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WO2005118556A1 - プロパン－１，３－ジオン誘導体又はその塩 - Google Patents

プロパン－１，３－ジオン誘導体又はその塩 Download PDF

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WO2005118556A1
WO2005118556A1 PCT/JP2005/010184 JP2005010184W WO2005118556A1 WO 2005118556 A1 WO2005118556 A1 WO 2005118556A1 JP 2005010184 W JP2005010184 W JP 2005010184W WO 2005118556 A1 WO2005118556 A1 WO 2005118556A1
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WO
WIPO (PCT)
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propane
dione
ylidene
dihydro
lower alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2005/010184
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English (en)
French (fr)
Inventor
Masaaki Hirano
Eiji Kawaminami
Isao Kinoyama
Shunichiro Matsumoto
Kei Ohnuki
Kazuyoshi Obitsu
Toshiyuki Kusayama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to EP05745730A priority patent/EP1752452A4/en
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Priority to UAA200612631A priority patent/UA83928C2/ru
Priority to CA2568590A priority patent/CA2568590C/en
Priority to JP2006514134A priority patent/JP4595938B2/ja
Priority to MXPA06014131A priority patent/MXPA06014131A/es
Priority to NZ552372A priority patent/NZ552372A/xx
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Priority to BRPI0511796-8A priority patent/BRPI0511796A/pt
Publication of WO2005118556A1 publication Critical patent/WO2005118556A1/ja
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Priority to US12/726,506 priority patent/US8076367B2/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
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    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
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    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones

Definitions

  • the present invention relates to a novel propan-1,3-dione derivative useful as a medicament, particularly as a therapeutic agent for a sex hormone-dependent disease.
  • hypothalamic hormone or pituitary hormone is involved in the peripheral hormone secretion control mechanism.
  • secretion of anterior pituitary hormone is regulated by secretory stimulating hormone or secretory inhibitory hormone secreted from the hypothalamus, which is the upper center thereof, or peripheral hormone secreted from the target organ of each hormone.
  • GnRH Gonadotropin Releasing Hormone
  • LHRH Luteinizing Hormone Releasing Hormone
  • LH luteinizing hormone
  • GnRH receptor a receptor present in the anterior pituitary gland
  • FSH stimulating hormone
  • gonads in gonads hormones and clinical spring special issue, 46, 46-57 (1998)
  • FSH stimulating hormone
  • gonads in gonads hormones and clinical spring special issue, 46, 46-57 (1998)
  • GnRH receptor A selective and selective antagonist modulates the action of GnRH and controls the secretion of H, FSH and sex hormones, and is expected to be a preventive and therapeutic drug for sex hormone-dependent diseases (see above). , Hormone and Clinical Spring Special Issue (1998)).
  • Non-patent document 1 peptider conjugates such as cetroleritas (Non-patent document 1) and avaleritas (Non-patent document 2) are listed.
  • Non-patent Document 3 chenobirimidine derivatives TAK-013 (Non-patent Document 3) and peracil derivatives NBI-42902 (Non-patent Document 4) are clinical trials. Inside.
  • Patent Document 1 discloses that a propane 1,3 dione derivative has a GnRH receptor antagonistic action! Puru. [0003] [Formula 4]
  • 1,3-propanedione derivative having a d group containing a 1-hydroxyalkyl group as a substituent on the A ring or the B ring is described as a superordinate invention, but specific compounds are disclosed. , Na,.
  • Non-patent Document 1 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 1637-1641, 1988
  • Non-Patent Document 2 J. Urol. 167, 1670-1674, 2002
  • Non-Patent Document 3 J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 1697-1704, 2003
  • Non-patent document 4 J. Med.Chem. 2005, 48, 1169-1178
  • Patent document 1 International publication pamphlet WO02 / 02533
  • An object of the present invention is to provide a novel compound which is useful as a medicament exhibiting excellent GnRH receptor antagonism in vivo, particularly a therapeutic agent for prostate cancer, prostatic hypertrophy and the like.
  • the present inventors have studied propane-1,3-dione derivatives, and as a result, have found that propane-1,3-diene having 2- (1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ylidene) 1-hydroxyalkyl force in dione, having a benzene or thiophene ring substituted with a derivable group
  • propane-1,3-diene having 2- (1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ylidene) 1-hydroxyalkyl force in dione, having a benzene or thiophene ring substituted with a derivable group
  • the present inventors have confirmed that the compound has excellent GnRH receptor antagonism and, in addition, surprisingly, has excellent blood transitability upon oral administration, and thus completed the present invention.
  • the present invention relates to a propane-1,3-dione derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof. Further, the present invention relates to a medicine containing these as an active ingredient, particularly to a GnRH receptor antagonist.
  • Ring A optionally substituted benzene, optionally substituted pyridine or thiophene ring
  • Ring B benzene or thiophene ring
  • R 1 H or —CO—lower alkyl
  • R 2 H, —O—R 5 , —N (R 6 ) R 7 , —N, —S (O) —lower alkyl,
  • R 5 H, lower alkyl, —CO—optionally substituted lower alkyl, or —CO—O—optionally substituted lower alkyl,
  • R 6 and R 7 identical or different, H, lower alkyl, or —CO—lower alkyl, provided that R 1 and R 2 may be substituted in the form of a dioxolane! / ,
  • R 3 H or lower alkyl
  • R 4Q1 and R 4 ° 2 same or different, H, halogen, OH, —O—lower alkyl, or lower alkyl, X: a bond, an optionally substituted lower alkylene, or cycloalkanediyl,
  • R 101 , R 1Q2 , R 1Q3 and R 1Q4 the same or different and may be substituted with H, halogen, or OH, -0- (aryl or heteroaryl), lower alkyl.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the propane-1,3-dione derivative represented by the above general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient, preferably a gonadotropin releasing hormone receptor antagonist.
  • the present invention provides a method for treating a disease associated with a gonadotropin-releasing hormone receptor, which comprises administering to a patient an effective amount of the propane 1,3 dione derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof.
  • the method according to the present invention wherein the disease involving the gonadotropin-releasing hormone receptor is prostate cancer, breast cancer, endometriosis, uterine fibroids, and benign prostatic hyperplasia.
  • the present invention is a use for producing a gonadotropin-releasing hormone receptor antagonist comprising a propane-1,3-dione derivative represented by the above general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the compound of the present invention has excellent GnRH receptor antagonism and, when administered orally, has excellent blood translocation, so that it can be expected to exhibit excellent drug efficacy in vivo, and Mont-dependent diseases, particularly those related to GnRH, such as prostate cancer, breast cancer, endometriosis, and fibroids (C. Huggins & CV Hodges, Cancer Res. 1, 293-297 (1941), L. Bokser Natl.Acad.Sci. USA 87, 7100-7104 (1990) and prostatic hypertrophy (J. Clin.Endocrinol.Metab. 83, 3826-3831, 1998).
  • the compound of the present invention has excellent metabolic stability in humans and little drug-drug interaction, and thus has more preferable properties as a drug used for the above-mentioned diseases.
  • ring A is a benzene ring which may be substituted with a halogen atom or lower alkyl
  • ring B is a benzene ring
  • R 1 is H
  • R 2 is OH
  • R 8Q1, R 8 ° 2 and R 8 ° 3 the same or different, halogen or lower alkyl
  • R 4Q3 and R 4Q4 same or different, H, halogen or lower alkyl.
  • R 8 and R 9 identical or different, H, lower alkyl, lower alkenyl, or —O-lower alkyl. The same applies hereinafter. )
  • R 8Q1 , R 8Q2 and R 8Q3 are the same or different, and are H or a halogen atom, a propane 1,3 dione derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Halogen includes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • “Lower alkyl” is straight or branched saturated C alkyl, preferably methyl
  • “Lower alkylene” is a straight or branched saturated C alkylene, preferably Tylene, ethylene, isopropylene and the like.
  • Substituted or may be benzene and “substituted or may be pyridine” are a benzene ring or a pyridine ring which may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein The substituent is halogen, CN, lower alkyl optionally substituted with halogen, -0-lower alkyl, CO-0-lower alkyl, or amino, preferably substituted with halogen or halogen. Still, it is a lower alkyl.
  • substituted or may be imidazolyl is substituted with one or two substituents! Even more preferably, it is imidazolyl, and the substituent is preferably lower alkyl.
  • Substituted or may be dioxolane is substituted with 1 or 2 substituents !, which is still more dioxolane, and the substituent is lower alkyl, lower alkyl, -0-lower alkyl. , Morpholino-lower alkyl is preferred! / ,.
  • the “optionally substituted lower alkyl” is a lower alkyl which may be substituted with one or two substituents, and the substituent is preferably an amido mono- or di-lower alkylamino.
  • Substituted or lower alkylene refers to lower alkylene which may be substituted by 1 to 2 substituents, and preferred substituents include OH, COOH, -CO-O-lower. Alkyl, halogen, CN, phenol, -0-lower alkyl, -0-CO-lower alkyl, mono- or di-lower alkylamido containing CO-NH, -CO-mono or di-lower alkyl
  • Cycloalkyl means a C monocyclic saturated hydrocarbon ring group, preferably cyclopropyl.
  • Mouth pill cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • Cycloalkanediyl means a divalent group of a C monocyclic saturated hydrocarbon ring, preferably
  • Examples thereof include cyclopropanezyl, cyclobutanezyl, cyclopentanedyl and cyclohexanzyl, and 1,1-cyclopropanezyl is particularly preferred.
  • Transmissible in the blood means that a drug administered orally is absorbed in the gastrointestinal tract and enters the blood after a hepatic first-pass effect.
  • the compound of the present invention also includes a compound in which a hydroxyl group is substituted with a group forming a prodrug.
  • a group forming the prodrug of the present invention Prog. Med. 5, 2157-2161 (1985) and “Development of Drugs”, Vol. 7 (Hirokawa Shoten, 1990) Molecular Design 163-198 And the like.
  • the compound of the present invention has tautomers. For example, as described below.
  • the present invention also includes a separated form or a mixture of these isomers. Further, depending on the type of the substituent, the compound of the present invention may have an asymmetric atom or axial asymmetry, and may have an isomer based on an asymmetric carbon atom or the like. The present invention includes a mixture of these optical isomers and an isolated one. The present invention also encompasses a compound obtained by labeling the compound of the present invention with a radioisotope.
  • the compound of the present invention may form a salt with a base depending on the type of an acid addition salt or a substituent, and the compound of the present invention may be a pharmaceutically acceptable salt as long as the salt is a pharmaceutically acceptable salt. It is included in.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, and maleic acid Acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, or an acid addition salt with an organic acid such as glutamic acid, sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum And salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine and ortin, and ammonium salts.
  • the present invention also encompasses various hydrates and solvates of the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a substance having a crystalline polymorph.
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods, utilizing characteristics based on the basic skeleton or the types of substituents.
  • Such functional groups include, for example, amino groups, hydroxyl groups, carboxy groups, and the like, and their protecting groups include, for example, "Protective Groups in Organic Synthesis (Third Edition)" by Greene and Wuts. (JOHN WILEY & SONS 1991) can be mentioned, and these may be appropriately selected and used according to the reaction conditions.
  • a desired compound can be obtained by introducing the protective group and performing a reaction, and then removing the protective group as necessary.
  • the production method of the present invention is not limited to the examples shown below.
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • THF tetrahydrofuran
  • Tol toluene
  • DCE 1,2-dichloroethane
  • TEA triethylamine
  • Diglyme diethylene glycol dimethyl ether
  • LiTMP lithium 2,2,6, 6, -tetramethylpiperidide
  • LDA lithium diisopropylamide
  • WSCHC1 3- (3-dimethylaminopropyl) -1-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • CDI 1,- Carbodiimidazole manufacturing method
  • R lower alkyl
  • R 103 and R 1M may be appropriately protected by a protecting group. The same shall apply hereinafter.
  • the present production method is a method for obtaining the compound (I) of the present invention.
  • a 2-methylimidazole derivative (III) is obtained from a 1,2-diaminobenzene derivative (II), and the compound ( ⁇ ) is obtained.
  • the acylyl ligated product (IV) and treating the resulting reaction mixture in the presence of an organic base such as morpholine in a solvent inert to the reaction at room temperature or under heating to give an imidazole ligated product.
  • Thing (VI) is a method for obtaining the compound (I) of the present invention.
  • the acyl compound (IV) is prepared by reacting the corresponding carboxylic acid compound with thioyl chloride or oxalic acid in a solvent inert to a reaction such as dichloromethane in the presence or absence of a catalyst such as DMF at room temperature or under heating. It can be obtained by chloridizing with a chlorinating agent such as chloride. Thionyl chloride or the like may be used as a solvent as it is. The obtained reaction mixture can be purified by azeotropic distillation with Tol or the like, and may or may not be further purified. In addition, the intermediate (V) and the like that pass through may or may not be isolated.
  • the imidazole compound (VI) and the acyl compound (VII) are reacted with the acyl compound in a solvent inert to the reaction such as Diglyme in the presence or absence of a base such as TEA at room temperature or under heating.
  • An intermediate (Villa) or the like is obtained from this, a carboxylic acid (Vila) in an amount corresponding to the reaction with the compound (Villa) or water in an amount corresponding to the reaction is added, and the compound (I) of the present invention is obtained by heating.
  • the compound (VII) can be obtained in the same manner as in the preparation of the compound (IV).
  • intermediates (Villa) and the like that pass through may or may not be isolated.
  • the acylated compounds (IV) and (VII) to be reacted are not limited to acid chloride, but may be activated acyl compounds such as acid bromide, acid anhydride and active ester.
  • This production method is a particularly preferable method for obtaining the compounds (la) and (Ia-i) of the present invention.
  • the optically active present compound can be selectively produced by using the optically active compounds (VIId) and (Vile) as the starting material.
  • Step 1 This step is a well-known method for protection of 1,2- or 1,3-dihydroxy conjugates.
  • Protective groups and the like described in ⁇ Protective Groups in Organic Synthesis (Third Edition) '' by Greene and Wuts (3rd edition) (JOHN WILEY & SONS, 1991) should be selected and used appropriately according to the reaction conditions. ⁇ .
  • This step is a method known as a still coupling reaction (for example, JK Stille et. Al. J. Org. Chem., 52, 422-424 1987). More specifically, a haloaryl compound or an aryl triflate conjugate, preferably a bromoaryl conjugate (XI) or an odoaryl compound, and an organic tin such as tributyl (Bu) tin in an amount corresponding to the reaction.
  • a still coupling reaction for example, JK Stille et. Al. J. Org. Chem., 52, 422-424 1987. More specifically, a haloaryl compound or an aryl triflate conjugate, preferably a bromoaryl conjugate (XI) or an odoaryl compound, and an organic tin such as tributyl (Bu) tin in an amount corresponding to the reaction.
  • XI bromoaryl conjugate
  • Bu tributyl
  • the reagent is used in the presence of a palladium catalyst such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium and a phosphine compound such as tri-tert-butylphosphine in a solvent inert to the reaction such as Tol, at room temperature to under heating, or preferably It is performed by reacting under an argon atmosphere.
  • a palladium catalyst such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium
  • a phosphine compound such as tri-tert-butylphosphine
  • This step is a well-known method for asymmetrically dihydroxylation of the olefinic conjugate (XII). For example, according to the method described in the document “Sharpless, KB et al., Chem.
  • a solvent inert to the reaction such as a tert-butanol-water mixed solvent. It is performed by oxidizing the Orefini conjugate in an AD-mix (Aldrich USA) in a medium. The reaction is carried out under ice cooling or heating, preferably at 0 ° C. to room temperature.
  • AD-mix-alpha and AD-mix-beta it is possible to separately produce optically active 1,2-dihydroxy conjugates (Vlld) and (Vile) having the desired absolute configuration. . See scheme below.
  • Step 2 This step is a well-known hydrolysis reaction, and is carried out by reacting in the presence of an inorganic base such as sodium hydroxide in a solvent inert to a reaction such as THF or methanol, preferably at room temperature. .
  • an inorganic base such as sodium hydroxide in a solvent inert
  • a reaction such as THF or methanol
  • Step 3 This step is carried out by a well-known method (KG Akamanchi et. Al., Synlett 1999 11, 1, 1763-1765). Specifically, in a solvent inert to a reaction such as dichloromethane, the thioyuricide and 1H -Prepare an acid chloride reagent from benzotriazole, and react the reagent with the corresponding carboxylic acid compound (IX) dissolved in a solvent inert to the reaction, such as dichloromethane, under ice-cooling, room temperature, or heating. This is a method of obtaining an acylated product (X). The obtained compound (X) can be purified by azeotropic distillation with Tol or the like, and further purification may or may not be performed.
  • Step 4 This step is based on the first production method.
  • Step 5 is a method for obtaining a dihydroxy conjugate (Ia-i) by a well-known deprotection reaction of the 1,2- or 1,3-dihydroxy conjugate with respect to the protected acetonide (Ib-i). It is.
  • This method The reaction can be carried out using the reaction conditions described in "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition)” by Greene and Wuts (JOHN WILEY & SONS, 1991).
  • the substituent group is located at the ortho-position of the fluorine atom, as in the case of 3-vinyl 2-ethylbenzoate, the substituent group of the olefin compound (XII) may have a chelating ability.
  • the butyl group of the compound can be introduced via an aryl metal compound.
  • 2-fluorobenzoic acid ethyl ester can be treated with an organic metal base such as LiTMP or LDA in a solvent inert to a reaction such as THF at a low temperature, preferably at -78 ° C.
