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WO2017170884A1 - 新規なヒドロキサム酸誘導体の製造方法およびその中間体 - Google Patents

新規なヒドロキサム酸誘導体の製造方法およびその中間体 Download PDF

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WO2017170884A1
WO2017170884A1 PCT/JP2017/013289 JP2017013289W WO2017170884A1 WO 2017170884 A1 WO2017170884 A1 WO 2017170884A1 JP 2017013289 W JP2017013289 W JP 2017013289W WO 2017170884 A1 WO2017170884 A1 WO 2017170884A1
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WO
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compound represented
general formula
group
formula
added
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PCT/JP2017/013289
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English (en)
French (fr)
Inventor
裕介 長遠
康隆 馬場
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyama Chemical Co Ltd
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
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Publication date
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Priority to US16/089,656 priority patent/US20200308105A1/en
Priority to CN201780021138.1A priority patent/CN109311806A/zh
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    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention provides (2S) -2-((4-((4-((1S)-) having excellent inhibitory activity against uridyl diphospho-3-O-acyl-N-acetylglucosamine deacetylase (LpxC)).
  • the present invention relates to a process for producing 1,2-dihydroxyethyl) phenyl) ethynyl) benzoyl) (methyl) amino) -N-hydroxy-N ′, 2-dimethylmalonamide and its intermediate.
  • LpxC is an enzyme responsible for the synthesis of lipid A.
  • Lipid A is an essential component for outer membrane formation, for example, essential for the survival of Gram-negative bacteria. Therefore, it is highly expected that a drug that inhibits the activity of LpxC can be an effective antibacterial agent against Gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa.
  • Non-Patent Document 1 a method for producing an optically active diol compound is known.
  • Non-Patent Document 1 describes a method for producing a compound represented by the general formula [I] by protecting the hydroxyl group of the compound represented by the general formula [G] and then subjecting it to an asymmetric reduction reaction. Has been.
  • this manufacturing method has the following drawbacks. (1)
  • the compound represented by the general formula [G] is unstable. (2) Therefore, it is difficult to produce the compound represented by the general formula [G]. (3)
  • an unstable compound represented by the general formula [G] must be used.
  • Patent Document 1 describes a method for producing compound A.
  • this manufacturing method has the following drawbacks. (1) In the purification of the compound represented by the formula [D], column chromatography is required. (2) Column chromatography is required in the post-treatment of the production of the compound represented by the formula [F] from the compound represented by the formula [D]. (3) In the purification of Compound A, column chromatography is necessary.
  • An object of the present invention is to provide an industrial production method of Compound A having high optical purity and excellent LpxC inhibitory activity, and an intermediate thereof.
  • the present invention provides the following. [1] General formula [1] (Wherein R 1 represents a C 1-3 alkyl group; R 2 represents a C 1-3 alkyl group; R 3a represents a hydroxyl protecting group). Comprising the steps of [2] The manufacturing method of the compound represented by these.
  • the step of deprotecting the compound represented by the general formula [1] includes (1) deprotecting the hydroxyl protecting group of the compound represented by the general formula [1], (Wherein R 1 and R 2 have the same meaning as described above), and (2) deprotecting the compound represented by the general formula [3] [2]
  • the step of deprotecting the compound represented by the general formula [1] comprises (1) deprotecting the hydroxyl protecting group of the compound represented by the general formula [1], and the general formula [3] (Wherein R 1 and R 2 have the same meaning as described above), and (2) deprotecting the compound represented by the general formula [3] [2]
  • the process according to [9] which comprises a step of obtaining a compound represented by the formula:
  • the present invention further provides the following.
  • [A] Formula [8] In the compound represented by general formula [9] (Wherein R 5a has the same meaning as described above) and a compound represented by the general formula [10] (Wherein R 5a has the same meaning as described above), the compound represented by the general formula [10] thus obtained is deprotected, and the formula [11] And a step of protecting the diol group of the compound represented by the formula [11] obtained. (Wherein R 1 and R 2 have the same meaning as described above).
  • the production method of the present invention is characterized in that the intermediate is easy to handle, easy to operate, safe to the human body, and the resulting compound has high optical purity. Therefore, the production method of the present invention is useful as an industrial production method of Compound A having high optical purity and excellent LpxC inhibitory activity.
  • the compound of the present invention has high optical purity and is useful as an intermediate used for industrial production of Compound A having excellent LpxC inhibitory activity.
  • Example 16 which is a figure which shows an example of the infrared absorption spectrum (ATR method) of the II type crystal
  • FIG. 11 is a diagram showing an example of a powder X-ray diffraction pattern of a type II crystal of a hydrate of compound A (Example 16). It is a figure which shows an example of the infrared absorption spectrum (ATR method) of the III type crystal of compound A (Example 17). It is a figure which shows an example of the powder X-ray-diffraction pattern of the III type crystal of compound A (Example 17).
  • a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 1-3 alkyl group means a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group.
  • the C 1-6 alkyl group is a linear or branched C 1-6 such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl and hexyl groups.
  • An alkyl group is meant.
  • the Al C 1-6 alkyl group means a benzyl, diphenylmethyl, trityl, phenethyl, 2-phenylpropyl, Al C 1-6 alkyl group such as 3-phenylpropyl and naphthylmethyl groups.
  • the C 3-6 alkylene group means a linear or branched C 3-6 alkylene group such as methylethylene, trimethylene, ethylethylene, tetramethylene, pentamethylene and hexamethylene.
  • C 1-6 alkoxy group means linear, branched, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, cyclopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, cyclobutoxy, pentyloxy and hexyloxy groups It means a chain or cyclic C 1-6 alkyloxy group.
  • the C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means a C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as methoxymethyl and 1-ethoxyethyl group.
  • the C 2-6 alkanoyl group means a linear or branched C 2-6 alkanoyl group such as acetyl, propionyl, valeryl, isovaleryl and pivaloyl groups.
  • An aroyl group means a benzoyl or naphthoyl group.
  • An acyl group means a formyl group, a C 2-6 alkanoyl group or an aroyl group.
  • the C 1-6 alkoxycarbonyl group is a linear or branched C 1-6 alkyloxy group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, and 1,1-dimethylpropoxycarbonyl group. Means a carbonyl group.
  • the al C 1-6 alkoxycarbonyl group means an al C 1-6 alkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl groups.
  • the C 1-6 alkylsulfonyl group means a C 1-6 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl and propylsulfonyl groups.
  • An arylsulfonyl group means a benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl or naphthalenesulfonyl group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyloxy group means a C 1-6 alkylsulfonyloxy group such as methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy and propylsulfonyloxy groups.
  • An arylsulfonyloxy group means a benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or naphthalenesulfonyloxy group.
  • a silyl group means a trimethylsilyl, triethylsilyl, tri (isopropyl) silyl, tributylsilyl or dimethyl (tert-butyl) silyl group.
  • the hydroxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary hydroxyl groups.
  • Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 5th edition, No. Pp. 17-471, 2014, John Wiley & Sons, INC.
  • a C 1-6 alkyl group an al C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an acyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, an al C 1-6
  • examples thereof include an alkoxycarbonyl group, a C 1-6 alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, a silyl group, a tetrahydrofuranyl group, and a tetrahydropyranyl group.
  • These groups may be substituted with one or two or more groups selected from the substituent group A.
  • Examples of the leaving group include a halogen atom, a C 1-6 alkylsulfonyloxy group, or an arylsulfonyloxy group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyloxy group and arylsulfonyloxy group may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A.
  • Substituent group A halogen atom, nitro group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group.
  • Aliphatic hydrocarbons mean pentane, hexane, heptane, cyclohexane, methylcyclohexane or ethylcyclohexane.
  • Halogenated hydrocarbons mean dichloromethane, chloroform or dichloroethane.
  • Ethers mean diethyl ether, diisopropyl ether, methyl (tert-butyl) ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,4-dioxane, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether or diethylene glycol diethyl ether.
  • the alcohol means methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, 2-methyl-2-propanol, ethylene glycol, propylene glycol or diethylene glycol.
  • Ketones mean acetone, 2-butanone or 4-methyl-2-pentanone.
  • Esters mean methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate or butyl acetate.
  • Amides mean N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone.
  • Nitriles mean acetonitrile or propionitrile.
  • the sulfoxide means dimethyl sulfoxide or sulfolane.
  • Aromatic hydrocarbons mean benzene, toluene or xylene.
  • Inorganic base means sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium carbonate, tripotassium phosphate, potassium acetate, cesium fluoride or cesium carbonate.
  • Organic bases include sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene ( DBU), pyridine, N, N-dimethyl-4-aminopyridine or 4-methylmorpholine.
  • Inorganic acid means hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid or sulfuric acid.
  • Organic acids are organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid, It means organic sulfonic acids such as acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid.
  • salts of the compounds represented by the general formulas [2] and [3] include salts of acidic groups such as hydroxyl groups that are generally known.
  • the salt in the acidic group include salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N— Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1-ephenamine and N, N′-dibenzylethylenediamine And a salt thereof.
  • preferred salts include pharmacologically acceptable salts.
  • the present invention when there are anhydrides, solvates, hydrates, and crystals of various shapes, the present invention includes all of them.
  • the diffraction angle (2 ⁇ ) in powder X-ray diffraction may cause an error within a range of ⁇ 0.2 °.
  • “diffraction angle (2 ⁇ ) X °” means “diffraction angle (2 ⁇ ) ((X ⁇ 0.2) to (X + 0.2)) °” unless otherwise specified. means. It is known that the relative intensity in powder X-ray crystal diffraction varies depending on crystal orientation, particle size, crystallinity, or measurement conditions. Therefore, it should not be interpreted strictly.
  • wave number Ycm ⁇ 1 means “wave number ((Y ⁇ 2) to (Y + 2)) cm ⁇ 1 ” unless otherwise specified.
  • the compound of the present invention has the general formula [12] (Wherein R 1 , R 2 and R 5 have the same meaning as described above).
  • the compound of the present invention is a novel compound that has not been known so far.
  • R 1 is a C 1-3 alkyl group.
  • R 1 is preferably a methyl group or an ethyl group, and more preferably a methyl group.
  • R 2 is a C 1-3 alkyl group.
  • R 2 is preferably a methyl group or an ethyl group, and more preferably a methyl group. More preferably, R 1 is a methyl group; R 2 is a methyl group.
  • R 5 represents a hydrogen atom, the general formula [13] (Wherein R 6 , R 7 and * have the same meanings as described above) or a general formula [14] (Wherein R 3 and * have the same meaning as described above).
  • R 5 is preferably a hydrogen atom. More preferably, R 1 is a methyl group; R 2 is a methyl group; and R 5 is a hydrogen atom.
  • R 5 is represented by the general formula [13] (Wherein R 6 , R 7 and * have the same meanings as described above).
  • R 6 is a C 1-3 alkyl group;
  • R 7 is a C 1-3 alkyl group; or
  • R 6 and R 7 taken together are a C 3-6 alkylene group.
  • R 6 is preferably a methyl group.
  • R 7 is preferably a methyl group. More preferably, R 6 is a methyl group; and R 7 is a methyl group. More preferably, R 1 is a methyl group; R 2 is a methyl group; R 6 is a methyl group; and R 7 is a methyl group.
  • R 5 is represented by the general formula [14] (Wherein R 3 and * have the same meanings as described above).
  • R 3 is a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom. More preferably, R 1 is a methyl group; R 2 is a methyl group; and R 3 is a hydrogen atom.
  • R 3 is preferably a hydroxyl protecting group, more preferably a tetrahydropyranyl group. More preferably, R 1 is a methyl group; R 2 is a methyl group; and R 3 is a tetrahydropyranyl group.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above.
  • R 3a is a hydroxyl protecting group.
  • R 3a is preferably a tetrahydropyranyl group.
  • R 4 is an optionally substituted acyl group.
  • R 4 is preferably an acyl group, more preferably a C 2-6 alkanoyl group, and even more preferably an acetyl group.
