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WO2008069242A1 - 新規２環性複素環化合物 - Google Patents

新規２環性複素環化合物 Download PDF

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WO2008069242A1
WO2008069242A1 PCT/JP2007/073506 JP2007073506W WO2008069242A1 WO 2008069242 A1 WO2008069242 A1 WO 2008069242A1 JP 2007073506 W JP2007073506 W JP 2007073506W WO 2008069242 A1 WO2008069242 A1 WO 2008069242A1
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WO
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group
substituted
unsubstituted
compound
mmol
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2007/073506
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English (en)
French (fr)
Inventor
Katsunori Tsuboi
Yusuke Yamai
Hironori Kinoshita
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd filed Critical Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to a pathological condition involving SNS (sensory neuron specific sodium channel) containing a novel compound having a 2-quinolone skeleton as a bicyclic heterocycle or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It relates to therapeutic or preventive drugs for the whole. Specifically, the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as neuropathic pain, nociceptive pain, dysuria, or multiple sclerosis.
  • V ⁇ 0 sensorv neuron specific sodium channel that is, SNS is a force
  • SNS is a force
  • one of the Na channel ⁇ subunits, localized in small diameter cells (C fibers) of dorsal root ganglia involved in nerve perception Tetrodotoxin (ii) is a resistant Na channel, also called SCN10A, PN3, or NaVl.8 (Non-patent Documents 1 and 2).
  • SNS knockout mice become numb in response to mechanical stimulation !, and in the model of neuropathic pain or inflammatory pain, administration of antisense to SNS causes hypersensitivity and abnormalities. Reported to be attenuated! /
  • SNS inhibitors can be drugs that have analgesic effects on diseases such as neuropathic pain and nociceptive pain accompanied by pain, numbness, burning, dull pain, etc. involving C fiber. It was. Furthermore, since SNS is not expressed in non-neural tissues and the central nervous system, It was thought that drugs that selectively inhibit can be drugs that have no side effects derived from non-neural tissues or central nervous system.
  • SNS inhibitors are expected to be the first therapeutic or preventive agent for the induction of symptoms such as ataxia due to abnormal firing of the cerebellar nerve associated with SNS expression in multiple sclerosis.
  • Neuropathic pain means that there is no trauma, or there is no inflammatory involvement of the tissue due to complete cure, and spontaneous pain or chronic pain develops due to nerve damage or nerve stimulation! It refers to pain.
  • NSAIDS non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • opioids such as morphine have problems with drug resistance and psychiatric symptoms.
  • mexiletine The only drug currently marketed for the treatment of neuropathic pain is mexiletine, which is indicated for diabetic neurosis. Although mexiletine has an analgesic effect, it has been reported that side effects are concerned due to lack of selectivity for Na channel, and it cannot be taken at high doses. Several other drugs have been indicated as supplementary indications in the clinic.
  • antidepressants sulpiride, trazodone, fluvoxatin, milnacipran
  • adrenergic agonists clozidine, dexamedetomidine
  • NMDA receptor antagonists keta hydrochloride
  • anxiolytics diazepam, lorazepam, etizolam, hydroxidine hydrochloride
  • anticonvulsants carbamazepine, phenytoin, sodium valproate, zonisamide
  • calcium antagonists diphdidipine, verabamil hydrochloride, hydrochloric acid
  • Lomeridin are all used as auxiliary. Based on the above, there is no definitive therapeutic agent that has no side effects derived from non-neural tissues and central nerves and that has an analgesic effect specifically for pain.
  • Nociceptive pain refers to pain caused by activation of nociceptors ( ⁇ , C fibers) due to mechanical, thermal or chemical noxious stimuli due to tissue injury or the like.
  • Nociceptors are sensitized by endogenous chemical stimuli (pain substances) such as serotonin, substance ⁇ , bradykinin, prostaglandin, or histamine.
  • Nociceptive pain includes low back pain, abdominal pain, rheumatoid arthritis, and pain due to osteoarthritis.
  • ⁇ SAIDS acetyl salicylic acid, acetoaminophen, diclofenac sodium, indometha
  • Urine dysfunction is mainly caused by frequent urination, urinary leakage, residual urine sensation, and micturition pain.
  • pharmacotherapy for overactive bladder is mainly muscarinic receptor inhibitors that suppress the bladder parasympathetic nerve pathway, but the limitations are clear.
  • Capsaicin and resiniferatoxin, which are vanilloid receptor stimulants, have been reported to act specifically on C fibers and suppress their functions S, C Has not been found.
  • Multiple sclerosis is a type of demyelinating disease in which demyelinating foci are scattered in the white matter of the central nervous system, and the foci are also old and new. Lesions occur frequently in the white matter around the lateral ventricle, optic nerve, brain stem, and spinal cord. Histologically, the myelin sheath is destroyed and axons and nerve cells are not affected. Clinical symptoms are Symptoms such as optic neuritis, diplopia, nystagmus such as nystagmus, spastic paralysis, painful ankylosing seizures, Lermit's syndrome, ataxia, speech disorder, bladder rectal disorder, etc. . Although the cause is unknown, theories of autoimmune disease and infection have been advocated. Currently, there are no effective prophylactic and therapeutic agents for multiple sclerosis.
  • pyrazole derivatives such as pyrazole amide compounds and pyrazole sulfonate amide compounds, piperidine derivatives, and pyrazo oral pyrimidine derivatives have been disclosed so far as agents exhibiting SNS inhibitory activity (Patent Document 1). , twenty three).
  • Patent Document 1 International Publication No. 03/037274 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 03/037890 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 03/037900 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 94/020471 Pamphlet
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 91/007401
  • Patent Document 6 Pamphlet of International Publication No. 00/040562
  • Non Patent Literature 1 Nature 379: 257, 1996
  • Non-Patent Document 2 Pain 78: 107, 1998
  • Non Patent Literature 3 Urology 57: 116,2001
  • Non-Patent Document 4 Brain Research 959: 235,2003
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic or prophylactic agent for all pathological conditions related to SNS, specifically neuropathic pain, nociceptive pain, dysuria, or multiple sclerosis. There is to serve.
  • the present inventors have identified compounds having a 2-quinolone skeleton or their pharmaceutically acceptable drugs. Was found to inhibit TTX-resistant Na channel in human SNS gene-expressing cells, that is, to have SNS inhibitory activity.
  • R 1 is a halogen atom, cyano group, nitro group, carboxyl group, carbon number;! To 4 alkynole group, 1 to 4 haloalkyl group, 1 to 4 carbon atom alkoxy group, carbon Haloalkoxy group having 4 to 4 carbon atoms; alkylthio group having 2 to 4 carbon atoms; alkoxy group having 2 to 4 carbon atoms; ruponyl group; alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms; one or two identical or different An amino group optionally substituted with an alkyl group, or a formula: —I ⁇ —R " 3 [wherein L 1 is a single bond, —O—, —OCH—, or a formula: —N (R U ) (Wherein R 11 is a hydrogen atom, or
  • R 1 represents a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted phenyl group, or a substituted or unsubstituted aromatic group.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, carbon number;! To 4 alkyl group, 1 to 4 carbon haloalkyl group, 1 to 4 carbon atom alkoxy group, 1 carbon atom ⁇ 4 haloalkoxy group, carbon number;!
  • R 12 represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted Alternatively, it represents an unsubstituted phenyl group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group. Or a group represented by
  • R 1 and R 2 may combine to form a 5 7-membered ring! /.
  • n an integer of 0-5.
  • R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 16 carbon atoms.
  • R 3 and R 4 are independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a haloalkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, substituted Or an unsubstituted cycloalkenyl group, a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, Or R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached may form a substituted or unsubstituted, 4- to 10-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing aliphatic heterocycle.
  • the nitrogen-containing aliphatic heterocycle contains 0 2 oxygen atoms, 0 2 sulfur atoms, and
  • R 8 and R 9 independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom, or a force representing an alkyl group having 16 carbon atoms, R 8 and R 9 are bonded to each other, and together with the carbon atom to which they are bonded, 3 7 A membered cycloalkane may be formed.
  • n an integer of 16
  • the plurality of R 8 and the plurality of R 9 may be the same or different independently.
  • A is the following (a) to (c):
  • R 14 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a haloalkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted It represents an unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or R 14 and one bond to form a 47-membered saturated or unsaturated oxygen-containing aliphatic heterocyclic ring. Also good. ];
  • R 5 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a haloalkyl group
  • R 6 represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a haloalkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted group
  • R 5 And R 6 combine to form a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing aliphatic complex ring with N—L 3 , or R 5 and one R 8 5- to 10-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing aliphatic heterocycles, or R 6 and one R 8 to form 5- to
  • [2] IT is a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a haloalkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, one or the same Alternatively, an amino group which may be substituted with two different alkyl groups, or the formula: L 1 R 1Q [wherein, R 1 () has the same meaning as [1].
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a carbon number;!
  • R 1 is a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a haloalkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or a formula: L 1 — R 1 () [wherein iA R " 3 is Wherein R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or a formula: L 2 — R 12 (wherein L 2 and R 12 have the same meanings as [1]), a compound represented by [1] or [2], or a pharmaceutically acceptable salt thereof Acceptable salts; [4] The compound according to any one of [1] to [3], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m represents an integer of 0 to 2 and R 7 represents a hydrogen atom;
  • n represents an integer of 2 to 3
  • a plurality of R 8 and a plurality of R 9 independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom or a carbon number;!
  • A is a formula: -OR 14 [wherein R 14 has the same meaning as [1].
  • R 14 has the same meaning as [1].
  • A is represented by the formula: —N (R 5 ) -L 3 -R 6 [wherein R 5 , L 3 and R 6 have the same meanings as [1].
  • p represents an integer of 1 to 4,
  • R 4a represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 15 represents a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted power rubamoyl group,
  • R 16 represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • a pharmaceutical comprising as an active ingredient the compound according to [1] to [9] or any one of the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • An SNS inhibitor comprising, as an active ingredient, the compound according to [1] to [9] or any one of the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • an SNS inhibitor comprising a compound having a 2 quinolone skeleton or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the SNS inhibitor of the present invention is useful as a therapeutic or prophylactic agent for all pathological conditions involving SNS, specifically, patients with neuropathic pain, nociceptive pain, dysuria, multiple sclerosis, etc. It is applicable to.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • Alkyl group represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group (1-propyl group), an isopropyl group (2-propyl group). Group), butyl group (1-butyl group), sec butyl group (2-butyl group), isobutyl group (2-methyl-1-propyl group), t-butyl group (2-methyl-2-propyl group), pentyl group ( 1 pentyl group) or hexyl group (1 hexyl group). Among them, preferred is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • haloalkyl group examples include a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with 1 to 5 identical or different halogen atoms, specifically, a trifluoromethyl group, Examples include 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2-chloroethyl group, pentafluoroethyl group, 3,3,3-trifluoropropyl group, and the like. Preferably a C1-C4 haloalkyl group is mentioned.
  • Alkenyl group refers to a straight chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a bur group, a 1 propenyl group, a 2-propenyl group, a 1 methyl bur group, 1 -Butenyl group, 1-ethylbutyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 2 butyr group, 3-buteni group Examples include a nore group, a 2-methyl-1-propenyl group, a 2-methyl-2-propenyl group, a 1-pentenyl group, and a hexenyl group. Among them, mention is preferably made of an alkynino group having 2 to 4 carbon atoms.
  • Alkynyl group refers to a straight chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specifically includes an ethuryl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, a 1-buturyl group, Mention may be made of methyl-2-propynyl group, 3-buturyl group, 1-penturyl group, 1-hexyl group and the like. Among them, preferred is an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • Alkoxy group refers to a straight or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a 1-methylethoxy group, a butoxy group, and a 1-methyl group.
  • a propoxy group, a 2-methylpropoxy group, a 1,1-dimethylethoxy group, a pentyloxy group or a hexyloxy group can be exemplified.
  • haloalkoxy group examples include linear or branched alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms substituted with 1 to 5 identical or different halogen atoms. Listed include: l-methoxy group, 2,2-diphnoleic roethoxy group, 2,2,2-trifnole-throethoxy group, 2-chloroethoxy group, pentafluoroethoxy group, 3,3,3-trifluoropropoxy group, etc. That power S.
  • a C1-C4 haloalkoxy group is mentioned.
  • Alkylthio group refers to a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, specifically a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, a 1-methylethylthio group, a butylthio group, a 1 methyl group. Examples thereof include a propylthio group, a 2-methylpropylthio group, a 1,1 dimethylolethylthio group, a pentylthio group, and a hexylthio group. Among them, preferred is an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl in the "alkylcarbonyl group” examples include the same alkyl groups as those described above.
  • Preferred examples of the alkylcarbonyl group include a acetyl group, a propionyl group, and a petityl group.
  • alkylcarbonyloxy group represents a group in which an oxygen atom is bonded to the “alkylcarbonyl group”.
  • alkyl in the “alkylsulfonyl group” is the same as the above “alkyl group” Power S is mentioned.
  • Preferred examples of the alkylsulfonyl group include a methylsulfonyl group, an ethyl sulfonyl group, and a propylsulfonyl group.
  • alkoxy in the "alkoxycarbonyl group” examples include the same as the above “alkoxy group”.
  • Preferred examples of the alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, and the like.
  • alkyl group in the "amino group optionally substituted with one, or the same or different two alkyl groups” include the same as the above-mentioned "alkyl group", and preferably a methyleno amino group, an ethylamino. Group, propylamino group, dimethylolamino group, jetylamino group, methylethylamino group and the like.
  • Cycloalkyl group refers to a 3- to 8-membered cycloalkyl group, and specific examples include a cyclopropinole group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
  • Power S can be. Among them, a force of 4 to 6-membered cycloalkyl group is preferred.
  • Cycloalkenyl group represents a 4- to 8-membered cycloalkenyl group, and specific examples include a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexenyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
  • the bonding position is not particularly limited. Of these, a 5- or 6-membered cycloalkenyl group is preferable.
  • the "saturated aliphatic heterocyclic group” includes 1 to 3 heteroatoms selected from 0 to 3 nitrogen atoms, 0 to 2 oxygen atoms and 0 to 2 sulfur atoms.
  • a 4- to 8-membered saturated aliphatic heterocyclic group is shown, and the bonding position is not particularly limited as long as it is chemically stable.
  • azetiduyl group pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperidino group, piperazinyl group, azepanyl group, azocanyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydrochenyl group, tetrahydrobiranyl group, mono-refinolinole group, mono-repholino group, thiomorpholinyl group 1,4 dioxanyl group, 1,2,5-thiadiazinyl group, 1,4-oxazepanyl group, 1,4 diazepanyl group, etc.
  • Unsaturated aliphatic heterocyclic group includes 1 to 3 heteroatoms selected from 0 to 3 nitrogen atoms, 0 to 2 oxygen atoms, and 0 to 2 sulfur atoms. Including 1 to 3 double bonds A 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic unsaturated aliphatic heterocyclic group is shown, and the bonding position is not particularly limited as long as it is chemically stable. Specific examples include 2-pyrrolinyl group, 2-imidazolinyl group, tetrahydroisoquinoline group and the like.
  • Aryl group refers to a 6- to 10-membered aryl group, and specific examples include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group.
  • aryloxy group In the “aryloxy group”, “arylcarbonyl group”, or “arylsulfonyl group”, the aryl group has the same meaning as described above.
  • the "aromatic heterocyclic group” includes 1 to 4 heteroatoms selected from 0 to 4 nitrogen atoms, 0 to 2 oxygen atoms, and 0 to 2 sulfur atoms. 5 to; a 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group, and the bonding position is not particularly limited as long as it is chemically stable.
  • aromatic heterocyclic group has the same meaning as described above.
  • R 1 L 1 — R 10 [wherein L 1 is a single bond, O 2 OCH—, or N 1 (R
  • U represents one (wherein R 11 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), and R 10 represents a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group, It represents a substituted or unsubstituted phenyl group, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • R 11 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 10 represents a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group, It represents a substituted or unsubstituted phenyl group, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • R 1Q is bound to the side.
  • the saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group for R 1Q include the same as the saturated aliphatic heterocyclic group or the unsaturated aliphatic heterocyclic group.
  • the aromatic heterocyclic group in R 1 () include the same aromatic heterocyclic groups as described above, and preferably include a pyridyl group, a furyl group, a chenyl group, a pyrimidinyl group, a pyradyl group, etc. it can.
  • R 1Q when a saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group, phenyl group, or aromatic heterocyclic group is substituted, examples thereof include an atom, an alkyl group optionally substituted with an alkoxy group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, a hydroxyl group, an alkylthio group, and a dimethylamino group.
  • the group represented by the formula: I ⁇ —R " 3 is preferably a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted pyridyl group, a substituted or unsubstituted phenyloxy group, or a substituted or unsubstituted group.
  • a benzyloxy group can be mentioned, and among these, a substituted or unsubstituted pyridyl group or a substituted or unsubstituted phenyloxy group is particularly preferable.
  • R 2 L 2 — R 12 [wherein L 2 is a single bond, O 2 OCH—, or N 1 (R
  • R 13 represents a hydrogen atom or an alkyl group having carbon atoms;! To 4
  • R 12 represents a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group
  • L 2 is one OCH—
  • 2-quinolone skeletal force S is
  • R 12 is bonded to the side.
  • the saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group for R 12 include the same as the saturated aliphatic heterocyclic group or the unsaturated aliphatic heterocyclic group.
  • the aromatic heterocyclic group for R 12 include the same aromatic heterocyclic groups as those described above, and preferably include a pyridyl group, a furyl group, a chenyl group, a pyrimidinyl group, a pyridyl group, and the like.
  • R 12 when the saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group, phenyl group, or aromatic heterocyclic group is substituted, the substituent may be a halogen atom or an alkyl group that may be substituted with an alkoxy group.
  • L 2 —R 12 is preferably a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted pyridyl group, a substituted or unsubstituted phenyloxy group, or a substituted or unsubstituted benzyloxy group.
  • a substituted or unsubstituted pyridyl group or a substituted or unsubstituted phenyl group is particularly preferable.
  • the 5- to 7-membered ring formed by combining R 1 and R 2 is such that R 1 and R 2 are each bonded to adjacent carbon atoms, and R 1 and R 2 are combined together. It represents a 5- to 7-membered ring formed by representing a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, or a trimethylenedioxy group.
  • R 1 bonded to the 6-position carbon atom of the 2-quinolone skeleton and R 2 bonded to the 7-position carbon atom are combined to form a trimethylene group
  • a 5- to 7-membered ring formed by representing a ramethylene group, a pentamethylene group, a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, or a trimethylenedioxy group and specific examples of the 2-quinolone skeleton when the 5- to 7-membered ring is formed Specifically, those shown in the formulas (C1) to (C6) can be mentioned.
  • the 5- to 7-membered ring formed by combining R 1 and R 2 is more preferably R 1 bonded to the 6-position carbon atom of the 2 quinolone skeleton and R 2 bonded to the 7-position carbon atom.
  • the five-membered ring formed by representing together a trimethylene group or a methylenedioxy group, that is, the above formulas (C1) and (C4) can be mentioned.
  • R 3 and R 4 are bonded together to form a nitrogen atom to which they are bonded 4 to;
  • a 10-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing aliphatic heterocycle includes 0 to 2 oxygen atoms Atoms, 0 to 2 sulfur atoms, and;!
  • nitrogen atoms containing 5 to; 10-membered nitrogen-containing aliphatic heterocycles having 0 to 3 double bonds specifically, , Azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, azocan, imidazolidine, piperazine, aged xazolidine, monoreforin, aged monoreforin, tetrahydroisoquinoline, 1,4-oxazepane group, 1,4 diazepan, etc.
  • the 4- to 7-membered saturated or unsaturated oxygen-containing aliphatic heterocycle formed by combining R 14 and R 8 specifically includes oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, oxepan, dihydro Examples include furan and dihydropyran. Tetrahydrofuran and tetrahydropyran are preferable.
  • R 5 and R 8 are combined to form 5 to 10; a 10-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing aliphatic heterocycle has 0 to 2 oxygen atoms, 0 to 2 sulfur atoms, and! ⁇ 3 nitrogen atoms, specifically, pyrrolidine, piperidine, azepan, azocan, imidazolidine, piperazine, oxazolidine, morpholine, thiomorpholine, tetrahydroisoquinoline and the like. Pyrrolidine, piperidine, and morpholine are preferable.
  • R 1 is preferably a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a haloalkynole group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a haloalkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, An amino group which may be substituted with one, or the same or different two alkyl groups, or a formula: ——1 ⁇ ° [wherein, R 1 () is as defined above.
  • R 1 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a trifluoromethoxy group, a dimethylamino group, a pyrrolidino group, or a morpholino group.
  • a substituted pyridyl group or a substituted or unsubstituted phenyl group is particularly preferred.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a haloalkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, 1 Or an amino group which may be substituted with two or the same or different alkyl groups, or a formula: L 2 —R 12 wherein L 2 and R 12 are as defined above.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group, propyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, trifluoromethoxy group, dimethylamino group, pyrrolidino group.
  • R 7 is specifically a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group.
  • a hydrogen atom is particularly preferable, although a hydrogen atom or a methyl group is more preferable.
  • R 8 and R 9 are preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, R 8 and R 9 are preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group, or an ethyl group, more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, or a methyl group, and particularly preferably a hydrogen atom. .
  • n is preferably an integer of 2 to 3.
  • the plurality of R 8 and the plurality of R 9 may be the same or different independently.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group, and a hydrogen atom is particularly preferable among the hydrogen atoms or methyl groups.
  • R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group, or R 3 and R 4 are bonded to form a nitrogen atom to which they are bonded. Substituted 5- to 10-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing aliphatic heterocycle.
  • R 4 is more preferably a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group, and a hydrogen atom is particularly preferred among the hydrogen atoms or unsubstituted alkyl groups.
  • R 4a is preferably a hydrogen atom.
  • R 3 is more preferably a substituted alkyl group.
  • the substituent is preferably a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted amino group, or substituted or unsubstituted Is an unsubstituted force ruberamoyl group.
  • the aryl group and the aromatic heterocyclic group include a phenyl group, a furyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, a virazolyl group, a furanyl group, and an indolyl group.
  • R 14 is preferably a substituted or unsubstituted alkyl group or a haloalkyl group.
  • R 3 and R 4 are formed by combining R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are bonded, a substituted or unsubstituted 4- to 10-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing aliphatic heterocycle, Or, a group represented by the formula (2) is preferable.
  • p is preferably an integer of 1. Also preferred as R 15 Alternatively, a substituted or unsubstituted cananolamoyl group can be mentioned.
  • alkyl group When the “alkyl group”, “alkenyl group”, or “alkynyl group” is substituted! /,
  • the substituent is selected from the following groups (i) to (v), and is the same or different substituent: Multiple groups may be substituted:
  • Examples of the substituent for the aryl group and the aromatic heterocyclic group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an anolenoquinole group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, an alkoxycarbonyl group, a nitro group, a cyano group, a force. Examples include a rubermoyl group. ];
  • a cycloalkyl group a cycloalkenyl group, a saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group
  • these groups are a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an oxo group, a thixo group, one, or the same or different two
  • An amino group optionally substituted with an alkyl group, a rubamoyl group optionally substituted with one or the same or different two alkyl groups, an alkoxy group, a haloalkoxy group, optionally substituted Alkoxycarbonyl group, optionally substituted! /, May! /, Alkylcarbonyl group, optionally substituted! /, May!
  • Alkylsulfonyl group optionally substituted alkyl group, substituted
  • One or more substituents may be substituted with a substituent selected from an aryl group which may be substituted, and an aromatic heterocyclic group which may be substituted.
  • Examples of the alkoxycarbonyl group, the alkylcarbonyl group, the alkylsulfonyl group, and the substituent of the alkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and a strong rubamoyl group.
  • a halogen atom As the substituent of the group and the aromatic heterocyclic group, a halogen atom, a hydroxyl group , A carboxyl group, an alkenoquinole group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, an alkoxycarbonyl group, a nitro group, a cyano group, and a strong rubamoyl group.
  • These groups include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted force rubamoyl group, a substituted or unsubstituted sulfamoyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkoxycarbonyl group.
  • One or more substituents may be substituted with a substituent selected from an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, and an optionally substituted aromatic complex group.
  • Examples of the substituent for the alkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, and a haloalkoxy group.
  • Examples of the substituent for the aryl group and the aromatic heterocyclic group include a halogen atom, a hydroxyl group, and a carboxyl group.
  • Cycloalkyl group “cycloalkenyl group”, or “saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group” (“saturated or unsaturated nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group”, “saturated or unsaturated containing” Substituents in the case where “oxyaliphatic heterocyclic group” is substituted are selected from the following groups (vi) to (X), and the same or different substituents may be substituted multiple times! / May be:
  • a halogeno group a hydroxyl group, a carboxyl group, a cyano group, an oxo group, a thixo group, an amidino group optionally substituted by one or two identical or different alkoxycarbonyl groups;
  • Examples of the substituent for the aryloxy group, the aromatic complex substituent, the aryl group, and the aromatic heterocyclic group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an anolenoquinole group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkoxy group. Examples include a carbonyl group, a nitro group, a cyano group, and a strong rubamoyl group. Examples of the substituent of the amino group include an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkylcarbonyl group, and an optionally substituted group.
  • alkylsulfonyl group one or the same or different two substituted! /, May! /, Or an alkyl group! /, May be a rubamoyl group.
  • substituent of the alkyl group on the alkyl group, the alkylcarbonyl group, the alkylsulfonyl group, and the rubamoyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and a carbamoyl group. It is done. ];
  • One or more substituents may be substituted with a substituent selected from good aromatic heterocyclic groups.
  • Examples of the substituent for the alkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, and a haloalkoxy group.
  • Examples of the substituent for the aryl group and the aromatic heterocyclic group include a no atom, a logon atom, and a hydroxyl group.
  • These groups include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a cyano group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted force rubamoyl group, a substituted or unsubstituted sulfamoyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group,
  • substituents may be substituted with a substituent selected from an alkoxycarbonyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, and an optionally substituted aromatic heterocyclic group.
  • Examples of the substituent of the alkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, and a haloalkoxy group.
  • Examples of the substituent of the aryl group and the aromatic heterocyclic group include a halogen atom, a hydroxyl group, and a carboxyl group.
  • R 3 and R 4 are bonded to form a nitrogen atom to which they are bonded to 5 to; a substituent when a 10-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring is substituted, and R When 5 and R 6 are combined to form a bond—N—L 3 —, the 5- to 8-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing aliphatic heterocycle is substituted! / Are independently selected from the group (vi) to (X) above, and 1 to 5 of the same or different substituents may be substituted.
  • (xii) a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted force rubamoyl group, a substituted ⁇ if unsubstituted sulfamoyl group; (xiii) Anolequinol group, haloalkyl group, alkenyl group, alkynyl group, alkoxy group, haloalkoxy group, alkylcarbonyl group, alkylcarbonyloxy group, alkoxycarbonyl group, alkylthio group, alkylsulfonyl group
  • These groups include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, an alkoxycarbonyl group, a substituted group that may be substituted with one or two alkyl groups that are the same or different. May be an aryl group, and may be substituted V, may be! /, Or may be substituted with one or more substituents selected from aromatic heterocyclic groups! /.
  • Examples of the substituent for the aryl group and the aromatic heterocyclic group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an anolenoquinole group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, an alkoxycarbonyl group, a nitro group, a cyano group, a force. Examples include a rubermoyl group. ];
  • a cycloalkyl group a cycloalkenyl group, a saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group
  • these groups are a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an oxo group, a thixo group, one, or the same or different two
  • An amino group optionally substituted with an alkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, and an optionally substituted group
  • One or more substituents may be substituted with a substituent selected from good aromatic heterocyclic groups.
  • Examples of the substituent for the alkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, and a haloalkoxy group.
  • Examples of the substituent for the aryl group and the aromatic heterocyclic group include a no atom, a logon atom, and a hydroxyl group.
  • aryl group aromatic heterocyclic group, aryloxy group, aromatic heterocyclic group, arylcarbonyl group, aromatic heterocyclic carbonyl group, arylsulfonyl group, aromatic heterocyclic sulfonyl group
  • These groups include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted force rubamoyl group, a substituted or unsubstituted sulfamoyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and an alkoxycarbonyl group.
  • One or more substituents may be substituted with a substituent selected from a substituent.
  • Examples of the substituent for the alkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, and a haloalkoxy group.
  • Examples of the substituent for the aryl group and the aromatic heterocyclic group include a halogen atom, a hydroxyl group, and a carboxyl group.
  • These groups include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group which may be substituted with one or two alkyl groups which are the same or different, a strong rubamoyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, an alkoxycarbonyl group.
  • substituent for the aryl group and the aromatic heterocyclic group examples include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkynole group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, an alkoxycarbonyl group, a nitro group, a cyano group, and a powerful ruvamoyl group.
  • a halogen atom a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkynole group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, an alkoxycarbonyl group, a nitro group, a cyano group, and a powerful ruvamoyl group.
  • These groups include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an oxo group, a thixo group, an amino group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, an alkoxy group that may be substituted with one or two identical or different alkyl groups.
  • substituent for the alkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, and a haloalkoxy group.
  • substituents for the aryl group and the aromatic heterocyclic group include no, log. C atom, hydroxyl group, carboxyl group, alkyl group, haloalkyl group, alkoxy group, haloalkoxy group, alkoxycarbonyl group, nitro group, cyano group, and rubamoyl group. ];
  • aryl group aromatic heterocyclic group, arylcarbonyl group, aromatic heterocyclic carbonyl group, arylsulfonyl group, aromatic heterocyclic sulfonyl group
  • Examples of the substituent of the alkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, and a haloalkoxy group.
  • Examples of the substituent of the aryl group and the aromatic heterocyclic group include a halogen atom, a hydroxyl group, and the like.
  • amino group may be bonded to form a 5- to 10-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring with the adjacent nitrogen atom. Good.
  • nitrogen-containing aliphatic heterocycle examples include pyrrolidine, piperidine, azepane, azocane, piperazine, morpholine, thiomorpholine, and tetrahydroisoquinoline.
  • the nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring is substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl group, carboxyl group, optionally substituted alkyl group, haloalkyl group, alkoxy group, haloalkoxy group. May be.
  • substituent for the alkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, and a strong rubamoyl group.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) can be produced, for example, by the following method with the force S.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1A) in which R 7 is a hydrogen atom can be produced by, for example, the following method.
  • the compound represented by the formula (1A) can be produced by performing a reductive amination reaction between the compound (11) and a desired amine compound.
  • the compound (1-1) can be produced by reductive amination of the desired primary amin compound with the desired aldehyde after obtaining the compound (12).
  • S can.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • halogen solvents such as dichloromethane, chlorophenol, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, N, N dimethylformamide, acetonitrile, etc.
  • dichloromethane chlorophenol
  • 1,2-dichloroethane 1,2-dichloroethane
  • ethyl acetate N, N dimethylformamide, acetonitrile, etc.
  • the reaction temperature is from 20 ° C to the reflux temperature of the reaction solvent, particularly preferably from 0 ° C to around room temperature.
  • the compound of the formula (1A) can also be produced from the compound (1 2 ') by the method shown in the following reaction formula 2.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 8 , R 9 , m, n and A are as defined above, and X represents a substituent having a leaving ability such as a halogen atom, a mesyloxy group or a tosyloxy group.
  • the compound represented by the formula (1A) can also be produced by the method represented by the reaction formula 3. [0057] [Chemical 7]
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, N , N It can be produced by reacting in a solvent such as dimethylformamide, acetonitrile, etc. from 0 ° C to the reflux temperature of the reaction solvent.
  • a base potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride,
  • the force that can use potassium t-ptoxide and the like is not particularly limited.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1B) in which R 7 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is represented by the formula (14) as shown below, for example.
  • R 3 , R 4 , R 8 , R 9 , m, n and A are as defined above, R 2 ° is the number of carbons;!
  • the compound (15) in which m is 0 can be produced, for example, by the method shown in the following reaction scheme 5.
  • reagent for boronation examples include borane, t-hexylborane, 9-BBN, and the following oxidation reactions include, for example, swan oxidation, SO pyridine oxidation, and PCC oxidation.
  • Compound (13) can be produced by converting compound (11) to alcohol by a reduction reaction and then converting the hydroxyl group to leaving group X.
  • an ethereal solvent such as tetrahydrofuran or jetinoreethenore, a halogen solvent such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane, or an alcohol solvent such as methanol or ethanol is used as the solvent. Is performed at 78 ° C to 0 ° C using sodium borohydride, lithium aluminum hydride, disobutylaluminum hydride and the like.
  • the leaving group X is a mesyloxy group or a tosyloxy group
  • the corresponding chloride (mesyl cation lide, tosyl lip tide) is added in the presence of a base such as triethylamine or pyridine.
  • a base such as triethylamine or pyridine.
  • a mesyl body or a tosyl body can be obtained.
  • the leaving group X is a halogen atom
  • the Complicative 'Organic' Transformation by RC Laroc, VCH Public Shears Inc. (1989)
  • 4th edition Experimental Chemistry Course Maruzen
  • New Experimental Chemistry Course The bromide can be obtained by adding, for example, triphenylphosphine and carbon tetrabromide in dichloromethane.
  • Compound (2-4) can be produced by reacting compound (1-3) with sodium cyanide or potassium cyanide, followed by nitrylation, followed by a reduction reaction.
  • nitrilation N, N dimethylformamide and the like are mentioned as the solvent, and the reaction temperature is the reflux temperature of the solvent at room temperature.
  • the reduction reaction of the nitrile group can be performed with a metal hydride such as diisobutylaluminum hydride or lithium aluminum hydride, or by catalytic hydrogenation using Pd—C or the like.
  • the compound (13) was reacted with sodium cyanide in N, N dimethylformamide at room temperature to obtain a nitrile form, and then an excess amount of diisobutylaluminum hydride in dichloromethane was added at 0 ° C. Can be added to obtain compound (2-4).
  • Compound (1-4) is a commercially available or known compound (1-1) such as R 2 ° —MgBr (alkyl magnesium bromide having 1 to 6 carbon atoms) or R 2 ° —Li (alkyl having 1 to 6 carbon atoms). Lithium) and After the reaction, it can be produced by oxidizing the secondary hydroxyl group by a general method. Specifically, the compound (11) in which m is 0 can be obtained by reacting methylmagnesium bromide in tetrahydrofuran at 0 ° C and oxidizing the resulting alcohol with manganese dioxide. Monkey.
  • Compound (16) can be produced by hydrolyzing compound (2-5), and compound (2-1) can be produced by hydrolyzing compound (2-6). .
  • the hydrolysis can be performed by heating under an acidic or basic condition.
  • As the acid acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, etc. are used.
  • As the solvent ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, alcohol solvents such as methanol and ethanol, acetic acid, N, N dimethyl Formamide, acetonitrile, water, or a mixed solvent thereof is used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the solvent reflux temperature.
  • compound (2-7) or compound (2-8) is mixed with 3 to 10 equivalents of phosphorus oxychloride,! To 4 equivalents of N, N dimethylformamide and heated to heat the compound. (2-5) or compound (2-6) can be produced. To produce compound (2-5), 7 equivalents of phosphorus oxychloride and 2.5 equivalents of N, N dimethylformamide are preferred. To produce compound (2-6), 7 equivalents It is preferred to use the following phosphorus oxychloride, 1.5 equivalents of N, N dimethylformamide.
  • Compound (2-7) is a commercially available or known compound, substituted aniline, in the presence of base, using acetic anhydride or acetyl chloride, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, dichloromethane, chloroform, etc.
  • a solvent such as halogenated solvents such as ethyl acetate, N, N dimethylformamide, and acetonitrile, from 0 ° C to room temperature. It can be manufactured by making it.
  • a force S that can use pyridine, triethylamine, dimethylaminopyridine, or the like as a base is not particularly limited.
  • Compound (2-8) is a commercially available or known compound, such as a substituted aniline, in the presence of a base, sold or converted from a known carboxylic acid using oxalyl chloride, tetrahydrofuran, jetyl ether, Produced by reacting at 0 ° C to room temperature in ether solvents such as 1,4 dioxane, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, solvents such as ethyl acetate, N, N dimethylenoformamide, and acetonitrile. That power S.
  • ether solvents such as 1,4 dioxane, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform
  • solvents such as ethyl acetate, N, N dimethylenoformamide, and acetonitrile. That power S.
  • pyridine, triethylamine, dimethylaminopyridine or the like as the base is not particularly limited.
  • n represents an integer of 2 or 3
  • m represents 0, R 7 , a plurality of R 8 , and a plurality of R 9 all represent a hydrogen atom
  • A represents a formula : -N (R 5 ) -L 3 -R 6 compound of the present invention, that is, the compound of the present invention represented by the general formula (1C) can also be produced, for example, by the method shown in the following reaction scheme 14. it can.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and L 3 are as defined above, and q represents an integer of 1 or 2.
  • the compound represented by the formula (1C) can be produced by a condensation reaction of the compound (31) with an acid halide, an acid anhydride, a sulfonylno, a ride, an isocyanate, a chromate formate, and the like.
  • reacting compound (31) in acetic anhydride and pyridine at room temperature and reacting acetyl sulfonate in dichloromethane in the presence of triethylamine from 0 ° C to room temperature. You can get a body.
  • the compound represented by the above formula (3-1) can be produced, for example, from the compound represented by the formula (3-3) by the method represented by the following reaction formula 15.
  • Compound (3-2) can be produced from compound (3-3) by the same production method as in the conversion step to the leaving group shown in Reaction Scheme 7. Conversion to compound (3-1) can be performed by the same method as in Reaction Scheme 3.
  • R 5 is a hydrogen atom, it can be obtained, for example, by reacting potassium phthalimide and hydrolyzing with acid, base, hydrazine or the like.
  • the compound represented by the above formula (3-3) can be produced, for example, from the compound represented by the formula (16) by the method represented by the following reaction formula 16.
  • the t-butyldimethylsilyl group as a protecting group, which can be deprotected with tetraptylammonium fluoride.
  • the compound (16) can be reacted with the compound (3-6) first to obtain the compound (3-5), and then subjected to reductive amination and deprotection to obtain the compound (3-3). ) Can also be obtained.
  • m represents 0, R 7 is a hydrogen atom, and R 1 is a substituted or unsubstituted phenyl group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • R 7 is a hydrogen atom
  • R 1 is a substituted or unsubstituted phenyl group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1D) can be produced, for example, by the method shown in the following reaction scheme 17.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 8 , R 9 , n and A are as defined above, and Y is substituted or unsubstituted.
  • Compound (1D) can be obtained from compound (4 2) in the same manner as in Reaction Scheme 1.
  • Compound (42) was prepared from room temperature in a solvent such as dimethoxyethane, 1,4 dioxane, toluene, ethanol using compound (41), the desired boranoic acid compound, palladium catalyst, ligand, and base. It can manufacture by making it react at the reflux temperature of this.
  • the radium catalyst examples include, but are not limited to, the force S including palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, trisbenzylideneacetone dipalladium, and the like.
  • the ligand includes, but is not limited to, triphenylphosphine, tri-0-trinophosphine, tri-t-butylphosphine, and the like.
  • Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, but are not particularly limited.
  • Compound (IE) can be obtained from compound (43) in the same manner as in Reaction Scheme 1.