  • a metal compound is prepared, and then the compound is reacted at low temperature, preferably at ⁇ 78 ° C., with a compound serving as a formyl group source such as DMF to give 3-formyl-2-fluorobenzoic acid.
  • the ethyl ester can also be obtained by converting a formyl group into a vinyl group by a well-known Wittig reaction.
  • the Ittitz reaction is carried out by reacting an aldehyde conjugate with a corresponding amount of a phospho-pium salt reagent in the presence of a base such as sodium hydride, alkyl lithium, potassium t-butoxide, and THF.
  • a base such as sodium hydride, alkyl lithium, potassium t-butoxide, and THF.
  • the reaction is carried out in a solvent inert to the reaction, preferably under ice-cooling to room temperature, and preferably under an argon atmosphere.
  • Ra and Rb are the same or different and are H or lower alkyl, CH NMe, CH OMe, CN,
  • Rc represents H or lower alkyl. The same applies hereinafter.
  • the compound (VI) obtained by the first manufacturing method and the imidazole compound (XIV) obtained also by the acyl compound ( ⁇ ) power according to the first manufacturing method can be obtained by a well-known method (J. March “ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY” (JOHN WILEY & SONS, 1992) can lead to the compound (Ia-ii), more preferably in the presence of a co-oxidant such as N-methylmorpholine N-oxide.
  • the reaction is carried out by oxidizing the olefin conjugate with osmium tetraoxide in a solvent inert to the reaction such as THF or water, etc.
  • the reaction is carried out under ice-cooling or heating, preferably at room temperature. .
  • the compound (Ia-ii), which is a 1,2-dihydroxy conjugate, is a ketally conjugate (Ib-ii) or an ortho ester conjugate by a well-known method using a ketone equivalent or an ortho ester compound. Can be led to. These can be regarded as a protection reaction of the 1,2-dihydroxy conjugate, and can be carried out using the reaction conditions and the like described in the above [Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition)].
  • Rd a substituent on lower alkylene corresponding to X in the general formula (I),
  • R 201 -S (O) —lower alkyl, —N, N (R 6 ) R 7 , —OCO—lower alkyl or halo m 3
  • This production method is a method for producing a compound having the group represented by R 2M as R 2 among the compounds (I) of the present invention.
  • a compound having a leaving group L derived from compound (VI) according to the first production method (XV ) And its corresponding amount of nucleophile in an inert solvent such as THF, acetone, DMF, acetonitrile, dichloromethane, methanol or DMSO, if necessary, an inorganic base such as potassium carbonate or an organic base such as TEA.
  • an inorganic base such as potassium carbonate or an organic base such as TEA.
  • Examples of such compounds include aionic compounds such as sodium azide and sodium thiomethoxide, basic compounds such as amine compounds, and salt ions.
  • the ketone conjugate (XVII) derived from the compound (VI) according to the first production method is reacted with bromine or hydrogen bromide in a solvent inert to a reaction such as acetic acid.
  • a reaction such as acetic acid.
  • a promoketone conjugate (XVIII) can be obtained, and the above-mentioned S2-type substitution reaction can be performed on this compound (XVIII).
  • the resulting substituted compound is reduced as shown below.
  • the thioalkyl group of the obtained conjugate is oxidized to a sulfoxide conjugate or a sulfone conjugate by an acid oxidizing agent according to the tenth production method of Patent Document 1. it can. More preferably, methacrylic acid perbenzoic acid and hydrogen peroxide are used as the oxidizing agent.
  • Ring D is pyridine or substituted !, may! /, Imidazole Means.
  • a reaction-corresponding amount of an aldehyde compound (XIX) and an organolithium compound (XXI) prepared using an organic base such as n-butyllithium can be prevented from reacting with THF or the like.
  • the reaction is carried out at -78 ° C to room temperature in an active solvent to obtain a hydroxy compound (Iii).
  • the dithioacetalium conjugate (XXII) and the diamine conjugate (XXIII) are subjected to a condensation reaction in a solvent inert to a reaction such as EtOH at room temperature to under heating, preferably under reflux with heating. It is done in.
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by utilizing the characteristics based on the type of the substituent and applying the following known method for converting a substituent.
  • Reactions such as reduction of a ketone to a hydroxyl group, reduction of an azide group to an amino group, reduction of an unsaturated alkyl group to a saturated alkyl group, and the like can be performed according to the fourth production method of Patent Document 1.
  • a method using a reducing agent such as sodium borohydride, lithium borohydride, diisobutylaluminum hydride, or lithium aluminum hydride, or palladium in a hydrogen atmosphere or in the presence of a hydrogen donor such as ammonium formate is used.
  • a method of performing catalytic reduction using gold (Pt) or nickel (Ni) is used.
  • a hydroxy conjugate or an amine conjugate is reacted with a corresponding amount of an acid chloride conjugate or an acid anhydride in the presence or absence of dimethylaminopyridine or the like.
  • the reaction is carried out in a solvent inert to a reaction such as dichloromethane, DCE, pyridine, THF or Tol at room temperature or under heating.
  • a hydroxy conjugate and a corresponding amount of a carboxylic acid compound are reacted with a condensing agent such as WSCHC1, HOBt, or CDI in the presence or absence of a reaction accelerator such as dimethylaminopyridine or an organic base such as TEA.
  • the reaction can also be carried out in a solvent inert to the reaction such as DMF or DMF at room temperature or under heating.
  • a solvent inert to the reaction such as DMF or DMF at room temperature or under heating.
  • the reaction can be selectively performed at a desired position by appropriately using a protecting group.
  • CDI or the like the dihydroxy conjugate can be led to a cyclic carbonate conjugate (cyclic carbonate conjugate).
  • a compound having a plurality of hydroxyl groups and amino groups all of them may be acylated, or a part thereof may be acylated.
  • the reaction for hydrolyzing the esterified conjugate to the hydroxy compound and the carboxylic acid conjugate can be carried out according to the eighth production method of Patent Document 1. More preferably, it is carried out by using a base such as sodium hydroxide and potassium hydroxide in THF.
  • the reaction for converting the 1,2-dihydroxy conjugate to an aldehyde compound is carried out using an oxidizing agent such as periodic acid or a salt thereof, lead tetraacetate, etc., and is inert to reactions such as THF, water and methanol. It is carried out by oxidatively cleaving the 1,2-dihydroxyethyl group in a suitable solvent.
  • the obtained aldehyde compound can be derived into an aminy conjugate by using a method according to the fifth production method of Patent Document 1 in a solvent inert to a reaction such as dichloromethane.
  • the compound of the present invention is isolated and purified as a free compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate, a solvate, or a polymorphic substance.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound (I) of the present invention can also be produced by subjecting the compound to a conventional salt formation reaction.
  • Various isomers can be separated by selecting an appropriate starting compound or by utilizing a difference in physical properties between the isomers.
  • the optical isomers can be selected by selecting an appropriate raw material or by a method for separating a racemic compound (for example, a method for optically resolving a diastereomer with an optically active base or acid and performing optical resolution, a chiral column, etc.). Separation method) can lead to stereoisomerically pure isomers.
  • the compounds in the following table can be obtained in addition to the below-mentioned example compounds. In addition, some compounds in the following table were obtained.
  • FA FAB-MS (M + H) + ; FN: FAB—MS (M—H) —; FAB—MS is measured by fast atom bombardment ionization mass spectrometry; ES + is ESI +; ES is ESI—; EI : EI-MS; EI-MS is a value measured by electron impact ionization mass spectrometry; N1: NMR (DMS O-d, TMS internal standard) characteristic peak ⁇ ppm; N2: NMR (CDC1, TMS internal)
  • the active ingredient of the present invention and the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used alone or as a medicament, but one or more active ingredients are usually used in the art. It can be prepared by a commonly used method using excipients and the like. Administration is oral via tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or intra-articular, intravenous, intramuscular, etc. injections, suppositories, eye drops, eye ointments, transdermal solutions Non-oral administration using ointments, transdermal patches, transmucosal solutions, transmucosal patches, inhalants and the like may be in a shifted form.
  • Tablets, powders, granules and the like are used as the solid composition for oral administration according to the present invention.
  • one or more active ingredients are combined with at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, It is mixed with polyvinylpyrrolidone, and / or magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may contain, in a conventional manner, additives other than the inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium cellulose glycolate, a stabilizer, and a solubilizing agent. May be.
  • tablets or pills may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylpyrmethylcellulose phthalate or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs, and are commonly used inert diluents, for example, purified Contains water or ethanol.
  • the liquid composition may contain, in addition to the inert diluent, auxiliaries such as a solubilizing agent, a wetting agent, and a suspending agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, and a preservative.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, or emulsions.
  • Aqueous solutions or suspensions include, for example, distilled water for injection or saline solution.
  • the non-aqueous solution or suspension include propylene dallycol, vegetable oils such as polyethylene glycol or olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80.
  • Such compositions may further comprise a tonicity agent, preservative, wetting agent, emulsifier, dispersant, stabilizer, or dissolution aid. This Are sterilized by, for example, filtration through a bacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation.
  • these can be used by preparing a sterile solid composition, dissolving or suspending in sterile water or a sterile injection solvent before use.
  • Transmucosal agents such as nasal agents are used in solid, liquid or semi-solid form, and can be produced according to a conventionally known method.
  • known pH adjusters, preservatives, thickeners and excipients are appropriately added, and the mixture is formed into a solid, liquid or semi-solid form.
  • Nasal preparations are administered using a conventional spray device, nasal drop container, tube, or intranasal insert.
  • the daily dose per day is about 0.001 to: LOOmgZkg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to LOmg / kg. It is appropriate and given once or in 2 to 4 divided doses.
  • the daily dose is about 0.0001 per body weight: LOmgZkg is appropriate, and the dose is administered once or more than once a day.
  • LOmgZkg As a transmucosal agent, approximately 0.001 to: LOOmgZkg per body weight should be administered once a day or divided into several times. The dose is appropriately determined depending on the individual case in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • the compounds of the present invention are not limited to the compounds described in the following examples.
  • the starting compounds are shown in Reference Examples.
  • the compound of Reference Example 11 is a known compound.
  • Reference Example 41 17.62 ml of a 1.59 M n-butyllithium-THF solution was added dropwise at 78 ° C. to 100 ml of a THF solution containing 4.73 ml of tetramethylpiperidine. After stirring at 10 ° C for 10 minutes, the mixture was cooled to 178 ° C, and 5.00 g of tert-butyl 2,4-difluorobenzoate dissolved in 20 ml of THF was added, followed by stirring for 1 hour. Subsequently, DMF (7.23 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hour. Then, 5.34 ml of acetic acid was added, and the temperature was raised to room temperature.
  • Case 6-1 4.27 ml of trifluoroacetic acid was added to 30 m of a dichloromethane solution containing 1.33 g of tert-butyl 2,4-difluoro-3-butyl benzoate, and the mixture was stirred for 5 hours. After evaporating the solvent, an appropriate amount of purified water and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate were poured, and the aqueous layer was washed with getyl ether. The aqueous layer was quenched with a 1M aqueous hydrochloric acid solution until the pH reached 1, extracted with getyl ether, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration, 964 mg (95%) of 2,4 difluoro-3-butylbenzoic acid (Reference Example 6-1) was obtained.
  • Reference Example 8 1- (3 acetyl phenol)-3-(3,5 difluorophenyl)-2-(1,3 dihydro 2H benzimidazole-2-ylidene) propane-1,3 dione 4.18 g acetic acid solution
  • 5 ml of a 25% hydrogen bromide acetic acid solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for about 1 hour.
  • An appropriate amount of aqueous sodium bicarbonate was poured into the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, extracted several times with ethyl acetate, and the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to obtain An intermediate was obtained.
  • This intermediate was dissolved in 50 ml of DMSO without purification, and 2.16 g of potassium acetate was added, followed by stirring at room temperature for about 4 hours. An appropriate amount of a saturated aqueous solution of ammonium salt was poured into the reaction solution, extracted several times with ethyl acetate, dried and concentrated over anhydrous magnesium sulfate, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give ethyl acetate.
  • AD-mix beta 74.3 g was added to a mixed solvent of 265 ml of tert-butanol and 265 ml of purified water, and dissolved at room temperature for 30 minutes. After cooling to 0 ° C., 10.3 g of 2-fluoro-3-biethyl benzoate was stirred for 3.5 hours. After adding 79.6 g of sodium sulfite, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and extracted with ethyl acetate.
  • optically active compounds of Reference Example 187 were produced from Reference Examples 18-8 and 18-2 shown in Table 11 below.
  • reaction solution was poured with an appropriate amount of an aqueous solution of salted ammonia, extracted several times with ethyl acetate, dried and concentrated over anhydrous magnesium sulfate, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain a chromatograph. 0.3 g of a yellow foam was obtained from the form methanol (50: 1) elution part.
  • the isomer with a short retention time is (1- (3,5 difluorophenyl) -2- (1,3 dihydro-2H-benzimidazole-2 ylidene) -3--3- ⁇ 3-[(lS) -l, 2 dihydroxy [Ethyl] phenyl ⁇ propane-1,3-dione (Example 13-1) FA: 437, [ ⁇ ] +21.3
  • Example 14 2— (1,3 Dihydro 2H benzimidazole-2-ylidene) —1— [3- (2 ethyl 1,3 dioxolan-1-4-yl) phenyl] —3— (3 -Le) 1,3-dione propane
  • the GnRH receptor antagonism of the compound of the present invention was inhibited by 50% by inhibiting the binding of 125 I—D—Trp 6 — LHRH to human GnRH receptor in accordance with the method of 1. It was evaluated by calculating the concentration (IC value).
  • Test Example 2 Measurement of Compound Blood Concentration by Ex vivo Binding Assay
  • a 9-week-old male Wistar strain rat (Japan SLC) was orally administered a test compound dissolved or suspended in a 0.5% methylcellulose (MC) solution at a dose of 10 mgZkg. Throw Two hours after administration, blood was collected to obtain serum.
  • MC methylcellulose
  • Serum was deproteinized by adding the same amount of methanol to the serum, and the serum was appropriately diluted with Assay buffer. Then, the 125 I-D-Trp 6 -LHRH binding inhibition rate was measured in the same manner as in Test Example 1. The blood concentration ( ⁇ ⁇ ) of the compound was calculated from the binding inhibition rate using a calibration curve for concentration inhibition of the test compound, which was prepared separately.
  • the compound of the present invention has GnRH receptor antagonism equal to or higher than that of the compound disclosed in Patent Document 1, and furthermore, the ratio between the blood concentration and the receptor inhibitory activity is (B) / (A) It was confirmed that the improved in vivo value could be expected to achieve better in vivo efficacy. For example, as shown in Table 25, the higher the blood concentration (B) and the lower the antagonistic IC value (A),
  • Test Example 3 Antagonistic test on GnRH-induced blood testosterone elevation response
  • the in vivo GnRH receptor antagonism of the compound of the present invention was evaluated based on the method described in “2. Antagonism test on GnRH-induced elevated blood testosterone response” in Patent Document 1 p57.
  • the test compound was dissolved or suspended in a 0.5% methylcellulose (MC) solution and orally administered at a dose of 10 mg / kg 2 or 4 hours before GnRH administration.
  • the compounds of the present invention had good antagonism.
  • the substrate (midazolam), test compound, and human liver microsomes (0.1 mg protein / ml) were placed in 0.1 mM phosphate buffer containing ImM EDTA and ImM NADPH at 37 ° C for 20 minutes. Incubate. Thereafter, an aqueous solution containing 80% of acetonitrile was added to stop the reaction. Thereafter, the sample was analyzed by HPLC, and the inhibitory activity I was calculated using the following equation. Table 26 shows the results.
  • the compound of Ex40, Ex251 and Ex239 described in Patent Document 1 has a low CYP3A4 inhibitory activity, and the compound of the present invention causes a drug-drug interaction with a drug involved in metabolism of CYP3A4. The risk is considered low.
  • Ex2-4, Ex4-1-1, Ex4-4, Ex4-5, Ex4- The conjugate of 21, Ex4-22, Ex4-25, Ex4-29 and Ex4-30 has a lower CYP3A4 inhibitory effect than the conjugate of Ex40, Ex251 and Ex239 described in Patent Document 1.
  • the risk of CYP3A4 causing a drug-drug interaction with metabolic agents is considered to be low.
  • test compound human liver microsomes (0.2 mg proteinZml) was incubated at 37 ° C for 15 minutes in lOOmM phosphate buffer (pH 7.4) containing 0.1 mM EDTA and ImM NADPH. . Thereafter, the reaction was stopped by adding an aqueous solution containing 80% of acetonitrile. Thereafter, the sample was analyzed by HPLC, and the in vitro clearance was calculated by an integration plot.