  • substituent of the acyl group of R 4 include one or more groups selected from the substituent group A.
  • L 1 is a leaving group.
  • L 1 is preferably a bromine atom or an iodine atom, and more preferably an iodine atom.
  • the compound represented by the general formula [7] can be produced by subjecting the compound represented by the general formula [6] to a reduction reaction.
  • Examples of the reduction reaction include a hydrogenation reaction using a metal catalyst.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • Preferable solvents include amides, and N, N-dimethylformamide is more preferable.
  • Examples of the metal catalyst used in this reaction include [(R, R) -N- (2-amino-1,2-diphenylethyl) -p-toluenesulfonamido] chloro (p-cymene) ruthenium (II ), [(R, R) -N- (2-amino-1,2-diphenylethyl) -p-toluenesulfonamido] chloro (mesitylene) ruthenium (II), [(R, R) -N- (2 -Amino-1,2-diphenylethyl) pentafluorobenzenesulfonamido] chloro (p-cymene) ruthenium (II), chloro [(R, R) -N- [2- [2- (4-methylbenzyloxy) Ethyl] amino-1,2-diphenylethyl] -p-toluenesulfonamido] ruthenium
  • the amount of the metal catalyst used may be 0.001 to 1 times mol, preferably 0.001 to 0.01 times mol of the compound represented by the general formula [6].
  • the reducing agent include 2-propanol; formic acid; formate salts such as sodium formate, ammonium formate and triethylammonium formate; and cyclohexene and cyclohexadiene.
  • Formic acid is preferred.
  • the amount of the reducing agent to be used may be 2 to 100 times mol, preferably 2 to 10 times mol, as represented by the general formula [6]. It is preferable to add a base to this reaction. Examples of the base used include inorganic bases and organic bases, and organic bases are preferable.
  • the amount of the base used may be 0.5 to 50 times mol, preferably 2 to 5 times mol, of the compound represented by the general formula [6].
  • This step uses [(R, R) -N- (2-amino-1,2-diphenylethyl) -p-toluenesulfonamido] chloro (p-cymene) ruthenium (II) as a metal catalyst and reduces It is particularly preferable to use formic acid as the agent and perform the reaction in the presence of an organic base.
  • [(R, R) -N- (2-amino-1,2-diphenylethyl) -p-toluenesulfonamido] chloro (p-cymene) ruthenium (II) as a metal catalyst, The use can be avoided and the reaction can be performed safely.
  • This reaction may be carried out at ⁇ 50 to 200 ° C., preferably 10 to 50 ° C., for 10 minutes to 48 hours. This reaction is preferably carried out under an inert gas (for example, nitrogen, argon) atmosphere.
  • the compound represented by the general formula [7] may be isolated, but may be used in the next reaction as it is without being isolated.
  • the compound represented by the general formula [7] is produced by subjecting the compound represented by the general formula [6] to a reduction reaction using borane or a borane complex in the presence of oxazaborolidine. Can do.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons, ethers and aromatic hydrocarbons. May be used. Preferred solvents include ethers, and tetrahydrofuran is more preferred.
  • Examples of the oxazaborolidine used in this reaction include (S) -5,5-diphenyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidine, (S) -5,5- Diphenyl-2-methyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidine, (S) -5,5-diphenyl-2-butyl-3,4-propano-1,3,2-oxa And zaborolidine and (S) -3,3-diphenyl-1-o-tolyl-tetrahydropyrrolo (1,2, c) (1,3,2) oxazaborol. Diphenyl-2-methyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidine is preferred.
  • the amount of oxazaborolidine used may be 0.001 to 1 mole, preferably 0.01 to 0.1 mole relative to the compound represented by the general formula [6].
  • the borane or borane complex used in this reaction is preferably a borane complex.
  • the borane complex used in this reaction include borane / tetrahydrofuran complex, borane / dimethyl sulfide complex, borane / 1,4-dioxane complex, borane / diethylaniline complex, and catecholborane, and borane / diethylaniline complex. Is preferred.
  • the amount of borane or borane complex to be used may be 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound represented by the general formula [6].
  • This reaction may be carried out at ⁇ 78 to 50 ° C., preferably 10 to 50 ° C. for 10 minutes to 48 hours. This reaction is preferably carried out under an inert gas (for example, nitrogen, argon) atmosphere.
  • the compound represented by the general formula [7] may be isolated, but may be used in the next reaction as it is without being isolated.
  • the compound represented by the general formula [8] can be produced by subjecting the compound represented by the general formula [7] to a deprotection reaction. This reaction is described, for example, by Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, pages 17-471, 2014, John Wiley & Sons (John Wiley). & Sons, INC.). Although the compound represented by the general formula [8] may be isolated, it may be used as it is in the next reaction without isolation.
  • the compound represented by the general formula [10] is represented by the general formula [10] in the presence or absence of a base, in the presence or absence of a copper catalyst, in the presence or absence of a ligand, and in the presence of a palladium catalyst. 8] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [9] with the compound represented by [8].
  • the 4-position of the phenyl group of the compound represented by the general formula [8] is an iodo group. Therefore, the compound represented by the general formula [10] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [8] with the compound represented by the general formula [9] under mild conditions. . This reaction may be performed by a method described in International Publication No. 2014/142298 pamphlet or the like or a method according thereto.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, alcohols, ketones, esters Amides, nitriles, sulfoxides, aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include ethers, and tetrahydrofuran is more preferred.
  • the base used as desired includes, for example, an organic base and an inorganic base.
  • Preferable bases include organic bases, and triethylamine is more preferable.
  • the amount of the base used may be 0.5 to 50 times mol, preferably 2 to 5 times mol, of the compound represented by the general formula [8].
  • the copper catalyst used as desired includes, for example, copper (I) bromide and copper (I) iodide, and copper (I) iodide is preferred.
  • the amount of the copper catalyst used may be 0.01 to 50 times mol, preferably 0.01 to 0.2 times mol for the compound represented by the general formula [8].
  • ligands used as desired include, for example, tri-tert-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, triphenylphosphine, tolylphosphine, tributylphosphite, tricyclohexylphosphite, triphenylphosphite, 1 , 1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl, 2-dicyclohexylphos Fino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, 2- (di-t-butylphosphino) -2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, 2- (di-t-butylpho
  • Examples of the palladium catalyst used in this reaction include palladium metal such as palladium-carbon and palladium black; inorganic palladium salts such as palladium chloride and sodium palladium (II) chloride trihydrate; and organic palladium salts such as palladium acetate.
  • palladium metal such as palladium-carbon and palladium black
  • inorganic palladium salts such as palladium chloride and sodium palladium (II) chloride trihydrate
  • organic palladium salts such as palladium acetate.
  • Preferred palladium catalysts include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (1,4-naphthoquinone) bis [1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene] dipalladium (0 ) And bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride is more preferred.
  • the amount of the palladium catalyst used may be 0.00001 to 1 mol, preferably 0.001 to 0.1 mol based on the compound represented by the general formula [8].
  • the amount of the compound represented by the general formula [9] may be 0.5 to 50 times mol, preferably 0.8 to 5 times mol for the compound represented by the general formula [8].
  • trimethylsilylacetylene As the compound represented by the general formula [9].
  • trimethylsilylacetylene the deprotection reaction of the compound represented by the general formula [10] can be performed under mild conditions.
  • This reaction may be carried out at ⁇ 50 to 200 ° C., preferably 10 to 50 ° C., for 10 minutes to 48 hours. This reaction is preferably carried out under an inert gas (for example, nitrogen, argon) atmosphere.
  • the compound represented by the general formula [10] may be isolated, but may be used in the next reaction as it is without being isolated.
  • the compound represented by the formula [11] can be produced by subjecting the compound represented by the general formula [10] to a deprotection reaction. This reaction is described, for example, by Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, pp. 194-1202, 2014, John Wiley & Sons (John Wiley). & Sons, INC.). The compound represented by the formula [11] may be isolated, but may be used in the next reaction as it is without isolation.
  • the compound represented by the general formula [4] can be produced by protecting the diol group of the compound represented by the formula [11]. This reaction is described, for example, by Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, pages 17-471, 2014, John Wiley & Sons (John Wiley). & Sons, INC.). Specifically, the compound represented by the formula [11] is added to the general formula [16] in the presence of an acid catalyst. (Wherein R 1 and R 2 have the same meaning as described above) or the general formula [17] (Wherein, R a represents a C 1-3 alkyl group; R b represents a C 1-3 alkyl group; R 1 and R 2 have the same meaning as described above). It can be produced by reacting a compound.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • Preferable solvents include amides, and N-methylpyrrolidone is more preferable.
  • examples of the acid used include organic acids and inorganic acids. Preferred acids include organic acids, more preferred are organic sulfonic acids, and still more preferred is methanesulfonic acid.
  • the amount of the acid used may be 0.01 to 1 times mol, preferably 0.05 to 0.2 times mol for the compound represented by the formula [11].
  • the amount of the compound represented by the general formula [16] or the compound represented by the general formula [17] may be 0.5 to 50 times moles relative to the compound represented by the formula [11]. Is 1 to 5 moles.
  • This reaction may be carried out at ⁇ 50 to 200 ° C., preferably 10 to 50 ° C., for 10 minutes to 48 hours. This reaction is preferably carried out under an inert gas (for example, nitrogen, argon) atmosphere.
  • the compound represented by the general formula [4] may be isolated, but may be used in the next reaction as it is without being isolated.
  • the compound represented by the general formula [4] can also be produced by the following production method.
  • the compound represented by the general formula [18] can be produced by protecting the diol group of the compound represented by the general formula [8]. This reaction may be performed according to the method described in Production Method 2 (3).
  • the compound represented by the general formula [4] can be produced by subjecting the compound represented by the general formula [20] to a deprotection reaction. This reaction is described, for example, by Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, pp. 194-1202, 2014, John Wiley & Sons (John Wiley). & Sons, INC.).
  • the compound represented by the general formula [1] is represented by the general formula [1] in the presence or absence of a base, in the presence or absence of a copper catalyst, in the presence or absence of a ligand, and in the presence of a palladium catalyst. 4] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [5] with the compound represented by [4].
  • a compound of general formula [5] for example, (2S) -2-((4-iodobenzoyl) (methyl) amino) -N, 2-dimethyl-N ′-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) Malonamide and the like are known. This reaction may be performed according to the method described in Production Method 2 (1).
  • the compound represented by the general formula [3] can be produced by deprotecting the hydroxyl protecting group of the compound represented by the general formula [1]. This reaction is described, for example, by Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, pages 17-471, 2014, John Wiley & Sons (John Wiley). & Sons, INC.).
  • the compound represented by the general formula [3] can be produced by subjecting the compound represented by the general formula [1] to a deprotection reaction with an acid.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, alcohols, ketones, esters Amides, nitriles, sulfoxides, aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include ethers, alcohols, ketones and amides, with alcohols and ketones being more preferred.
  • examples of the acid used include organic acids and inorganic acids.
  • Preferable acids include organic acids, and methanesulfonic acid is more preferable.
  • the amount of the acid used may be 0.01 to 1.0 times mol, preferably 0.1 to 0.5 times mol, of the compound represented by the general formula [3]. This reaction may be carried out at ⁇ 50 to 200 ° C., preferably ⁇ 10 to 10 ° C. for 10 minutes to 48 hours.
  • the compound represented by the formula [2] can be produced by deprotecting the compound represented by the general formula [3] with an acid.
  • This reaction is described, for example, by Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, pages 17-471, 2014, John Wiley & Sons (John Wiley). & Sons, INC.).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, alcohols, ketones, esters Amides, nitriles, sulfoxides, aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include ethers, alcohols, ketones, amides and nitriles, with alcohols and nitriles being more preferred.
  • examples of the acid used include organic acids and inorganic acids.
  • Preferred acids include inorganic acids, and hydrochloric acid is more preferred.
