WO2005061492A1

WO2005061492A1 - 含窒素複素環化合物およびそれらを有効成分とする薬剤

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Publication number: WO2005061492A1
Application number: PCT/JP2004/019660
Authority: WO
Inventors: Shinsaku Yamane; Masami Narita; Kousuke Tani; Kaoru Kobayashi
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-12-22
Filing date: 2004-12-21
Publication date: 2005-07-07
Anticipated expiration: 2006-06-22
Also published as: TW200526205A; JPWO2005061492A1

Description

明細書含窒素複素環化合物およびそれらを有効成分とする薬剤技術分野

本発明は、（1 ) 一般式（I )

(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物、 ( 2 ) 一般式（I ) で示される化合物を含有してなる眼疾患の治療および/または予防剤、および（3 )イソプロピル 2— [ ( 2— { ( 2 R) 一 2— [ ( 3 , 5—ジクロロフエノキシ) メチル] - 5一ォキソピロリジン一 1 —イノレ} ェチル）チォ] — 1， 3—チアゾールー 4一カルボキシレートの結晶に関する。

, 背景技術

緑内障とは眼房水の循環障害により眼房水が蓄積し、持続的に眼圧が上昇し、視神経が圧迫され、一時的または永久的な視野欠損、視力低下を起こす視機能障害を特徴とする眼疾患である。また、発症原因は眼圧上昇であると言われているが、眼圧が正常値でも視神経に障害が現れる場合がある。これを正常または低眼圧緑内障という。反対に、眼圧が高くても視神経障害の現れない場合もある。これを高眼圧症という。上記の緑内障およぴ高眼圧症の治療は、眼圧を下げることが有効である。緑内障および高眼圧症の治療には、例えば薬物治療、レーザー治療、手術治療が挙げられる。薬物治療では副作用を回避する局所投与である点眼剤が主流である。

眼圧下降のための薬剤の作用機序は、房水産生の抑制、および房水流出の促進である。前者には、例えばブロッカー、炭酸脱水酵素阻害薬が、後者には、例えば副交感神経作動薬、 a ブロッカー、プロスタグランジン系薬剤が挙げられる。中には両作用を併せ持つ薬剤もある。緑内障の薬物療法は長期にわたるため、副作用をできるだけ抑える必要がある。従って、薬剤の眼圧下降効果と副作用を確認し、副作用の少ない薬剤を選択し、低濃度のものから投与する。 1剤で効果が不十分な場合は、高濃度の薬剤あるいは作用機序の異なった薬剤を 1剤ずつ追加する。現在、用いられている薬剤としては、例えば交感神経作動薬、副交感神経作動薬、交感神経抑制薬、プロスタグランジン系薬剤、炭酸脱水酵素阻害薬、高張浸透圧薬がある。交感神経抑制薬であるブロッカーに関連する副作用としては、気管支収縮や息ぎれ、うつ状態、疲労、錯乱、性的不能、抜け毛、心不全、徐脈、血圧の下降、ふらつき等が報告されている。交感神経作動薬である非選択的アドレナリン作動薬の局所使用は、アレルギーや中毒反応を起こす確率がかなり高い。ひ ₂ァゴニストは、目艮圧を効果的に下げる。しかしアレルギー反応や薬物耐性（タキフイラキシ一）の起こる率が高い。副交感神経作動薬であるコリン作動薬は、まれに白内障、結膜充血の症状が見られる。炭酸脱水酵素阻害薬は、疲労や食欲不振、.抑うつ、感覚異常、血清電解質異常、胆石、血液疾患などの副作用がみられることがある。点眼後に口内に嫌な味がすると訴える患者もいる。プロスタグランジン系薬剤として現在用いられている薬剤は、 F Pァゴニスストは房水流出を促進する。房水流出経路には繊維柱帯流出経路およびプドゥ膜強膜流出経路があり、 F Pァゴニストはブドウ膜強膜流出経路からの房水流出を促進することが報告されている。 F Pァゴニストはアレルギーの発生も少なく、全身性副作用もほとんど見られないが、主な副作用として虹彩、特に薄茶色の虹彩等での色素沈着の増強、ブドウ膜炎悪化等が報告されている。

E P 2ァゴニストはブドウ膜強膜流出経路からの房水流出を促進するだけでなく、繊維柱帯流出經路からの房水流出を促進させ、眼圧を低下させる。さらに、網膜および視神経神経保護作用も有する。また、 E P 2ァゴェストはメラニン産生細胞に作用しないため F Pァゴエストに見られる虹彩着色の副作用等を回避できる。これより、 E P 2ァゴニストは、緑内障治療薬として有用である。

また、医薬品の製造、特に眼科領域の医薬品の製造には、高純度な原薬が必須である。さらに E P 2ァゴニストのようなプロスタグランジン誘導体は超高活性物質であるので、微量の不純物の混入も回避されなければならない。しかし、 E P 2ァゴニストは一般的に難結晶性の油状化合物であり、かつ蒸留も困難であるため、通常、工業的にはカラムクロマトグラフィーによって精製されている。医薬品製造に用いるために、満足できる程度まで原薬の純度を向上させるには、例えば、粗生成物を複数回カラムクロマトグラフィーで精製するか、化合物を何らかの塩とした後で再結晶するなど、さらに多段階の工程を要する。ただし、再度のカラムクロマトグラフィー精製は工程数の増加に繋がるし、溶媒液の留去には大変手間がかかる。化合物を塩として再結晶を行なうには、化合物の構造中に酸性基もしくは塩基性基を有する必要があり、中性化合物については適用できない。そこで、 E P 2ァゴニストを結晶として得ることができれば、簡便な再結晶操作のみで医薬品として有用な、特に眼科領域に所望されている高純度の E P 2ァゴュストを提供することができる。

WO2003/74483 号ノンフレット記載の化合物は E P 2ァゴ-スト作用を有することが知られており、免疫疾患、アレルギー性疾患、神経細胞死、月経困難症、早産、流産、禿頭症、網膜神経障害、勃起不全、関節炎、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝傷害、急性肝炎、肝硬変、ショック、腎炎、腎不全、循環器系疾患、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル病、川崎病、熱傷、全身性肉芽 fl重、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、骨疾患の予防おょぴまたは治療に有用であることが開示されている。し力し、該記載の E P 2ァゴニストの結晶については、記載も示唆もされていない。発明の開示

本発明の課題は、緑内障治療薬として安全かつ有用な E P 2ァゴニスト、特に E P 2ァゴエスト作用を有する高純度な原薬を提供することにある。本発明者らは、鋭意検討した結果、一般式（ I ) で示される新規化合物が、強い E P 2ァゴュスト作用を有することを見出した。さらに、一般式（I ) で示される本発明化合物は強い眼圧低下作用を有し、かつ眼刺激性も少なく、したがって、本発明化合物が眼疾患、例えば緑内障、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜おょぴ視神経乳頭の血流減少、網膜および視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障等の治療に有効であることを見出した。

医薬品、特に規格の厳格な点眼剤を製造するにあたり、高純度な原薬を簡便な方法で製造することは、医薬品の工業的製造に大変有利であるが、プロスタグランジン誘導体の中でも特に難結晶性として知られるエステル誘導体であるにもかかわらず、結晶化が可能であり、その結晶が簡便な方法（再結晶）によって製造できることを見出した。

さらに驚くべきことに、本発明者らは一般式（I ) で示される化合物のうち、医薬品の原薬として大変有用な新規化合物であるイソプロピル 2— [ ( 2— { ( 2 R) - 2 - [ ( 3 , 5—ジクロロフエノキシ）メチル] —5 —ォキソピロリジン一 1—ィル } ェチル）チォ] — 1， 3—チアゾールー 4 —カルボキシレートを結晶化することに成功し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、

1 . 下記の A、 Bおよび Cで示される物理化学データのうち、いずれか 1つ以上を有することを特徴とするイソプロピル 2— [ ( 2— { ( 2 R ) — 2

— [ ( 3， 5—ジクロロフエノキシ）メチル] — 5—ォキソピロリジン一 1 —ィル } ェチル）チォ] —1， 3—チアゾール一4一力ルポキシレートの結晶：

A：図 1に示される粉末 X線回折スぺクトルチヤ一ト；

B ：全反射法を用いて測定される図 2に示される赤外吸収スぺクトルチヤ一卜；

C：図 3に示される示差走査熱量測定チヤ一ト、

2 . 下記の A l、 B 1および C 1で示される物理化学データのうち、いずれ力^つ以上を有することを特徴とするイソプロピル 2— [ ( 2— { ( 2 R) 一 2— [ ( 3， 5—ジクロロフエノキシ）メチル] 一 5—ォキソピロリジンー 1 ーィノレ} ェチル）チォ] —1 , 3—チアゾーノレ一 4一力ノレボキシレートの結晶：

A 1 :粉末 X線回折スぺクトルパターンにおいて、 2 0が 12.82、 13.30、 15.15、 16.71、 16.95、 18.85、 21.06、 21.54、 22.55、 24.25、 25.50、 26.26、 27.06、 28.30および 29.92である；

B 1：全反射法を用いて測定される赤外吸収スぺクトルにおいて、 1717、 1687、 1675、 1661、 1586、 1567、 1443、 1423、 1382、 1257、 1211、 1202、 1107、 1020、 949、 924、 829、 798、 781、 746、 667、 654、 616、 569、 506、 427 および 411 c m—¹に吸収ピークを有する；

C 1 ：示差走査熱量測定において、 60.6°Cに吸熱ピークを有する、

3 . 99.0%以上の化学純度を有する前記 1または 2記載の結晶、

4 . 99.5° /。以上の化学純度を有する前記 1または 2記載の結晶、 5. 水を含有していてもよい有機溶媒で結晶化して製造された前記 1または 2記載の結晶、

6. 有機溶媒が、芳香族炭素環系溶媒、エステル系溶媒、鎖状エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、二トリ/レ系溶媒、低級アルコール系溶媒および有機直鎖アルカン系溶媒から選択される 1種の溶媒または 2種以上の混合溶媒である ¾ B5記載の結 B¾、

