,d,^5.9Hz),
1.28-1.4l(2H,m), 1.60-1.73(3H,m),
1.91'1.96(lH,m), 2.10(3H,s)) :1
Figure imgf000259_0002
，
3.42(2H,br), 3.70-3.80(2H,m), 3.77(3H,s),
131
4.03(lH,br), 4.88(lH;br), 6.44-6.49(lH,m),
6.61(lH,d,J^7.8Hz), 6.86-6.98(6H,m)，
7.08(lH,d, 7.8Hz), 7.31-7.37(2H,m)ppm
FABMS:502(M+1)
IR(KBr): 3348, 2964, 1615, 1557, 1390, 1323,
Figure imgf000259_0003
-58]
Figure imgf000260_0001
- 59]
Figure imgf000261_0001
Figure imgf000262_0001
〔」6990
Figure imgf000263_0001
6/76sosooifc:>d/ Oiso900i.
Figure imgf000264_0001
〔 90 / 66S0SS00ifcv:l>d ls/ O8iso90sAV
Figure imgf000265_0001
ss〔^l
Figure imgf000266_0001
¾0
Figure imgf000267_0001
ss〔^ 90l
Figure imgf000268_0001
Figure imgf000268_0002
S0Z0/S00idT/X3d 992 TS81S0/900Z OAV 66s/v:iiifcl>d
Figure imgf000269_0001
Figure imgf000270_0001
-69]
Figure imgf000271_0001
-70] Ή-画 R(DMSO-ds,12(rO δ : H /
1.24(3H,d, 6.3Hz), 1.55-1.70(lH,m),
1.85-2.00(lH，m), 2.0-2.15(3H,m), 3.08(6H,s),
Figure imgf000272_0001
3.35-3.55(5H，m), 3.3-3.7(lH,m), αΐί 。 3.9-4.2(lH,m), 4.7-4.9(lH,m), 6.33(lH,brs),
162
6.45-6.55(lH,m)J 6,63(lH,d,J5=7.8Hz)，
6.80-6.95(4H,m), 7.15-7.25(3H,m 7.33(lH;s),
7.6l(lH,s)ppm
FABMS:525(M+1)
IR(KBr): 3428, 1622, 1394, 1321, 1255cm-1
Η ノ
iH-NMR(DMSO-de, 120°C) δ：
0.8l(3H,t,^=7.3Hz), 1.18(3H,t,^7.3Hz),
Figure imgf000272_0002
1.65-1.70(3H,m), L89'1.96(lH,m), 2.10(3H,s),
2.21(2H，t, 7.3Hz), 2.32(2H,t， 7.3Hz),
3.11-3.16(2H,m), 3.42-4.10(8H,m), Η
163 4.48-4.52(lH,m), 4.87(lH,brs),
6.45-6.48(lH,m), 6.52(lHfd,^7.8Hz),
6.61(lH,d, 7.3Hz), 6.84-6.96(6H,m),
7.10(lH,djei=7.8Hz)ppm
FABMS:545(M+1)
IR(KBr): 3426, 2964, 1630, 1557, 1408, 1323,
1210, 1160cm i
-71]
Figure imgf000273_0001
^08901 /vo 66S ososfcld- (§aoipeHol--
(¾()H ^88 HH 4ρ¾ss卜860卜ΐΛNZ -.. -.-.
) ()sΗ0s883060pwaH画Όs Ηΐΐ-9---. (0) 9H H06s2 οεεs白- "..-..
()()Η¾tn899s9s 9τΖs.. ".