  • the amount of the acid used may be 0.1 to 10 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of the compound represented by the general formula [3]. This reaction may be carried out at ⁇ 50 to 200 ° C., preferably 0 to 20 ° C., for 10 minutes to 48 hours.
  • the protecting group for the diol group is preferably not deprotected under the condition that the hydroxyl protecting group for R 3a is deprotected. It is particularly preferred that R 1 is a methyl group, R 2 is a methyl group, and R 3a is a tetrahydropyranyl group. The tetrahydropyranyl group of R 3a is deprotected under the condition that the protecting group for the diol group is not deprotected.
  • the compound represented by the general formula [3] is simply used as described above. However, the compound represented by the general formula [3] may not be isolated. In order to produce a compound represented by the formula [2] having high purity, it is preferable to isolate the compound represented by the general formula [3].
  • the compound represented by the formula [2] obtained by the above production method has high optical purity.
  • the optical purity of the compound represented by the formula [2] can be measured by a conventional method using, for example, a chiral column.
  • solvates, hydrates and crystals of various shapes when solvates, hydrates and crystals of various shapes exist, these solvates, hydrates and crystals of various shapes can also be used.
  • compounds used in the above-described production method for example, compounds having an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like are protected by a normal protecting group in advance, and are known per se after the reaction. These protecting groups can be removed by this method.
  • the compound obtained by the above-described production method is subjected to a reaction known per se such as condensation, addition, oxidation, reduction, rearrangement, substitution, halogenation, dehydration or hydrolysis, or a combination of these reactions as appropriate. In other words, it can be derived into other compounds.
  • silica gel column chromatography is flash column chromatography
  • the carrier is Kanto Chemical Co., Inc., silica gel 60.
  • the mixing ratio in the eluent is a volume ratio.
  • Powder X-ray diffraction was measured using Ultima IV (Rigaku) under the following conditions. Measurement conditions X-ray used: CuK ⁇ Tube voltage: 40kV Tube current: 40mA Scanning axis: 2 ⁇
  • the water content was measured using a Karl Fischer moisture meter CA-100 (Mitsubishi Chemical Corporation).
  • (1S) -1- (4-((trimethylsilyl) ethynyl) phenyl) was prepared in the same manner as in Example 4 using 5.00 g of (1S) -1- (4-iodophenyl) ethane-1,2-diol. Ethane-1,2-diol was obtained as a pale yellow solid.
  • the insoluble material was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. 10 mL of ethyl acetate was added to the obtained residue. After confirming dissolution, 10 mL of heptane was added, seed crystals were added, and the mixture was stirred at 20-30 ° C. for 3 hours and allowed to stand overnight. To the resulting mixture, 15 mL of heptane was added over 1 hour, and the mixture was stirred at 20-30 ° C. for 1 hour. To the obtained mixture, 15 mL of heptane was added over 1 hour, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The resulting mixture was cooled to 0-10 ° C. and stirred at the same temperature for 2 hours.
  • Methyl-3-butyn-2-ol (3.82 g) and N-methylpyrrolidone (1 mL) were added over 30 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 3.5 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, 100 mL of ethyl acetate and 50 mL of 5% aqueous ammonium sulfate solution were added, and 6 mol / L hydrochloric acid and 25% aqueous sodium hydroxide solution were added to adjust to pH 7.0.
  • the organic layer is separated and washed once with 50 mL of 40% aqueous ammonium sulfate, once with 50 mL of 10% N-acetylcysteine aqueous solution, twice with 50 mL of 2.5% aqueous sodium bicarbonate and once with 50 mL of 5% aqueous sodium chloride.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure. Seed crystals and heptane were added to the resulting residue.
  • the solid was collected by filtration to give 8.1 g of 4- (4-((4S) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) phenyl) -2-methyl-3-butyn-2-ol. Obtained as a pale yellow solid.
  • the solid was collected by filtration and washed successively with 180 mL of 50% aqueous 2-propanol, 540 mL of water, and 540 mL of 80% aqueous 2-propanol, and (2S) -2-((4-((4-((1S) -1 , 2-dihydroxyethyl) phenyl) ethynyl) benzoyl) (methyl) amino) -N-hydroxy-N ′, 2-dimethylmalonamide hydrate 114 g was obtained as a white solid. The obtained solid was used as a seed crystal of Example 16.
  • 4 mL of 1 mol / L hydrochloric acid was added at 5 to 10 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 18.5 hours.
  • a mixture of 0.34 g of sodium hydrogen carbonate and 8.1 mL of water was added to the reaction mixture, and the temperature was raised to 50-60 ° C.
  • the pH was adjusted to 5-6 using 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 1 mol / L hydrochloric acid.
  • the obtained mixture was cooled to 35 to 40 ° C., 10 mg of seed crystals were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • the obtained mixture was cooled to 30 to 35 ° C., 47 mL of water was added over 2 hours, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • the obtained mixture was cooled to 22.5 to 27.5 ° C., stirred at the same temperature for 1 hour, and allowed to stand overnight.
  • the resulting mixture was cooled to 12.5-17.5 ° C. and stirred at the same temperature for 1 hour.
  • the resulting mixture was cooled to 0-5 ° C.
  • Example 17 A suspension of 16.5 g of type II crystals in 49.5 mL of methanol was stirred at 20-30 ° C. for 3 hours. The solid was collected by filtration and washed twice with 33 mL of methanol to obtain 12.0 g of a white solid. This solid was designated as type III crystal. An infrared absorption spectrum (ATR method) is shown in FIG. The powder X-ray diffraction pattern is shown in FIG. The obtained solid was used as a seed crystal of Example 18.
  • ATR method infrared absorption spectrum
  • Example 18 To a mixture of 2 mL of methanol and 0.5 mL of dimethyl sulfoxide, 1.00 g of type II crystals was added at 0 to 10 ° C. in a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at the same temperature for 4 minutes. After confirming dissolution, the temperature was raised to 20 to 25 ° C., 2 mL of methanol and 2 mL of ethyl acetate were added, seed crystals of type III crystals were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. To the reaction mixture, 8 mL of ethyl acetate was added at 20 to 25 ° C. over 30 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • the production method of the present invention is useful as an industrial production method of a compound having excellent LpxC inhibitory activity, and the compound of the present invention is useful as an intermediate used in industrial production.

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Abstract

中間体として、一般式［１２］ （式中、Ｒ１は、メチル基などを示し；Ｒ２は、メチル基などを示し；Ｒ５は、水素原子などを示す。）で表される化合物を用いる、ヒドロキサム酸誘導体の新規な製造方法およびその中間体。

Description

新規なヒドロキサム酸誘導体の製造方法およびその中間体
　本発明は、ウリジルジホスホ－３－Ｏ－アシル－Ｎ－アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）に対して優れた阻害活性を有する（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドの製造方法およびその中間体に関する。
　ＬｐｘＣは、リピドＡの合成を担う酵素である。リピドＡは、外膜形成に必須な成分であり、たとえば、グラム陰性菌の生存に必須である。従って、ＬｐｘＣの活性を阻害する薬剤は、緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して有効な抗菌剤になり得ることが強く期待される。
　たとえば、優れたＬｐｘＣ阻害活性を有する（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド（式［Ａ］；以下、化合物Ａと称することもある。）およびその製造方法が知られている（特許文献１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　一方、光学活性なジオール化合物の製造方法が知られている（非特許文献１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
国際公開第２０１４／１４２２９８号パンフレット
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ　１０，（１９９９），ｐ．１８４３－１８４６
　非特許文献１には、一般式［Ｇ］で表される化合物のヒドロキシル基を保護した後、不斉還元反応に付すことにより、一般式［Ｉ］で表される化合物を製造する方法が記載されている。しかし、この製造方法は、以下の欠点を有する。
（１）一般式［Ｇ］で表される化合物は、不安定である。
（２）そのため、一般式［Ｇ］で表される化合物の製造は、難しい。
（３）一般式［Ｈ］で表される化合物を製造するために、不安定な一般式［Ｇ］で表される化合物を用いなければならない。
　特許文献１には、化合物Ａを製造する方法が記載されている。しかし、この製造方法は、以下の欠点を有する。
（１）式［Ｄ］で表される化合物の精製において、カラムクロマトグラフィーが必要である。
（２）式［Ｄ］で表される化合物から式［Ｆ］で表される化合物の製造の後処理において、カラムクロマトグラフィーが必要である。
（３）化合物Ａの精製において、カラムクロマトグラフィーが必要である。
　化合物Ａは、分子内に不斉炭素を有する。そのため、化合物Ａを医薬品の原薬として用いる場合、光学純度が高い化合物を提供することが強く求められる。
　本発明の課題は、光学純度が高く、優れたＬｐｘＣ阻害活性を有する化合物Ａの工業的な製造方法およびその中間体を提供することである。
　このような状況下、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、光学純度が高い化合物Ａの工業的製造方法を見出した。この製造方法は、簡便な操作であり、人体に対して安全である。さらに、本発明者らは、この製造に用いられる有用な中間体を見出し、本発明を完成させた。
　本発明は、以下を提供する。
［１］　一般式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル基を示し；Ｒ２は、Ｃ１－３アルキル基を示し；Ｒ３ａは、ヒドロキシル保護基を示す。）で表される化合物を脱保護する工程、を含む、式［２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 で表される化合物の製造方法。
［２］　一般式［１］で表される化合物を脱保護する工程が、（１）一般式［１］で表される化合物のヒドロキシル保護基を脱保護し、一般式［３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得る工程、および、（２）一般式［３］で表される化合物を脱保護し、式［２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 で表される化合物を得る工程、を含む工程である、［１］に記載の製造方法。