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Abstract

GnRH受容体拮抗剤として有用な化合物を提供する。 　発明者等は，プロパン－１，３－ジオン誘導体について更に検討した結果、２－（１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾ－ル－２－イリデン）を有するプロパン－１，３－ジオンにおいて、１－ヒドロキシアルキルから誘導される基で置換されたベンゼン或いはチオフェン環を有する化合物が、優れたＧｎＲＨ受容体拮抗作用に加えて優れた血中移行性を有することを確認し、本発明を完成した。 　本発明化合物は、強力なＧｎＲＨ受容体拮抗作用に加えて優れた血中移行性を有することから生体内で優れた薬効を奏することが期待でき、性ホルモン依存性疾患、例えば、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫や前立腺肥大症などの治療に有用である。また、本発明化合物は、ヒトでの代謝安定性に優れ、薬物間相互作用も少ないため、上記疾患に用いられる医薬品としてより好ましい性質を有する。

Description

プロパン— 1， 3—ジオン誘導体又はその塩
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、殊に性ホルモン依存性疾患の治療剤として有用な新規なプロパ ンー 1, 3 ジオン誘導体に関する。
背景技術
[0002] 末梢ホルモンの分泌制御機構に視床下部ホルモン又は下垂体ホルモンが関与し ていることが知られている。一般に下垂体前葉ホルモンの分泌は、その上位中枢で ある視床下部カゝら分泌される分泌促進ホルモンあるいは分泌抑制ホルモン又は各々 のホルモンの標的臓器カゝら分泌される末梢ホルモンにより調節されている。
性腺刺激ホルモン放出ホルモン (Gonadotropin Releasing Hormone以下、 GnRHと 略記する。また、 GnRHは黄体形成ホルモン放出ホルモン Luteinizing Hormone Relea sing Hormone; LHRHとも呼ばれる。）は性ホルモンの分泌を最も上位で制御している ホルモンとして知られており、下垂体前葉に存在する受容体 (以下、 GnRH受容体と 略記する。）を介して、下垂体前葉ホルモンである黄体形成ホルモン (以下、 LHと略 記する。）、卵胞刺激ホルモン (以下、 FSHと略記する。）並びに性腺における性ホル モン類の分泌を制御している（ホルモンと臨床春季増刊号、 46、 46-57(1998)) oこの G nRH受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗薬は、 GnRHの作用を調節し、下位し H、 FSH並びに性ホルモンの分泌を制御するため性ホルモン依存性疾患の予防 ·治 療薬として期待される (前出、ホルモンと臨床春季増刊号（1998) )。
現在、 GnRH受容体拮抗剤としては、ペプチド性ィ匕合物であるセトロレリタス (非特許 文献 1)、アバレリタス (非特許文献 2)が上巿されて 、る。
一方、 GnRH受容体拮抗作用を有する非ペプチド性ィ匕合物としては、チェノビリミジ ン誘導体である TAK-013 (非特許文献 3)、ゥラシル誘導体である NBI-42902 (非特許 文献 4)が臨床試験中である。
また、特許文献 1にはプロパン 1, 3 ジオン誘導体が、 GnRH受容体拮抗作用を 有することが開示されて！ヽる。 [0003] [化 4]
Figure imgf000004_0001
[0004] (式中、 A及び Bは同一又は異なって、置換されてもよいァリール、又は置換されても よいへテロアリールを示す。詳細は、上記公報参照のこと）
しかしながら、 A環又は B環の置換基として 1ーヒドロキシアルキル基を含む d群を有 する 1, 3—プロパンジオン誘導体が上位概念の発明として記載されているが、具体 的な化合物は開示されて 、な 、。
[0005] 非特許文献 1 : Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 1637-1641, 1988
非特許文献 2 : J. Urol. 167, 1670-1674, 2002
非特許文献 3 : J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 1697-1704, 2003
非特許文献 4 :J. Med. Chem. 2005, 48, 1169-1178
特許文献 1：国際公開パンフレット WO02/02533
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の課題は、生体内で優れた GnRH受容体拮抗作用を奏する医薬、特に前立 腺癌、前立腺肥大症等の治療剤として有用な、新規な化合物の提供である。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者等は,プロパン- 1,3-ジオン誘導体について検討した結果、 2-(1,3-ジヒドロ -2H-ベンズイミダゾ-ル- 2-イリデン）を有するプロパン- 1,3-ジオンにお!、て、 1ーヒド ロキシアルキル力 誘導される基で置換されたベンゼン或いはチォフェン環を有する 化合物が、優れた GnRH受容体拮抗作用に加えて意外にも経口投与にお!、て優れ た血中移行性を有することを確認し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、一般式 (I)で示されるプロパン— 1, 3—ジオン誘導体又はその塩 に関する。更にこれらを有効成分とする医薬、殊に GnRH受容体拮抗剤に関する。
[0008] [化 5]
Figure imgf000005_0001
[0009] [式中の記号は以下の意味を示す。
A環：置換されてもよいベンゼン、置換されてもよいピリジン、又はチォフェン環、 B環：ベンゼン又はチォフェン環、
R1： H又は— CO—低級アルキル、
R2:H、— O— R5、— N (R6)R7、— N、— S (O) —低級アルキル、
3 m
— S (O) — N (R6)R7、ハロゲン、ピリジル、又は—置換されてもよいイミダゾリル、 m
R5 :H、低級アルキル、—CO—置換されてもよい低級アルキル、又は— CO— O -置換されてもょ ヽ低級アルキル、
R6及び R7 :同一又は異なって H,低級アルキル、又は— CO—低級アルキル、 但し、 R1と R2がー体となって置換されてもよ!ヽジォキソランを形成してもよ!/、、
m: 0, 1又は 2、
R3:H又は低級アルキル、
R4Q1及び R4°2 :同一又は異なって、 H、ハロゲン、 OH、—O—低級アルキル、又は低 級アルキル、 X:結合、置換されてもよい低級アルキレン、又はシクロアルカンジィル、
R101、 R1Q2、 R1Q3及び R1Q4 :同一又は異なって、 H、ハロゲン、又は OH、 -0 - (ァリー ル若しくはへテロァリール)で置換されてもょ 、低級アルキル。
以下同様。 ]
また、本発明は、前記一般式 (I)で示されるプロパン—1, 3—ジオン誘導体又はそ の塩を有効成分とする医薬組成物，好ましくは性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容 体拮抗剤である当該医薬組成物であり，更に好ましくは該性腺刺激ホルモン放出ホ ルモン受容体拮抗剤が、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、及び前立腺肥 大症治療薬である当該医薬組成物である。
更に、本発明は、前記一般式 (I)で示されるプロパン 1, 3 ジオン誘導体又はそ の塩の有効量を患者に投与することからなる性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体 に関与する疾患の治療方法、好ましくは、性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体に 関与する疾患が前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、及び前立腺肥大症であ る当該治療方法である。
また、本発明は、前記一般式 (I)で示されるプロパン—1, 3—ジオン誘導体又はそ の塩を有効成分とする性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体拮抗剤の製造のため の使用である。
発明の効果
[0010] 本発明化合物は、強力な GnRH受容体拮抗作用に加えて経口投与にお!、て優れ た血中移行性を有することから生体内で優れた薬効を奏することが期待でき、性ホル モン依存性疾患、特に GnRHに関連する疾患、例えば、前立腺癌、乳癌、子宮内膜 症、及び子宮筋腫 (C. Huggins & C. V. Hodges, Cancer Res. 1, 293-297 (1941), L. Bokser et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 7100-7104 (1990》や、前立腺肥大 症 (J. Clin. Endocrinol. Metab. 83, 3826-3831, 1998)などの治療に有用である。また 、本発明化合物は、ヒトでの代謝安定性に優れ薬物間相互作用も少ないため、上記 疾患に用いられる医薬品としてより好ましい性質を有する。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 本発明の好ましい態様を以下に示す。 (1)一般式 (I)において、 A環がハロゲン原子若しくは低級アルキルで置換されても よいベンゼン環であり、 B環がベンゼン環であり、 R1が Hであり、 R2が OHであり、 が Hであり、かつ Xが置換されてもよい低級アルキレンであるプロパン 1, 3 ジオン 誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
(2)上記（ 1 )にお!/、て Xが置換されて!、てもよ!/、メチレンであるプロパン 1 , 3 ジ オン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
(3)—般式 (la)で示されるプロパン—1, 3—ジオン誘導体又はその製薬学的に許容 される塩。
[化 6]
Figure imgf000007_0001
(式中の記号は以下の通りである。
R8Q1、 R8°2及び R8°3 :同一又は異なって、ハロゲン又は低級アルキル、
R4Q3及び R4Q4:同一又は異なって、 H、ハロゲン又は低級アルキル。以下同様。 ) (4) 2- (1, 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダゾール— 2—イリデン）—1— [3— (1, 2 ージヒドロキシェチル）フエ-ル ] 3—（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロパン 1 , 3 ジオン； 1 {2 ブチルー 3—[ (lR)—l, 2 ジヒドロキシェチル]フエ-ル} 2— (1, 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾール一 2—イリデン） 3— (3 フルオロフ ェ -ル）プロパン— 1, 3 ジオン； 1— (3, 5 ジフルオロフェ-ル）—2— (1, 3 ジ ヒドロ一 2H ベンズイミダゾールー 2—イリデン） 3— [5— (1, 2 ジヒドロキシェチ ル）— 2 フルオロフェ -ル]プロパン— 1, 3 ジオン； 1— (3, 5 ジフルオロフェ- ル）一 2— ( 1 , 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾール 2—イリデン） 3— { 3— [ ( 1 R) - l, 2 ジヒドロキシェチル ] 2 メチルフエ-ル}プロパン 1, 3 ジオン； 2— (1, 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダゾール— 2—イリデン） 1— {3— [ (1R)— 1, 2 ージヒドロキシェチル ] 2 メチルフエ-ル} 3—（2 フルオロフェ -ル）プロパン — 1, 3 ジオン； 2— (1, 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾール一 2—イリデン） 1 — [3— (1, 2 ジヒドロキシェチル）フエ-ル]— 3— (2, 3, 5 トリフルオロフェ -ル） プロパン一 1, 3 ジオン； 2— (1, 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾール一 2—イリ デン） 1— 一 [(1R)- 1, 2 ジヒドロキシェチル]—2—メチルフエ-ル}— 3— (3—メ チルフエ-ル）プロパン一 1, 3 ジオン； 1— {2 クロ口一 3— [ (1R)— 1, 2 ジヒド 口キシェチル]フエ-ル} 2— (1, 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダゾールー 2—イリ デン） 3— (3 フルオロフェ -ル）プロパン一 1, 3 ジオン； 2— (1, 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾール— 2—イリデン）—1— {3— [ (1R)—1, 2 ジヒドロキシェ チル]フエ-ル} 3— (3 フルオロフェ -ル）プロパン— 1, 3 ジオン； 1— (3, 5— ジフルオロフェ -ル）—2— (1, 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダゾールー 2—イリデン )— 3— [3— (1, 2 ジヒドロキシェチル）—2 フルオロフェ -ル]プロパン— 1, 3— ジオン； 1— (3, 5 ジフルオロフェ -ル） 2— ( 1 , 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダ ゾール 2—イリデン） 3— [3— (1, 2 ジヒドロキシェチル） 4 フルオロフェ- ル]プロパン— 1, 3 ジオン； 1— {2 クロ口 3— [ (1R)— 1, 2 ジヒドロキシェチ ル]フエ-ル} 3— (3, 5 ジフルオロフェ-ル）一2— (1, 3 ジヒドロ一 2H ベン ズイミダゾールー 2—イリデン）プロパン一 1, 3 ジオン； 2— (1, 3 ジヒドロ一 2H— ベンズイミダゾール— 2—イリデン）—1— {3— [ (1R)—1, 2 ジヒドロキシェチル] — 2 フノレオ口フエ-ノレ 3— (3 フノレオ口フエ-ノレ）プロパン一 1, 3 ジオン； 1 {2 クロ口一 3— [ (1R)— 1, 2 ジヒドロキシェチノレ]フエ-ノレ） 3— (3 クロ口フエ -ル）—2— (1, 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダゾールー 2—イリデン）プロパン— 1 , 3—ジオンまたはこれらの塩。
(5)—般式 (lb)で示されるプロパン—1, 3—ジオン誘導体又はその製薬学的に許容
Figure imgf000009_0001
[0013] (式中の記号は以下の通りである。
R8及び R9:同一または異なって H、低級アルキル、低級アルケニル、又は— O—低級 アルキル。以下同様。 )
(6)—般式 (lb)において、 R8Q1、 R8Q2及び R8Q3が同一又は異なって、 H又はハロゲン原 子であるプロパン 1, 3 ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
( 7) 2— ( 1 , 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾール 2—イリデン） 1— ( 3 フルォ 口フエ-ル） 3— [3— (2—メトキシ一 1, 3 ジォキソラン 4 ィル）フエ-ル]プロ パン一 1, 3 ジ才ン；
2— (1, 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾールー 2—イリデン） 1— (3 フルオロフ ェ -ル） 3— [3— (2—メトキシ一 2—メチル 1, 3 ジォキソラン一 4—ィル）フエ- ル]プロパン— 1, 3 ジオン又はその製薬学的に許容される塩。
[0014] 更に本発明を詳述する。
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子が挙げられる。
「低級アルキル」とは、直鎖又は分岐状飽和の C アルキルであり、好ましくはメチル
1-6
、ェチノレ、イソプロピル、へキシル等である。
「低級アルキレン」とは、直鎖又は分岐状飽和の C アルキレンであり、好ましくはメ チレン、エチレン、イソプロピレン等である。
「置換されて 、てもよ 、ベンゼン」及び「置換されて 、てもよ 、ピリジン」とは、 1乃至 3の置換基によって置換されていてもよいベンゼン環又はピリジン環であり、ここに、 置換基としては、ハロゲン、 CN、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、 - 0- 低級アルキル、 CO- 0-低級アルキル、又はァミノであり、好ましくは、ハロゲン又は ハロゲンで置換されて 、てもよ 、低級アルキルである。
「置換されて 、てもよ 、イミダゾリル」とは 1乃至 2の置換基によって置換されて!、て もよ 、イミダゾリルであり、置換基としては低級アルキルが好ま 、。
「置換されて 、てもよ 、ジォキソラン」とは 1乃至 2の置換基によって置換されて!、て もよぃジォキソランであり、置換基としては低級アルキル、低級ァルケ-ル、 -0-低級 アルキル、モルホリノ-低級アルキルが好まし!/、。
「置換されていてもよい低級アルキル」とは、 1乃至 2の置換基によって置換されて いてもよい低級アルキルであり、置換基としてはアミ入モノ又はジ低級アルキルアミノ が好ましい。
「置換されて 、てもよ 、低級アルキレン」とは、 1乃至 2の置換基によって置換されて いてもよい低級アルキレンであり、ここに好ましい置換基としては OH、 COOH、 -CO -O-低級アルキル、ハロゲン、 CN、フエ-ル、 -0-低級アルキル、 -0- CO-低級アル キル、アミ入モノ又はジ低級アルキルアミ入 CO-NH、 -CO-モノ又はジ低級アル
2
キルァミノ、シクロアルキルが挙げられる。
「シクロアルキル」とは、 C 単環式飽和炭化水素環基を意味し、好ましくはシクロプ
3-6
口ピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロへキシルである。
「シクロアルカンジィル」とは、 C 単環式飽和炭化水素環の 2価基を意味し、好まし
3-6
くはシクロプロパンジィル、シクロブタンジィル、シクロペンタンジィル又はシクロへキ サンジィル等であり、 1, 1ーシクロプロパンジィルが特に好ましい。
「血中移行性」とは、経口投与された薬剤が消化管にて吸収され、肝初回通過効果 を経た後に血中に入る性質を意味する。
本発明化合物には、水酸基がプロドラッグを形成する基に置換された化合物も含ま れる。 ここに、本発明のプロドラッグを形成する基としては、 Prog. Med. 5, 2157-2161 (198 5)や「医薬品の開発」第 7卷 (廣川書店、 1990年)分子設計 163-198頁に記載の基等が 挙げられる。
本発明化合物には、互変異性体が存在する。例えば後述の通りである。
[化 8]
Figure imgf000011_0001
[0017] 本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物も包含される。また、 置換基の種類によっては本発明化合物は不斉原子又は軸不斉を有する場合があり 、不斉炭素原子等に基づく異性体が存在しうる。本発明はこれら光学異性体の混合 物や単離されたものを包含する。また、本発明は、本発明化合物を放射性同位元素 でラベルイ匕したィ匕合物も包含する。
また本発明化合物の中には、以下の如くプロパン 2位の二重結合に関する幾何異 性が上記の如く互変異性を介することにより相互に変換しうる化合物が存在する。例 えば一例を以下に示す。
[0018] [化 9]
Figure imgf000012_0001
[0019] 更に、本発明化合物は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成 する場合もあり、カゝかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に 包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等 の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マ レイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 p -トルエンスルホン酸、ァスパラギン酸、又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、 ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルァ ミン、ェチルァミン、エタノールァミン、リジン、オル-チン等の有機塩基との塩やアン モ-ゥム塩等が挙げられる。本発明は、本発明化合物及びその製薬学的に許容され 得る塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質も包含する。
[0020] (製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基 の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができ る。
その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な 保護基 (容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効 果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシ基 等であり、それらの保護基としては例えばグリーン (Greene)及びウッツ (Wuts)著、「Pro tective Groups in Organic Synthesis (第 3版)」 (JOHN WILEY&SONS 1991年)に記載 の保護基等を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよ い。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護 基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。 以下、本発明化合物の代表的な製造法を説明する。なお、本発明の製造法は以下 図示した例に限られるわけではな 、。