7. 水を含有していてもよい鎖状エーテル系溶媒と、水を含有していてもよい直鎖アル力ン系溶媒の混合溶媒で再結晶して製造された前記 1または 2記載の結晶、

8. EP 2ァゴニストである前記 1または 2記載の結晶、

9.眼疾患予防および/または治療作用を有する前記 1または 2記載の結晶、

10. 目艮疾患が緑内障または高眼圧症である前記 9記載の結晶、

11. 前記 1または 2記載の結晶を用いてなる眼疾患予防おょぴまたは治療剤、

12. 眼疾患が緑内障または高眼圧症である前記 1 1記載の予防および Zまたは治療剤、

13. 前記 1または 2記載の結晶と交感神経作動薬、副交感神経作動薬、交感神経抑制薬、プロスタグランジン系薬剤、炭酸脱水酵素阻害薬および高張浸透圧薬から選択される 1種以上とを組み合わせてなる医薬、

14. 前記 1または 2記載の結晶を用いてなる医薬組成物、

15. 前記 1または 2記載の結晶の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における緑内障または高眼圧症予防および Zまたは治療方法、

16. 緑内障または高眼圧症予防おょぴ Zまたは治療剤を製造するための、前記 1または 2記載の結晶の使用、

17. 一般式（I)

(式中、 Aは置換基を有していてもよい炭化水素基を表わし、 R¹はハロゲンで置換されていてもよい C 1〜 6炭化水素基を表わし、は _α—配置、 β 一配置またはそれらの混合物であることを表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物、

18. イソプロピル 2— [ (2— { (2 R) 一 2— [ (3， 5—ジクロロフエノキシ）メチル] - 5—ォキソピロリジン一 1—ィル } ェチル) チォ] 一 1， 3—チアゾール—4一カルボキシレート、ェチル 2— [ (2— { (2 R) —2— [ (3， 5—ジクロロフエノキシ) メチル] 一 5—ォキソピロリジン一 1ーィル } ェチル）チォ] —1， 3—チアゾールー 4—力ルポキシレート、イソプロピル 2— [ (2- { (2 R) 一 2— [ ( 1 Ε, 4 S) 一 4 ― ( 1—ェチノレシクロブチノレ）一 4—ヒドロキシー 1—ブテニノレ] —5—ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ェチノレ）チ才] —1， 3—チアゾーノレ一 4—力ルポキシレートおよびプチル 2_ [ (2- { (2R) — 2— [ (1 Ε, 4 S) —4— ( 1—ェチノレシクロブチル）一 4—ヒドロキシ一 1—ブテニノレ] 一 5—ォキソピロリジン一 1—ィル } ェチノレ）チォ] — 1, 3—チアゾーノレ一 4—カルボキシレートからなる群から還ばれる前記 17記載の化合物、

19. イソプロピル 2— [ (2— { (2 R) 一 2— [ (3， 5—ジクロロフエノキシ）メチル] _ 5—ォキソピロリジン一 1—イ^^ ェチノレ）チォ] 一 1， 3—チアゾール一4一カルボキシレートである前記 18記載の化合物、 20. ΕΡ 2ァゴニストである前記 177b至 1 9記載の化合物、

21. 前記 17記載の化合物を含有してなる医薬組成物、

22. 眼疾患予防および Zまたは治療剤である前記 21記載の医薬組成物、 23. 眼疾患が緑内障または高眼圧症でる前記 22記載の医薬組成物、 2 4 . 前記 1 7記載の一般式（I ) で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における緑内障または高眼圧症予防および Zまたは治療方法、および

2 5 . 緑内障または高眼圧症予防および Zまたは治療剤を製造するための、前記 1 7記載の一般式（I ) で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物の使用に関する。

一般式（I ) 中、 Aで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基 j における「炭化水素基」としては、例えば直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、環状炭化水素基、または環状炭化水素基一脂肪族炭化水素基、環状炭化水素基一環状炭化水素基等が挙げられる。

「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば「C 1〜 8 の脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、「C 1〜 8の脂肪族炭化水素基」としては、例えばメチル、ェチル、プロピ /レ、イソプロピル、プチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシノレ、ヘプチル、ォクチル基等の C l〜 8 アルキル基、例えばビュル、プロぺ二/レ、ブテュル、ペンテエル、へキセェノレ、ヘプテニノレ、ォクテ二ノレ、ブタジェェノレ、ペンタジェュノレ、へキサジェニル、ヘプタジェニル、才クタジェニノレ、へキサトリェニノレ、ヘプタトリエュル、ォクタトリェュル基等の C 2〜 8アルケニル基、例えばェチュル、プ口ピエノレ、プチュノレ、ペンチ二ノレ、へキシュノレ、ヘプチュノレ、ォクチ二ノレ、ブタジィニル、ペンタジィニル、へキサジィニル、ヘプタジィ二ノレ、ォクタジィニル、へキサトリイュル、ヘプタトリィニル、ォクタトリイュル基等の

C 2〜 8アルキニル基等が挙げられる。

「環状炭化水素」としては、「不飽和環状炭化水素」または「飽和瀵状炭化水素」が挙げられる。「飽和環状炭ィ匕水素」としては、例えば、シクロプ

S ロノン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン等のシクロアルカン、さらに、例えばノーヒドロペンタレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロインデン、パーヒドロナフタレン、パーヒドロヘプタレン、スピロ [4. 4] ノナン、スピロ [4. 5] デカン、スピロ [ 5. 5] ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1 ] ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、ァダマンタン、ノルァダマンタン等の「3〜1 5員飽和環状炭化水素」等が挙げられる。「不飽和環状炭化水素」としては、例えばシク口ペンテン、シク口へキセン、シク口ヘプテン、シク口オタテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロヘプタジェン、シクロォクタジェン等のシクロアノレケン、例えばベンゼン、ァズレン、ナフタレン、フエナントレン、アントラセン等の芳香族炭化水素、さらに、例えばペンタレン、インデン、ィンダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ヘプタレン、ビフエユレン、 a s—インダセン、 s —インダセン、ァセナフテン、ァセナフチレン、フノレオレン、フエナレン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプター 2—ェン、ビシクロ [2. 2. 2] ォクタ一 2—ェン等の「3〜 1 5員不飽和環状炭化水素」等が挙げられる。

「環状炭化水素基一脂肪族炭化水素基」としては、前記「環状炭化水素基」と「脂肪族炭化水素基」が結合したものが挙げられ、例えばベンジル、フエニノレエチノレ、フエニルプロピル、ナフタレン一 1—イノレメチノレ等の C 7〜 1 6ァラルキル基、例えば 3 _フエニル— 2—プロぺ -ル、 2— ( 2—ナフチルビ-ル）、 4ーシクロブチルー 1ーブテュル等の C 8〜 1 6ァラルケニル基、例えばシク口プロピルメチル、シクロへキシルメチル、シク口へキシノレェチノレ、シク口へキシノレプロピノレ、 1ーメチ /レー 1—シク口へキシルメチル等の（C 3〜8シクロアルキル）一（C l〜4アルキル）基、例えば 3—シク口へキシルメチル等の（C 3〜8シクロアルケエル）一（C 1〜4アルキル）等が挙げられる。

「環状炭化水素基一環状炭化水素基」としては、前記「環状炭化水素基」と「環状炭化水素基」が結合したものが挙げられ、例えば 3—フエユルフェ -ル、 4一フエユルフェニル等が挙げられる。

Aで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、（1 ) 置換基（例えば、 C l〜4アルキル基、アミノ基、スルホ基、ハロゲン原子、カノレポキシノレ基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、チォキソ基、水酸基、メトキシ基、トリフルォロメチノレ基、トリフルォロメトキシ基等）を有していてもよい炭化水素基（ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（2 ) 置換基（例えば、炭化水素基、アミノ基、スノレホ基、ハロゲン原子、力/レポキシノレ基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、チォキソ基、水酸基、メトキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、ァセチル基等）を有していてもよい複素環基、（3 ) アミノ基、 ( 4 ) 例えばァセチルァミノ、プロピオ-ルァミノ等の C 1〜 6ァシルァミノ、 ( 5 ) 例えばメチルァミノ、ェチルァミノ、プ口ピノレアミノ、イソプロピノレアミノ、プチルァミノ、ヘプチルァミノ、ォクチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、シク口へキシルァミノ、 1一力ルバモイノレ一 2—シクロへキシルェチルァミノ、 N—ブチノレー N— シクロへキシルメチノレアミノ、フェニ^/アミノ、 6 , 6—ジメチノレビシク口 [ 3 . 1 . 1 ] ヘプチルメチルァミノ等の炭化水素基で置換された第 1または第 2アミノ基（ここで、この「炭化水素基」〖ま、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わし、ハロゲン原子、ォキソ、ァミノ、力ルバモイル等で置換されていてもよい。）、（6 ) 例えばメチノレスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ等 C 1〜4アルキルスルホニノレアミノ基、（7 ) フエ -ルスルホニルァミノ基、（8) 例えばメチルスルホニル、ェチルスルホ -ル等の C 1〜4アルキルスルホ-ル基、（9) フエニノレスルホニル基、 (10) ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（1 1) カルボキシル基、（12) シァノ基、（13) ニトロ基、（14) ォキソ基、 (15) チォキソ基、（16)水酸基、（1 7) 例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロボキシ、プトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、シクロへキシノレメチルォキシ、ペンジノレオキシ等の C 1 〜10アルコキシ基、（1 8) 例えばシクロへキシルォキシ等の C 3〜8 シクロアルコキシ基、（1 9)例えば C 1〜 4アルキル基、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ等で置換されていてもよいフエノキシ基、（20) 5， 6, 7, 8—テトラヒドロー 1一ナフチルォキシ基、 (21) メルカプト基、（22) 例えばメチルチオ、ェチルチオ、プロピノレチォ、イソプロピルチオ基、プチノレチォ、 tert—プチルチオ等の C l〜4アルキルチオ基、（23) フエニノレチォ基、（24) カルパモイル基、（25) N—プチルァミノカルボュル、 N—シクロへキシルメチルァミノカルボニル、 N—ブチルー N—シクロへキシルメチルァミノカルポ二ノレ、 N—シクロへキシノレアミノカノレポュゾレ、フエニノレアミノカノレポエノレ等の 1〜8炭化水素基で置換されたァミノカルボニル基（ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（26) スルファモイル基、（27)例えばメチルアミノスルホニル等の炭化水素基で置換されたアミノスルホニル基（ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（28) 例えばジメチルアミノェチルァミノスルホュル、ジメチルァミノプロピルァミノスルホニル等のァミノ基で置換された炭化水素基によって置換されたアミノスルホニル基（ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（29) 例えば、メトキシカノレポニル、エトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニル等の C 1〜 6アルコキシカルュル基、（ 3 0 ) スルホ基（一 S 0 ₃ H)、（3 1 ) スルフィノ基、（3 2 ) ホスホノ基、（3 3 ) アミジノ基、（3 4 ) イミノ基、（3 5 ) — B (O H) ₂基、（3 6 ) 例えばメチルスルフィ二ノレ、ェチノレスノレフィュノレ等の C 1〜4ァノレキノレスノレフィニル、（3 7 ) 例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル等の C l〜6ァシル基、（3 8 ) ベンゾィル、（3 9 ) ヒドロキシィミノ基、