［３］　Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２が、メチル基である、［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］　Ｒ３ａが、テトラヒドロピラニル基である、［１］～［３］のいずれか一に記載の製造方法。
［５］　一般式［４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
  （式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物に、一般式［５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 （式中、Ｌ１は、脱離基を示し；Ｒ３ａは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を反応させ、一般式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ａは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得る工程、および、得られた一般式［１］で表される化合物を脱保護する工程、を含む、式［２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 で表される化合物の製造方法。
［６］　一般式［１］で表される化合物を脱保護する工程が、（１）一般式［１］で表される化合物のヒドロキシル保護基を脱保護し、一般式［３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得る工程、および、（２）一般式［３］で表される化合物を脱保護し、式［２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 で表される化合物を得る工程、を含む工程である、［５］に記載の製造方法。
［７］　Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２が、メチル基である、［５］または［６］に記載の製造方法。
［８］　Ｒ３ａが、テトラヒドロピラニル基であり；Ｌ１が、ヨウ素原子である、［５］～［７］のいずれか一に記載の製造方法。
［９］　一般式［６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 （式中、Ｒ４は、置換されてもよいアシル基を示す。）で表される化合物を還元し、一般式［７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 （式中、Ｒ４は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得る工程、得られた一般式［７］で表される化合物を脱保護し、式［８］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 で表される化合物を得る工程、得られた式［８］で表される化合物に、一般式［９］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 （式中、Ｒ５ａは、シリル基を示す。）で表される化合物を反応させ、一般式［１０］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （式中、Ｒ５ａは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得る工程、得られた一般式［１０］で表される化合物を脱保護し、式［１１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 で表される化合物を得る工程、得られた式［１１］で表される化合物のジオール基を保護し、一般式［４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得る工程、得られた一般式［４］で表される化合物に、一般式［５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 （式中、Ｒ３ａおよびＬ１は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を反応させ、一般式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ａは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得る工程、および、得られた一般式［１］で表される化合物を脱保護する工程、を含む、式［２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 で表される化合物の製造方法。
［１０］　一般式［１］で表される化合物を脱保護する工程が、（１）一般式［１］で表される化合物のヒドロキシル保護基を脱保護し、一般式［３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得る工程、および、（２）一般式［３］で表される化合物を脱保護し、式［２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 で表される化合物を得る工程、を含む工程である、［９］に記載の製造方法。
［１１］　Ｒ４が、アセチル基であり；Ｒ５ａが、トリメチルシリル基である、［９］または［１０］に記載の製造方法。
［１２］　Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２が、メチル基である、［９］～［１１］のいずれか一に記載の製造方法。
［１３］　Ｒ３ａが、テトラヒドロピラニル基であり；Ｌ１が、ヨウ素原子である、［９］～［１２］のいずれか一に記載の製造方法。
［１４］　一般式［６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 （式中、Ｒ４は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を還元し、一般式［７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 （式中、Ｒ４は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得る工程、得られた一般式［７］で表される化合物を脱保護する工程を含む、式［８］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 で表される化合物の製造方法。
［１５］　Ｒ４が、アセチル基である、［１４］に記載の製造方法。
［１６］　一般式［１２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 （式中、Ｒ５は、水素原子、一般式［１３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 （式中、Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル基を示し；Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル基を示し；または、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、Ｃ３－６アルキレン基を示し；＊は、結合位置を示す。）で表される基または一般式［１４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 （式中、Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；＊は、結合位置を示す。）で表される基を示し；Ｒ１およびＲ２は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物。
［１７］　Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２が、メチル基であり；Ｒ５が、水素原子である、［１６］に記載の化合物。
［１８］　Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２が、メチル基であり；Ｒ５が、一般式［１４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 （式中、Ｒ３および＊は、前記と同様な意味を有する。）で表される基である、［１６］に記載の化合物。
［１９］　Ｒ３が、水素原子またはテトラヒドロピラニル基である、［１８］に記載の化合物。
　本発明は、さらに、以下を提供する。
［Ａ］　式［８］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 で表される化合物に、一般式［９］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 （式中、Ｒ５ａは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を反応させ、一般式［１０］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 （式中、Ｒ５ａは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得る工程、得られた一般式［１０］で表される化合物を脱保護し、式［１１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 で表される化合物を得る工程、得られた式［１１］で表される化合物のジオール基を保護する工程、を含む、一般式［４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物の製造方法。
［Ｂ］　Ｒ５ａが、トリメチルシリル基である、［Ａ］に記載の製造方法。
［Ｃ］　Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２が、メチル基である、［Ａ］または［Ｂ］に記載の製造方法。
［Ｄ］　式［８］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 で表される化合物のジオール基を保護し、一般式［１５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得る工程、得られた一般式［１５］で表される化合物に、一般式［１６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 （式中、Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル基を示し；Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル基を示し；または、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、Ｃ３－６アルキレン基を示す。）で表される化合物を反応させ、一般式［１７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得る工程、得られた一般式［１７］で表される化合物を脱保護する工程、を含む、一般式［４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物の製造方法。
［Ｅ］　Ｒ６が、メチル基であり；Ｒ７が、メチル基である、［Ｄ］に記載の製造方法。
［Ｆ］　Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２が、メチル基である、［Ｄ］または［Ｅ］に記載の製造方法。
　本発明の製造方法は、中間体が取扱いやすく、操作が簡便であり、人体に対して安全であり、得られる化合物の光学純度が高いなどの特徴を有する。そのため、本発明の製造方法は、光学純度が高く、優れたＬｐｘＣ阻害活性を有する化合物Ａの工業的製造方法として有用である。
　本発明の化合物は、光学純度が高く、優れたＬｐｘＣ阻害活性を有する化合物Ａの工業的製造に用いられる中間体として有用である。
化合物Ａの水和物のＩＩ型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）の一例を示す図である（実施例１６）。 化合物Ａの水和物のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの一例を示す図である（実施例１６）。 化合物ＡのＩＩＩ型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）の一例を示す図である（実施例１７）。 化合物ＡのＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの一例を示す図である（実施例１７）。
　本発明について以下に詳述する。
　本発明において、特に断らない限り、％は質量％である。
　本発明において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
　Ｃ１－３アルキル基とは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキル基を意味する。
　アルＣ１－６アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル、２－フェニルプロピル、３－フェニルプロピルおよびナフチルメチル基などのアルＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ３－６アルキレン基とは、メチルエチレン、トリメチレン、エチルエチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ３－６アルキレン基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、シクロブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状、分枝鎖状または環状のＣ１－６アルキルオキシ基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基とは、メトキシメチルおよび１－エトキシエチル基などのＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ２－６アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルカノイル基を意味する。
　アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
　アシル基とは、ホルミル基、Ｃ２－６アルカノイル基またはアロイル基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルおよび１，１－ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　アルＣ１－６アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ１－６アルキルスルホニル基を意味する。
　アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシおよびプロピルスルホニルオキシ基などのＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
　アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシまたはナフタレンスルホニルオキシ基を意味する。
　シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ（イソプロピル）シリル、トリブチルシリルまたはジメチル（ｔｅｒｔ－ブチル）シリル基を意味する。
　ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）第5版、第17～471頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ１－６アルキル基、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アルＣ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａから選ばれる一種または二種以上の基で置換されてもよい。
　脱離基としては、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基は、置換基群Ａから選ばれる一種または二種以上の基で置換されてもよい。
　置換基群Ａ：ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基。
　脂肪族炭化水素類とは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンまたはエチルシクロヘキサンを意味する。
　ハロゲン化炭化水素類とは、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロエタンを意味する。
　エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル（ｔｅｒｔ－ブチル）エーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルを意味する。
　アルコール類とは、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノール、２－メチル－２－プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはジエチレングリコールを意味する。
　ケトン類とは、アセトン、２－ブタノンまたは４－メチル－２－ペンタノンを意味する。
　エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルを意味する。
　アミド類とは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドまたはＮ－メチルピロリドンを意味する。
　ニトリル類とは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルを意味する。
　スルホキシド類とは、ジメチルスルホキシドまたはスルホランを意味する。
　芳香族炭化水素類とは、ベンゼン、トルエンまたはキシレンを意味する。
　無機塩基とは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、酢酸カリウム、フッ化セシウムまたは炭酸セシウムを意味する。
　有機塩基とは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジンまたは４－メチルモルホリンを意味する。
　無機酸とは、塩酸、臭化水素酸、硝酸または硫酸を意味する。
　有機酸とは、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などの有機スルホン酸を意味する。
　一般式［２］および［３］で表される化合物の塩としては、通常知られているヒドロキシル基などの酸性基における塩が挙げられる。
　酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミンおよびＮ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
　上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
　本発明に用いられる化合物において、無水物、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、本発明は、それらのすべてを包含する。