  • Compound (4 3) was prepared by using compound (4 1), cyanide compound, palladium catalyst, and ligand in a solvent such as N, N dimethylformamide, acetonitrile, 1-methyl-2-pyrrolidone, from room temperature to the solvent. It can manufacture by making it react at reflux temperature.
  • a solvent such as N, N dimethylformamide, acetonitrile, 1-methyl-2-pyrrolidone
  • Paradium catalysts include, but are not particularly limited to, power S including palladium acetate, tetrakistrifurphosphine palladium, trisdibenzylideneacetone dipalladium, and the like.
  • the ligand includes 1, 1'-bisdiphenylphosphinophenocene, tri-0-tolylphosphine. There are no particular limitations on the force.
  • NRR the group is substituted with one or two identical or different alkyl groups.
  • Compound (1F) can also be obtained by the same deprotection as in Reaction Scheme-5 and reductive amination as in Reaction Scheme-1 for Compound (4 6).
  • Compound (46) is compound (44), compound (4-5), palladium catalyst, ligand and base, in a solvent such as dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene or ethanol at room temperature. It can be produced by reacting at the reflux temperature of the solvent.
  • the radium catalyst include, but are not limited to, palladium acetate, tetrakis triphenylphosphine palladium, and trisdibenzylideneacetone dipalladium.
  • Examples of the ligand include triphenylphosphine, tri-0-tolylphosphine, tri-t-butylphosphine, 2,2'-bisdiphenylphosphino-1,1'-binaphthyl, etc.
  • Examples of the base include, but are not limited to, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium t-butoxide.
  • Compound (1G) can be obtained from compound (48) in the same manner as in Reaction Scheme-1.
  • Compound (4 8) uses compound (4 1), compound (4 7), copper catalyst, ligand and base, and is a solvent such as N methyl biperidone, 1, 4-dioxane, dimethyl sulfoxide, N, N dimethyl formamide It can be produced by reacting at room temperature and at the reflux temperature of the solvent.
  • the copper catalyst include, but are not limited to, copper iodide, copper bromide, and copper chloride.
  • Ligands include, but are not limited to, the force S including 2,2,6,6 tetramethylheptane-3,5 dione, N, N dimethyldaricin, and the like.
  • Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, but are not particularly limited.
  • the compound represented by the formula (5) can be produced, for example, from the compound represented by the formula (5-1) by the method represented by the reaction formula 21.
  • R 2 , R 8 , R 9 and Prot are the same as described above, and represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Compound (5) can be produced by deprotecting compound (5-2).
  • Compound (5-2) can be obtained by reducing the ester group of compound (51).
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran or jetyl ether or a halogen solvent such as dichloromethane is used as a solvent, and diisobutylaluminum hydride is used as a reducing agent.
  • diisobutylaluminum hydride is used as a reducing agent.
  • the compound represented by the formula (6) can be produced, for example, from the compound represented by the formula (5-2) by the method represented by the reaction formula 22.
  • R 2 , R 8 , R 9 , X and Prot are the same as described above, and ° represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a haloalkyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl group.
  • Compound (6) can be produced by deprotecting compound (5-3).
  • Compound (5-3) is obtained by mixing compound (5-2) and compound (5-4) in the presence of a base in an ether solvent such as tetrahydrofuran and 1,4 dioxane, and a solvent such as N, N dimethylformamide, It can be produced by reacting from 0 ° C at the reflux temperature of the reaction solvent.
  • a base such as tetrahydrofuran and 1,4 dioxane
  • a solvent such as N, N dimethylformamide
  • the compound represented by the general formula (1) can be converted to an alkali addition salt, which is an acid addition salt with a pharmaceutically acceptable inorganic acid or organic acid, if necessary.
  • acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate and phosphate, and formate, acetate, fumarate, maleate, and oxalic acid.
  • pharmacologically acceptable alkali addition salts include ammonium salts, lithium salts, sodium salts, strength lithium salts, calcium salts, magnesium salts.
  • the present invention also includes solvates such as a hydrate of the compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an ethanol solvate. Furthermore, the present invention includes all tautomers, stereoisomers such as optical isomers, and all forms of crystal forms of the compound represented by the general formula (1). These can be appropriately purified using methods such as silica gel column chromatography, HPLC, ion exchange chromatography, and recrystallization well known to those skilled in the art.
  • an optical resolution method known to those skilled in the art is used.
  • an optically active acid for example, monocarboxylic acid such as mandelic acid, N-benzyloxylanine, lactic acid, etc.
  • an optically active acid for example, monocarboxylic acid such as mandelic acid, N-benzyloxylanine, lactic acid, etc.
  • the compound of the present invention or an intermediate thereof when it has an acidic substituent, it forms a salt with an optically active amine (for example, organic amines such as ⁇ -phenethylamine, cune, quinidine, cinchonidine, cinchonine, strychnine). It can also be made.
  • an optically active amine for example, organic amines such as ⁇ -phenethylamine, cune, quinidine, cinchonidine, cinchonine, strychnine.
  • an optically active amine for example, organic amines such as ⁇ -phenethylamine, cune, quinidine, cinchonidine, cinchonine, strychnine.
  • an optically active amine for example, organic amines such as ⁇ -phenethylamine, cune, quinidine, cinchonidine, cinchonine, strychnine.
  • the temperature at which the salt is formed include a range from room
  • the compound having a 2-quinolone skeleton of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an SNS inhibitory activity and can be used as a therapeutic agent or a preventive agent for neuropathic pain and nociceptive pain.
  • neuropathic pain include post-lumbar neuralgia, diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia, reflex sympathetic nerve, phantom limb pain, spinal injury, end-stage cancerousness, and prolonged postoperative pain. It is done.
  • nociceptive pain include low back pain, abdominal pain, rheumatoid arthritis, and pain caused by osteoarthritis.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be used as a therapeutic or prophylactic agent for dysuria.
  • dysuria include frequent urination and bladder pain due to enlarged prostate.
  • it can also be used as a therapeutic or preventive agent that suppresses abnormal nerve firing of the cerebellum in multiple sclerosis.
  • a compound having SNS selective inhibitory activity is more preferable.
  • the therapeutic agent or preventive agent for neuropathic pain, nociceptive pain, dysuria, or multiple sclerosis of the present invention is a usual pharmaceutically acceptable carrier, binder, stabilizer, enhancer.
  • Various preparation ingredients such as a form, a diluent, a ⁇ buffer, a disintegrant, a solubilizer, a solubilizer, and an isotonic agent can be added.
  • These therapeutic agents or preventive agents can be administered orally or parenterally. That is, orally, it can be administered orally in a commonly used dosage form such as tablets, pills, powders, granules, capsules, syrups, emulsions, suspensions and the like.
  • parenteral use for example, it can be prepared in the form of intravenous injection (instillation), intramuscular injection, subcutaneous injection, coating agent, eye drop, eye ointment and the like.
  • Solid preparations such as tablets contain the active ingredients as usual pharmacologically acceptable carriers or excipients such as lactose, sucrose and corn starch, hydroxypropylcellulose, polybromide It is prepared by mixing with any binder, disintegrant such as sodium carboxymethyl cellulose or sodium starch glycolate, lubricant such as stearic acid or magnesium stearate, or preservative.
  • the active ingredient is dissolved or suspended in a physiologically acceptable carrier such as water, saline, oil, aqueous dextrose, etc., and this may be used as an emulsifier, stabilizer, osmotic pressure adjusting salt. Or you may contain a buffering agent as needed.
  • a physiologically acceptable carrier such as water, saline, oil, aqueous dextrose, etc.
  • the dose and the number of administrations vary depending on the administration method and the age, weight, medical condition, etc. of the patient, a method of local administration to the bed part is preferable. In addition, it is preferable to administer once or twice a day. If it is administered more than once, it should be repeated every day, and should be repeated at appropriate intervals.
  • Dosage can be several tens of g to 2 g, preferably 1 to several hundred mg, more preferably tens of mg or less as the amount of active ingredient per adult patient, and can be used once or several times a day. It can be administered separately. For parenteral administration, a dose of 0.;! To lOOmg / day, more preferably 0.3 to 50mg / day per adult patient can be mentioned, and it is possible to administer once or several times a day. it can. Sustained-release preparations can be used to reduce the number of administrations.
  • the therapeutic agent or preventive agent for neuropathic pain, nociceptive pain, dysuria, or multiple sclerosis of the present invention can be used as an animal drug.
  • Example 8 Using the compound obtained in Reference Example 8 as a raw material, the target product was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 8 Using the compound obtained in Reference Example 8 as a raw material, the target product was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Tetrahydrofuran (26 ml) and tetrabutylammonium fluoride (3.0 ml, 1M tetrahydrofuran solution, 3.0 mmol) were added to the resulting residue.
  • water was added and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the aqueous layer was made alkaline by adding 1N sodium hydroxide aqueous solution, and extracted with black mouth form. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (9.8 mg, 29%).
  • the obtained alcohol was dissolved in toluene (30 ml), manganese dioxide (5.0 g, 56 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. After 2 hours, the reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated to obtain the desired product (1.3 g, 79%).
  • the target product was obtained in the same manner as in Reference Example 4.
  • the target product was obtained in the same manner as in Example 59.
  • the target product was obtained in the same manner as in Example 59.
  • the target product was obtained in the same manner as in Example 59.
  • Triethylamine (5.02 ml, 36 mml) was added to an anhydrous ether solution (18 ml) of 3-phenoxyaniline (5.9 g, 32 mmol) under a nitrogen atmosphere and ice cooling.
  • An anhydrous ether solution of the acyl chloride (4.27 g, 36 mmol) synthesized above was slowly added to the reaction solution and stirred at room temperature for 16 hours.
  • the reaction mixture was washed with 1% hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • dimethylsulfoxide (216 1, 3.04 mmol) is added to anhydrous dichloromethane solution (5 ml) of oxalinole dichloride (123 1, 1.41 mmol) so that the internal temperature becomes 60 ° C or lower.
  • the mixture was added at a speed and stirred at 70 ° C for 30 minutes.
  • An anhydrous dichloromethane solution (1.5 ml) of the compound obtained in Reference Example 24 (430 mg, 1.17 mmol) was added at such a rate that the internal temperature became 60 ° C or lower, and the mixture was stirred at 70 ° C for 1 hour.
  • the compound of interest was obtained in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 25 as a raw material.
  • the compound of interest was obtained in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 25 as a raw material.
  • Human SNS gene-expressing cells are obtained by incorporating the human SNS gene into a Chinese hamster ovary cell (CHO-K1) and stably expressing it.
  • CHO-K1 cells originally have TTX-resistant Na channel components. Therefore, it was considered that the TTX-resistant Na channel component in human SNS gene-expressing cells is SNS, and therefore the compound of the present invention is an SNS inhibitor.
  • the entire length of the human SNS a subunit gene is incorporated into an expression plasmid (pcDNA3.1Zeo (+)) containing the Zeocin resistance gene, and the entire length of the Annexin II light chain gene is incorporated into the Neomycin resistance gene-containing expression plasmid (PCDNA3.1 (+) ).
  • These two genes are simultaneously introduced into CHO-K1 cells using 1 ipofectamine 2000 and cultured in F-12 medium containing Neomycin and Zeocin to select both drug-resistant cells, that is, cells incorporating both genes. did. Both these drug-resistant strains were subjected to limiting dilution twice to clone the SNS gene-incorporated cells.
  • the introduction of SNS was confirmed by RT-PCR, and a membrane potential-sensing fluorescent indicator was used to detect TTX resistance components that respond to Na channel stimulation, confirming the functional expression of SNS.
  • the SNS inhibitory action of the compound of the present invention was evaluated. That is, the test compound was added to human SNS-expressing cells in advance, and about 30 minutes later, Na channel stimulating agent belatridine (50 ⁇ ) was added in the presence of TTX (1 11 ⁇ ), and TTX resistance The membrane potential was increased via the sex Na channel, and the test compound was evaluated for the suppression of membrane potential increase.
  • the SNS inhibition rate of the test compound was calculated using the following formula.
  • Example 1 (%) Example 1 1 2. 5 1 0 0 Example 2 1 2. 5 9 5 Example 3 1 2. 5 9 8 Example 4 1 2. 5 8 9 Example 5 1 2. 5 4 3 Example 6 1 2. 5 2 7 Example 7 1 2-5 44 Example 8 1 2. 5 3 7 Example 9 1 2. 5 7 0 Example 1 0 1 2. 5 5 8 Example 1 1 1 2. 5 9 0 Example 1 2 1 2. 5 0
  • Example 1 4 1 2. 5 1 6 Example 1 5 1 2. 5 1 1 Example 1 6 1 2. 5 2 2 Example 1 ⁇ 1 2. 5 2 7 Example 1 8 1 2. 5 1 3 Example 1 9 1 2. 5 1 3 Example 2 0 1 2. 5 34 Example 2 1 1 2. 5 7 7 Example 2 2 1 2. 5 3 9 Example 2 3 1 2. 5 6 6 Implementation Example 24 1 2. 5 7 9 Example 2 5 1 2. 5 7 5 Compound concentration SNS inhibition rate Compound
  • Example 2 6 1 (%) Example 2 6 1 2. 5 1 9 Example 2 7 1 2. 5 9 6 Example 28 1 2. 5 7 8 Example 2 9 1 2. 5 70 Example 3 0 1 2. 5 3 3 Example 3 1 1 2. 5 2 3 Example 3 4 1 2. 5 7 1 Example 3 5 1 2. 5 84 Example 3 6 1 2. 5 0
  • Example 4 1 1 2. 5 8 7
  • Example 4 2 1 2. 5 0
  • Example 4 3 1 2. 5 5 5 Example 44 1 2. 5 9 8 Example 4 5 1 2. 5 1 5 Example 4 6 1 2. 5 1
  • Example 54 1 2. 5 1 0 0
  • the target product was obtained from 3-Promoreniline in the same manner as in Reference Examples;
  • the target product was obtained from promore dilin by the same method as in Reference Examples 1 to 3.
  • the target product was obtained from the compound obtained in Reference Example 28 in the same manner as in the alkylation of Reference Example 6.
  • the target product was obtained from the compound obtained in Reference Example 40-1 by the same method as in Reference Example 41.
  • the target product was obtained from the compound obtained in Reference Example 40-1 by the same method as in Reference Example 45.
  • Pd_C (10%, 0.65 g, amount of catalyst) was added to a solution of the compound obtained in Reference Example 54 (6.5 g, 32 mmol) in ethanol (63 ml), and the mixture was stirred overnight in a hydrogen atmosphere, and the reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (5.6 g, 100%).
  • the target product was obtained from the compound obtained in Reference Example 5 and methyl 2-bromobutanoate in the same manner as in Reference Example 58.
  • the target product was obtained from the compound obtained in Reference Example 61 by a method similar to that in Reference Example 59.
  • the target product was obtained from the compound obtained in Reference Example 62 by a method similar to that of Reference Example 60.
  • Example 142 In the same manner as in Example 142, the compounds of Examples 143 to 199 shown in Table 20 were obtained.
  • Solvent A: 0.035% TFA / CH CN, B: 0.05% TFA / H 2 O
  • Example 20 In the same manner as in Example 200, the compounds of Example 20;! To 229 shown in Table 21 were obtained. Each compound was identified by high performance liquid chromatography retention time and LC / MS spectrum. The analysis conditions are the same as in Example 142.
  • 1-methyl-2-pyrrolidone of the compound obtained in Reference Example 29 (40 mg, 0.12 mmol) (in a 2 mU solution, 4-chlorophenol (31 mg, 0.25 mmol), cesium carbonate (80 mg, 0.48 mmol), Add dipivaloylmethane (2.5 0.012 mmol) and copper (I) chloride (6.1 mg, 0.062 mmol) at room temperature and stir for 4 hours at 120 ° C. After confirming the completion of the reaction, add water to the reaction solution.
  • the target product was obtained from the compound obtained in Reference Example 4 and the compound obtained in Reference Example 68 by the same method as in Example 1.

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Abstract

　式（１）： ［式中、Ｒ１はハロゲン原子等を表し、Ｒ２は水素原子等を表すか、又はＲ１とＲ２が結合して５～７員環を形成してもよく、ｍは０～５の整数を表し、Ｒ７は水素原子等を表し、Ｒ３及びＲ４は独立して置換もしくは無置換のアルキル基等を表し、Ｒ８及びＲ９は独立して水素原子等を表し、ｎは１～６の整数を表し、Ａはフッ素原子等を表す。]で表される化合物等、又はその薬学的に許容される塩は、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害、又は多発性硬化症等のＳＮＳが関与する疾患に対する治療作用又は予防作用を示す、ＳＮＳ阻害活性を有する。 。

Description

技術分野
[0001] 本発明は、 2環性複素環として 2—キノロン骨格を有する新規な化合物又はそれら の医薬として許容される塩を有効成分として含有する SNS (sensory neuron specific s odium channel)の関与する病態全般に対する治療薬又は予防薬に関する。具体的 には、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害、又は多発性硬化症等の疾患の 治療薬又は予防薬に関する。
背景技術
[0002] 1952年にホジキンスとハクスレ一によつて神経活動の本体が Naチャネルであるこ とが示され、その後、 Naチャネル阻害剤は抗不整脈あるいは局所麻酔薬として開発 され続けた。 1961年になって、 Naチャネル阻害剤のひとつであるリドカインに鎮痛 効果があることが発見され、臨床において鎮痛薬としての適応が開始された。しかし ながら、 Naチャネルは筋肉や心臓など非神経組織にも存在するため、全身投与によ る副作用が問題として残された。
一方、分子生物学の進歩に伴い、 Naチャネルのサブタイプが次々と明らかとなり、 Naチャネルのポアを形成する αサブユニットは現在 10種類存在することが知られて V Λ 0 sensorv neuron specific sodium channel (知覚神経特異的 Naチャネル）、すなわ ち SNSとは、力、かる Naチャネル αサブユニットのひとつであり、神経の知覚に関与す る後根神経節の小径細胞（C繊維）に局在するテトロドトキシン (ΤΤΧ)抵抗性 Naチヤ ネルであり、 SCN10A、 PN3、又は NaVl . 8とも呼ばれる（非特許文献 1 , 2)。 SNS のノックアウトマウスは機械的な刺激に対して無感覚症となって!/、ることや、神経因性 疼痛あるいは炎症性疼痛モデルにおいて、 SNSに対するアンチセンスの投与により 、知覚過敏および知覚異常が減弱されることが報告されて!/、る。
従って、 SNS阻害剤は、 C繊維が関与する痛み、しびれ感、灼熱感、鈍痛等を伴う 神経因性疼痛や侵害受容性疼痛などの疾患に対して鎮痛効果を示す薬剤になり得 ると考えられた。さらに SNSが非神経組織や中枢神経に発現しないことから、 SNSを 選択的に阻害する薬剤は、非神経組織や中枢神経由来の副作用がない薬剤になり 得ると考えられた。
[0003] また、排尿障害においては、その主症状である頻尿は C繊維の過活動に起因する こと、すなわち、過活動膀胱や膀胱痛には下部尿路からの求心性知覚神経路の機 能異常が関与しており、膀胱からの c線維知覚神経の抑制が奏効することが明らかと なりつつある（非特許文献 3)。従って、 C繊維の神経活動の本体となる SNSを阻害 する薬剤は、新規な作用点を有する排尿障害の治療薬又は予防薬となることが期待 される。
一方、 C繊維にし力、認められない SNS力 多発性硬化症の患者の小脳プルキンェ 細胞において異所的に発現し、小脳の異常発火パターンの発生に関与していること 、最近報告された (非特許文献 4)。従って、 SNS阻害薬は、多発性硬化症におい て、 SNS発現に伴う小脳神経の異常発火による運動失調などの症状の誘発に対す る、初めての治療薬又は予防薬となることが期待される。
[0004] 以下に、前記疾患の臨床現場での治療の現状を示す。
(1)神経因性疼痛 (neuropathic pain)
神経因性疼痛とは、外傷が無いか、あるいは完治により組織の炎症性の関与が無 く、神経損傷や神経刺激が原因で自発的な痛みや慢性的な痛みを発症して!/、る疼 痛を指す。例えば腰部術後神経痛、糖尿病性神経症、帯状疱疹後神経痛、反射性 交感神経性、幻肢痛、脊損傷、末期癌性、遷延性術後疼痛が挙げられる。神経因性 疼痛に対し、アスピリンなどの NSAIDS (non-steroidal anti-inflammatory drugs,非 ステロイド抗炎症薬）は全く無効であり、モルヒネなどのォピオイドは薬物耐性や精神 症状惹起が問題となっている。
現在、神経因性疼痛を効能として上市されている薬剤は、糖尿病性神経症を適応 症とするメキシレチンのみである。メキシレチンは鎮痛効果が認められるものの、 Na チャネルへの選択性が無いことから副作用が懸念され、高用量による服用ができな いことが報告されている。その他、幾つかの薬剤が臨床において補助的に適応され ている。例えば、抗鬱薬 (スルピリド、トラゾドン、フルボキサチン、ミルナシプラン）、ァ ドレナリン作動薬 (クロ二ジン、デキサメデトミジン）、 NMDA受容体拮抗薬 (塩酸ケタ ミン、デキストロメトルファン）、抗不安薬（ジァゼパム、ロラゼパム、ェチゾラム、塩酸ヒ ドロキシジン）、抗痙攣薬（カルバマゼピン、フエニトイン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニ サミド）、カルシウム拮抗薬 (二フヱジピン、塩酸べラバミル、塩酸ロメリジン)などが挙 げられ、いずれも補助的に使用されている。以上のことから、非神経組織および中枢 神経由来の副作用がなぐ且つ痛みに特異的に鎮痛効果を示す決定的な治療剤は 存在しない。
[0005] (2)侵害受容性疼痛 (nociceptive pain)
侵害受容性疼痛とは、組織の傷害等により、機械、温熱又は化学的な侵害刺激に よる侵害受容器 (Α δ、 C繊維)の活性化に起因する疼痛を指す。侵害受容器は、セ ロトニン、サブスタン Ρ、ブラジキニン、プロスタグランジン、あるいはヒスタミンのような 内因性化学刺激 (発痛物質）によって感作される。侵害受容性疼痛として、腰痛、腹 痛、慢性関節リウマチ、変形性関節症による疼痛が挙げられる。臨床においては、 Ν SAIDS (ァセチルサリチル酸、ァセトァミノフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタ
)、およびステロイド薬（プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメ リマプロストアルプロスタジル）、 PGI (ベラプロストナトリウム）が使用される。
2
[0006] (3)辨尿 ρ早告 (urinary disturbance)
排尿障害は主に頻尿 ·尿漏れ ·残尿感 ·排尿痛を主症状とした疾患である。現在、 過活動膀胱に対する薬物治療は、膀胱副交感神経路を抑制するムスカリン受容体 阻害剤が中心であるが、その限界も明ら力、となっている。バニロイド受容体刺激薬で あるカブサイシンやレジ二フェラトキシンは、 C線維に特異的に作用しその機能を抑 制することが報告されている力 S、 C泉維に局在する SNSに作用する薬剤は見出され ていない。
[0007] (4)多発性硬化症（multiple sclerosis)
多発性硬化症は、脱髄疾患の一種で、中枢神経系の白質に脱髄巣が散在し，そ の病巣も新旧様々である。病巣は側脳室周囲，視神経，脳幹，脊髄などの白質に好 発する。組織学的には髄鞘が破壊され，軸索，神経細胞は侵されない。臨床症状は 視神経炎，複視，眼振などの眼球運動障害，痙性麻痺，有痛性強直性痙攣発作、レ ルミット症候群、失調症，言語障害，膀胱直腸障害などの症状がいろいろな組み合 わせで出現する。原因は不明であるが自己免疫疾患説，感染説などが唱えられてい る。現在、多発性硬化症に対する有効な予防薬および治療薬は存在しない。
[0008] 尚、 SNS阻害作用を示す薬剤として、ピラゾールアミド化合物ゃピラゾールスルホ ンアミド化合物等のピラゾール誘導体、ピぺリジン誘導体、及びピラゾ口ピリミジン誘 導体が、これまでに開示されている（特許文献 1 , 2, 3)。
また、 2—キノロン骨格を有する薬剤として、ドーパミン Dリガンドとして作用する精
4
神神経疾患治療剤、インターロイキン 1の産生を阻害する抗炎症剤、及びカンナビ ノイド受容体に作用する免疫抑制剤が、これまでに開示されている（特許文献 4, 5, 6)。
特許文献 1：国際公開第 03/037274号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 03/037890号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 03/037900号パンフレット
特許文献 4 :国際公開第 94/020471号パンフレット
特許文献 5 :国際公開第 91/007401号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 00/040562号パンフレット
非特許文献 1 : Nature 379: 257， 1996
非特許文献 2 : Pain 78: 107, 1998
非特許文献 3 : Urology 57: 116,2001
非特許文献 4 : Brain Research 959: 235,2003
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明の課題は、 SNSが関与する病態全般、具体的には神経因性疼痛、侵害受 容性疼痛、排尿障害、又は多発性硬化症等の疾患に対する治療薬又は予防薬を提 供することにある。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、 2—キノロン骨格を有する化合物又はそれらの医薬として許容され る塩が、ヒト SNS遺伝子発現細胞において TTX抵抗性 Naチャネルを阻害すること、 すなわち SNS阻害活性を有することを見出した。
すなわち、本発明は、
〔1〕 式 (1) :
[化 1]
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1は、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数；!〜 4のァ ルキノレ基、炭素数 1〜4のハロアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数;!〜 4のハロアルコキシ基、炭素数;!〜 4のアルキルチオ基、炭素数 2〜4のアルコキシ力 ルポニル基、炭素数 2〜4のアルキルカルボニル基、 1個もしくは同一もしくは異なる 2 個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又は式：—I^— R"3〔式中、 L1は、 単結合、—O—、—OCH—、又は式： -N (RU) （式中、 R11は、水素原子、又は
2
炭素数 1〜4のアルキル基を表す。）を表し、 R1()は、置換もしくは無置換のシクロアル キル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは 無置換のフエニル基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す。〕で表され る基を表し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数;!〜 4 のアルキル基、炭素数 1〜4のハロアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素 数 1〜4のハロアルコキシ基、炭素数;!〜 4のアルキルチオ基、炭素数 2〜4のアルコ キシカルボニル基、炭素数 2〜4のアルキルカルボニル基、 1個もしくは同一もしくは 異なる 2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又は式：—L2— R12〔式中、 L2は、単結合、—O—、—OCH—、又は式： -N (R13) （式中、 R13は、水素原子
2
、又は炭素数 1〜4のアルキル基を表す。）を表し、 R12は、置換もしくは無置換のシク 口アルキル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換も しくは無置換のフエニル基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す。〕で 表される基を表すか、
又は R1と R2が結合して、 5 7員環を形成してもよ!/、。
mは、 0 5の整数を表す。
R7は、水素原子、又は炭素数 1 6のアルキル基を表す。
R3及び R4は独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、ハロアルキル 基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換 もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換 もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換のァリ ール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表すか、又は R3と R4は結合し て、それらが結合する窒素原子と共に、置換もしくは無置換の、 4〜； 10員の飽和もし くは不飽和の含窒素脂肪族複素環を形成してもよぐ当該含窒素脂肪族複素環は、 0 2個の酸素原子、 0 2個の硫黄原子、及び;!〜 3個の窒素原子を含む。
R8及び R9は独立して、水素原子、フッ素原子、又は炭素数 1 6のアルキル基を表 す力、、 R8と R9が結合して、それらが結合する炭素原子と共に、 3 7員のシクロアルカ ンを形成してもよい。
nは、 1 6の整数を表し、複数の R8及び複数の R9は独立して、同一又は異なって よい。
Aは、以下の（a)〜（c)：
(a)フッ素原子；
(b)式： OR14で表される基
〔式中、 R14は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、ハロアルキル基、置換 もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂 肪族複素環基、置換もしくは無置換のァリール基、又は置換もしくは無置換の芳香 族複素環基を表すか、 R14と 1つの が結合して、 4 7員の飽和もしくは不飽和の含 酸素脂肪族複素環を形成してもよい。〕；
(c)式： -N (R5)—L3— R6で表される基
〔式中、 L3は、 C ( =〇）一 C ( = S)— S ( =〇） 一、又は一 C ( = 0) 0—を 表す。
R5は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、又はハロアルキル基を表し、 R6は、置換もしくは無置換のアルキル基、ハロアルキル基、置換もしくは無置換の シクロアルキル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置 換もしくは無置換のァリール基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、又は置換も しくは無置換のアミノ基を表す力、、又は、 R5と R6が結合してそれらが結合する N— L3 と共に置換もしくは無置換の 5〜8員の飽和もしくは不飽和の含窒素脂肪族複 素環を形成するか、 R5と 1つの R8が結合して 5〜； 10員の飽和もしくは不飽和の含窒 素脂肪族複素環を形成する力、、もしくは R6と 1つの R8が結合して 5〜8員の飽和もしく は不飽和の含窒素脂肪族複素環を形成してもよ!/、。
ただし、 R6が置換もしくは無置換のアミノ基を表すときは、 L3は— C ( =〇）—、— C ( = S)—、又は s ( = o) —である。〕
2
から選択される基を表す。 ]
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩；
〔2〕 ITが、ハロゲン原子、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のハロアルキル 基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数 1〜4のハロアルコキシ基、 1個もしくは同一 もしくは異なる 2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又は式： L1 R1Q 〔式中、 、 R1()は、〔1〕と同義である。〕で表される基を表し、 R2は、水素原子、ハロゲ ン原子、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のハロアルキル基、炭素数;!〜 4の アルコキシ基、炭素数 1〜4のハロアルコキシ基、 1個もしくは同一もしくは異なる 2個 のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又は式： L2— R12〔式中、 L2、 R12は 、〔1〕と同義である。〕で表される基を表す、〔1〕に記載の化合物、又はその薬学的に 許容される塩；
〔3〕 R1が、ハロゲン原子、炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数 1〜4のハロアルコ キシ基、又は式： L1— R1()〔式中、 iA R"3は、〔1〕と同義である。〕で表される基を表 し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数 1〜4のハ 口アルコキシ基、又は式： L2— R12〔式中、 L2、R12は、〔1〕と同義である。〕で表され る基を表す、〔1〕又は〔2〕に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩； 〔4〕 mが 0〜2の整数を表し、 R7が水素原子を表す、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載 の化合物、又はその薬学的に許容される塩；
〔5〕 nが 2〜3の整数を表し、複数の R8及び複数の R9が独立して水素原子、フッ素 原子又は炭素数;!〜 6のアルキル基を表す、〔1〕〜〔4〕の!/、ずれかに記載の化合物 、又はその薬学的に許容される塩；
〔6〕 Aがフッ素原子を表す、〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の化合物、又はその薬学 的に許容される塩；
〔7〕 Aが式： -OR14〔式中、 R14は〔1〕と同義である。〕で表される基である、〔1〕〜〔 5〕のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩；
[8] Aが式：— N (R5) -L3-R6〔式中、 R5、 L3、 R6は〔1〕と同義である。〕で表される 基である、〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩； 〔9〕 式 (2) :
[化 2]
Figure imgf000009_0001
〔式中、
Figure imgf000009_0002
R2、 R7、 R8、 R9、 A、 m、及び nは、 [1]と同義であり、
pは、 1〜4の整数を表し、
R4aは、水素原子、又はアルキル基を表し、
R15は、置換もしくは無置換のァリール基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、 置換もしくは無置換のアミノ基、又は置換もしくは無置換の力ルバモイル基を表し、
R16は、水素原子、又はアルキル基を表す。〕
で表される、〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される 塩；
〔10〕 〔1〕〜〔9〕の!/、ずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有 効成分とする医薬； [11] 〔1〕〜〔9〕の!/、ずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有 効成分として含有する SNS阻害剤；
〔12〕 〔1〕〜〔9〕の!/、ずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有 効成分として含有する神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害、又は多発性硬 化症の治療薬又は予防薬；
に関する。
発明の効果
[0013] 本発明により、 2 キノロン骨格を有する化合物又はそれらの医薬として許容される 塩を含む SNS阻害剤が提供される。本発明の SNS阻害剤は、 SNSが関与する病態 全般に対する治療薬又は予防薬として有用であり、具体的には神経因性疼痛、侵害 受容性疼痛、排尿障害、又は多発性硬化症等の患者に適用可能である。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 本明細書において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又 はヨウ素原子を挙げることカでさる。
[0015] 「アルキル基」は直鎖もしくは分枝の炭素数 1〜6のアルキル基を表し、具体的には メチル基、ェチル基、プロピル基（1-プロピル基）、イソプロピル基（2-プロピル基）、 ブチル基（1-ブチル基）、 sec ブチル基（2—ブチル基）、イソブチル基（2—メチル 1 プロピル基）、 t ブチル基（2-メチル -2-プロピル基）、ペンチル基（1 ペン チル基）、又はへキシル基（1一へキシル基）を挙げることができる。中でも好ましくは 炭素数 1〜4のアルキル基を挙げることができる。
[0016] 「ハロアルキル基」としては、 1〜5個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換され た直鎖もしくは分枝の炭素数 1〜6のアルキル基が挙げられ、具体的にはトリフルォロ メチル基、 2, 2—ジフルォロェチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基、 2-クロロェ チル基、ペンタフルォロェチル基、 3, 3, 3—トリフルォロプロピル基等を挙げることが できる。好ましくは炭素数 1〜4のハロアルキル基が挙げられる。
[0017] 「アルケニル基」は直鎖もしくは分枝の炭素数 2〜6のアルケニル基を示し、具体的 にはビュル基、 1 プロぺニル基、 2-プロぺニル基、 1 メチルビュル基、 1-ブテニ ノレ基、 1-ェチルビュル基、 1-メチルー 2 プロぺニル基、 2 ブテュル基、 3-ブテニ ノレ基、 2—メチルー 1 プロぺニル基、 2-メチルー 2—プロぺニル基、 1-ペンテ二ノレ 基、卜へキセニル基等を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数 2〜4のァルケ 二ノレ基を挙げることカでさる。
[0018] 「アルキニル基」は直鎖もしくは分枝の炭素数 2〜6のアルキニル基を示し、具体的 には、ェチュル基、 1-プロピニル基、 2—プロピニル基、 1-ブチュル基、 1-メチルー 2—プロピニル基、 3-ブチュル基、 1-ペンチュル基、 1-へキシュル基等を挙げること 力できる。中でも好ましくは炭素数 2〜4のアルキニル基を挙げることができる。
[0019] 「アルコキシ基」は直鎖もしくは分枝の炭素数 1〜6のアルコキシ基を示し、具体的 にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、 1-メチルエトキシ基、ブトキシ基、 1ーメチ ルプロポキシ基、 2—メチルプロポキシ基、 1 , 1ージメチルエトキシ基、ペンチルォキ シ基又はへキシルォキシ基を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数 1〜4のァ ノレコキシ基を挙げることカできる。