( 4 0 ) 例えばメチルォキシィミノ、ェチルォキシィミノ等のアルキルォキシィミノ基等が挙げられる。「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、前記（1 ) 〜（4 0 ) から選ばれた 1〜5個の置換基を有していてもよく、置換基の数が 2以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。

Aで示される「炭化水素基」の置換基としての「複素環」とは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選ばれる 1〜 7個のへテロ原子を含んでいてもよい単環、二環または三環式複素環を表わす。「複素環」としては、例えば「3〜1 5員不飽和単環、二環または三環式複素環」、「3〜1 5員飽和単環、二環または三環式複素環」等が挙げられる。

「3〜1 5員不飽和単環、二環または三環式複素環」としては、例えば、ピロ一ノレ、ィミダゾ一/レ、トリ了ゾール、テトラゾ^"ノレ、ピラゾーノレ、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、チォフエン、ォキサゾーノレ、イソォキサゾーノレ、チアゾール、イソチアゾーノレ、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール環等の芳香族単環式複素環、例えば、インドーノレ、イソインドーノレ、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、インダゾー Λ^、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾ一/レ、ベンゾィミダゾ一ノレ、ベンゾブラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリァゾーノレ、カスレバゾーノレ、 β一力ノレボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチォフェン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン環等の芳香族縮合複素環、例えば、ァゼピン、ジァゼピン、ピラン、ォキセピン、チォピラン、チェピン、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドリジン、ジチアナフタレン、キノリジン、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、キサンテン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、ピロリン、イミダゾリン、トリァゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロトリァジン、ジヒドロァゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、ジヒドロチォフェン、ジヒドロチ才ピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾ一/レ、ジヒドロイソォキサゾール、ジヒドロチアゾーノレ、ジヒドロイソチアゾーノレ、ジヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、ジヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジァゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチ才フェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモノレホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、ジヒドロべンゾチアゾール、ジヒド口べンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾ才キサゼピン、ジヒドロ力ルバゾール、テトラヒドロ力ルバゾ一/レ、ジヒドロ一 β— カルボリン、テトラヒドロー ]3—カノレポリン、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジベンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチ才フェン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチ才ラン、ベンゾジチアン、 6， 7, 8, 9—テトラヒドロー 5 Η—ピリド [4，， 3 ' : 4， 5] ピロ口 [2， 3 -b] ピリジン、 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1 H—ピリド [4, 3— b] インドール、 6， 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5 H—ピリド [3，， 4' : 4， 5] ピロ口 [2, 3-b] ピリジン環等の非芳香族不飽和複素環等が挙げられる。また、「3〜 1 5員飽和単環、二環または三環式複素環」としては、例えば、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ィミダゾリジン、トリァゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、パ^"ヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジァゼピン、パーヒドロアゾシン、ォキシラン、ォキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、 /、°ーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、テトラヒドロチォフェン、テトラヒドロチォビラン、パーヒドロチェピン、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、テトラヒドロイソォキサゾール（イソォキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾーノレ（ィソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロォキサジァゾール (ォキサジァゾリジン）、テトラヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジァジン、ノーヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロチアジァゾール (チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モノレホリン、チォモノレホリン、ォキサチアン、パーヒドロべンゾフラン、パーヒドロイゾべンゾフラン、パーヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ノ、。ーヒドロインダゾー Λ^、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロべンゾ才キサゾ一ノレ、パーヒド口べンゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾイミダゾーノレ、パーヒドロカルバゾール、パーヒドロ一一カルボリン、パーヒドロアクリジン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン環等が挙げられる。

R ¹で示される「ハロゲンで置換されていてもよい C 1〜 6炭化 7k素基」における「C 1〜6炭化水素基」としては、例えば、 C l〜6脂肪族炭化水素基または C 1〜6環状炭化水素基等が挙げられる。ここで、「脂肪族炭化水素基」および「環状炭化水素基」は前記と同じ意味を表わす。 R ¹として好ましくは、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、トリフルォロェチル、シク口へキシルまたはフエニル等が挙げられる。

一般式（I ) で示される化合物として、好ましくは、例えば実例で記載された化合物等が挙げられる。

さらに好ましくは、イソプロピル 2— [ ( 2— { ( 2 R) - 2— [ ( 3 ， 5—ジクロロフエノキシ）メチノレ] — 5—ォキソピロリジン一 1一イノレ} ェチル）チォ] —1， 3—チアゾール一4—カルポキシレート、ェチル 2 一 [ (2— { (2R) —2— [ (3, 5—ジクロロフエノキシ）メチル] 一 5—ォキソピロリジン一 1ーィル } ェチル）チォ] —1， 3—チアゾール一 4—カルボキシレート、イソプロピル 2— [ (2— { (2 R) 一 2— [ ( I E, 4 S) -4- (1—ェチノレシクロプチノレ）一 4ーヒドロキシー 1ーブテュル] 一 5一ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ェチル）チォ] — 1， 3—チァゾールー 4—カルポキシレート、プチル 2— [ (2- { (2R) - 2- [ (1 E, 4 S) -4- ( 1—ェチルシクロブチル）一 4—ヒドロキシー 1 ーブテュル] —5—ォキソピロリジン一 1ーィル } ェチル）チォ] — 1， 3 一チアゾール _ 4一力ルポキシレート等が挙げられる。

本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号...、、、、 ^x は紙面の向こう側（すなわち α—配置）に結合していることを表わし、ノは紙面の手前側（すなわち ]3—配置）に結合していることを表わし、 Ζはひ一配置、 —配置またはそれらの混合物であることを表わし、 Ζ は、一配置と一配置の混合物であることを表わす。

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、アルキル基、ァルケエル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、ァルケエレン基、アルキュレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ε、 Ζ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（R、 S体、 α、配置、ェナンチォマー、ジァステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（D、 L、 d、 1体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。

本発明における光学活性な化合物は 100 %純粋なものだけでなく、 5 0 °/₀未満のその他の光学異性体を含むものでよい。一般式（I ) で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩としては薬理学的に許容される塩が好ましい。

塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、ァミン塩、酸付加塩等が挙げられる。

塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリゥム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモユウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチノレアンモュゥム、トリェチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン、リジン、アルギニン、 N—メチル一D—グルカミン等）の塩が挙げ、られる。

酸付加塩は水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルェンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、ダルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。

一般式（I ) で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。

溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。

一般式（I ) で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩はすべて好ましい。具体的には、実施例に記載した化合物またはその薬理学的に F 容される塩が挙げられる。さらに塩には、四級アンモニゥム塩も含まれる。四級アンモェゥム塩とは、本発明化合物の窒素原子が、 R。基によって四級化されたものを表わす。ここで、 R ⁰基は、 C l〜8アルキル基、フエニル基によって置換された C 1〜 8 アルキル基を表わす。

本発明化合物は任意の方法で N—ォキシドにすることができる。 N—ォキシドとは、本発明化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。

本発明化合物は、一、 ]3 _あるいは" y—シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭 50-3362 号、同 52-31404号まだは同 61-52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際、好都合である。

また、本発明化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により本発明化合物に変換される化合物をいう。本発明化合物のプロドラッグとしては、本発明化合物がアミノ基を有する場合、ァミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、本発明化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラュル化、ペンチルァミノカルボニル化、 ( 5 - メチル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル）メトキシ力/レポ二ル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ビバ口ィルォキシメチル化、ァセトキシメチル化、 tert—プチル化された化合物など）；本発明化合物が水酸基を有する場合、水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸 ί匕、ホゥ酸化された化合物（例えば、本発明化合物の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシエル化、フマリノレ匕、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物など）；本発明化合物が力ルポキシ基を有する場合、カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、本発明化合物のカルボキシ基がメチルエステル化、ェチルエステル化、プロピルエステル化、イソプロピルエステル化、プチルエステル化、イソブチルエステル化、 sec—ブチルエステル化、 tert—ブチルエステル化、ペンチルエステル化、イソペンチルエステル化、ネオペンチノレエステル化、シクロペンチルエステル化、へキシノレエステル化、シクロへキシルエステル化、トリフルォロェチルエステル化、フエニルエステノレ化、力ルポキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルポニルォキシェチルエステノレ化、フタリジルエステル化、（5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、本発明化合物のプロドラッグは溶媒和物および非溶媒和物のいずれであってもよい。イソプロピル 2— [ ( 2— { ( 2 R) —2— [ ( 3， 5—ジクロロフエノキシ）メチル] _ 5—ォキソピロリジン一 1ーィル } ェチル）チォ] 一 1， 3—チアゾールー 4—カルポキシレート（以下、化合物 1と略す。）の結晶は、 C u—K a線を使用して得られる図 1に示される粉末 X線回折スぺクトル、または、以下の表 1で示される回折角（2 0 ) および相対強度のデータによって特徴づけられる。

表 1

回折角（2 Θ ) 相対強度

12.82 19

13.30 22

15.15 23

16.71 78

16.95 73

18.85 93

21.06 60

21.54 61

22.55 100

24.25 75

25.50 51

26.26 38

27.06 53

28.30 45

29.92 30

化合物 1の結晶は、全反射法を用いて測定した図 2で示される赤外吸収スぺクトル（I R) 、または、 1717、 1687、 1675、 1661、 1586、 1567、 1443、 1423、 1382、 1257、 1211、 1202、 1107、 1020、 949、 924、 829、 798、 781、 746、 667、 654、 616、 569、 506、 427および 411 c m一¹の吸収ピークによつても特徴づけられる。

化合物 1の結晶は、図 3で示される示差走査熱量測定（D S C ) チャート、または、約 6 0 °Cの吸熱ピークによっても特^づけられる。

化合物 1の結晶は、本明細書に記載の物理化学的性質によって特定されるものであるが、各スぺクトルデータはその性質上多少変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。