　一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は、±０．２°の範囲内で誤差が生じ得る。したがって、本明細書で「回折角度（２θ）Ｘ°」というときは、特に記載した場合を除き、「回折角度（２θ）（（Ｘ－０．２）～（Ｘ＋０．２））°」を意味する。
　なお、粉末Ｘ線結晶回折における相対強度は、結晶の配向性、粒子の大きさ、結晶化度または測定条件などによって変動することが知られている。そのため、厳密に解されるべきではない。
　一般に、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）における波数（ｃｍ－１）の値は±２ｃｍ－１の範囲内で誤差が生じ得る。したがって、本明細書で「波数Ｙｃｍ－１」というときは、特に記載した場合を除き、「波数（（Ｙ－２）～（Ｙ＋２））ｃｍ－１」を意味する。
　次に本発明の化合物について説明する。
　本発明化合物は、一般式［１２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物である。
　本発明化合物は、これまで知られていない、新規な化合物である。
　Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル基である。
　Ｒ１が、メチル基またはエチル基であることが好ましく、メチル基であることがより好ましい。
　Ｒ２は、Ｃ１－３アルキル基である。
　Ｒ２が、メチル基またはエチル基であることが好ましく、メチル基であることがより好ましい。
　Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２が、メチル基であることが、さらに好ましい。
　Ｒ５は、水素原子、一般式［１３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 （式中、Ｒ６、Ｒ７および＊は、前記と同様な意味を有する。）で表される基または一般式［１４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 （式中、Ｒ３および＊は、前記と同様な意味を有する。）で表される基である。
　Ｒ５が、水素原子であることが好ましい。
　Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２が、メチル基であり；Ｒ５が、水素原子であることがより好ましい。
　別の態様において、Ｒ５が、一般式［１３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 （式中、Ｒ６、Ｒ７および＊は、前記と同様な意味を有する。）で表される基であることが好ましい。
　Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル基であり；Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル基であり；または、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、Ｃ３－６アルキレン基である。
　Ｒ６が、メチル基であることが好ましい。
　Ｒ７が、メチル基であることが好ましい。
　Ｒ６が、メチル基であり；Ｒ７が、メチル基であることが、より好ましい。
　Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２が、メチル基であり；Ｒ６が、メチル基であり；Ｒ７が、メチル基であることが、さらに好ましい。
　別の態様において、Ｒ５が、一般式［１４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 （式中、Ｒ３および＊は、前記と同様な意味を有する。）で表される基であることが好ましい。
　Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシル保護基である。
　Ｒ３が、水素原子であることが好ましい。
　Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２が、メチル基であり；Ｒ３が、水素原子であることがより好ましい。
　別の態様において、Ｒ３が、ヒドロキシル保護基であることが好ましく、テトラヒドロピラニル基であることがより好ましい。
　Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２が、メチル基であり；Ｒ３が、テトラヒドロピラニル基であることがさらに好ましい。
　本発明の化合物として、別の態様では、（４Ｓ）－４－（４－エチニルフェニル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン、４－（４－（（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）フェニル）－２－メチル－３－ブチン－２－オール、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミドおよび（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドが挙げられる。
　次に本発明の製造方法に用いられる化合物について説明する。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の好ましい基は、上述のとおりである。
　Ｒ３ａは、ヒドロキシル保護基である。
　Ｒ３ａが、テトラヒドロピラニル基であることが好ましい。
　Ｒ４は、置換されてもよいアシル基である。
　Ｒ４が、アシル基であることが好ましく、Ｃ２－６アルカノイル基であることがより好ましく、アセチル基であることがさらに好ましい。
　Ｒ４のアシル基の置換基としては、置換基群Ａから選ばれる一種または二種以上の基が挙げられる。
　Ｌ１は、脱離基である。
　Ｌ１が、臭素原子またはヨウ素原子であることが好ましく、ヨウ素原子であることが、より好ましい。
　次に本発明の製造方法について説明する。
［製造方法１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 （式中、Ｒ４は、前記と同様な意味を有する。）
　一般式［６］で表される化合物として、たとえば、（２－（４－ヨードフェニル）－２－オキソエチル）アセタートなどが知られている。
　一般式［６］で表される化合物は、対応するα－ハロケトン化合物から容易に製造することができる。
　一般式［７］で表される化合物は、一般式［６］で表される化合物を還元反応に付すことにより製造することができる。
（１－１）
　還元反応としては、たとえば、金属触媒を用いる水素添加反応が挙げられる。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドがより好ましい。
　この反応に使用される金属触媒としては、たとえば、［（Ｒ，Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル）－ｐ－トルエンスルホンアミド］クロロ（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）、［（Ｒ，Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル）－ｐ－トルエンスルホンアミド］クロロ（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）、［（Ｒ，Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル）ペンタフルオロベンゼンスルホンアミド］クロロ（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）、クロロ［（Ｒ，Ｒ）－Ｎ－［２－［２－（４－メチルベンジルオキシ）エチル］アミノ－１，２－ジフェニルエチル］－ｐ－トルエンスルホンアミド］ルテニウム（ＩＩ）およびクロロ［（Ｒ，Ｒ）－Ｎ－［２－［２－（４－メチルベンジルオキシ）エチル］アミノ－１，２－ジフェニルエチル］－メタンスルホンアミド］ルテニウム（ＩＩ）などが挙げられ、［（Ｒ，Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル）－ｐ－トルエンスルホンアミド］クロロ（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）が好ましい。
　金属触媒の使用量は、一般式［６］で表される化合物に対して、0.001～1倍モルであればよく、好ましくは、0.001～0.01倍モルである。
　還元剤としては、たとえば、２－プロパノール；ギ酸；ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウムおよびギ酸トリエチルアンモニウムなどのギ酸塩；ならびにシクロヘキセンおよびシクロヘキサジエンなどが挙げられ、ギ酸が好ましい。
　還元剤の使用量は、一般式［６］で表されるに対して2～100倍モルであればよく、好ましくは、2～10倍モルである。
　この反応には、塩基を添加することが好ましい。使用される塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられ、有機塩基が好ましい。
　塩基の使用量は、一般式［６］で表される化合物に対して0.5～50倍モルであればよく、好ましくは、2～5倍モルである。
　この工程は、金属触媒として［（Ｒ，Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル）－ｐ－トルエンスルホンアミド］クロロ（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）を使用し、還元剤としてギ酸を使用し、有機塩基の存在下で反応を行うことが、特に好ましい。金属触媒として［（Ｒ，Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル）－ｐ－トルエンスルホンアミド］クロロ（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）を使用することにより、水素ガスの使用を回避でき、安全に反応を行うことが可能となる。
　この反応は、-50～200℃、好ましくは10～50℃で10分間～48時間実施すればよい。
　この反応は、好ましくは不活性気体（たとえば、窒素、アルゴン）雰囲気下、実施すればよい。
　一般式［７］で表される化合物は、単離してもよいが、単離せずにそのまま次の反応に使用してもよい。
（１－２）
　また、一般式［７］で表される化合物は、一般式［６］で表される化合物をオキサザボロリジンの存在下、ボランまたはボラン錯体を用いた還元反応に付すことにより、製造することができる。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられ、テトラヒドロフランがより好ましい。
　この反応に使用されるオキサザボロリジンとしては、たとえば、（Ｓ）－５，５－ジフェニル－３，４－プロパノ－１，３，２－オキサザボロリジン、（Ｓ）－５，５－ジフェニル－２－メチル－３，４－プロパノ－１，３，２－オキサザボロリジン、（Ｓ）－５，５－ジフェニル－２－ブチル－３，４－プロパノ－１，３，２－オキサザボロリジンおよび（Ｓ）－３，３－ジフェニル－１－ｏ－トリル－テトラヒドロピロロ（１，２，ｃ）（１，３，２）オキサザボロールなどが挙げられ、（Ｓ）－５，５－ジフェニル－２－メチル－３，４－プロパノ－１，３，２－オキサザボロリジンが好ましい。
　オキサザボロリジンの使用量は、一般式［６］で表される化合物に対して、0.001～1倍モルであればよく、好ましくは、0.01～0.1倍モルである。
　この反応に使用されるボランまたはボラン錯体としては、ボラン錯体が好ましい。
　この反応に使用されるボラン錯体としては、たとえば、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボラン・１，４－ジオキサン錯体、ボラン・ジエチルアニリン錯体およびカテコールボランが挙げられ、ボラン・ジエチルアニリン錯体が好ましい。
　ボランまたはボラン錯体の使用量は、一般式［６］で表される化合物に対して、1～10倍モルであればよく、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応は、-78～50℃、好ましくは10～50℃で10分間～48時間実施すればよい。
　この反応は、好ましくは不活性気体（たとえば、窒素、アルゴン）雰囲気下、実施すればよい。
　一般式［７］で表される化合物は、単離してもよいが、単離せずにそのまま次の反応に使用してもよい。
（２）
　一般式［８］で表される化合物は、一般式［７］で表される化合物を脱保護反応に付すことにより製造することができる。
　この反応は、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）第5版、第17～471頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などによって行うことができる。
　一般式［８］で表される化合物は、単離してもよいが、単離せずにそのまま次の反応に使用してもよい。
［製造方法２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５ａは、前記と同様な意味を有する。）
（１）
　一般式［９］で表される化合物として、たとえば、トリメチルシリルアセチレンなどが知られている。
　一般式［１０］で表される化合物は、塩基の存在下または不存在下、銅触媒存在下または不存在下、配位子の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、一般式［８］で表される化合物に一般式［９］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
　一般式［８］で表される化合物のフェニル基の４位は、ヨード基である。そのため、緩和な条件で、一般式［８］で表される化合物に一般式［９］で表される化合物を反応させることにより、一般式［１０］で表される化合物を製造することができる。
　この反応は、国際公開第２０１４／１４２２９８号パンフレットなどに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられ、テトラヒドロフランがより好ましい。
　この反応において、所望により用いられる塩基としては、たとえば、有機塩基および無機塩基が挙げられる。好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミンがより好ましい。
　塩基の使用量は、一般式［８］で表される化合物に対して0.5～50倍モルであればよく、好ましくは、2～5倍モルである。
　この反応において、所望により用いられる銅触媒としては、たとえば、臭化銅（Ｉ）およびヨウ化銅（Ｉ）が挙げられ、ヨウ化銅（Ｉ）が好ましい。
　銅触媒の使用量は、一般式［８］で表される化合物に対して0.01～50倍モルであればよく、好ましくは、0.01～0.2倍モルである。
　この反応において、所望により用いられる配位子としては、たとえば、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリブチルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイト、トリフェニルホスファイト、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニルおよび２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニルが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。
　配位子の使用量は、一般式［８］で表される化合物に対して0.00001～1倍モルであればよく、好ましくは、0.001～0.1倍モルである。
　この反応において、用いられるパラジウム触媒としては、たとえば、パラジウム－炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムおよび塩化パラジウム（II）ナトリウム三水和物などの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（II）ジクロリド、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、（１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、アリルパラジウム（II）クロリド ダイマーおよびビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（II）ジクロリドなどの有機パラジウム錯体；ポリマー担持ビス（アセタート）トリフェニルホスフィンパラジウム（II）およびポリマー担持ジ（アセタート）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（II）などのポリマー固定化有機パラジウム錯体；ならびにビス（１，４－ナフトキノン）ビス［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］ジパラジウム（０）などのパラジウム－ＮＨＣ錯体などが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。好ましいパラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（１，４－ナフトキノン）ビス［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］ジパラジウム（０）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリドが挙げられ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリドがより好ましい。
　パラジウム触媒の使用量は、一般式［８］で表される化合物に対して0.00001～1倍モルであればよく、好ましくは、0.001～0.1倍モルである。
　一般式［９］で表される化合物の使用量は、一般式［８］で表される化合物に対して、0.5～50倍モルであればよく、好ましくは、0.8～5倍モルである。
　この工程は、一般式［９］で表される化合物として、トリメチルシリルアセチレンを使用することが、特に好ましい。トリメチルシリルアセチレンを使用することにより、緩和な条件で、一般式［１０］で表される化合物の脱保護反応を行うことが可能となる。
　この反応は、-50～200℃、好ましくは10～50℃で10分間～48時間実施すればよい。
　この反応は、好ましくは不活性気体（たとえば、窒素、アルゴン）雰囲気下、実施すればよい。
　一般式［１０］で表される化合物は、単離してもよいが、単離せずにそのまま次の反応に使用してもよい。
（２）
　式［１１］で表される化合物は、一般式［１０］で表される化合物を脱保護反応に付すことにより製造することができる。
　この反応は、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）第5版、第1194～1202頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などによって行うことができる。
　式［１１］で表される化合物は、単離してもよいが、単離せずにそのまま次の反応に使用してもよい。
（３）
　一般式［４］で表される化合物は、式［１１］で表される化合物のジオール基を保護することにより製造することができる。
　この反応は、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）第5版、第17～471頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などによって行うことができる。
　具体的には、式［１１］で表される化合物に、酸触媒の存在下、一般式［１６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物または一般式［１７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 （式中、Ｒａは、Ｃ１－３アルキル基を示し；Ｒｂは、Ｃ１－３アルキル基を示し；Ｒ１およびＲ２は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ－メチルピロリドンがより好ましい。