[0020] 「ハロアルコキシ基」としては、 1〜5個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換さ れた直鎖もしくは分枝の炭素数 1〜6のアルコキシ基が挙げられ、具体的にはトリフル 才ロメトキシ基、 2, 2—ジフノレ才ロエトキシ基、 2 , 2, 2—トリフノレ才ロエトキシ基、 2—ク ロロエトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、 3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ基等を 挙げること力 Sできる。好ましくは炭素数 1〜4のハロアルコキシ基が挙げられる。
[0021] 「アルキルチオ基」は直鎖もしくは分枝の炭素数 1〜6のアルキルチオ基を示し、具 体的にはメチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、 1-メチルェチルチオ基、ブ チルチオ基、 1 メチルプロピルチオ基、 2—メチルプロピルチオ基、 1 , 1 ジメチノレ ェチルチオ基、ペンチルチオ基又はへキシルチオ基を挙げることができる。中でも好 ましくは炭素数 1〜4のアルキルチオ基を挙げることができる。
[0022] 「アルキルカルボニル基」におけるアルキルとしては、前記アルキル基と同じものが 挙げられる。好ましくはアルキルカルボニル基として、ァセチル基、プロピオニル基、 プチリル基等を挙げることができる。
[0023] 「アルキルカルボニルォキシ基」とは前記「アルキルカルボニル基」に酸素原子が結 合した基を表す。
[0024] 「アルキルスルホニル基」におけるアルキルとしては、前記「アルキル基」と同じもの 力 S挙げられる。アルキルスルホニル基として好ましくは、メチルスルホニル基、ェチル スルホニル基、プロピルスルホニル基等が挙げられる。
[0025] 「アルコキシカルボニル基」におけるアルコキシとしては、前記「アルコキシ基」と同じ ものが挙げられる。好ましくはアルコキシカルボニル基として、メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボ二ル基等を挙げるこ と力 Sできる。
[0026] 「1個もしくは同一もしくは異なる 2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基」 におけるアルキル基としては、前記「アルキル基」と同じものが挙げられ、好ましくはメ チノレアミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、ジメチノレアミノ基、ジェチルァミノ基 、メチルェチルアミノ基等を挙げることができる。
[0027] 「シクロアルキル基」は 3〜8員のシクロアルキル基を示し、具体的には、シクロプロ ピノレ基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、 シクロォクチル基を挙げること力 Sできる。中でも好ましくは 4〜6員のシクロアルキル基 を挙げること力 Sでさる。
[0028] 「シクロアルケニル基」は 4〜8員のシクロアルケ二ル基を示し、具体的にはシクロブ テュル基、シクロペンテュル基、シクロへキセニル基、シクロヘプテュル基、シクロォ クテュル基を挙げることができ、結合位置は特に限定されない。中でも好ましくは 5又 は 6員のシクロアルケ二ル基を挙げることができる。
[0029] 「飽和脂肪族複素環基」は、 0〜3個の窒素原子、 0〜2個の酸素原子及び 0〜2個 の硫黄原子から選択される 1〜3個のへテロ原子を含む 4〜8員の飽和脂肪族複素 環基を示し、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、ァ ゼチジュル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ァゼパ ニル基、ァゾカニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチェニル基、テトラヒドロビラ ニル基、モノレホリニノレ基、モノレホリノ基、チオモルホリニル基、 1 , 4 ジォキサニル基 、 1 , 2, 5—チアジアジナイル基、 1 , 4ーォキサゼパニル基、 1 , 4 ジァゼパニル基 等を挙げること力 Sでさる。
[0030] 「不飽和脂肪族複素環基」は、 0〜3個の窒素原子、 0〜2個の酸素原子及び 0〜2 個の硫黄原子から選択される 1〜3個のへテロ原子を含み、 1〜3の二重結合を含む 5〜 10員の単環もしくは二環の不飽和脂肪族複素環基を示し、結合位置は化学的 に安定であれば特に限定されない。具体的には、 2—ピロリニル基、 2—イミダゾリニ ル基、テトラヒドロイソキノリン基等を挙げることができる。
[0031] 「ァリール基」は 6〜； 10員のァリール基を示し、具体的にはフエニル基、 1 ナフチ ル基、 2—ナフチル基を挙げることができる。
[0032] 「ァリーリオキシ基」、「ァリールカルボニル基」、又は「ァリールスルホニル基」におけ る、ァリール基とは、前記と同義を表す。
[0033] 「芳香族複素環基」は、 0〜4個の窒素原子、 0〜2個の酸素原子及び 0〜2個の硫 黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を含む 5〜； 10員の単環性もしくは二環性 の芳香族複素環基を示し、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。 具体的には、フリル基、チェニル基、ピロリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基 、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ォキ サジァゾリル基、トリァゾリル基、ピリジル基、ピリミジェル基、ピラジュル基、インドリノレ 基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、イミダゾ [2, 1 -b] [1 , 3]チアゾリル 基等を挙げること力 Sできる。
[0034] 「芳香族複素環ォキシ基」、「芳香族複素環カルボニル基」、又は「芳香族複素環ス ルホニル基」における、芳香族複素環基とは前記と同義を表す。
[0035] R1における式： L1— R10〔式中、 L1は、単結合、 O OCH―、又は一 N (R
2
U)一（式中、 R11は、水素原子、又は炭素数 1〜4のアルキル基を表す。）を表し、 R10 は、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置 換のフエニル基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す。〕で表される基 において、 L1が一 OCH—である場合、 OCH—の左側に 2—キノロン骨格力 S、右
2 2
側に R1Qが結合していることを表す。 R1Qにおける飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環 基としては、前記飽和脂肪族複素環基もしくは不飽和脂肪族複素環基と同じものが 挙げられる。 R1()における芳香族複素環基としては、前記芳香族複素環基と同じもの が挙げられ、好ましくは、ピリジル基、フリル基、チェニル基、ピリミジニル基、ピラジュ ル基等を挙げること力 Sできる。また R1Qにおいて、飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環 基、フエニル基、芳香族複素環基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン 原子、アルコキシ基で置換されていてもよいアルキル基、ハロアルキル基、アルコキ シ基、ハロアルコキシ基、水酸基、アルキルチオ基、ジメチルァミノ基が挙げられる。 式： I^—R"3で表される基として、好ましくは置換もしくは無置換のフエニル基、置 換もしくは無置換のピリジル基、置換もしくは無置換のフエニルォキシ基、又は置換も しくは無置換のベンジルォキシ基を挙げることができ、中でも置換もしくは無置換のピ リジル基、又は置換もしくは無置換のフエニルォキシ基が特に好ましい。
[0036] R2における式： L2— R12〔式中、 L2は、単結合、 O OCH―、又は一 N (R
2
13)一（式中、 R13は、水素原子、又は炭素数;!〜 4のアルキル基を表す。）を表し、 R12 は、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置 換のフエニル基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す。〕で表される基 において、 L2が一 OCH—である場合、 OCH—の左側に 2—キノロン骨格力 S、右
2 2
側に R12が結合していることを表す。 R12における飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環 基としては、前記飽和脂肪族複素環基もしくは不飽和脂肪族複素環基と同じものが 挙げられる。 R12における芳香族複素環基としては、前記芳香族複素環基と同じもの が挙げられ、好ましくは、ピリジル基、フリル基、チェニル基、ピリミジニル基、ピラジュ ル基等を挙げること力 Sできる。また R12において、飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環 基、フエニル基、芳香族複素環基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン 原子、アルコキシ基で置換されていてもよいアルキル基、ハロアルキル基、アルコキ シ基、ハロアルコキシ基、水酸基、アルキルチオ基、ジメチルァミノ基が挙げられる。 式： L2—R12で表される基として、好ましくは置換もしくは無置換のフエニル基、置 換もしくは無置換のピリジル基、置換もしくは無置換のフエニルォキシ基、又は置換も しくは無置換のベンジルォキシ基を挙げることができ、中でも置換もしくは無置換のピ リジル基、又は置換もしくは無置換のフエニルォキシ基が特に好ましい。
[0037] R1と R2が結合して形成される 5〜7員環とは、 R1と R2とが隣り合った炭素原子に各 々結合し、さらに R1と R2とが一緒になつてトリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチ レン基、メチレンジォキシ基、エチレンジォキシ基、又はトリメチレンジォキシ基等を表 すことにより形成される 5〜7員環を表す。好ましくは、 2 キノロン骨格の 6位炭素原 子に結合した R1と 7位炭素原子に結合した R2とが一緒になつて、トリメチレン基、テト ラメチレン基、ペンタメチレン基、メチレンジォキシ基、エチレンジォキシ基、又はトリメ チレンジォキシ基を表すことにより形成される 5〜7員環を表し、該 5〜7員環が形成 される場合の 2 キノロン骨格として、具体的には、式 (C1)〜（C6)に示したもの等 が挙げられる。
[0038] [化 3]
Figure imgf000015_0001
また R1と R2が結合して形成される 5〜7員環として、さらに好ましくは、 2 キノロン骨 格の 6位炭素原子に結合した R1と 7位炭素原子に結合した R2とが一緒になつて、トリ メチレン基、又はメチレンジォキシ基を表すことにより形成される 5員環、すなわち前 記の式 (C1)と式 (C4)が挙げられる。
[0039] R3と R4が結合してそれらが結合する窒素原子と共に形成される 4〜； 10員の飽和も しくは不飽和の含窒素脂肪族複素環としては、 0〜2個の酸素原子、 0〜2個の硫黄 原子、及び;!〜 3個の窒素原子を含む 5〜； 10員の 0〜3の二重結合を有する含窒素 脂肪族複素環が挙げられ、具体的には、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ァゼパ ン、ァゾカン、イミダゾリジン、ピぺラジン、才キサゾリジン、モノレホリン、チ才モノレホリン 、テトラヒドロイソキノリン、 1 , 4ーォキサゼパン基、 1 , 4 ジァゼパン等が挙げられる
[0040] R8と R9が結合してそれらが結合する炭素原子と共に形成される 3〜7員のシクロア ノレカンとして、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロ ヘプタンが挙げられる。
[0041] R14と R8が結合して形成される 4〜7員の飽和もしくは不飽和の含酸素脂肪族複素 環としては、具体的には、ォキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ォキセパ ン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、テトラ ヒドロピランが挙げられる。
[0042] R5と R6が結合してそれらが結合する N— L3 と共に形成される 5〜8員の飽和も しくは不飽和の含窒素脂肪族複素環、及び R6と R8が結合して形成される 5〜8員の 飽和もしくは不飽和の含窒素脂肪族複素環としては、独立して、具体的には、式 (C7 )〜（C22)に示したもの等が挙げられる。
[0043] [化 4]
Figure imgf000016_0001
R5と R8が結合して形成される 5〜； 10員の飽和もしくは不飽和の含窒素脂肪族複素 環は、 0〜2個の酸素原子、 0〜2個の硫黄原子、及び;!〜 3個の窒素原子を含み、 具体的には、ピロリジン、ピぺリジン、ァゼパン、ァゾカン、イミダゾリジン、ピぺラジン、 ォキサゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロイソキノリン等が挙げられる。 好ましくはピロリジン、ピぺリジン、モルホリンが挙げられる。
L3が一 C ( = 0) 0—である場合、 C ( = 0) 0—の左側に一 N (R5)—力 S、右側に R 6が結合していることを表す。 [0045] R1として好ましくは、ハロゲン原子、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のハロ アルキノレ基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数 1〜4のハロアルコキシ基、 1個もし くは同一もしくは異なる 2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又は式： ー ー1^°〔式中、 ΐ R1()は、前記と同義である。〕で表される基が挙げられ、より好 ましくは、ハロゲン原子、炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数 1〜4のハロアルコキシ 基、又は式： L1 R1()〔式中、 、 R1()は、前記と同義である。〕で表される基が挙げ られる。具体的には、 R1として好ましくは、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ェチル 基、プロピル基、トリフノレオロメチル基、メトキシ基、トリフルォロメトキシ基、ジメチルァ ミノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、置換もしくは無置換のフエニル基、置換もしくは無 置換のピリジル基、置換もしくは無置換のフエニルォキシ基、又は置換もしくは無置 換のべンジルォキシ基が挙げられ、中でもトリフノレオロメトキシ基、置換もしくは無置 換のピリジル基、又は置換もしくは無置換のフエニルォキシ基が特に好ましい。
R2として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のハロアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数 1〜4のハロアルコキ シ基、 1個もしくは同一もしくは異なる 2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ 基、又は式： L2— R12〔式中、 L2、 R12は、前記と同義である。〕で表される基が挙げ られ、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数 1〜4のハロアルコキシ基、又は式：—L2— R12〔式中、 L2、 R12は、前記と同義である。 〕で表される基が挙げられる。具体的には、 R2として好ましくは、水素原子、フッ素原 子、塩素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、ト リフルォロメトキシ基、ジメチルァミノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、置換もしくは無置 換のフエニル基、置換もしくは無置換のピリジル基、置換もしくは無置換のフエニルォ キシ基、又は置換もしくは無置換のベンジルォキシ基が挙げられ、中でも水素原子、 トリフルォロメトキシ基、置換もしくは無置換のピリジル基、又は置換もしくは無置換の フエニルォキシ基が特に好ましレ、。
[0046] R7として好ましくは、具体的には、水素原子、メチル基、又はェチル基が挙げられ、 水素原子、又はメチル基がより好ましぐ中でも水素原子が特に好ましい。
mとして好ましくは、 0〜2の整数が挙げられ、中でも 0の整数が特に好ましい。 R8及び R9として好ましくは、水素原子、フッ素原子、又は炭素数 1〜6のアルキル基 力 S挙げられる。具体的には、 R8及び R9として好ましくは、水素原子、フッ素原子、メチ ル基、又はェチル基が挙げられ、水素原子、フッ素原子、又はメチル基がより好ましく 、中でも水素原子が特に好ましい。
nとして好ましくは、 2〜3の整数が挙げられる。複数の R8及び複数の R9は独立して 、同一又は異なってよい。
R5として好ましくは、具体的には、水素原子、メチル基、又はェチル基が挙げられ、 水素原子、又はメチル基がより好ましぐ中でも水素原子が特に好ましい。
R3及び R4として好ましくは、独立して水素原子もしくは置換もしくは無置換のアルキ ル基を表すか、又は、 R3と R4が結合してそれらが結合する窒素原子と共に形成する 置換もしくは無置換の 5〜； 10員の飽和もしくは不飽和の含窒素脂肪族複素環が挙げ られる。
R4としてより好ましくは、水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基が挙げら れ、水素原子、又は無置換のアルキル基がさらに好ましぐ中でも水素原子が特に好 ましい。
R4aとして好ましくは、水素原子が挙げられる。
R3としてより好ましくは、置換のアルキル基が挙げられる。 R3におけるアルキル基が 置換されている場合の置換基としては好ましくは、置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換の芳香族複素環基、置換もしくは無置換のアミノ基、又は置換も しくは無置換の力ルバモイル基が挙げられる。当該ァリール基、当該芳香族複素環 基として、具体的には、フエニル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ビラゾリ ル基、フラザニル基、インドリル基等が挙げられる。
R14として好ましくは、置換もしくは無置換のアルキル基、又はハロアルキル基が挙 げられる。
R3及び R4としては、 R3と R4が結合してそれらが結合する窒素原子と共に形成する、 置換もしくは無置換の 4〜； 10員の飽和もしくは不飽和の含窒素脂肪族複素環、ある いは、式（2)で表される基が好ましい。
式（2)においては、 pとして好ましくは、 1の整数が挙げられる。また、 R15として好ま しくは、置換もしくは無置換のカノレバモイル基が挙げられる。
「アルキル基」、「アルケニル基」、又は「アルキニル基」が置換されて!/、る場合の置 換基としては、以下の（i)〜(v)の群から選択され、同一もしくは異なる置換基が複数 置換していてもよい：
(i)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シァノ基；
(ii)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もし くは無置換のスルファモイル基；
(iii)アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニル ォキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基 〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、 1個もしくは同一もしくは異 なる 2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、ハロアルコキ シ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいァリール基、及び置換されて V、てもよ!/、芳香族複素換基から選択される置換基で 1又は複数置換されて!/、てもよ い。当該ァリール基及び当該芳香族複素換基の置換基としては、ハロゲン原子、水 酸基、カルボキシル基、ァノレキノレ基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ 基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基、力ルバモイル基が挙げられる。〕；
(iv)シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和又は不飽和の脂肪族複素環基 〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ォキソ基、チォキソ基、 1個 もしくは同一もしくは異なる 2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、 1個も しくは同一もしくは異なる 2個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル基、 アルコキシ基、ハロアルコキシ基、置換されてもいてもよいアルコキシカルボニル基、 置換されても!/、てもよ!/、アルキルカルボニル基、置換されても!/、てもよ!/、アルキルス ルホニル基、置換されてもいてもよいアルキル基、置換されていてもよいァリール基、 及び置換されていてもよい芳香族複素換基から選択される置換基で 1又は複数置換 されていてもよい。当該アルコキシカルボニル基、当該アルキルカルボニル基、当該 アルキルスルホニル基及び当該アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸 基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、力ルバモイル基が挙げられ、 当該ァリール基及び当該芳香族複素換基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基 、カルボキシル基、ァノレキノレ基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、 アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基、力ルバモイル基が挙げられる。〕； (V)ァリール基、芳香族複素環基、ァリールォキシ基、芳香族複素環ォキシ基、ァリ 一ルカルポニル基、芳香族複素環カルボニル基、ァリールスルホニル基、芳香族複 素環スルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のアミ ノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基 、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよい アルキル基、置換されていてもよいァリール基、及び置換されていてもよい芳香族複 素換基から選択される置換基で 1又は複数置換されていてもよい。当該アルキル基 の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアル コキシ基が挙げられ、当該ァリール基及び当該芳香族複素換基の置換基としては、 ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ 基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基、力ルバモイル基 力 S挙げられる。〕。
「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」、又は「飽和もしくは不飽和の脂肪族複 素環基」（「飽和もしくは不飽和の含窒素脂肪族複素環基」、「飽和もしくは不飽和の 含む含酸素脂肪族複素環基」を含む。）が置換されている場合の置換基としては、以 下の (vi)〜（X)の群から選択され、同一もしくは異なる置換基が複数置換して!/、ても よい：
(vi)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シァノ基、ォキソ基、チォキソ基、 1個も しくは同一もしくは異なる 2個のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミ ジノ基；
(vii)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もし くは無置換のスルファモイル基；
(viii)ァノレキノレ基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルカル ボニル基、アルキルカルボニルォキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基 、アルキルスルホニル基 〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、 1個もしくは同一もしくは異 なる 2個のアルキル基で置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイル基、アルコキシ基及び/ もしくは力ルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基、ハロアルコキシ基、ァ ルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいァリールォキシ基、 置換されていてもよい芳香族複素環ォキシ基、置換されていてもよいァリール基、置 換されて!/、てもよ!/、芳香族複素換基及び置換されてレ、てもよ!/、ァミノ基から選択され る置換基で 1又は複数置換されていてもよい。当該ァリールォキシ基、当該芳香族複 素換基、当該ァリール基及び当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子 、水酸基、カルボキシル基、ァノレキノレ基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコ キシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基、力ルバモイル基が挙げられ、 当該アミノ基の置換基としては、置換されていてもよいアルキル基、置換されていても よいアルキルカルボニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、 1個もしく は同一もしくは異なる 2個の置換されて!/、てもよ!/、アルキル基で置換されて!/、てもよ い力ルバモイル基が挙げられる。当該アルキル基、当該アルキルカルボニル基、当 該アルキルスルホニル基、当該力ルバモイル基上のアルキル基の置換基としては、 ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルバモ ィル基が挙げられる。〕；
(ix)シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和又は不飽和の脂肪族複素環基 〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ォキソ基、チォキソ基、 1個 もしくは同一もしくは異なる 2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコ キシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されてもいてもよいアルキ ル基、置換されていてもよいァリール基、及び置換されていてもよい芳香族複素換基 から選択される置換基で 1又は複数置換されていてもよい。当該アルキル基の置換 基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ 基が挙げられ、当該ァリール基及び当該芳香族複素換基の置換基としては、ノ、ログ ン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基、力ルバモイル基が挙げ られる。〕； (x)ァリール基、芳香族複素環基、ァリールォキシ基、芳香族複素環ォキシ基、ァリ 一ルカルポニル基、芳香族複素環カルボニル基、ァリールスルホニル基、芳香族複 素環スルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シァノ基、置換もしくは無 置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もしくは無置換のスルフ ァモイル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されて いてもよいアルキル基、置換されていてもよいァリール基、及び置換されていてもよい 芳香族複素換基から選択される置換基で 1又は複数置換されていてもよい。当該ァ ルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基 、ハロアルコキシ基が挙げられ、当該ァリール基及び当該芳香族複素換基の置換基 としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、ァ ルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基、力ルバ モイル基が挙げられる。〕。
また、 R3と R4が結合してそれらが結合する窒素原子と共に形成する 5〜； 10員の飽 和もしくは不飽和の含窒素脂肪族複素環が置換されている場合の置換基、及び R5と R6が結合してそれらが結合する— N— L3—と共に形成する 5〜8員の飽和もしくは不 飽和の含窒素脂肪族複素環が置換されて!/、る場合の置換基としては、独立して前記 (vi)〜（X)の群から選択され、同一もしくは異なる置換基が 1〜5個置換していてもよ い。
「フエニル基」、「ァリール基」、「芳香族複素環基」、「ァリールォキシ基」、「芳香族 複素環ォキシ基」、「ァリールカルボニル基」、「芳香族複素環カルボニル基」、「ァリ 一ルスルホニル基」、又は「芳香族複素環スルホニル基」の「ァリール」又は「芳香族 複素環」が置換されて!/、る場合の置換基としては、以下の（xi)〜（XV)の群から選択 され、同一もしくは異なる置換基が 1〜5個置換していてもよい：
(xi)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基、メチレンジォキシ 基、エチレンジォキシ基；
(xii)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もし <は無置換のスルファモイル基； (xiii)ァノレキノレ基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハ 口アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルォキシ基、アルコキシ カルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、 1個もしくは同一もしくは異 なる 2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、ハロアルコキ シ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいァリール基、及び置換されて V、てもよ!/、芳香族複素換基から選択される置換基で 1又は複数置換されて!/、てもよ い。当該ァリール基及び当該芳香族複素換基の置換基としては、ハロゲン原子、水 酸基、カルボキシル基、ァノレキノレ基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ 基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基、力ルバモイル基が挙げられる。〕；
(xiv)シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和又は不飽和の脂肪族複素環基 〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ォキソ基、チォキソ基、 1個 もしくは同一もしくは異なる 2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコ キシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されてもいてもよいアルキ ル基、置換されていてもよいァリール基、及び置換されていてもよい芳香族複素換基 から選択される置換基で 1又は複数置換されていてもよい。当該アルキル基の置換 基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ 基が挙げられ、当該ァリール基及び当該芳香族複素換基の置換基としては、ノ、ログ ン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基、力ルバモイル基が挙げ られる。〕；
(XV)ァリール基、芳香族複素環基、ァリールォキシ基、芳香族複素環ォキシ基、ァリ 一ルカルポニル基、芳香族複素環カルボニル基、ァリールスルホニル基、芳香族複 素環スルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のアミ ノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基 、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよい アルキル基、置換されていてもよいァリール基、及び置換されていてもよい芳香族複 素換基から選択される置換基で 1又は複数置換されていてもよい。当該アルキル基 の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアル コキシ基が挙げられ、当該ァリール基及び当該芳香族複素換基の置換基としては、 ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ 基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基、力ルバモイル基 力 S挙げられる。〕。
「ァミノ基」、「カノレバモイル基」、又は「スルファモイノレ基」が置換されている場合の 置換基としては、以下の（xvi)〜（xviii)の群から選択され、同一もしくは異なる置換 基が複数置換してレ、てもよレ、：
(xvi)ァノレキノレ基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルカルボ 二ノレ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、 1個もしくは同一もしくは異 なる 2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、力ルバモイル基、アルコキシ 基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、飽和もしくは不飽和の脂肪族複素 環基、置換されていてもよいァリール基、及び置換されていてもよい芳香族複素換基 力、ら選択される置換基で 1又は複数置換されていてもよい。当該ァリール基及び当該 芳香族複素換基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキ ノレ基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、 ニトロ基、シァノ基、力ルバモイル基が挙げられる。〕；
(xvii)シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環 基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ォキソ基、チォキソ基、 1個 もしくは同一もしくは異なる 2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコ キシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されてもいてもよいアルキ ル基、置換されていてもよいァリール基、及び置換されていてもよい芳香族複素換基 力、ら選択される置換基で 1又は複数置換されていてもよい。当該アルキル基の置換 基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ 基が挙げられ、当該ァリール基及び当該芳香族複素換基の置換基としては、ノ、ログ ン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基、力ルバモイル基が挙げ られる。〕；
(xviii)ァリール基、芳香族複素環基、ァリールカルボニル基、芳香族複素環カルボ ニル基、ァリールスルホニル基、芳香族複素環スルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、 1個もしくは同一もしくは異 なる 2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、 1個もしくは同一もしくは異な る 2個のアルキル基で置換されていてもよいカノレバモイノレ基、 1個もしくは同一もしく は異なる 2個のアルキル基で置換されて!/、てもよ!/、スルファモイル基、アルコキシ基、 ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアルキル基、置 換されて!/、てもよ!/、ァリール基、及び置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素換基から選択 される置換基で 1又は複数置換されていてもよい。当該アルキル基の置換基としては 、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基が挙げら れ、当該ァリール基及び当該芳香族複素換基の置換基としては、ハロゲン原子、水 酸基、カルボキシル基、ァノレキノレ基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ 基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基、力ルバモイル基が挙げられる。〕。 更に「ァミノ基」、 「カノレバモイル基」、又は「スルファモイル基」上の 2個の置換基が 結合して隣接する窒素原子とともに、 5〜； 10員の含窒素脂肪族複素環を形成しても よい。
〔当該含窒素脂肪族複素環としては、ピロリジン、ピぺリジン、ァゼパン、ァゾカン、ピ ペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロイソキノリンが挙げられる。また、当 該含窒素脂肪族複素環は、ハロゲン、水酸基、カルボキシル基、置換されてもよいァ ルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基から選択される基で 1又 は複数置換されていてもよい。当該アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水 酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、力ルバモイル基が挙げら れる。〕
一般式（1)で表される本発明化合物は、例えば以下に示す方法によって製造する こと力 Sでさる。 一般式（1)中、 R7が水素原子である式（1A)で示される本発明化合物は、例えば 以下に示す方法によって製造することができる。
反応式 1
[0053] [化 5コ
Figure imgf000026_0001
(式中、
Figure imgf000026_0002
R2、 R3、 R4、 R8、 R9、 m、 n及び Aは前記と同義である。 )
式（1A)で表される化合物は、化合物（1 1)と所望のァミン化合物との還元的アミ ノ化反応をすることで製造すること力できる。また、化合物（1— 1)と所望の 1級ァミン 化合物との還元的ァミノ化により化合物（1 2)を得た後に、所望のアルデヒドと還元 的ァミノ化することによつても製造すること力 Sできる。溶媒としては、テトラヒドロフラン や 1,4ージォキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1 ,2—ジク ロロェタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸ェチル、 N, N ジメチルホルムアミド、ァセト 二トリルなどを用いることができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリァセト キシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素ナトリウムなどを用いることができる。 反応温度は 20°Cから反応溶媒の還流温度までで、 0°Cから室温付近が特に好ま しい。
[0054] また、式（1A)の化合物は、化合物（1 2' )から以下の反応式 2に示す方法でも 製造できる。
反応式 2
[0055] [化 6]
Figure imgf000027_0001
(式中、
Figure imgf000027_0002
R2、 R3、 R4、 R8、 R9、 m、 n及び Aは前記と同義であり、 Xはハロゲン原子 、メシルォキシ基、トシルォキシ基などの脱離能を持つ置換基を表す。 )
化合物（1 2 ' )と式: R3— Xで表される化合物を塩基存在下、テトラヒドロフランや 1 ，4ージォキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1,2 ジクロ口 ェタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸ェチル、 N, N ジメチルホルムアミド、ァセトニト リルなどの溶媒中、 0°Cから反応溶媒の還流温度で反応させることにより製造できる。 塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素 化カリウム、カリウム t ブトキシドなどを用いることができる力 特に限定はされない
〇
[0056] さらに、式（1A)で表される化合物は、反応式 3で示される方法でも製造できる。 [0057] [化 7]
Figure imgf000027_0003
(式中、
Figure imgf000027_0004
R9、 m、 n、 A及び Xは前記と同義である。 )
化合物 (1 3)と所望のァミン化合物を、塩基存在下、テトラヒドロフラン、 1,4ージォ キサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2—ジクロロェタンなど のハロゲン系溶媒、酢酸ェチル、 N, N ジメチルホルムアミド、ァセトニトリルなどの 溶媒中、 0°Cから反応溶媒の還流温度で反応させることにより製造できる。塩基として 、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、 カリウム tープトキシドなどを用いることができる力 特に限定はされない。
[0058] 一般式（1)中、 R7が炭素数 1〜6のアルキル基である式（1B)で示される本発明化 合物は、例えば以下に示すように、式（1 4)から反応式 1と同様の方法によって 製造すること力 Sでさる。
反応式 4
[0059] [化 8]
Figure imgf000028_0001
(式中、 R3、 R4、 R8、 R9、 m、 n及び Aは前記と同義であり、 R2°は炭素数；!〜
6のアルキル基を示す。）
[0060] 前掲の化合物（1 1)中、 mが 0である化合物（1 5)は、例えば以下の反応式 5 に示す方法で製造することができる。
反応式 5
[0061] [化 9]
Figure imgf000028_0002
(式中、
Figure imgf000028_0003
R2、 R8、 R9、 n、 A及び Xは前記と同義であり、 Protは保護基を表す。 ) 化合物（1 6)と市販または公知の方法によって得られる化合物（1 7)を、塩基 存在下、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、 1,4 ジォキサンなどのエーテル系溶 媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2—ジクロロェタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸ェ チル、 N, N ジメチルホルムアミド、ァセトニトリルなどの溶媒中、 0°Cから反応溶媒 の還流温度で反応させることにより製造できる。塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシゥ ム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム t プトキシドなど を用いることができ、より好ましくは炭酸セシウムが用いられる。この方法では、 N ァ ルキル化体と O アルキル化体の混合物を与える。より選択的に N アルキル化体 を得るには、化合物（1 6)のアルデヒドを保護し化合物（1 8)とした後、例えば文 献（P.Curran et al， Tetrahedron Lett. 1995， 36， 8917)に従い、塩基として水素化ナ トリウム、添加剤として臭化リチウムを用いると好結果を与える。 Protの種類について は当業者に良く知られたものを用いればよぐ例えば「プロテクティブ グループス ィ ン オーガニック シンセシス（Τ· W.グリーンら著、 John Wiley & Sons, Inc.発行 1991 )」等を参考にすればよい。中でも、保護基 Protとしてジメチルァセタールを用いるこ とが好ましぐこれはアセトン一水溶媒中、 p トルエンスルホン酸を用いて脱保護す ること力 Sでさる。
[0062] 前掲の化合物（1 1)及び化合物（2— 3)は、例えば以下の反応式 6に示す方 法であ製造すること力でさる。
反応式 6
[0063] [化 10]
Figure imgf000029_0001
(式中、
Figure imgf000029_0002
R2、 R°、 R9、 m、 n、 A及び Xは前記と同義である。 )
化合物（2— 1)力 反応式 5と同様の方法により化合物（2— 2)を得た後、二重結 合の酸化反応により化合物（1 1)、又は化合物（2— 3)を得ることができる。化合物 (1— 1 )を得る酸化反応としては、オゾン分解が挙げられる。また、四酸化オスミウム でジオール化後、過ヨウ素酸ナトリウムや四酢酸鉛などにより酸化開裂してもよい。化 合物（2— 3)を得る酸化反応としては、ヒドロホウ素化と続く酸化反応が挙げられる。ヒ ドロホウ素化の試薬としては、例えば、ボラン、 t へキシルボラン、 9— BBNなどが挙 げられ、続く酸化反応としては、例えばスワン酸化、 SO ピリジン酸化、 PCC酸化
3
などが挙げられる。
[0064] 前掲の化合物（1 3)は、例えば以下の反応式 7に示す方法によって製造できる
〇
反応式 7
[0065] [化 11]
Figure imgf000030_0001
(式中、
Figure imgf000030_0002
m、 n、 A及び Xは前記と同義である。 )
化合物（1 3)は、化合物（1 1)を還元反応によりアルコールに変換後、水酸基 を脱離基 Xに変換することで製造することができる。還元工程は、溶媒として、テトラヒ ドロフラン、ジェチノレエーテノレなどのエーテノレ系溶媒、ジクロロメタン、 1 ,2—ジクロ口 ェタンなどのハロゲン系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒を用い 、還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジィ ソブチルアルミニウムなどを用い、 78°C〜0°Cで行う。脱離基への変換工程は、脱 離基 Xがメシルォキシ基、又はトシルォキシ基である場合には、トリェチルァミン、ピリ ジンなどの塩基存在下、対応する塩化物 (メシルク口ライド、トシルク口ライド）を反応さ せることでメシル体、又はトシル体を得ることができる。脱離基 Xがハロゲン原子である 場合には、コンプリへンシブ 'オーガニック 'トランスフォーメーション〔R.C.ラロック著、 VCH パブリツシヤーズ Inc. (1989)〕、第 4版実験化学講座 (丸善）、新実験化学講 座（丸善)等に記載された方法に準じればよいが、例えば、ジクロロメタン中トリフエ二 ルホスフィンと四臭化炭素を加えることで臭化物を得ることができる。
[0066] R3が水素原子を表す化合物（2— 4)は、例えば以下の反応式 8に示す方法によ り製造すること力でさる。 反 式 8
[0067] [化 12]
Figure imgf000031_0001
(式中、
Figure imgf000031_0002
R2、 R8、 R9、 m、 n、 A及び Xは前記と同義である。
化合物（2— 4)は、化合物（1—3)とシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムを反 応させることにより二トリル化を行い、続いて還元反応を行うことにより製造できる。ニト リル化においては、溶媒としては N, N ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、反応 温度としては室温力 溶媒の還流温度が挙げられる。二トリル基の還元反応は、水素 化ジイソブチルアルミニウムや水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素化物により 、または、 Pd— Cなどを用いる接触水素添加により行うことができる。具体的には、化 合物（1 3)を N, N ジメチルホルムアミド中、室温でシアン化ナトリウムと反応させ 二トリル体を得た後、ジクロロメタン中、過剰量の水素化ジイソブチルアルミニウムを 0 °Cで加えることで、化合物（2— 4)を得ること力 Sできる。
[0068] 前掲の化合物（1 4)は、例えば以下の反応式 9に示す方法によって製造できる
〇
反応式 9
[0069] [化 13]
Figure imgf000031_0003
(式中、
Figure imgf000031_0004
R2、 R8、 R9、 R2°、 m、 n及び Aは前記と同義である。 )
化合物（1—4)は、化合物（1— 1)を市販または公知である R2°— MgBr (炭素数 1 〜6のアルキルマグネシウムブロミド）や R2°— Li (炭素数 1〜6のアルキルリチウム）と 反応後、 2級水酸基を一般的な方法で酸化することで製造することができる。具体的 には、 mが 0である化合物（1 1)に対し、メチルマグネシウムブロミドをテトラヒドロフ ラン中 0°Cで反応させ、得られるアルコールを二酸化マンガンで酸化することにより得 ること力 Sでさる。
[0070] 前掲の化合物（1 6)、及び化合物（2— 1)は、例えば以下の反応式 10に示す 方法によって製造できる。
反応式 10
[0071] [化 14]
Figure imgf000032_0001
(式中、
Figure imgf000032_0002
IT及び mは前記と同義である。 )
化合物（1 6)は化合物（2— 5)を加水分解することにより製造することができ、化 合物（2— 1)は化合物（2— 6)を加水分解することにより製造することができる。これら の加水分解は酸性あるいは塩基性条件下加熱することで行える力 酸性条件下で行 うこと力 Sより好ましい。酸としては、酢酸、塩酸、硫酸、トリフルォロ酢酸等が用いられ、 溶媒としては、テトラヒドロフラン、 1,4—ジォキサンなどのエーテル系溶媒、メタノー ル、エタノールなどのアルコール系溶媒、酢酸、 N, N ジメチルホルムアミド、ァセト 二トリル、水、又はこれらの混合溶媒が用いられる。反応温度は、室温から溶媒の還 流温度である。
[0072] 前掲の化合物（2— 5)、及び化合物（2— 6)は、例えば文献（0. Meth-Cohn et al， J. Chem. Soc. Perkin I, 1981， 1520.)の方法に従い、以下の反応式 11に示す方法 により製造することカでさる。
反 式 11 [0073] [化 15]
Figure imgf000033_0001
(2-8) (2-6)
(式中、
Figure imgf000033_0002
R2及び mは前記と同義である。 )
具体的には、化合物（2— 7)、又は化合物（2— 8)を、 3〜； 10当量のォキシ塩化リン 、；!〜 4当量の N, N ジメチルホルムアミドと混ぜ、加熱することにより化合物（2— 5) 、又は化合物（2— 6)を製造できる。化合物（2— 5)を製造するには、 7当量のォキシ 塩化リン、 2. 5当量の N, N ジメチルホルムアミドを用いるのが好ましぐ化合物（2 —6)を製造するには、 7当量のォキシ塩化リン、 1. 5当量の N, N ジメチルホルム アミドを用いるのが好ましい。
[0074] 前掲の化合物（2— 7)は、以下の反応式 12に示す方法により製造することができ 反応式 12
[0075] [化 16]
Figure imgf000033_0003
(式中、 R1及び R2は前記と同義である。 )
化合物（2— 7)は、市販あるいは公知化合物である置換ァニリンを、塩基存在下、 無水酢酸又はァセチルクロリドを用いて、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサンなどの エーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒、酢酸ェチル、 N, N ジメチルホルムアミド、ァセトニトリルなどの溶媒中、 0°Cから室温で、ァセチ ル化することにより製造することができる。塩基として、ピリジン、トリェチルァミン、ジメ チルァミノピリジンなどを用いることができる力 S、特に限定はされない。
[0076] 前掲の化合物（2— 8)は、以下の反応式 13に示す方法により製造することができ 反応式 13
[0077] [化 17]
Figure imgf000034_0001
(式中、
Figure imgf000034_0002
R2及び mは前記と同義である。 )
化合物（2— 8)は、市販あるいは公知化合物である置換ァニリンを、塩基存在下、 巿販あるいは公知であるカルボン酸から塩化ォキザリルなどを用いて変換できる酸塩 化物と、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 1 , 4 ジォキサンなどのエーテル系 溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒、酢酸ェチル、 N, N ジメ チノレホルムアミド、ァセトニトリルなどの溶媒中、 0°Cから室温で反応させることにより 製造すること力 Sできる。塩基として、ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァミノピリジン などを用いることができる力 特に限定はされない。
[0078] 一般式（1)において、 nが 2又は 3の整数を表し、 mが 0を表し、 R7、複数の R8、及 び複数の R9が全て水素原子を表し、 Aが式： -N (R5)—L3— R6である本発明化合 物、すなわち一般式（1C)で表される本発明化合物は、例えば以下の反応式 14に 示す方法によっても製造することができる。
反 式 14
[0079] [化 18]
Figure imgf000034_0003
(式中、
Figure imgf000035_0001
R2、 R3、 R4、 R5、 R6及び L3は前記と同義であり、 qは 1又は 2の整数を表 す。）
式（1C)で表される化合物は、化合物（3 1)と酸ハライド、酸無水物、スルホニル ノ、ライド、イソシアナート、クロ口ホルメートなどとの縮合反応により製造することができ る。例えば、化合物（3 1)を無水酢酸とピリジン中、室温で反応させることでァセチ ル体を、ジクロロメタン中、トリェチルァミン存在下メタンスルホユルク口リドを 0°Cから 室温で反応させることでメタンスルホ二ル体を得ることができる。
[0080] 前掲の式（3— 1)で表される化合物は、例えば、式（3— 3)で表される化合物から以 下の反応式 15で示される方法で製造できる。
反応式 15
[0081] [化 19]
Figure imgf000035_0002
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 q及び Xは前記と同義である。 )
化合物 (3— 3)から、前記反応式 7に示した脱離基への変換工程と同様の製造方 法で化合物（3— 2)を製造できる。化合物（3— 1)への変換は、反応式 3と同様の 方法により行える。 R5が水素原子の場合は、例えば、フタルイミドカリウムを反応させ 、酸や塩基、ヒドラジンなどで加水分解することで得ることができる。
[0082] 前掲の式（3— 3)で表される化合物は、例えば式（1 6)で表される化合物から以 下の反応式 16で示される方法で製造できる。
反応式 16
[0083] [化 20]
Figure imgf000036_0001
(式中、
Figure imgf000036_0002
R4、 X及び qは前記と同義であり、 Protは保護基を表す。 ) 化合物 (3— 3)は、化合物（1 6)から前記反応式 1と同様の方法で得られる化合 物（3— 4)を化合物（3— 6)と前記反応式 5と同様の方法により反応させた後、脱 保護することで化合物（3— 3)を製造できる。 Protの種類、脱保護については当業者 に良く知られたものを用いればよぐ例えば「プロテクティブ グループス イン ォー ガニック シンセシス（Τ· W.グリーンら著、 John Wiley & Sons, Inc.発行 1991)」等を 参考にすればよい。保護基として t プチルジメチルシリル基を用いるのが好ましぐ これはフッ化テトラプチルアンモニゥムで脱保護することができる。又は、化合物（1 6)を先に化合物（3— 6)と反応させ化合物（3— 5)を得た後、還元的ァミノ化、脱保 護をすることでィ匕合物 (3 - 3)を得ることもできる。
[0084] 一般式（1)において、 mが 0を表し、 R7が水素原子であり、 R1が置換もしくは無置換 のフエ二ル基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基である場合、すなわち一 般式（1D)で表される本発明化合物は、例えば以下の反応式 17に示す方法によ つて製造することができる。
反 式 17
[0085] [化 21]
Figure imgf000036_0003
(式中、 R2、 R3、 R4、 R8、 R9、 n及び Aは前記と同義であり、 Yは置換もしくは無置換 のフエニル基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す。 ) 化合物 (1D)は、化合物（4 2)から反応式 1と同様の方法で得ることができる。化 合物（4 2)は、化合物（4 1)と所望のボラン酸化合物とパラジウム触媒、リガンド、 塩基を用い、ジメトキシェタン、 1 , 4 ジォキサン、トルエン、エタノールなどの溶媒中 、室温から溶媒の還流温度で反応させることで製造できる。ノ ラジウム触媒としては、 酢酸パラジウム、テトラキストリフエニルフォスフィンパラジウム、トリスベンジリデンァセ トンジパラジウムなどが挙げられる力 S、特に限定はされない。リガンドとしては、トリフエ ニルフォスフィン、トリ- 0-トリノレフォスフィン、トリ一 t ブチルフォスフィンなどが挙げら れるカ S、特に限定はされない。塩基として炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム などが挙げられるが特に限定はされなレ、。
[0086] 一般式（1)で表される化合物で、 mが 0を表し、 R7が水素原子であり、 R1がシァノ基 である本発明化合物、すなわち一般式（1E)で表される本発明化合物は、例えば以 下に示す方法によって製造することができる。
反応式 18
[0087] [化 22]
Figure imgf000037_0001
(式中、 R2、
Figure imgf000037_0002
R4、 R8、 R9、 n及び Aは前記と同様である。 )
化合物 (IE)は、化合物（4 3)から反応式 1と同様の方法で得ることができる。化 合物（4 3)は、化合物（4 1)とシアン化化合物とパラジウム触媒、リガンドを用い、 N, N ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、 1—メチル—2—ピロリドンなどの溶媒 中、室温から溶媒の還流温度で反応させることで製造できる。シアン化化合物として は、シアン化亜鉛、シアン化カリウムなどが挙げられる力 特に限定はされない。パラ ジゥム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキストリフエュルフォスフィンパラジウム、ト リスジベンジリデンアセトンジパラジウムなどが挙げられる力 S、特に限定はされない。リ ガンドとしては、 1 , 1 '—ビスジフエニルフォスフイノフエ口セン、トリ- 0-トリルフォスフィ ン、トリ一 t ブチルフォスフィンなどが挙げられる力 特に限定はされない。
[0088] 一般式（1)で表される化合物で、 mが 0を表し、 R7が水素原子であり、 R1が置換もし くは無置換のアミノ基である本発明化合物、すなわち一般式（1F)で表される本発明 化合物は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
反応式 19
[0089] [化 23]
Figure imgf000038_0001
(式中、 R2、 R3、 R4、 R°、 R9、 n及び Aは前記と同様である。 NRR，基は、 1個もしくは 同一もしくは異なる 2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、式： N (RU) R1()〔式中、 R1()及び R11は前記と同義である。〕で表される基、又は置換もしくは無 置換の飽和もしくは不飽和の含窒素脂肪族複素環基を表す。当該含窒素脂肪族複 素環基の窒素原子が、 NRR'基の N (窒素原子）に相当する。 )