以下の文章中の記号は、次の通りである。
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド; DMSO:ジメチルスルホキシド; THF:テトラヒドロフラン; Tol:トルエン; DCE:1,2-ジクロロェタン; TEA:トリェチルァミン; Diglyme:ジエチレングリコ ールジメチルエーテル; LiTMP:リチウム 2，2，6，6，-テトラメチルピペリジド; LDA:リチウム ジイソプロピルアミド; WSCHC1:3- (3-ジメチルァミノプロピル)- 1-ェチルカルポジイミド 塩酸塩； HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール； CDI: 1 , -カルボ-ルジイミダゾール 製法
第 1製法
[0021] [化 10]
Figure imgf000013_0001
[0022] (式中の記号は、以下の通りである
R:低級アルキル、
Figure imgf000014_0001
R103及び R1Mは、保護基により適宜保護されていてもよい。以下 同様。）
本製法は、本発明化合物 (I)を得る方法である。特許文献 1に記載の製法 4に準拠し た方法により、 1, 2-ジァミノベンゼンィ匕合物 (II)より 2-メチルイミダゾールイ匕合物 (III)を 得、当該化合物 (ΠΙ)とァシルイ匕合物 (IV)とを反応させ、得られた反応混合物をモルホ リン等の有機塩基存在下、反応に不活性な溶媒中、室温乃至加温下で処理する事 によりイミダゾールイ匕合物 (VI)を得る。このァシル化合物 (IV)は、具体的には対応する カルボン酸化合物を、 DMF等の触媒存在下または非存在下ジクロロメタン等反応に 不活性な溶媒中、室温乃至加温下で、チォユルクロリド或いはシユウ酸クロリド等のク ロル化剤でクロルイ匕する事により得ることができる。チォニルクロリド等はそのまま溶媒 として用いても良い。得られた反応混合物は Tol等により共沸する事で精製でき、更 なる精製は行なっても行なわなくても良い。また、経由する中間体 (V)等は単離しても しなくても良い。
次に、イミダゾール化合物 (VI)とァシル化合物 (VII)とを、 Diglyme等反応に不活性な 溶媒中、 TEA等の塩基の存在下、または非存在下、室温乃至加温下でァシルイ匕反 応させること〖こより中間体 (Villa)等を得、当該化合物 (Villa)と反応対応量のカルボン 酸 (Vila)若しくは反応対応量の水を添加し、加熱することによって本発明化合物 (I)が 得られる。ァシルイ匕合物 (VII)は化合物 (IV)の調製と同様の方法により得ることができ る。また、経由する中間体 (Villa)等は単離してもしなくても良い。
本製法において、反応させるァシルイ匕合物 (IV)及び (VII)は、酸クロリドに限定されず 、酸プロミド、酸無水物、活性エステル等の活性化されたァシル化合物でも良い。 第 2製法
[化 11]
Figure imgf000015_0001
本製法は、特に本発明化合物 (la)及び (Ia-i)を得る好ましい方法である。本製法では 、原料ィ匕合物に光学活性な化合物 (VIId)、（Vile)を用いることにより、光学活性な本発 明化合物を選択的に製造することができる。
工程 1本工程は、 1, 2-あるいは 1, 3-ジヒドロキシィ匕合物の保護に関する周知の方法 である。グリーン (Greene)及びウッツ (Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthe sis (第 3版)」 (JOHN WILEY&SONS, 1991年)に記載の保護基等を反応条件に応じて 適宜選択して用いればょ ヽ。
なお、化合物 (Vllb)の代わりに、光学活性な 1, 2-ジヒドロキシィ匕合物 (VIId)、（Vile)を 出発原料として用いる場合には、下記 [ ]内の方法により当該化合物 (VIId)、（Vile)を 製造することができる。
(1)本工程は、スティルカップリング反応として周知の方法である (例えば、 J. K. Stille et. al. J. Org. Chem., 52, 422-424 1987)。より具体的には、ハロアリール化合物ある いはァリールトリフラートイ匕合物、好ましくはブロモアリールイ匕合物 (XI)またはョードア リール化合物と、その反応対応量のトリブチル (ビュル)スズ等の有機スズ試薬を、トリ ス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等のパラジウム触媒およびトリ- tert-ブチルホ スフイン等のホスフィン化合物存在下、 Tol等の反応に不活性な溶媒中、室温乃至加 温下、また好ましくはアルゴン雰囲気下反応させる事で行なわれる。 (2)本工程は、ォレフィンィ匕合物 (XII)を不斉的にジヒドロキシルイ匕する周知の方法で ある。例えば、文献「Sharpless, K. B. et al.， Chem. Rev., 94, 1994, 2483-2547」記 載の方法により、具体的には、 tert-ブタノール -水混合溶媒等、反応に不活性な溶 媒中、ォレフィンィ匕合物を AD-ミックス (アルドリッチ 米国）で酸ィ匕することで行われる 。反応は氷冷乃至加温下で、好ましくは 0°Cから室温下で行なわれる。 AD- mix-アル ファと AD-mix-ベータを使 、分ける事で所望の絶対配置を有する光学活性な 1, 2-ジ ヒドロキシィ匕合物 (Vlld)と (Vile)を作り分ける事ができる。下記スキーム参照。
[0025] [化 12]
Figure imgf000016_0001
[0026] 工程 2本工程は、周知の加水分解反応であり、水酸化ナトリウム等の無機塩基存在 下 THF、メタノール等の反応に不活性な溶媒中、好ましくは室温下反応させる事で行 なわれる。
工程 3本工程は、周知の方法で行なわれる（K. G. Akamanchi et. al.， Synlett 1999 1 1, 1763-1765) o具体的には、ジクロロメタン等反応に不活性な溶媒中、チォユルク口 リドと 1H-ベンゾトリアゾールから、酸クロリド化試薬を調製し、当該試薬をジクロ口メタ ン等反応に不活性な溶媒に溶解した対応するカルボン酸化合物 (IX)と氷冷下、室温 下もしくは加温下反応させる事によりァシルイ匕合物 (X)を得る方法である。得られたィ匕 合物 (X)は Tol等により共沸する事で精製でき、更なる精製は行なっても行なわなくて も良い。
工程 4本工程は、第 1製法に準ずる。
工程 5本工程は、 1, 2-あるいは 1, 3-ジヒドロキシィ匕合物のァセトニド保護体 (Ib-i)に 対する周知の脱保護反応によりジヒドロキシィ匕合物 (Ia-i)を得る方法である。本方法は グリ ~~ン (Greene)及びウッツ (Wuts)著、 [Protective Groups in Organic Synthesis (第 3 版)」 (JOHN WILEY&SONS、 1991年)に記載の反応条件等を用いて実施できる。 また、ォレフィン化合物（XII)のビュル基力 3—ビ-ルー 2—フルォロ安息香酸ェ チルエステルのようにフッ素原子のオルト位に位置して 、る場合、ある 、はキレーショ ン能を有する置換基のオルト位に位置して ヽる場合、当該化合物のビュル基はァリ ール金属化合物を経由して導入することも出来る。一例を挙げると、 2—フルォロ安 息香酸ェチルエステルを THF等の反応に不活性な溶媒中、低温下、好ましくは- 78 °Cにて、 LiTMP、 LDA等の有機金属塩基で処理することでァリール金属化合物を調 製し、続いて、低温下、好ましくは- 78°Cにて、当該化合物を DMF等のホルミル基源と なる化合物と反応させる事で、 3-ホルミル- 2-フルォロ安息香酸ェチルエステルを得 、周知であるウイッティッヒ反応でホルミル基をビニル基に変換する事によっても合成 できる。ゥイツティッヒ反応は、より具体的には、アルデヒドィ匕合物と、その反応対応量 のホスホ-ゥム塩試薬を、水素化ナトリウム、アルキルリチウム、カリウム t-ブトキシド等 の塩基存在下、 THF等の反応に不活性な溶媒中、好ましくは氷冷下乃至室温下、ま た好ましくはアルゴン雰囲気下反応させる事で行なわれる。
第 3製法
[化 13]
Figure imgf000017_0001
[0028] (式中、 Ra、 Rbは同一又は異なって H又は低級アルキル、 CH NMe、 CH OMe、 CN、
2 2 2
Ph、 CO Et、 CF、シクロアルキル、 あるいは Raと Rbがー体となってシクロアルキルを
2 3
示す。 Rcは H又は低級アルキルを示す。以下同様。 )
第 1製法で得られた化合物 (VI)とァシル化合物 (ΧΙΠ)力も第 1製法に準じて得たイミ ダゾール化合物 (XIV)は、ォレフィンィ匕合物をジヒドロキシルイ匕する周知の方法 (J. March著、「ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY」（JOHN WILEY&SONS 、 1992年）により、化合物（Ia-ii)へ導く事ができる。本反応は、より好ましくは、 N—メ チルモルホリン N ォキシド等共酸化剤の存在下、 THF 水等反応に不活性な 溶媒中、ォレフィンィ匕合物を四酸ィ匕オスミウム等で酸ィ匕することで行なわれる。反応 は氷冷乃至加温下で、好ましくは室温下で行なわれる。
1, 2-ジヒドロキシィ匕合物である化合物（Ia-ii)は、ケトン等価体、オルトエステル化合 物を用い、周知の方法によりケタールイ匕合物（Ib-ii)あるいはオルトエステルイ匕合物に 導く事ができる。これらは 1, 2—ジヒドロキシィ匕合物の保護反応とみなす事が出来、 上述の [Protective Groups in Organic Synthesis (第 3版)」に記載の反応条件等を用 いて実施できる。
第 4製法
[0029] [化 14]
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
(式中の記号は、以下の通りである。
L：ハロゲン等の脱離基、
1
Nu:求核剤、
Y:ケトン又は— C(R3) (OR1)―、
Rd：一般式 (I)にお 、て Xに相当する低級アルキレン上の置換基、
R201:-S(O) —低級アルキル、— N、 N(R6)R7、—OCO—低級アルキル又はハロ m 3
ゲン。以下同様。 )
本製法は、本発明化合物 (I)のうち、 R2として上記 R2Mに示される基を有する化合物 を製造する方法である。
本製法は、化合物 (VI)から第 1製法に準じて導いた脱離基 Lを有する化合物 (XV )とその反応対応量の求核試薬とを THF、アセトン、 DMF、ァセトニトリル、ジクロロメ タン、メタノール又は DMSO等反応に不活性な溶媒中、所望により炭酸カリウム等の 無機塩基又は TEA等の有機塩基存在下、冷却下、室温乃至加温下又は還流下に て S 2型の置換反応をさせることにより行なわれる。求核試薬としては酢酸カリウム、
N
アジィ匕ナトリウム、ナトリウムチオメトキシド等のァ-オン性ィ匕合物、あるいはアミンィ匕合 物等の塩基性化合物、塩ィ匕物イオン等が挙げられる。
化合物 (XV)において Yがケトンの場合、化合物 (VI)から第 1製法に準じて導いた ケトンィ匕合物 (XVII)を、酢酸等の反応に不活性な溶媒中、臭素あるいは臭化水素と 反応させる事で a プロモケトンィ匕合物 (XVIII)とし、この化合物 (XVIII)に対し上 記の S 2型置換反応を行なうことができる。得られた置換化合物は、以下に示す還元
N
反応によりケトンを還元する事で (I—i)に導く事ができる。
求核試薬が S 低級アルキル基の場合、得られたィ匕合物のチォアルキル基は酸ィ匕 剤によりスルホキシドィ匕合物、スルホンィ匕合物へ特許文献 1の第 10製法に準拠して 酸化できる。酸化剤としてより好ましくは、メタクロ口過安息香酸、過酸化水素が用い られる。
第 5製法
[0031] [化 15]
Figure imgf000020_0001
[0032] (式中、 Xはハロゲンを示す。 D環はピリジン又は置換されて!、てもよ!/、イミダゾール を意味する。 )
本製法は、反応対応量のアルデヒド化合物 (XIX)と、含窒素ハロアリール化合物 (X X)力 n—ブチルリチウム等の有機塩基を用いて調製した有機リチウム化合物 (XXI )とを THF等の反応に不活性な溶媒中、—78°C乃至室温下で反応させ、ヒドロキシ 化合物 (I ii)を得る方法である。
第 6製法
本製法は、ジチオアセタールイ匕合物 (XXII)とジァミンィ匕合物 (XXIII)とを EtOH等 反応に不活性な溶媒中、室温下乃至加温下、好ましくは加熱還流下、縮合反応する ことで行なわれる。
[0033] [化 16]
Figure imgf000021_0001
(XXII)
[0034] (式中， Rm、 Ru1ま低級アルキルを示す。 R 、 R1"は結合して環を形成してもよい 。また、 B環上の置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。 )
また、本発明化合物及びその製薬学的に許容され得る塩は、その置換基の種類に 基づく特徴を利用し、以下の公知の置換基変換方法を適用して製造することができ る。
1. ； ^兀反応
ケトンの水酸基への還元、アジド基のアミノ基への還元、不飽和アルキル基の飽和 アルキル基への還元等の反応は、特許文献 1の第 4製法に準拠して行なう事ができる
。より好ましい方法として水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ジイソプチ ルアルミニウムヒドリド、又はリチウムアルミニウムヒドリド等の還元剤を用いる方法や、 水素雰囲気下或いはギ酸アンモニゥム等の水素供与剤存在下、パラジウム ば、白 金 (Pt)又はニッケル (Ni)等を用いて接触還元する方法が挙げられる。
2. 水酸基、ァミノ基のァシル化反応
水酸基、ァミノ基のァシルイ匕反応は、ヒドロキシィ匕合物あるいはアミンィ匕合物とその 反応対応量の酸クロリドィ匕合物あるいは酸無水物等とを、ジメチルァミノピリジン等の 存在下若しくは非存在下、ジクロロメタン、 DCE、ピリジン、 THF又は Tol等の反応に 不活性な溶媒中室温乃至加温下反応させることで行なわれる。または、ヒドロキシィ匕 合物とその反応対応量のカルボン酸化合物とを WSCHC1、 HOBt、 CDI等の縮合 剤ゃジメチルァミノピリジン等の反応促進剤、 TEA等の有機塩基の存在下若しくは 非存在下、 DMF等の反応に不活性な溶媒中室温乃至加温下反応させることでも行 なわれる。水酸基が 2つ以上存在する場合、適宜保護基を用いる事により所望の位 置に選択的に反応を行なうこともできる。ジヒドロキシィ匕合物は CDI等を用いる事で、 環状炭酸ィ匕合物（サイクリックカルボネートイ匕合物）に導く事もできる。水酸基、ァミノ 基を複数有している化合物の場合は、その全てをァシルイ匕しても良いし、また、一部 をァシル化しても良い。
3. 加水分解反応
エステルイ匕合物をヒドロキシ化合物およびカルボン酸ィ匕合物へ加水分解する反応 は特許文献 1の第 8製法に準拠して行なう事ができる。より好ましくは、 THF中、水酸 化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等の塩基を用いることで行なわれる。
4. 1, 2—ジヒドロキシ化合物のアルデヒド化合物への変換
1, 2—ジヒドロキシィ匕合物を、アルデヒド化合物へと変換する反応は、過ヨウ素酸ある いはその塩、四酢酸鉛等の酸化剤を用いて、 THF、水、メタノール等反応に不活性 な溶媒中、 1, 2—ジヒドロキシェチル基を酸ィ匕的に開裂させる事で行なわれる。得ら れたアルデヒド化合物は、ジクロロメタン等の反応に不活性な溶媒中、特許文献 1の 第 5製法に準拠した方法を用いる事により、アミンィ匕合物に誘導する事ができる。 本発明化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物 、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。本発明化合物 (I)の製薬学 的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等通常の化学操作 を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、あるいは異性体間の物 理ィ匕学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は適当な 原料を選択することにより、あるいはラセミ化合物の分離法 (例えば、一般的な光学活 性な塩基又は酸とのジァステレオマー塩に導き、光学分割する方法、キラルカラム等 を用い分取する方法等）により、立体ィ匕学的に純粋な異性体に導くことができる。 以上、本製造法と同様にして後述の実施例化合物の他に、下表の化合物が得られ る。また当該下表中一部の化合物を得た。
なお、明細書中の略号は、以下の通りである。
FA:FAB-MS (M + H) + ; FN:FAB— MS (M— H)—； FAB— MSは高速原子 衝撃イオン化質量分析法による測定値； ES +は ESI+； ES は ESI—； EI :EI— MS ; EI— MSは電子衝撃イオン化質量分析法による測定値； N1 :NMR(DMS O— d、 TMS内部標準）の特徴的ピーク δ ppm； N2 : NMR (CDC1、 TMS内部
6 3
標準）の特徴的ピーク δ ppm； brs：ブロードな singlet； mp：融点； (括弧)は再結晶 溶媒、 EA-Hは酢酸ェチル -へキサン、 EA-ET- Hは酢酸ェチル -エーテル-へキサン 、 EtOHはエタノール力 再結晶したことを示す； [ a ] : 25°Cにおける旋光度 (c :濃
D
度（g溶質/ 100cm3) MeOH :測定溶媒）； CN又は NC :シァノ； vin:ビュル； Ph: フエ-ル； Me：メチル； diMe：ジメチル； Et：ェチル； iPr：イソプロピル； cPr：シクロプロ ピル； cBu：シクロブチル； nBu：ブチル； cHex：シクロへキシル； Ac：ァセチル； diCl： ジクロロ； diF：ジフルォロ； triF：トリフルォロ； diOH：ジヒドロキシ； Py：ピリジル； Py3： ピリジン一 3 ィル； Py4：ピリジン一 4 ィル； Py5：ピリジン一 5 ィル； dixr4：ジォキソ ラン 4 ィル； Thiop：チォフェン； Thiop2：チォフェン 2 ィル； Thiop3：チォフエ ンー 3—ィル； pheny：フエ-レン； yl：ィル； diyl：ジィル； oxal:シユウ酸塩； Rex：参考 例； Rex No. ：参考例番号; Ex:実施例； Ex No. ：実施例番号； DATA:物理化 学的性状
[表 1]
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000024_0002
II
t78T0l0/S00idf/X3d 9SS8ll/£00i OAV
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
4]
Figure imgf000027_0001
No. R401 R501 R502 A環
P-53 2 - Me 2-CI H Ph
P-54 2-F 3 - Me H Ph
P- 55 2- CI 3 - CI H Ph
P-56 2-F 2-Me H Ph
P-57 4-F 2-CI H Ph
P-58 4-F 3- CI H Ph
P-59 2~MeO 3-F H Ph
P-60 2 - Me 3-F H Ph
P-61 2 - CI 3-F H Ph
P-62 4-F 3-F 5 -F Ph
P - 63 2 - Me 3 - CI H Ph
P-64 2-F 2-CI H Ph
P - 65 2- Me 3 - Me H Ph
P-66 2-F 3-MeO H Ph
P - 67 2 - Me H H Ph
P-68 2-F 2-F H Ph
P - 69 2- Me 2-F H Ph
P-70 2 - CI 3-F 5一 F Ph
P 71 4-F 4 - CI H Ph
P-72 2-CI 3- Me H Ph
P-73 2-F 3-F 5一 F Ph
P- 74 2-F H H Py3
P-75 2-CI 4 - CI H Ph
P - 76 2- CI H H Ph
P-77 2-CI 2-F H Ph
P-78 2-CI 3-CN H Ph
P-79 2-CI H H Ph
P-80 4-F 3 - Me H Ph