　この反応において、使用される酸としては、たとえば、有機酸および無機酸が挙げられる。好ましい酸としては、有機酸が挙げられ、有機スルホン酸がより好ましく、メタンスルホン酸がさらに好ましい。
　酸の使用量は、式［１１］で表される化合物に対して0.01～1倍モルであればよく、好ましくは、0.05～0.2倍モルである。
　一般式［１６］で表される化合物または一般式［１７］で表される化合物の使用量は、式［１１］で表される化合物に対して、0.5～50倍モルであればよく、好ましくは、1～5倍モルである。
　この工程は、一般式［１７］で表される化合物を使用することが好ましく、一般式［１７］で表される化合物として、２，２－ジメトキシプロパンを使用することが、特に好ましい。
　この反応は、-50～200℃、好ましくは10～50℃で10分間～48時間実施すればよい。
　この反応は、好ましくは不活性気体（たとえば、窒素、アルゴン）雰囲気下、実施すればよい。
　一般式［４］で表される化合物は、単離してもよいが、単離せずにそのまま次の反応に使用してもよい。
　一般式［４］で表される化合物は、以下の製造方法でも製造することができる。
［製造方法３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、前記と同様な意味を有する。）
（１）
　一般式［１８］で表される化合物は、一般式［８］で表される化合物のジオール基を保護することにより製造することができる。
　この反応は、製造方法２（３）に記載の方法に準じて行えばよい。
（２）
　一般式［１９］で表される化合物として、たとえば、２－メチル－３－ブチン－２－オールが知られている。
　一般式［２０］で表される化合物は、一般式［１８］で表される化合物に一般式［１９］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
　この反応は、製造方法２（１）に記載の方法に準じて行えばよい。
（３）
　一般式［４］で表される化合物は、一般式［２０］で表される化合物を脱保護反応に付すことにより製造することができる。
　この反応は、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）第5版、第1194～1202頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などによって行うことができる。
［製造方法４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＬ１は、前記と同様な意味を有する。）
　一般式［１］で表される化合物は、塩基の存在下または不存在下、銅触媒存在下または不存在下、配位子の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、一般式［４］で表される化合物に一般式［５］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
　一般式［５］の化合物として、たとえば、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミドなどが知られている。
　この反応は、製造法２（１）に記載の方法に準じて行えばよい。
［製造方法５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ａは、前記と同様な意味を有する。）
（１）
　一般式［３］で表される化合物は、一般式［１］で表される化合物のヒドロキシル保護基を脱保護することによって、製造することができる。この反応は、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）第5版、第17～471頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などによって行うことができる。
　たとえば、Ｒ３ａが、テトラヒドロピラニル基の場合、一般式［３］で表される化合物は、一般式［１］で表される化合物を酸による脱保護反応に付すことにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エーテル類、アルコール類、ケトン類およびアミド類が挙げられ、アルコール類およびケトン類がより好ましい。
　この反応において、用いられる酸としては、たとえば、有機酸および無機酸が挙げられる。好ましい酸としては、有機酸が挙げられ、メタンスルホン酸がより好ましい。
　酸の使用量は、一般式［３］で表される化合物に対して0.01～1.0倍モルであればよく、好ましくは、0.1～0.5倍モルである。
　この反応は、-50～200℃、好ましくは-10～10℃で10分間～48時間実施すればよい。
（２）
　式［２］で表される化合物は、一般式［３］で表される化合物を酸による脱保護することによって、製造することができる。この反応は、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）第5版、第17～471頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などによって行うことができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エーテル類、アルコール類、ケトン類、アミド類およびニトリル類が挙げられ、アルコール類およびニトリル類がより好ましい。
　この反応において、用いられる酸としては、たとえば、有機酸および無機酸が挙げられる。好ましい酸としては、無機酸が挙げられ、塩酸がより好ましい。
　酸の使用量は、一般式［３］で表される化合物に対して0.1～10倍モルであればよく、好ましくは、1～3倍モルである。
　この反応は、-50～200℃、好ましくは0～20℃で10分間～48時間実施すればよい。
　一般式［１］で表される化合物において、ジオール基の保護基は、Ｒ３ａのヒドロキシル保護基が脱保護される条件で脱保護されないことが好ましい。
　Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３ａがテトラヒドロピラニル基であることが、特に好ましい。
　Ｒ３ａのテトラヒドロピラニル基は、ジオール基の保護基が脱保護されない条件で、脱保護される。
　一般式［１］で表される化合物を脱保護して式［２］で表される化合物を製造する工程においては、上記に示したように、一般式［３］で表される化合物を単離してもよいが、一般式［３］で表される化合物を単離しなくてもよい。
　純度が高い式［２］で表される化合物を製造するためには、一般式［３］で表される化合物を単離することが好ましい。
　上記した製造法で得られる、式［２］で表される化合物は、高い光学純度を有する。式［２］で表される化合物の光学純度は、たとえば、キラルカラムを用い、常法により測定することができる。
　上記した製造方法で使用される化合物において、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
　上記した製造方法で使用される化合物において、たとえば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
　上記した製造方法で得られる化合物は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことにより、または、それらの反応を適宜組み合わせることにより、他の化合物に誘導することができる。
　次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーはフラッシュカラムクロマトグラフィーであり、その担体は、関東化学株式会社、シリカゲル６０である。
　溶離液における混合比は、容量比である。たとえば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝100：0→50：50」は、100％ヘキサン／0％酢酸エチルの溶離液を最終的に50％ヘキサン／50％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
　ＮＭＲスペクトルにおいて、たとえば、[1.81],1.82(3H,s)の記載は、ジアステレオマー混合物の各ジアステレオマー由来のピークが、1.81ppmおよび1.82ppmにそれぞれシングレットとして観測され、総プロトン数が3Hであることを示す。
　粉末Ｘ線回折は、Ultima IV（リガク社）を用い、以下の条件で測定した。
　測定条件
　使用Ｘ線：CuKα
　管電圧：40kV
　管電流：40mA
　走査軸：２θ
　水分含量は、カールフィッシャー水分計CA-100（三菱化学社）を用いて測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　２－ブロモ－１－（４－ヨードフェニル）エタノン10.00g、エタノール39mL、酢酸ナトリウム3.89gおよび水19.5mLの混合物に、窒素雰囲気下、酢酸2.03gを加え、70～75℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水19.5mLを加え、同温度で1時間撹拌した。固形物を濾取し、水27mLで2回洗浄し、（２－（４－ヨードフェニル）－２－オキソエチル）　アセタート8.92gを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ値：2.23(3H,s),5.28(2H,s),7.62(2H,d,J=9.0Hz),7.86(2H,d,J=9.0Hz).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド5.0mLおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン1.15mLの混合物に、窒素雰囲気下、0～10℃でギ酸0.62mL、（２－（４－ヨードフェニル）－２－オキソエチル）　アセタート1.00gおよび［（Ｒ，Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル）－ｐ－トルエンスルホンアミド］クロロ（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）10.5mgを順次加え、20～30℃で6.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル10mLおよび20％塩化ナトリウム水溶液10mLを加えた。有機層を分取し、20％塩化ナトリウム水溶液5mLで1回、5％炭酸水素ナトリウム水溶液5mLで2回および20％塩化ナトリウム水溶液5mLで1回洗浄した。得られた有機層に活性炭0.10gを加え、20～30℃で40分間撹拌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、（（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（４－ヨードフェニル）エチル）　アセタート0.99gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ値：2.10(3H,s),2.72(1H,s),4.10(1H,dd,J=11.4,7.8Hz),4.24(1H,dd,J=12.0,3.6Hz),4.90(1H,d,J=7.8Hz),7.14(2H,d,J=8.4Hz),7.70(2H,d,J=8.4Hz).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　（（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（４－ヨードフェニル）エチル）　アセタート0.48gおよびメタノール2.5mLの混合物に、窒素雰囲気下、炭酸カリウム0.34gを加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に塩化メチレン10mL、水5mL、飽和塩化ナトリウム水溶液5mLおよび２－メチル－２－プロパノール0.1mLを加えた。有機層を分取し、水層を塩化メチレン10mLおよび２－メチル－２－プロパノール0.1mLの混合液で抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物を濾取し、（１Ｓ）－１－（４－ヨードフェニル）エタン－１，２－ジオール0.30gを淡黄色固体として得た。
　得られた固体を実施例３の種晶として使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド100mLおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン17.0gの混合物に、窒素雰囲気下、0～10℃でギ酸15.1g、（２－（４－ヨードフェニル）－２－オキソエチル）　アセタート20.0gおよび［（Ｒ，Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル）－ｐ－トルエンスルホンアミド］クロロ（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）0.21gを順次加え、15～20℃で22.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル300mLおよび20％塩化ナトリウム水溶液200mLを加えた。有機層を分取し、20％塩化ナトリウム水溶液100mLで1回、5％炭酸水素ナトリウム水溶液100mLで2回および20％塩化ナトリウム水溶液100mLで1回洗浄した。得られた有機層に活性炭2.00gを加え、20～30℃で1時間撹拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、（（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（４－ヨードフェニル）エチル）　アセタートを淡黄色油状物として得た。
　得られた（（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－（４－ヨードフェニル）エチル）　アセタートおよびメタノール100mLの混合物に、窒素雰囲気下、炭酸カリウム13.64gを加え、20～30℃で1.5時間撹拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にメタノール100mLおよび水70mLを加えた。溶解を確認した後、種晶0.05gを加え、20～30℃で2時間撹拌した。反応混合物に水10mLおよび6mol/L塩酸11.3mLを加え、pH7～8に調整後、20～30℃で2時間撹拌し、終夜静置した。反応混合物に水100mLを1時間かけて加え、同温度で2.5時間撹拌した。反応混合物に水100mLを2時間かけて加え、同温度で1.5時間撹拌した。反応混合物に水220mLを1.5時間かけて加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物を0～10℃に冷却後、同温度で1時間撹拌した。固形物を濾取し、10％メタノール水溶液40mLで2回洗浄し、（１Ｓ）－１－（４－ヨードフェニル）エタン－１，２－ジオール15.4gを淡黄色固体として得た。
光学純度：96.2％ee
ＨＰＬＣ測定条件
　測定波長：230nm
　カラム：CHIRALPAK ID（株式会社ダイセル）、粒子径：5μm、内径4.6mm×長さ250mm
　カラム温度：40℃
　流量：1.0mL／分
　移動相：ヘキサン／エタノール＝970/30
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ値：3.35-3.44(2H,m),4.48(1H,dd,J=11.4,5.4Hz),4.73(1H,t,J=6.6Hz),5.31(1H,d,J=4.2Hz),7.15(2H,d,J=7.8Hz),7.66(2H,d,J=8.4Hz).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　（１Ｓ）－１－（４－ヨードフェニル）エタン－１，２－ジオール10.0g、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド0.13g、ヨウ化銅（I）0.11g、トリエチルアミン9.96gおよびテトラヒドロフラン50mLの混合物に、窒素雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン4.09gおよびテトラヒドロフラン20mLの混合物を1時間かけて加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル100mLおよび5％硫酸アンモニウム水溶液50mLを加えた。有機層を分取し、40％硫酸アンモニウム水溶液50mL、10％Ｎ－アセチルシステイン水溶液50mL、5％炭酸水素ナトリウム水溶液50mLならびに5％炭酸水素ナトリウム水溶液および20％塩化ナトリウム水溶液の混合液50mLで順次洗浄した。得られた有機層に無水硫酸ナトリウム20gおよびＳＨ ＳＩＬＩＣＡ1.0gを加え、室温で30分間撹拌した。得られた混合物に活性炭0.5gを加え、室温下で撹拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘプタンおよび酢酸イソプロピルを加え、固形物を濾取し、ヘプタンおよび酢酸イソプロピルの混合液で洗浄し、（１Ｓ）－１－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）エタン－１，２－ジオール7.10gを白色固体として得た。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ値：0.25(9H,s),2.42-2.49(1H,m),2.92-3.00(1H,m),3.54-3.63(1H,m),3.67-3.75(1H,m),4.74-4.81(1H,m),7.28(2H,d,J=8.4Hz),7.45(2H,d,J=8.4Hz).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 　（１Ｓ）－１－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）エタン－１，２－ジオール0.36gおよびメタノール3mLの混合物に、窒素雰囲気下、炭酸カリウム0.24gを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に水3mLを加え、室温で1時間撹拌した。不溶物を濾去し、塩化メチレンを加えた。有機層を分取し、水層を塩化メチレンで3回抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンおよび酢酸イソプロピルを加え、固形物を濾取し、（１Ｓ）－１－（４－エチニルフェニル）エタン－１，２－ジオール0.14gを淡黄色固体として得た。
　得られた固体を実施例６の種晶として使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　（１Ｓ）－１－（４－ヨードフェニル）エタン－１，２－ジオール5.00gを用い、実施例４と同様な方法で、（１Ｓ）－１－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）エタン－１，２－ジオールを淡黄色固体として得た。
　得られた（１Ｓ）－１－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）エタン－１，２－ジオールおよびメタノール25mLの混合物に、窒素雰囲気下、炭酸カリウム3.93gを加え、20～30℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に活性炭0.50gを加え、20～30℃で1時間撹拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に20～30℃でメタノール6.2mLおよび水6.2mLを加えた。溶解を確認した後、6mol/L塩酸を加え、pH6～7に調整した。得られた混合物に同温度で水7.8mLおよび25％塩化ナトリウム水溶液6.2mLを加え、種晶を加えた後、同温度で1.5時間撹拌した。得られた混合物に25％塩化ナトリウム水溶液6.2mLを加えた後、20～30℃で1時間撹拌した。得られた混合物に25％塩化ナトリウム水溶液6.2mLを加え、同温度で4時間撹拌し、終夜静置した。得られた混合物を0～10℃で1.5時間撹拌した。固形物を濾取し、冷水6.2mLで2回洗浄し、（１Ｓ）－１－（４－エチニルフェニル）エタン－１，２－ジオール2.63gを淡黄色固体として得た。