化合物 (1F)は、化合物 (4 6)力も反応式— 5と同様の脱保護と反応式— 1と同様 の還元的アミノ化を経て得ることができる。化合物（4 6)は、化合物（4 4)と化合 物（4— 5)とパラジウム触媒、リガンド、塩基を用い、ジメトキシェタン、 1 , 4—ジォキサ ン、トルエン、エタノールなどの溶媒中、室温力 溶媒の還流温度で反応させることで 製造できる。ノ ラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキストリフエュルフォスフ インパラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムなどが挙げられる力 特に限 定はされない。リガンドとしては、トリフエニルフォスフィン、トリ- 0-トリルフォスフィン、ト リ一 t ブチルフォスフィン、 2, 2' -ビスジフエニルフォスフイノ- 1,1 ' -ビナフチルなど が挙げられるが、特に限定はされない。塩基として炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸 セシウム、ナトリウム t ブトキシドなどが挙げられるが特に限定はされない。
[0090] 一般式（1)で表される化合物で、 mが 0を表し、 R7が水素原子であり、 R1が置換もし くは無置換のフエニルォキシ基、又は置換もしくは無置換のピリジルォキシ基である 本発明化合物、すなわち一般式（1G)で表される本発明化合物は、例えば以下に示 す方法によって製造することができる。 反応式
[0091] [化 24]
Figure imgf000039_0001
(式中、 R2、
Figure imgf000039_0002
R4、 R8、 R9、 n、 A及び Yは前記と同様である。 )
化合物 (1G)は、化合物（4 8)から反応式ー1と同様の方法で得ることができる。 化合物（4 8)は、化合物（4 1)と化合物（4 7)と銅触媒、リガンド、塩基を用い、 N メチルビペリドン、 1 , 4—ジォキサン、ジメチルスルフォキシド、 N, N ジメチル ホルムアミドなどの溶媒中、室温力 溶媒の還流温度で反応させることで製造できる 。銅触媒としては、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅などが挙げられるが、特に限定はされな い。リガンドとしては、 2, 2, 6, 6 テトラメチルヘプタン- 3, 5 ジオン、 N, N ジメ チルダリシンなどが挙げられる力 S、特に限定はされない。塩基として炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられるが特に限定はされない。
[0092] 式（5)で表される化合物は、例えば、式（5— 1)で表される化合物から反応式 21 で示される方法で製造できる。
反応式 21
[0093] [化 25]
Figure imgf000039_0003
(式中、
Figure imgf000039_0004
R2、 R8、 R9及び Protは前記と同様であり、 ま炭素数 1〜4のアルキル 基を表す。 )
化合物（5)は、化合物（5— 2)を脱保護することにより製造できる。化合物（5— 2) は、化合物（5 1)のエステル基を還元することで得ることができる。還元工程は、溶 媒として、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン などのハロゲン系溶媒などを用い、還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム 、水素化リチウムアルミニウムなどを用い、 78°C〜0°Cで行う。
[0094] 式（6)で表される化合物は、例えば、式（5— 2)で表される化合物から反応式 22 で示される方法で製造できる。
反応式 22
[0095] [化 26]
Figure imgf000040_0001
(式中、
Figure imgf000040_0002
R2、 R8、 R9、 X及び Protは前記と同様であり、 °は置換もしくは無置換 のアルキル基、ハロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す。 )
[0096] 化合物（6)は、化合物（5— 3)を脱保護することにより製造できる。化合物（5— 3) は、化合物（5— 2)と化合物（5— 4)を塩基存在下、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキ サンなどのエーテル系溶媒や、 N, N ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、 0°Cから 反応溶媒の還流温度で反応させることにより製造できる。塩基として、水素化ナトリウ ム、水素化カリウム、カリウム t ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを用いる ことができる力 特に限定はされない。
[0097] 式（5 1)で表される化合物は、例えば、式（1 8)で表される化合物から反応式
5と同様の方法により式（5— 5)で表される化合物と反応させることで製造できる。 反応式 23
[0098] [化 27]
Figure imgf000040_0003
(式中、
Figure imgf000040_0004
R2、 R8、 R9、 R21、 X及び Protは前記と同様である。 ) [0099] 前記各反応については、本明細書実施例及び、コンプリへンシブ ·オーガニック'ト ランスフォーメーション〔R.C.ラロック著、 VCH パブリツシヤーズ Inc. (1989)〕、第 4版 実験化学講座 (丸善)、新実験化学講座 (丸善)等に記載された方法に準じればよ!/、 また、上述の製造方法において用いられる原料化合物は、市販品を用いたり、当業 者に公知の方法を用いたりして、適宜調製することができる。
また、本発明の化合物又はそれらの薬学上許容される塩を製造する際、任意のェ 程で必要に応じて、水酸基、カルボキシル基もしくはアミノ基等の官能基を保護-脱 保護すること力できる。保護基の種類、保護 ·脱保護の方法については、当業者に良 く知られたものを用いればよぐ例えば「プロテクティブ グループス イン オーガニッ ク シンセシス（Τ· W.グリーンら著、 John Wiley & Sons, In 発行 1991)」等を参考に すればよい。
[0100] 一般式（1)で表される化合物は、必要に応じて医薬として許容される無機酸又は有 機酸との酸付加塩あるレ、はアルカリ付加塩とすることができる。そのような酸付加塩と しては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及びギ酸 塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シユウ酸塩、クェン酸塩、リンゴ酸塩、酒石 酸塩、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン 酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、ヒドロキシベンゼンスルホン 酸塩、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩等のスルホン酸との塩力 また、薬理学的に 許容されるアルカリ付加塩としては、アンモニゥム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、力リウ ム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。
また、本発明には、一般式（1)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩 の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明には、一般 式（1)で表される化合物のあらゆる互変異性体、光学異性体等の立体異性体、及び あらゆる態様の結晶形のものも包含されている。これらは、当業者に良く知られている シリカゲルカラムクロマトグラフィー、 HPLC、イオン交換クロマトグラフィー、再結晶な どの方法を用いて、適宜精製することが出来る。
[0101] 前記光学異性体を純粋に得るためには、当業者に公知の光学分割法を用いれば よい。具体的には、本発明の化合物もしくはその中間体が塩基性官能基を有する場 合には、不活性溶媒中、光学活性な酸 (例えば、マンデル酸、 N—ベンジルォキシァ ラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、 o—ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ 酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸な どのスルフォン酸類）と塩を形成させることができる。また、本発明の化合物もしくはそ の中間体が酸性置換基を有する場合は、光学活性なァミン (例えば α —フエネチル ァミン、キュン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類 )と塩を形成させることもできる。塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点 の範囲が挙げられる。
[0102] 本発明の 2—キノロン骨格を有する化合物又はそれらの医薬として許容される塩は 、 SNS阻害活性を有し、神経因性疼痛及び侵害受容性疼痛に対する治療剤又は予 防剤として使用できる。ここでいう神経因性疼痛としては、例えば腰部術後神経痛、 糖尿病性神経症、帯状疱疹後神経痛、反射性交感神経性、幻肢痛、脊損傷、末期 癌性、遷延性術後疼痛が挙げられる。侵害受容性疼痛としては、腰痛、腹痛、慢性 関節リウマチ、変形性関節症による疼痛などが挙げられる。また、本発明化合物又は それらの医薬として許容される塩は、排尿障害に対する治療剤又は予防剤としても 使用できる。ここでいう排尿障害としては、頻尿、前立腺肥大による膀胱痛などが挙 げられる。さらに、多発性硬化症における小脳の異常神経発火を抑える治療剤又は 予防剤としても使用できる。非神経組織や中枢神経由来の副作用がな!/、薬剤として は、 SNS選択的阻害活性を有する化合物が、より好ましい。
[0103] 本発明の神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害、又は多発性硬化症の治療 剤又は予防剤は、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希 釈剤、 ρΗ緩衝剤、崩壊剤、可溶化剤、溶解補助剤、等張剤などの各種調剤用配合 成分を添加することができる。またこれら治療剤又は予防剤は、経口的又は非経口 的に投与することができる。すなわち経口的には、通常用いられる投与形態、例えば 錠剤、丸剤、粉末、顆粒、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁液等の剤型で経口的 に投与すること力できる。非経口的には、例えば、静脈内注射 (点滴剤)、筋注射剤、 皮下注射剤、塗布剤、点眼剤、眼軟膏剤等の形態の製剤とすることができる。 錠剤のような固体製剤は有効成分を、乳糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉などの通常の 薬理的に許容し得る担体又は賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロ
Figure imgf000043_0001
どの結合剤、カルボキシメチルセル口 スナトリウムや澱粉グリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤、ステアリン酸やステアリン酸 マグネシウムなどの滑沢剤、あるいは保存剤等と混合して調製される。
非経口投与には、有効成分は水、生理食塩水、油、ブドウ糖水溶液などの生理的 に許容し得る担体に溶解又は懸濁し、これは補助剤として乳化剤、安定化剤、浸透 圧調整用塩、又は緩衝剤を必要に応じて含有してもよい。
[0104] 投与量及び投与回数は、投与法と患者の年齢、体重、病状等によって異なるが、 病床部位に局所的に投与する方法が好ましい。また、一日あたり一回又は二回以上 投与することが好ましレ、。二回以上投与するときは連日あるレ、は適当な間隔をおレ、て 繰り返し投与することが望ましレ、。
投与量は、成人患者一人一回当たり有効成分の量として数十 g〜2g、好ましくは 1〜数百 mg、更に好ましくは数十 mg以下を用いることができ、一日一回又は数回に わけて投与すること力できる。非経口投与では、成人患者一人あたり 0.；!〜 l OOmg /日、さらに好ましくは 0. 3〜50mg/日の投与量が挙げられ、一日一回又は数回 に分けて投与すること力できる。投与回数を減らすために徐放性製剤を用いることも できる。
また、本発明の神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害、又は多発性硬化症の 治療剤又は予防剤は、動物薬としての利用も可能である。
[0105] 以下、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の技術 的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
参考例 1
[0106] [化 28]
Figure imgf000043_0002
氷冷下、 3-フエノキシァニリン（34.7g， 188mmol)の酢酸ェチル (300ml)溶液にピリジ ン (16.6ml， 206mmol)次いで無水酢酸 (19.5ml， 206mmol)をゆっくりと滴下した。同温下 で 30分間撹拌後、室温で 1時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残 渣をへキサン 酢酸ェチルから結晶化させ、ろ取、減圧乾燥し、 目的物 (34.2g， 80%) を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ 2.14(s, 3H)， 6.74(m, 1H)， 7.00— 7.38(m， 9H)
参考例 2
[化 29]
Figure imgf000044_0001
ォキシ塩化リン（97ml， 1.05mol)を氷冷し、 N, N ジメチルホルムアミド（31ml， 0.37 mol)をゆっくり滴下し、 15分撹拌した。参考例 1で得た化合物 (34g， 0.15mol)を少量ず つ加えた後、反応液を 80°Cで 4時間撹拌した。冷却後、反応液を氷中にゆっくり流し 込み、室温で 2時間撹拌した。生じた沈殿をろ取、減圧乾燥し、粗生成物を得た。得 られた粗生成物をァセトニトリル一水（1 : 1 , 500ml)に懸濁し室温で 1時間撹拌後、ろ 取、減圧乾燥し、 目的物（41g, 97%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ 7.14-7· 19(m， 2H)， 7.27- 7.32(m， 2H)， 7.43— 7.48(m， 3H)， 7.95( d， J=9.0Hz, 1H)， 8.70(s, 1H)， 10.50(s, 1H)
参考例 3
[化 30]
Figure imgf000044_0002
参考例 2で得た化合物 (30g， 0.11mol)、酢酸（300ml)及び水 (30ml)を混ぜ、 90°Cで 5 時間撹拌した。反応液を冷却し、水を加えた後、室温で一晩撹拌した。生じた結晶を ろ取、減圧乾燥し、 目的物（21g， 75%)を得た。
'H-NMR (DMSO) δ 6.79(d, J=2.4Hz, 1H)， 6.95(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H)， 7.18- 7·33( m， 3H)， 7.48-7.54(m, 2H)， 7.94(d, J=8.8Hz, 1H)， 8.48(s, 1H)， 10.18(s, 1H)， 11.96(b r, 1H) 参考例 4
[0109] [化 31]
Figure imgf000045_0001
参考例 3で得た化合物（0.50g， 1.9mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド (15ml)に溶 かし、室温で炭酸セシウム (0.92g， 2.8mmol)及び 2-ブロモェチルェチルエーテル (0.3 2ml, 2.8mmol)を加えた。反応液を 80°Cで 1.5時間撹拌後、水及び酢酸ェチルを加え 分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸ェチル ：へキサン =1:5〜1: 1)で精製し、 目的物 (0.39g， 61%)と 0—アルキル体 (0.17g， 27%)を 得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.10(t, J=7.1Hz, 3H)， 3.43(q, J=7.1Hz, 2H)， 3.71— 3.74(m， 2H)，
4.37— 4.40(m， 2H)， 6.89(dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H)， 7.11— 7.16(m， 3H)， 7.24— 7.28(m， 1H
)， 7.42-7.46(m, 2H)， 7.64(d, J=8.8Hz, 1H)， 8.33(s, 1H)， 10.42(s, 1H)
[0110] 参考例 4で得た化合物は、以下の参考例 5及び 6に示した方法により選択的に合成 すること力 Sでさる。
参考例 5
[0111] [化 32]
Figure imgf000045_0002
参考例 3で得た化合物（21g， 79mmol)、オルトギ酸メチル (150ml)及び p-トルエンス ルホン酸 1水和物（4.5g)の混合物を 2時間加熱還流した。室温に冷却後、へキサン（ 40ml)を加え一晩撹拌した。生じた沈殿をろ取、減圧乾燥し、 目的物（16.6g， 67%)を 得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 3.45(s, 6H)， 5.54(s, 1H)， 6.83— 6.90(m， 2H)， 7.07— 7.24(m， 3H)
， 7.37— 7.44(m， 2H)， 7.54(d, J=8.4Hz, 1H)， 7.96(s, 1H) 参考例 6
[0112] [化 33]
Figure imgf000046_0001
参考例 5で得た化合物 (9.6g， 32mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド (200ml)に溶か し、氷冷下、水素化ナトリウム (1.93g， 60% in oil, 48mmol)を加えた。 15分後、臭化リチ ゥム（8.4g， 96mmol)を加え 30分撹拌した。 2-ブロモェチルェチルエーテル（5.4ml， 48 mmol)を添加し 20分撹拌後、反応液を 80°Cで 2時間撹拌した。水を加え反応停止後 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をアセトン（150ml)及 び水（15ml)に溶かした。室温で p-トルエンスルホン酸 1水和物（0.64g， 3.4mmol)をカロ え 15分撹拌した。アセトンを濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に流し込み、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣を酢酸ェチルーへキサ ン = 1 : 2で結晶化させ、ろ取、減圧乾燥し、 目的物（6.3g， 61%)を得た。ろ液を濃縮し 、残渣をシリカゲルカラム（酢酸ェチル：へキサン =1 :3〜 1 : 1)で精製し、 目的物 (2.0 g， 19%)と 0—アルキル体 ( l.Og, 10%)を得た。
実施例 1
[0113] (S)-2-{「l-(2-エトキシ-ェチル )-2-ォキソ -7-フエノキシ -1 ,2-ジヒドロ-キノリン- 3-ィル メチル Ί-アミノ}_プロピオンアミドの合成
[0114] [化 34]
Figure imgf000046_0002
参考例 4で得た化合物（1.0g， 3.0mmol)をジクロロメタンに溶力、し、室温で（L) -ァラ ニンアミド塩酸塩（0.74g， 5.9mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.26g， 5.9 mmol)を加え 2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に流し込み 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ク ロロホルム：メタノール =50: 1〜20: 1)で精製し、 目的物 (0.9 g， 74%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ l. l l(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.34(d, J=7.0Hz, 3H)， 3.26(q, J=7.0Hz, 1
H)， 3.44(q, J=7.0Hz, 2H)， 3.62(d, J=13.2Hz, 1H)， 3.68— 3.72(m， 2H)， 3.84(d, J=13.2 Hz, 1H)， 4.31-4.47(m, 2H)， 5.69(br.s, 1H)， 6.87(dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H)， 7.06— 7·09( m， 2H)， 7.17- 7.22(m， 2H)， 7.37_7.42(m， 2H)， 7.48(d, J=8.6Hz, 1H)， 7.60(s, 1H)， 7. 81(br.s, 1H)
[0115] 参考例;!〜 6、及び実施例 1と同様の方法により、以下の表 1〜表 9に示す実施例 2
〜33の化合物を得た。
[0116] [表 1]
Figure imgf000048_0001
90SC.0/.00Zdf/X3d Ζ17 ひ 690/800Ζ OAV (
(d 1
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
4]
Figure imgf000051_0001
5]
Figure imgf000052_0001
， 2 ( , 2.
(
Figure imgf000053_0001
[8挲] [£Z10]
Figure imgf000054_0001
90SC.0/.00Zdf/X3d 89 ひ 690/800Z OAV
[e [ ΪΟ]
Figure imgf000055_0001
90SC.0/.00Zdf/X3d ひ 690/800Ζ OAV 構造式 (Structure) 1H-NMR (CDC13) δ
1.17(t; J=7.1Hz, 3H), 2.10 (br. s, 1H)， 2. 14 (tt, J=7.6, 7.6Hz, 2H)， 3.01 (t, J=7.6H z， 2H), 3.49 (t, J=7.6Hz, 2H)， 3.53 (q, J=
31 7.1Hz, 2H), 3.73 (m, 2H)， 3.76(s, 2H), 3.
80 (s， 2H), 4.67 (m, 2H), 6.97-7.03 (m, 2H) ， 7.13 (d, J=7.6Hz， 1H)， 7.30-7.35 (m, 3H) ， 7.63 (s, 1H)
1.64- 1.72 (m， 1H)， 1.79- 1.94 (m， 3H)， 2.0 1-2.09 (m, 1H), 3.63-3.68 (m, 1H) , 3.72-3. 77 (m, 1H), 3.77 (s, 2H) , 3.80(s, 2H), 4.0 5(dd, J=14.1, 7.6Hz, 1H)， 4.25 4.31 (m， 1
32 H), 4.48 (dd, J=14.1， 3.9Hz, 1H)， 6.87 (dd ， J=8.6, 2.2Hz, 1H), 6.97-7.03 (m7 2H)， 7 .08-7.10 (m, 2H), 7.16 7.21 (m, 2H)， 7.30- 7.34 (m, 2H), 7.37~7.42 (m, 2H)， 7.46 (d, J =8.6Hz, 1H), 7.63 (s, 1H)
1.33 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.61- 1.73 (m, 1H) , 1.81—1.92 (m， 3H)， 2.01— 2.12 (m， 1H)， 3.25 (q, J=7.0Hz, 1H), 3.58— 3.79 (m， 3H)， 3.8
^ w^ 1-3.87 (m, 1H), 4.00-4.13(m, 1H), 4.24-4.
33 ^ΛΛ ΛΗ ° 33 (m, 1H), 4.41一 4.53 (m， 1H) , 5.47 (br. s,
"0 1H), 6.88 (dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H) , 7.07-7.
12 (m, 2H), 7.17-7.22 (m, 2H) , 7.37-7.43 (m , 2H), 7.47 (d, J=8.6Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) ， 7.77 (br. s, 1H)
[0125] 参考例 7
[0126] [化 35]
Figure imgf000056_0001
氷冷下、 3-エトキシ- 1-プロパノール（1.02g， 9.79mmol)のジクロロメタン (100ml)溶液 に、トリェチルァミン (2.05ml， 14.7mmol)及び p-トノレエンスルホユルクロリド (2.05g， 10.8 mmol)を加え 1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に流し込み 、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し 、減圧濃縮した。残渣に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウムを加え撹拌した。有機 層を酢酸ェチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃 縮した。残渣をシリカゲルカラム（へキサンのみ〜へキサン：酢酸ェチル =1： 1)で精製 し、 目的物 (0.40g， 16%)を得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ l. l l(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.90(tt, J=6.2, 6.2Hz, 2H)， 2.45(s, 3H)，
3.36(q, J=7.1Hz, 2H)， 3.42(t, J=6.2Hz, 2H)， 4.14(t, J=6.2Hz, 2H)， 7.34— 7.36(m， 2H) ， 7.78-7.81(m, 2H)
参考例 8
[0127] [化 36]
Figure imgf000057_0001
参考例 5で得た化合物 (0.22g， 0.72mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド (7.2ml)に 溶かし、氷冷下水素化ナトリウム (86mg， 60% in oil, 2.2mmol)を加えた。 15分後、臭化 リチウム（0.31g， 3.6mmol)を加え 30分撹拌した。参考例 7で得た化合物（0.28g， 1.1m mol)を添加し 20分撹拌後、反応液を 80°Cで 2時間撹拌した。水を加え反応停止後、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（へキサンのみ〜へキサン：酢酸ェチル =7： 3 )で精製し、 N—アルキル体と 0—アルキル体の粗生成物を得た。 N—アルキル体を アセトン（6.4ml)及び水（0.6ml)に溶かし、室温で p-トルエンスルホン酸 1水和物（0.15 g， 0.64mmol)を加え終夜撹拌した。アセトンを濃縮後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液中に流し込み、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸ェチル:へキサ ン =4: 1〜； 1 : 1)で精製し、 目的物 (0.18g， 69%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.17(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.96— 2.03(m， 2H)， 3.44(q, J=7.1Hz, 2H)，
3.47- 3.50(m， 2H)， 4.31- 4.34(m， 2H)， 6.85(dd, J=8.5, 2.2Hz, 1H)， 7.10— 7.13(m， 2H )， 7.14(d, J=2.2Hz, 1H)， 7.23- 7.27(m， 1H)， 7.41- 7.46(m， 2H)， 7.65(d, J=8.5Hz, 1H) ， 8.32(s, 1H)， 10.44(s, 1H)
実施例 34
[0128] (S)-2-{「l-(3-エトキシ-プロピル) -2-ォキソ -7-フエノキシ -1 ,2-ジヒドロ-キノリン- 3-ィ ルメチル アミノ}_プロピオンアミドの合成 [0129] [化 37]
Figure imgf000058_0001
参考例 8で得た化合物を原料に用いて、実施例 1と同様の方法により目的物を得た
Ή-NMR (CDC1 ) δ 1.16(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.34(d, J=7.1Hz, 3H)， 1.94(br.s, 1H)， 1.
97-2.02(m, 2H)， 3.26(q, J=7.1Hz, 1H)， 3.43(q, J=7.1Hz, 2H)， 3.47(t, J=5.9Hz, 2H)， 3.62(d, J=13.4Hz, 1H)， 3.85(d, J=13.4Hz, 1H)， 4.25- 4.38(m， 2H)， 5.60(br.s, 1H)， 6. 84(dd， J=2.2, 8.6Hz, 1H)， 7.06_7.08(m， 2H)， 7.16- 7.20(m， 2H)， 7.37_7.42(m， 2H)， 7.48(d, J=8.6Hz, 1H)， 7.59(s, 1H)， 7.83(br.s, 1H)
実施例 35
[0130] l-(3-エトキシ-プロピル) τ3- (4-フルォ口-ベンジルァミノ) _-メチル 1-7-フエノキシ -1H- キノリン- 2-オンの合成
[0131] [化 38]
Figure imgf000058_0002
参考例 8で得た化合物を原料に用いて、実施例 1と同様の方法により目的物を得た
:H-NMR (CDC1 ) δ 1.16(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.94— 2.01(m， 2H)， 2.08(br.s, 1H)， 3.42( q, J=7.1Hz, 2H)， 3.46(t, J=5.9Hz, 2H)， 3.77(s, 2H)， 3.81(s, 2H)， 4.29- 4.32(m， 2H)， 6.83(dd, J=2.2, 8.6Hz, 1H)， 6.98_7.03(m， 2H)， 7.05_7.08(m， 2H)， 7.15_7.19(m， 2H) ， 7.31- 7.35(m， 2H)， 7.36— 7.41(m， 2H)， 7.48(d, J=8.6Hz, 1H)， 7.63(s, 1H) 参考例 9 [0132] [化 39]
Figure imgf000059_0001
参考例 1〜6と同様の方法で得られる上記原料化合物 (107mg， 0.327mmol)を 1， 4- ジォキサン (2.9ml)及び水 (0.4ml)に溶かし、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジゥ ム（0) (18.9mg， 16.4 ^ 0101), 3—ピリジンボロン酸 (60.3mg， 0.491mmol)及び炭酸力リウ ム (136mg， 0.981mmol)を加えた。反応液を 110°Cで 2時間撹拌後、水を加えクロ口ホル ムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮 した。残渣をクロ口ホルム：へキサン = 1： 5で結晶化させ、ろ取、減圧乾燥し、 目的物（ 64mg， 61%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.14(t, J=7.1Hz, 3H)， 3.50(q, J=7.1Hz, 2H)， 3.86— 3.89(m， 2H)，
4.59-4.62(m, 2H)， 7.44_7.47(m， 1H)， 7.50(dd, J=8.3, 1.7Hz, 1H)， 7.82(d, J=8.3Hz, 1H)， 7.92(m, 1H)， 7.96_7.99(m， 1H)， 8.43(s, 1H)， 8.69- 8.71(m， 1H)， 8.95(m, 1H)， 1 0.50(s, 1H)
実施例 36
[0133] (S)-2-i「l-(2-エトキシ-ェチル )-2-ォキソ -7-ピリジン- 3-ィル -1.2-ジヒドロ-キノリン- 3
-ィルメチル アミノ}_プロピオンアミドの合成
[0134] [化 40]
Figure imgf000059_0002
参考例 9で得た化合物を原料に用いて、実施例 1と同様の方法で目的物を得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ 1.15(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.36(d, J=7.1Hz, 3H)， 3.28(q, J=7.1Hz,
1H)， 3.51(q, J=7.1Hz, 2H)， 3.68(d, J=13.7Hz, 1H)， 3.83(t, J=5.9Hz, 2H)， 3.89(d, J= 13.7Hz, 1H)， 4.56— 4.61(m， 2H)， 5.50(br.s, 1H)， 7.42— 7.45(m， 1H)， 7.46(dd, J=8.0, 1 • 4Hz， 1H)， 7.65(d, J=8.0Hz, 1H)， 7.70(s, 1H)， 7.77(br. s, 1H)， 7.85(s, 1H)， 7.95-7.9
8(m， 1H)， 8.66(dd, J=4.6, 1.5Hz, 1H)， 8.92— 8.93(m， 1H)
[0135] 参考例;!〜 6、 9、及び実施例 1と同様の方法により、以下の表 10〜表 13に示す実 施例 37〜48の化合物を得た。
[0136] [表 10]
Figure imgf000060_0001
[0137] [表 1 1]
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
90SC.0/.OOZdf/X3d 09 ひ 690/800Ζ OAV
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
90SC.0/.00Zdf/X3d !■9 ひ 690/800Ζ OAV
Figure imgf000063_0001
[0140] 参考例 10
[0141] [化 41]
Figure imgf000063_0002
参考例 1〜3と同様の方法で得た上記原料化合物 (0.33g， 1.5mmol)の N, N—ジメチ ルホルムアミド (15ml)溶液に 2—フルォロベンジルァミン (0.23g， 1.8mmol)、酢酸（触媒 量）、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.39g， 1.8mmol)を加えた。 1時間撹拌後、 ジ -tert-ブチルジカルボナー K0.40g， 1.8mmol)を加え終夜撹拌した。反応液に水を 加え、結晶を桐山ロートでろ取し、減圧乾燥することで目的物 (0.58g， 89%)を得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ 1.48(s, 9H)， 2.08-2.18(m, 2H)， 2.94— 3.01(m， 4H)， 4.36— 4.44(m
， 2H)， 4.59(s, 2H)， 6.98— 7.04(m， 2H)， 7.17(br.s, 1H)， 7.26— 7.37(m， 4H)
参考例 11
[0142] [化 42]
Figure imgf000064_0001
参考例 10で得た化合物 (0.97g， 2.3mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド (23ml)溶 液に水素化ナトリウム (O. l lg, 60% in oil, 2.8mmol)、（2—ブロモエトキシ）—tert—ブチ ルジメチルシラン (0.66g， 2.8mmol)を加え、 80°Cまで加熱した。 1時間後、反応液を室 温まで放冷し、水を加えた後に酢酸ェチルで抽出した。水及び飽和食塩水で洗浄後 、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン (26ml)及 びフッ化テトラブチルアンモニゥム (3.0ml， 1Mテトラヒドロフラン溶液， 3.0mmol)を加え た。 2時間半撹拌した後に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム (へキサン： 酢酸ェチル =7:3〜； 1 : 1，クロ口ホルム：メタノール =9: 1)で精製し、 目的物 (0.71g， 66%) と 0-アルキル体 (0.15g， 14%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ 1.46(s, 9H)， 2.11— 2.19(m， 2H)， 2.98— 3.05(m， 4H)， 3.53(br.s, 1
H)， 4.01(br.s, 2H)， 4.32— 4.40(m， 2H)， 4.53(s, 4H)， 6.95— 7.01(m， 2H)， 7.27— 7.46(m，
5H)
参考例 12
[0143] [化 43]
Figure imgf000064_0002
参考例 11で得た化合物 (O. l lg, 0 溶液にトリェチル ァミン (72mg， 0.72mmol)を加え- 10°Cに冷却した。メタンスルホユルクロリド (54mg， 0.48 mmol)を加え、 30分間撹拌した。フタルイミドカリウム (0.18g， 0.96mmol)のテトラヒドロフ ラン (2.4ml)溶液を加え、室温に昇温した。終夜撹拌し、水を加え、クロ口ホルムで抽 出した。飽和炭酸カリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し 減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムによって精製することで目的物（22m g， 16%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.46(s, 9H)， 2.04— 2.08(m， 2H)， 2.88— 2.96(m， 4H)， 4.10(t, J=6.0
Hz, 2H)， 4.22(br.s, 1H)， 4.32(m, 1H)， 4.39— 4.42(m， 2H)， 4.62(t, J=6.0Hz, 2H)， 6.94 -7.00(m, 2H)， 7.21-7.41(m, 5H)， 7.62— 7.68(m， 2H)， 7.76— 7.79(m， 2H)
参考例 13
[化 44]
Figure imgf000065_0001
参考例 12で得た化合物 (0.26g， 0.43mmol)のメタノール溶液 (4.3ml)にヒドラジン .一 水和物 (21mg， 0.65mmol)を加え、 60°Cまで加熱した。 2時間撹拌した後に減圧濃縮し 、水を加えクロ口ホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮することで目的物 (0.17g， 82%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.46(s, 9H)， 2.12— 2.16(m， 2H)， 2.83— 3.08(m， 6H)， 4·33— 4·40( m， 4H)， 4.46(s, 2H)， 6.96(m, 2H)， 7.28_7.44(m， 5H)
実施例 49
[0145] N-(2-ί3-「(4-フルォロ-べンジルァミノ)-メチルΊ-2-ォキソ-2.6.7.8-テトラヒドロ-シクロ ペンタ「 キノリン- 1-ィルトヱチル)-ァセトアミドの合成
[0146] [化 45]
Figure imgf000066_0001
参考例 13で得た化合物（39mg， 84 mol)の酢酸ェチル (3.0ml)溶液に、氷冷下、ピ リジン (7.5mg， 93 0101)及び無水酢酸(9.50¾， 93 mmol)を加え 20分間撹拌した。反 応液を 1N水酸化ナトリウム水溶液中に流し込み、クロ口ホルムで抽出した。有機層を 飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にトリフルォロ 酢酸 (1.0ml)とメタノール (3ml)を加えた。 3時間撹拌後、水とクロ口ホルムを加え分液、 抽出した。水層に 1N水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、クロ口ホルムで抽 出した。有機層を併せ、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮 することで目的物 (9.8mg， 29%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.94(s, 3H)， 2.14(tt, J=7.3, 7.3Hz, 2H)， 2.97(t, J=7.3Hz, 2H)，
3.06(t, J=7.3Hz, 2H)， 3.61— 3.67(m， 2H)， 3.78(s, 2H)， 3.81(s, 2H)， 4.48— 4.52(m， 2H) ， 6.57(br.s, 1H)， 6.98-7.04(m, 2H)， 7.31- 7.35(m， 2H)， 7.38- 7.44(m， 2H)， 7.66(s, 1 H)
[0147] 参考例;!〜 3、 10-13,及び実施例 49と同様の方法により、以下の表 14〜； 15に 示す実施例 50〜54の化合物を得た。
[0148] [表 14]
Figure imgf000067_0001
[0149] [表 15]
Figure imgf000067_0003
[0150] 参考例 14 [0151] [化 46]
Figure imgf000067_0002
参考例 2で得た化合物（2.0g、 7. lmmol)、メタノール（30ml)及びカリウム tーブトキ シド（1.2g、 10.6mmol)を混ぜ、加熱還流した。 1時間後、反応液に水を加え、メタノー ルを半分濃縮した。クロ口ホルムで抽出後、有機層を乾燥、濃縮し、 目的物（2.0g、 10 0%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 4.12(s, 3H)， 7.13— 7.27(m， 5H)， 7.41— 7.48(m， 2H)， 7.81(d, J=8
3
• 4Hz， 1H)， 8.54(s, 1H)， 10.42(s, 1H)
参考例 15
[0152] [化 47]
Figure imgf000068_0001
参考例 14で得た化合物（2.0g， 7. lmmol)をテトラヒドロフラン (50ml)に溶かし、氷冷 下、臭化メチルマグネシウム（0.96Mテトラヒドロフラン溶液， 10ml, 9.6mmol)を加えた 。 1時間後、飽和塩化アンモユウム水溶液を加え反応を停止後、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 3〜1 : 2)で精製しァルコール体（1.65§、 78%)を得た。得られたアルコール体を トルエン (30ml)に溶解後、二酸化マンガン（5.0g， 56mmol)を加え 80°Cで撹拌した。 2 時間後、反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮することで、 目的物（1.3g， 79%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 2.69(s, 3H)， 4.10(s, 3H)， 7.12— 7.27(m， 5H)， 7.39— 7.47(m， 2H)
3
， 7.78(m, lH), 8.50(s, 1H)
参考例 16
[0153] [化 48]
Figure imgf000068_0002
参考例 15で得た化合物（l. lg, 3.8mmol)、 5N塩酸（20ml)を混ぜ、 80°Cで撹拌した 。 4時間後、反応液を氷中に流し込み、 2時間撹拌した。生じた沈殿をろ取、減圧乾 燥し、 目的物（0.97g， 93%)を得た。 H-NMR (DMSO) δ 2.59(s, 3H)， 6.80(d, J=2.4Hz, 1H)， 6.92(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H) ， 7.15- 7.32(m， 3H)， 7.45— 7.55(m， 2H)， 7.90(d, J=8.8Hz, 1H)， 8.46(s, 1H)， 11.90(br, 1H)
参考例 17
[0154] [化 49]
Figure imgf000069_0001
参考例 4と同様の方法で目的物を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ l. l l(t, J=7.0Hz, 3H)， 2.75(s, 3H)， 3.44(quart, J=7.0Hz, 2H)，
3.72(t, J=6.0Hz, 2H)， 4.38(t, J=6.0Hz, 2H)， 6.88(dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H)， 7.08-7.15( m， 3H)， 7.24(m, 1H)， 7.39— 7.46(m， 2H)， 7.62(d, J=8.8Hz, 1H)， 8.41(s, 1H) 実施例 55
[0155] l-(2-エトキシ-ェチル )-3-「l-(4-フルォ口-ベンジルァミノ) -ェチル Ί-7-フエノキシ -1H
-キノリン- 2-オンの合成
[0156] [化 50]
Figure imgf000069_0002
参考例 17で得た化合物を原料に用いて、実施例 1と同様の方法で目的物を得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ l. l l(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.43(d, J=6.6Hz, 3H)， 3.46(quart, J=7.1
Hz, 2H)， 3.62-3.76(m, 4H)， 4.05(quart, J=6.6Hz, 1H)， 4.40(t, J=6.2Hz, 2H)， 6.87(d d， J=8.5, 2.0Hz, 1H)， 6.95_7.43(m， 10H), 7.50(d, J=8.5Hz, 1H)， 7.70(s, 1H) 実施例 56
[0157] l-(2-エトキシ-ェチル )-3-il-「(フラン- 2-ィルメチル) -ァミノ Ί_ェチル 1-7-フエノキシ -1 H-キノリン- 2-オンの合成
[化 51]
Figure imgf000070_0001
参考例 17で得た化合物を原料に用いて、実施例 1と同様の方法で目的物を得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ l. l l(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.41(d, J=6.6Hz, 3H)， 3.46(quart, J=7.1
Hz, 2H)， 3.67— 3.86(m， 4H)， 4.07(quart, J=6.6Hz, 1H)， 4.39(t, J=6.3Hz, 2H)， 6.15(d: J=3.2Hz, 1H)， 6.28(m, 1H)， 6.86(dd, J=8.5, 1.7Hz, 1H)， 7.05— 7.20(m， 4H)， 7.33—7. 41(m， 3H)， 7.51(d, J=8.5Hz, 1H)， 7.73(s, 1H)
実施例 57
[0159] l-(2-エトキシ-ェチル )-7-フエノキシ -3-il-「(チォフェン- 2-ィルメチル) -ァミノ Ί-ェチ ル}- 1 H-キノリン- 2-オンの合成
[0160] [化 52]
Figure imgf000070_0002
参考例 17で得た化合物を原料に用いて、実施例 1と同様の方法で目的物を得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ l. l l(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.43(d, J=6.6Hz, 3H)， 3.46(quart, J=7.0
Hz, 2H)， 3.71(t, J=6.2Hz, 2H)， 3.91(s, 2H)， 4.10(quart, J=6.6Hz, 1H)， 4.39(t, J=6.2 Hz, 2H)， 6.85-7.20(m, 8H)， 7.35_7.40(m， 2H)， 7.51(d, J=8.6Hz, 1H)， 7.74(s, 1H) 参考例 18
[0161] [化 53]
Figure imgf000071_0001
参考例 4で得た化合物（0.50g， 1.48mmol)をメタノール（10ml)に懸濁し、氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム（68mg， 1.78mmol)を加えた。 1時間後、 1N塩酸を加え反応を 停止後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をジクロロメタン (10ml)に溶かした。氷冷下、トリェチルァミン（0.44ml， 2.96mmol)及びメタンスルホ二 ルクロリド（0.23ml， 2.96mmol)を加え、室温でー晚撹拌した。反応液に水を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸ェ チル：へキサン = 1 : 4〜1 : 2)で精製し、 目的物（0.48g， 91%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)， 3.44(quart, J=7.0Hz, 2H)， 4.39(t, J=6.2
Hz, 2H)， 4.39(t, J=6.2Hz, 2H)， 4.65(s, 2H)， 6.88(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H)， 7.05- 7·23( m， 4H)， 7.36— 7.43(m， 2H)， 7.52(d, J=8.5Hz, 1H)， 7.84(s, 1H)
参考例 19
[化 54]
Figure imgf000071_0002
参考例 18で得られた化合物（0.48g， 1.34mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド (10 ml)に溶力、し、室温でシアン化ナトリウム（97mg， 1.98mmol)を加えた。 4時間後、反応 液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカ ゲルカラム（酢酸ェチル：へキサン= 1 : 2〜2 : 1)で精製し、 目的物（0.34g， 73%)を得 た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)， 3.44(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.70(t, J=6.1
Hz, 2H)， 3.74(d, J=1.2Hz, 2H)， 4.39(t, J=6.1Hz, 2H)， 6.91(dd, J=8.5, 2.2Hz, 1H)， 7 07-7.23(m, 4H)， 7.37— 7.43(m， 2H)， 7.55(d, J=8.5Hz, 1H)， 7.89(s, 1H)
実施例 58 [0163] 3_(2-ァミノ-ェチル )-l-(2-エトキシ-ェチル )-7-フエノキシ -1H-キノリン- 2-オンの合 成
[0164] [化 55]
Figure imgf000072_0001
参考例 19で得た化合物（0.34g， 0.98mmol)をジクロロメタン（10ml)に溶力、し、 _78°C で水素化ジイソブチルアルミニウム（1.01Mトルエン溶液， 1.0ml, 1.07mmol)を滴下し た。 30分後、水素化ジイソブチルアルミニウムを 1.5ml追加した。 20分後、 0°Cで 20分 撹拌した。メタノールで反応を停止後、反応液を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液中に 流し込み、室温で 2時間撹拌した。有機層を分離後、水、 1N塩酸を加え、分液した。 水層をアルカリ性にし、クロ口ホルムで抽出した。有機層を乾燥、濃縮し、 目的物（0.1 2g， 35%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ l. l l(t, J=7.0Hz, 3H)， 2.77(t, J=6.7Hz, 2H)， 3.01(t, J=6.7Hz,
2H)， 3.45(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.70(t, J=6.2Hz, 2H)， 4.39(t, J=6.2Hz, 2H)， 6.85(dd, J=8.5, 2.2Hz, 1H)， 7.04_7.08(m， 2H)， 7.14- 7.20(m， 2H)， 7.35_7.41(m， 2H)， 7.45(d, J=8.5Hz, 1H), 7.54(s, 1H)
実施例 59
[0165] l-(2-エトキシ-ェチル )-3_{2-「(フラン- 2-ィルメチル) -ァミノ ェチル }_7-フエノキシ -1
H-キノリン- 2-オンの合成
[0166] [化 56]
Figure imgf000072_0002
実施例 58で得た化合物（20mg， 0.057mmol)をジクロロメタン（lml)に溶かし、フルフ ラール（O.Olml, O. l lmmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（24mg， O. l lmmo 1)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に流し込 み、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ 酢酸ェチル：へキサン = 1； 2〜クロ口ホルム：メタノール =50： 1)で精製し、 目的物（5.0 mg， 20%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ l. l l(t, J=7.0Hz, 3H)， 2.82(t, J=6.8Hz, 2H)， 2.94(t, J=6.8Hz,
2H)， 3.45(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.69(t, J=6.2Hz, 2H)， 3.83(s, 2H)， 4.38(t, J=6.2Hz, 2H)， 6.18(d, J=3.2Hz, 1H)， 6.30(m, 1H)， 6.84(dd, J=8.5, 2.2Hz, 1H)， 7.02— 7.20(m， 4H)， 7.34— 7.40(m， 3H)， 7.43(d, J=8.5Hz, 1H)， 7.52(s, 1H)
実施例 60
[0167] l-(2-エトキシ-ェチル )-3-「2-(4-フルォ口-ベンジルァミノ) -ェチル Ί-7-フエノキシ -1H
-キノリン- 2-オンの合成
[0168] [化 57]
Figure imgf000073_0001
実施例 59と同様の方法により、 目的物を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)， 2.83(t, J=6.6Hz, 2H)， 2.94(t, J=6.6Hz,
2H)， 3.45(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.69(t, J=6.3Hz, 2H)， 3.80(s, 2H)， 4.38(t, J=6.3Hz, 2H)， 6.85(dd, J=8.5, 2.2Hz, 1H)， 6.96— 7.20(m， 6H)， 7.26— 7.40(m， 4H)， 7.43(d, J=8. 5Hz, 1H), 7.52(s, 1H)
実施例 61
[0169] l-(2-エトキシ-ェチル )-3-「2-(l-フラン- 2-ィル-ェチルァミノ) -ェチル Ί-7-フエノキシ-
1H-キノリン- 2-オンの合成
[0170] [化 58]
Figure imgf000074_0001
実施例 59と同様の方法により、 目的物を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.41(d, J=6.8Hz, 3H)， 2.74— 2.90(m， 4H)
， 3.45(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.69(t, J=6.2Hz, 2H)， 3.92(quart, J=6.8Hz, 1H)， 4.37(t, J=6.2Hz, 2H)， 6.13(m, 1H)， 6.29(m, 1H)， 6.84(dd, J=8.5, 2.2Hz, 1H)， 7.03— 7.20(m， 4H)， 7.31-7.44(m, 4H)， 7.49(s, 1H)
実施例 62
[0171] l-(2-エトキシ-ェチル )-3-{2-「l-(4-フルォ口-フエニル) -ェチルァミノ Ί_ェチル }_7-フ エノキシ -1H-キノリン- 2-オンの合成
[0172] [化 59]
Figure imgf000074_0002
実施例 59と同様の方法により、 目的物を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.32(d, J=6.6Hz, 3H)， 2.60— 2.88(m， 4H)
， 3.45(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.68(t, J=6.2Hz, 2H)， 3.81(quart, J=6.6Hz, 1H)， 4.36(t, J=6.2Hz, 2H)， 6.84(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H)， 6.94— 7.43(m， 11H), 7.46(s, 1H) 実施例 63
[0173] 2-{2-「l-(2-エトキシ-ェチル )-2-ォキソ -7-フエノキシ -1,2-ジヒドロ-キノリン- 3-ィル Ί_ ェチルアミノ}-ァセトアミドの合成
[0174] [化 60]
Figure imgf000075_0001
実施例 58で得た化合物（20mg， 0.057mmol)をァセトニトリル（lml)に溶かし、 2-クロ ロアセトアミド（15mg， 0.16mmol)、炭酸カリウム（15mg， O. l lmmol)を加え、 70°Cで 5時 間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃 縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロ口ホルム：メタノール = 50： 1〜20： 1)で精製し、 目 的物（6mg， 26%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)， 2.81(t, J=6.6Hz, 2H)， 2.95(t, J=6.6Hz,
2H)， 3.31(s, 2H)， 3.45(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.70(t, J=6.2Hz, 2H)， 4.38(t, J=6.2Hz, 2H)， 6.86(dd, J=8.5, 2.2Hz, 1H)， 7.04_7.22(m， 5H)， 7.35_7.42(m， 2H)， 7.45(d, J=8. 5Hz, 1H), 7.53(s, 1H)
参考例 20
[化 61]
Figure imgf000075_0002
窒素雰囲気下、氷冷下にて 4-ペンテン酸（4.0g， 40mmol)に、 N, N—ジメチルホノレ ムアミド (1滴)、二塩化ォキサリノレ （4.19ml， 48mmol)を加え、室温で 3時間撹拌した。 得られた反応液をそのまま次の反応に使用した。
窒素雰囲気下、氷冷下にて 3-フエノキシァニリン（5.9g， 32mmol)の無水エーテル溶 液（18ml)にトリェチルァミン (5.02 ml, 36mml)を加えた。上記で合成した塩化ァシル（ 4.27g， 36mmol)の無水エーテル溶液を反応液にゆっくり加え、室温で 16時間撹拌し た。反応液を 1%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸 ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (へキサンのみ〜へキサ ン：酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、 目的物 (8.04g， 94%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 2.36-2.50 (m， 4H)， 4.99—5.13 (m， 2H)， 5.83 (m， 1H)， 6.73 (dt， J=2.0, 6.8Hz, 1H)， 6.97-7.03 (m， 2H)， 7.09 (m， 1H)， 7.18—7.36 (m， 5H)， 7.55 (br s 1H)
参考例 21
[化 62]
Figure imgf000076_0001
ォキシ塩化リン（27.81g， 182mmol)を氷冷し、 N, N—ジメチルホルムアミド（3.33ml， 43mmol)をゆっくり滴下した。 15分後、参考例 20で得た化合物 (8.04g， 30mmol)を少 量ずつ加えた。原料を加えた後、反応液を 80°Cに昇温し、 3時間撹拌した。反応液を 冷却後、氷中にゆっくり流し込み、室温で 2時間撹拌した。反応液をクロ口ホルムで 3 回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラム ( へキサンのみ〜へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、 目的物 (7.10g， 80%)を得た
〇
'H-NMR (CDC1 ) δ 3.60 (br d， J=6.0Hz, 2H)， 5.11—5.24 (m， 2H)， 6.03 (m， 1H)， 7.