例えば、粉末 X線回折スぺクトルデータの性質上、結晶の同一性の認定においては、回折角（2 0 ) や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わり得る。

また、赤外吸収（I R) スペクトルにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。さらに、示差走査熱量測定（D S C ) データにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。

したがって、本発明の化合物 1の結晶の粉末 X線回折スペクトル、赤外吸収（I R) スペクトルまたは示差走査熱量測定（D S C) データとパターンが全体的に類似するものは、化合物 1の結晶に含まれるものである。

結晶の化学純度としては、 97.0%以上のものが好ましく、さらに好ましくは、 99.0%以上、特に好ましくは、 99.5%以上が好ましい。

[本発明化合物の製造方法]

一般式（ I )で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば Comprehensive Organic Transformations '■ A Guiae to Functional Group Preparations, 2na Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)または WO2003/74483号パンフレツトに記載された方法か、それに準じた方法または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。

一般式 ( I ) で示される化合物は、一般式 (II)

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示されるカルボン酸誘導体と、 HO-R¹ (Ml)

(式中、 R ¹は前記と同じ意味を表わす。）で示されるアルコールを、下記のエステル化反応に付し、必要に応じて再結晶することによつて製造することができる。

エステル化反応は公知であり、例えば、（ 1 )酸触媒存在下脱水縮合反応、 ( 2 ) エステル交換反応等が挙げられる。

( 1 ) 酸触媒存在下脱水縮合反応

一般式（I ) で示される化合物は、例えば、一般式（Π) で示されるカルボン酸誘導体を、有機溶媒（一般式（III) で示されるアルコールまたは該アルコールと他の有機溶媒との混合溶媒）中、酸（無機酸（例えば、硫酸、塩酸等）、有機酸（例えば、パラトルエンスルホン酸、トリフルォロ酢酸等）、またはルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体等））存在下、 0 °Cから 1 0 o °cで反応させることにより製造することができる。

( 2 ) エステル交換反応

—般式（I ) で示される化合物は、例えば、一般式（Π) で示されるカルボン酸誘導体のメチルエステル等の単純なエステルを、一般式（III) で示されるアルコール溶媒中、酸（無機酸（例えば、硫酸、塩酸等）、有機酸（例えば、パラトルエンスルホン酸、トリフルォロ酢酸等）、またはルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体等））、塩基（例えば、炭酸力リウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、 t—ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）、またはチタンアルコキシド（例えば、チタンテトライソプロボキシド等）の存在下、 0 °Cから 1 0 0 °Cで反応させることにより製造することができる。

また、上記のエステル化反応以外にも、下記に記したエステル化反応、例えば、（3 ) 酸ハライドを用いる方法、（4 ) 混合酸無水物を用いる方法、 ( 5 ) 縮合剤を用いる方法等を用いることもできる。これらの方法を以下に具体的に説明する。

( 3 ) 酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロ口ホゾレム、ジクロロメタン、ジェチノレエ一テル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（ォキザリルクロライド、チォユルクロラィド等）と一 2 0 °C〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリェチルァミン、ジメチノレアユリン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、アルコールと有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等) 中、 0〜4 0 °Cの温度で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジォキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なうこともできる。

( 4 ) 混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホノレム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等) 中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ二リン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、酸ハライド (ピバロイルク口ライド、トシルク口ライド、メシルク口ライド等）、または酸誘導体（クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソブチル等）と、 0〜4 0 °Cで反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等) 中、ァノレコーノレと 0 〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。

( 5 ) 縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムァミド、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン等) 中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミド（D C C) 、 1—ェチル一3— [ 3— （ジメチルァミノ）プロピル] カルポジイミド（E D C) 、 1， 1，一力ルポエルジイミダゾ一ノレ (C D I ) 、 2—クロ口一 1一メチルピリジニゥムヨウ素、 1一プロピルホスホン酸環状無水物 ( 1 -prop anephosphonic acid cyclic anhydride、 P P A) 等) を用レヽ、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール（HO B t ) を用いるか用いないで、 0〜4 0 °C で反応させることにより行なわれる。

また、一般式 ( I ) で示される化合物は、一般式（II) で示されるカルボン酸誘導体と、一般式（IV)

X-R¹ (IV) (式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 R ¹は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を、下記のエステルイ匕反応に付すことによつても製造することができる。

このエステル化反応は公知であり、例えば、一般式（I ) で示される化合物は、一般式（II) で示されるカルボン酸誘導体と一般式（IV) で示される化合物を有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、 t一ブトキシカリウム、ナトリゥムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）存在下、 0 °Cから 1 0 0 °Cで反応させることにより製造することができる。

以上のエステル化反応は、アルゴンや窒素など不活性ガス存在下、非存在下どちらでも行なうことができる。

上記製造方法において、一般式（Π) で示される化合物は、 WO2003/74483 号明細書に記載された方法または一部改変した方法によつて製造することができる。

その他の試薬として用いる化合物は、それ自体公知である力あるいは公知の方法、例えば、 Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)または Elmer J.Rauckman et. al., J.Org.Chem., vol.41, No.3, 1976, p564-565等に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。

本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうことができる。

本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。

本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシゥムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なつてもよい。

一般式（I ) で示される化合物のうち、化合物 1の結晶は、実施例または以下に記載した方法で製造することができる。

すなわち、化合物 1の結晶は、化合物 1を、水を含有していてもよい芳香族炭素環系溶媒、エステル系溶媒、鎖状エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、二トリル系溶媒および低級アルコール系溶媒から選ばれる少なくとも一種の溶媒を用いる力、または 1種もしくはそれ以上の前記溶媒と水を含有していてもよい直鎖アル力ン系溶媒を混用して再結晶処理を行なうことよって製造することができる。

再結晶には、溶質が溶解しやすい好溶媒（良溶媒）である、水を含有していてもよい芳香族炭素環系溶媒（例えば、トルエン等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等）、鎖状エーテル系溶媒（例えば、 t—プチノレメチノレエーテル、ジイソプロピノレエーテノレ、ジェチルエーテノレ、ジメトキシェタン等) 、ケトン系溶媒 (例えば、アセトン等) 、ュトリル系溶媒（例えば、ァセトニトリル）または低級アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）を単一の溶媒として用いてもよいし、複数の溶媒、例えば複数の好溶媒（良溶媒）の混合溶媒や、好溶媒（良溶媒）と、溶質が溶解しにくい貧溶媒である、水を含有していてもよい直鎖アルカン系溶媒（例えば、へキサン、ヘプタン等）との混合溶媒を用いてもよい。操作の順番は、溶質が好溶媒（良溶媒）に溶解した溶液を貧溶媒に加えてもよいし、貧溶媒を溶質が好溶媒（良溶媒）に溶解した溶液に加えてもよい。

化合物 1の結晶を得るために用いられる好ましい再結晶溶媒としては、水を含有していてもよい鎖状エーテル系溶媒および水を含有していてもよい直鎖アルカン系溶媒の混合溶媒が挙げられる。具体的には、例えば、ジイソプ口ピルエーテルとヘプタンの混合溶媒、または tーブチルメチルエーテルとヘプタンの混合溶媒等が挙げられる。 '

[毒性]

一般式（I ) で示される化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。

[医薬品への適用]

一般式（I ) で示される本発明化合物は E P 2ァゴニスト作用を有し、眼圧低下作用、網膜および視神経保護作用、さらに視神経乳頭循環改善作用を有するので、眼疾患、例えば緑内障、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経乳頭の血流減少、網膜および視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障等の予防および/または治療に有効である。

一般式（I ) で示される化合物は、 1 ) その化合物の治療効果の補完およぴ Zまたは増強、 2 ) その化合物の動態 ·吸収改善、投与量の低減、および Zまたは 3 ) その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。

本明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本努明の剤を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明の剤を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。他の薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリぺプチド、ポリヌクレオチド（D NA、 R NA、遺伝子）、アンチセンス、デコィ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の剤と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間などにより適宜選択することができる。例えば、本発明の剤 1質量部に対し、他の薬剤を 0.01乃至 1 0 0質量部用いればよい。他の薬剤は、例えば以下に示す同種群および異種群から任意の 1種または 2種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、本発明化合物の治療効果を補完およびノまたは増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。他の薬剤としては、例えば、交感神経作動薬（_{α 2}ァゴニスト：例えば、塩酸ァプラクロエジン等、 /3 ₂ァゴ-スト：例えば、塩酸ジピべフリン等）、副交感神経作動薬（例えば、塩酸ピロカルピン、カルバコール、または臭化ジスチグミン等）、交感神経抑制薬（ブロッカー：例えば、塩酸ブナゾシン等、 /3ブロッカー：例えば、マレイン酸チモロール、塩酸べフノロール、塩酸力ルテォ口ール、または塩酸ベタキソロール等、 a /3ブロッカー：例えば、塩酸レポプノロール、二プラジロール等）、プロスタグランジン系薬剤（例えば、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、 F Pァゴュスト、 E P 2ァゴニスト、または D Pァゴュスト等）、炭酸脱水酵素阻害薬（例えば、ァセタゾラミド、ジクロフエナミド、メタゾラミ、塩酸ドルゾラミド、またはブリンゾラミド等）、高張浸透圧薬（例えば、グリセリン、グリセリンおよび果糖の配合製剤、イソソルビド、または D—マン-トール等）等が挙げられる。

本発明化合物は、人間および動物に生じる眼疾患に対して治療 ·抑制効果を奏する。より好ましくは、緑内障治療剤として用いられる。

本発明化合物は、必要に応じて、医薬として許容される添加剤を加え、単独製剤または配合製剤として汎用されている技術を用いて製剤化することができる。

一般式（I ) で示される本発明化合物、または一般式（I ) で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。経口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤）、内服用固形剤（例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤）等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、液剤（例えば、注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、点眼剤（例えば、水性点眼剤（水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等）、非水性点眼剤（非水性点眼液、非水懸濁点眼液等））等）、外用剤（例えば、軟膏（眼軟膏等）等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。

経口剤としての内服用液剤は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化されることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。

経口剤としての内服用固形剤は、例えば、有効成分を賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトーノレ、グ /レコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壌剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解捕助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化される。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼ

1155 ララチチンン、、ヒヒドドロロキキシシププロロピピルルセセノノレレロローースス、、ヒヒドドロロ

ーーススフフタタレレーートト等等））でで被被覆覆ししてていいててももよよいいしし、、ままたた 22以以上上のの層層でで被被覆覆ししてていいててももよよいい。。

非非経経口口剤剤ととししててのの外外用用剤剤はは公公知知のの方方法法ままたたはは通通常常使使用用さされれてていいるる処処方方にによよりり製製造造さされれるる。。例例ええばば、、軟軟膏膏剤剤はは有有効効成成分分をを基基剤剤にに研研和和、、ままたたはは溶溶融融ささせせてて

2200 製製造造さされれるる。。軟軟膏膏基基剤剤はは公公知知ああるるいいはは通通常常使使用用さされれてていいるるももののかからら選選ばばれれるる。。

例例ええばば、、高高級級脂脂肪肪酸酸ままたたはは高高級級脂脂肪肪酸酸エエスステテルル（（例例ええばば、、アアジジピピンン酸酸、、ミミリリススチチンン酸酸、、パパルルミミチチンン酸酸、、スステテアアリリンン酸酸、、ォォレレイインン酸酸、、アアジジピピンン酸酸エエスステテルル、、ミミリリススチチンン酸酸エエスステテルル、、ノノ、、 °°ルルミミチチンン酸酸エエスステテルル、、スステテアアリリンン酸酸エエスステテルル、、ォォレレイインン酸酸エエスステテルル等等））、、ロロウウ類類（（例例ええばば、、ミミツツロロウウ、、鯨鯨ロロウウ、、セセレレシシンン等等））、、

2255 界界面面活活性性剤剤（（例例ええばば、、ポポリリオオキキシシエエチチレレンンアアルルキキルルエエーーテテルルリリンン酸酸エエスステテルル等等））、、高高級級アアルルココーールル ((例例ええばば、、セセタタノノーールル、、スステテアアリリルルアアルルココーールル、、セセトトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジェチレングリコーノレ、プロピレングリコー/レ、ポリエチレングリコー^/、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリープ油、ごま油、テレビン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクヮラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

非経口剤としての注射剤には溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含される。注射剤は、例えば有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコーノレ類等おょぴそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、ダルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 8 0 (登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終ェ程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

本発明化合物を眼疾患治療剤として用いる場合の好ましい投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、錠剤等が挙げられるが、より好ましくは点眼剤または眼軟膏である。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、点眼剤であれば、添加物として、等張化剤、緩衝剤、 p H調節剤、可溶化剤、增粘剤、安定化剤、保存剤等を適宜配合することができる。また、 p H調節剤、増粘剤、分散剤などを添加し、薬物を懸濁化させることによって、安定な点眼剤を得ることもできる。

等張化剤としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等を挙げることがでさる。

緩衝剤としては、例えば、リン酸、リン酸塩、クェン酸、酢酸、 ε ·アミノ力プロン酸等を挙げることができる。

ρ Η調節剤としては、例えば、塩酸、クェン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリゥム等を挙げることができる。

可溶化剤としては、例えば、ポリソルベート 8 0、ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油 6 0、マクロゴール 4000等を挙げることができる。

増粘剤、分散剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン等を、また、安定化剤としては、例えば、ェデト酸、ェデト酸ナトリウム等を挙げることができる。

保存剤（防腐剤）としては、例えば、汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリゥム、塩化ベンザルコユウム、塩化べンゼトニゥム、パラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられ、これらの保存剤を組み合わせて使用することもできる。

本発明化合物を含有する点眼剤は、 ρ Ηを 4.0〜8.5に設定することが望ましく、また、浸透圧比を 1.0付近に設定することが望ましい。

本発明化合物を眼疾患治療剤として用いる場合の有効成分の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば、好ましくは 1〜 1 0 0 m g、より好ましくは 5〜3 O m gを 1日 1〜数回（例えば、 1〜3 回）投与すればよい。点眼剤であれば好ましくは 0·000001〜 1 % (w/ v )、より好ましくは 0.00001〜0.01% (w/ v ) の濃度のものを 1回量 1〜数滴を 1日 1〜数回（例えば、 1〜8回）点眼すればよい。また、眼軟膏であれば好ましくは 0.000001〜 1 % (w/w)、より好ましくは 0·00001〜0·01% (w

/w) の濃度のものを 1日 1〜数回（例えば、 1〜4回）塗布すればよい。もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。

[発明の効果]

本発明化合物は強い EP 2ァゴニスト作用を有する。さらに、本発明化合物は強い眼圧降下作用を有し、眼刺激性も少ない。したがって、眼疾患、例えば緑内障、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜おょぴ視神経乳頭の血流減少、網膜おょぴ視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障等の予防および/または治療に有効である。また、イソプロピル 2- [ (2- { (2R) -2- [ (3， 5—ジクロロフュノキシ）メチル] - 5—ォキソピロリジン一 1—ィル } ェチル) チォ] —1, 3一チアゾール — 4—カルボキシレートの結晶は、医薬品の高純度な原薬として有用である。図面の簡単な説明

図 1は、イソプロピル 2— [ (2— { (2 R) -2- [ (3， 5—ジクロロフエノキシ）メチノレ] 一 5—ォキソピロリジン一 1一イノレ} ェチル）チォ] — 1， 3—チアゾールー 4一力ルポキシレート（化合物 1 ) の結晶の粉末 X線回折スぺクトルチャートを示す。

図 2は、化合物 1の結晶の赤外線吸収（ I R) スぺクトルチヤ一トを示す。図 3は、化合物 1の結晶の示差走査熱量測定（DSC) チャートを示す。図 4は、化合物 1の点眼前および点眼後の処置眼と対照眼の眼圧差を示すグラフである。

図 5は、化合物 1の眼刺激性を示すグラフである。図 6は、化合物 1一 2の点眼前および点眼後の処置眼と対照眼の眼圧差を示すグラフである。

図 7は、化合物 1—2の眼刺激性を示すグラフである。発明を実施するための最良の形態

以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

クロマトグラフィ一による分離の箇所および TLCに示されているカツコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。

NMRデータは特に記載しない限り、 — NMRのデータである。

NMRの箇所に示されているカツコ内は測定に使用した溶媒を示す。

本明細書中に用いた化合物名は、一般的に I UP ACの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、 ACD/Name (登録商標、 Advanced Chemistry Development Inc.社製）または ACD/Nameパッチ（登録商標、

Advanced Chemistry Development Inc.社製）を用いるか、または、 IUP

A C命名法に準じて命名したものである。例えば、

で示される化合物は、イソプロピル 2— [ (2- { (2R) -2- [ (1 E, 4 S) —4— ( 1—ェチルシク口プチル) 一 4ーヒドロキシ一 1ーブテ -ル Ί —5—ォキソピロリジン一 1ーィル } ェチル）チォ Ί —1， 3—チアゾールー 4—カルボキシレートと命名された。

実施例で原料物質として用いたカルボン酸誘導体は WO2003/74483号に記載されている。例えば 2— [ (2- { (2R) 一 2— [ (3， 5—ジクロロフエノキシ）メチル] —5—ォキソピロリジン一 1—ィル } ェチル）チォ] 一 1 , 3—チアゾールー 4一力ルボン酸は WO2003/74483号の実施例 6 ( 3 2) で製造した化合物である。

実施例 1 ：イソプロピル 2— [ (2— { (2R) 一 2— [ (3, 5—ジクロロフエノキシ）メチノレ] — 5—ォキソピロリジン一 1ーィ Λ^} ェチノレ）チォ] — 1, 3—チアゾール一4一力ルポキシレート（化合物 1)

アルゴン雰囲気下、 2— [ (2— { (2R) -2- [ (3, 5—ジクロ口フエノキシ）メチル] — 5—ォキソピロリジン一 1ーィル } ェチノレ）チォ] 一 1， 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（50 mg) およびヨウ化イソプロピル (29 mg)のジメチルホルムァミド（1 mL)溶液に、無水炭酸力リウム（31 mg ) を加え、室温で 10時間、 70°Cで 2時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル =1： 1→酢酸ェチル）で精製して、下記物性値を有する標題化合物を油状物（50 mg) として得た。

TLC： Rf0.32 (n—へキサン：酢酸ェチル， 1 : 1) ;

NMR (CDCla)： δ 1.37 (d, J=6.30 Hz, 6 H) 2.06 (m, 1 H) 2.23 (m, 1 H) 2.39 (ddd, J=17.00, 9.90， 5.30 Hz, 1 H) 2.58 (ddd, J=17.00， 10.20, 7.20 Hz, 1 H) 3.26 (ddd, J=13.60, 9.60, 5.60 Hz, 1 H) 3.47 (ddd, J=13.60, 9.80, 5.20 Hz, 1 H) 3.61 (ddd, J=13.70, 9.60， 5.40 Hz, 1 H) 3.85 (ddd, J=13.70, 9.80， 5.70 Hz, 1 H) 4.01 (dd, J=10.40, 3.10 Hz, 1 H) 4.14 (m, 1 H) 4.70 (dd, J=10 .40, 2.90 Hz, 1 H) 5.28 (sept, J=6.30, Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.80 Hz, 2 H) 6.93 (t, J=1.80 Hz, 1 H) 7.96 (s， 1 H)。

実施例 1 (1) 〜（24)

2— [ (2— { (2R) -2- [ (3, 5—ジクロロフエノキシ）メチル ] 一 5—ォキソピロリジン一 1ーィル } ェチル）チォ] 一 1, 3 _チアゾールー 4一力ルボン酸の代わりに対応するカルボン酸誘導体を用いて、ヨウ化イソプロピルを用いる力、その代わりに対応するヨウ化物を用いて、実施例 1と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。

実施例 1 (1) ：ェチル 2— [ (2- { (2R) — 2— [ (3， 5—ジクロロフエノキシ）メチル] — 5—ォキソピロリジン一 1—ィル } ェチル）チォ] 一 1， 3—チアゾールー 4 _カルポキシレート（化合物 1一 1)

TLC： Ef 0.47 (トルエン：酢酸ェチル =1： 1)；

N纖 (CDCls)： δ 1.40 (t， J=7.10 Hz, 3 H) 2.05 (m, 1 H) 2.24 (m, 1 H) 2.39 (ddd, J=16.80, 10.00， 5.40 Hz, 1 H) 2.58 (ddd, J=16.80, 10.00, 6.90 Hz, 1 H) 3.27 (ddd, J=13.80, 9.60 , 5.40 Hz, 1 H) 3.47 (ddd, J=13.80, 9.60, 5.40 Hz, 1 H) 3.61 (ddd, J=13.80, 9.60, 5.40 Hz, 1 H) 3.85 (ddd, J=13.80, 9.60, 5.40 Hz, 1 H) 4.01 (dd, J=10.20, 3.30 Hz, 1 H) 4.13 (m， 1 H) 4.40 (m, 2 H) 4.67 (dd, J=10.20, 3.00 Hz, 1 H) 6.87 (d， J=1.80 Hz, 2 H) 6.93 (t, J=1.80 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H)。