P - 81 4-F 3 - Br H Ph 本発明有効成分並びに本発明化合物又はその製薬学的に許容され得る塩は単独 でも医薬として供しうるが通常 1種又は 2種以上の有効成分を、当分野において通常 用いられて 、る薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されて 、る方法によって調 製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経 口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮 用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経 口投与の 、ずれの形態であってもよ 、。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 いられる。このような固体組成物においては、 1種又は 2種以上の有効成分を、少なく とも 1種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピル セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、及び/又はメタケイ 酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈 剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコー ル酸カルシウムのような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤 又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィ ルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、 シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例え ば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶ィ匕 剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してい てもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳 濁剤を含有する。水性の溶液剤又は懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水又は生 理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤又は懸濁剤としては、例えばプロピレンダリ コール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなァ ルコール類、又はポリソルベート 80等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、 防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これ らは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無 菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌 の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の 方法に従って製造することができる。例えば公知の pH調整剤、防腐剤、増粘剤ゃ賦 形剤が適宜添加され、固体、液体若しくは半固体状に成形される。経鼻剤は通常の スプレー器具、点鼻容器、チューブ、又は鼻腔内挿入具等を用いて投与される。 通常経口投与の場合、 1日の投与量は、体重当たり約 0. 001〜： LOOmgZkg、好 ましく ίま 0. l〜30mg/kg、更に好ましく ίま 0. 1〜： LOmg/kg力 S適当であり、これを 1 回であるいは 2乃至 4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、 1日の投与量 は、体重当たり約 0. 0001〜： LOmgZkgが適当で、 1日 1回乃至複数回に分けて投 与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約 0. 001〜： LOOmgZkgを 1日 1回乃 至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に 応じて適宜決定される。
[実施例]
以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施 例に記載の化合物に限定されるものではな 、。また原料化合物を参考例に示す。 参考例 1 1の化合物は公知化合物である。
参考例 1 2
2—メチル 1H ベンズイミダゾール 4. Ogおよび TEA13. 9mlを Diglyme40mlに 溶解し、 2 クロ口安息香酸クロリド 17. 5gを滴下した。反応混合物を 100°Cで 3時間 攪拌した。室温まで冷却した反応混合物に水を加え、クロ口ホルムで抽出し硫酸ナト リウムで乾燥及び濃縮後、橙色油状物質を得た。これをメタノール 60mlに溶解し、モ ルホリン 7. 9mlを加えた後、 3. 5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後 、水を加え 1時間攪拌した。生じた析出物をろ取し、冷水で洗浄した後乾燥すること で淡黄色粉末晶の 1一（2 クロ口フエ-ル）ー2—（1, 3 ジヒドロー 2H べンズイミ ダゾールー 2—イリデン)エタノン (参考例 1— 2) 6. lg (75%)を得た。 ES+ : 271 同様にして、表 5及び表 6に示す化合物を製造した。 [9 [ oo]
Figure imgf000030_0002
[S挲] [ 00]
Figure imgf000030_0001
t^8lOlO/SOOZdf/X3d 9SS8TI/S00Z OAV
Figure imgf000031_0001
[0043] 参考例 2— 1
3 ビュル安息香酸 1. 54gおよび触媒量の DMFを含む塩化メチレン溶液 30ml中 にシユウ酸クロリド 3. 8gを徐々に滴下し約 2時間室温攪拌した後、適量の Tolを注ぎ 減圧留去することにより 3—ビュル安息香酸クロリドを調製した。これを少量の Digly meに溶解させ、別途予製した 1一（3, 5 ジフルオロフェ -ル）ー2—（1, 3 ジヒド 口一 2H ベンズイミダゾール一 2—イリデン）エタノン 0. 82gおよび TEA1. 4mlを含 む diglyme溶液 5ml中に、 70°C加温下にて徐々に滴下した。滴下後 100°Cまでカロ 温し約 25分間加熱させ、精製水 0. 1mlを添加後さらに 175°Cまで昇温させ約 25分 間加熱させた。重曹水を注ぎ酢酸ェチルで数回抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾 燥および濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すること により、酢酸ェチルーへキサン（1 : 3)溶出部より黄色発泡体の 1一（3, 5 ジフルォ 口フエ-ル） 2— ( 1 , 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダゾール 2 イリデン） 3— ( 3 ビュルフエ-ル）プロパン 1, 3 ジオン 0. 83g (参考例 2—1) (68%)を得た。 FA:403
同様にして表 7〜9に示すィ匕合物を製造した。
[0044] [表 7]
[8挲] [3^00]
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Figure imgf000032_0001
οε
l78l0l0/S00Zdf/X3d 9SS8TI/S00Z OAV
[e [9濯]
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oio/soozdf/iod 9SS8TT/S00Z OAV Rex No. R501 R502 R601— B環 R401 R402 R101 DATA
2-49 F F 3-EtOCOCH=CH-Ph- H H H FA:475
2-50 F H 3-CI C H2-Ph- H H H FA:407
2-51 F F 3 - CI CH2 - Ph - H H H FA:425
2-52 F H H H H FN:399
2-53 F F 3 - Ac- Ph- H H H FA:419
<
2-54 F F 5-Ac-Thi op 2 H H H FA:425
2 - 55 F H 3- e C H=C a. H -Ph- 2 - F H H FA:417
2-56 F F 4- vi n— P h— H H H ES+:403
2-57 F F 3— vi n—Ph - 6 - F H H ES+:421
2-58 F F 4-vin -Ph- H H F ES+:421
2-59 F F 2-vin-Ph- H H H ES+:403
2-60 F F 3 - vin—Ph— 2-F H H ES+:421
2-61 F F 3— vin—Ph- 4 - F H H ES+:421
2-62 F F 3 - vin—Ph— 5-F H H ES+:421
2-63 H H 3-vin-Ph- H H H ES+:367
2-64 F H 3 - vin-Ph— 2-F H H ES+:403
2-65 F H 3 - vin-Ph— 4-F H H ES+:403
2-66 F F H H H ES+:429
2-67 F H H H H ES+:41 1
2-68 F H 3 - vin-Ph— 2-F 4-F H ES+:421 参考例 3
4—クロ口一 5—フルォロベンゼン一 1, 2—ジァミン 4. 68gを含むエタノール溶液 5 Oml中に，エタノール 10mlに溶かしたオルト酢酸ェチル 4. 96gを加え， 4時間加熱 還流した。反応液を濃縮後，生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精 製し，クロ口ホルム一メタノール（10 : 1)溶出部より， 5—クロ口一 6—フルオロー 2—メ チル— 1H—ベンズイミダゾールを 2. 10g (39%)得た。 ES +： 185
参考例 4一 1 テトラメチルピペリジン 4.73mlを含む THF溶液 100mlに， 78°C下， 1.59Mの n—ブチルリチウム— THF溶液 17.62mlを滴下した。 10°Cで 10分間攪拌した後 、 一 78°Cへ冷却し、 THF20mlに溶力した 2, 4 ジフルォロ安息香酸 tert—ブチ ル 5.00gを加え， 1時間攪拌した。続いて、 DMF7.23mlを滴下し 1時間攪拌した 後、酢酸 5.34mlを加え室温へ昇温した。適量の精製水を注ぎ酢酸ェチルで抽出し 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濃縮後，生じた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製し，へキサン 酢酸ェチル（20:1〜10:1)溶出部より， 2, 4ージ フルオロー 3 ホルミル安息香酸 tert ブチル（参考例 4 1)5.65g(100%)を 得た。
N2: 1.60 (9H, s), 7.04(1H, m), 8.14(1H, m), 10.38(1H, s )
同様にして、以下の参考例 4— 2、 4— 3に示される化合物を得た。
参考例 4 2 2 フルオロー 3 ホルミル安息香酸 tert ブチル
FA:225
N2 1.62(9H, s) 7.32(1H, t, J = 8Hz) 8.08 (2H, m) 10.42(1H ， s)
参考例 4— 3 3- (2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキソラン 4ーィル） 2 フルォロ ベンズアルデヒド
FA:225
参考例 5— 1
メチルトリフエ-ルホスホ-ゥムョージド 8.13gを含む THF溶液 90mlに， 78°C下 , 1.59Mの n—ブチルリチウム— THF溶液 9.50mlを滴下した。 0°Cで 10分間攪拌 した後、 78°Cへ冷却し、 THFlOmlに溶かした 2, 4 ジフルオロー 3 ホルミル安 息香酸 tert—ブチル 2.44gを加えた。 40分後、室温へ昇温し 1時間攪拌し、適量 の飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および精製水を注ぎ酢酸ェチルで抽出し無水硫酸 マグネシウムにて乾燥した。濃縮後，生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー にて精製し，へキサン 酢酸ェチル（50:1)溶出部より、 2, 4ージフルオロー 3 ビ -ル安息香酸 tert ブチル（参考例 5— 1)1.20g(50%)を得た。 ES— ： 239 同様にして、以下の参考例 5— 2から 5— 5及び、表 10に示される化合物を得た。 参考例 5— 2 2 フルオロー 3 プロぺー 1 ェンー 1ーィル安息香酸 tert—ブチ ル
EI:236、
参考例 5— 3 3—（シクロプロピリデンメチル)安息香酸 メチル
FA:189、
参考例 5— 4 2—メトキシー 3 ビュル安息香酸 メチル
FA:193、
参考例 5— 5 1 ブロモ 2 フノレオ口 3 ビ-ノレベンゼン
FA.-202
[表 10]
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
考例 6— 1 2, 4ージフルオロー 3 ビュル安息香酸 tert ブチル 1. 33gを含むジクロロメタ ン溶液 30m中に、トリフルォロ酢酸 4. 27mlを加え、 5時間攪拌した。溶媒留去後， 適量の精製水および飽和重曹水溶液を注ぎ、水層をジェチルエーテルで洗浄した。 水層に 1Mの塩酸水溶液を pHlになるまでカ卩え、ジェチルエーテルで抽出し無水硫 酸マグネシウムにて乾燥した。濃縮後、 2, 4 ジフルオロー 3 ビュル安息香酸 (参 考例 6— 1) 964mg (95%)を得た。
N2 : 7. 93 (m, 1H) , 6. 98 (m, 1H) , 6. 74 (dd, 1H, J= 12Hz, 18H z) , 6. 11 (dd, 1H, J= lHz, 18Hz) , 5. 68 (dd, 1H, J= lHz, 12H z)
同様にして、 2 フルォロ 3 プロべ 1 ェンー 1ーィル安息香酸（参考例 6— 2) を得た。
FN : 179
参考例 7— 1
3— [2— (1, 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダゾールー 2—イリデン）—3— (3 フル オロフェ-ル） 3 ォキソプロパノィル]ベンズアルデヒド 300mgおよびアセトン 69 1を含む THF溶液 10ml中に、 78°C下、 1. 0Mのナトリウムへキサメチレンジシラ ザン— THF溶液を滴下し、 15分間攪拌した。適量の飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液 および精製水を注ぎ酢酸ェチルで抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濃縮 後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、へキサン一酢酸ェ チル（2 : 1〜1： 2)溶出部より、 2- (1, 3 ジヒドロー 2H べンズイミダゾールー 2— イリデン）—1— (3 フルオロフェ -ル）—3— [3— (1—ヒドロキシ— 3—ォキソブチ ル）フエ-ル] プロパン—1, 3 ジオン（参考例 7—1) 184mg (53%)を得た。
ES+ :445
同様にして、 1 {3—[2—（1, 3 ジヒドロー 2H べンズイミダゾールー 2 イリデン )—3— (3 フルオロフェ -ル） 3—ォキソプロパノィル]ベンゾィル } 2 ヒドロキ シプロピノレアセテート（参考例 7— 2)を得た。
ES + :459
参考例 8 1— (3 ァセチルフエ-ル）— 3— (3, 5 ジフルオロフェ-ル）—2— (1, 3 ジヒ ドロ 2H ベンズイミダゾール— 2—イリデン）プロパン— 1, 3 ジオン 4. 18gを 含む酢酸溶液 80ml中に臭素 0. 57mlを徐々に滴下後、 25%臭化水素 酢酸溶液 5mlを添加しそのまま約 1時間室温攪拌した。減圧下にて溶媒留去して生じた残渣 に適量の重曹水を注ぎ、酢酸ェチルにて数回抽出後、得られた有機層を無水硫酸 マグネシウムにて乾燥および濃縮することにより、 a—プロモケトン中間体を得た。こ の中間体は精製することなく DMSO 50ml中に溶解させ、酢酸カリウム 2. 16gを添 加後、約 4時間室温攪拌した。反応液に適量の飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を注ぎ 、酢酸ェチルで数回抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥および濃縮後、生じた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、酢酸ェチル へキサ ン（1 : 2)溶出部より緑黄色発泡体 2— { 3— [3— (3, 5 ジフルオロフヱ-ル） 2—（ 1, 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾールー 2—イリデン） 3—ォキソプロパノィル] フエ-ル} 2—ォキソェチルアセテート 2. 62g (55%)を得た。 FA: 477
参考例 9
テトラプチルアンモ -ゥムフルオリド 7. 8gとモレキュラーシーブ 4A 24gを含む TH F溶液 25mlをアルゴン雰囲気下室温にて 12時間攪拌した。 0°Cに冷やした後、 3— [ 2— ( 1 , 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾール 2—イリデン） 3— ( 3 フルォロ フエ-ル） 3 ォキソプロパノィル]ベンズアルデヒド 300mgとジフエ-ル（2, 2, 2 —トリフルォロェチル）ホスフィンォキシド 1. 7gを含む THF溶液 20mlを滴下した。室 温で 5時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を水洗、硫酸ナトリウムにて乾燥およ び濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 3)溶出部ょり黄色粉末の2— （1, 3 ジヒドロー 2H べ ンズイミダゾールー 2 イリデン）一 1一 （3 フルオロフヱ-ル）一 3— { 3— [ ( 1Z)— 3 , 3, 3 トリフルォロプロプ— 1—ェン— 1—ィル]フエ-ル}プロパン— 1, 3 ジオン 201mg (57%)を得た。 FA: 453
参考例 10— 1
1— (3, 5 ジフルオロフェ-ル）一2— (1, 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾール —2—イリデン）—3— [3— (ヒドロキシメチル）フエ-ル]プロパン— 1, 3 ジオン 2. 1 lgを含むジクロロメタン溶液 20ml中に、二酸化マンガン 13. 55gを加え、 4. 5時間 攪拌した。セライトろ過、濃縮の後、生じた残渣をへキサン—酢酸ェチルにより結晶 化し、 3— [3— (3, 5 ジフルオロフェ-ル）—2— (1, 3 ジヒドロ 2H—ベンズイミ ダゾールー 2 イリデン） 3 ォキソプロパノィル]ベンズアルデヒド（参考例 10— 1) 1. 09g (52%)を得た。 FA:405
同様にして、 1— [3— (2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキソラン一 4—ィル） 2 フル オロフェ -ル] 3 ピリジン 3—ィルプロパン 1, 3 ジオン（参考例 10— 2)を得 た。 FA: 344
参考例 11 1
3- (2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキソランー4ーィル）ー2 フルォロ安息香酸 ェ チル 5. 46gを THFlOOmlに溶解し、 0°Cに冷却した後、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 40. 8mlをゆっくり加えた。室温に昇温し、さらに 17時間攪拌した。 THFを留去した 後、残渣を 0°Cに冷却し、 PH3— 4になるまで酢酸をゆっくり加えた。ジェチルエーテ ルで抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥および濃縮し、 Tolで 3回共沸することにより、 3 2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキソラン 4 ィル） 2 フルォロ安息香酸（参考 例 11— 1) 4. 66g (95%)を得た。 FN: 239
同様にして表 11に示される参考例 11 2から参考例 11 13の化合物を製造した 。なお、参考例 11— 6から 11— 12の化合物は、対応する光学活性な原料を用いて 製造した。
参考例 12— 1
1— [3— (クロロメチル）フエ-ル]— 3— (3, 5 ジフルオロフェ-ル）—2— (1, 3— ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾールー 2—イリデン） プロパン一 1, 3 ジオン 100 mgを含む DMSO溶液 2ml中に酢酸カリウム 35mgを添加後、室温下にて約 2日間 攪拌した。反応液に適量の飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで数回 抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥および濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製し、酢酸ェチル—へキサン （1 : 2)溶出部より黄色油状物 90mgを得た。これを 0°Cにて少量の酢酸ェチル―へキサン（1 : 3)力 結晶化させる ことにより、黄色結晶の 3— [3— (3, 5 ジフルオロフェ-ル）一2— (1, 3 ジヒドロ - 2H-ベンズイミダゾール 2 イリデン） 3 ォキソプロパノィル]ベンジルァセ テート（参考例 12— 1) 68mg (64%)を得た。 FA： 449
同様にして 3— [2— (1, 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾール一 2—イリデン） 3 一（3 フルオロフェ -ル） 3 ォキソプロパノィル]ベンジルアセテート（参考例 12 - 2)を得た。 FA:431
参考例 13
3— {3— [3— (3, 5 ジフルオロフェ-ル）—2— (1, 3 ジヒドロ 2H ベンズィ ミダゾ一ルー 2 イリデン）ー3 ォキソプロパノィル]フエ-ル}アクリル酸 ェチル 1
. 2gを含む THF溶液 25 mlをアルゴンガス気流下— 78°Cまで冷却し、 1. OM ジィ ソブチルアルミニウム ヒドリドー Tol溶液 5. 5mlを徐々に滴下後、 0°Cにて約 2時間 攪拌した。再度 78°Cまで冷却し同量の還元剤を滴下後、徐々に室温まで昇温さ せ約 40分間攪拌させた。反応液を— 30°C以下まで冷却し、少量のメタノールおよび 精製水を添加して生じた不溶物を適量の酢酸ェチルとともに洗浄し濾去した。濾液 の分液操作により得られた有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥および 濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、酢 酸ェチルーへキサン（1 : 1)溶出部より黄色発泡体の 1一（3, 5 ジフルオロフヱ-ル )— 2— ( 1 , 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダゾール一 2 イリデン） 3— [3— (3 ヒ ドロキシプロプ— 1—ェン— 1—ィル）フエ-ル] プロパン— 1, 3 ジオン 0. 58g (5 3%)を得た。 FA:433
参考例 14
3 ョード安息香酸 7. 44gおよびアクリル酸ェチル 3. 9mlを含むァセトニトリル溶 液 50ml中に、酢酸パラジウム 104mgおよび TEA5mlを順次添加後、封管中 100°C 下にて約 12時間加熱させた。放冷後、適量のメタノールおよび酢酸ェチルで洗浄し ながら触媒を濾去し、濾液を減圧留去した。生じた粗結晶を少量のエタノールにて再 結晶化することにより、白色結晶の 3—（3 エトキシー 3 ォキソプロプー 1 ェンー 1—ィル)安息香酸 5. 82g (88%) ^ ^0 FA: 221