07-7.15 (m， 2H)， 7.20 (m， 1H)， 7.31-7.43 (m， 4H)， 7.73 (dd， J=1.2, 8.6Hz, 1H)， 7.9 1 (s， 1H)
参考例 22
[化 63]
Figure imgf000076_0002
参考例 21で得た化合物 (7.10g， 24mmol)と酢酸（80ml)の混合物を 3時間加熱還流 した。冷却後、酢酸を減圧留去し、得られた結晶をろ取、エーテルで洗浄し、 目的物 (5.56g， 83%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ 3.34 (dd， J=1.2, 6.6 Hz, 2H)， 5.12—5.22 (m， 2H)， 6.00 (m， 1H)
， 6.86 (dd， J=2.2, 8.6 Hz, 1H)， 6.91 (d， J=2.2Hz, 1H)， 7.05-7.11 (m， 2H)， 7.18 (m， 1H)， 7.34-7.44 (m， 2H)， 7.45 (d， J=8.6Hz, 1H)， 7.57 (s， 1H)， 11.77 (br s， 1H) 参考例 23 [0178] [化 64]
Figure imgf000077_0001
窒素雰囲気下、参考例 22で得た化合物 (2.50g， 9mmol)を N, N—ジメチルホルムァ ミド (45ml)に懸濁し、氷冷下、水素化ナトリウム (396mg， 60% in oil, 9.9mmol)を加えた。 10分後、臭化リチウム（1.55g， 18mmol)を加え 15分撹拌した。 2-ブロモェチルェチル エーテル (2.75g， 18mmol)を添加し 20分撹拌後、反応液を 70°Cで 3時間撹拌した。水 を加え反応停止後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣を シリカゲルカラム（へキサン：酢酸ェチル =10: 1〜2: 1)で精製し、 目的物 (2.42g， 77%)と 0—アルキル体 (0.33g， 11%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.10 (t， J=6.8Hz, 3H)， 3.38 (dd， J=1.3, 6.8Hz, 2H)， 3.45 (quar t， J=6.8Hz, 2H)， 3.70 (t， J =6.3Hz, 2H)， 4.39 (t， J=6.3Hz, 2H)， 5.15—5.24 (m， 2H)， 6.02 (m， 1H)， 6.85 (dd， J=2.2, 8.5Hz, 1H)， 7.03-7.09 (m， 2H)， 7.13-7.20 (m， 2H)， 7 .33-7.42 (m， 2H)， 7.45 (d， J=8.5Hz, 1H)， 7.49 (s， 1H)
参考例 24
[0179] [化 65]
Figure imgf000077_0002
窒素雰囲気下、参考例 23で得た化合物（1.05g， 3mmol)のテトラヒドロフラン溶液に 、ボラン （1.0Mテトラヒドロフラン溶液 3.50ml， 3.5mmol)をゆっくり加え、室温で 3時間 撹拌した。 3N水酸化ナトリウム溶液 (1.5 ml, 4.5mmol)をゆっくり加え、 60°Cで 2時間撹 拌した。反応溶液を 0°Cに冷却し、 30%過酸化水素水溶液を内温が 30〜50°Cになる ように加え、 50°Cで 2時間撹拌した。反応液に 20%亜硫酸水素ナトリウムを加え、エー テルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧 濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1〜酢酸ェチルのみ） にて精製し、 目的物 (0.43g， 39%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ 1.10 (t， J=7.0Hz, 3H)， 1.81—1.93 (m， 2H)， 2.77 (t， J=7.0Hz, 2
H)， 3.44 (quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.47 (m， 1H)， 3.56—3.64 (m， 2H)， 3.70 (t， J=6.0Hz, 2 H)， 4.41 (t， J=6.0Hz, 2H)， 6.78 (dd， J=2.2, 8.6Hz, 1H)， 7.03-7.10 (m， 2H)， 7.14-7.2 2 (m， 2H)， 7.35-7.42 (m， 2H)， 7.46 (d， J=8.6Hz, 1H)， 7.57 (1H， s)
参考例 25
[0180] [化 66]
Figure imgf000078_0001
窒素雰囲気下、 70°Cにて二塩化ォキサリノレ（123 1， 1.41mmol)の無水ジクロロメ タン溶液 (5ml)に、ジメチルスルホキシド （216 1， 3.04mmol)を内温が 60°C以下に なるような速度で加え、 70°Cで 30分撹拌した。参考例 24で得た化合物 (430mg， 1.1 7 mmol)の無水ジクロロメタン溶液 (1.5 ml)を内温が 60°C以下になるような速度で加 え、 70°Cで 1時間撹拌した。トリェチルァミン (815 1， 5.85mmol)を内温が 60°C以 下になるような速度で加え、室温で 20分間撹拌した。反応液に水を加え 10分撹拌後 、分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を併せ硫酸ナトリウムにて乾燥し、 減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (へキサン：酢酸ェチル = 10:；!〜 2 : 1)にて精 製し、 目的物 (0.36g， 84%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.11 (t, J=7.0Hz, 3H)， 2.81—2.88 (m， 2H)， 2.91—2.98 (m， 2H)，
3.45 (quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.69 (t， J=6.1Hz, 2H)， 4.38 (t， J=6.1Hz, 2H)， 6.85 (dd， J =2.2, 8.6Hz, 1H)， 7.03—7.09 (m， 2H)， 7.14—7.21 (m， 2H)， 7.34—7.42 (m， 2H)， 7.45 ( d， J=8.6Hz, 1H)， 7.56 (s， 1H)， 9.84 (t， J=1.3Hz, 1H)
実施例 64
[0181] (S)-2-{3-「l-(2-エトキシ-ェチル )-2-ォキソ -7-フエノキシ -1 ,2-ジヒドロ-キノリン- 3-ィ ル プロピルアミノ}-プロピオンアミドの合成 [0182] [化 67]
Figure imgf000079_0001
参考例 25で得られた化合物を原料に用いて、実施例 1と同様の方法により、 目的 物を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.11 (t, J=6.8Hz, 3H)， 1.35 (d， J=6.8Hz, 3H)， 1.85 (quintet, J
=7.1Hz, 2H)， 2.39 (br s， 1H)， 2.61-2.79 (m， 4H)， 3.23 (quart, J=6.8Hz, 1H)， 3.45 (q uart, J=6.8Hz, 2H)， 3.69 (t， J=6.2Hz, 2H)， 4.39 (t， J=6.2Hz, 2H)， 5.78 (br s， 1H)， 6. 86 (dd， J=1.9, 8.6Hz, 1H)， 7.06 (d， J=7.9Hz, 2H)， 7.14—7.21 (m， 2H)， 7.31 (br s， 1H )， 7.38 (t， J=7.9Hz, 2H)， 7.45 (d， J=8.6Hz, 1H)， 7.51 (s， 1H)
実施例 65
[0183] l-(2-エトキシ-ェチル )-3-「3_(4-フルォ口-ベンジルァミノ) -プロピル Ί-7-フエノキシ -1
H-キノリン- 2-オンの合成
[0184] [化 68]
Figure imgf000079_0002
参考例 25で得られた化合物を原料に用いて、実施例 1と同様の方法により、 目的 物を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.10 (t， J=6.8Hz, 3H)， 2.00 (quintet, J=6.9Hz, 2H)， 2.69 (t， J=
6.9Hz, 2H)， 2.78 (t， J=6.9Hz, 2H)， 3.44 (quart, J=6.8Hz, 2H)， 3.67 (d， J=6.0Hz, 2H )， 3.89 (s， 2H)， 4.37 (t， J=6.0Hz, 2H)， 4.52 (br s， 1H)， 6.86 (dd， J=1.5, 8.6Hz, 1H)， 6.96-7.10 (m， 4H)， 7· 15—7.22 (m， 2H)， 7.32-7.49 (m， 5H)， 7.54 (s， 1H)
参考例 26
[0185] [化 69]
Figure imgf000080_0001
参考例 23で得た化合物（349mg， lmmol)のメタノール溶液に、—70°Cでオゾンを導 入しながら 30分間撹拌した。反応液にジメチルスルフイド (2.0ml， 27mmol)を加え、室 温で 2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。水層を酢酸ェ チルで抽出し、有機層を併せた。有機層を 20%亜硫酸水素ナトリウムで洗浄後、硫 酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (クロ口ホルムのみ〜 クロ口ホルム：メタノール = 9： 1)にて精製しアルデヒド体を得た。
実施例 66
[0186] (S)-2-i2-「l-(2-エトキシ-ェチル )-2-ォキソ -7-フ ノキシ -1.2-ジヒドロ-キノリン- 3-ィ ル] -ェチルァミノ }-プロピオンアミドの合成
[0187] [化 70]
Figure imgf000080_0002
参考例 26で得た化合物（176mg， 0. 5mmol)をジクロロメタン (2ml)に溶かし、室温で (L) -ァラニンアミド塩酸塩（62mg， 0.5mmol)を加え、 10分間撹拌した。トリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム (159mg， 0.75mmol)を加え 70時間撹拌後、反応液に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃 縮し、残渣をシリカゲル分取 TLC (クロ口ホルム：メタノール =6: 1)で精製し、 目的物 (24 mg， 11%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.10 (t， J=7.1Hz, 3H)， 1.33 (d， J=7.0Hz, 3H)， 2.65 (br s， 1H)，
2.81 (t， J=6.8Hz, 2H)， 2.87-3.02 (m， 2H)， 3.28 (quart, J=7.0Hz, 1H)， 3.44 (quart, J =7.1Hz, 2H)， 3.69 (t， J=6.1Hz, 2H)， 4.38 (t， J=6.1Hz, 2H)， 5.75 (br s， 1H)， 6.86 (dd ， J=2.0, 8.6Hz, 1H)， 7.07 (d， J=7.9Hz, 2H)， 7.13-7.24 (m， 3H)， 7.38 (t， J=7.9Hz, 2 H)， 7.45 (d， J=8.6Hz, 1H)， 7.53 (s， 1H)
試験例 1
ヒト SNS遺伝子発現細胞の TTX抵抗性 Naチャネルに対する阻害実験
ヒト SNS遺伝子発現細胞は、 Chinese hamster ovary cell (CHO-K1)にヒト SNS遺伝 子を組み込み、安定発現させたものであり、本来 CHO-K1細胞は TTX抵抗性 Naチヤ ネル成分を有してレ、なレ、こと力、ら、ヒト SNS遺伝子発現細胞での TTX抵抗性 Naチヤネ ル成分は SNSであり、従って、本発明化合物が SNS阻害剤であると考えられた。
I)ヒト SNS発現細胞の構築および SNS機能発現の確認
ヒト SNS aサブユニット遺伝子の全長を Zeocin耐性遺伝子を有する発現プラスミド（p cDNA3.1Zeo(+))に組込み、また Annexin II light chain遺伝子の全長を Neomycin耐性 遺伝子含有発現プラスミド (PCDNA3.1 (+))に導入した。この 2つの遺伝子を同時に、 1 ipofectamine 2000を用いて CHO-K1細胞に導入し、 Neomycinおよび Zeocin入り F-12 medium中にて培養し、両薬剤耐性細胞、すなわち両遺伝子が組み込まれた細胞を 選択した。これらの両薬剤耐性株を 2回限界希釈し、 SNS遺伝子組込み細胞のクロー ン化を行った。 SNSが遺伝子導入されていることは、 RT-PCRで確認し、さらに膜電位 感知蛍光指示薬を用いて、 Naチャネル刺激に応答する TTX抵抗性成分を検出し、 S NSの機能発現を確認した。
2)ヒト SNS遺伝子発現細胞の TTX抵抗性 Naチャネルに対する薬理効果
前記 1で得られたヒト SNS発現細胞を用いて、本発明化合物の SNS阻害作用を評価 した。すなわち、被検化合物をヒト SNS発現細胞に予め添加しておき、そのおよそ 30 分後に TTX (1 11 Μ)存在下にて Naチャネル刺激剤であるべラトリジン（50 Μ)を添加 し、 TTX抵抗性 Naチャネルを介して膜電位を上昇させ、被検化合物の膜電位上昇抑 制作用を評価した。
3)薬理評価方法
以下の計算式で、被検化合物の SNS阻害率を求めた。
SNS阻害率（％) = 100 X [ (評価化合物なしでべラトリジン刺激のみのピーク値）―（ 評価化合物を入れたベラトリジン刺激のピーク値) ]/ [ (評価化合物なしでべラトリジ ン刺激のみのピーク値） （刺激なしの基準値) ] 4)試験結果
実施例で得られた化合物について、ヒト SNS発現細胞の TTX抵抗性 Naチャネルに 対する阻害作用（SNS阻害率）を評価した結果、以下の表 16〜； 18に示す通り、本発 明化合物が SNS阻害作用を示すことが観察された。
[表 16]
化合物濃度 S N S阻害率 化合物
M) (%) 実施例 1 1 2. 5 1 0 0 実施例 2 1 2. 5 9 5 実施例 3 1 2. 5 9 8 実施例 4 1 2. 5 8 9 実施例 5 1 2. 5 4 3 実施例 6 1 2. 5 2 7 実施例 7 1 2 - 5 44 実施例 8 1 2. 5 3 7 実施例 9 1 2. 5 7 0 実施例 1 0 1 2. 5 5 8 実施例 1 1 1 2. 5 9 0 実施例 1 2 1 2. 5 0
実施例 1 3 1 2. 5 8
実施例 1 4 1 2. 5 1 6 実施例 1 5 1 2. 5 1 1 実施例 1 6 1 2. 5 2 2 実施例 1 Ί 1 2. 5 2 7 実施例 1 8 1 2. 5 1 3 実施例 1 9 1 2. 5 1 3 実施例 2 0 1 2. 5 34 実施例 2 1 1 2. 5 7 7 実施例 2 2 1 2. 5 3 9 実施例 2 3 1 2. 5 6 6 実施例 24 1 2. 5 7 9 実施例 2 5 1 2. 5 7 5 化合物濃度 S N S阻害率 化合物
M) (%) 実施例 2 6 1 2. 5 1 9 実施例 2 7 1 2. 5 9 6 実施例 28 1 2. 5 7 8 実施例 2 9 1 2. 5 70 実施例 3 0 1 2. 5 3 3 実施例 3 1 1 2. 5 2 3 実施例 3 4 1 2. 5 7 1 実施例 3 5 1 2. 5 84 実施例 3 6 1 2. 5 0
実施例 3 7 1 2. 5 9 3 実施例 38 1 2. 5 7 3 実施例 3 9 1 2. 5 9
実施例 40 1 2. 5 5
実施例 4 1 1 2. 5 8 7 実施例 4 2 1 2. 5 0
実施例 4 3 1 2. 5 5 5 実施例 44 1 2. 5 9 8 実施例 4 5 1 2. 5 1 5 実施例 4 6 1 2. 5 1
実施例 47 1 2. 5 5 7 実施例 4 8 1 2. 5 4 3 実施例 4 9 1 2. 5 1 4 実施例 5 0 1 2. 5 6 7 ] 化合物濃度 S N S阻害率
化合物
( M) (%)
実施例 5 1 1 2. 5 7
実施例 5 2 1 2. 5 1 00
実施例 5 3 1 2. 5 1 00
実施例 54 1 2. 5 1 0 0
実施例 5 5 1 2. 5 6 8
実施例 56 1 2. 5 7 3
実施例 5 7 1 2. 5 8 3
実施例 5 9 1 2. 5 8 3
実施例 6 0 1 2. 5 9 5
実施例 6 1 1 2. 5 8 5
実施例 6 2 1 2. 5 9 5
実施例 6 3 1 2. 5 8 8
実施例 6 4 1 2. 5 8 1
実施例 6 5 1 2. 5 9 7
[0192] 参考例 27
[0193] [化 71]
Figure imgf000085_0001
3—プロモア二リンから、参考例;!〜 3と同様の方法で目的物を得た。
'H-NMR (DMSO) δ 7.43(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H)， 7.53(d, J=2.0Hz, 1H)， 7.88(d, J=8 • 3Hz， 1H)， 8.51(s, 1H)， 10.21(s, 1H)
参考例 28
[0194] [化 72]
Figure imgf000085_0002
参考例 27で得た化合物から、参考例 5と同様の方法で目的物を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 3.49(s, 6H)， 5.66(s, 1H)， 7.34(dd, J=1.8, 8.4Hz, 1H)， 7.47(d, J
=8.4Hz, 1H)， 7.54(d, J=1.8Hz, 1H)， 8.00(s, 1H)
参考例 29
[化 73]
Figure imgf000086_0001
参考例 28で得た化合物から、参考例 6と同様の方法で目的物を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 1.16(t, J=7.0Hz, 3H)， 3.50(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.81(t, J=5.7
Hz, 2H)， 4.49(t, J=5.7Hz, 2H)， 7.40(dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H)， 7.57(d, J=8.4Hz, 1H)， 7. 91(br.s, 1H)， 8.33(s, 1H)， 10.45(s, 1H)
参考例 30
[0196] [化 74]
Figure imgf000086_0002
参考例 5で得た化合物から、参考例 6と同様の方法で目的物を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 1.18(s, 6H)， 1.74—1.81(m， 2H)， 3.15(s, 3H)， 4.18— 4.25(m， 2H)
6.91-6.96(m, 2H)， 7.11— 7.18(m， 2H)， 7.26(m, 1H)， 7.41— 7.49(m， 2H)， 7.67(m, 1H) 8.30(s, 1H)， 10.42(s, 1H)
参考例 31
[0197] [化 75]
Figure imgf000086_0003
参考例 5で得た化合物 (0.52g， 1.7mmol)の N, N ジメチルホルムアミド (17ml)溶液 に水素化ナトリウム (60% in oil, 0.20g， 5.0mmol)を 0°Cで加えた。 15分間攪拌後、臭化 リチウム (0.72g， 8.3mmol)を加え、さらに 5分間攪拌し室温に昇温した。 10分間攪拌後 、（3 ブロモプロポキシ） tert ブチルジメチルシラン (0.63g， 2.5mmol)を加え、 80 °Cに加熱した。 2時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残 渣をシリカゲノレカラム (へキサン I酢酸ェチル = 80 / 20 )によって精製することで目 的物 (0.73g， 91%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 0.05(s, 6H)， 0.88(s, 9H)， 1.87- 1.98(m， 2H)， 3.47(s, 6H)， 3.70-
3.76(m, 2H)， 4.28— 4.34(m， 2H)， 5.59(s, 1H)， 6.80(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H)， 7.02- 7·08( m， 2H)， 7.14- 7.21(m， 2H)， 7.35— 7.42(m， 2H)， 7.53(d, J=8.4Hz, 1H)， 7.88(s, 1H) 参考例 32
[化 76]
Figure imgf000087_0001
参考例 31で得た化合物 (0.73g， 1.5mmol)のテトラヒドロフラン (15ml)溶液にテトラブ チルアンモニゥムフロリド (1.0Mテトラヒドロフラン溶液， 1.8ml)を加え、終夜攪拌した。 反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム (クロ口ホルム/メ タノール = 100 / 0〜 98 / 2)で精製することで目的物 (0.54g， 96%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.88-1.94(m, 2H)， 3.43— 3.50(m， 2H)， 3.46(s, 6H)， 4·33- 4·42( m， 2H)， 5.61(s, 1H)， 6.89(dd, J=2.2, 8.5Hz, 1H)， 6.99(d, J=2.2Hz, 1H)， 7.06-7.12(m ， 2H)， 7.22(s, 1H)， 7.39— 7.44(m， 2H)， 7.58(d, J=8.5Hz, 1H)， 7.95(s, 1H)
参考例 33
[化 77]
Figure imgf000088_0001
参考例 32で得た化合物から、参考例 60と同様の方法により目的物を得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ 1.89-1.97(m, 2H)， 3.51- 3.57(m， 2H)， 4.36— 4.42(m， 2H)， 6.92( dd， J=2.2, 8.5Hz, 1H)， 6.98(d, J=2.2Hz, 1H)， 7.11— 7.15(m， 2H)， 7.28(m, 1H)， 7.43- 7.49(m, 2H)， 7.70(d, J=8.5Hz, 1H)， 8.38(s, 1H)， 10.43(s, IH)
参考例 34
[0200] [化 78]
Figure imgf000088_0002
参考例 3；!〜 33と同様の方法により、 目的物を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 2.46(t, J=5.3Hz, 1H)， 4.00(dt， J=5.3, 5.3Hz, 2H)， 4.45(t, J=5.
3Hz， 2H)， 6.88(dd,】=2.0， 8.8Hz, 1H)， 7.02(d, J=2.0Hz, 1H)， 7.08—7.14(m， 2H)， 7.2 6(m， 1H)， 7.41-7.48(m, 2H)， 7.68(d, J=8.8Hz, 1H)， 8.36(s, 1H)， 10.42(s, IH) 参考例 35
[0201] [化 79]
Figure imgf000088_0003
3—トリフルォロメトキシァニリンから、参考例 1〜3と同様の方法で目的物を得た。 'H-NMR (DMSO) δ 7.23— 7.30(m， 2H)， 8.09(d, J=8.5Hz, 1H)， 8.56(s, 1H)， 10.23(s ， 1H)， 12.36(br.s, IH)
参考例 36
[0202] [化 80]
Figure imgf000089_0001
参考例 35で得た化合物から、参考例 5と同様の方法で目的物を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 3.51(s, 6H)， 5.65(s, 1H)， 7.09(m, 1H)， 7.25(br.s, 1H)， 7.64(d
J=8.6Hz, 1H)， 8.04(s, 1H)， 12.02(br.s, 1H)
参考例 37
[化 81]
Figure imgf000089_0002
参考例 36で得た化合物から、参考例 6と同様の方法により目的物を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ l. l l(t, J=7.0Hz, 3H)， 3.47(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.83(t, J=5.4
Hz, 2H)， 4.49(t, J=5.4Hz, 2H)， 7.14(m, 1H)， 7.59(br.s, 1H)， 7.75(d, J=8.6Hz, 1H)， 8 • 37(s， 1H)， 10.46(s, 1H)
参考例 38
[化 82]
Figure imgf000089_0003
4 プロモア二リンから、参考例 1〜3と同様の方法により目的物を得た。
'H-NMR (DMSO) δ 7.30(d, J=8.0Hz, 1H)， 7.80(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H)， 8.21(d, J=2 .0Hz, 1H)， 8.48(s, 1H)， 10.23(s, 1H)， 12.36(br.s, 1H)
参考例 39
[化 83]
Figure imgf000089_0004
参考例 38で得た化合物から、参考例 5と同様の方法で目的物を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 3.46(s, 6H)， 5.63(s, 1H)， 7.18(d, J=8.8Hz, 1H)， 7.59(dd, J=8.8
， 2.2Hz, 1H)， 7.75(d, J=2.2Hz, 1H)， 7.94(s, 1H)
参考例 40
[0206] [化 84]
Figure imgf000090_0001
化合物 39で得た化合物から、参考例 6と同様の方法で目的物を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 1.12(t, J=7.0Hz, 3H)， 3.48(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.80(t, J=5.7
Hz, 2H)， 4.50(t, J=5.7Hz, 2H)， 7.57(d, J=9.2Hz, 1H)， 7.73(dd, J=9.2, 2.2Hz, 1H)， 7. 84(d， J=2.2Hz, 1H)， 8.28(s, 1H)， 10.46(s, 1H)
参考例 40— 1
[0207] [化 85]
Figure imgf000090_0002
参考例 28で得た化合物から、参考例 6のアルキル化と同様の方法で目的物を得た
Ή-NMR (CDC1 ) δ 1.16(t, J=7.1Hz, 3H)， 3.44— 3.56(m， 8H)， 3.75— 3.81(m， 2H)， 4.4
2-4.49(m, 2H)， 5.57(s, 1H)， 7.33(m, 1H)， 7.43(m, 1H)， 7.79— 7.93(m， 2H)
参考例 41
[0208] [化 86]
Figure imgf000090_0003
参考例 40— 1で得た化合物（0.13g， 0.35mmol)に、トルエン (5ml)、トリスジベンジリ デンアセトンジパラジウム (32mg， 0.035mmol)、 2, 2，一ビスジフエニルフォスフィノー 1 , 1，ービナフチノレ (65mg， 0.11mmol)、ナトリウム t—ブトキシド (67mg， 0.70mmol)、ァ 二リン (0.064ml， 0.70mmol)を加え、 70°Cで加熱攪拌した。 2時間後、反応液に水を加 え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣を酢酸ェチルーへ キサンから結晶化させ、ろ取、減圧乾燥し、 目的物（0.10g， 74%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.13(t, J=7.0Hz, 3H)， 3.46(s, 6H)， 3.49(quart, J=7.0Hz, 2H)，
3.73(t, J=6.4Hz, 2H)， 4.40(t, J=6.4Hz, 2H)， 5.58(s, 1H)， 6.10(br, 1H)， 6.87(dd, J=8. 6， 2.2Hz, 1H)， 7.05— 7.24(m， 4H)， 7.32- 7.38(m， 2H)， 7.43(d, J=8.6Hz, 1H)， 7.82(s, 1H)
参考例 42
[0209] [化 87]
Figure imgf000091_0001
参考例 41で得た化合物 (90mg， 0.23mmol)をアセトン (5ml)、水 (lml)に溶かし、 p—ト ルエンスルホン酸 · 1水和物 (57mg， 0.30mmol)を加え、室温でー晚攪拌した。反応液 を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に流し込み、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、 乾燥、濃縮し、 目的物 (80mg， 100%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.12(t, J=7.0Hz, 3H)， 3.48(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.75(t, J=6.1
Hz, 2H)， 4.39(t, J=6.1Hz, 2H)， 6.46(br, 1H)， 6.84(dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H)， 7.10(d, J= 2.0Hz, 1H)， 7.13— 7.30(m， 3H)， 7.35— 7.45(m， 2H)， 7.51(d, J=8.6Hz, 1H)， 8.25(s, 1H) ， 10.39(s, 1H)
参考例 43
[0210] [化 88]
Figure imgf000092_0001
参考例 40— 1で得た化合物から、参考例 41と同様の方法により目的物を得た。 'H-NMR (CDCl ) δ 1.16-1.85(m, 8H)， 1.19(t, J=7.0Hz, 3H)， 2.04-2.15(m， 2H)， 3.