is )))Η¾ q 99ΐ59s9CSiTH s. --..-
(smss6m09lles ¾ΐ： - - - 6 ¾。
H OM
Figure imgf000275_0001
Figure imgf000276_0001
Figure imgf000276_0002
66S0Z0/S00Zdf/13d IS81S0/900Z OAV
Figure imgf000277_0001
-76] 66S0S:>d l/ Os8iso90sAV
Figure imgf000278_0001
〔^〕〔〕S90卜卜S iH-NMR(DMSO-de, 120 ;) 5 H 、、、
1.25(3H,d,J=6.8Hz), 1.57-1.70(lH,m),
1.92-1.96(lH,m), 3.45-3.63(2H,m),
4.01-4.09(lH,m), 4.82(lH，s), CO
6.39(lH,d,J=2.9Hz), 6.45-6.5l(lH),
181
6.61-6.66(2H,m), 6.90-6.94(3H,m),
7.00(lH,d,J=7-8Hz), 7.18(lH,d,J=7.8Hz), H 7.24(lH,d,J=2.9Hz), 7.34{lH,d,J=7.8Hz),
7.60(lH,s), 8.72(lH,s), 10.64(lH,br)ppm
FABMS 398(M+1)
iH-NMR(DMSO-d6) 120 ;) δ：
1.25(3H,d,J=6.8Hz), 1.57-1.70(lH,m),
1.92-1.96(lH,m), 3.45-3.63(2H.m),
4.01-4.09(lH,m), 4.82(lH,s),
6.39(lH,d,J=2.9Hz), 6.45-6.5l(lH),
182
6.61-6.66(2H,m), 6.90-6.94(3H,m),
7.00(lH,d,J=7.8Hz), 7.18(lH,d,J=7.8Hz), H 7.24(lH,d,J=2.9Hz), 7.34(lH,d,J=7.8Hz),
7.60(lH,s), 8.72(lH,s), 10.64(lH,br)ppm
FABMS 398CM+1)
iH-NMR(DMSO-de, 120°C) δ
l.ll(3H,t,J=7.3Hz), 1.60-1.84(3H，m),
2.07-2.09(lH,m)) 3.35(lH,br), 3.83(lH,br),
4.12(lH,br), 4.88(1Η,Β), G.50(1H) S),
183 6.55-6.60(lH,m), 6.61-6.78(2H,m),
7.01-7.13(4H,m), 7.29(lH,dd,J=7.8f2.0Hz),
7.35(lH,t,J=2.9Hz), 7.46(lH，d,J=7.8Hz), H 7.71(lH,s), 8.8l(lH,s), 10.74(lH,br)ppm
FABMS 412(M+1)
[0686] (1)ヒトバソプレシン Via及び V2受容体発現細胞膜標本を用いた受容体結合試験
(i)膜標本作製
ヒトのバソプレシン受容体サブタイプ発現 Chinese hamster ovary (CH〇）細胞の 調製及び膜標本の作製はタハラらの方法（Br. J. Pharmacol. ， 125, 1463— 147 0, 1998)に準じて行なった。
[0687] (ii)受容体結合試験
飽和結合実験は膜標本と種々の濃度の [3H]AVP (0. 125nM-4. OnM)を混和さ せてマイクロプレートウエル内でインキュベーションを行なった。置換実験では一定濃 度の [3H]AVP (0. 5 - 1. OnM)と膜標本を種々の濃度の化合物 Aと混和してイン キュベーシヨンを行なった。アツセィは全量 250 μ L、バッファー組成は 10mM Mg CI及び 0. 1 %BSAを含む 50mM Tris -HCl (pH = 7. 4)で行なレヽ、インキュべ
2
ーシヨンを室温（25°C)で 1時間行なった。インキュベーション後、ただちに吸引ろ過 を行なってマイクロプレートに装着されたグラスファイバーフィルターに膜標本を回収 し、反応終了とした。氷冷した Tris_HClバッファー（50mM Tris -HCl, 10mM MgCl， pH7. 4)でフィルターを洗浄した後、放射活性を測定した。非特異的結合
2
は非放射ラベルの AVP (1 μ Μ)を用いて求めた。各膜標本における [ ]AVPの特 異的結合を 50%阻害する化合物 Aの濃度（IC 値）は化合物 Aの置換曲線の回帰
50
分析から求めた。化合物 Aの阻害定数 (Ki値）は Ki = IC )から求
50 Z(l + [L]/Kd めた（[L]はゥエル内の [3H]AVP濃度， Kd (解離定数）は飽和結合実験結果より Sc atchard plot解析を行なって求めた値）。
[表 3-1]
被験化合物 Human Via Human V2 実施例番号 Ki (nM) Ki (nM)
1 0.39 1.7
2 0.31 4.4
3 0.18 22
7 0.38 15
8 0.16 15
16 0.33 63