実施例 1 (2) ：イソプロピル 2— [ (2— { (2R) 一 2— [ (1 E, 4 S) — 4— (1—ェチルシクロブチル）ー4ーヒドロキシ一 1—ブテニノレ ] 一 5—ォキソピロリジン一 1ーィル } ェチル）チォ] —1， 3—チアゾールー 4—カルボキシレート（化合物 1— 2)

TLC： Iぱ 0.56 (酢酸ェチル）；

NMR (CDC1₃)： δ 0.90 (t， J=7.50 Hz, 3 H) 1.37 (d, J=6.30 Hz, 6 H) 1.41 (m, 1 H) 1.81 (m, 10 H) 2.31 (m, 4 H) 3.46 (m， 4 H) 3.81 (m， 1 H) 4.20 (m, 1 H) 5.24 (sept, J=6.30 Hz, 1 H) 5.39 (dd, J=15.00, 8.90 Hz, 1 H) 5.83 (dt, J=15.00, 7.30 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H)。

実施例 1 (3) ：プチノレ 2- [ (2- { (2R) —2— [ (I E, 4 S) 一 4一 (1—ェチルシク口プチル）一 4ーヒドロキシ一 1ーブテュル] ― 5 —ォキソピロリジン一 1ーィル } ェチル）チォ] 一 1， 3—チアゾール一4 一カルボキシレート（化合物 1一 3)

TLC： Rf0.60 (酢酸ェチル）；

NMR (CDCls)： δ 0.90 (t， J=7.50 Hz, 3 H) 0.97 (t， J=7.30 Hz, 3 H) 1.43 (m, 3 H) 1.81 (m, 13 H) 2.31 (m, 4 H) 3.45 (m， 4 H) 4.19 (m, 1 H) 4.33 (t， J=6.80 Hz, 2 H) 5.39 (dd, J=l 5.20, 8.80 Hz, 1 H) 5.82 (dt, J=15.20, 7.20 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H)。

実施例 1 (4) ：イソプロピル 2— { [2- ( (2R) 一 2— { [2—クロロ一 3— (トリフルォロメチル）フエノキシ] メチル } 一 5—ォキソピロリジン一 1_ィル）ェチル] チォ } 一 1， 3—チアゾールー 4—カノレポキシレート（化合物 1一 4)

TLC： RfO.42 (酢酸ェチル）；

NMR (CDCla)： δ 1.36 (d, J=6.22 Hz, 6 H) 2.10 (m, 1 H) 2.32 (m, 2 H) 2.75 (m, 1 H) 3.33 (m, 1 H) 3.49 (m, 1 H) 3.67 (m, 1 H) 3.85 (m, 1 H) 4.10 (dd, J=10.16, 3.57 Hz, 1 H) 4.20 (m, 1 H) 4.71 (dd, J=10.16, 2.84 Hz, 1 H) 5.22 (m, 1 H) 7.26 m, 3 H) 7.94 (s， 1 H)。

実施例 1 (5) ：イソプロピル 2— [ (2- { (5R) 一 2—ォキソ一 5 一 [ (2， 3, 4—トリクロロフエノキシ）メチル] ピロリジン一 1ーィル } ェチル）チォ] —1， 3—チアゾールー 4—カルボキシレート（化合物 1 一 5 )

TLC： Rf 0.42 (酢酸ェチル）；

NMR (CDCla)： δ 1.36 (d, J=6.30 Hz, 3 H) 1.37 (d, J=6.30 Hz, 3 H) 2.10 (m, 1 H) 2.34 (m， 2 H) 2.73 (m, 1 H) 3.29 (m， 1 H) 3.47 (m, 1 H) 3.66 (m, 1 H) 3.81 (m， 1 H) 4.07 (dd, J =10.07, 3.39 Hz, 1 H) 4.17 (m, 1 H) 4.72 (dd, J=10.07, 2.56 Hz, 1 H) 5.22 (m, 1 H) 7.01 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H)。

実施例 1 ( 6 ) ：イソプロピル 2— [ ( 2 - { ( 2 R) —2— [ ( 4—クロロ一 3， 5—ジメチノレフエノキシ）メチル] 一 5—ォキソピロリジン一 1 —ィル } ェチル）チォ] _ 1 , 3—チアゾールー 4—カルボキシレート（化合物 1 - 6 )

TLC： Rf 0.45 (酢酸ェチル）；

NMR (CDCla)： 8 1.36 (d, J=6.22 Hz, 6 H) 2.02 (m， 1 H) 2.29 (m, 2 H) 2.29 (s, 6 H) 2.57 (m, 1 H) 3.45 (m, 3 H) 3.86 (m, 1 H) 3.94 (dd, J=10.34, 3.84 Hz, 1 H) 4.12 (m, 1 H) 4.44 (dd, J=10.34, 3.20 Hz, 1 H) 5.24 (m， 1 H) 6.64 (s, 2 H) 7.95 (s, 1 H)。

実施例 1 ( 7 ) ：イソプロピル 2 _ [ ( 2 - { ( 5 R) 一 2—ォキソ一 5 — [ ( 2 , 3， 5—トリクロロフエノキシ）メチル] ピロリジン一 1ーィル } ェチル）チォ] —1， 3—チアゾールー 4一カルボキシレート（化合物 1 一 7 )

TLC： Rf 0.46 (酢酸ェチル）；

NMK (CDC1₃)： δ 1.37 (d， J=6.22 Hz, 6 H) 2.25 (m， 3 H) 2.76 (m, 1 H) 3.22 (m, 1 H) 3.47 (m, 1 H) 3.68 (m, 1 H) 3.79 (m, 1 H) 4.07 (dd, J=10.34, 3.11 Hz, 1 H) 4.15 (m, 1 H) 4.90 (dd, J=10.34, 2.47 Hz, 1 H) 5.27 (m, 1 H) 7.05 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H)。実施例 1 (8) ：イソプロピル 2— [ (2— { (2R) — 2— [ (4—クロロ一 2， 6—ジメチルフエノキシ）メチル] 一 5—ォキソピロリジン一 1 —イノレ} ェチノレ）チォ] —1， 3—チアゾーノレ一 4一力ノレポキシレート TLC： RfO.45 (酢酸ェチル）；

NMR (CDCla)： δ 1.31 (d, J=6.22 Hz, 6 H) 2.08 (m, 1 H) 2.16 (s, 6 H) 2.31 (m, 2 H) 2.56 (m, 1 H) 3.51 (m, 3 H) 3.81 (d, J=4.03 Hz, 2 H) 4.15 (m, 2 H) 5.18 (m, 1 H) 6.95 (s, 2 H) 7.95 (s, 1 H)。

実施例 1 (9) ：イソプロピル 2— { [2— ( (2R) —2— { [4—クロロ一 3— （トリフルォロメチル）フエノキシ] メチル } —5—ォキソピロリジン一 1ーィノレ）ェチル] チォ } 一 1, 3—チアゾールー 4一カルボキシレート (化合物 1一 9)

TLC： Rf0.43 (酢酸ェチル）；

NMR (CDCls)： δ 1.35 (d, J=6.41 Hz, 6 H) 2.08 (m, 1 H) 2.30 (m， 2 H) 2.59 (m, 1 H) 3.27 (m, 1 H) 3.45 (m, 1 H) 3.61 (m, 1 H) 3.83 (m, 1 H) 4.05 (dd, J=10.34, 3.02 Hz, 1 H) 4.15 (m, 1 H) 4.72 (dd, J=10.34, 3.02 Hz, 1 H) 5.22 (m, 1 H) 7.05 (dd, J=8.79, 2.93 Hz, 1 H) 7.26 (m, 1 H) 7.33 (d， J=8.79 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H)。

実施例 1 (10) ：イソプロピル 2— [ (2- { (2R) 一 2— [ (4- クロロー 3—ェチルフエノキシ）メチル] — 5—ォキソピロリジン一 1—ィル} ェチル）チォ] 一 1， 3—チアゾールー 4一力ルポキシレート（化合物 1— 10)

TLC： Rf 0.44 (酢酸ェチル）；

NMR (CDCls)： δ 1.17 (t, J=7.60 Hz, 3 H) 1.36 (d, J=6.22 Hz, 6 H) 2.06 (m, 1 H) 2.21 (m, 1 H) 2.37 (m, 1 H) 2.56 (m, 1 H) 2.66 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.46 (m, 3 H) 3.87 (m， 1 H) 3.97 (dd, J=10.44, 3.48 Hz, 1 H) 4.12 (m， 1 H) 4.47 (dd, J=10.44, 3.11 Hz, 1 H) 5.23 (m, 1 H) 6.68 (dd, J=8.42, 3.02 Hz, 1 6£

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(Η9) ) -s] } -ζ a ^ : ( ε τ ) τ m^

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Ζ 'πι) TS S (Η Τ '∞) ½ 8 (Η S '^) ^92 (Η '^) 0£'Ζ (Η I '∞) 0 Ζ (Η ^ '∞) sム ·τ (Η ε 'ΖΗ οε"9=ρ 'ρ) ζ,ε ι (Η ε '^ΖΗ os 9=f 'ρ) 9ε τ g ： (^ετοαο)丽 Μ

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ZH Z 'ム 6'8=f 'ΡΡ) 8 9 (Η Τ '^) Qg s (Η Τ '^ΖΗ ^08 S'0I=f 'ΡΡ) 9 f (Η 01 I 'TO) gi (Η ΐ 'ZH 0Ζ £ ⁽ -0l=e 'ΡΡ) 668 ( Η I '^) S'2 (Η Τ '^) 6S 8 (Η Τ '∞) V£ (Η Τ 'ra) 82'8 (Η Τ 'ra) S9'Z (Η ΐ '∞) 88^ (Η Τ ^<ra) S^S (Η Τ ^<ra) SO S (Η 8 'ΖΗ 009=Γ 'Ρ) Α8Ί (Η 2 '^ΖΗ 009=Γ 'Ρ) 98 Τ 9 ： (^εΐθαθ) ΉΜΜ