参考例 15— 1
4— (3 ブロモフエ-ル）— 2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサン lgを THF18mlに 溶解し、 78°Cに冷却した後、 n—ブチルリチウム 1. 57Mへキサン溶液 2. 35mlを 1時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに 30分攪拌した。 78°Cにて炭酸ガスを 過剰量カ卩えた後、室温に昇温した。塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を反応液に注ぎクロロホ ルム—メタノール（5 : 1)で 10回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥および濃縮 後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1) にて精製し、 3— (2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキサン— 4—ィル)安息香酸 (参考例 15— l) 550mg (63%)を得た。 FA: 237
同様にして 4— (3 ブロモ—2 フルオロフェ-ル）—2, 2 ジメチルー 1, 3 ジ ォキソランより 2 ブチルー 3—（2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキソラン 4 ィル）安 息香酸 （5%) (参考例 15— 2)を得た。 FN： 277
参考例 16— 1
3- [ (lR) - l, 2 ジヒドロキシェチル]—2 フルォロ安息香酸 ェチル 5. 71gを 2, 2 ジメトキシプロパン 30mlに溶解し、 p トルエンスルホン酸一水和物 476mgを 加え室温下 30分攪拌した。飽和重曹水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を 飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥および濃縮後、生じた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10： 1)にて精製し、 3 - [ (4R) - 2 , 2 ジメチルー 1, 3 ジォキソラン 4 ィル] 2 フルォロ安息香酸 ェチル（参 考例 16— 1) 5. 46g (81%)を得た。 FA: 269
同様にして対応する光学活性な原料を用いて以下の参考例 16— 9及び、表 11に 示される参考例 16— 2から参考例 16— 8の化合物を製造した。
参考例 16— 9 (4R)— 4— (3 ブロモ—2 フルオロフェ-ル）—2, 2 ジメチル— 1, 3 ジ才キソラン
FA: 276
参考例 17— 1
3 ブロモ—2 フルォロ安息香酸 ェチル 12. 76gを Tol50mlに溶解し、トリブチ ル（ビュル)スズ 15. 8ml、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム 236mgおよび トリ— tert—ブチルホスフィン 10wt%へキサン溶液 1. 25mlを順次添カ卩し、アルゴン 雰囲気下室温にて 13時間攪拌した。ジェチルエーテル 300mlで希釈後、フッ化カリ ゥム 25gと精製水 5mlを加えて 30分間攪拌し、桐山ロートで不溶物をろ過した後、母 液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =40 : 1)にて精製し、 2 フルォロ 3 ビュル安息香酸 ェチル (参考例 17— 1) 10. 3g (97%)を得た。
同様にして表 11に示される参考例 17— 2から参考例 17— 5の化合物を製造した。 参考例 18— 1
AD— mix ベータ 74. 3gを tert—ブタノール 265mlと精製水 265mlの混合溶媒 に加え、室温にて 30分かけて溶解した。 0°Cに冷却した後、 2 フルォロ 3 ビ- ル安息香酸 ェチル 10. 3gをカ卩ぇ 3. 5時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム 79. 6gをカロ え室温下 30分攪拌した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥および濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2)にて精製し、 3- [ (lR) - l, 2-ジヒドロキシェチ ル ]ー2 フルォロ安息香酸 ェチル（参考例 18— 1) 5. 71g (47%)を得た。 FA: 2 29
同様にして以下の参考例 18— 8及び、表 11に示される参考例 18— 2から参考例 1 8 7の光学活性な化合物を製造した。
また、 AD— mix—アルファを用い、同様の合成を行うことにより、（IS)— 1—フエ- ルェタン 1 , 2—ジオール誘導体を製造した。
参考例 18— 8 (1R)—1— (3 ブロモー 2 フルオロフェ -ル）エタンー 1, 2 ジォ 一ノレ
FA: 236
参考例 19
3 ブロモ 2 クロ口安息香酸 2. 70gの DMF溶液（30ml)にョウイ匕メチノレ 1. 10 mlと炭酸カリウム 2. 38gを室温にて順次加え、 1時間撹拌した。反応液に水を加えた 後、酢酸ェチルで希釈した。分液操作後、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチル： n—へキサン（100 : 3)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し 3 ブロモ—2 クロ口安息香酸メチル 2. 26g (79%)を得た。 FA: 250 参考例 20
N, N—ジイソプロピルァミン 0.72mlを含む無水 THF溶液をアルゴンガス気流化 にて約 70°Cまで冷却し、 1.54M n-ブチルリチウム一へキサン溶液 3.3mlを滴下 後、反応液を約— 15°Cまで昇温させた。再度、反応液を約— 70°Cまで冷却し、 3- ァセチルビリジン 0.54mlを添加後、同温度にて約 30分間攪拌、続いて 3— ((4R) -2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキソランー4ーィル）ー2 フルォロベンズアルデヒド 1. lgを含む無水 THF溶液 5mlを徐々に滴下した。 70°Cにて約 20分間さらに約 30°Cにて約 3時間攪拌した後、適量の 0.2M塩酸水を注ぎ酢酸ェチルにて数回 抽出操作を行なった。有機層を飽和食塩水にて洗浄、続いて無水硫酸マグネシウム にて乾燥させ、溶媒留去により生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 単離'精製し、酢酸ェチルーへキサン（7: 3)溶出部より、無色油状物の 3— [3—（(4 R)-2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキソラン一 4—ィル） 2 フルオロフェニル ]—3 —ヒドロキシ一 1—ピリジン一 3—ィル一プロパン一 1—オン 0.77g(45%)を得た。 FA:346
参考例 21
l-[3-((4R)-2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキソラン 4ーィル） 2 フルオロフ ェ-ル ]—3 ピリジン— 3—ィル—プロパン— 1, 3 ジオン 0.38gおよびフッ化力 リウム 1.3gを含む DMF4ml中に二硫ィ匕炭素 0. lgを添カ卩し、密閉条件下、約 2.5 時間室温攪拌し、ヨウ化メチル 0.16mlを添加後さらに同条件にて約 1時間攪拌した 。反応液に適量の精製水を注ぎ、酢酸ェチルにて数回抽出し得られた有機層を飽 和食塩水および無水硫酸マグネシウムにて順次、洗浄および乾燥させた。溶媒留去 により生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離 '精製し、酢酸ェチル 一へキサン（1:1)溶出部より、黄色油状物の 2— [ビス (メチルスルファ -ル)メチレン ]-l-[3-((4R)-2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキソランー4ーィル）ー2 フルォ 口フエ-ル]— 3 ピリジン— 3—ィル—プロパン— 1, 3 ジオン 0.14g(49%)を得 た。 ES+:448
[表 11]
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
実施例 1—1
(1) チォニノレクロリド O. 80ml， 1H—ベンゾトリアゾール 1. 31gの攪拌溶液にジクロ ロメタン 5mlを加え、酸クロリド化試薬を調製した。続いて、（4R) - 3- (2, 2—ジメチ ルー 1, 3 ジォキソラン 4 ィル）安息香酸 1. 96gを含むジクロロメタン溶液 90ml 中に，上記で調製した試薬を加え， 10分間室温で攪拌した。生成した塩酸塩をろ過 後、ろ液に無水硫酸マグネシウムを加えた。ろ過、濃縮の後、酸クロリドィ匕合物を得た
(2) 2— ( 1 , 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダゾール 2 イリデン） 1— ( 3 フル オロフェ -ル）エタノン 933mgおよび TEA1. 28mlを含む Diglyme溶液 10ml中に， 70°C下、 Diglyme 10mlに溶力した（1)で得られた酸クロリドィ匕合物を滴下した。続 いて、 100°Cへ昇温し精製水を 66 1カ卩えた後、 40分間加熱還流した。室温へ冷却 後、適量の精製水を注ぎ酢酸ェチルで抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 有機層を濃縮後，生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，へキ サン 酢酸ェチル（6 : 1)溶出部より、 2- (1, 3 ジヒドロー 2H べンズイミダゾー ル— 2—イリデン） 1— {3— [ (4R)— 2, 2 ジメチル— 1, 3 ジォキソラン— 4—ィ ル]フエ-ル} 3—（3 フルオロフェ -ル）プロパン—1, 3 ジオン（実施例 1— 1) を 1. 68g (100%)得た。
同様にして対応する光学活性な原料を用い、表 12から表 13に示される化合物を 製造した。
[表 12]
Figure imgf000046_0001
R502
Ex No. R401 DATA
1-1 H H 3-F H ES+:459
1-2 H 2-F 3-F H FA:477
1-3 H 2 F 3-CN H FA:484
1— 4 H 2-F 2-Me H FA:473
1-5 H 2-F 3 - Me H FA;473
1-6 H 2-F 2 - CI H ES+:493
1-7 H 2-F 2-F H FA:477
1-8 H 2-F H H FA:459
1-9 H 2-F 3- CI H FA:493
1-10 H H 3-F H 精製せず
1 11 H 4-F 3-F H 精製せず
1-12 H 2- Me 3-F H 精製せず
1-13 F 2-F 3-F H 精製せず
1-14 H 2-F 3-MeO H 精製せず
1-15 H 4-F 3-F 5 - F 精製せず
1-16 H 4-F 2 CI H 精製せず ]
Figure imgf000047_0001
Ex No. R101 R401 R501 R5。2 A環 DATA
1-17 H 2-nBu 3 - F H Ph FA:515
1-18 H 4-F H H Ph ES+:419
1-19 H 2-MeO 3-F H Ph FA:489
1-20 H 2 CI 3-F H Ph ES+:493
1 - 21 H 2- Me 3-F 5- F Ph ES+:491
1-22 H 2 Me 3- CI H Ph ES+:489
1-23 H 2- Me 2 - CI H Ph ES+:489
1-24 H 2 - Me 3 - Me H Ph ES+:469
1-25 H 2 - Me H H Ph ES+:455
1-26 H 2 - Me 2-F H Ph ES+:473
1-27 H 2- CI 3-F 5- F Ph ES+:511
1-28 H 2 - CI 3- CI H Ph ES+:509
1-29 Py3CH20 2 - F 3-F 5-F Ph FA:602
1-30 H 4-F 4- CI H Ph ES+:493
N1: 1.40C6H, m), 2.15(3H, s) 4.39(2H, m), 5.17(1 H, m), 7.03(7H,
1 - 31 H 2- CI 3-F 5-F Ph m), 7.32(2H. dt, J=3 Hz, 9Hz),
7.フ 8(2H, dt, J=3Hz, 9Hz), 13.20(2H, brs)
1-32 H 2- F 3-F 5 - F Ph FA:495
1-33 H 2-F H H Py3 FA:460
1-34 H 2 - CI 2- CI H Ph ES+:509
1 - 35 H 2- CI H H Ph ES+:475
1-36 H 2- CI 2-F H Ph ES+:493
1-37 H 2 - CI 3-CN H Ph ES+:500
1-38 H 4-F H H Ph ES+:459
1-39 H 4-F 3 - Me H Ph ES+:473
1-40 H 4-F 3- Br H Ph ES+:539 実施例 2—1
N—メチルモルホリン— N—ォキシド 72mgを含む THF(12ml)—精製水（3ml)溶 液中に、 0.08M四酸化オスミウム—tーブタノール溶液 0.5mlおよび 1ー（3, 5—ジ フルオロフェ -ル） -2- (1, 3—ジヒドロ一 2H—ベンズイミダゾール一 2—イリデン） ー3—（3—ビュルフエ-ル）プロパン—1, 3—ジオン 0.82gを順次添カ卩後、室温 下にて約 2時間攪拌させた。反応液を約 1Z4量まで濃縮し、適量の亜硫酸ナトリウム 水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで数回抽出した。得られた有機層を水洗し、無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥および濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー にて精製することにより、クロ口ホルム メタノール (80 : 1)溶出部より淡黄色結晶の 1 - (3, 5 ジフルオロフェ-ル）一2— (1, 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾールー 2 イリデン）ー3—[3—（1, 2 ジヒドロキシェチル）フエ-ル]プロパン 1, 3 ジ オン (実施例 2— 1) 0. 83g (69%)を得た。
同様にして表 14から 17に示される化合物を製造した。
[表 14]
s〔〕a0062^
Figure imgf000049_0001
K900]
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0001
l78l0l0/S00Zdf/X3d 9SS8TI/S00Z OAV ¾ §s〔31
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
実施例 3—1
2— (1, 3—ジヒドロ— 2H—ベンズイミダゾール— 2—イリデン）—1— [3— (1, 2— ジヒドロキシェチル）フエ-ル]— 3— (3—フルオロフェ -ル）プロパン— 1, 3—ジオン
0. 2 lgおよびオルト酢酸メチル 0. 3gを含む THF溶液 6ml中にピリジ-ゥム p— トルエンスルホナート 63mgを添加後、室温下にて約 30分間攪拌させた。溶媒留去 後、残渣に適量の重曹水を注ぎ、酢酸ェチルで数回抽出し無水硫酸マグネシウムに て乾燥および濃縮させた。生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製 することにより、酢酸ェチルーへキサン（1 : 2)溶出部より淡黄色発泡体の 2—（1, 3 —ジヒドロ— 2H—ベンズイミダゾールー 2—イリデン）—1— (3—フルオロフェ -ル） 3—[3—（2—メトキシー2—メチルー1, 3 ジォキソランー4 ィル）フエ-ル]プロ パン 1, 3 ジオン（実施例 3— 1) 162mg (68%)を得た。
同様にして、表 18に示される化合物を製造した。
[表 18]
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
実施例 4—1
2— ( 1 , 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダゾール 2 イリデン） 1— { 3— [ (4R) - 2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキソラン一 4—ィル]フエ-ル} 3— (3 フルオロフ ェ -ル）プロパン一 1, 3 ジオン 1. 68gを含むメタノール溶液 20ml中に p トルエン スルホン酸 1水和物 560mgを加え， 18時間室温で攪拌した。適量の精製水および 飽和重曹水溶液を注ぎ酢酸ェチルで抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濃 縮後，生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、へキサン一酢酸 ェチル（3 : 1〜1 : 3)溶出部より、 2—（1, 3 ジヒドロー 2H べンズイミダゾールー 2 —イリデン） 1— {3— [ (1R)— 1, 2 ジヒドロキシェチル]フエ-ル} 3— (3 フ ルォロフエ-ル）プロパン— 1, 3 ジオン（実施例 4— 1) 640mg (42%)を得た。 なお、実施例 4— 11は以下の方法により製造した。 3— ( 2— ( 1 , 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダゾール 2 イリデン） 3— { 3— [ ( 4R)— 2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキソラン— 4—ィル]—2 フルオロフェ-ル }— 3—ォキソプロパノィル）ベンゾ-トリル 1401118を酢酸—水（4 : 1) 51111に溶解し、 3 時間 50°Cで攪拌した。溶媒を溜去し、更に Tolを用い共沸した。生じた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロ口ホルム一メタノール（10： 0〜9： 1)溶 出部より得た泡状物質を酢酸ェチルーへキサン力 再結晶することで、 3— (2- (1, 3 -ジヒドロ 2H ベンズイミダゾール 2 イリデン） 3— { 3— [ ( 1R)— 1 , 2 ジ ヒドロキシェチル ] 2 フルオロフェ-ル } 3 ォキソプロパノィル）ベンゾ-トリル（ 実施例 4— 11) 105mg (82%)を得た。
同様にして、 AD-mix-ベータを用い合成したジヒドロキシィ匕合物力も導いた、対応 する光学活性な原料を用い、表 19から 21に示される化合物を製造した。
[表 19]
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0003
Figure imgf000055_0002
l78l0l0/S00Zdf/X3d 9SS8TI/S00Z OAV
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0003
Figure imgf000056_0002
9SS8TI/S00Z OAV
Figure imgf000057_0001
実施例 5
1— (3, 5 ジフルオロフェ-ル）一2— (1, 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾール - 2 イリデン） 3— { 3— [ 1 ヒドロキシ - 2- (メチルスルファ -ル）ェチル]フエ- ル}プロパン— 1, 3 ジオン 0. l lgを含むクロ口ホルム溶液中に 77%含有 3 クロ口 過安息香酸 0. 13gを添加し、室温下にて約 30分間攪拌させた。反応液に適量の重 曹水を注ぎ、酢酸ェチルで数回抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥および濃縮後 、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、クロ口ホル ムーメタノール（100 : 1)溶出部より黄色発泡体の 1一（3, 5 ジフルオロフヱニル） 2— ( 1 , 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾール 2—イリデン） 3— {3— [1—ヒドロ キシ— 2— (メチルスルホ -ル）ェチル]フエ-ル}プロパン— 1, 3 ジオン 85mg (71 %)を得た。 ES+ :499
実施例 6— 1
2— ( 1 , 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダゾール 2 イリデン） 1— ( 3 フルォロ フエ-ル） 3— [ 3— ( 1 ヒドロキシ 3 ォキソブチル）フエ-ル]プロパン一 1 , 3— ジオン 184mgを含むエタノール溶液 10ml中に， 10°C下，水素化ホウ素ナトリウム を加え， 30分間攪拌した。適量の飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および精製水を注ぎ 酢酸ェチルで抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濃縮後，生じた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，へキサン 酢酸ェチル（ 1： 1〜 1： 3)溶出 部より 2— ( 1 , 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾール 2—イリデン） 1— [ 3— ( 1 , 3 ジヒドロキシブチル）フエ-ル]— 3— (3 フルオロフェ -ル）プロパン— 1, 3 ジ オン (実施例 6— 1) 110mg (60%)を得た。
同様にして、表 22に示される化合物を製造した。
[表 22]
Figure imgf000058_0001
Ex
R501 R502 B環 R2 R3 X DATA No.