17 0.13 11
30 0.091 17
36 0.23 11
37 0.24 4.3
38 0.086 11
39 0.22 5.2
42 0.19 34
46 0.24 1.1
47 0.39 1.2
48 0.23 1.5
51 0.079 12
54 0.41 731
55 0.31 25
56 0.36 2.4
59 0.23 0.89
60 0.27 84
61 0.22 1.9
66 0.41 3.6
67 0.19 8.7
69 0.24 17
70 0.19 6.9
71 0.16 11
73 0.19 4.6
74 0.24 6.1
78 0.11 12
79 0.13 16
80 0.064 5.1
81 0.17 8.0
82 0.16 16
83 0.13 17
84 0.10 6.5
85 0.052 7.7
87 0.086 8.7
88 0.30 3.0
89 0.29 19
/ OV90SA: 083/71£6S0SS00zfc 6
Figure imgf000282_0001
[0690] [表 3-3]
Figure imgf000283_0001
[0691] (2)覚醒下ラットにおける Via受容体拮抗作用（経口投与）
Sprague Dawley系雄性ラット（体重 319〜418g)を用レ、て VI a受容体拮抗作用 を検討した。試験化合物評価 1日前に、左頸動脈に血圧測定用力ニューレを、左頸 静脈にアルギニンバソプレシン (AVP)投与用力ニューレを挿入した。血圧は動脈力 ニューレより圧力トランスデューサーを介して覚醒下で測定した。試験化合物評価時 、予め AVP30mU/kg静脈内投与による平均血圧の上昇幅を昇圧コントロールとし て求めた。試験化合物を 0. 5%メチルセルロース溶液に懸濁し、 l〜3mgZkgで経 口投与後、 0. 5〜8時間まで定点的に AVP30mU/kgを静脈内投与し、昇圧値を 測定した。結果を図 1に示す。
[0692] 投与後各測定時点での昇圧抑制率（％) =〔 (A-B) ZA〕 X 100
Control昇圧 = A,各測定時点での昇圧値 =B
[0693] 実施例 110 ·マレイン酸塩、 117 ·フマル酸塩及び 122 ·マレイン酸塩は、投与後 2〜 6時間に最大抑制率 65%以上（それぞれ 68. 5， 77. 7及び 67. 3%)を示し、投与 後 8時間まで有意な AVP昇圧抑制作用を示し、かつ 117 ·フマル酸塩及び 122.マ レイン酸塩は投与後 1〜8時間で 50%以上の抑制率を保ち、持続的であった。一方 、本発明化合物の投与量の 3倍用量である 3mg/kgの SR49059の経口投与では 、投与後 0. 5時間で最大抑制率 61. 1 %を示し、投与後 4時間まで有意な AVP昇圧 抑制作用を示し、以後は減弱して投与後 2時間以降は抑制率 50%以下であった。
[0694] 以上の結果より、覚醒下ラットへの経口投与による本発明化合物の Via受容体拮抗 作用は SR49059に比して強力かつ持続的であることが示された。
[0695] (3)急性毒性試験
1群 5匹の雄性 ICR系マウス（体重 25〜35g)に 0. 5%メチルセルロース溶液に懸濁 させた被験化合物を経口投与し、投与後 6日間の体重推移及び一般症状観察を実 施した。尚、投与前 17〜20時間と投与後 2時間を除き、本試験期間中、マウスに餌 及び水を自由に摂取させた。本試験の成績は表に示す通りである。被験物質は、何 れも毒性発現用量が 300mg/kg以上であり、安全性に優れていることが示された。
[0696] [表 4]
Figure imgf000284_0001
産業上の利用可能性
[0697] 本発明の化合物、及び、その塩は、アルギニンバソプレシン VI a及び V2受容体に対 し、特にアルギニンバソプレシン VI a受容体に対し、優れた親和性を有する。すなわ ち、本発明の化合物、及び、その塩には、アルギニンバソプレシン Via及び V2両受 容体拮抗剤、及び、アルギニンバソプレシン Via受容体選択的拮抗剤の双方が含ま れる。従って、本発明化合物は、例えば血管拡張作用、血圧降下作用、肝糖放出抑 制作用、メサンギゥム細胞増殖抑制作用、水利尿作用、血小板凝集抑制作用、嘔吐 抑制作用、尿素排泄促進作用、第 VIII因子分泌抑制作用、心機能亢進作用、メサ ンギゥム細胞収縮抑制作用、肝糖新生抑制作用、アルドステロン分泌抑制作用、ェ ンドセリン産生抑制作用、レニン分泌調節作用、記憶調節作用、体温調節作用、プ ロスタグランジン産生調節作用等を有し、血管拡張剤、降圧剤、水利尿剤、血小板凝 集抑制剤、尿素排泄促進剤、抗心不全剤、抗腎不全剤等として有用であり、高血圧 、浮腫、脳浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群 (SIAD H)、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環不全、動揺病、水代 謝障害、腎疾患 (ネフローゼ、腎炎、糖尿病性腎症、慢性若しくは急性腎不全)、胃 潰瘍、悪心、嘔吐、失神各種虚血性疾患、糸状体硬化症等の予防及び治療に有用 である。