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°(H I 's) 96'L (H T ^<ZH '⁸=f 'Ρ) 91^ (H T ⁽ Z £= 'Ρ) 8A"9 (H

0996請 OOZdf/ェ 3d NMR (CDCls)： δ 1.36 (d, J=6.22 Hz, 6 H) 2.07 (m, 1 H) 2.23 (m, 1 H) 2.39 (m, 1 H) 2.59 (m, 1 H) 3.31 (m, 1 H) 3.54 (m, 2 H) 3.89 (m, 1 H) 4.01 (dd, J=10.44, 3.30 Hz, 1 H) 4.16 (m， 1 H) 4.59 (dd, J=10.44, 3.11 Hz, 1 H) 5.23 Cm, 1 H) 6.81 (m， 3 H) 7.22 (m, 1 H) 7.94 (s, 1 H)。

実施例 1 (14) ：イソプロピル 2— [ (2— { (2R) — 2_ [ ( { [ (1 S, 2 R, 5 S) -6, 6—ジメチルビシクロ [3. 1. 1] ヘプトー 2—ィル] メチノレ } ァミノ）メチル] 一 5一ォキソピロリジン一 1—ィル } ェチノレ）チォ] —1, 3—チアゾールー 4一力ボキシレート（化合物 1— 14)

TLC： Rf 0.31 (酢酸ェチル：メタノール =9： 1)；

NMR (CDCls)： δ 0.94 (s, 3 H) 1.15 (s, 3 H) 1.36 (d， J=6.41 Hz, 6 H) 1.89 (m, 9 H) 2.13 (m, 2 H) 2.30 (m, 2 H) 2.44 (m, 1 H) 2.61 (d， J=7.32 Hz, 2 H) 2.79 (m, 2 H) 3.47 (m, 3 H ) 3.88 (m, 2 H) 5.22 (m, 1 H) 7.97 (s, 1 H)。

実施例 1 (15) ：イソプロピル 2— [ (2— { (2R) -2- [ (ヘプチルァミノ）メチル] ― 5一ォキソピロリジン一 1—ィル } ェチル）チォ] 一 1, 3—チアゾール一4—カルボキシレート（ィヒ合物 1—15)

TLC： Rf 0.23 (酢酸ェチノレ：メタノ一ノレ =9： 1)；

NMR (CDCls)： δ 0.86 (m, 3 H) 1.26 (m, 4 H) 1.36 (d, J=6.41 Hz, 6 H) 1.48 (s， 2 H) 1.96 (m, 1 H) 2.30 (m, 8 H) 2.64 (m, 2 H) 2.80 (dd, J=12.27, 6.41 Hz, 1 H) 2.94 (m, 1 H) 3.46 (m, 3 H) 3.88 (m, 2 H) 5.22 (m, 1 H) 7.97 (s， 1 H)。

実施例 1 (16) ：イソプロピル 2— { [2— ( (5R) 一 2—ォキソ一 5— { [ (3, 4, 5—トリクロ口フエ-ル）ァミノ] メチル } ピロリジン一 1一ィル）ェチル] チォ } — 1， 3—チアゾール一4—カルポキシレ^ト (化合物 16 )

TLC :Rf0.30 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 2)； NME (CDCls)： δ 1.35 (m, 6 H) 1.88 (m, 1 H) 2.37 (m, 3 H) 3.43 (m, 5 H) 3.94 (m， 1 H) 4.11 (m, 1 H) 4.94 (br. s.， 1 H) 5.23 (m, 1 H) 6.61 (s, 2 H) 8.00 (s， 1 H)。

実施例 1 (1 7) ：イソプロピル 2— （ {2— [ (2 R) — 2— ( { [4 一クロロー 3— (トリフルォロメチル）フエニル] アミノ} メチル）一 5— ォキソピロリジン一 1—ィル] ェチル } チォ）一 1, 3—チアゾール一4— カルボキシレート（化合物 1一 1 7)

TLC :Rf0.30 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 2)；

NMR (CDCls)： δ 1.32 (d， J=6.20 Hz, 3 H) 1.35 (d， J=6.20 Hz, 3 H) 1.89 (m， 1 H) 2.38 (m, 3 H) 3.46 (m, 5 H) 3.95 (m, 1 H) 4.13 (m, 1 H) 4.92 (br. s.， 1 H) 5.20 (m, 1 H) 6.64 ( dd， J=8.60, 2.80 Hz, 1 H) 6.86 (d， J=2.80 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H)。

実施例 1 (1 8) ：イソプロピル 2— { [2- ( (2R) -2- { [ (3 , 5—ジクロロフエニル）ァミノ] メチル } 一 5—ォキソピロリジン一 1— ィル）ェチル] チォ } 一 1, 3—チアゾールー 4一力ルポキシレート（化合物 1一 1 8)

TLC： Rf 0.35 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 2)；

NMR (CDCls)： δ 1.35 (m, 6 H) 1.88 (m, 1 H) 2.36 (m, 3 H) 3.32 (m, 3 H) 3.55 (m， 2 H) 3.95 (m, 1 H) 4.12 (m, 1 H) 4.87 (br. s.， 1 H) 5.24 (m, 1 H) 6.44 (d， J=1.80 Hz, 2 H) 6.64 (t, J=1.80 Hz, 1 H) 8.00 (s， 1 H)₀

実施例 1 (1 9) ：イソプロピル 2— ( { 2— [ (2 R) — 2— ( { [4 —フルオロー 3— （トリフルォロメチル）フエニル] アミノ} メチル） - 5 —ォキソピロリジン一 1—ィル] ェチル } チォ）一 1, 3—チアゾールー 4 —カルボキシレート（化合物 1 - 1 9)

TLC :Rf0.30 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 2)；

NMR (CDCls)： δ 1.32 (d, J=6.20 Hz, 3 H) 1.34 (d, J=6.20 Hz, 3 H) 1.91 (m, OMvu/&ld6sさ oi990

( (JJ (J) () ( (HHH sH S 9 τs S寸S ΐH6S S Mrf卜H ΐ ΐ , , ...

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O J J ( () ( ( J J (HHHH SH H S 9 S 9 ΐ S ΐ ΐ 6ΖΈτ3.- ( J (() ( () JHHHHH 9 τ 66 ΐΓ ΐs 。 - 実施例 1 (23) ：イソプロピル 2— （ {2— [ (2 S) — 2—へプチル一 5—ォキソピロリジン一 1一ィル] ェチル } チォ）一1, 3—チアゾール一 4 _カルポキシレート（化合物 1—23)

TLC :Rf0.71 (酢酸ェチル）；

N賺 (CDCls)： δ 0.88 (t， J=6.90 Hz, 3 H) 1.29 (m, 11 H) 1.37 (d, J=6.22 Hz, 6 H) 1.71 (m， 2 H) 2.12 (m, 1 H) 2.34 (m， 2 H) 3.42 (m, 3 H) 3.72 (m, 1 H) 3.91 (m， 1 H) 5.25 (m， 1 H) 7.99 (s, 1 H)。

実施例 1 (24) : 2, 2， 2—トリフルォロェチル 2— [ (2— { (2 R) -2- [ (3， 5—ジクロロフエノキシ）メチル] —5—ォキソピロリジン一 1—イノレ} チノレ）チォ] —1， 3—チアゾーノレ一 4一力ゾレボキシレート（化合物 1— 24)

TLC： Rf0.51 (酢酸ェチル）；

NMR (CDCla)： δ 2.07 (m, 1 H) 2.24 (m, 1 H) 2.40 (m, 1 H) 2.56 (m, 1 H) 3.29 (m, 1 H) 3.48 (m， 1 H) 3.63 (m, 1 H) 3.83 (m, 1 H) 4.00 (dd, J=10.34, 3.39 Hz, 1 H) 4.11 (m， 1 H) 4.60 (dd, J=10.25, 2.93 Hz, 1 H) 4.72 (m， 2 H) 6.85 (d, J=1.74 Hz, 2 H) 6.94 (t, J=1.74 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H)。

実施例 2 ：イソプロピル 2— [ (2- { (2R) 一 2— [ (3, 5—ジクロロフエノキシ) メチル] — 5—ォキソピロリジン一 1ーィル } ェチル) チォ] 一 1， 3—チアゾール一4一力ルポキシレートの結晶

化合物 1 (5.0 g、油状物）のジイソプロピルエーテル（35 mL) 懸濁液を 50 °Cに加熱した。懸濁液が溶解したのを確認後放冷し、内温 30 °C付近で種晶（5 mg) をカロえ撹拌した。結晶の十分な析出を確認した後、 n—へプタン（150 mL) を滴下し、氷浴で冷却した。析出した結晶をろ取し、乾燥して、イソプロピル 2 - [ (2- { (2R) 一 2— [ (3， 5—ジクロロフエノキシ）メチル] 一 5—ォキソピロリジン一 1ーィル } ェチル）チォ] 一 1, 3—チアゾールー 4—カルボキシレートを結晶性粉末（3.55 g) として得た。該結晶の化学純度は、以下の条件を用いて HP LCにて確認した。

く H PLC測定条件 >

カラム： YM Pack C4 A-802 (内径 4.6mm，長さ 15 Omm) 、移動層：ァセトェトリル// 20 mm o 1 / Lリン酸ニ水素力リゥム水溶液（リン酸で： pH3に調整） =50 50、流速： l.OmLZ分、検出器：紫外 ·可視検出器（検出波長 21 Onm) 、分析時間： 35分、保持時間：約 16.5分

約 2 m gの試料を採取し、ァセトニトリル約 4 m Lに溶解した。この溶液約 2 Lを注入した。その結果、該結晶の化学純度は 99.7%であることを確認した。

下記の条件で測定した該結晶の粉末 X線回折スぺクトルを図 1に、赤外線吸収（I R) スペクトルを図 2に、示差走査熱量測定（DSC) のチャートを図 3にそれぞれ示す。

(1) 粉末 X線回折スぺクトル

装置： BRUKER axs製 DISCOVER with GADDS, ターゲット： C u、フイノレター：使用しない、電圧： 40 k V、電流： 4 OmA、スキャンスピード： 2.0° /m i n。

(2) 赤外線吸収（I R) スペクトル

装置：日本分光製 FTER-eeOPlis型赤外分光光度計、測定方法：全反射法、分解能： 4 cm—¹, スキャン回数： 16回。

(3) 示差走査熱量測定（DSC)