38(m， 1H)， 3.44(s, 6H)， 3.54(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.75(t, J=6.6Hz, 2H)， 4.08(d, J=6 • 8Hz， 1H)， 4.43(t, J=6.6Hz, 2H)， 5.56(s, 1H)， 6.47(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H)， 6.57(d, J =2.0Hz, 1H)， 7.33(d, J=8.5Hz, 1H)， 7.75(s, 1H)
参考例 44
[0211] [化 89]
Figure imgf000092_0002
参考例 43で得た化合物から、参考例 42と同様の方法で目的物を得た。 'H-NMR (CDCl ) δ 1.18(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.23-1.52(m, 5H)， 1.65— 1.87(m， 3H)， 2.0
5-2.15(m, 2H)， 3.44(m, 1H)， 3.53(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.78(t, J=6.1Hz, 2H)， 4.44(t ， J=6.1Hz, 2H)， 4.52(br.d, J=7.5Hz, 1H)， 6.49(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H)， 6.56(d, J=2.2 Hz, 1H)， 7.42(d, J=8.8Hz, 1H)， 8.20(s, 1H)， 10.35(s, 1H)
参考例 45
[0212] [化 90]
Figure imgf000092_0003
参考例 40— 1で得た化合物（0.14g， 0.37mmol)に、トルエン (5ml)、トリスジベンジリ デンアセトンジパラジウム (35mg， 0.037mmol)、 2, 2，一ビスジフエニルフォスフィノー 1 , 1，ービナフチノレ (69mg， 0.11mmol)、ナトリウム t—ブトキシド (72mg， 0.75mmol)、ピ ペリジン (0.074ml， 0.75mmol)を加え、 70°Cで加熱攪拌した。 4時間後、反応液に水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラ ム（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2)で精製し、 目的物（O. l lg, 78%)を得た。
:H-NMR (CDCl ) δ 1.17(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.60— 1.76(m， 6H)， 3.32— 3.38(m， 4H)， 3.4
5(s， 6H)， 3.52(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.78(t, J=6.1Hz, 2H)， 4.47(t, J=6.1Hz, 2H)， 5.5 7(s， 1H)， 6.84(dd, J=7.6, 2.2Hz, 1H)， 6.95(d, J=2.2Hz, 1H)， 7.41(d, J=8.6Hz, 1H)， 7 • 79(s， 1H)
参考例 46
[0213] [化 91]
Figure imgf000093_0001
参考例 45で得た化合物から、参考例 42と同様の方法により目的物を得た。 :H-NMR (CDCl ) δ 1.17(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.68— 1.75(m， 6H)， 3.46— 3.52(m， 4H)， 3.5
2(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.81(t, J=5.8Hz, 2H)， 4.46(t, J=5.8Hz, 2H)， 6.82(dd, J=9.0, 2.2Hz, 1H)， 6.89(d, J=2.2Hz, 1H)， 7.48(d, J=9.0Hz, 1H)， 8.22(s, 1H)， 10.37(s, 1H) 参考例 47
[0214] [化 92]
Figure imgf000093_0002
参考例 40— 1で得た化合物から、参考例 45と同様の方法により目的物を得た。 'H-NMR (CDCl ) δ 1.16(t, J=7.0Hz, 3H)， 3.29— 3.34(m， 4H)， 3.46(s, 6H)， 3.51(quar t， J=7.0Hz, 2H)， 3.79(t, J=6.0Hz, 2H)， 3.86_3.92(m， 4H)， 4.47(t, J=6.0Hz, 2H)， 5.5 7(s， 1H)， 6.83(dd, J=8.7, 2.2Hz, 1H)， 7.00(d, J=2.2Hz, 1H)， 7.46(d, J=8.7Hz, 1H)， 7 • 82(s， 1H)
参考例 48
[0215] [化 93]
Figure imgf000094_0001
参考例 47で得た化合物から、参考例 42と同様の方法により目的物を得た。 'H-NMR (CDCl ) δ 1.16(t, J=7.0Hz, 3H)， 3.40— 3.45(m， 4H)， 3.50(quart, J=7.0Hz,
2H)， 3.82(t, J=5.6Hz, 2H)， 3.86_3.92(m， 4H)， 4.48(t, J=5.6Hz, 2H)， 6.84(dd, J=8.9: 2.2Hz, 1H)， 6.98(d, J=2.2Hz, 1H)， 7.54(d, J=8.9Hz, 1H)， 8.26(s, 1H)， 10.39(s, 1H) 参考例 49
[化 94]
Figure imgf000094_0002
3—イソプロボキシァ二リンから、参考例 1〜3と同様の方法により、 目的物を得た。 'H-NMR (DMSO) δ 1.32(d, J=6.1Hz, 6H)， 4.70(dd, J=6.1, 6.1Hz, 1H)， 6.81(d, J=2. 4Hz, 1H)， 6.86(d, J=8.8, 2.4Hz, 1H)， 7.83(d, J=8.8Hz, 1H)， 8.43(s, 1H)， 10.18(s, 1 H)， 12.01(brs, 1H)
参考例 50
[0217] [化 95]
Figure imgf000094_0003
参考例 49で得た化合物から、参考例 4と同様の方法で目的物を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 1.15(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.42(d, J=6.1Hz, 6H)， 3.51(q, J=7.1Hz, 2
H)， 3.81(t, J=5.9Hz, 2H)， 4.48(t, J=5.9Hz, 2H)， 4.73(tt, J=6.1, 6.1Hz, 1H)， 6.83(dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H)， 7.07(d, J=2.2Hz, 1H)， 7.60(d, J=8.8Hz, 1H)， 8.31(s, 1H)， 10.42( s， 1H)
参考例 51
[0218] [化 96]
Figure imgf000095_0001
参考例 81で得た化合物 (1.2g， 2.5mm)のメタノール (25ml)溶液にヒドラジン一水和物 (0.18ml, 3.7mmol)を加え、 60°Cに加熱した。終夜攪拌後、反応液を減圧濃縮し、水を 加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾 燥し、減圧濃縮することで目的物 (0.79g， 90%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.78— 1.82(m， 2H)， 2.99— 3.02(m， 2H)， 3.46(s, 6H)， 4.26— 4.29(m
， 2H)， 5.59(s, 1H)， 6.84(m, 1H)， 6.94— 7.25(m， 4H)， 7.53(m, 1H)， 7.90(s, 1H) 参考例 52
[0219] [化 97]
Figure imgf000095_0002
参考例 51で得た化合物 (0.79g， 2.2mmol)のジクロロメタン (22ml)溶液を 0°Cに冷却し 、トリェチルァミン (0.94ml， 6.7mmol)およびメタンスルホユルクロリド (0.35ml， 4.5mmol) を加えた。 30分間攪拌後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (クロロホ ルム Iメタノール = 98 / 2)で精製することでメシル体を得た。アセトン (15ml)に溶解 後、水 (1.5ml)および p-トルエンスルホン酸一水和物 (0.34g， 1.8mmol)を加えた。終夜 攪拌後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧濃縮することで目的物 (0.58g， 100%)を得た。
:H-NMR (DMSO) δ 2.88(s, 3H)， 3.20- 3.34(m， 2H)， 4.28- 4.34(m， 2H)， 6.87(dd, J=l
• 8， 8.6Hz, 1H)， 7.15- 7.21(m， 2H)， 7.23- 7.32(m， 2H)， 7.34(m, 1H)， 7.44— 7.52(m， 2H
)， 8.01(d, J=8.6Hz, 1H)， 8.51(s, 1H)， 10.24(s, 1H)
参考例 53
[化 98]
Figure imgf000096_0001
参考例 29で得た化合物 (lOOmg, 0.31mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド (6ml)、水 (0.2ml)に溶かし、シアン化亜鉛 (36mg， 0.31mmol)、トリスジベンジリデンアセトンジパラ ジゥム (28mg， 0.031mmol)、 1 , 1'—ビスジフエ二ノレフォスフイノフエ口セン (34mg， 0.062 mmol)を加え、 100°Cで加熱攪拌した。 1時間後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸ェチル：へキ サン = 1： 4〜； 1： 2)で精製し、 目的物 (70mg， 84%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.13(t, J=7.0Hz, 3H)， 3.48(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.83(t, J=5.3H z， 2H)， 4.52(t, J=5.3Hz, 2H)， 7.50(dd, J=8.1, 1.3Hz, 1H)， 7.81(d, J=8.1Hz, 1H)， 8.0 7(br.s, 1H), 8.36(s, 1H), 10.48(s, 1H)
参考例 54
[化 99]
Figure imgf000096_0002
3—二トロフエノール (5.3g， 38mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド (76ml)溶液に炭 酸カリウム (7.9g， 57mmol)およびヨウ化カリウム (O. lg,触媒量)を加え、 65°Cに加熱した 。 1時間半攪拌後、シクロペンチルブロミド (5.3ml， 49mmol)を加えた。終夜攪拌後、水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナト リウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (へキサン I酢酸ェチル = 90 I 10)で精製することで目的物 (5.5g， 70%)を得た。
:H-NMR (CDCl ) δ 1.60— 2.05(m， 8Η)， 4.83(m, 1Η)， 7.18(m, 1Η)， 7.40(m, 1Η)， 7.7
3
0(m， 1Η)， 7.77(m, 1Η)
参考例 55
[0222] [化 100]
Figure imgf000097_0001
参考例 54で得た化合物 (6.5g， 32mmol)のエタノール (63ml)溶液に Pd_C(10%， 0.65g ，触媒量)を加え、水素雰囲気下で終夜攪拌し、反応液を濾過した。濾液を減圧濃縮 することで目的物 (5.6g， 100%)を得た。
:H-NMR (CDCl ) δ 1.52— 1.68(m， 2Η)， 1·71— 1.94(m， 6Η)， 4.71(m, 1Η)， 6·30— 6·39(
3
m， 3Η)， 7.06(m, 1Η)
参考例 56
[0223] [化 101]
Figure imgf000097_0002
参考例 55で得た化合物から、参考例 1〜3と同様の方法により目的物を得た。 'H-NMR (CDCl ) δ 1.63-2.12(m, 8H)， 4.91(m, 1H)， 6.80(m, 1H)， 6.83(dd, J=2.2, 9
3
.0Hz, 1H)， 7.60(d, J=9.0Hz, 1H)， 8.42(s, 1H)， 10.42(s, 1H)
参考例 57
[0224] [化 102]
Figure imgf000097_0003
参考例 56で得た化合物から、参考例 4と同様の方法により目的物を得た。 'H-NMR (CDCl ) δ 1.16(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.64— 2.09(m， 8H)， 3.52(quart., J=7.0Hz,
3
2H)， 3.81(t, J=5.9Hz, 2H)， 4.48(t, J=5.9Hz, 2H)， 4.91(m, 1H)， 6.83(dd, J=2.2, 8.6H z， 1H)， 7.04(d, J=2.2Hz, 1H)， 7.59(d, J=8.6Hz, 1H)， 8.31(s, 1H)， 10.42(s, 1H) 参考例 58
[0225] [化 103]
Figure imgf000098_0001
参考例 5で得た化合物 (0.30g， 0.96mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド (10ml)に溶 かし、氷冷下水素化ナトリウム (60mg， 60% in oil, 1.45mmol)を加えた。 15分後、臭化リ チウム (0.33g， 3.84mmol)を加えた。 20分後、 2—ブロモプロピオン酸ェチル（0.19ml， 1 .45mmol)を加え、 3時間攪拌した。反応液に水を加え反応停止後、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸ェチル:へキサ ン = 1 : 3〜； 1 : 1)で精製し、 目的物 (O. l lg, 28%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 1.13(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.62(d, J=7.0Hz, 3H)， 3.45(s, 3H)， 3.47( s， 3H)， 4.02-4.24(m, 2H)， 5.56(s, 1H)， 5.70(br, 1H)， 6.73(br.s, 1H)， 6.86(dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H)， 7.03-7.08(m, 2H)， 7.22(m, 1H)， 7.37_7.45(m， 2H)， 7.56(d, J=8.6Hz, 1H )， 7.90(s, 1H)
参考例 59
[0226] [化 104]
Figure imgf000098_0002
参考例 58で得た化合物 (O. l lg, 0.27mmol)をテトラヒドロフラン (5ml)に溶かし、氷冷 下、水素化ジイソブチルアルミニウム (0.67ml， 0.99Mトルエン溶液， 0.67mmol)を滴下 した。 30分後、水素化ジイソブチルアルミニウム (0.67ml， 0.99Mトルエン溶液， 0.67mm ol)を追加した。 30分攪拌後、メタノールを加え反応停止し、反応液を酒石酸ナトリウム カリウム水溶液中に流し込み、酢酸ェチルを加え、室温で攪拌した。 2時間後、有機 層をとりだし、水洗、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸ェチル：へキサン = 1：；!〜 3： 1)で精製し、 目的物 (0.06g， 61%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 1.53(br.d, J=7.1Hz, 3H)， 3.44(s, 3H)， 3.47(s, 3H)， 3.94-4.14(m
， 2H)， 4.61(br, 1H)， 5.57(s, 1H)， 6.86(dd, J=8.6, 2.1Hz, 1H)， 7.05_7.25(m， 4H)， 7.3 7-7.45(m, 2H)， 7.56(d, J=8.6Hz, 1H)， 7.90(s, 1H)
参考例 60
[0227] [化 105]
Figure imgf000099_0001
参考例 59で得た化合物 (60mg， 0.16mmol)をアセトン (3ml)、水 (0.3ml)に溶かし、 p— トルエンスルホン酸 · 1水和物 (15mg， 0.079mmol)を加え、室温で 30分攪拌した。反応 液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に流し込み、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水 洗、乾燥、濃縮し、 目的物 (48mg， 91%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 1.56(br.d, J=7.0Hz, 3H)， 3.95— 4.23(m， 2H)， 4.65(br, 1H)， 6.87( dd， J=8.6, 2.1Hz, 1H)， 7.07-7.15(m， 3H)， 7.27(m, 1H)， 7.41-7.50(m, 2H)， 7.67(d, J =8.6Hz, 1H)， 8.32(s, 1H)， 10.39(s, 1H)
参考例 61
[0228] [化 106]
Figure imgf000099_0002
参考例 5で得た化合物と 2—ブロモブタン酸メチルから、参考例 58と同様の方法に より目的物を得た。
:H-NMR (CDCl ) δ 0.85(t, J=7.6Hz, 3H)， 2.04(m, 1H)， 2.36(m, 1H)， 3.44(s, 3H)， 3
• 46(s， 3H)， 3.62(s, 3H)， 5.56(s, 1H)， 6.70(br, 1H)， 6.88(dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H)， 7.02 -7.10(m, 2H)， 7.22(m, 1H)， 7.37— 7.45(m， 2H)， 7.55(d, J=8.6Hz, 1H)， 7.91(s, 1H) 参考例 62
[0229] [化 107]
Figure imgf000100_0001
参考例 61で得た化合物から、参考例 59と同様の方法により目的物を得た。 'H-NMR (CDCl ) δ 0.90(t, J=7.3Hz, 3H)， 1.96— 2.26(m， 2H)， 3.43(s, 3H)， 3.46(s, 3
H)， 3.97(br.d, J=12.5Hz, 1H)， 4.14(m, 1H)， 4.37(m, 1H)， 4.70(br.d, J=9.2Hz, 1H)， 5 • 57(s， 1H)， 6.86(dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H)， 7.05— 7.12(m， 3H)， 7.21(m, 1H)， 7.37- 7·45( m， 2H)， 7.55(d, J=8.6Hz, 1H)， 7.91(s, 1H)
参考例 63
[0230] [化 108]
Figure imgf000100_0002
参考例 62で得た化合物から、参考例 60と同様の方法により目的物を得た。 'H-NMR (CDCl ) δ 0.92(t, J=7.4Hz, 3H)， 2.00— 2.25(m， 2H)， 3.90— 4.45(m， 4H)， 6.8
8(m， 1H)， 7.05-7.15(m， 3H)， 7.27(m, 1H)， 7.40- 7.50(m， 2H)， 7.67(d, J=8.6Hz, 1H)， 8.32(s, 1H)， 10.39(s, 1H)
参考例 64
[化 109]
Figure imgf000100_0003
参考例 59で得た化合物 (95mg， 0.26mmol)をテトラヒドロフラン (3ml)に溶かし、氷冷 下水素化ナトリウム (31mg， 60% in oil, 0.77mmol)を加えた。 10分後、ヨウ化メチル (32 β \, 0.51mmol)を加え 10分攪拌した後、室温で 3時間攪拌した。反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸 ェチル：へキサン = 1 : 1)で精製し、 目的物（80mg， 81%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.55(br, 3H)， 3.29(s, 3H)， 3.45(s, 3H)， 3.46(s, 3H)， 3.80— 4·20( m， 2H)， 4.55(br, 1H)， 5.55(s, 1H)， 6.82(br.d, J=8.8Hz, 1H)， 7.05— 7.23(m， 4H)， 7.37 -7.43(m, 2H)， 7.52(d, J=8.8Hz, 1H)， 7.84(s, 1H)
参考例 65
[化 110]
Figure imgf000101_0001
参考例 64で得た化合物から、参考例 60と同様の方法により目的物を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.57(br, 3H)， 3.30(s, 3H)， 3.70— 4.60(m， 3H)， 6.85(br, 1H)， 7.09
-7.17(m, 3H)， 7.26(m, 1H)， 7.42— 7.47(m， 2H)， 7.64(d, J=8.8Hz, 1H)， 8.28(s, 1H)， 1 0.40(s, 1H)
参考例 66
[化 111]
Figure imgf000101_0002
参考例 59で得た化合物から、参考例 64と同様の方法により目的物を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ l. l l(t, J=6.9Hz, 3H)， 1.57(br, 3H)， 3.42— 3.50(m， 8H)， 4.05(br,
2H)， 4.55(br, 1H)， 5.55(s, 1H)， 6.83(br.d, J=8.6Hz, 1H)， 7.05_7.22(m， 4H)， 7.37-7· 43(m， 2H)， 7.52(d, J=8.6Hz, 1H)， 7.84(s, 1H) 参考例 67
[0234] [化 112]
Figure imgf000102_0001
参考例 66で得た化合物から、参考例 60と同様の方法により目的物を得た。 :H-NMR (CDCl ) δ l. l l(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.58(br, 3H)， 3.40— 3.52(m， 2H)， 3.80—4.
60(m， 3H)， 6.85(br.d, J=8.8Hz, 1H)， 7.08— 7.20(m， 3H)， 7.26(m, 1H)， 7.42— 7.47(m， 2 H)， 7.64(d, J=8.8Hz, 1H)， 8.28(s, 1H)， 10.40(s, 1H)
[0235] 参考例 27〜67で得られるアルデヒドを用い、実施例 1と同様の方法により表 19に 示す実施例 67〜141の化合物を得た。
[表 19-1]
Figure imgf000103_0001
[表 19-2]
Figure imgf000104_0001
[表 19-3]
Figure imgf000105_0001
[表 19-4]
Figure imgf000106_0001
[表 19-5]
Figure imgf000107_0001
[表 19-6]
Figure imgf000108_0001
[表 19-7] [8- 6ΐ挲]
Figure imgf000109_0001
90SC.0/.OOZdf/X3d 801- ひ 690/800Ζ OAV
Figure imgf000110_0001
[表 19-9] ,
Figure imgf000111_0001
[表 19-10] 1. ll(t, J=7. OHz, 3H)， 2.73(t, J=4.9Hz, 4
H), 3.45 (quart, J=7. OHz, 2H), 3.62 (s, 2H ), 3.71 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.81(t, J=4.9Hz ， H), 4.40 (t, J=6.2Hz, 2H), 6.74 (dd, J=
117 7.5, 4.8Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.6, 2.2Hz，
1H)， 7.05-7. ll(m, 2H) , 7, 15— 7.22 (m， 2H), 7.35-7.43 (m, 2H)， 7.52 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.74-7.79 (m, 2H), 8.34 (dd, J=4.8, 2. OHz ' 1H)
1. ll(t， J=7. OHz, 3H)， 2.56 (t, J=6.8Hz， 2 H), 2.97 (t, J=6.8Hz, 2H) , 3.45 (quart, J= 7. OHz, 2H), 3.70 (t, J=6.2Hz, 2H) , 3.81(s
118 ， 2H), 4.39 (t, J=6.2tiz, 2H), 6.88 (br. s,
1H), 7.04- 7.11 (m, 2H), 7.15- 7.23 (m， 2H),
7.35-7.44 (m, 2H) , 7.50(d， 6Hz, 1H) ,
7.69 (s, 1H)
1.10(t, J=7.1Hz, 3H), 2.68 (dd, J=13.8, 1 0.5Hz, 1H), 3.27 (dd, J=13.8, 3.6Hz, 1H),
3.32-3.48 (m, 4H), 3.57-3.69 (m, 2H), 3.8 6(d, J=12.8Hz, 1H)， 4.16(m, 1H)， 4.35 (m,
119
1H), 5.59 (d, J-4. OHz, 1H) , 6.85 (dd, J=8 .6， 2.2Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H) , 7.12—7 .25 (m, 7H), 7.34— 7.45 (m, 4H) , 7.95 (d, J=
4. OHz, 1H)
1.10 (t, J=7. OHz, 3H), 2.87 (t, J=5.3Hz, 2 H)， 3.37 (s, 3H), 3.44 (quart, J=7. OHz, 2H ), 3.55 (t, J=5.3Hz, 2H), 3.70 (t, J=6.2Hz
120 , 2H), 3.81 (s, 2H), 4.38 (t, J-6.2Hz, 2H)
, 6.85 (dd, J=2.2, 8.6Hz, 1H)， 7.04-7.10 ( m, 2H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.34-7.43 (m, 2 H) , _7.49 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.68(s， 1H) 1.10(t, J=7. OHz, 3H)， 2.86— 2.93 (m, 2H) ,
3.43 (quart, J=7. OHz, 2H) , 3.57-3.63 (m, 2 H), 3.64-3.77 (m, 6H) , 3.81 (s, 2H) , 4.34-
121 4.42 (m, 2H), 6.86 (dd, J=2.2, 8.6Hz, 1H) ,
7.04-7.11 (m, 2H) , 7.15-7.22 (m, 2H) , 7.3
5-7.43 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.6Hz， 1H)， 7.7 l(s， 1H)
[表 19-
Figure imgf000113_0001
[表 19-12] [εΐ- 6ΐ挲]
Figure imgf000114_0001
90SC.0/.00Zdf/X3d ε ひ 690/800Z OAV
Figure imgf000115_0001
[表 19-14] 0.94 (t, J=7, 3Hz, 3H), 1. ll(t, J=7.0Hz, 3
H), 1.45 (quintet, J=7.3Hz, 2H) , l,94(t, J=10.7Hz' 1H), 2.25 (td, J=10.7， 3.8Hz, 1 H), 2.64-3. ll(m, 6H) , 3.45 (quart, J=7. OH
140 z, 2H)， 3.55(s, 2H), 3.70(t, J=6.3Hz， 2H
), 4.39 (t, J=6.3Hz, 2H), 6.87 (dd, J=8.6, 2.0Hz' 1H), 7.04-7. ll(m, 2H) , 7.14-7.21 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H) , 7.51(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.73(s, 1H)
a0jocc9 1.06(d, J=6.4Hz, 6H), 1.11 (t, J=7. OHz, 3
H), 1.77 (t, J=10.7Hz, 2H) , 2, 82 - 2.89 (m, 2H), 2.95-3.08 (m, 2H) , 3.45 (quart, J=7.0 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H) , 3.70 (t, J=6.2Hz, 2
141
H), 4.39 (t, J-6.2Hz, 2H)， 6.87 (dd, J=8.6 ， 2.2Hz' 1H), 7.04-7.10 (m, 2H) , 7.14-7.2 Km, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.52 (d, J=8. 6Hz， 1H)， 7.73 (s, 1H)
[0237] 実施例 142
[0238] [化 113]
Figure imgf000116_0001
参考例 4で得られた化合物（30mg， 0.089mmol)のテトラヒドロフラン (2mL)溶液に、 3 アミノー 1 プロパノール (8.2 L， 0.11mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (38mg， 0.18mmol)を加え、室温で 5時間攪拌した。反応終了を確認し、反応液にメタ ノールを加えた後、 10%炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた 残渣を Gilson HPLC System (TFA/H O-CH CN系）を用いて精製、濃縮した。得ら れた目的物画分をメタノールに溶解後、 MP-HCOカー ：通じて脱塩し、ろ液
3
を濃縮して目的物 (28mg， 80%)を得た。
[0239] Gilson HPLC Systemによる精製条件を以下に示す。
分取装置： Gilson HPLC System
カラム： YMC CombiPrep ODS— A 50X20 minl.D. 検出波長： 210nm， 220nm, 254nm
溶媒： CH CN(containing 0.035% TFA), water(containing 0.05% TFA)
流速： 35mL/min
クフンェント： linear gradient from 10:90(v/v)CH CN/water to 95:5(v/v)CH CN/wate r within 13min
[0240] 実施例 142と同様の方法により、表 20に示す実施例 143〜； 199の化合物を得た。
各化合物は、高速液体クロマトグラフィーの保持時間及び LC/MSスペクトルにより同 定した。分析条件を以下に示す。
[0241] 使用機器： detector Perkin-Elmer Sciex API 150EX Mass spectrometer(40eV), Shi madzu LC 8A(HPLC)
カラム： Shiseido CAPCELL PAK C18 Type-MG (5um， 4.6mm X 50mm), Cat.No·- 90 105
検出波長： 260nm
溶媒： A： 0.035%TFA/CH CN, B： 0.05%TFA/H O
流速： 3.5ml/min
グラジェント： 0.0-0.5min A 10%, 0.5- 4.2min Linear gradient from A 10% to 99%, 4.2- 6.3min A 99%
[0242] [表 20-1]
Figure imgf000118_0001
[表 20-2]
Figure imgf000119_0001
[表 20-3]
Figure imgf000120_0001
SC.0/.00Zdf/X3d 6 ひ 690/800Ζ OAV [表 20-4]
Figure imgf000122_0001
SC.0/.00Zdf/X3d 1-31. ひ 690/800Ζ OAV [表 20-5]
Figure imgf000124_0001
SC.0/.OOZdf/X3d .ZV ひ 690/800Z OAV [表 20-6]
Figure imgf000126_0001
SC.0/.00Zdf/X3d 931- ひ 690/800Ζ OAV [表 20-7]
Figure imgf000128_0001
SC.0/.00Zdf/X3d Ζ31- ひ 690/800Ζ OAV [表 20-8]
Figure imgf000129_0002
[0243] 実施例 200
[0244] [化 114]
Figure imgf000129_0001
窒素雰囲気下、参考例 29で得た化合物（32mg， O. lOmmol)の 1 , 4 ジォキサン- 水 (2: 1， 2mL)溶液に、 2—メトキシボロン酸 (16mg， 0.11mmol)、炭酸カリウム（66mg， 0. 48mmol)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（12mg、 O.Olmmol)を室温で加 え、 110°Cで 2.5時間攪拌した。反応終了を確認後、反応液に水を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、 PL-BnSH MP-Resin(2.38mmol/g， 130mg， 0.31mmol)を加え攪拌後、ろ過し、減圧濃縮した。得 られた残渣をジクロロメタンに溶解し、（L)—ァラニンアミド '塩酸塩（15mg， 0.12mmol) 、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（42mg， 0.20mmol)を加え、トリエチノレアミン (25 し)を滴下し、室温で 5時間攪拌した。反応終了を確認後、反応液にメタノールを加 えてタエンチし、 10%炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣 を Biotage Parallex Flex (TFA/H O-CH CN系）を用いて精製、濃縮した。得られた目 的物画分をメタノールに溶解後、 MP-HCOフィルターに通じて脱塩し、ろ液を濃縮し て目的物 (27mg， 64%)を得た。
[0245] Biotage Parallex Flexによる精製条件を以下に示す。
分取装置： Biotage Parallex Flex
カラム： YMC CombiPrep ODS— A 50 X 30 minl.D.
検出波長： 220nm， 254nm
溶媒： CH CN(containing 0.035% TFA)、 water(containing 0.05% TFA)
流速： 40mL/min
グフンェント： linear gradient from l :99(v/v)CH CN/water to 95:5(v/v)CH CN/water within 16min
[0246] 実施例 200と同様の方法により、表 21に示した実施例 20；!〜 229の化合物を得た 。各化合物は、高速液体クロマトグラフィーの保持時間及び LC/MSスペクトルにより 同定した。分析条件は実施例 142と同様である。
[0247] [表 21-1]
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
[表 21-3]
Figure imgf000134_0001
SC.0/.00Zdf/X3d εει. ひ 690/800Z OAV [表 21- 4]
Figure imgf000136_0001
SC.0/.00Zdf/X3d 981- ひ 690/800Ζ OAV [表 21- 5]
Figure imgf000137_0002
[0248] 実施例 230
[0249] [化 115]
Figure imgf000137_0001
窒素雰囲気下、参考例 29で得た化合物 (40mg， 0.12mmol)の 1ーメチルー 2—ピロ リドン (2mU溶液に、 4—クロ口フエノール (31mg， 0.25mmol)、炭酸セシウム (80mg， 0.48 mmol)、ジピバロィルメタン (2.5 0.012mmol)、塩化銅（I) (6.1mg、 0.062mmol)を室 温で加え、 120°Cで 4時間攪拌した。反応終了を確認後、反応液に水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 PL -BnSH MP-Resin(2.38mmol/g， 130mg， 0.31mmol)を加え攪拌後、ろ過し、減圧濃縮 した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン-酢酸ェチル系）で精製 した。精製物をジクロロメタンに溶解し、（L)—ァラニンアミド '塩酸塩（18mg， 0.15mmol )、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（52mg， 0.25mmol)を加え、トリェチルァミン（25 し)を滴下し、室温で 3.5時間攪拌した。反応終了を確認後、反応液にメタノールを 加えてタエンチし、 10%炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた 残渣を Biotage Parallex Flex (TFA/H O-CH CN系）を用いて精製、濃縮した。得ら れた目的物画分をメタノールに溶解後、 MP-HCOフィルターに通じて脱塩し、ろ液を 濃縮して目的物 (14mg， 0.031mmol， 25%)を得た。
[0250] 精製条件、分析条件は、実施例 200と同様である。
実施例 230と同様の方法により、表 22に示した実施例 23；!〜 242の化合物を得た
〇
[0251] [表 22-1]
Figure imgf000139_0001
[表 22- 2]
Figure imgf000140_0001
[0252] 参考例 68 [0253] [化 116]
Figure imgf000141_0001
公知化合物であるフタルイミド (9.8g， 32mmol)のエタノール (64ml)溶液に Pd_C(10%， 0.98g，触媒量)を加え、水素加圧 (0.4MPa)下で終夜攪拌した後、反応液を濾過した。 濾液を減圧濃縮することで目的物 (6.8g， 99%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 1.44(s, 9H)， 2.84(m, 1H)， 3.06(m, 1H)， 3.24(m, 1H)， 3.31—3.44
3
(m， 3H)， 3.94-4.1 l(m, 3H)， 5.00(brs, 1H)
参考例 69
[化 117]
Figure imgf000141_0002
参考例 68で得た化合物 (3.0g， 14mmol)のジクロロメタン (70ml)溶液を 0°Cに冷却し、 トリェチルァミン (2.3ml， 17mmol)および 0-ニトロベンゼンスルホユルクロリド (3.7g， 17m mol)を加えた。 1時間半攪拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク ロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶 (クロ口ホルム Iへキサン)することで目的物を 得た。 4N塩酸 I酢酸ェチル溶液 (40ml)を加え、 4時間半攪拌後、反応液に 1N水酸 化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗 浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に 4N塩酸 I酢酸ェチ ル溶液 (20ml)を加えた。 1時間攪拌後、減圧濃縮することで目的物 (3. lg， 100%)を得 た。
'H-NMR (CDCl ) δ 2.64-2.84(m, 3H)， 2.93(m, 1H)， 3.50(m, 1H)， 3.59— 3.71(m， 3H)
3
， 3.97(m, 1H)， 7.63(m, 1H)， 7.66— 7.78(m， 2H)， 7.98(m, 1H)
実施例 243 [0255] [化 118]
Figure imgf000142_0001
参考例 4で得た化合物と、参考例 68で得た化合物から、実施例 1と同様の方法に より目的物を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ l. l l(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.44(s, 9H)， 2.03(m, 1H)， 2.33(m, 1H)， 2
• 79(m， 1H)， 3.08(m, 1H)， 3.30(m, 1H)， 3.45(quart., J=7.0Hz, 2H)， 3.50- 3.57(m， 2H) ， 3.62-3.78(m, 4H)， 3.88(m, 1H)， 4.35- 4.42(m， 2H)， 4.95(brs, 1H)， 6.87(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H)， 7.04-7.10(m, 2H)， 7.14— 7.21(m， 2H)， 7.34— 7.43(m， 2H)， 7.51(d, J=8.4H z， 1H)， 7.73(s, 1H)
実施例 244
[0256] [化 119]
Figure imgf000142_0002
実施例 243で得た化合物から、実施例 245と同様の方法により目的物を得た。 'H-NMR (CDCl ) δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)， 2.03(m, 1H)， 2.32(m, 1H)， 2.65— 2.86(m，
4H)， 3.44(quart., J=7.0Hz, 2H)， 3.51- 3.63(m， 3H)， 3.65- 3.81(m， 3H)， 3.90(m, 1H)， 4.33— 4.44(m， 2H)， 6.86(dd, J=2.2, 8.6Hz, 1H)， 7.03— 7.11(m， 2H)， 7.12— 7.21(m， 2H) ， 7.33— 7.43(m， 2H)， 7.51(d, J=8.6Hz, 1H)， 7.74(s, 1H)
参考例 70
[0257] [化 120]
Figure imgf000142_0003
参考例 4で得た化合物と、参考例 69で得た化合物から、実施例 1と同様の方法に より目的物を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)， 2.68— 2.77(m， 3H)， 2.94(m, 1H)， 3.44(qua rt.， J=7.0Hz, 2H)， 3.58-3.74(m, 6H)， 3.76(s, 2H)， 3.96(m, 1H)， 4.38(t, J=6.2Hz, 2H )， 6.86(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H)， 7.04_7.09(m， 2H)， 7.14- 7.21(m， 2H)， 7.35- 7.42(m， 2 H)， 7.50(d, J=8.4Hz, 1H)， 7.61- 7.76(m， 4H)， 7.95- 7.99(m， 1H)
参考例 71
[0258] [化 121]
Figure imgf000143_0001
参考例 70で得た化合物 (1.4g， 2.3mmol)のジクロロメタン (22ml)溶液に、ジ -tert -ブ チルジカルボネート (0.65g， 3.0mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を 加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し、残渣 をシリカゲルカラム（クロ口ホルムのみ）で精製することで目的物（1.4g， 84%)を得た。 ァセトニトリル (10ml)に溶解後、炭酸セシウム (0.75g， 2.3mmol)およびベンゼンチォー ノレ (0.28ml， 2.7mmol)を加え、 60°Cに加熱した。 1時間半攪拌後、反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム (クロ口ホルム Iメタノール = 100 / 0〜 90 I 10)で精製することで目的物 (l.Og, 99%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ l. l l(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.41(s, 9H)， 2.58(m, 1H)， 2.72-2.95(m, 3
H)， 3.33— 3.57(m， 5H)， 3.60— 3.73(m， 3H)， 3.82(m, 1H)， 4.34— 4.61(m， 4H)， 6.85(m, 1 H)， 7.03-7. l l(m, 2H)， 7.13- 7.22(m， 2H)， 7.34- 7.53(m， 4H)
実施例 245
[0259] [化 122]
Figure imgf000144_0001
参考例 71で得た化合物 (36mg， 66 mol)をトリフルォロ酢酸に溶解し、終夜攪拌し た。 1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄後、乾燥、濃縮し、 目的物 (22mg， 76%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)， 2.57— 2.96(m， 6H)， 3.44(quart., J=7.0Hz,
3
2H)， 3.55- 3.74(m， 4H)， 3.78(s, 2H)， 3.88(m, 1H)， 4.33- 4.43(m， 2H)， 6.85(dd, J=2.0 8.6Hz, 1H)， 7.02-7.11(m, 2H)， 7.14— 7.21(m， 2H)， 7.34— 7.43(m， 2H)， 7.48(d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.66(s, 1H)
参考例 72
[化 123]
Figure imgf000144_0002
公知化合物であるァゼチジン体 (2.1g， 6.3mmol)のエタノール (31ml)溶液に Pd_C(10 %， 0.2g，触媒量)を加え、水素加圧下 (0.4MPa)で終夜攪拌した後、反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン (30ml)を加え 0°Cに冷却し、 0-二 トロベンゼンスルホユルク口ライド（1.7g， 7.6mmol)およびトリェチルァミン (l. lml, 7.6mm ol)を加えた。 1時間攪拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ ルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮 した。得られた粗結晶を再結晶 (クロ口ホルム Iへキサン)することで目的物 (2. lg， 91% )を得た。 4N塩酸 I酢酸ェチル溶液 (21ml)を加え、 2時間攪拌後、反応液を濃縮する ことで目的物 (1.7g， 99%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ 4.03—4· 16(m， 3H)， 4.34— 4.42(m， 2H)， 7.82— 7.89(m， 3H)， 8.07(
3
m， 1H)
参考例 73
[化 124]
Figure imgf000145_0001
参考例 4で得た化合物と、参考例 72で得た化合物から、実施例 1と同様の方法に より目的物を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)， 3.43(quart., J=7.0Hz, 2H)， 3.63— 3.73(m，
5H)， 3.80-3.88(m, 2H)， 4.12— 4.21(m， 2H)， 4.37(t, J=6.2Hz, 2H)， 6.87(dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H)， 7.05-7.12(m, 2H)， 7.15- 7.23(m， 2H)， 7.35_7.42(m， 2H)， 7.48(d, J=8.6Hz, 1H)， 7.61(s, 1H)， 7.65-7.74(m, 3H)， 8.01(m, 1H)
参考例 74
[0262] [化 125]
Figure imgf000145_0002
参考例 73で得た化合物から、参考例 71と同様の方法により目的物を得た。 'H-NMR (CDCl ) δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.44(brs, 9H)， 2.76(m, 1H)， 3.44(quart. ,
J=7.0Hz, 2H)， 3.60-3.89(m, 6H)， 4.39(t, J=6.1Hz, 2H)， 4.46(s, 2H)， 6.86(dd, J=2.2, 8.6Hz, 1H)， 7.04-7.10(m， 2H)， 7.15- 7.22(m， 2H)， 7.31— 7.42(m， 3H)， 7.47(d, J=8.6H z, 1H)
実施例 246
[0263] [化 126]
Figure imgf000145_0003
実施例 131で得た化合物から、実施例 245と同様の方法で目的物を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 1.10(quart, J=7.0Hz, 3H)， 2.61(t, J=4.6Hz, 4H)， 3.02(t, J=4.6H
3
z， 4H)， 3.45(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.55(s, 2H)， 3.66(br.s, 1H)， 3.70(t, J=6.2Hz, 2H)， 4.39(t, J=6.2Hz, 2H)， 6.87(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H)， 7.05-7.10(m, 2H)， 7.14-7.20(m, 2H)， 7.35— 7.43(m， 2H)， 7.51(d, J=8.5Hz, 1H)， 7.73(s, 1H).
参考例 75
[0264] [化 127]
Figure imgf000146_0001
参考例 32で得た化合物 (0.55g， 1.5mmol)のジクロロメタン (15ml)溶液
ミン (0.63ml， 4.5mmol)を加え、 0°Cに冷却した。 10分間攪拌後、メタンスルホユルクロリ ド (0.34g， 3.0mmol)を加えた。終夜攪拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで 乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム (クロ口ホルム Iメタノール = 98 I 2)で精製することで目的物 (0.44g， 73%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 2.14-2.23(m, 2H)， 3.05(s, 3H)， 4.31— 4.40(m， 4H)， 6.87(dd, J=2
3
.2， 8.6Hz, 1H)， 6.93(d, J=2.2Hz, 1H)， 7.10— 7.15(m， 2H)， 7.28(m, 1H)， 7.43- 7.49(m， 2H)， 7.68(d, J=8.6Hz, 1H)， 8.34(s, 1H)， 10.41(s, 1H)
参考例 76
[0265] [化 128]
Figure imgf000146_0002
参考例 75で得た化合物(0.328， 0.80mmol)の N, N—ジメチルホルムァ 溶 液にフタルイミドカリウム (0.18g， 2.1mmol)を加えて、 80°Cに加熱した。 8時間攪拌後、 反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水、飽和炭酸力 リウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラム (クロ口ホルム)で精製することで目的物 (0.24g， 66%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 2.11(tt, J=7.1, 7.1Hz, 2H)， 3.81(t， J=7.1Hz, 2H)， 4.31(t, J=7.1
Hz, 2H)， 6.83-6.89(m, 2H)， 7.09-7.13(m, 2H)， 7.21(m, 1H)， 7.39— 7.44(m， 2H)， 7.64 (d， J=9.3Hz, 1H)， 7.69-7.78(m, 2H)， 7.81_7.89(m， 2H)， 8.30(s, 1H)， 10.37(s, 1H) 参考例 77
[0266] [化 129]
Figure imgf000147_0001
参考例 76で得た化合物から、実施例 1と同様の方法により目的物を得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ 1.33(d, J=7.1Hz, 3H)， 2.05-2.18(m, 2H)， 3.24(quart., J=7.1Hz,
1H)， 3.59(d, J=13.2Hz, 1H)， 3.75- 3.82(m， 3H)， 4.21- 4.40(m， 2H)， 5.31(brs, 1H)， 6. 83(dd， J=2.0, 8.7Hz, 1H)， 6.89(d, J=2.0Hz, 1H)， 7.05-7. l l(m, 2H)， 7.16(m, 1H)， 7. 36-7.42(m, 2H)， 7.47(d, J=8.7Hz, 1H)， 7.57(s, 1H)， 7.70— 7.75(m， 2H)， 7.79(brs, 1H )， 7.81-7.86(m, 2H)
参考例 78
[0267] [化 130]
Figure imgf000147_0002
参考例 77で得た化合物 (0.15g， 0.29mmol)のジクロロメタン (2.9ml)溶液にジ -tert -ブ チルジカルボネート (0.30g， 1.4mmol)およびピリジン (30ul， 0.35mmol)を加え、 50°Cに 加熱した。終夜攪拌後、反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ ルカラム (クロ口ホルム Iメタノール = 98 / 2)で精製し、 目的物 (0.18g， 100%)を得た。 :H-NMR (CDC1 ) δ 1.33— 1.54(m， 12H)， 2.02-2.14(m, 2H)， 2.39(m, 1H)， 3.73—3.84
(m， 2H)， 4.03-4.39(m, 3H)， 4.65(m, 1H)， 5.75(brs, 1H)， 6.75(brs, 1H)， 6.83(d, J=8.5 Hz, 1H)， 6.91(s, 1H)， 7.01-7.10(m， 2H)， 7.15(m, 1H)， 7.33— 7.44(m， 2H)， 7.50(d, J= 8.5Hz, 1H)， 7.63— 7.76(m， 2H)， 7.78— 7.88(m， 2H)
参考例 79
[化 131]
Figure imgf000148_0001
参考例 78で得た化合物 (0.20g， 0.32mmol)のメタノール (3.2ml)溶液にヒドラジン一 水和物 (45 1， 1.4mmol)を加え、 60°Cに加熱した。終夜攪拌後、反応液を減圧濃縮し 、水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム (クロ口ホルム Iメタノール = 90 / 10)で精製し、 目的物 (0.15g， 96%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.39— 1.47(m， 12H)， 1.75— 1.87(m， 2H)， 2.72(t, J=6.4Hz, 2H)， 4.