図面の簡単な説明
[図 1]覚醒下ラットにおける Via受容体拮抗作用を示すグラフ

Claims

請求の範囲 次の一般式（1)
[化 1]
Figure imgf000286_0001
[式中、 R1は、水素、低級アルキル、アミ入又は、ヒドロキシを示す。 R2、及び、 ITは 、同一、又は、異なって、それぞれ水素、低級アルキル、ジ低級アルキルァミノ低級ァ ルキル、又は、ヒドロキシ低級アルキルを示す。但し、 R2、及び、 R3は、両方が水素で ある場合を除く。 R2、及び、 R3が、異なるとき、光学活性体、又は、ラセミ体を示す。 R 4は、基
[化 2]
Figure imgf000286_0002
(ITは、水素、低級アルキル、又は、ハロゲン置換低級アルキルを示す。）、基
[化 3]
Figure imgf000286_0003
(R°は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又は、ジ低級アルキルアミ ノを示す。 R7、及び、 R8は、同一、又は、異なって、水素、低級アルキル、又は、低級 アルカノィルを示す。）、又は、 1H—インドールー 5—ィルを示す。 Rは、水素、ヒドロ キシ、モルホリノ、低級アルキルピぺラジュル、低級アルコキシ、ァミノ低級アルキル、 ヒドロキシ低級アルキル、モルホリノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキ ルカルボニル、モルホリノカルボニル、低級アルキルピペラジニルカルボニル、ピペラ ジニル低級アルコキシ、基
[化 4]
H Λ
— N-R9
(R9は、水素、低級アルキル、ァミノ低級アルキル、低級アルキルピぺラジュルカルボ ニル低級アルキル、又は、低級アルキルスルホニルを示す。）、基
[化 5]
Figure imgf000287_0001
(R1Gは、水素、又は、低級アルキルを示す。 R11は、水素、低級アルキル、低級アル キルピペラジニル低級アルキル、低級アルコキシ、ァミノ低級アルキル、アミ入ジ低 級アルキルアミ入ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、又は、モ ルホリノを示す。）、基
[化 6]
Figure imgf000287_0002
(R12、及び、 R13は、同一、又は、異なって、水素、又は、低級アルキルを示す。 Gは 、 _CH = CH―、又は、 _C≡C—を示す。）、基
[化 7]
Figure imgf000288_0001
一〇一 (CH2)m— ( n— R15
{R14は、低級アルキルを示す。 R15は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、イミダゾリル、 2, 5 —ジォキソイミダゾリジン一 1—ィル、 3—メチル 2, 4—ジォキソイミダゾリジン一 1— ィル、 2, 4 ジォキソチアゾリジンー3 ィル、 4ーォキソピペリジン 1 ィル、 2—ォ キソピロリジン一 1—ィル、 2 ォキソォキサゾリジン一 3—ィル、 3—ォキソピペラジン 1 ィル、又は、 1, 4ージォキサー8—ァザスピロ [4· 5]デシー8—ィル、基
[化 8]
R16
一 N、 17
(R16、及び、 R17は、同一、又は、異なって、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アル キル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルカノィル、ァミノ低級アルカノィル、低 級アルコキシ低級アルキルカルボニル、又は、ジ低級アルキルァミノ低級アルキルを 示す。また、 R16、及び、 R17は、これらが結合する窒素原子と共に、窒素原子、又は、 酸素原子を介して結合して 6〜7員環の飽和の複素環を形成してもよレ、。該複素環 上には、置換基として、低級アルキル、又は、低級アルカノィルを有してもよい。）、又 は、基
[化 9]
Figure imgf000288_0002
(Ri8は、水素、ジ低級アルキルァミノ、ァミノ、ァミノカノレポニル、ジ低級アルキルアミ ノカルボニル、ホルムアミド、ヒドロキシ、又は、モルホリノを示す。 pは、 1、又は、 2を 示す。）を示す。 mは、 2〜6の整数を表し、 nは、 0〜3の整数を示す。 }、又は、基
[化 10]
Figure imgf000289_0001
(R19は、ジ低級アルキルアミ入モノレホリノ、低級アルキルピぺラジュル、低級アルキ ノレピペリジノ、ピリジル低級アルキル、又は、低級アルキルピロリジニルを示す。 mは 前記と同じ。）を示す。 ]で表されることを特徴とする 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一1H—1 , 5—べンゾジァゼピン誘導体、又は、薬学的に許容される塩。
R4が、
[化 11]
Figure imgf000289_0002