光学純度：>99.9％ee
ＨＰＬＣ測定条件
　測定波長：230nm
　カラム：CHIRALPAK ID（株式会社ダイセル）、粒子径：5μm、内径4.6mm×長さ250mm
　カラム温度：40℃
　流量：1.0mL／分
　移動相：ヘキサン／エタノール＝970/30
　得られた（１Ｓ）－１－（４－エチニルフェニル）エタン－１，２－ジオール2.00gおよび酢酸エチル40mLの混合物に、窒素雰囲気下、活性炭0.20gを加え、20～30℃で1時間撹拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチル10mLを加えた。溶解を確認した後、ヘプタン10mLを加え、種晶を加えた後、20～30℃で3時間撹拌し、終夜静置した。得られた混合物にヘプタン15mLを1時間かけて加え、20～30℃で1時間撹拌した。得られた混合物にヘプタン15mLを1時間かけて加え、同温度で1時間撹拌した。得られた混合物を0～10℃に冷却後、同温度で2時間撹拌した。固形物を濾取し、ヘプタンで洗浄し、（１Ｓ）－１－（４－エチニルフェニル）エタン－１，２－ジオール1.67gを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ値：3.37-3.49(2H,m),4.11(1H,s),4.55(1H,dd,J=10.4,5.6Hz),4.74(1H,t,J=5.6Hz),5.33(1H,d,J=4.4Hz),7.35(2H,d,J=8.4Hz),7.42(2H,d,J=8.0Hz).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　（１Ｓ）－１－（４－エチニルフェニル）エタン－１，２－ジオール5.00g、塩化メチレン50mLおよび２，２－ジメトキシプロパン19mLの混合物に、ｐ－トルエンスルホン酸１水和物1.17gを加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に２，２－ジメトキシプロパン3.8mLを加え、室温で1時間撹拌した後、さらに、２，２－ジメトキシプロパン15mLを加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mL、水20mLおよび塩化メチレンを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液50mLで洗浄し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝８：１］で精製し、（４Ｓ）－４－（４－エチニルフェニル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン6.03gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.49(3H,s),1.55(3H,s),3.08(1H,s),3.67(1H,t,J=8.4Hz),4.31(1H,dd,J=8.4,6.4Hz),5.07(1H,dd,J=7.6,6.4Hz),7.33(2H,d,J=8.4Hz),7.49(2H,d,J=8.0Hz).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 　（１Ｓ）－１－（４－ヨードフェニル）エタン－１，２－ジオール1.00g、Ｎ－メチルピロリドン3mLおよび２，２－ジメトキシプロパン1.2mLの混合物に、メタンスルホン酸25μLを加え、室温で8時間撹拌した。反応液に酢酸イソプロプル、20％塩化ナトリウム水溶液、5％炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加えた。有機層を分取し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を溶媒留去し、（４Ｓ）－４－（４－ヨードフェニル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン1.35gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.48(3H,s),1.53(3H,s),3.65(1H,t,J=8.0Hz),4.30(1H,dd,J=8.3,6.1Hz),5.02(1H,dd,J=7.7,6.5Hz),7.10-7.13(2H,m),7.60-7.70(2H,m).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 　（１Ｓ）－１－（４－ヨードフェニル）エタン－１，２－ジオール20g、Ｎ－メチルピロリドン60mLおよび２，２－ジメトキシプロパン19.7gの混合物に、メタンスルホン酸0.49mLを加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に、トリエチルアミン23.0g、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）ジクロリド0.40gおよびヨウ化銅（I）0.22gを加えた後、窒素雰囲気下、25～40℃で、２－メチル－３－ブチン－２－オール7.00gおよびＮ－メチルピロリドン5mLを30分間かけて加え、30～38℃で2時間40分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸イソプロピル100mLおよび40％硫酸アンモニウム水溶液40mLを加えた後、6mol/L塩酸を加え、pH8に調整し、水80mLを加えた。有機層を分取し、10％Ｎ－アセチルシステイン水溶液40mLで1回、ならびに、2.5％炭酸水素ナトリウム水溶液および20％塩化ナトリウム水溶液の混合液で2回洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムおよび活性炭を加え、撹拌した後、不溶物を濾去した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝５：１→３：１→２：１→１：１］で精製し、得られた精製物にヘプタンを加え、固形物を濾取し、４－（４－（（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）フェニル）－２－メチル－３－ブチン－２－オール12.5gを白色固体として得た。
　得られた固体を実施例１０の種晶として使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 　（１Ｓ）－１－（４－ヨードフェニル）エタン－１，２－ジオール10g、Ｎ－メチルピロリドン30mLおよび２，２－ジメトキシプロパン11.3mLの混合物に、メタンスルホン酸0.25mLを加え、室温で9時間撹拌した。反応混合物に、トリエチルアミン11.5gのＮ－メチルピロリドン5mL溶液、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）ジクロリド213mgおよびヨウ化銅（I）115mgを加えた後、窒素雰囲気下、40℃で、２－メチル－３－ブチン－２－オール3.82gおよびＮ－メチルピロリドン1mLを30分間かけて加え、同温度で3.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル100mLおよび5％硫酸アンモニウム水溶液50mLを加えた後、6mol/L塩酸および25％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH7.0に調整した。有機層を分取し、40％硫酸アンモニウム水溶液50mLで1回、10％Ｎ－アセチルシステイン水溶液50mLで1回、2.5％炭酸水素ナトリウム水溶液50mLで2回および5％塩化ナトリウム水溶液50mLで1回洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に種晶およびヘプタンを加えた。固形物を濾取し、４－（４－（（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）フェニル）－２－メチル－３－ブチン－２－オール8.1gを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.49(3H,s),1.55(3H,s),1.62(6H,s),2.01(1H,s),3.67(1H,td,J=8.1,0.6Hz),4.30(1H,dd,J=8.3,6.3Hz),5.06(1H,dd,J=7.6,6.6Hz),7.30(2H,d,J=8.5Hz),7.41(2H,d,J=8.0Hz).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 　４－（４－（（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）フェニル）－２－メチル－３－ブチン－２－オール4.0gのトルエン40mL溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド172mgを加え、減圧下（300～340Torr）、78～85℃で溶媒3.4mLを留去した。反応混合物に水8mLおよび酢酸エチル8mLを加えた。有機層を分取し、水8mLで洗浄し、減圧下で溶媒を留去し、（４Ｓ）－４－（４－エチニルフェニル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン3.56gを褐色油状物として得た。得られた褐色油状物は、トルエンを含み、その含有率は、13％であった。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.49(3H,s),1.55(3H,s),3.07(1H,s),3.67(1H,t,J=8.0Hz),4.31(1H,dd,J=8.3,6.3Hz),5.07(1H,dd,J=7.9,6.5Hz),7.32(2H,d,J=8.4Hz),7.48(2H,d,J=8.0Hz).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 （１）
　（１Ｓ）－１－（４－エチニルフェニル）エタン－１，２－ジオール6.96gおよびＮ－メチルピロリドン21mLの混合物に、窒素雰囲気下、２，２－ジメトキシプロパン13.4gおよびメタンスルホン酸279μLを加え、20～30℃で5.5時間撹拌し、溶液を得た。
（２）
　（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド20.0g、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド0.22g、ヨウ化銅（I）0.12g、トリエチルアミン10.3gおよびＮ－メチルピロリドン40mLの混合物を、窒素雰囲気下、30～40℃で1時間撹拌した。反応混合物に、同温度で（１）で得られた溶液を2.5時間かけて加え、同温度で3.5時間撹拌し、反応混合物を得た。
（３）
　上記（１）～（２）と同様の操作を3回実施した。得られたすべての反応混合物を併せた。この反応混合物に、２－メチルテトラヒドロフラン200mLおよび5％硫酸アンモニウム水溶液300mLを加えた後、6mol/L塩酸31mLを加え、pH6～8に調整し、有機層を分取した。
（４）
　上記（１）～（２）と同様の操作を実施した。得られた反応混合物に２－メチルテトラヒドロフラン200mLを加え、0～10℃に冷却した。得られた混合物に、5％硫酸アンモニウム水溶液100mLを加えた後、6mol/塩酸17.7mLを加え、pH6～7に調整し、有機層を分取した。
（５）
　（４）と同様の操作を実施した。
（６）
　（３）、（４）および（５）で得られた有機層を併せ、40％硫酸アンモニウム水溶液500mLで1回、10％Ｎ－アセチルシステイン水溶液450mLで1回、2.5％炭酸水素ナトリウム水溶液500mLで2回および5％塩化ナトリウム水溶液500mLで1回洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸イソプロピル1200mLを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸イソプロピルを加え、50℃に昇温後、25℃まで5時間かけて冷却し、終夜静置した。固形物を濾取し、シクロペンチルメチルエーテルで2回洗浄し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド64.8gを淡黄色固体として得た。
　得られた固体を実施例１３の種晶として使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 （１）
　（１Ｓ）－１－（４－エチニルフェニル）エタン－１，２－ジオール6.96gおよびＮ－メチルピロリドン21mLの混合物に、窒素雰囲気下、２，２－ジメトキシプロパン13.4gおよびメタンスルホン酸279μLを加え、20～30℃で5時間撹拌し、溶液を得た。
（２）
　（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド20.0g、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド0.22g、ヨウ化銅（I）0.12g、トリエチルアミン14.5gおよびＮ－メチルピロリドン40mLの混合物を、窒素雰囲気下、30～40℃で1時間撹拌した。反応混合物に、同温度で（１）で得られた溶液を3時間かけて加え、同温度で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル200mLを加え、0～10℃に冷却し、5％硫酸アンモニウム水溶液100mLを加えた後、6mol/L塩酸14.5mLおよび5％炭酸水素ナトリウム水溶液4.5mLを加え、pH6～7に調整した。有機層を分取し、40％硫酸アンモニウム水溶液100mLで1回、10％Ｎ－アセチルシステイン水溶液100mLで1回、5％炭酸水素ナトリウム水溶液100mLで2回および水100mLで1回洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチル160mLを加え、溶解を確認した後、30～35℃に昇温した。得られた混合物にヘプタン150mLを加えた後、種晶100mgを加え、同温度で1時間撹拌した。得られた混合物にヘプタン50mLを加え、30～35℃で1時間撹拌した。得られた混合物にヘプタン200mLを1時間かけて加え、同温度で1時間撹拌した。得られた混合物を20～30℃に冷却し、同温度で30分間撹拌した後、終夜静置した。得られた混合物を0～10℃に冷却し、同温度で1時間撹拌した後、固形物を濾取し、酢酸エチルおよびヘプタンの混合溶媒（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１０）40mLで2回洗浄し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド20.5gを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ値：1.50(3H,s),1.52-1.74(3H,m),1.56(3H,s),1.75-1.90(3H,m),[1.81],1.82(3H,s),[2.84],2.85(3H,d,J=4.8Hz),[3.17],3.20(3H,s),[3.53-3.60],3.62-3.68(1H,m),3.70(1H,t,J=7.8Hz),[3.83-3.91],3.98-4.06(1H,m),4.33(1H,dd,J=8.4,6.0Hz),[4.92-4.98],4.98-5.03(1H,m),5.09(1H,t,J=6.0Hz),[6.98-7.05],7.61-7.67(1H,m),7.37(2H,d,J=8.4Hz),7.47-7.55(4H,m),7.58(2H,d,J=8.4Hz),[10.14],10.54(1H,s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド3.46g、アセトン3mLおよび２－プロパノール21mLの混合物に、窒素雰囲気下、0～10℃でメタンスルホン酸121μLを加え、同温度で48時間撹拌した。反応混合物に２－メチルテトラヒドロフラン60mL、20％塩化ナトリウム水溶液60mLおよび5％炭酸水素ナトリウム水溶液6mLを加えた。有機層を分取し、20％塩化ナトリウム水溶液60mLで洗浄後、活性炭0.30gを加え、20～30℃で2.5時間撹拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にアセトニトリル12mLおよび水3mLを加え、35～40℃に昇温し、溶解を確認した後、水12.7mLを加え、同温度で1時間撹拌した。得られた混合物を20～30℃に冷却後、同温度で1時間撹拌し、終夜静置した。得られた混合物に水47.9mLを1時間かけて加え、20～30℃で1時間撹拌後、0～10℃に冷却し、同温度で3.5時間撹拌した。固形物を濾取し、10％アセトニトリル水溶液6mLで2回洗浄し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド2.65gを白色固体として得た。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ値：1.41(3H,s),1.47(3H,s),1.62(3H,s),2.65(3H,d,J=4.8Hz),3.01(3H,s),3.59(1H,t,J=8.4Hz),4.33(1H,dd,J=8.4,7.2Hz),5.11(1H,t,J=6.6Hz),7.44(2H,d,J=8.4Hz),7.59(4H,d,J=8.4Hz),7.65(2H,d,J=8.4Hz),8.47-8.57(1H,m),8.98(1H,s),10.97(1H,s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド180gおよび２－プロパノール900mLの混合物に、18～20℃で1mol/L塩酸360mLを加え、20～26℃で10時間撹拌後、終夜静置した。反応混合物に24～25℃で水540mLを加え、25℃で45分間撹拌した。固形物を濾取し、50％２－プロパノール水溶液180mL，水540mLおよび80％２－プロパノール水溶液540mLで順次洗浄し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドの水和物114gを白色固体として得た。
　得られた固体を実施例１６の種晶として使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド2.00gおよびアセトニトリル20mLの混合物に、5～10℃で1mol/L塩酸4mLを加え、同温度で18.5時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム0.34gおよび水8.1mLの混合物を加え、50～60℃に昇温した。溶解を確認した後、5％炭酸水素ナトリウム水溶液および1mol/L塩酸を用いてpH5～6に調整した。得られた混合物を35～40℃に冷却し、種晶10mgを加え、同温度で1時間撹拌した。得られた混合物を30～35℃に冷却し、水47mLを2時間かけて加え、同温度で1時間撹拌した。得られた混合物を22.5～27.5℃に冷却し、同温度で1時間撹拌後、終夜静置した。得られた混合物を12.5～17.5℃に冷却し、同温度で1時間撹拌した。得られた混合物を0～5℃に冷却後、同温度で3時間撹拌した。固形物を濾取し、10％アセトニトリル水溶液2mLで2回洗浄し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドの水和物1.62gを白色固体として得た。この固体をＩＩ型結晶とした。
　赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図１に示す。