14(d， J=15.6Hz, 1H)， 4.22- 4.40(m， 3H)， 4.65(d, J=15.6Hz, 1H)， 5.32(brs, 1H)， 6.74( brs, 1H)， 6.88(dd, J=2.2, 8.6Hz, 1H)， 7.02(d, J=2.2Hz, 1H)， 7.06-7.12(m, 2H)， 7.21 (m， 1H)， 7.38-7.45(m, 2H)， 7.52(d, J=8.6Hz, 1H)， 7.68(brs, 1H)
参考例 80
[化 132]
Figure imgf000149_0001
参考例 34の中間体 (1.6g， 4.4mmol)のジクロロメタン (22ml)溶液を 0°Cに冷却し、トリ ェチルァミン (1.8ml， 13mmol)およびメタンスルホユルクロリド (0.68ml， 8.7mmol)を加え た。 20分間攪拌後、室温に昇温した。さらに 30分間攪拌後、反応液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで目的物 (1.4g， 84%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 3.47(s, 6H)， 3.77(t, J=7.3Hz, 2H)， 4.51(t, J=7.3Hz, 2H)， 5.56(s
， 1H)， 6.86(dd, J=2.2, 8.6Hz, 1H)， 7.02(d, J=2.2Hz, 1H)， 7.07-7.12(m, 2H)， 7.24(m, 1H)， 7.38-7.45(m, 2H)， 7.55(d, J=8.6Hz, 1H)， 7.91(s, 1H)
参考例 81
[0270] [化 133]
Figure imgf000149_0002
参考例 80で得た化合物から、参考例 76と同様の方法により目的物を得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ 3.36(s, 6H)， 4.07(t, J=6.1Hz, 2H)， 4.54(t, J=6.1Hz, 2H)， 5.46(s
， 1H)， 6.75(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H)， 6.96_7.01(m， 2H)， 7.13(d， J=2.0Hz, 1H)， 7.19(m, 1H)， 7.34-7.41(m, 2H)， 7.50(s, 1H)， 7.66_7.70(m， 2H)， 7.76_7.80(m， 2H)， 7.86(s, 1 H)
参考例 82
[0271] [化 134]
Figure imgf000150_0001
参考例 81で得た化合物から、参考例 60と同様の方法により目的物を得た。 'H-NMR (CDCl ) δ 4.09(t, J=6.1Hz, 2H)， 4.55(t, J=6.1Hz, 2H)， 6.77(dd, J=2.2, 8.8
Hz, 1H)， 6.98-7.03(m, 2H)， 7.10(d, J=2.2Hz, 1H)， 7.26(m, 1H)， 7.40- 7.45(m， 2H)， 7.62(d, J=8.8Hz, 1H)， 7.69_7.73(m， 2H)， 7.77_7.82(m， 2H)， 8.30(s, 1H)， 10.30(s, 1 H)
参考例 83
[0272] [化 135]
Figure imgf000150_0002
参考例 82で得た化合物から、実施例 1、参考例 78および参考例 79と同様の方法 により目白勺物を得た。
:H-NMR (CDCl ) δ 1.39— 1.45(m， 12Η)， 2·97— 3.05(m， 2Η)， 4.14(m, 1Η)， 4·23- 4·36( m， 3Η)， 4.65(m, 1Η)， 5.28(brs, 1Η)， 6.74(brs, 1Η)， 6.87(dd, J=2.2, 8.5Ηζ, 1Η)， 7.00 (d， J=2.2Hz, 1Η)， 7.05-7.10(m, 2Η)， 7.20(m, 1Η)， 7.37— 7.43(m， 2Η)， 7.51(d, J=8.5H ζ， 1Η)， 7.69(brs, 1Η)
実施例 247
[0273] [化 136]
Figure imgf000151_0001
参考例 79で得た化合物から、実施例 19と同様の方法により目的物を得た。 'H-NMR (CDCl ) δ 1.33(d, J=7.1Hz, 3H)， 1.97_2.05(m， 2H)， 2.94(s, 3H)， 3.04—3.0
9(m， 2H)， 3.25(quart., J=7.1Hz, 1H)， 3.64(d, J=13.2Hz, 1H)， 3.82(d, J=13.2Hz, 1H)， 4.31— 4.41(m， 2H)， 5.87(brs, 1H)， 6.89(dd, J=8.8, 1.7Hz, 1H)， 6.94(d, J=1.7Hz, IH) ， 7.07-7.09(m, 2H)， 7.22(m, 1H)， 7.40- 7.44(m， 2H)， 7.52(d, J=8.8Hz, 1H)， 7.63-7.6 7(m， 2H)
実施例 248
[0274] [化 137]
Figure imgf000151_0002
参考例 79で得た化合物から、実施例 19と同様の方法により目的物を得た。 :H-NMR (CDCl ) δ 1.33(d, J=7.1Hz, 3H)， 1.97_2.05(m， 2H)， 2.94(s, 3H)， 3.04—3.0
9(m， 2H)， 3.25(quart., J=7.1Hz, 1H)， 3.64(d, J=13.2Hz, 1H)， 3.82(d, J=13.2Hz, 1H)， 4.31— 4.41(m， 2H)， 5.87(brs, 1H)， 6.89(dd, J=8.8, 1.7Hz, 1H)， 6.94(d, J=1.7Hz, IH) ， 7.07-7.09(m, 2H)， 7.22(m, 1H)， 7.40- 7.44(m， 2H)， 7.52(d, J=8.8Hz, 1H)， 7.63-7.6 7(m， 2H)
実施例 249
[0275] [化 138]
Figure imgf000152_0001
参考例 83で得た化合物 (38mg， 78 mol)のジクロロメタン (3.0ml)溶液を 0°Cに冷却 し、イソプロピルイソシァネート (8.0mg， 94 0101)を加えた。 30分間攪拌後、反応液に 水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム で乾燥し、減圧濃縮した。
Figure imgf000152_0002
Iメタノーノレ = 95 / 5
)で精製し、ウレァ体を得た。得られたゥレア体にトリフルォロ酢酸 (3ml)を加えた。 2時 間攪拌後、反応液に 4N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで目的物 (2 2mg， 61%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.10(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.34(d, J=6.8Hz 3H)， 3.27(quart., J=6.8
3
Hz, 1H)， 3.51-3.54(m, 2H)， 3.66(d, J=12.9Hz, 1H)， 3.77— 3.84(m， 2H)， 4.31— 4.51(m， 2H)， 4.86(m, 1H)， 5.62(m, 1H)， 6.09(m, 1H)， 6.81(dd, J=8.8, 1.2Hz, 1H)， 7.05—7.09 (m， 2H)， 7.15— 7.21(m， 1H)， 7.30(d, J=1.2Hz, 1H)， 7.35— 7.42(m， 2H)， 7.46(d, J=8.8H z， 1H)， 7.63(s, 1H)， 7.84_7.87(m， 1H)
実施例 250
[化 139]
Figure imgf000152_0003
参考例 83で得た化合物 (30mg， 62 mol)のジクロロメタン (3.0ml)溶液を 0°Cに冷却 し、クロ口炭酸 2—フルォロェチル (9.4mg， 74 0101)を加えた。 30分間攪拌後、反応液 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (クロ 口ホルム Iメタノール = 95 / 5)で精製し、力ルバメート体を得た。得られたカルバメー ト体にトリフルォロ酢酸 (3ml)を加えた。 30分間攪拌後、反応液に 2N水酸化ナトリウム 水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、減圧濃縮することで目的物 (18mg， 63%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.34(d, J=7.1Hz, 3H)， 3.26(quart., J=7.1Hz, 1H)， 3.51_3.59(m，
3
2H)， 3.62(d, J=13.2Hz, 1H)， 3.85(d, J=13.2Hz, 1H)， 4.23(m, 1H)， 4.30(m, 1H)， 4.3 6-4.51(m, 3H)， 4.60(m, 1H)， 5.76(m, 1H)， 6.83(dd, J=2.0, 8.5Hz, 1H)， 7.06— 7.11(m，
2H)， 7.20(m, 1H)， 7.23(d, J=2.0Hz, 1H)， 7.36— 7.44(m， 2H)， 7.48(d, J=8.5Hz, 1H)， 7.62(s, 1H)， 7.78-7.81(m, 1H)
実施例 251
[化 140]
Figure imgf000153_0001
参考例 83で得た化合物 (30mg， 62 mol)のジクロロメタン (3.0ml)溶液を 0°Cに冷却 し、ェチルイソチオシァネート (6.4mg， 74 0101)を加えた。 2時間攪拌後、室温に昇温 した。さらに 3時間攪拌した後に、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク ロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (クロ口ホルム Iメタノール = 98 / 2)で精製し、 チォゥレア体を得た。得られたチォゥレア体にトリフルォロ酢酸 (3ml)を加えた。終夜 攪拌後、反応液に 2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで目的物 (22m g， 76%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.20(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.34(d, J=7.1Hz, 3H)， 3.28(quart., J=7.1
3
Hz, 1H)， 3.36-3.38(m, 2H)， 3.64(d, J=12.4Hz, 1H)， 3.86(d, J=12.4Hz, 1H)， 3.87—3. 89(m， 2H)， 4.46-4.57(m, 2H)， 6.27(m, 1H)， 6.54(m, 1H)， 6.90(dd, J=1.2, 8.5Hz, IH)
， 7.08-7.12(m, 2H)， 7.20(m, 1H)， 7.38- 7.44(m， 2H)， 7.49- 7.53(m， 2H)， 7.64(m, IH)
， 7.73(s, 1H)， 8.12(m, IH)
[0278] 参考例 74、 79、 83、実施例 244および 246で得た化合物から、実施例 247〜251 と同様の方法により表 23に示す実施例 252〜275の化合物を得た。
[0279] [表 23-1]
Figure imgf000154_0001
[表 23- 2]
Figure imgf000155_0001
[表 23-3]
Figure imgf000156_0001
[表 23- 4]
Figure imgf000157_0001
[表 23- 5]
Figure imgf000158_0001
[表 23- 6] 1.11 (t, J=7.0Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.5
CLO X 0し Y 6(td, J=10.2, 5.0Hz, 4H), 3.45 (quart,
S J=7.0Hz, 2H), 3.52 (t, J=5. OHz, 2H), 3.
。
58 (s, 2H), 3.64-3.74 (m, 4H), 4.39 (t, J
274 。 =6.2Hz, 2H), 6.88 (dd, J=8.6, 2.1Hz, 1H
), 7.04-7.11 (m, 2H) , 7.15-7.21 (m, 2H)， 7.35-7.44 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.6Hz, 1H )， 7.73 (s, 1H)
1.11 (t, J=7. OHz, 3H), 2.69(t, J=4.9Hz,
CI。JC Xし N 4H), 2.80 (s, 3H), 3.30 (t, J=4.9Hz, 4H
( 、o
)， 3.45 (quart, J=7. OHz, 2H)， 3.61 (s, 2 H), 3.70 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.39 (t, J=6.
275 °1 1Ηζ， 2H), 6.87 (dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H) ,
7.04-7. ll(m, 2H) , 7.15- 7.23 (m, 2H), 7. 36-7.43 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.69 (s, 1H)
[0280] 実施例 276
[0281] [化 141]
Figure imgf000159_0001
参考例 18で得た化合物 (38mg， 0. lOmmol)の 1ーメチルー 2—ピロリドン (1.Oml)溶液 にァニリン (12 1， 0.13mmol)を加え、マイクロウエーブで 250°Cに加熱した。 30分間攪 拌後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で 洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を実施例 142と同様の方法で 精製し、 目的物 (19mg， 45%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ l.ll(t, J=7.0Hz, 3H)， 3.45(quart., J=7.0Hz, 2H)， 3.71(t, J=6.2
3
Hz, 2H)， 4.37(s, 2H)， 4.40(t, J=6.2Hz, 2H)， 6.72_6.83(m， 2H)， 6.84(dd, J=2.2, 8.6H z， 1H)， 7.02-7.10(m, 2H)， 7.11— 7.23(m， 4H)， 7.33— 7.47(m， 4H)， 7.67(s, 1H) 実施例 277
[化 142]
Figure imgf000160_0001
実施例 128で得た化合物（32mg， 85 mol)をァセトニトリル (2ml)に溶かし、ョードア セトアミド (20mg， O. l lmmol)及び N, N—ジイソプロピルェチルァミン (44 1， 0.25mmol )を加えた。反応液を室温で 6時間撹拌後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (酢酸ェチル：へキサン =3:2〜1 :0)で精製し、 目的物 (26mg， 71%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 0.23— 0.30(m， 2H)， 0.31— 0.39(m， 2H)， 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.8
7-1.94(m, 1H)， 3.36(s, 2H)， 3.43(quart., J=7.0Hz, 2H)， 3.68(t, J=6.0Hz, 2H)， 3.72(s ， 2H)， 4.39(t, J=6.0Hz, 2H)， 5.46(br.s, 1H)， 6.88(dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H)， 7.07— 7·23( m， 4H)， 7.36-7.44(m, 2H)， 7.49(d, J=8.6Hz, 1H)， 7.64(s, 1H)， 8.48(br.s, 1H) 実施例 278
[化 143]
Figure imgf000160_0002
実施例 139で得た化合物から、実施例 277と同様の方法により目的物を得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ 1.03(d, J=6.6Hz, 6H)， 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)， 2.97(septet, J=6.6
Hz, 1H)， 3.10(s, 2H)， 3.44(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.65(s, 2H)， 3.69(t, J=6.2Hz, 2H)， 4.39(t, J=6.2Hz, 2H)， 5.51(br.s, 1H)， 6.88(dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H)， 7.04-7. l l(m, 2H): 7.16— 7.22(m， 2H)， 7.36— 7.43(m， 2H)， 7.49(d, J=8.6Hz, 1H)， 7.58(s, 1H)， 8.54(br.s, 1H)
実施例 279
[化 144]
Figure imgf000161_0001
実施例 178で得た化合物から、実施例 277と同様の方法により目的物を得た。 :H-NMR (CDCl ) δ l. l l(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.34— 1.47(m， 1H)， 1.75— 1.98(m， 3H)， 2.6
0-2.66(m, 2H)， 3.33(s, 2H)， 3.44(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.66— 3.83(m， 6H)， 4.01(quint ， J=6.2Hz, 1H)， 4.39(t, J=6.2Hz, 2H)， 5.54(br.s, 1H)， 6.89(dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H)， 7. 06-7.1 Km, 2H)， 7.16— 7.23(m， 2H)， 7.36— 7.44(m， 2H)， 7.50(d, J=8.6Hz, 1H)， 7.70(s, 1H)， 8.68(br.s, 1H)
実施例 280
[0285] [化 145]
Figure imgf000161_0002
実施例 1で得た化合物から、実施例 277と同様の方法により目的物を得た。 'H-NMR (CDCl ) δ 1.10(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.32(d, J=7.1Hz, 3H)， 3.15(d, J=17.3Hz,
1H)， 3.22(d, J=17.3Hz, 1H)， 3.39- 3.48(m， 1H)， 3.42(quart, J=7.1Hz, 1H)， 3.42(quar t， J=7.1Hz, 2H)， 3.65— 3.70(m， 2H)， 3.95(d, J=12.2Hz, 1H)， 4.32— 4.47(m， 2H)， 5.58( br.s, 2H)， 6.92(dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H)， 7.07- 7.11(m， 1H)， 7.17- 7.24(m， 2H)， 7.38-7· 44(m， 2H)， 7.52(d, J=8.8Hz, 1H)， 7.65(s, 1H)， 8.38(br.s, 1H)， 8.44(br.s, 1H) 実施例 281
[0286] [化 146]
Figure imgf000161_0003
実施例 1で得られた化合物とヨウ化メチルから、実施例 277と同様の方法により目 的物を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.34(d, J=7.1Hz, 3H)， 2.26(s, 3H)， 3.36(
3
quart, J=7.0Hz, 1H)， 3.42(d, J=13.2Hz, 1H)， 3.44(quart, J=7.1Hz, 2H)， 3.63(d, J=13 • 2Hz， 1H)， 3.70(t, J=6.2Hz, 2H)， 4.39(t, J=6.2Hz, 2H)， 5.50(br.s, 1H)， 6.89(dd, J=8. 6， 2.2Hz, 1H)， 7.06- 7.11(m， 2H)， 7.17- 7.22(m， 2H)， 7.37— 7.43(m， 2H)， 7.50(d, J=8. 6Hz, 1H)， 7.61(s, 1H)， 8.63(br.s, 1H)
実施例 282
[化 147]
Figure imgf000162_0001
実施例 1で得た化合物（26mg， 63 mol)をァセトニトリル (2ml)に溶かし、 4_(2_クロ口 ェチノレ)モルホリン塩酸塩 (18mg， 95 0101)、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン (55〃 1， 0.32mmol)及びヨウ化ナトリウム (19mg， 0.13mmol)を加え、反応液を室温で 14.5時間 撹拌した。 4-(2-クロロェチノレ)モルホリン塩酸塩 (18mg， 95 μ mol), N, N—ジイソプロ ピノレエチノレアミン (55〃 1， 0.32mmol)及びヨウ化ナトリウム (19mg， 0.13mmol)を加え、 50 °Cでさらに 5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタンを加え 分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸ェチル ：へキサン =3:2〜1 :0)で精製し、 目的物 (20mg， 61%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ 1.10(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.32(d, J=6.8Hz, 3H)， 2.33— 2.42(m， 3H)，
3
2.44-2.60(m, 4H)， 2.66— 2.73(m， 1H)， 3.43(quart, J=7.1Hz, 2H)， 3.47(quart, J=6.8H z， 1H)， 3.57— 3.75(m， 8H)， 4.32— 4.42(m， 2H)， 5.50(br.s, 1H)， 6.87(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H)， 7.05-7.10(m， 2H)， 716- 7.21(m， 2H)， 7.36— 7.42(m， 2H)， 7.45(d, J=8.5Hz, 1H)， 7.81(s, 1H)， 9.04(br.s, 1H)
実施例 283
[化 148]
Figure imgf000163_0001
実施例 1で得た化合物（33mg， 81 μ mol)をジクロロメタン (4ml)に溶かし、室温で 4-フ ルォ口べンズアルデヒド（041 ΐ, 0.39mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム ( 10 8g， 0.51mmol)を加え 5.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に 流し込み、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲ ルカラム（酢酸ェチル：へキサン =3: 1〜1 :0)で精製し、 目的物 (14 mg， 34%)を得た。 'H-NMR (CDCl ) δ 1. 10(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.35(d, J=7.2Hz, 3H)， 3.37— 3.49(m， 5H)，
3
3..68-3.77(m, 3H)， 3.96(d, J= 12.8Hz, 1H)， 4.37— 4.43(m， 2H)， 5.50(br. s, 1H)， 6.87- 6.95(m, 3H), 7.05-7. 10(m， 2H)， 7. 16-7. 18(m， 1H)， 7. 19- 7.24(m， 3H)， 7.36_7.43(m， 2H)， 7.48(d, J=8.4Hz, 1H)， 7.63(s, 1 H)， 9.29(br.s, 1H)
参考例 84
[化 149]
Figure imgf000163_0002
実施例 128で得た化合物（40mg， O. l lmmol)をァセトニトリル (2ml)に溶かし、ブロモ 酢酸- tert-ブチル (24 μ 1， 0. 16mmol)及び Ν, N—ジイソプロピルェチルァミン (48 μ 1， 0.28mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に 流し込み、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲル カラム（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 9〜2： 3)で精製し、 目的物（48mg， 89%)を得た。 'H-NMR (CDCl ) δ 0.45— 0.51(m， 4H), 1. 10(t， J=6.9Hz, 3H)， 1.48(s， 9H)， 2.40—2.4
3
9(m， 1H)， 3.36(s, 2H)， 3.45(quart, J=6.9Hz, 2H)， 3.69(t, J=6.2Hz, 2H)， 3.98(s, 2H)， 4.38(t, J=6.2Hz, 2H)， 6.85(dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H)， 7.04_7.09(m， 2H)， 7. 14- 7.20(m， 2H)， 7.34— 7.42(m， 2H)， 7.48(d, J=8.4Hz, 1H), 7.71(s, 1H) 実施例 284
[化 150]
HCI
Figure imgf000164_0001
参考例 84で得た化合物（48mg， O. l lmmol)を酢酸ェチル (lml)に溶かし、 4N塩酸酢 酸ェチル溶液を 2ml加え、 50°Cで 4.5時間撹拌した。析出した白色結晶をろ取し、酢 酸ェチルで洗浄して目的物（31mg， 68%)を得た。
MS 437.3[M+1]
実施例 285
[化 151]
Figure imgf000164_0002
実施例 284で得た化合物（31mg， 66 mol)のジクロロメタン溶液に、トリェチルアミ ン (56 1， 0.40mmol)、ピぺリジン (40 1， 0.40mmol)及び 1—ェチル 3— (3'—ジメチ ルァミノプロピル)カルポジイミド (20mg， O. lOmmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反 応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に流し込み、ジクロロメタンで抽出した。有機層 を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1〜1 : 0) で精製し、 目的物（13mg， 39%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 0.47(br.s, 2H)， 0.49(br.s, 2H)， l. l l(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.45—1.68
(m， 6H)， 2.29(quint, J=5.1Hz, 1H)， 3.33— 3.39(m， 2H)， 3.44(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.4 6-3.54(m, 4H)， 3.69(t, J=6.4Hz, 2H)， 3.93(s, 2H)， 4.37(t, J=6.4Hz, 2H)， 6.85(dd, J= 8.6, 2.2Hz, 1H)， 7.05-7.10(m， 2H)， 7.15- 7.21(m， 2H)， 7.35— 7.42(m， 2H)， 7.49(d, J= 8.6Hz, 1H)， 7.74(s, 1H)
実施例 286 [0292] [化 152]
Figure imgf000165_0001
参考例 4で得た化合物から、実施例 1と同様の方法で目的物を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.26(t, J=7.1Hz, 3H)， 1.36(d, J=7.0Hz, 3
H)， 3.38— 3.48(m， 3H)， 3.67— 3.83(m， 4H)， 4.15(quart, J=7.0Hz, 2H)， 4.38(t, J=6.4Hz ， 2H)， 6.85(dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H)， 7.05_7.09(m， 2H)， 7.15- 7.21(m， 2H)， 7.35- 7·42( m， 2H)， 7.48(d, J=8.6Hz, 1H)， 7.67(s, 1H)
参考例 85
[0293] [化 153]
Figure imgf000165_0002
実施例 286で得た化合物（860mg， 1.96mmol)をジクロロメタン (10ml)に溶かし、ジ _t ert-ブチルジカルボナート（634mg， 2.90mmol)及びトリェチルァミン (0.55ml， 3.92mmol )を加えた。反応液を室温で 5時間半撹拌後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラ ム（酢酸ェチル：へキサン =3: 17〜1: 1)で精製し、 N— Boc体 (750mg， 71%)を得た。得ら れた N— Boc体（121mg， 0.22mmol)をエタノーノレー水 (lml— 0.5ml)に溶力、し、水酸化リ チウム'一水和物 (28mg， 0.66mmol)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液を飽和塩 化アンモニゥム水溶液に流し込み、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、 濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロ口ホルム:メタノール = 1 : 0〜9： 1)で精製し、 目 的物（30mg， 27%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.32(d, J=7.0Hz, 3H)， 1.44(s, 9H)， 3.30( quart, J=7.0Hz, 1H)， 3.44(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.66_3.82(m， 4H)， 4.38(t, J=6.2Hz, 2H)， 6.85(dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H)， 7.04_7.09(m， 2H)， 7.14- 7.20(m， 2H)， 7.35- 7.42(m ， 2H)， 7.48(d, J=8.6Hz, 1H)， 7.68(s, 1H)
実施例 287
[0294] [化 154]
Figure imgf000166_0001
参考例 85で得た化合物（30mg， 59 mol)のジクロロメタン溶液に、 4_(2_ァ
Lmg, 84 mol)及び 1ーェチルー 3— (3'ージメチルァミノプロピル）力 ：ド (17mg， 86 0101)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌後、減圧下で濃縮 し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸ェチル：へキサン =1: 1〜9: 1)で精製し、アミド体 (35m g， 95%)を得た。得られたアミド体（860mg， 1.96mmol)をジクロロメタン (3ml)に溶かし、ト リフルォロ酢酸 (0.5ml)を加えた。反応液を室温で 2.5時間半撹拌後、反応液を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液に流し込み、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗、乾燥 、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1〜1 : 0)で精製し、 目 的物（17mg， 58%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ l. l l(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.30(d, J=7.0Hz, 3H)， 2.45— 2.57(m， 6H)，
3
3.24(quart, J=7.0Hz, 1H)， 3.32— 3.50(m， 2H)， 3.45(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.57(d, J=l 3.7Hz, 1H)， 3.64— 3.73(m， 6H)， 3.83(d, J=13.7Hz, 1H)， 4.39(t, J=6.2Hz, 2H)， 6.87(d d， J=8.6, 2.2Hz, 1H)， 7.04-7.10(m， 2H)， 7.16- 7.22(m， 2H)， 7.36- 7.43(m， 2H)， 7.47( d， J=8.6Hz, 1H)， 7.58(s, 1H)， 7.86_7.92(br， 1H)
実施例 288
[0295] [化 155]
Figure imgf000166_0002
実施例 287と同様の方法により目的物を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1· 11(ΐ， J=7.0Hz， 3H)， 1.31(d， J=6.8Hz， 3H)， 2.25(s， 6H)， 2.47(t ， J=6.4Hz, 2H)， 3.24(quart, J=6.8Hz, 1H)， 3.32- 3.48(m， 3H)， 3.59- 3.80(m， 5H)， 4.3 9(t， J=6.2Hz, 2H)， 6.87(dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H)， 7.05-7.10(m， 2H)， 7.16- 7.23(m， 2H) ， 7.36-7.43(m, 2H)， 7.48(d, J=8.6Hz, 1H)， 7.61(s, 1H)， 7.82_7.89(br， 1H) 実施例 289
[0296] [化 156]
Figure imgf000167_0001
参考例 4で得た化合物から、実施例 1と同様の方法により目的物を得た。 :H-NMR (CDCl ) δ 1.05-1.14(m, 3H)， 1.44(s, 9H)， 2.99— 3.08(m， 2H)， 3.37— 3.48(m
， 2H)， 3.62— 3.73(m， 4H)， 3.75— 3.84(m， 2H)， 4.32— 4.49(m， 3H)， 5.57(brs, 1H)， 6.86( m， 1H)， 7.02- 7.11(m， 2H)， 7.13- 7.21(m， 2H)， 7.32- 7.45(m， 2H)， 7.50(m, 1H)， 7.64( s， 1H)
実施例 290
[0297] [化 157]
Figure imgf000167_0002
実施例 289で得た化合物から、実施例 245と同様の方法により目的物を得た。 'H-NMR (CDCl ) δ l. l l(t, J=7.2Hz, 3H)， 2.83(t, J=7.7Hz, 2H)， 3.44(quart., J=7.2
Hz, 2H)， 3.62(d, J=l. lHz, 2H)， 3.66_3.83(m， 5H)， 4.38(d, J=7.7Hz, 2H)， 6.85(dd, J =2.2, 8.6Hz, 1H)， 7.04_7.09(m， 2H)， 7.14- 7.20(m， 2H)， 7.35_7.42(m， 2H)， 7.49(d, J =8.6Hz, 1H)， 7.63(s, 1H)
実施例 291
[0298] [化 158]
Figure imgf000168_0001
実施例 290で得た化合物とフラン一 2—アルデヒドから、実施例 1と同様の方法によ り目的物を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.57(m, 1H)， 2.05(m, 1H)， 2.34(m, 1H)，
3
2.52- 2.64(m， 2H)， 2.91- 3.05(m， 2H)， 3.44(quart., J=7.0Hz, 2H)， 3.45- 3.59(m， 2H)， 3.64-3.78(m, 7H)， 3.80_3.92(m， 2H)， 4.33- 4.55(m， 2H)， 6.86(dd, J=2.2, 8.4Hz, IH) ， 7.03-7.10(m， 2H)， 7.13— 7.21(m， 2H)， 7.34— 7.42(m， 2H)， 7.50(d, J=8.4Hz, 1H)， 7.6 5(s， IH)
実施例 292
[化 159]
Figure imgf000168_0002
実施例 290で得た化合物 (31mg， ΤΘ , πιοΟ^Ν, Ν—ジメチルホルムアミド (3.0ml)溶 液に炭酸カリウム (12mg， 87 0101)ぉょび2—ブロモァセトァミド(120¾， 87 mol)を加 えた。終夜攪拌し、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および 飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル力 ラム (クロ口ホルム Iメタノール = 95 / 5)で精製し、 目的物 (12mg， 34%)を得た。
:H-NMR (CDCl ) δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)， 2.59— 2.70(m， 2H)， 3.16(d, J=17.2Hz, IH
3
)， 3.27(d, J=17.2Hz, 1H)， 3.39— 3.48(m， 3H)， 3.65— 3.76(m， 2H)， 3.83— 3.91(m， 2H)， 4 • 07(m， 1H)， 4.34-4.49(m, 2H)， 5.56(m, 1H)， 6.85(m, 1H)， 6.91(dd, J=2.2, 8.6Hz, IH )， 7.07-7.13(m， 2H)， 7.17- 7.25(m， 2H)， 7.37- 7.44(m， 2H)， 7.51(d, J=8.6Hz, 1H)， 7. 62(s， 1H)， 8.26(m, IH)
実施例 293
[化 160]
Figure imgf000169_0001
参考例 18で得た化合物 (0.21g， 0.59mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド (5ml)に溶 かし、アジ化ナトリウム (46mg， 0.71mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。 70°Cで 1時 間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、 濃縮し、残渣をエタノール (10ml)に溶かした。 5%Pd_C(50mg)を加え、水素雰囲気下 2 時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮し、 目的物 (0.18g， 91%)を得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ l. l l(t, J=7.0Hz, 3H)， 3.45(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.70(t, J=6.2H z， 2H)， 3.83(s, 2H)， 4.39(t, J=6.2Hz, 2H)， 6.86(dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H)， 7.04- 7.21(m， 4H)， 7.35— 7.42(m， 2H)， 7.49(d, J=8.6Hz, 1H)， 7.64(s, 1H)
実施例 294
[化 161]
Figure imgf000169_0002
実施例 293で得た化合物 (lOOmg, 0.30mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド (5ml)に 溶力、し、炭酸カリウム (62mg， 0.45mmol)、 5—クロロメチルー 2—フランカルボン酸ェチ ル（67mg， 0.36mmol)を加え、 70°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸ェチルの み）で精製し、 目的物（63mg， 43%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ l. l l(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.37(t, J=7.1Hz, 3H)， 3.44(quart, J=7.0H z， 2H)， 3.69(t, J=6.2Hz, 2H)， 3.80(s, 2H)， 3.90(s, 2H)， 4.34(quart, J=7.1Hz, 2H)， 4. 38(t， J=6.2Hz, 2H)， 6.38(d, J=3.5Hz, 1H)， 6.86(dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H)， 7.05_7.21(m， 5H)， 7.35— 7.43(m， 2H)， 7.48(d, J=8.6Hz, 1H)， 7.66(s, 1H)
実施例 295
[化 162] C02Me
Figure imgf000170_0001
実施例 293で得た化合物から、実施例 294と同様の方法により目的物を得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)， 3.44(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.69(t, J=6.2H z， 2H)， 3.78(s, 2H)， 3.90(s, 2H)， 3.91(s, 3H)， 4.38(t, J=6.2Hz, 2H)， 6.86(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H)， 7.05— 7.22(m， 4H)， 7.35— 7.50(m， 5H)， 7.63(s, 1H)， 7.97— 8.03(m， 2H) 実施例 296
[0303] [化 163]
Figure imgf000170_0002
実施例 293で得た化合物から、実施例 294と同様の方法により目的物を得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)， 3.45(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.69(t, J=6.2H z， 2H)， 3.79(s, 2H)， 3.89(s, 2H)， 3.91(s, 3H)， 4.38(t, J=6.2Hz, 2H)， 6.86(dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H)， 7.05-7.22(m, 4H)， 7.35_7.43(m， 3H)， 7.48(d, J=8.6Hz, 1H)， 7.60(br.d, J=7.7Hz, 1H)， 7.65(s, 1H)， 7.93(br.d, J=7.7Hz, 1H)， 8.03(br.s, 1H)
実施例 297
[0304] [化 164]
Figure imgf000170_0003
実施例 294で得た化合物 (20mg， 41 mol)をエタノール (lml)に溶かし、アンモニア ガスを通気させた後封かんし、 1日放置した。反応液を濃縮後、残渣を分取 TLC (クロ 口ホルム：メタノール = 20： 1)で精製し、 目的物 (5mg， 27%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ l. l l(t, J=7.0Hz, 3H)， 3.44(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.69(t, J=6.2H z， 2H)， 3.80(s, 2H)， 3.89(s, 2H)， 4.38(t, J=6.2Hz, 2H)， 6.35(d, J=3.5Hz, 1H)， 6.87(d d， J=8.6, 2.2Hz, 1H)， 7.05_7.23(m， 5H)， 7.36_7.43(m， 2H)， 7.48(d, J=8.6Hz, 1H)， 7 .65(s， 1H)
参考例 86
[0305] [化 165]
Figure imgf000171_0001
(S)— N—(ベンジルォキシカルボ二ノレ)ーセリンメチルエステル（2.09g， 8.25mmol)を ァセトニトリル (80ml)に溶力、し、酸化銀 (I)(9.57g， 41.3mmol)及びヨウ化工チル (6.6ml， 8 2.5mmol)を加え、室温で 4日撹拌した。反応液を濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム（酢酸ェチル：へキサン =7： 93〜酢酸ェチル：へキサン =25： 75 )で精製し、 目的物 (1.80g， 78%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.14(t, J=7.0Hz, 3H)， 3.47(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.65(dd, J=9.5
， 3.1Hz, 1H)， 3.76(s, 3H)， 3.88(dd, J=9.5, 3.1Hz, 1H)， 4.48(dt, J=8.4, 3.1Hz, 1H)， 5 • 13(s， 2H)， 5.62(d, J=8.4Hz, 1H)， 7.30— 7.40(m， 5H)
参考例 87
[0306] [化 166]
OEt ノ OEt
CbzHN' C02Me CbzHN C02H
参考例 86で得た化合物（1.80g， 6.40mmol)をメタノール (40ml)に溶かし、 6.4mlの 2N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて、反応液を室温で 7時間撹拌した。塩酸水溶液を加 えた後に酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、 目的物 (1.64g， 96%) を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.17(t, J=7.0Hz, 3H)， 3.47— 3.58(m， 3H)， 3.81(dd, J=9.3, 4.0Hz
， 1H)， 4.28-4.37(m, 1H)， 5.91(br.s, 1H)， 6.26(br.s, 1H)， 6.61(br.s, 1H)， 7·29— 7·38( m， 5H)
参考例 88
[化 167]
Figure imgf000172_0001
参考例 87で得た化合物（256mg， 0.96mmol)を 1、 4—ジォキサン (5ml)に溶かし、炭 酸水素アンモニゥム（114mg， 1.44mmol)、ジ -tert-ブチルジカルボナート (251mg， 1.15 mmol)、ピリジン (155 1， 1.92mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮 し、残渣をシリカゲルカラム（クロ口ホルムのみ〜クロ口ホルム：メタノール =9： 1)で精 製し、 目的物（185mg， 72%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 1.17(t, J=7.0Hz, 3H)， 3.47— 3.58(m， 3H)， 3.81(dd, J=9.3, 4.0Hz
， 1H)， 4.28-4.37(m, 1H)， 5.91(br.s, 1H)， 6.26(br.s, 1H)， 6.61(br.s, 1H)， 7·29— 7·38( m， 5H)
参考例 89
[0308] [化 168]
Figure imgf000172_0002
参考例 88で得た化合物（160mg， 0.60mmol)のエタノール (3ml)溶液に Pd_C(5%， 50 mg)を加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した後、反応液を濾過した。濾液を減圧濃縮 することで目的物 (62mg， 78%)を得た。
:H-NMR (CDCl ) δ 1.21(t, J=7.0Hz, 3H)， 3.49— 3.69(m， 5H)
参考例 90
[0309] [化 169]
ノ ,0Me ノ OMe
CbzHN C02H H2IST 、CONH2
公知化合物である（S)— 2—べンジルォキシカルボニルアミノー 3—メトキシ-プロピ オン酸から、参考例 88、 89と同様の方法により目的物を得た。
:H-NMR (CDCl ) δ 3.34- 3.39(m， 3H)， 3.52- 3.61(m， 3H) 参考例 91
[0310] [化 170]
Figure imgf000173_0001
公知化合物である 4
Figure imgf000173_0002
をテトラヒドロフラン (2ml)に溶かし、水素化ナトリウム（29mg， 0.72mmol)を加えた。 10 分後にヨウ化工チル (58 1， 0.72mmol)を加え、 40°Cに加熱して終夜撹拌した。反応 液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカ ゲルカラム（酢酸ェチル：へキサン = 1： 9〜酢酸ェチル：へキサン = 2： 3)で精製し、 目的物（68mg， 60%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 1.19(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.95(t, J=10.6Hz, 1H)， 2.18(dt, J=3.3, 11
• 3Hz， 1H)， 2.62-2.68(m, 1H)， 2.72— 2.77(m， 1H)， 3.35— 3.53(m， 6H)， 3.65— 3.79(m， 2 H)， 3.85- 3.91(m， 1H)， 7.22- 7.34(m， 5H)
参考例 92
[0311] [化 171]
Figure imgf000173_0003
参考例 91で得た化合物（62mg， 0.26mmol)のエタノール (5ml)溶液に Pd_C(5%， 40m g)を加え、水素加圧 (0.36MPa)下で終夜攪拌した後、反応液を濾過した。濾液を減圧 濃縮することで目的物 (33mg， 87%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 1.21(t, J=7.0Hz, 3H)， 2.60— 2.67(m， 1H)， 2.77— 2.93(m， 3H)， 3.3
5-3.55(m, 4H)， 3.58— 3.70(m， 2H)， 3.87— 3.93(m， 1H)
参考例 93
[0312] [化 172]
Figure imgf000173_0004
公知化合物である 4 ベンジルー 2 い、参考例 91、 92と同様の方法で目的物を得た。
:H-NMR (CDCl ) δ 2.64(dd, J=12.1, 10·2Ηζ， 1H)， 2.76— 2.93(m， 3H)， 3.32- 3.42(m
2H)， 3.37(s, 3H)， 3.58— 3.69(m， 2H)， 3.87— 3.93(m， 1H)
参考例 94
[化 173]
Figure imgf000174_0001
公知化合物である 4- を用い、参考例 91、 92と同様の方法で目的物を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 2.61-2.71(m, 1H)， 2.79— 2.93(m， 3H)， 3.48— 3.73(m， 4H)， 3.88
4.04(m, 3H)， 5.71(br.s, 1H)， 6.96(br.s, 1H)
参考例 95
[化 174]
Figure imgf000174_0002
をトルエン (5ml)に溶かし、水素化ナトリウム（46mg， l. mmol)を加えた。 10分後に 2 —クロ口ピリジン (108 1， l. mmol)を加え、加熱還流して終夜撹拌した。反応液に水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲル力 ラム（酢酸ェチル：へキサン = 4： 6〜酢酸ェチル：へキサン = 9： 1 )で精製し、 目的物（ 80mg， 37%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 2.09(t, J=10.6Hz, 1H)， 2.23(dt, J=3.5, 11.2Hz, 1H)， 2.65— 2·71( m， 1H)， 2.84(dt, J=11.2, 1.8Hz, 1H)， 3.53(d, J=l. lHz, 2H)， 3.74(dt, J=2.6, 11.2Hz, 1H)， 3.90-4.00(m, 2H)， 4.30- 4.33(m， 2H)， 6.80(dt， J=8.4, 0.9Hz, 1H)， 6.85(ddd, J= 0.9, 5.1, 7.1Hz, 1H)， 7.22- 7.35(m， 5H)， 7.55(ddd, J=2.0, 7.1, 8.4Hz, 1H)， 8.11(ddd ， J=0.9, 2.0, 5.1Hz, 1H)
参考例 96 [0315] [化 175]
Figure imgf000175_0001
参考例 95で得た化合物（71mg， 0.25mmol)をジクロロメタン (2ml)に溶力、し、クロロギ 酸 1 クロ口ェチル (32 1， 0.30mmol)を加え、室温で 2.5時間撹拌した。反応液を 濃縮後、メタノール (2ml)を加え、 60°Cで 1.5時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し 、残渣をシリカゲルカラム（酢酸ェチル：へキサン =1： 1〜酢酸ェチル：へキサン =1； 0) で精製し、 目的物 (30mg， 62%)を得た。
:H-NMR (CDCl ) 2.72-3.03(m, 4H)， 3.67(dt, J=2.9, 11.2Hz, 1H)， 3.83— 3.98(m， 2H)，
4.31(d, J=5.1Hz, 2H)， 6.81(dt, J=8.4. 0.9Hz, 1H)， 6.86(ddd, J=0.9, 5.1, 7.1Hz, 1H) ， 7.56(ddd, J=2.0, 7.1, 8.4Hz, 1H)， 8.13(ddd, J=0.9, 2.0, 5.1Hz, 1H)
参考例 97
[0316] [化 176]
Figure imgf000175_0002
口化合物である 4一べンジルー 2 クロロメチルモルホリン（321mg， 1.42mmol)を N、 N ジメチルホルムアミド (2ml)に溶かし、ナトリウムチオメトキシド (299mg， 4.27mmol )を加えた。マイクロ波照射下、 120°Cで 2時間撹拌した。反応液に水を加え、ジェチ ルエーテルで抽出し、有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸ェ チル：へキサン = 1 : 9〜酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1)で精製し、 目的物（313mg， 93%) を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 1.93(dd, J=11.2, 9·8Ηζ， 1H)， 2.12(s, 3H)， 2.16(dt, J=3.4, 11.2
Hz, 1H)， 2.50(dd, J=5.8, 13.6Hz, 1H)， 2.60-2.67(m, 2H)， 2.87(dt, J=11.2, 2.0Hz, 1 H)， 3.48(d, J=13.0Hz, 1H)， 3.54(d, J=13.0Hz, 1H)， 3.65_3.72(m， 2H)， 3.86_3.90(m， 1H)， 7.24-7.35(m, 5H)
参考例 98
[0317] [化 177]
Figure imgf000176_0001
参考例 97で得た化合物（177mg， 0.75mmol)をジクロロメタン (2ml)に溶かし、クロロギ 酸 1 クロ口ェチル (97 1， 0.90mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を濃縮 後、メタノール (5ml)を加え、 60°Cで 2.5時間撹拌した。析出した白色結晶を濾取して、 目的物 (121mg， 88%)を得た。
[0318] 前述の参考例の各種アミン又は公知化合物であるァミンと、前述の参考例の各種 アルデヒド力、ら、実施例 1と同様の方法により、表 24に示す実施例 298〜316の化合 物を得た。
[0319] [表 24-1]
(m
1
Figure imgf000177_0001
[表 24-2] (
Figure imgf000178_0001
[表 24-3]
Figure imgf000179_0001
[表 24-4] 1.10(t, J=7. OHz, 3H), 2.73-2.90 (m, 2
H), 3.27-3.39 (m, 2H) , 3.44 (quart, J= 7.0Hz, 2H), 3.70 (t, J=6.2Hz, 2H), 3. 79 (s, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.17 (d, J=16 .7Hz, 1H), 4.29 (d, J=16.7Hz, 1H), 4. 38 (t， J=6.2Hz, 2H), 6.72 (d, J=2.9Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H), 7. 04-7. ll(m, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H) , 7. 34-7.44 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.6Hz, 1H) ， 7.65 (s, 1H)
1.10(t, J-7. OHz, 3H), 2.13 (t, J=ll.2 Hz, 1H)， 2.34 (dt, J=3.3, 11.6Hz, 1H) ， 2.75-2.83 (m, 2H), 3.45 (quart, J-7. OHz, 2H), 3.52-3.62 (m, 4H), 3.70 (t, J=6.2Hz, 2H), 3, 72— 3.83 (ni, 2H) , 3.9 0-3.96 (m, 1H)， 3.99 (d, J=3.5Hz, 2H), 4.39 (t, J=6.2Hz, 2H), 5.55 (br. s, 1H ), 6.87 (dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H) , 6.95 ( br. s, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H) , 7.15-7. 21 (m， 2H)， 7.36-7.43 (br, 2H)， 7.50 (d , J=8.6Hz, 1H), 7.72 (s, 1H)
1.10(t, J=7. OHz, 3H), 1.49(s, 18H), 2.56-2.68 (m, 4H)， 3.45 (quart, J=7. OH z, 2H), 3.58(s, 2H), 3.68-3.79 (m, 6H )， 4.39 (t, J=6.2Hz, 2H), 6.87 (dd, J= 8.6, 2.1Hz, 1H), 7.04-7.10 (m; 2H) , 7 .14-7.21 (m, 2H), 7.34— 7.43 (m, 2H) , 7 .50 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 10 .17(s, 1H)
1. ll(t, J-7. OHz, 3H), 2. 25 (t, J=10.4 Hz, 1H)， 2.39 (dt, J=3.4, 11.4Hz, 1H) ， 2.79 (d, J=10.4Hz, 1H) , 2.90-2.96 (m ， 1H), 3.45(t, J=7. OHz, 2H), 3.58 (s,
2H) ， 3.70 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.77-3.8
6(m， 1H)， 3.95-4.08 (m, 2H), 4.33-4.4
Km, 4H), 6.78-6.89 (m, 3H)， 7.05-7.0
9 (m, 2H)， 7.15-7.21 (m, 2H), 7.35-7.