(R6、 R'、及び、 R8は前記と同じ。）である請求項 1記載の化合物、又は、薬学的に許 容される塩。
R4が、 1H_インドール 5—ィルである請求項 1記載の化合物、又は、薬学的に許容 される塩。
が、
[化 12]
Figure imgf000289_0003
(R14、 R15、 m、及び、 nは前記と同じ。）である請求項 2記載の化合物、又は、薬学的 に許容される塩。
が、
[化 13]
Figure imgf000289_0004
5 (R14、 R15、 m、及び、 nは前記と同じ。）である請求項 3記載の化合物、又は、薬学的 に許容される塩。
N—[3—[2—（1H—ィンドールー5—ィル）ー5—[[(4S)—4ーメチルー2, 3, 4, 5 —テトラヒドロ一 1H— 1 , 5-ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエノキシ]プ 口ピル] _N_メチル一N—プロピルァミン；
(4S) _1_[4_(1H—インドール _5_ィル） _3_[3_(4_イソプロピノレ一 1—ピ ペラジニル）プロポキシ]ベンゾィル ]_4_メチル _2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5 _ベンゾジァゼピン；
(4S)_1_[4_(1H—インドール _5_ィル） _ 3 _ [ 3 _ (4 _プロピル _ 1 _ピペラ ジニル）プロポキシ]ベンゾィル ]_4_メチル一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一1H—1, 5 —ベンゾジァゼピン；
^^_メチル_2'_[3_[メチル（プロピル）ァミノ]プロポキシ]_4，_[[(43) _4—メ チノレ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボ二 ル] [1, 1，ービフエ二ノレ] 4ーァミン；
(4S)—l— [4—(lH—インドールー 5 ィル） 3— [ 2—（4 メチル 1 ピぺラジ ニル）エトキシ]ベンゾィル ]—4—メチル 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1, 5 ベ ンゾジァゼピン；
N—[4 [2—（1H—ィンドールー5—ィル）ー5—[[(4S)—4ーメチルー2, 3, 4, 5 —テトラヒドロ 1H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエノキシ]ブ チル] N メチル N プロピルアミン；
(4S) -1-[3-[3- (4ーブチルー 1ーピペラジニル）プロポキシ]ー4 （1H—イン ドール一 5—ィノレ）ベンゾィル ]—4—メチル一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5 —ベンゾジァゼピン；及び、
N -ェチル _ 2， _ [ 3 _ [メチノレ（プロピル）ァミノ]プロポキシ ] _ 4， _ [ [ (4S ) _ 4 _ メチノレ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボ ニル] [1， 1' _ビフヱニル] _4_アミンからなる群より選ばれた請求項 1記載の化合 物、又は、薬学的に許容される塩。
N_[4_[2_(1H_インドール一 5—ィル）_5_[[(4S)_4_メチル _2， 3， 4, 5 —テトラヒドロ 1H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]カルボニル]フエノキシ]ブ チル] N メチルー N プロピルァミン' 1/2フマル酸塩である請求項 1記載の化 合物。
[8] (4S)_1_[4_(1H—インドール _5_ィル） -3-[2-(4-メチル _ 1 _ピぺラジ ニル）エトキシ]ベンゾィル ]—4—メチル一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5—ベ ンゾジァゼピン · 1/2フマル酸塩である請求項 1記載の化合物。
[9] (4S) -1-[3-[3- (4—ブチル一 1—ピぺラジュル）プロポキシ] _4_ (1H—イン ドール一 5—ィノレ）ベンゾィル ]—4—メチル一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 5 一べンゾジァゼピン · 1/2フマル酸塩である請求項 1記載の化合物。
[10] 請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の化合物、又は、薬学的に許容される塩を含有 する医薬組成物。
[11] 請求項 1から 9のいずれ力、 1項に記載の化合物、又は、薬学的に許容される塩を有効 成分とする糖尿病、糖尿病性腎症、又は、糸球体硬化症の治療予防剤。
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