装置：メトラー' トレド製 DSC822e 示差走査熱量分析装置、試料量： 1.81 mg、試料セル：アルミパン 40 /X L、アルゴンガス流量： 40ml /m i n、昇温速度： 5 °C/m i n (25〜100°C) 、 20 °C/m i n (100 〜 300。C) 。

実験例 1 ：眼圧低下作用および眼刺激性評価

予め十分に馴化を行なった雄性ゥサギ（NewZealandWhite, 2.0-3.0 k g) に、基剤 (PBS pH7.2， 0.5%Tween80含）を用いて 0.00003% (w/v) (=0.3 m) 、 0.0001% (w/v) (= 1 pm) および 0.0003% (w/ v) (= 3 p pm) の濃度に調製した化合物 1およぴィ匕合物 1—2を、午前 1 0時から 1 1時の間に、片眼に 5 L点眼した。対眼は無処置とした。眼圧と同時に眼刺激性を改良 Draize法基準に基づいて観察した。眼圧測定直前に 0.4%塩酸ォキシブプロ力インを点眼して局所麻酔し、被験化合物の点眼前および点眼 1、 2、 4、 6、 8および 24時間後の眼圧および眼刺激性を測定した。眼圧は眼圧計（Pneumatonometer Model30 Classic (Medtronic Solan) ) を用いて測定し、 l OP (処置眼眼圧一無処置眼眼圧）で評価した。例数は 8眼とした。化合物 1の結果を図 4および 5、化合物 1— 2の結果を図 6および 7に示した。本発明化合物は、化合物処置前に比べて、ゥサギの眼圧を有意に下降させた。また、眼刺激性もほとんど見られなかった。これより、本発明の EP 2ァゴニストが眼圧下降作用を有し、優れた眼疾患治療剤となり得ることが示された。

実験例 2 ：樹脂容器使用時の安定性

処方

化合物 1

ポリソルベート 80 5mg

塩化ナトリウム 4mg

塩化ベンザノレコユウム O.lmg

リン酸水素ナトリウム適量

無水クェン酸 ¾4

全量（注射用水） lmL

上記処方溶液（PH7) を下記に示す樹脂容器に約 5m L充填し、中栓ぉよびキヤップ締めした後に、アルミ密封包装したものを安定性試験サンプルとした。このサンプルを用いて、温度 40°C、相対湿度 25%における安定性を検討したところ、保存前の化合物 1の残存率を 100 %とした場合、 1 ヶ月保存後の化合物 1の残存率は 100 %であった。

[製剤例]

本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。

1. 点眼剤

以下の処方の点眼剤を汎用される方法を用いて調製した。

処方例 1 ：

滅菌精製水にグリセリンおよびポリソルベート 80を加えた後、化合物 1 を加え溶解し、滅菌精製水で全量 10 OmLとし、メンブランフィルターで滅菌濾過した後、所定の容器に充填し、 10 OmL中に、化合物 1を lmg、グリセリン 2.5 g、ポリソルベート 80 500mg、および滅菌精製水を適量含む点眼液を得た。

処方例 1と同様にして、化合物 1を 10 OmL中に 0.1m gおよび 0.5m g 含有する点眼剤等を調製することができる。また、化合物 1に代えて、本発明の他の EP 2ァゴュストを用いることができる。

2. 眼軟膏

以下の処方の眼軟膏を汎用される方法を用いて調製した。

処方例 2 ：

流動パラフィンと白色ワセリンをあらかじめ加熱滅菌した。化合物 1を流動パラフィンと十分研和後、白色ワセリンを加えて全量 100 gとし、十分練り合わせ、 100 g中に、化合物 1を lmg、流動パラフィン 10 g、および白色ヮセリンを適量含む点眼液を得た。

処方例 2と同様にして、化合物 1の添加量を適宜変えることにより、種々の濃度の眼軟膏を調製できる。また、化合物 1に代えて、本発明の他の EP 2ァゴェストを用いることができる。産業上の利用可能性

一般式（I) で示される本発明化合物は EP 2ァゴニスト作用を有する。また、眼圧低下作用、網膜および視神経神経保護作用、網膜神経細胞死保護作用および視神経乳頭循環改善作用を有するため、眼疾患、例えば緑内障、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜おょぴ視神経乳頭の血流減少、網膜および視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障等に有効である。したがって、本発明の EP 2ァゴニストは、医薬として有用である。また、イソプロピル 2— [ (2— { (2R) — 2— [ (3， 5 - ジクロロフエノキシ）メチル] — 5—ォキソピロリジン一 1ーィル } ェチル）チォ] 一 1， 3—チアゾールー 4一カルボキシレトの結晶は医薬品の高純度な原薬として大変有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 下記の A、 Bおよび Cで示される物理化学データのうち、いずれか 1 つ以上を有することを特徴とするイソプロピル 2— [ ( 2— { ( 2 R) — 2— [ ( 3， 5—ジクロロフエノキシ）メチル] 一 5—ォキソピロリジン一 1—イノレ} ェチノレ）チォ] 一 1， 3—チアゾーノレ一 4一力ルポキシレートの結晶：

A：図 1に示される粉末 X線回折スぺクトルチヤ一ト；

C：図 3に示される示差走査熱量測定チヤ一ト。

2 . 下記の A l、 B 1および C 1で示される物理化学データのうち、いずれか 1つ以上を有することを特徴とするイソプロピル 2— [ ( 2— { ( 2 R) - 2 - [ ( 3， 5—ジクロロフエノキシ）メチル] _ 5—ォキソピロリジン一 1一イノレ} ェチノレ）チォ] — 1 , 3—チアゾ一/レー 4一カノレポキシレ一トの結晶：

A 1：粉末 X線回折スぺクトルパターンにおいて、 2 Θが 12.82、 13.30、 15.15、 16.71、 16.95、 18.85、 21.06、 21.54、 22.55、 24.25、 25.50、 26.26、 27.06、 28.30および 29.92である；

C 1 ：示差走査熱量測定において、 60.6°Cに吸熱ピークを有する。

3 . 99.0%以上の化学純度を有する請求の範囲 1または 2記載の結晶 ,

4 . 99.5%以上の化学純度を有する請求の範囲 1または 2記載の結晶。

5 . 水を含有していてもよい有機溶媒で結晶化して製造された請求の範囲 1または 2記載の結晶。

6 . 有機溶媒が、芳香族炭素環系溶媒、エステル系溶媒、鎖状エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、二トリル系溶媒、低級アルコール系溶媒および有機直鎖アル力ン系溶媒から選択される 1種の溶媒または 2種以上の混合溶媒である請求の範囲 5記載の結晶。

7 . 水を含有していてもよい鎖状エーテル系溶媒と、水を含有していてもよい直鎖アル力ン系溶媒の混合溶媒で再結晶して製造された請求の範囲 1または 2記載の結晶。

8 . E P 2ァゴ-ストである請求の範囲 1または 2記載の結晶。

9 . 眼疾患予防およびまたは治療作用を有する請求の範囲 1または 2記載の結晶。

1 0 . 眼疾患が緑内障または高眼圧症である請求の範囲 9記載の結晶。

1 1 . 請求の範囲 1または 2記載の結晶を用いてなる眼疾患予防および Z または治療剤。

1 2 . 眼疾患が緑内障または高眼圧症である請求の範囲 1 1記載の予防およびまたは治療剤。

1 3. 請求の範囲 1または 2記載の結晶と交感神経作動薬、副交感神経作動薬、交感神経抑制薬、プロスタグランジン系薬剤、炭酸脱水酵素阻害薬および高張浸透圧薬から選択される 1種以上とを組み合わせてなる医薬。

14. 請求の範囲 1または 2記載の結晶を用、てなる医薬組成物。

15. 請求の範囲 1または 2記載の結晶の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における緑内障または高眼圧症予防および Zまたは治療方法。

16. 緑内障または高眼圧症予防および Zまたは治療剤を製造するための、請求の範囲 1または 2記載の結晶の使用。

1 7. 一般式（I)

(式中、 Aは置換基を有していてもよい炭化水素基を表わし、 R¹はハロゲンで置換されていてもよい C 1〜6炭化水素基を表わし、は _α—配置、 β 一配置またはそれらの混合物であることを表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物。

18. イソプロピル 2— [ (2- { (2 R) - 2 - [ (3, 5—ジクロロフエノキシ）メチノレ] 一 5—ォキソピロリジン一 1ーィル } ェチル）チォ] - 1 , 3—チアゾールー 4一力ルポキシレート、ェチル 2— [ (2— { (2 R) 一 2— [ (3, 5—ジクロロフエノキシ）メチル] —5—ォキソピロリジン一 1一^ fノレ } ェチノレ）チォ] — 1， 3—チアゾール一 4—カルボキシレート、イソプロピル 2— [ (2— { (2R) —2— [ (1 E, 4 S) —4 一（1ーェチノレシクロブチノレ）一4ーヒドロキシー 1—プテニノレ] —5—ォキソピロリジン一 1一イノレ} ェチノレ）チォ] ー 1， 3—チアゾーノレ一 4一力ルポキシレートおよびプチル 2— [ (2- { (2R) -2- [ (1 E, 4 S) ー4一（ 1—ェチノレシクロプチノレ）一 4—ヒドロキシー 1一プテュノレ] 一 5—ォキソピロリジン一 1—ィル } ェチル）チォ] —1, 3—チアゾール —4一力ルポキシレートからなる群から選ばれる請求の範囲 17記載の化合物。

19. イソプロピル 2— [ (2— { (2 R) 一 2— [ (3, 5—ジクロロフエノキシ）メチル] 一 5一ォキソピロリジン一 1ーィル } ェチル) チォ] 一 1， 3—チアゾールー 4—カルボキシレートである請求の範囲 18記載の化合物。

20. EP 2ァゴニストである請求の範囲 17乃至 19記載の化合物。

21. 請求の範囲 17記載の化合物を含有してなる医薬組成物。

22. 眼疾患予防および/"または治療剤である請求の範囲 21記載の医薬組成物。

23. 眼疾患が緑内障または高眼圧症である請求の範囲 22記載の医薬組成物。求の範囲 1 7記載の一般式（I) で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における緑内障または高眼圧症予防および Zまたは治療方法。

2 5. 緑内障または高眼圧症予防および/または治療剤を製造するための、請求の範囲 1 7記載の一般式 ( I ) で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接化合物の使用。