2(m, 2H), 7.49 (d, J=8. 6Hz, 1H), 7.5
2-7. 58 On, 1H)， 7.74 (s, 1H), 8.12 (dd,
J=5 .1， 1. 8Hz, 1H)
[表 24-5] 1. ll(t, J=7.0Hz, 3H), 2.05-2.13 (m, 1 kA0 Aぐ 。 H), 2.15 (s, 3H), 2.32 (dt, J=3, 3， 11.
3Hz, 1H)， 2.54 (dd, J=13.6, 5.9Hz, IH )， 2.65 (dd, J=13.6, 6.6Hz' IH) , 2.7 。， 4- 2.80 (m, IH), 2.94-3.00 (m, 1H)， 3.4
315 5 (quart, J=7. OHz, 2H)， 3.56 (s, 2H) ,
3.67-3.81 (m, 4H)， 3.89-3.95 (m, IH),
4.39 (t, J=6.2Hz, 2H), 6.87 (dd, J=8.6 ， 2.2Hz, 1H)， 7.05- 7.10 (m, 2H) , 7.1
5- 7.21 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H)， 7.5 l(d， J=8.6Hz, IH), 7.73(s, IH)
1. ll(t, J=7. OHz, 3H)， 1.47 (s, 9H) , 2 - 38 (br. s, IH), 2.64-2.86 (m, 2H) , 3.3 3(s， 3H)， 3.45 (quart, J=7. OHz, 2H), 3.70(t, J=6.4Hz, 2H), 3.33- 3.79 (m, 7
316 S 。 H), 3.95 (d, J=15.6Hz, 1H)， 4.34-4.43
(m, 2H), 6.87 (dd, J=8.5, 2.2Hz, IH)， 7.04-7.09 (ra, 2H) , 7.14-7.20 (m, 2H)， 7.35-7.42 (ra, 2H) , 7.52 (d， J=8.5Hz, IH), 7.82 (s, IH)
[0320] 実施例 317
[0321] [化 178]
Figure imgf000181_0001
実施例 298で得た化合物から、実施例 277と同様の方法により目的物を得た。 'H-NMR (CDCl ) δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)， 2.38(s, 3H), 3.40(s, 3H)， 3.43(quart, J=7
.OHz, 2H)， 3.48-3.55(m， 1H)， 3.61- 3.73(m， 3H)， 3.82 - 3.99(m， 3H)， 4.39(t， J=6.2Hz ， 2H), 5.51(br.s, IH), 6.89(dd, J=8.4, 2.2Hz, IH), 7.05— 7.1 l(m， 2H), 7.16— 7.23(m， 2H), 7.36-7.44(m, 2H)， 7.50(d, J=8.4Hz, 1H)， 7.64(s， 1H)， 8.81(br.s, IH) 実施例 318
[0322] [化 179]
Figure imgf000182_0001
公知化合物である 4 ベンジル 2 ヒドロキシメチル一 [ 1 , 4]ォキサゼパンから、 参考例 91、 96、実施例 1と同様の方法により目的物を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ l. l l(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.83— 2.06(m， 2H)， 2.63(dd, J=13.6, 8.6H z， 1H)， 2.71-2.80(m, 1H)， 2.85— 2.96(m， 2H)， 3.30(dd, J=9.7, 5.0Hz, 1H)， 3.34(s, 3 H)， 3.38- 3.49(m， 3H)， 3.67— 3.72(m， 4H)， 3.82- 4.03(m， 3H)， 4.39(t, J=6.4Hz, 2H)， 6 • 87(dd， J=8.6, 2.2Hz, 1H)， 7.04— 7.09(m， 2H)， 7.14- 7.21(m， 2H)， 7.35— 7.42(m， 2H)， 7.51(d, J=8.6Hz, 1H)， 7.80(s, 1H)
実施例 319
[化 180]
Figure imgf000182_0002
公知化合物である 3—ヒドロキシメチル 4 tert ブトキシカルボニルモルホリン（5 50mg， 2.53mmol)を酢酸ェチルに溶かし、 4N塩酸水溶液 (6ml)を加えて、反応液を室 温で終夜撹拌した。析出した白色結晶を濾取して、 3—ヒドロキシメチルモルホリン塩 酸塩 (321mg， 83%)を得た。得られた 3 ヒドロキシメチルモルホリン塩酸塩（24mg， 0.1 5mmol)のジクロロメタン溶液にトリェチルァミン (27 1， 0.20mmol)、参考例 4で得た化 合物 (44mg， 0.13mmol)を加えた。室温で終夜撹拌した後にシァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム (25mg， 0.39mmol)、酢酸 (0.1ml)、メタノール (2ml)を加え、室温で 1時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を 水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (酢酸ェチル：へキサン =2 : 3〜酢酸ェチ ル：へキサン =7 : 3)で精製し、 目的物（46mg， 81%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.10(d, J=7.0Hz, 3H)， 2.35(dt, J=3.1, 11.5Hz, 1H)， 2.46(dt, J= 3.1, 7.0Hz, 1H)， 2.75-2.83(m, 2H)， 3.33— 3.57(m 4H)， 3.69— 3.80(m 5H)， 4.26—4.54 (m 4H)， 4.86— 4.90(m 1H)， 6.89(dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H)， 7.05— 7.10(m 2H)， 7.16—7.2 2(m 2H)， 7.36— 7.43(m 2H)， 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)， 7.56(s, 1H)
実施例 320
[0324] [化 181]
Figure imgf000183_0001
実施例 319で得た化合物から、参考例 91と同様の方法により目的物を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ l. l l(t, J=7.1Hz, 3H)， 2.41— 2.47(m 1H)， 2.71— 2.76(m 1H)， 2.7
7-2.83(m, 1H)， 3.31(s, 3H)， 3.42-3.52(m, 4H)， 3.57- 3.62(m 2H)， 3.65- 3.71(m 3H) 3.74— 3.80(m 1H)， 3.88(dd, J=11.5, 3.4Hz, 1H)， 3.96(d, J=16.1Hz, 1H)， 4.35— 4·43( m 2H)， 6.86(dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H)， 7.05_7.09(m 2H)， 7.15_7.20(m 2H)， 7.36-7.4 Km, 2H)， 7.51(d, J=8.4Hz, 1H)， 7.81(s, 1H)
実施例 321
[0325] [化 182]
Figure imgf000183_0002
実施例 319で得た化合物（21mg 48 mol)をテトラヒドロフラン (3ml)に溶かし、水素 化ナトリウム（5mg 0.13mmol)を加えた。 15分後に 2—ブロモェチルェチルエーテル（ 14 u l, 0.13mmol)を加え、 40°Cに加熱して 2時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（22mg 0.1 4mmol)を加え、 60°Cに加熱して終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲ ノレカラム（酢酸ェチル：へキサン = 1： 3〜酢酸ェチル：へキサン = 7： 3)で精製し、 目 的物（16mg 65%)を得た。 Ή-NMR (CDCl ) δ l. l l(t, J=7.0Hz, 3H)， 1.19(t, J=6.9Hz, 3H)， 2.40— 2.49(m， 1H)，
2.77- 2.84(m， 2H)， 3.45(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.48- 3.63(m， 9H)， 3.65_3.80(m， 5H)， 3.89-4.00(m, 2H)， 4.32— 4.47(m， 2H)， 6.87(dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H)， 7.05— 7.10(m， 2H) ， 7.15— 7.21(m， 2H)， 7.36— 7.43(m， 2H)， 7.52(d, J=8.6Hz, 1H)， 7.83(s, 1H)
[0326] 実施例 130で得た化合物から、実施例 247〜250と同様の方法により、表 25に示 す実施例 322〜325の化合物を得た。
[0327] [表 25]
Figure imgf000185_0001
[0328] 実施例 326
[0329] [化 183]
Figure imgf000185_0002
室温にて実施例 130で得た化合物（52mg， O. lmmol)のジクロロメタン溶液（2ml)溶 液に 37%ホルムアルデヒド水溶液（11 1， 0.15mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナ トリウム (85mg， 0.4ml)を加えた。 20時間攪拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリ ゥムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (クロ口ホルムのみ〜クロロホ ルム：メタノール = 94 : 6)にて精製し、 目的物 (46mg， 98%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ l. l l(t, J=7.0Hz, 3H)， 2.25(t, J=10.6Hz, 1H)， 2.35(s, 3H)， 2.32
-2.49(m, 3H)， 2.82(dd, J=9.9, 7.7Hz, 2H)， 2.89(d, J=10.6Hz, 1H)， 3.33(s, 3H)， 3.42 -3.48(m, 4H)， 3.55(s, 2H)， 3.69(t, J=6.3Hz, 2H)， 4.38(t, J=6.3Hz, 2H)， 6.86(dd, J=8 • 5， 2.0Hz, 1H)， 7.04-7.09(m, 2H)， 7.15— 7.20(m， 2H)， 7.35— 7.41(m， 2H)， 7.50(d, J=8 .5Hz, 1H), 7.73(s, 1H).
実施例 327
[化 184]
Figure imgf000186_0001
実施例 130で得た化合物から、実施例 277と同様の方法により目的物を得た。 :H-NMR (CDCl ) δ l. l l(t, J=7.0Hz, 3H)， 2.27— 2.50(m， 2H)， 2.58— 2.84(m， 4H)， 2.9
0(m， 1H)， 3.02(d, J=17.1Hz, 1H)， 3.31(s, 3H)， 3.40— 3.57(m， 7H)， 3.70(t, J=6.2Hz, 2 H)， 4.39 (t， J=6.2Hz, 2H)， 5.67(d, J=4.8Hz, 1H)， 6.87(dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H)， 7.04- 7.10(m, 2H)， 7.15— 7.22(m， 2H)， 7.27(d, J=4.8Hz, 1H)， 7.35— 7.43(m， 2H)， 7.51(d, J= 8.6H, 1H)， 7.73(s, 1H).
実施例 328
[化 185]
Figure imgf000186_0002
実施例 309で得た化合物から、実施例 284と同様の方法により目的物を得た。 H-NMR (CDCl ) δ 1.06(t, J=7.0Hz, 3H)， 2.36(br.s, 2H)， 3.42(quart, J=7.0Hz, 3H)
， 3.37-3.53(m, 2H)， 3.72(t, J=5.7Hz, 2H)， 3.65_3.99(m， 5H)， 4.43(t, J=5.7Hz, 2H)， 4.47(s, 2H)， 6.98(dd, J=8.7, 2.0Hz, 1H)， 7.08— 7.16(m， 2H)， 7.22— 7.29(m， 2H)， 7.41 -7.51(m, 2H)， 7.76(d, J=8.7Hz, 1H)， 8.29(s, 1H).
実施例 329
[0332] [化 186]
Figure imgf000187_0001
実施例 316で得た化合物から、実施例 245と同様の方法により目的物を得た。 :H-NMR (CDCl ) δ l. l l(t, J=7.0Hz, 3H)， 2.30— 2.47(m， 2H)， 2.65(m, 1H)， 2.79—2.9
9(m， 4H)， 3.11(dd, J=12.3, 3.1Hz, 1H)， 3.30(d, J=5.7Hz, 3H)， 3.42— 3.61(m， 5H)， 3. 70(t， J=6.4Hz, 2H)， 3.97(dd, J=16.3, 1.1Hz, 1H)， 4.39(t, J=6.4Hz, 2H)， 6.87(dd, J=8 .5， 2.2 Hz, 1H)， 7.04-7.10(m， 2H)， 7.14- 7.21(m， 2H)， 7.34— 7.43(m， 2H)， 7.52(d, J= 8.5Hz, 1H)， 7.83(s, 1H).
実施例 330
[0333] [化 187]
Figure imgf000187_0002
実施例 313で得た化合物から、実施例 245と同様の方法により粗生成物を得た後 、実施例 200と同様の条件で精製し目的物を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 1.06(t, J=7.1Hz, 3H)， 3.41(quart, J=7.0Hz, 2H)， 3.51(d, J=5.0
Hz, 4H)， 3.70(t, J=5.8Hz, 2H)， 3.83(br.s, 4H)， 4.38(s, 2H)， 4.41(t, J=5.8Hz, 2H)， 6. 97(dd， J=8.6, 2.1Hz, 1H)， 7.09-7.15(m， 2H)， 7.21- 7.29(m， 2H)， 7.41- 7.49(m， 2H)， 7.71(d, J=8.6Hz, 1H)， 8.17(s, 1H).
[0334] 試験例 2 ヒト SNS遺伝子発現細胞の TTX抵抗性 Naチャネルに対する阻害実験
試験例 1と同様の方法によりヒト SNS発現細胞の TTX抵抗性 Naチャネルに対する阻 害作用（SNS阻害率）を評価した結果、以下の表 26に示す通り、本発明化合物が SNS 阻害作用を示すことが観察された。
[表 26-1]
化合物濃度 S N S阻害率 化合物
( M) (%) 実施例 6 7 1 2. 5 0
実施例 6 8 1 2. 5 9 1 実施例 6 9 1 2. 5 0
実施例 7 0 1 2. 5 1 8 実施例 7 1 1 2. 5 2 9 実施例 Ί 2 1 2 - 5 0
実施例 7 3 1 2. 5 9 7 実施例 7 4 1 2. 5 0
実施例 7 5 1 2. 5 9 3 実施例 7 6 1 2. 5 2 2 実施例 7 7 1 2. 5 1 6 実施例 7 8 1 2. 5 3 2 実施例 7 9 1 2. 5 2 1 実施例 8 0 1 2. 5 1 8 実施例 8 1 1 2. 5 9
実施例 8 2 1 2. 5 4 2 実施例 8 3 1 2. 5 6
実施例 8 4 1 2. 5 1 1 実施例 8 5 1 2. 5 0
実施例 8 6 1 2. 5 1 6 実施例 8 7 1 2. 5 5 7 実施例 8 8 1 2. 5 1 0 0 実施例 8 9 1 2. 5 1 0 0 実施例 9 0 1 2. 5 3 2 実施例 9 1 1 2. 5 5 8 実施例 9 2 1 2. 5 9 5 実施例 9 3 1 2. 5 2 0 実施例 9 4 1 2. 5 0
実施例 9 5 1 2. 5 3 8 実施例 9 6 1 2. 5 7 [表 26-2]
実施例 9 7 1 2. 5 0 実施例 9 8 1 2. 5 3 実施例 9 9 1 2. 5 6 3 実施例 1 00 1 2. 5 8 実施例 1 0 1 1 2. 5 1 5 実施例 1 02 1 2. 5 9 実施例 1 0 3 1 2. 5 1 3 実施例 1 04 1 2. 5 1 1 実施例 1 0 5 1 2. 5 1 2 実施例 1 06 1 2. 5 1 6 実施例 1 0 7 1 2. 5 3 9 実施例 1 08 1 2. 5 1 実施例 1 0 9 1 2. 5 0 実施例 1 1 0 1 2. 5 1 2 実施例 1 1 1 1 2. 5 0 実施例 1 1 2 1 2. 5 3 7 実施例 1 1 3 1 2. 5 4 3 実施例 1 1 4 1 2. 5 3 8 実施例 1 1 5 1 2 - 5 1 9 実施例 1 1 6 1 2. 5 1 00 実施例 1 1 7 1 2. 5 1 00 実施例 1 1 8 1 2. 5 8 9 実施例 1 1 9 1 2. 5 6 1 実施例 1 20 1 2. 5 0 実施例 1 2 1 1 2. 5 3 3 実施例 1 22 1 2. 5 0 実施例 1 2 3 1 2. 5 9 実施例 1 24 1 2. 5 7 実施例 1 25 1 2. 5 3 7 実施例 1 26 1 2. 5 2 実施例 1 2 7 1 2. 5 1 6 実施例 1 28 1 2. 5 1 0 [表 26-3]
実施例 1 2 9 1 2. 5 0 実施例 1 3 0 1 2. 5 9 9 実施例 1 3 1 1 2. 5 3 2 実施例 1 3 2 1 2. 5 0 実施例 1 3 3 1 2. 5 2 実施例 1 3 4 1 2. 5 0 実施例 1 3 5 1 2. 5 2 7 実施例 1 3 6 1 2. 5 0 実施例 1 3 7 1 2. 5 3 3 実施例 1 3 8 1 2. 5 0 実施例 1 3 9 1 2. 5 0 実施例 1 4 0 1 2. 5 5 3 実施例 1 4 1 1 2. 5 1 実施例 1 4 2 1 2. 5 9 1 実施例 1 4 3 1 2. 5 9 実施例 1 4 4 1 2. 5 1 2 実施例 1 4 5 1 2. 5 5 4 実施例 1 4 6 1 2. 5 5 7 実施例 1 4 7 1 2. 5 2 3 実施例 1 4 8 1 2. 5 5 7 実施例 1 4 9 1 2. 5 1 5 実施例 1 5 0 1 2. 5 7 7 実施例 1 5 1 1 2. 5 7 実施例 1 5 2 1 2. 5 8 実施例 1 5 3 1 2. 5 1 9 実施例 1 5 4 1 2. 5 1 2 実施例 1 5 5 1 2. 5 2 8 実施例 1 5 6 1 2. 5 1 1 実施例 1 5 7 1 2. 5 1 実施例 1 5 8 1 2. 5 3 7 実施例 1 5 9 1 2. 5 6 1 実施例 1 6 0 1 2. 5 9 1 [表 26-4]
実施例 1 6 1 1 2. 5 7 9 実施例 1 6 2 1 2. 5 0 実施例 1 6 3 1 2. 5 7 6 実施例 1 64 1 2. 5 7 9 実施例 1 6 5 1 2. 5 2 7 実施例 1 6 6 1 2. 5 3 8 実施例 1 6 7 1 2. 5 2 8 実施例 1 6 8 1 2. 5 3 0 実施例 1 6 9 1 2. 5 3 3 実施例 1 7 0 1 2. 5 3 5 実施例 1 7 1 1 2. 5 7 8 実施例 1 7 2 1 2. 5 5 3 実施例 1 7 3 1 2. 5 7 8 実施例 1 7 4 1 2. 5 3 1 実施例 1 7 5 1 2. 5 8 2 実施例 1 7 6 1 2. 5 5 2 実施例 1 7 7 1 2. 5 9 0 実施例 1 Ί 8 1 2. 5 2 0 実施例 1 7 9 1 2 - 5 8 実施例 1 8 0 1 2. 5 0 実施例 1 8 1 1 2. 5 5 実施例 1 8 2 1 2. 5 1 2 実施例 1 8 3 1 2. 5 2 0 実施例 1 8 4 1 2. 5 1 3 実施例 1 8 5 1 2. 5 1 4 実施例 1 8 6 1 2. 5 0 実施例 1 8 7 1 2. 5 5 実施例 1 8 8 1 2. 5 3 実施例 1 8 9 1 2. 5 6 実施例 1 9 0 1 2. 5 9 実施例 1 9 1 1 2. 5 6 実施例 1 9 2 1 2. 5 1 5 [表 26-5]
実施例 1 9 3 1 2. 5 9 実施例 1 94 1 2. 5 8 実施例 1 9 5 1 2. 5 14 実施例 1 9 6 1 2. 5 1 5 実施例 1 9 7 1 2. 5 1 3 実施例 1 9 8 1 2. 5 1 9 実施例 1 9 9 1 2. 5 1 5 実施例 200 1 2. 5 3 7 実施例 20 1 1 2. 5 2 5 実施例 202 1 2. 5 9 実施例 203 1 2. 5 2 実施例 204 1 2. 5 7 3 実施例 20 5 1 2. 5 4 5 実施例 20 6 1 2. 5 2 5 実施例 207 1 2. 5 0 実施例 20 8 1 2. 5 0 実施例 209 1 2. 5 1 4 実施例 2 1 0 1 2. 5 26 実施例 2 1 1 1 2. 5 0 実施例 2 1 2 1 2. 5 9 3 実施例 2 1 3 1 2. 5 1 9 実施例 2 1 4 1 2. 5 2 1 実施例 2 1 5 1 2. 5 1 0 実施例 2 1 6 1 2. 5 1 2 実施例 2 1 7 1 2. 5 1 0 実施例 2 1 8 1 2. 5 33 実施例 2 1 9 1 2. 5 4 1 実施例 220 1 2. 5 1 1 実施例 22 1 1 2. 5 1 3 実施例 222 1 2. 5 1 7 実施例 22 3 1 2. 5 20 実施例 224 1 2. 5 7 [表 26-6]
実施例 2 2 5 1 2. 5 24 実施例 2 2 6 1 2. 5 2 8 実施例 2 2 7 1 2. 5 3 6 実施例 2 2 8 1 2. 5 5 2 実施例 2 2 9 1 2. 5 2 3 実施例 2 3 0 1 2. 5 2 9 実施例 23 1 1 2. 5 1 5 実施例 2 3 2 1 2. 5 3 7 実施例 2 3 3 1 2. 5 2 9 実施例 2 34 1 2. 5 6 実施例 2 3 5 1 2. 5 34 実施例 2 3 6 1 2. 5 2 6 実施例 2 3 7 1 2. 5 2 1
¾施例 2 3 8 1 2. 5 7 実施例 2 3 9 1 2. 5 6 1 実施例 240 1 2. 5 4 6 実施例 24 1 1 2. 5 1 9 実施例 24 2 1 2. 5 1 7 実施例 24 3 1 2. 5 6 8 実施例 244 1 2 - 5 76 実施例 24 5 1 2. 5 3 実施例 246 1 2 - 5 6 9 実施例 24 7 1 2. 5 1 8 実施例 248 1 2. 5 4 実施例 24 9 1 2. 5 7 実施例 2 5 0 1 2. 5 0 実施例 2 5 1 1 2. 5 1 実施例 2 5 2 1 2 - 5 6 実施例 2 5 3 1 2. 5 0 実施例 2 54 1 2. 5 7 実施例 2 5 5 1 2. 5 1 3 実施例 2 5 6 1 2. 5 6 [表 26-7]
実施例 2 5 7 1 2. 5 3 実施例 2 5 8 1 2. 5 0 実施例 2 5 9 1 2. 5 0 実施例 2 6 0 1 2. 5 4 実施例 2 6 1 1 2 - 5 0 実施例 2 6 2 1 2. 5 0 実施例 2 6 3 1 2. 5 0 実施例 2 6 4 1 2. 5 2 実施例 2 6 5 1 2. 5 3 8 実施例 2 6 6 1 2. 5 4 2 実施例 2 6 7 1 2. 5 4 1 実施例 2 6 8 1 2. 5 9 実施例 2 6 9 1 2. 5 5 4 実施例 2 7 0 1 2. 5 0 実施例 2 7 1 1 2. 5 2 2 実施例 2 7 2 1 2. 5 3 0 実施例 2 7 3 1 2. 5 5 0 実施例 2 7 4 1 2. 5 1 2 実施例 2 7 5 1 2. 5 0 実施例 2 7 6 1 2. 5 2 3 実施例 2 7 7 1 2. 5 0 実施例 2 7 8 1 2. 5 1 3 実施例 2 7 9 1 2. 5 5 実施例 2 8 0 1 2. 5 0 実施例 2 8 1 1 2. 5 3 9 実施例 2 8 2 1 2. 5 1 5 実施例 2 8 3 1 2. 5 0 実施例 2 8 5 1 2. 5 7 実施例 2 8 7 1 2. 5 8 2 実施例 2 8 8 1 2. 5 1 5 実施例 2 9 1 1 2. 5 4 4 実施例 2 9 2 1 2. 5 0
[8-晦]
90SC.0/.00Zdf/X3d ひ 690/800Z OAV 実施例 2 9 3 1 2. 5 1 1 実施例 2 9 4 1 2. 5 5 7 実施例 2 9 5 1 2. 5 5 5 実施例 2 9 6 1 2. 5 4 1 実施例 2 9 7 1 2. 5 1 1 実施例 2 9 8 1 2 - 5 2 7 実施例 2 9 9 1 2. 5 2 7 実施例 3 0 0 1 2. 5 3 7 実施例 3 0 1 1 2. 5 1 4 実施例 3 0 2 1 2. 5 7 実施例 3 0 3 1 2. 5 1 4 実施例 3 0 4 1 2. 5 2 8 実施例 3 0 5 1 2. 5 2 8 実施例 3 0 6 1 2. 5 4 0 実施例 3 0 7 1 2. 5 2 7 実施例 3 0 8 1 2. 5 3 6 実施例 3 0 9 1 2. 5 3 8 実施例 3 1 0 1 2. 5 3 0 実施例 3 1 1 1 2. 5 0 実施例 3 1 2 1 2. 5 1 9 実施例 3 1 3 1 2. 5 2 4 実施例 3 1 4 1 2. 5 3 5 実施例 3 1 5 1 2. 5 2 8 実施例 3 1 6 1 2. 5 0 実施例 3 1 7 1 2. 5 8 実施例 3 1 8 1 2. 5 1 5 実施例 3 1 9 1 2. 5 3 0 実施例 3 2 0 1 2. 5 2 7 実施例 3 2 1 1 2. 5 2 9 実施例 3 2 2 1 2. 5 3 8 実施例 3 2 3 1 2. 5 4 7 実施例 3 2 4 1 2. 5 3 2 [表 26-9]
Figure imgf000204_0001
産業上の利用可能性
本発明に係わる新規 2—キノロン誘導体は、 SNAの関与する病態、具体的には、 神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害、又は多発性硬化症などの疾患に対し て優れた治療剤又は予防剤として使用しうる。

Claims

請求の範囲
[1] 式 (1)
[化 1]
Figure imgf000205_0001
[式中、 R1は、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数；!〜 4のァ ルキノレ基、炭素数 1 4のハロアルキル基、炭素数 1 4のアルコキシ基、炭素数;!〜 4のハロアルコキシ基、炭素数;!〜 4のアルキルチオ基、炭素数 2 4のアルコキシ力 ルポニル基、炭素数 2 4のアルキルカルボニル基、 1個もしくは同一もしくは異なる 2 個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又は式：—I^— R"3〔式中、 L1は、 単結合、—O— —OCH—、又は式： -N (RU) （式中、 R11は、水素原子、又は
2
炭素数 1 4のアルキル基を表す。）を表し、 R1()は、置換もしくは無置換のシクロアル キル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは 無置換のフエニル基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す。〕で表され る基を表し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数;!〜 4 のアルキル基、炭素数 1 4のハロアルキル基、炭素数 1 4のアルコキシ基、炭素 数 1 4のハロアルコキシ基、炭素数;!〜 4のアルキルチオ基、炭素数 2 4のアルコ キシカルボニル基、炭素数 2 4のアルキルカルボニル基、 1個もしくは同一もしくは 異なる 2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又は式：—L2— R12〔式中、
13
L2は、単結合、 0- OCH 又は式： -N (Rid) （式中、 は、水素原子
、又は炭素数 1 4のアルキル基を表す。）を表し、 R1は、置換もしくは無置換のシク 口アルキル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換も しくは無置換のフエニル基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す。〕で 表される基を表すか、 又は R1と R2が結合して、 5 7員環を形成してもよ!/、。
mは、 0 5の整数を表す。
R7は、水素原子、又は炭素数 1 6のアルキル基を表す。
R3及び R4は独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、ハロアルキル 基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換 もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換 もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換のァリ ール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表すか、又は R3と R4は結合し て、それらが結合する窒素原子と共に、置換もしくは無置換の、 4〜； 10員の飽和もし くは不飽和の含窒素脂肪族複素環を形成してもよぐ当該含窒素脂肪族複素環は、 0 2個の酸素原子、 0 2個の硫黄原子、及び;!〜 3個の窒素原子を含む。
R8及び R9は独立して、水素原子、フッ素原子、又は炭素数 1 6のアルキル基を表 す力、、 R8と R9が結合して、それらが結合する炭素原子と共に、 3 7員のシクロアルカ ンを形成してもよい。
nは、 1 6の整数を表し、複数の R8及び複数の R9は独立して、同一又は異なって よい。
Aは、以下の（a)〜（c)：
(a)フッ素原子；
(b)式： OR14で表される基
〔式中、 R14は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、ハロアルキル基、置換 もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂 肪族複素環基、置換もしくは無置換のァリール基、又は置換もしくは無置換の芳香 族複素環基を表すか、 R14と 1つの が結合して、 4 7員の飽和もしくは不飽和の含 酸素脂肪族複素環を形成してもよい。〕；
(c)式： -N (R5)—L3— R6で表される基
〔式中、 L3は、 C ( =〇）一 C ( = S)— S ( =〇） 一、又は一 C ( = 0) 0—を
2
表す。
R5は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、又はハロアルキル基を表し、 R6は、置換もしくは無置換のアルキル基、ハロアルキル基、置換もしくは無置換のシ クロアルキル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換 もしくは無置換のァリール基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、又は置換もし くは無置換のアミノ基を表す力、、又は、 R5と R6が結合してそれらが結合する N— L3 一と共に置換もしくは無置換の 5〜8員の飽和もしくは不飽和の含窒素脂肪族複素 環を形成するか、 R5と 1つの R8が結合して 5〜； 10員の飽和もしくは不飽和の含窒素 脂肪族複素環を形成する力、、もしくは R6と 1つの R8が結合して 5〜8員の飽和もしくは 不飽和の含窒素脂肪族複素環を形成してもよ!/、。
ただし、 R6が置換もしくは無置換のアミノ基を表すときは、 L3は— C ( = O) 、 C ( = S)—、又は s ( = o) —である。〕
2
から選択される基を表す。 ]
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[2] R1が、ハロゲン原子、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のハロアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数 1〜4のハロアルコキシ基、 1個もしくは同一もし くは異なる 2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又は式： L1— R1()〔式 中、 ΐ R1()は、請求項 1と同義である。〕で表される基を表し、 R2は、水素原子、ハロ ゲン原子、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のハロアルキル基、炭素数;!〜 4 のアルコキシ基、炭素数 1〜4のハロアルコキシ基、 1個もしくは同一もしくは異なる 2 個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又は式：—L2— R12〔式中、 L2、 R12 は、請求項 1と同義である。〕で表される基を表す、請求項 1に記載の化合物、又はそ の薬学的に許容される塩。
[3] R1が、ハロゲン原子、炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数 1〜4のハロアルコキシ 基、又は式： -L1 !^〔式中、 iA R"3は、請求項 1と同義である。〕で表される基を 表し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数;!〜 4の ノ、口アルコキシ基、又は式： L2— R12〔式中、 L2、R12は、請求項 1と同義である。〕で 表される基を表す、請求項 1又は 2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される
[4] mが 0〜2の整数を表し、 R7が水素原子を表す、請求項 1〜3のいずれか一項に記 載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[5] nが 2〜3の整数を表し、複数の R8及び複数の R9が独立して水素原子、フッ素原子 又は炭素数;!〜 6のアルキル基を表す、請求項;!〜 4のいずれか一項に記載の化合 物、又はその薬学的に許容される塩。
[6] Aがフッ素原子を表す、請求項;!〜 5のいずれか一項に記載の化合物、又はその 薬学的に許容される塩。
[7] Aが式：—OR14〔式中、 R14は請求項 1と同義である。〕で表される基である、請求項
；!〜 5のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[8] Aが式： -N (R5)— L3— R6〔式中、 R5、L3、R6は請求項 1と同義である。〕で表され る基である、請求項;!〜 5のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容 される塩。
[9] 式 (2) :
[化 2]
Figure imgf000208_0001
〔式中、
Figure imgf000208_0002
R2、 R7、 R8、 R9、 A、 m、及び nは、請求項 1と同義であり、
pは、；!〜 4の整数を表し、
R4aは、水素原子、又はアルキル基を表し、
R15は、置換もしくは無置換のァリール基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、 置換もしくは無置換のアミノ基、又は置換もしくは無置換の力ルバモイル基を表し、 R16は、水素原子、又はアルキル基を表す。〕
で表される、請求項;!〜 8のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容 される塩。
請求項 1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有 効成分として含有する医薬。 [11] 請求項 1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有 効成分として含有する SNS阻害剤。
[12] 請求項 1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有 効成分として含有する神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害、又は多発性硬 化症の治療薬又は予防薬。
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