6-1 p H pheny - 1 ,3 - diyl -OH H -CH2CH(Me)- FA:447
6-2 F H pheny 1 ,3 - diyl CI H — CH2— FA:437
6-3 F F pheny- 1 ,3 diyl H Me bond FA:421
6-4 F F pheny- 1 ,3 - diyl -OAc H — CH2— FA:479
6-5 F F Thiop-2,5-diyl -OAc H 一 CH2— 精製せず
6-6 F F pheny - 1 ,3— diyl ー咖 e)2 H ― CH2― FA:464
6-7 F F pheny - 1 ,3 - diyl -SMe H — CH2— FA:467
6-8 F F pheny- 1 ,3 - diyl -N3 H ~ GH2― 精製せず
6-9 F H pheny- 1 ,3-diyl -OH H -CH(OAc)CH(Me)- ES+:505 [0073] 実施例 7— 1
2— (1, 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダゾール— 2—イリデン）—1— [3— (1, 2— ジヒドロキシェチル）フエ-ル]— 3— (3 フルオロフェ -ル）プロパン— 1, 3 ジオン
200mgおよび 2 メチルプロパン酸 53 μ 1を含む DMF溶液 5ml中に、 1ーヒドロキ シベンゾトリアゾール 1水和物 88mg, WSCHC1 HOmg,ジメチルァミノピリジン 70 mgを順次添加し， 18時間室温で攪拌した。適量の精製水を注ぎ酢酸ェチルで抽出 し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し，へキサン 酢酸ェチル （2 : 1〜0 : 1)溶出部より、 2— {3— [ 2— ( 1 , 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾール 2—イリデン） 3— ( 3 フルォロ フエ-ル）ー3 ォキソプロパノィル]フエ-ル} 2—ヒドロキシェチルー 2—メチルプ ロバノエート（実施例 7— 1) 90mg (39%)を得た。
同様にして、表 23に示される化合物を製造した。
[0074] [表 23]
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
実施例 8
N, N—ジメチルダリシン塩酸塩 0. 14g、HOBt 0. 14g、 WSCHC1 0. 19gおよ び TEAO. 28mlを含む DMF溶液 10ml中に 2— (1, 3 ジヒドロ 2H ベンズイミ ダゾールー 2—イリデン）—1— [3— (1, 2 ジヒドロキシェチル）フエ-ル]— 3— (3 フルオロフェ -ル）プロパン 1, 3 ジオン 0. 35gを添加後、室温下にて約 12 時間攪拌した。反応液に適量の塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで数回 抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥および濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製することにより、クロ口ホルム メタノール（50 : 1)溶出部よ り 0. 3gの黄色発泡体を得た。これを酢酸ェチル 15ml中に溶解させ、 4N塩酸 酢 酸ェチル溶液 0. 5mlを滴下し約 15分間室温攪拌して生じた結晶を濾取 '乾燥させ ることにより、白色結晶の 2— {3— [2— (1, 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾールー
2—イリデン） 3— (3 フルオロフェ -ル） 3—ォキソプロパノィル]フエ-ル} 2 —ヒドロキシェチル（ジメチルァミノ）アセテート塩酸塩 0. 2g (44%)を得た。 FA: 504 実施例 9—1
1— [ { 3— [ 2— ( 1 , 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾール 2—イリデン） 3— (
3 フルオロフェ -ル） 3 ォキソプロパノィル]フエ-ル} (ヒドロキシ）メチル ] 2— ヒドロキシプロピルアセテート 104mgを含む THF溶液 10ml,メタノール溶液 2ml中 に， 1. 0Mの水酸ィ匕ナトリウム溶液 0. 62mlをカ卩え， 30分間攪拌した。適量の飽和塩 化アンモ-ゥム水溶液および精製水を注ぎ酢酸ェチルで抽出し無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した。濃縮後，生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し ,へキサンー酢酸ェチル（1 : 1〜1 : 3)溶出部ょり， 2—（1, 3 ジヒドロー 2H—ベン ズイミダゾールー 2—イリデン）—1— (3 フルオロフェ-ル）—3— [3— (1, 2, 3 ト リヒドロキシブチル）フエ-ル]プロパン 1, 3 ジオン（実施例 9— 1) 35mg (37%) を得た。
同様にして、表 24に示される化合物及び実施例 9— 5、 9— 6を製造した。
実施例 9— 5 2— (1, 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダゾール— 2—イリデン） 3 フルオロフェ -ル）ー3— [3 （ヒドロキシメチル）フエ-ル]プロパン 1, 3 ジォ ン
FA: 389
実施例 9— 6 1— (3, 5 ジフルオロフェ -ル） 2— ( 1 , 3 ジヒドロ 2H ベンズ イミダゾールー 2 イリデン）ー3— [3 （ヒドロキシメチル）フエ-ル]プロパン 1, 3 ージオン
FA:407 [0076] [表 24]
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
[0077] 実施例 10
2— ( 1 , 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダゾール 2 イリデン） 1— {3— [2— (1 , 2 ジヒドロキシェチル） 1, 3 ジォキソラン一 4—ィル]フエ-ル} 3— (3 フ ルォロフエ-ル）プロパン— 1, 3 ジオン 0. 25gを含む THF—メタノール-水（1 : 1 : 1)混合溶液 3ml中に、氷冷下にて過ヨウ素酸ナトリウム 0. 54gを添加し、約 30分 間室温攪拌した。反応液に適量の飽和食塩水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出し無水硫 酸マグネシウムにて乾燥および濃縮後、黄色発泡体のホルミル中間体を得た。これ を塩化メチレン 5ml中に溶解させ、モルホリン 60 1、酢酸 0. 3mlを順次添加後、氷 冷下にてトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム 0. 22gを添加し、約 30分間室温攪拌 した。溶媒留去後、残渣に適量の重曹水を注ぎ、酢酸ェチルで数回抽出し無水硫酸 マグネシウムにて乾燥および濃縮させた。生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一にて精製することにより、酢酸ェチル溶出部より黄色発泡体の 2— (1, 3 ジヒ ドロ 2H ベンズイミダゾールー 2—イリデン）—1— (3 フルオロフェ -ル） 3— { 3— [2— (モルホリン 4 ィルメチル） 1, 3 ジォキソラン一 4—ィル]フエ-ル}プ ロノ ン— 1, 3 ジオン 0. 16g (60%)を得た。 FA: 530
実施例 11—1
2 ブロモピリジン 0. 33mlを THF3mlに溶解し、 78°Cに冷却した後、 n—ブチ ルリチウム 2. 2mlを加え、同温度で 30分攪拌した。この溶液を 3— [2— (1, 3 ジヒ ドロ 2H ベンズイミダゾールー 2—イリデン）—3— (3 フルオロフェ -ル）—3— ォキソプロパノィル]ベンズアルデヒドを THF 10mlに溶解した溶液に 78°Cで注 ヽ だ。ゆっくり室温まで昇温し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 50mlを加えた。酢酸ェチ ルで抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮することで生じた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 100： 0〜90： 10)にて精製した。得られ た赤褐色固体を 4N塩酸 酢酸ェチル溶液 (0. 2ml)で造塩することにより、 2- (1, 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダゾールー 2—イリデン）—1— (3 フルオロフェ -ル） — 3— { 3 [ヒドロキシ（ピリジン 2 ィル)メチル]フエ-ル}プロパン— 1, 3 ジォ ン塩酸塩 (実施例 11— 1) 15 lmg (42%)を得た。
FA:466
同様にして 2— (1, 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾール一 2—イリデン） 1— (3 -フノレオ口フエ-ノレ） 3— { 3 [ヒドロキシ ( 1ーメチノレ - 1H イミダゾーノレ 2 ィ ル)メチル]フエ-ル}プロパン一 1, 3 ジオン塩酸塩（実施例 11— 2)を得た。
FA:469
実施例 12
1— [3— (クロロメチル）フエ-ル]— 3— (3, 5 ジフルオロフェ-ル）—2— (1, 3— ジヒドロ 2H—ベンズイミダゾ一/レ 2—イリデン）プロパン一 1 , 3 ジオン 1 OOmg を含む DMSO溶液 2ml中に酢酸カリウム 35mgを添加後、室温下にて約 2日間攪拌 した。反応液に適量の飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで数回抽出 し無水硫酸マグネシウムにて乾燥および濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し、酢酸ェチル—へキサン（1 : 2)溶出部より黄色油状物 90m gを得た。これを低温下にて少量の酢酸ェチルーへキサン（1 : 3)から結晶化させるこ とにより、黄色結晶の 3— [3— (3, 5 ジフルオロフェ-ル）—2— (1, 3 ジヒドロ— 2H -ベンズイミダゾール 2 イリデン） 3 ォキソプロパノィル]ベンジルァセテ ート 68mg (64%)を得た。 FA:449
実施例 13— 1
1— (3, 5 ジフルオロフェ-ル）一2— (1, 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾール — 2—イリデン）—3— [3— (1, 2 ジヒドロキシェチル）フエ-ル]プロパン— 1, 3— ジオンをキラルカラム： CHIRALCEL OD— H (商品名、ダイセル化学工業株式会 社)、溶離液:へキサン Zエタノール 3:1を用いて常法によって分割した。保持時間 が短い異性体として（1一（3, 5 ジフルオロフェ-ル）ー2—（1, 3 ジヒドロー 2H— ベンズイミダゾールー 2 イリデン）—3—{3—[(lS)—l, 2 ジヒドロキシェチル]フ ェ-ル }プロパン— 1, 3 ジオン（実施例 13— 1)を得た。 FA:437、 [α] +21.3
D
° (c 0.350 MeOH)
また、保持時間が長い異性体として 1— (3, 5 ジフルオロフェ-ル）—2— (1, 3- ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾール一 2—イリデン） 3— {3— [(1R)— 1, 2 ジヒド 口キシェチル]フエ-ル}プロパン 1, 3 ジオン（実施例 13— 2)を得た。 FA:437 、N1:3.27(2H, m), 4.42(1H, m), 4.71 (1H, t, J = 6Hz), 5.1 7(1H, d, J=4Hz), 6.91 (3H, m), 7. 14 (3H, m), 7.30 (3H, m ), 7.74 (2H, m), 13.11 (2H, s)、 mp:189— 190。C(EA- H)、 [a] —2
D
1.2° (c 0.367 MeOH)
実施例 14— 1
1— [3— (2 アジド一 1—ヒドロキシェチル）フエ-ル]— 3— (3, 5 ジフルオロフ ェ -ル） -2- (1, 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾールー 2—イリデン）プロパン一 1, 3 ジオン 568mgと 10%パラジウム一炭素 120mgを酢酸ェチノレ 50mlに加え、 常圧水素雰囲気下室温にて 8.5時間攪拌した。セライトろ過後濃縮し、ジェチルェ 一テルを加えた後、水で抽出した。水層を濃縮する事で黄色固体の 1 [3—（2 ァ ミノ一 1—ヒドロキシェチル）フエ-ル]— 3— (3, 5 ジフルオロフェ-ル）一2— (1, 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダゾール 2 イリデン）プロパン 1, 3 ジオン（実施 例 14— 1) 250mg(47%)を得た。 FA:436
同様にして以下の化合物を得た。
実施例 14— 2 2— (1, 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダゾールー 2—イリデン）—1 — [3— (2 ェチル 1, 3 ジォキソラン一 4—ィル）フエ-ル]— 3— (3 フルォロ フエ-ル）プロパン一 1, 3 ジオン
FA:459
実施例 14— 3 1— (3, 5 ジフルオロフェ-ル）一 3— {3— [(1R)— 1, 2 ジヒドロ キシェチノレ] 2 フノレオ口フエ-ノレ） 2— (5 ヒドロキシ 1, 3 ジヒドロ 2H— ベンズイミダゾールー 2—イリデン） プロパン— 1, 3 ジオン
FA:471
[0079] 実施例 15— 1
1— [3— (2 アミノー 1—ヒドロキシェチル）フエ-ル]— 3— (3, 5 ジフルオロフェ -ル）—2— (1, 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダゾールー 2—イリデン）プロパン— 1
, 3 ジオン 137mgをピリジン 10mlに溶解し、氷冷下無水酢酸 35mgをカ卩えた。室 温下 2. 5時間攪拌した後、反応液に適量の炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸 ェチルで抽出し硫酸ナトリウムにて乾燥および濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製し、クロ口ホルム一メタノール（30 : 1)溶出部より黄色発 泡体の N— (2— {3— [3— (3, 5 ジフルオロフェ-ル）—2— (1, 3 ジヒドロ 2H 一べンズイミダゾールー 2 イリデン） 3 ォキソプロパノィル]フエ-ル} 2—ヒドロ キシェチル）ァセトアミド（実施例 15— 1) 120mg (80%)を得た。 FA:478
同様にして以下の化合物を得た。
実施例 15— 2 2— {3— [2— (1, 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダゾールー 2—イリ デン） 3—（3 フルオロフェ -ル） 3 ォキソプロパノィル]フエ-ル} 2—ヒドロ キシェチノレ ェチノレカーボネート
FA:491
実施例 15— 3 1— {3— [2— (1, 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダゾールー 2—イリ デン） 3—（3 フルオロフェ -ル） 3 ォキソプロパノィル]フエ-ル} 2—ヒドロ キシェチノレアセテート
FA:461
実施例 15— 4 2— (ァセチルォキシ）—2— {3— [2— (1, 3 ジヒドロ 2H ベン ズイミダゾールー 2—イリデン） 3— (3 フルオロフェ -ル） 3—ォキソプロパノィ ル]フエ-ル}ェチル（ジメチルァミノ）アセテート
FA: 546
[0080] 実施例 16
2— (1, 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダゾール— 2—イリデン）—1— [3— (1, 2— ジヒドロキシェチル）フエ-ル]— 3— (3 フルオロフェ -ル）プロパン— 1, 3 ジオン 300mgと CDI 200mgを Tol7mlに溶解し、 80°Cで 12時間攪拌した。反応液を濃 縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロ口ホルム一メ タノール（10 : 1)溶出部より黄色固体の 2— (1, 3 ジヒドロー 2H べンズイミダゾー ルー 2 イリデン） 1 （3 フルオロフェ -ル）ー3— [3—（2 ォキソ 1, 3 ジォ キソラン一 4—ィル）フエ-ル]プロパン一 1, 3 ジオン 30mg (9%)を得た。 ES+ :4 45
実施例 17
前記実施例 1の方法に準じ、 1— (3, 5 ジフルオロフェ-ル）—2— (1, 3 ジヒド 口 2H ベンズイミダゾールー 2—イリデン）—3— [3— (2, 2 ジメチルー 1, 3— ジォキサン— 4—ィル）フエ-ル]プロパン— 1, 3 ジオンを得た。 ES+ :491 実施例 18