　粉末Ｘ線回折パターンを図２および表１に示す。
水分：4.1％
IR(ATR):1474,1605,1682,3132,3363cm-1
光学純度：>99%ee（>99％de）
ＨＰＬＣ測定条件
　測定波長：290nm
　カラム：CHIRALCEL OZ-H（株式会社ダイセル）、粒子径：5μm、内径4.6mm×長さ250mm
　カラム温度：40℃
　流量：0.7mL／分
　移動相：ヘキサン／エタノール／酢酸＝650/350/5
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ値：1.62(3H,s),2.65(3H,d,J=3.6Hz),3.01(3H,s),3.40-3.51(2H,m),4.53-4.62(1H,m),4.77(1H,t,J=5.4Hz),5.36(1H,d,J=4.2Hz),7.41(2H,d,J=7.8Hz),7.53(2H,d,J=7.8Hz),7.58(2H,d,J=7.8Hz),7.64(2H,d,J=8.4Hz),8.52(1H,d,J=4.2Hz),8.98(1H,s),10.97(1H,s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
実施例１７
　ＩＩ型結晶16.5gのメタノール49.5mL懸濁液を20～30℃で3時間攪拌した。固形物を濾取し、メタノール33mLで2回洗浄し、白色固体12.0gを得た。この固体をＩＩＩ型結晶とした。
　赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図３に示す。
　粉末Ｘ線回折パターンを図４および表２に示す。
　得られた固体を実施例１８の種晶として使用した。
水分：0.3％
IR(ATR):1481,1607,1688,3286,3475cm-1
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ値：1.63(3H,s),2.65(3H,d,J=4.8Hz),3.02(3H,s),3.40-3.51(2H,m),4.53-4.62(1H,m),4.77(1H,t,J=5.8Hz),5.37(1H,d,J=4.4Hz),7.41(2H,d,J=8.0Hz),7.53(2H,d,J=8.4Hz),7.59(2H,d,J=8.0Hz),7.64(2H,d,J=8.4Hz),8.46-8.58(1H,m),8.99(1H,d,J=1.2Hz),10.98(1H,s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
実施例１８
　メタノール2mLおよびジメチルスルホキシド0.5mLの混液に、窒素雰囲気下、0～10℃でＩＩ型結晶1.00ｇを加え、同温度で4分間撹拌した。溶解確認後、20～25℃に昇温し、メタノール2mLおよび酢酸エチル2mLを加え、ＩＩＩ型結晶の種結晶を加え、同温度で2時間撹拌した。反応混合物に20～25℃で酢酸エチル8mLを30分間かけて加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に20～25℃でヘプタン10mLを30分間かけて加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物を0～10℃まで冷却し、同温度で1時間撹拌した。固形物を濾取し、酢酸エチル2mLで2回洗浄し、白色固体のＩＩＩ型結晶0.90gを得た。
　赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）および粉末Ｘ線回折パターンは、実施例１７と一致した。
水分：0.1％
光学純度：>99%ee（>99％de）
ＨＰＬＣ測定条件
　測定波長：290nm
　カラム：CHIRALCEL OZ-H（株式会社ダイセル）、粒子径：5μm、内径4.6mm×長さ250mm
　カラム温度：40℃
　流量：0.7mL／分
　移動相：ヘキサン／エタノール／酢酸＝650/350/5
　本発明の製造方法は、優れたＬｐｘＣ阻害活性を有する化合物の工業的製造方法として有用であり、本発明の化合物は、工業的製造に用いられる中間体として有用である。

Claims (19)

  1. 一般式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル基を示し；Ｒ２は、Ｃ１－３アルキル基を示し；Ｒ３ａは、ヒドロキシル保護基を示す。）で表される化合物を脱保護する工程、を含む、式［２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表される化合物の製造方法。
  2. 一般式［１］で表される化合物を脱保護する工程が、
    （１）一般式［１］で表される化合物のヒドロキシル保護基を脱保護し、一般式［３］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル基を示し；Ｒ２は、Ｃ１－３アルキル基を示す。）で表される化合物を得る工程、および、
    （２）一般式［３］で表される化合物を脱保護し、式［２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で表される化合物を得る工程、を含む工程である、請求項１に記載の製造方法。
  3. Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２が、メチル基である、請求項１または２に記載の製造方法。
  4. Ｒ３ａが、テトラヒドロピラニル基である、請求項１～３のいずれか一項に記載の製造方法。
  5. 一般式［４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル基を示し；Ｒ２は、Ｃ１－３アルキル基を示す。）で表される化合物に、一般式［５］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒ３ａは、ヒドロキシル保護基を示し；Ｌ１は、脱離基を示す。）で表される化合物を反応させ、一般式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ａは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得る工程、および、
    得られた一般式［１］で表される化合物を脱保護する工程、を含む、式［２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     で表される化合物の製造方法。
  6. 一般式［１］で表される化合物を脱保護する工程が、
    （１）一般式［１］で表される化合物のヒドロキシル保護基を脱保護し、一般式［３］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル基を示し；Ｒ２は、Ｃ１－３アルキル基を示す。）で表される化合物を得る工程、および、
    （２）一般式［３］で表される化合物を脱保護し、式［２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     で表される化合物を得る工程、を含む工程である、請求項５に記載の製造方法。
  7. Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２が、メチル基である、請求項５または６に記載の製造方法。
  8. Ｒ３ａが、テトラヒドロピラニル基であり；Ｌ１が、ヨウ素原子である、請求項５～７のいずれか一項に記載の製造方法。
  9. 一般式［６］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、Ｒ４は、置換されてもよいアシル基を示す。）で表される化合物を還元し、一般式［７］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （式中、Ｒ４は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得る工程、
    得られた一般式［７］で表される化合物を脱保護し、式［８］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     で表される化合物を得る工程、
    得られた式［８］で表される化合物に、一般式［９］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     （式中、Ｒ５ａは、シリル基を示す。）で表される化合物を反応させ、一般式［１０］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     （式中、Ｒ５ａは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得る工程、
    得られた一般式［１０］で表される化合物を脱保護し、式［１１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     で表される化合物を得る工程、
    得られた式［１１］で表される化合物のジオール基を保護し、一般式［４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     （式中、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル基を示し；Ｒ２は、Ｃ１－３アルキル基を示す。）で表される化合物を得る工程、
    得られた一般式［４］で表される化合物に、一般式［５］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     （式中、Ｒ３ａは、ヒドロキシル保護基を示し；Ｌ１は、脱離基を示す。）で表される化合物を反応させ、一般式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ａは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得る工程、および、
    得られた一般式［１］で表される化合物を脱保護する工程、を含む、式［２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     で表される化合物の製造方法。
  10. 一般式［１］で表される化合物を脱保護する工程が、
    （１）一般式［１］で表される化合物のヒドロキシル保護基を脱保護し、一般式［３］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     （式中、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル基を示し；Ｒ２は、Ｃ１－３アルキル基を示す。）で表される化合物を得る工程、および、
    （２）一般式［３］で表される化合物を脱保護し、式［２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     で表される化合物を得る工程、を含む工程である、請求項９に記載の製造方法。
  11. Ｒ４が、アセチル基であり；Ｒ５ａが、トリメチルシリル基である、請求項９または１０に記載の製造方法。
  12. Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２が、メチル基である、請求項９～１１のいずれか一項に記載の製造方法。
  13. Ｒ３ａが、テトラヒドロピラニル基であり；Ｌ１が、ヨウ素原子である、請求項９～１２のいずれか一項に記載の製造方法。
  14. 一般式［６］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     （式中、Ｒ４は、置換されてもよいアシル基を示す。）で表される化合物を還元し、一般式［７］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
     （式中、Ｒ４は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得る工程、
    得られた一般式［７］で表される化合物を脱保護する工程を含む、式［８］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
     で表される化合物の製造方法。
  15. Ｒ４が、アセチル基である、請求項１４に記載の製造方法。
  16. 一般式［１２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
     （式中、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル基を示し；Ｒ２は、Ｃ１－３アルキル基を示し；Ｒ５は、水素原子、一般式［１３］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
     （式中、Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル基を示し；Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル基を示し；または、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、Ｃ３－６アルキレン基を示し；＊は、結合位置を示す。）で表される基または一般式［１４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
     （式中、Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；＊は、結合位置を示す。）で表される基を示す。）で表される化合物。
  17. Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２が、メチル基であり；Ｒ５が、水素原子である、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２が、メチル基であり；Ｒ５が、一般式［１４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
     （式中、Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；＊は、結合位置を示す。）で表される基である、請求項１６に記載の化合物。
  19. Ｒ３が、水素原子またはテトラヒドロピラニル基である、請求項１８に記載の化合物。
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Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005118556A1 (ja) * 2004-06-04 2005-12-15 Astellas Pharma Inc. プロパン－１，３－ジオン誘導体又はその塩
JP2009221187A (ja) * 2007-11-29 2009-10-01 Kyoto Univ 化合物、その製造方法、金属錯体化合物、その製造方法及びｍｒｉ造影剤
JP2012502965A (ja) * 2008-09-19 2012-02-02 ピムコ ２６６４ リミテッド アリール−フェニル−スルホンアミド−フェニレン化合物とその使用
WO2014142298A1 (ja) * 2013-03-15 2014-09-18 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩
JP2014532741A (ja) * 2011-11-09 2014-12-08 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング バニロイド受容体リガンドとしての、ｏ含有基で置換されたフェニル部分を担持する置換ピラゾリルをベースとするカルボキサミドおよび尿素誘導体
WO2015044470A1 (es) * 2013-09-24 2015-04-02 Unviersidad De Sevilla Nuevos antiinflamatorios basados en polifenoles del olivo
WO2016039432A1 (ja) * 2014-09-12 2016-03-17 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体および抗菌性物質を組み合わせて使用する方法
WO2016039433A1 (ja) * 2014-09-12 2016-03-17 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩を含有する医薬組成物
JP2017014199A (ja) * 2015-06-30 2017-01-19 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体の製造方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109415302A (zh) * 2016-03-31 2019-03-01 富士胶片富山化学株式会社 新的异羟肟酸衍生物的晶体、其制造方法及医药用组合物

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005118556A1 (ja) * 2004-06-04 2005-12-15 Astellas Pharma Inc. プロパン－１，３－ジオン誘導体又はその塩
JP2009221187A (ja) * 2007-11-29 2009-10-01 Kyoto Univ 化合物、その製造方法、金属錯体化合物、その製造方法及びｍｒｉ造影剤
JP2012502965A (ja) * 2008-09-19 2012-02-02 ピムコ ２６６４ リミテッド アリール−フェニル−スルホンアミド−フェニレン化合物とその使用
JP2014532741A (ja) * 2011-11-09 2014-12-08 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング バニロイド受容体リガンドとしての、ｏ含有基で置換されたフェニル部分を担持する置換ピラゾリルをベースとするカルボキサミドおよび尿素誘導体
WO2014142298A1 (ja) * 2013-03-15 2014-09-18 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩
WO2015044470A1 (es) * 2013-09-24 2015-04-02 Unviersidad De Sevilla Nuevos antiinflamatorios basados en polifenoles del olivo
WO2016039432A1 (ja) * 2014-09-12 2016-03-17 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体および抗菌性物質を組み合わせて使用する方法
WO2016039433A1 (ja) * 2014-09-12 2016-03-17 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩を含有する医薬組成物
JP2017014199A (ja) * 2015-06-30 2017-01-19 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体の製造方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
QIN REN ET AL.: "Synthesis of ethynylbenzene- substituted glycol as a versatile probe for labeling oligonucleotides", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 24, 2014, pages 1519 - 1522, XP028625288 *
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