2 - [ビス（メチルスルファ -ル)メチレン] 1— [3— ( (4R) - 2, 2-ジメチル— 1 , 3 -ジォキソラン 4 ィル） 2 フルオロフェニル] 3 ピリジン一 3 ィル プロ パン一 1, 3 ジオン 0. 12gと 1, 2 フエ-レンジァミン 36mgをエタノール 8ml に溶解し 3時間加熱還流した。反応液を濃縮後、生じた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し、酢酸ェチルーへキサン （3 : 1)溶出部より黄色固体の 2— (1, 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾール一 2—イリデン） 1— 一 [ (4R) - 2, 2— ジメチノレ 1, 3 ジォキソラン 4 ィル] 2 フノレオロフェニノレ 3 ピリジン 3 —ィル—プロパン— 1, 3 ジオン 0. 12g (97%)を得た。 FA:460
試験例 1. GnRH受容体拮抗作用試験
本発明化合物の GnRH受容体拮抗作用を，特許文献 1 p56記載の 1. GnRH受 容体拮抗作用試験方法に従い、 125I— D— Trp6— LHRHのヒト GnRH受容体への結 合を 50%阻害する濃度 (IC 値)を算出することによって評価した。
50
結果を表 25に示す。
試験例 2. Ex vivo binding assayによる化合物血中濃度の測定
9週齢の Wistar系雄性ラット（日本エスエルシー）に、 0. 5%メチルセルロース（MC )溶液に溶解または懸濁した被験化合物を 10 mgZkgの用量で経口投与した。投 与 2時間後に採血し，血清を得た。
血清に同量のメタノールを添加することにより除蛋白し，適宜アツセィバッファーに て希釈した後試験例 1と同様にして125I— D— Trp6— LHRH結合阻害率を測定した。 別途作成した当該被験化合物の濃度 結合阻害に係る検量線を用いて、結合阻害 率から化合物の血中濃度（ μ Μ)を算出した。
結果を表 25に示す。
[表 25]
Figure imgf000066_0001
対照化合物 1 ：特許文献 1 に記載の Ex 4 0
対照化合物 2 ：特許文献 1 に記載の Ex 2 5 1
対照化合物 3 ：特許文献 1 に記載の Ex 2 3 9
* ：化合物の血中濃度 ( B ) と G n R H受容体拮抗作用 ( A ) の比を示す。 生体内における GnRH受容体拮抗剤の作用の強さは、受容体阻害活性と薬物血 中濃度の両者に依存し、薬物血中濃度と in vitroの受容体阻害活性の比の値が大 き 、ィ匕合物ほど、生体内にぉ 、てより強 、薬効を有すると推定される。
本発明化合物は、特許文献 1に開示される化合物に比して、同等以上の GnRH受 容体拮抗作用を有し、更に血中濃度と受容体阻害活性の比である (B) / (A)の値が 向上している事から、生体内でより優れた薬効発現が期待できることが確認された。 例えば表 25の如ぐ血中濃度 (B)が大きく拮抗作用 IC 値 (A)が小さいほど当該薬
50
効を示す値が大きくなり、生体内での薬効が強いこととなる。
[0083] 試験例 3. GnRH誘発血中テストステロン上昇反応に対する拮抗作用試験
特許文献 1 p57の「2. GnRH誘発血中テストステロン上昇反応に対する拮抗作用 試験」に記載される方法に準拠して本発明化合物の in vivoにおける GnRH受容体 拮抗作用を評価した。被験化合物は 0.5%メチルセルロース（MC)溶液に溶解または 懸濁し、 GnRH投与の 2または 4時間前に 10 mg/kgの用量で経口投与した。本発明化 合物は良好な拮抗作用を有した。
試験例 4.チトクローム P450 (CYP) 3A4酵素阻害試験 (薬物間相互作用評価） (1)阻害試験 I (阻害活性 Iの算出）
96穴プレートを用いて、基質 (ミダゾラム）、試験化合物およびヒト肝ミクロゾーム（0. 1 mg protein/ml)を 0. ImM EDTA、 ImM NADPHを含む lOOmMリン酸緩衝 液中で 20分間 37°Cでインキュベーションした。その後ァセトニトリル 80%含有水溶 液をカ卩えて反応を停止した。その後サンプルを HPLCで分析し下記の式を用いて阻 害活性 Iを算出した。表 26に結果を示す。
本試験の結果、特許文献 1に記載の Ex40、 Ex251及び Ex239のィ匕合物〖こ比し、 本発明化合物は CYP3A4阻害作用が低ぐ CYP3A4が代謝に関与する薬剤と薬物間 相互作用を引き起こすリスクが低いと考えられる。
[0084] [数 1] 阻害活性 I (%) =100- V ,, , /V0, , X 100
V , , ：阻害試験 Iで既知濃度の試験化合物存在下における基質の代謝速度 V0, , ：阻害試験 Iで試験化合物非存在下における基質の代謝速度 [表 26]
Ex No. CYP3A4 Ex No. CYP3A4 阻害活性 K%) 阻害活性 i (%) "~ 2 2 54 7
2-4 - 8 2-50 10
2-5 7 2-56 13
2-7 -5 2-57 - 12
2-1 1 - 5 2-58 2
2-1 5 - 5 2-62 10
2-18 6 2-65 -5
2-20 18 4-4 -10
2-21 17 対対対 4 9 - 1
15 4-14 -6
2-28 5 4-15 4
2-29 14 4-1 8 2
2-33 - 9 4-21 4
2-34 1 4-22 -9
2-37 -1 4-23 - 3
2-38 一 4 4-24 10
0 4-25 1
2 43 - 2 4-28 9
2-46 -9 4-29 - 8
2-47 4 4-30 9
2-48 4 照化合物 1
2-49 2 照化合物 2
2-50 8 照化合物 3
(2)阻害試験 II (阻害活性 IIの算出）
96穴プレートを用いて、試験化合物およびヒト肝ミクロゾーム（0. 1 mg protein/ ml)を 0. ImM EDTA、 ImM NADPHを含む lOOmMリン酸緩衝液（pH = 7. 4 )の総量 145 1中で、 30分間 37°Cでインキュベーションした。その後、基質であるミ ダゾラムを添カ卩して 20分間 37°Cでインキュベーションした。インキュベーション後、ァ セトニトリル 80%含有水溶液を加えて反応停止した。その後サンプルを HPLCで分 祈し、阻害活性 πを算出した。
[数 2] 阻害活性 I I (¾) = 1 00 - V ,. |： / H / (1 00—阻害活性 I (¾) ) X 1 00 X 1 00 V I ：阻害試験 I Iで既知濃度の試験化合物存在下における基質の代謝速度 V0, ：阻害試験 I Iで試験化合物非存在下における基質の代謝速度 本試験の結果、例えば Ex2— 4、 Ex4— 1、 Ex4— 4、 Ex4— 5、 Ex4— 21、 Ex4— 22、 Ex4— 25、 Ex4— 29及び Ex4— 30のィ匕合物は、特許文献 1に記載の Ex40、 Ex251及び Ex239のィ匕合物に比し、 CYP3A4阻害作用が低ぐ CYP3A4が代謝に関 与する薬剤と薬物間相互作用を引き起こすリスクは低いと考えられる。
試験例 5.ヒト肝ミクロゾームでの代謝安定性試験
ガラス試験管にて、試験化合物、ヒト肝ミクロゾーム（0. 2mg proteinZml)を 0. 1 mM EDTA、 ImM NADPHを含む lOOmMリン酸緩衝液中（pH7. 4)で 15分 間 37°Cでインキュベーションした。その後ァセトニトリル 80%含有水溶液をカ卩えて反 応を停止した。その後サンプルを HPLCで分析し integration plotにより in vitro クリアランスを算出した。
本試験の結果、例えば Ex2— 4、 Ex4— 1、 Ex4— 4、 Ex4— 5、 Ex4— 21、 Ex4— 22、 Ex4— 25、 Ex4— 29及び Ex4— 30のィ匕合物は、特許文献 1に記載の Ex40、 Ex251及び Ex239の化合物に比し、ヒト肝臓における代謝に対する安定性が高ぐ 肝初回通過効果による減少を受けにくいと考えられる。

Claims

請求の範囲
一般式 (I)で示されるプロパン 1, 3 ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される 塩
[化 1]
Figure imgf000070_0001
[式中の記号は以下の意味を示す。
A環：置換されてもよいベンゼン、置換されてもよいピリジン、又はチォフェン環 B環：ベンゼン又はチォフェン環
R1： H又は— CO 低級アルキル
R2:H、— O— R5、— N (R6)R7、— N、— S (O) —低級アルキル、
3 m
— S (O) — N (R6)R7、ハロゲン、ピリジル、又は一置換されてもよいイミダゾリル
m
R5 :H、低級アルキル、—CO 置換されてもよい低級アルキル、又は— CO— O -置換されてもょ 、低級アルキル
R6及び R7 :同一又は異なって H,低級アルキル、又は— CO—低級アルキル 但し、 R1と R2がー体となって置換されてもよ!ヽジォキソランを形成してもよ!/ヽ
m: 0, 1又は 2
R3:H又は低級アルキル
R4Q1及び R4°2 :同一又は異なって、 H、ハロゲン、 OH、—O—低級アルキル、又は低 級アルキル、 X:結合、置換されてもよい低級アルキレン、又はシクロアルカンジィル
R101、 R1Q2、 R1Q3及び R1Q4:同一又は異なって、 H、ハロゲン、 OH、又は— O— (ァリー ル若しくはへテロァリール)で置換されてもょ 、低級アルキル]。
[2] 請求項 1記載の一般式 (I)中の A環がハロゲン原子若しくは低級アルキルで置換され てもよいベンゼン環であり、 B環がベンゼン環であり、 R1が Hであり、 R2が OHであり、 R3が Hであり、かつ Xが置換されてもよい低級アルキレンであるプロパン 1, 3 ジ オン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
[3] 請求項 2記載の Xの置換されて!、てもよ!/、アルキレンが置換されて!、てもよ!/、メチレ ンであるプロパン 1, 3 ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
[4] 一般式 (la)で示されるプロパン— 1, 3 ジオン誘導体又はその製薬学的に許容され る塩
[化 2]
Figure imgf000071_0001
(式中の記号は以下の通りである。
R8Q1、 R8°2及び R8°3 :同一又は異なって、ハロゲン又は低級アルキル、
R4Q3及び R4M:同一又は異なって H、ハロゲン又は低級アルキル、
R1Q1、 R1Q2、 R1Q3及び R1Q4:同一又は異なって、 H、ハロゲン、 OH、又は— O— (ァリー ル若しくはへテロァリール)で置換されてもょ 、低級アルキル)。
[5] 請求項 4記載のプロパン 1, 3 ジオン誘導体が、 2- (1, 3 ジヒドロー 2H—ベン ズイミダゾールー 2—イリデン）—1— [3— (1, 2 ジヒドロキシェチル）フエ-ル]— 3 一（3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）プロパン—1, 3 ジオン； 1 {2 ブチルー 3— [ ( 1R)— 1 , 2 ジヒドロキシェチル]フエ-ル} 2— ( 1 , 3 ジヒドロ 2H ベンズィ ミダゾ一ルー 2 イリデン）ー3—（3 フルオロフェ -ル）プロパン 1, 3 ジオン； 1 — (3, 5 ジフルオロフェ-ル）一2— (1, 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾールー
2—イリデン）—3— [5— (1, 2 ジヒドロキシェチル）—2 フルオロフェ -ル]プロパ ン一 1, 3 ジオン； 1— (3, 5 ジフルオロフェ-ル）一2— (1, 3 ジヒドロ一 2H— ベンズイミダゾールー 2—イリデン） 3— {3— [ (1R)— 1, 2 ジヒドロキシェチル] —2—メチルフエ-ル}プロパン一 1, 3 ジオン； 2— (1, 3 ジヒドロ一 2H ベンズ イミダゾールー 2 イリデン） 1— {3— [ (1R)— 1, 2 ジヒドロキシェチル] 2 メ チルフエ-ル}ー3—（2 フルオロフェ -ル）プロパン—1, 3 ジオン； 2—（1, 3 ジ ヒドロ一 2H ベンズイミダゾールー 2—イリデン） 1— [3— (1, 2 ジヒドロキシェチ ル）フエ-ル ]ー3—（2, 3, 5 トリフルオロフェ -ル）プロパン—1, 3 ジオン； 2—（ 1, 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダゾール 2—イリデン） 1 一 [(1 R)- 1 , 2 ジ ヒドロキシェチル]—2—メチルフエ-ル}— 3— (3—メチルフエ-ル）プロパン一 1, 3 -ジオン；1— {2 クロ口一 3— [ (1R)— 1, 2 ジヒドロキシェチル]フエ-ル} - 2- (1, 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾールー 2—イリデン） 3— (3 フルオロフェ -ル）プロパン 1, 3 ジオン； 2—（ 1 , 3 ジヒドロ 2H—ベンズイミダゾ一/レ 2 —イリデン） 1— {3— [ (1R)— 1, 2 ジヒドロキシェチル]フエ-ル} 3— (3 フ ルォロフエ-ル）プロパン— 1, 3 ジオン； 1— (3, 5 ジフルオロフェ-ル）—2— (1
, 3 -ジヒドロ 2H ベンズイミダゾール 2—イリデン） 3— [ 3— ( 1 , 2 ジヒドロ キシェチル）—2 フルオロフェ -ル]プロパン— 1, 3 ジオン； 1— (3, 5 ジフルォ 口フエ-ル） 2— ( 1 , 3 ジヒドロ 2H ベンズイミダゾール 2 イリデン） 3— [
3— (1, 2 ジヒドロキシェチル） 4 フルオロフェ -ル]プロパン一 1, 3 ジオン； 1 — {2 クロ口一 3— [ (1R)— 1, 2 ジヒドロキシェチル]フエ-ル} 3— (3, 5 ジフ ルォロフエ-ル）ー2— (1, 3 ジヒドロー 2H べンズイミダゾールー 2 イリデン）プ 口パン一 1, 3 ジオン； 2— (1, 3 ジヒドロ一 2H ベンズイミダゾール一 2—イリデ ン）一 1— { 3— [ ( 1R)— 1 , 2 ジヒドロキシェチル] 2 フルオロフ工エル） 3— ( 3—フルオロフェニノレ）プロパン一 1, 3—ジオン； 1一 { 2—クロ口一 3— [ (1R)— 1, 2 —ジヒドロキシェチル]フエ-ル}— 3— (3—クロ口フエニル） - 2- (1, 3—ジヒドロ一 2H一ベンズイミダゾール一 2—イリデン）プロパン一 1, 3—ジオンであるプロパン一 1 , 3—ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
一般式 (lb)で示されるプロパン一 1, 3—ジオン誘導体又はその製薬学的に許容され る ¾>
[化 3]
Figure imgf000073_0001
(式中の記号は以下の通りである。
R8及び R9:同一または異なって H、低級アルキル、低級ァルケ-ル、又は— O—低級 アルキル、
R8Q1、 R8°2及び R8°3 :同一又は異なって、ハロゲン又は低級アルキル、
R4°3及び R4M:同一又は異なって H、ハロゲン又は低級アルキル、
R1Q1、 R102, R1(>3及び R1M :同一又は異なって、 H、ハロゲン、 OH、又は— O— (ァリー ル若しくはへテロァリール)で置換されてもょ 、低級アルキル)。
[7] 請求項 6記載の一般式 (lb)中、 R8M、 R8Q2及び R∞が同一又は異なって、 H又はハロゲ ン原子であるプロパン一 1, 3—ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
[8] 請求項 7記載のプロパン— 1， 3—ジオン誘導体が 2— (1, 3—ジヒドロ— 2H—ベン ズイミダゾールー 2—イリデン）ー1ー（3—フルオロフェニル）ー3—[3—（2—メトキシ - 1, 3 ジォキソラン一 4—ィル）フエ-ル]プロパン一 1, 3 ジオン； 2— (1, 3 ジ ヒドロ 2H ベンズイミダゾールー 2—イリデン）—1— (3 フルオロフェ -ル）—3— [3— (2—メトキシー2—メチルー 1, 3 ジォキソランー4 ィル）フエ-ル]プロパン —1, 3 ジオンであるプロパン 1, 3 ジオン誘導体又はその製薬学的に許容され る塩。
[9] 請求項 1記載の一般式 (I)で示されるプロパン 1, 3 ジオン誘導体又はその製薬 学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
[10] 性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体拮抗剤である請求項 9記載の医薬組成物。
[11] 性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体拮抗剤が、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子 宫筋腫、及び前立腺肥大症治療薬である請求項 10記載の医薬組成物。
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